JP2000355552A - オキサトミド製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 吸収率の変動が少なく、かつ吸収性が高いオ
キサトミド製剤の提供。 【解決手段】 オキサトミドにトコフェロールを配合し
た組成物をカプセル剤として製剤化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、オキサトミド製剤
に関し、吸収率の変動が少なく、かつ吸収性が高いオキ
サトミド製剤に関する。さらに、オキサトミドにトコフ
ェロールを配合してなる剤形がカプセル剤であるオキサ
トミド製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】オキサトミドは、化合物名では１−[３
−〔４−(ジフェニルメチル)−１−ピペラジニル〕プロ
ピル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オンと呼称され、次の構造式（１）

【化１】 で示される化合物の一般名称であって、アレルギー性疾
患治療剤として知られており、アレルギー性鼻炎、じん
ま疹、皮膚炎などの疾患の治療に用いられる薬物である
（米国特許第４２５０１７６号、ドイツ特許第２７１４
４３７号参照)。オキサトミドは水に殆ど溶けない難溶性
薬物であるが、酸性条件下では高い溶解性を示すことが
知られている。そしてオキサトミドは、通常成人に対し
ては錠剤で経口投与されるが、胃内における錠剤の崩壊
挙動に個体差があること、胃内ｐＨの変動によってオキ
サトミドの溶解性に変動が生じることなどから吸収のば
らつきが生じ易く、個体差によりオキサトミドの血漿中
濃度が非常に大きく変動し、そのためにオキサトミドの
効果を安定的に発現させることに問題があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、投与対象
の個体差による吸収率の変動が少なく、かつ吸収性が高
いオキサトミド製剤であって、オキサトミドの効果を安
定的に発現させることができる製剤が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題解決のために鋭意研究の結果、オキサトミドにトコ
フェロールを配合した組成物を製剤化したところ、オキ
サトミドはあらかじめトコフェロール中に溶解されてい
るのでこれを投与すると容易に胃内に均一に分散し、胃
内のｐＨに変動があってもオキサトミドの溶解性の変動
が著しく抑制され、そのために吸収率にばらつきがなく
なり、更にバイオアベラビリティーも向上させることが
でき、個体差によるオキサトミドの血漿中濃度の変動を
少なくし得ること、すなわちオキサトミドの効果を安定
的に発現させることが可能となることを見出し、本発明
を完成したのである。

【０００５】すなわち、本発明は、オキサトミドにトコ
フェロールを配合してなるオキサトミド製剤に関する。
オキサトミドは上記したように経口的に投与した場合
に、それ自体は水に殆ど溶けない難溶性薬物であるが、
胃内においてはその酸性条件によって溶解度が大きくな
ることから、この溶解度の増大を経口投与の後の特定時
間に速やかに期待する場合に、このオキサトミドをトコ
フェロール中に溶解させ、このオキサトミドのトコフェ
ロール溶液を製剤化することによってオキサトミドの効
果を安定的に再現さることができたのである。

【０００６】したがって本発明はより特定的には、オキ
サトミドにトコフェロールを配合してなり、その剤形が
カプセル剤であるオキサトミド製剤に関する。そしてこ
のカプセル剤は、軟カプセル剤および硬カプセル剤のい
ずれであってもよい。

【０００７】本オキサトミド製剤に配合されるトコフェ
ロールには、α−、β−、γ−、δ−、ε−、ζ₁−、
ζ₂−およびη−トコフェロールと呼称されるトコフェ
ロールの同族体の全てが含まれ、本発明のオキサトミド
製剤にはそのいずれを使用してもよいし、またその任意
の同族体混合物を使用してもよい。このトコフェロール
が天然物由来のものであってもよいし、また化学合成に
よって製造したトコフェロールを使用してもよい。

【０００８】天然物例えば、小麦胚芽、トウモロコシ胚
芽、ひまわり油、菜種油、大豆油、アルファルファなど
由来のトコフェロールは、α−、β−、γ−、δ−トコ
フェロールなどのトコフェロール同族体の混合物として
得られるが、本発明ではこれを混合物のままで用いるこ
とも出来るし、またこれらを単離して単一化合物の形で
用いてもよい。化学合成によって製造したトコフェロー
ルの場合には、異性体混合物としてのトコフェロールが
得られるが、これを分割することなく用いてもまた分割
して用いてもよい。

