JPH07267875A - オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 - Google Patents
オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗真菌剤として有用なオーレオバシジンＡ（Ｒ
１０６−Ｉ）を、治療に必要な用量を臨床上容易に投与
できる高濃度溶液製剤として提供する。 【構成】Ｒ１０６−Ｉ、ポリオキシエチレンヒマシ油系
活性剤及びエタノールを必須成分とし、好ましくはＲ１
０６−Ｉの１００重量部に対してポリオキシエチレンヒ
マシ油系活性剤の量が６５重量部以上、及びエタノール
の量は３０重量部以上で、かつＲ１０６−Ｉの濃度が製
剤全体に対して２０〜４０ｗ／ｗ％である、Ｒ１０６−
Ｉの高濃度溶液製剤はＲ１０６−Ｉの経口吸収性に優れ
ている。また、この高濃度溶液製剤をポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カプセルに充填
することにより得られるカプセル製剤は、カプセル割れ
や内容液の漏れを生じない優れた製剤である。
１０６−Ｉ）を、治療に必要な用量を臨床上容易に投与
できる高濃度溶液製剤として提供する。 【構成】Ｒ１０６−Ｉ、ポリオキシエチレンヒマシ油系
活性剤及びエタノールを必須成分とし、好ましくはＲ１
０６−Ｉの１００重量部に対してポリオキシエチレンヒ
マシ油系活性剤の量が６５重量部以上、及びエタノール
の量は３０重量部以上で、かつＲ１０６−Ｉの濃度が製
剤全体に対して２０〜４０ｗ／ｗ％である、Ｒ１０６−
Ｉの高濃度溶液製剤はＲ１０６−Ｉの経口吸収性に優れ
ている。また、この高濃度溶液製剤をポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カプセルに充填
することにより得られるカプセル製剤は、カプセル割れ
や内容液の漏れを生じない優れた製剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は深在性真菌症に対する抗
真菌剤として有用なオーレオバシジン類の高濃度溶液製
剤に関するものである。深在性真菌症は癌や臓器移植、
後天性免疫不全症候群など免疫の抑制状態にある患者に
とり致命的な疾患であり、近年増加しつつある。本発明
の製剤は、このような疾患の治療用製剤として極めて有
用なものである。
真菌剤として有用なオーレオバシジン類の高濃度溶液製
剤に関するものである。深在性真菌症は癌や臓器移植、
後天性免疫不全症候群など免疫の抑制状態にある患者に
とり致命的な疾患であり、近年増加しつつある。本発明
の製剤は、このような疾患の治療用製剤として極めて有
用なものである。
【０００２】
【従来の技術】オーレオバシジンＡ（抗生物質Ｒ１０６
−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）は、例えばオー
レオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９
３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生
物質であり、抗真菌剤としての有用性が期待され、それ
らの誘導体や類縁化合物なども多数合成されている（特
開平２−１３８２９６、特開平３−２２９９５、特開平
３−４４３９８、特開平４−３０５５３４）。以下、本
明細書においては、Ｒ１０６−Ｉ及びその誘導体または
類縁化合物を含めたオーレオバシジン類を、Ｒ１０６−
Ｉ類という。
−Ｉと同じ：以下Ｒ１０６−Ｉと略記）は、例えばオー
レオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ１９
３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの抗生
物質であり、抗真菌剤としての有用性が期待され、それ
らの誘導体や類縁化合物なども多数合成されている（特
開平２−１３８２９６、特開平３−２２９９５、特開平
３−４４３９８、特開平４−３０５５３４）。以下、本
明細書においては、Ｒ１０６−Ｉ及びその誘導体または
類縁化合物を含めたオーレオバシジン類を、Ｒ１０６−
Ｉ類という。
【０００３】しかしながら、Ｒ１０６−Ｉ類は水に極め
て溶けにくい化合物であり、固体状態で経口投与した場
合の経口吸収性は極めて低いものである。油脂性薬物の
吸収を促進することが知られている油脂（例えば中鎖脂
肪酸トリグリセリド）にＲ１０６−Ｉ類を溶解して経口
投与した場合にもまったくその経口吸収性の改善が認め
られない。
て溶けにくい化合物であり、固体状態で経口投与した場
合の経口吸収性は極めて低いものである。油脂性薬物の
吸収を促進することが知られている油脂（例えば中鎖脂
肪酸トリグリセリド）にＲ１０６−Ｉ類を溶解して経口
投与した場合にもまったくその経口吸収性の改善が認め
られない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】深在性真菌症の患者に
対し、Ｒ１０６−Ｉ類、特にＲ１０６−Ｉを臨床上使用
するためには、感染した真菌及び患者の症状により異な
るが、１日用量として２５ｍｇ〜２０００ｍｇの用量の
Ｒ１０６−Ｉを容易に投与でき、とくに経口投与した場
合に吸収性の良いＲ１０６−Ｉ類製剤が望まれている。