【０００９】そしてこのオキサトミド製剤においてトコ
フェロール自体の薬効をも期待する場合には、α−トコ
フェロールまたはα−トコフェロールを主とするトコフ
ェロール混合物を用いることが有利である。またこのオ
キサトミド製剤においてオキサトミドを溶解させ所期の
オキサトミドの吸収率の変動を少なくし吸収性を高める
ためにはδ−トコフェロールが好ましいことが分かっ
た。

【００１０】本発明のオキサトミド製剤には、オキサト
ミドに対して重量比で１〜２０倍、好ましくは２〜１０
倍のトコフェロールが配合される。本発明のオキサトミ
ド製剤は、液剤の形で用いることもできるが、取り扱い
の容易性、保存性、服用の容易性などからカプセル剤が
本発明のオキサトミド製剤の好ましい剤形である。そし
てこのカプセル剤としては、軟カプセル剤および硬カプ
セル剤がある。

【００１１】軟カプセル剤の場合、その皮膜形成剤とし
てゼラチンが挙げられるが、ゼラチンにソルビトール、
グリセリン、酸化チタン、保存剤、色素など通常軟カプ
セル剤に使用する添加剤を添加することができる。軟カ
プセル剤の製法は、カプセルの成型と内容薬剤の充填を
同時に行い、浸漬法、打ち抜き法、滴下法などがある。
一般的な打ち抜き法はゼラチン溶液を薄く展延したのち
冷却、ゲル化したあとゼラチンシートとし、２枚のゼラ
チンシートの間に薬剤を入れ金型で両面からこれを圧し
て薬剤をカプセル内部に注入し、直ちにゼラチンシート
を加熱接着させ、打ち抜きその後乾燥させ軟カプセル剤
を得ることが出来る。

【００１２】硬カプセル剤は、日局カプセルにオキサト
ミド溶解液を充填後キャップとボディの隙間をシールす
ることにより得ることが出来る。硬カプセルは、円筒形
のボディと、これより直径のやや大きいキャップとの２
個の部分からなる。市販の硬カプセルに薬剤の液体・粉
末・顆粒、コーティングピルなどの固形薬剤を充填し、
キャップとボディとのかん合部を封じ、必要であればか
ん合部の隙間をシールする事により、硬カプセル剤を得
ることが出来る。

【００１３】このカプセル剤に封入するトコフェロール
を配合したオキサトミド溶液には、必要により、油脂、
多価アルコール、界面活性剤などを配合することができ
る。配合される油脂としては、大豆油、サフラワー油、
菜種油、オリーブ油、胚芽油、綿実油、イワシ油、タラ
油、ニシン油、イカ油、ラードなどの動植物油、中鎖脂
肪酸トリグリセリドを含む炭素数４〜１８の脂肪酸のモ
ノ、ジ、及びトリグリセリド又はこれらの混合物が挙げ
られる。これらの油脂の配合量はトコフェロールを配合
したオキサトミド溶液が相分離することのない量である
ことが必要である。

【００１４】配合される多価アルコールはポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセリン及びソ
ルビトールなどである。これらの多価アルコールは上記
した油脂の場合と同様にその配合量はトコフェロール中
のオキサトミド溶液が相分離することのない量であるこ
とが必要である。配合される界面活性剤としては、主に
非イオン系界面活性剤が用いられ、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂
肪酸エステルなどが挙げられる。この界面活性剤は難溶
性のオキサトミドの分散を助けるために有用である。

【００１５】また、必要に応じて、一般用医薬品として
用いられている医薬品、生薬等を配合して、カプセル剤
を得ることも出来る。更に、上記の他に添加物として用
いられるたとえば、乳糖、デキストリン、澱粉、結晶セ
ルロースなどの賦形剤および甘味剤、香料、安定剤など
の添加剤を加えることもできる。

【００１６】本発明のオキサトミド溶液は、オキサトミ
ドを所定量のトコフェロール及び必要によって上記した
油脂、多価アルコール、界面活性剤、賦形剤、甘味剤、
香料、安定剤などと共に例えば８０〜１２０℃の温度に
加熱し、オキサトミドを溶解させて均一な溶液とするこ
とによって調製されるが、この様に調製された溶液は極
めて安定で、冷却して長時間保存してもオキサトミドが
析出分離することはない。以下に実施例によって本発明
を更に詳細に説明する。