対し、Ｒ１０６−Ｉ類、特にＲ１０６−Ｉを臨床上使用
するためには、感染した真菌及び患者の症状により異な
るが、１日用量として２５ｍｇ〜２０００ｍｇの用量の
Ｒ１０６−Ｉを容易に投与でき、とくに経口投与した場
合に吸収性の良いＲ１０６−Ｉ類製剤が望まれている。
【０００５】本発明の目的は、上記現状に鑑み、深在性
真菌症の治療に必要な用量のＲ１０６−Ｉ類を容易に投
与できるＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤、特に経口投
与に適した製剤を提供することにある。
真菌症の治療に必要な用量のＲ１０６−Ｉ類を容易に投
与できるＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤、特に経口投
与に適した製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】Ｒ１０６−Ｉ類を臨床上
容易に経口的に服用できる高濃度溶液製剤を得ることを
目的として鋭意検討した結果、Ｒ１０６−Ｉ類とエタノ
ール、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を必須成分
として含有するＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液を経口投与
した場合、Ｒ１０６−Ｉ類の経口吸収性が良好であるこ
とを見出し本発明を完成した。
容易に経口的に服用できる高濃度溶液製剤を得ることを
目的として鋭意検討した結果、Ｒ１０６−Ｉ類とエタノ
ール、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を必須成分
として含有するＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液を経口投与
した場合、Ｒ１０６−Ｉ類の経口吸収性が良好であるこ
とを見出し本発明を完成した。
【０００７】即ち、本発明はＲ１０６−Ｉ類、ポリオキ
シエチレンヒマシ油系活性剤及び、エタノールを必須成
分として含有して含有し、Ｒ１０６−Ｉ類を製剤全体に
対して１０ ｗ／ｗ％であるＲ１０６−Ｉ類高濃度溶液
製剤に関する。
シエチレンヒマシ油系活性剤及び、エタノールを必須成
分として含有して含有し、Ｒ１０６−Ｉ類を製剤全体に
対して１０ ｗ／ｗ％であるＲ１０６−Ｉ類高濃度溶液
製剤に関する。
【０００８】本発明におけるＲ１０６−Ｉ類としては、
オーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ
１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの
抗生物質Ｒ１０６ーＩが好ましい。本発明で使用するポ
リオキシエチレンヒマシ油系活性剤としては、ポリオキ
シエチレンヒマシ油やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油として
は、例えばクレモホールＥＬ（商品名；ＢＡＳＦ社
製）、ＮＩＫＫＯＬ ＣＯ−３、ＣＯ−１０、ＣＯ−２
０ＴＸ、ＣＯ−４０ＴＸ、ＣＯ−５０ＴＸ、ＣＯ−６０
ＴＸ（商品名；日光ケミカルズ社製）などが挙げられ
る。
オーレオバシディウム属に属する菌株（ＦＥＲＭ−ＢＰ
１９３８）が生産する分子量１１０１の環状ペプチドの
抗生物質Ｒ１０６ーＩが好ましい。本発明で使用するポ
リオキシエチレンヒマシ油系活性剤としては、ポリオキ
シエチレンヒマシ油やポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油として
は、例えばクレモホールＥＬ（商品名；ＢＡＳＦ社
製）、ＮＩＫＫＯＬ ＣＯ−３、ＣＯ−１０、ＣＯ−２
０ＴＸ、ＣＯ−４０ＴＸ、ＣＯ−５０ＴＸ、ＣＯ−６０
ＴＸ（商品名；日光ケミカルズ社製）などが挙げられ
る。
【０００９】ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として
は、例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５、ＨＣＯ−１０、
ＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−３０、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−
５０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００
（商品名；日光ケミカルズ社製）、クレモホールＲＨ４
０、ＲＨ６０（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ユニオックス
ＨＣ−４０、ＨＣ−５０、ＨＣ−６０（商品名；日本油
脂社製）などがあげられる。これらのポリオキシエチレ
ンヒマシ油系活性剤は、Ｒ１０６−Ｉの経口吸収性の点
からみるとエチレンオキシドの平均付加モル数が２０〜
８０、好ましくは３０〜７０の範囲であり、かつＨＬＢ
値が８〜１７の範囲であるものが好ましい。
は、例えばＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−５、ＨＣＯ−１０、
ＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−３０、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−
５０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−８０、ＨＣＯ−１００
（商品名；日光ケミカルズ社製）、クレモホールＲＨ４
０、ＲＨ６０（商品名；ＢＡＳＦ社製）、ユニオックス
ＨＣ−４０、ＨＣ−５０、ＨＣ−６０（商品名；日本油
脂社製）などがあげられる。これらのポリオキシエチレ
ンヒマシ油系活性剤は、Ｒ１０６−Ｉの経口吸収性の点
からみるとエチレンオキシドの平均付加モル数が２０〜
８０、好ましくは３０〜７０の範囲であり、かつＨＬＢ
値が８〜１７の範囲であるものが好ましい。
【００１０】使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活
性剤の量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対し
て６５重量部以上、好ましくは８０重量部以上である。
上限は特に制限されるものではなく、製剤の容量に応じ
て決定することができる。使用するエタノールの量は、
Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して３０重量部以
上、好ましくは３５重量部以上である。上限は特に制限
されるものではないが、製剤の容量及びポリオキシエチ
レンヒマシ油系活性剤の量に応じて決定することができ
る。通常５００重量部以下である
性剤の量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対し
て６５重量部以上、好ましくは８０重量部以上である。
上限は特に制限されるものではなく、製剤の容量に応じ
て決定することができる。使用するエタノールの量は、
Ｒ１０６−Ｉ類の１００重量部に対して３０重量部以
上、好ましくは３５重量部以上である。上限は特に制限
されるものではないが、製剤の容量及びポリオキシエチ
レンヒマシ油系活性剤の量に応じて決定することができ
る。通常５００重量部以下である
【００１１】製剤全体に対しての量は、通常Ｒ１０６−
Ｉ類が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ
％であり、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤が１０
ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノ
ールが７〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは８〜３０ｗ／ｗ％
の範囲であることが好ましい。
Ｉ類が１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜４０ｗ／ｗ
％であり、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤が１０
ｗ／ｗ％以上、好ましくは２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノ
ールが７〜４０ｗ／ｗ％、好ましくは８〜３０ｗ／ｗ％
の範囲であることが好ましい。
【００１２】本発明の製剤形によっては、エタノールの
配合量が多すぎると、その揮発性のために製剤の品質が
不安定となったり、その脱水性のために例えばゼラチン
カプセル剤の場合には、ゼラチンカプセルの柔軟性を失
わせて割れを生じたりする等の不都合を生じる。この様
な場合は、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解度の高い不飽和高級脂
肪酸を製剤中に配合すると、エタノールの配合必要量を
低下させることが可能で、製剤の容量を増やすことな
く、経口吸収性の良い製剤を得ることができる。
配合量が多すぎると、その揮発性のために製剤の品質が
不安定となったり、その脱水性のために例えばゼラチン
カプセル剤の場合には、ゼラチンカプセルの柔軟性を失
わせて割れを生じたりする等の不都合を生じる。この様
な場合は、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解度の高い不飽和高級脂
肪酸を製剤中に配合すると、エタノールの配合必要量を
低下させることが可能で、製剤の容量を増やすことな
く、経口吸収性の良い製剤を得ることができる。
【００１３】不飽和高級脂肪酸としては、医薬用に使用
しうるものであれば特に制限はないが、好ましいものと
しては、炭素数１８〜２０の不飽和脂肪酸類があげられ
る。これらの脂肪酸の例としては、例えば、オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等があげら
れる。これらの脂肪酸の添加量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類
の１００重量部に対して０重量部から２００重量部の範
囲であり、製剤全体に対しては１０〜６０ｗ／ｗ％の範
囲である。
しうるものであれば特に制限はないが、好ましいものと
しては、炭素数１８〜２０の不飽和脂肪酸類があげられ
る。これらの脂肪酸の例としては、例えば、オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸等があげら