【００１７】

【実施例】実施例１ 下記の表１に示す処方番号の各成分を混合し、約１２０
℃に加温し、攪拌しながら溶解してオキサトミド溶解液
のそれぞれを調製した。オキサトミドの溶解を確認後室
温で徐々に液温を下げた。液は透明な溶解液であった。
この液を試験管に分注し、冷蔵庫（４℃）及び、室温に
て保存を行い結晶の析出について１週間観察した。結果
を下記の表２に示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【表２】

【００２０】冷蔵庫（４℃）及び、室温保存で結晶の析
出について観察した結果、δ−トコフェロールに溶解し
たものは、結晶の析出が確認されなかった。しかし、そ
の他の基剤に溶解したものは全て一週間で結晶の析出が
見られた。

【００２１】実施例２ 実施例１と同様にして、下記の表３に示す処方番号の各
成分を混合し、オキサトミド溶解液を調製した。オキサ
トミドの溶解を確認後室温で徐々に液温を下げた。液は
透明な溶解液であった。この液を試験管に分注し、冷蔵
庫（４℃）及び、室温にて２週間にわたって保存を行い
結晶の析出について観察した。結果を下記の表４に示
す。

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】冷蔵庫（４℃）２週間及び、室温保存２週
間保存し結晶の析出について観察したところ、オキサト
ミド含有量１５％および２０％濃度において溶解安定性
は良好であることが分かった。

【００２５】実施例３ オキサトミド溶解組成物（試料番号Ｎ−ＳＯＸ）と対照
試料（錠剤）（試料番号Ｎ−ＴＯＸ）を１群３頭（オス
２頭メス１頭）のビーグル犬群に１頭当たりそれぞれ６
０mg／dogを単回強制経口投与した後、定期的に血液を
採取して血漿中のオキサトミド濃度の経時推移を調査し
た。 この実施例において使用したオキサトミド溶解組
成物の処方は次の通りである。 また対照試料の錠剤（Ｎ−ＴＯＸ）としては市販のオキ
サトミド錠（３０mg錠，製造番号９９７ＡＨＩ）を用い
た。ビーグル犬（動物番号０１Ｍ０１、０１Ｍ０２およ
び０１Ｆ０３）のそれぞれに錠剤（Ｎ−ＴＯＸ）を投与
した場合の血漿中のオキサトミド濃度の経時推移は図１
に示され、またビーグル犬（動物番号０２Ｍ０１、０２
Ｍ０２および０２Ｆ０３）のそれぞれにオキサトミド溶
解組成物（Ｎ−ＳＯＸ）を投与した場合の血漿中のオキ
サトミド濃度の経時推移は図２に示される。またビーグ
ル犬におけるＮ−ＴＯＸ投与群の薬物動態パラメーター
は次の表５に、ビーグル犬におけるＮ−ＳＯＸ投与群の
薬物動態パラメーターは次の表６に示される。

【００２６】

【表５】

【００２７】

【表６】

【００２８】この実験の結果、オキサトミド溶解組成物
（Ｎ−ＳＯＸ）の投与群は血漿中のオキサトミド濃度が
対照試料（錠剤）（Ｎ−ＴＯＸ）の投与群と比較した場
合そのばらつきが少なく、またオキサトミド溶解組成物
（Ｎ−ＳＯＸ）は薬物動態パラメーターから対照試料
（錠剤）（Ｎ−ＴＯＸ）と比較した場合、特にｔmaxは
早く、ＡＵＣ（ｏ→ｔ）、Ｃmaxも改善され特に、両者
を比較した場合、本発明オキサトミド溶解組成物（試料
番号Ｎ−ＳＯＸ）は個体差が少なく、生体内利用能を大
きく改善させることが分かった。

【００２９】製剤例１ 軟カプセル剤 δ−トコフェロール５１０ｇにオキサトミド９０ｇを加
え、温浴中で１００〜１１０℃の条件で撹拌溶解した。
溶解確認後、徐冷しながら室温に戻した。別に調製した
カプセル基剤を用いて内容物２００mgにて常法により軟
カプセルを作製し、１カプセル中オキサトミド３０mg含
有する透明軟カプセル剤を得た。 （内容物） オキサトミド ３０mg δ−トコフェロール １７０mg （カプセル基剤） ゼラチン １０５mg 濃グリセリン ３１.５mg 精製水 適量 計 ３４０mg

【００３０】製剤例２ 軟カプセル剤 δ−トコフェロール３６０ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド９０ｇ、ポリソルベート８０ ３０ｇ、ソルビタン脂
肪酸エステル３０ｇを量り、そこにオキサトミド９０ｇ
を加え、温浴中で１００〜１１０℃の条件で撹拌溶解し
た。溶解確認後、徐冷しながら室温に戻した。別に調製
したカプセル基剤を用いて内容物２００mgにて常法によ
り軟カプセルを作製し、１カプセル中オキサトミド３０
mg含有する透明軟カプセル剤を得た。 （内容物） オキサトミド ３０mg δ−トコフェロール １２０mg 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３０mg ポリソルベート８０ １０mg ソルビタン脂肪酸エステル １０mg （カプセル基剤） ゼラチン １０５mg 濃グリセリン ３１.５mg 精製水 適量 計 ３４０mg

【００３１】製剤例３ 軟カプセル剤 δ−トコフェロール４５０ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド４５ｇ、ソルビタン脂肪酸エステル４５ｇを量り、そ
こにオキサトミド９０ｇを加え、温浴中１００〜１１０
℃の条件で撹拌溶解した。溶解確認後、徐冷しながら室
温に戻した。別に調製したカプセル基剤を用いて内容物
２１０mgにて常法により軟カプセルを作製し、１カプセ
ル中オキサトミド３０mg含有する透明軟カプセル剤を得
た。 （内容物） オキサトミド ３０mg δ−トコフェロール １５０mg 中鎖脂肪酸トリグリセリド １５mg ソルビタン脂肪酸エステル １５mg （カプセル基剤） ゼラチン １０５mg 濃グリセリン ３１.５mg 精製水 適量 計 ３５０mg

【００３２】製剤例４ 硬カプセル剤 透明日局カプセル１号を用い、ボディ部分に製剤例３で
調製した内容物２１０mg注入した。その後キャップ部分
を挿入しキャップとボディを結合させ、接合部分にゼラ
チン溶液を用いてシールを行い、液漏れを防止し、１カ
プセル中オキサトミド３０mg含有する硬カプセル剤を得
た。

【００３３】

【発明の効果】オキサトミドは難溶性薬物であり、特に
酸性条件で溶解性が良いことから胃内ｐＨの変動、個体
差により薬物の血漿中濃度が非常に大きく変動し吸収ば
らつきが非常に大きい。オキサトミド溶解組成物（Ｎ−
ＳＯＸ）は薬物動態パラメーターから対照試料（錠剤）
（Ｎ−ＴＯＸ）と比較した場合、ｔmaxは早く、ＡＵＣ
(ｏ→ｔ)、Ｃmaxも改善され特に、本発明のオキサトミ
ド溶解組成物（Ｎ−ＳＯＸ）は個体差が少なく、生体内
利用能を大きく改善し、製剤学的にみても胃内ｐＨの変
動、個体差の影響を受け難く、薬物の血漿中濃度のばら
つきが少ない極めて優れた特徴を有する製剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ビーグル犬（動物番号０１Ｍ０１〜０１Ｆ０
３）に錠剤（Ｎ−ＴＯＸ）を投与した場合の血漿中のオ
キサトミド濃度の経時推移を示す

【図２】ビーグル犬（動物番号０２Ｍ０１〜０２Ｆ０
３）にオキサトミド溶解組成物（Ｎ−ＳＯＸ）を投与し
た場合の血漿中のオキサトミド濃度の経時推移を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA54 AA56 BB01 CC03 DD08F DD46A DD46F DD59E DD59N FF34 FF36 4C086 AA01 AA02 BC50 GA07 GA12 MA02 MA05 NA03 NA11 ZB13

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 オキサトミドにトコフェロールを配合し
   てなるオキサトミド製剤。
2. 【請求項２】 剤形がカプセル剤である請求項１記載の
   オキサトミド製剤。