れる。これらの脂肪酸の添加量は、通常Ｒ１０６−Ｉ類
の１００重量部に対して０重量部から２００重量部の範
囲であり、製剤全体に対しては１０〜６０ｗ／ｗ％の範
囲である。
【００１４】更に、臨床上の使用性（飲みやすさ、携帯
性）を考慮して、通常のゼラチン硬カプセルに本発明の
高濃度溶液製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤とす
ることができる。しかしカプセルの割れや内容液の漏れ
等の問題を生じることもあるので、必要に応じて、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カ
プセルに薬液を充填することにより、カプセルからの液
漏れ、カプセルの割れ等をふせぐことができる。ＰＥＧ
を含有したゼラチン硬カプセルとしては、例えば特開平
３−８０９３０記載の日本エランコ社製のもの等が使用
可能である。前記の公報によると、そのＰＥＧの含有量
は、使用されるＰＥＧの分子量によって若干異なる。す
なわち、ゼラチンカプセル組成物中のゼラチンに対し
て、 分子量が２００〜１５４０である場合：１〜５０ｗ／ｗ
％ 分子量が４０００である場合 ：０．５〜１５ｗ
／ｗ％ 分子量が６０００である場合 ：０．５〜１０ｗ
／ｗ％ 分子量が２００００である場合 ：０．１〜５ｗ／
ｗ％ の範囲が好ましい。又、本発明の高濃度溶液製剤は必要
に応じてシロップ剤等として利用することもできる。
性）を考慮して、通常のゼラチン硬カプセルに本発明の
高濃度溶液製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤とす
ることができる。しかしカプセルの割れや内容液の漏れ
等の問題を生じることもあるので、必要に応じて、ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）を含有したゼラチン硬カ
プセルに薬液を充填することにより、カプセルからの液
漏れ、カプセルの割れ等をふせぐことができる。ＰＥＧ
を含有したゼラチン硬カプセルとしては、例えば特開平
３−８０９３０記載の日本エランコ社製のもの等が使用
可能である。前記の公報によると、そのＰＥＧの含有量
は、使用されるＰＥＧの分子量によって若干異なる。す
なわち、ゼラチンカプセル組成物中のゼラチンに対し
て、 分子量が２００〜１５４０である場合：１〜５０ｗ／ｗ
％ 分子量が４０００である場合 ：０．５〜１５ｗ
／ｗ％ 分子量が６０００である場合 ：０．５〜１０ｗ
／ｗ％ 分子量が２００００である場合 ：０．１〜５ｗ／
ｗ％ の範囲が好ましい。又、本発明の高濃度溶液製剤は必要
に応じてシロップ剤等として利用することもできる。
【００１５】また本発明の高濃度溶液製剤には、上記成
分以外の他に、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤、酸化防止
剤、保存剤等の医薬品添加物が添加されてもよい。
分以外の他に、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤、酸化防止
剤、保存剤等の医薬品添加物が添加されてもよい。
【００１６】ＰＥＧを含有したゼラチン硬カプセルに、
本発明の高濃度溶液製剤を充填すると、まれに、ゼラチ
ン硬カプセルの不溶化や、内液の分散性不良の為に、溶
出性の低下という問題が生じることがある。この場合
は、必要に応じて薬液に抗酸化剤を配合することが有効
であり、本発明の高濃度溶液製剤では特にビタミンＥ
類、トコフェロール類もしくはそのエステルなどの誘導
体等や、アスコルビン酸、アセトアミノフエン、リボフ
ラビン等の抗酸化剤を配合することが有効であり、脂溶
性の抗酸化剤が好ましい。抗酸化剤配合量としては、製
剤全体に対して、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｗ％で
あり、より好ましくは、０．１〜５ｗ／ｗ％の範囲であ
る。
本発明の高濃度溶液製剤を充填すると、まれに、ゼラチ
ン硬カプセルの不溶化や、内液の分散性不良の為に、溶
出性の低下という問題が生じることがある。この場合
は、必要に応じて薬液に抗酸化剤を配合することが有効
であり、本発明の高濃度溶液製剤では特にビタミンＥ
類、トコフェロール類もしくはそのエステルなどの誘導
体等や、アスコルビン酸、アセトアミノフエン、リボフ
ラビン等の抗酸化剤を配合することが有効であり、脂溶
性の抗酸化剤が好ましい。抗酸化剤配合量としては、製
剤全体に対して、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｗ％で
あり、より好ましくは、０．１〜５ｗ／ｗ％の範囲であ
る。
【００１７】また、Ｒ１０６−Ｉ類の溶解補助剤とし
て、特に不飽和結合を含む油脂を製剤中に配合するとき
は、油脂の酸化防止を目的としてビタミンＥ類、ブチル
ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の
抗酸化剤を用いることができる。これらの抗酸化剤の配
合量は、油脂１重量部に対し０．０００１重量部〜０．
０１重量部の範囲である。また、脂質の酸化による変化
を防ぐため、製剤を収納する容器又は包装中の大気を窒
素ガス等の不活性ガスで置換することや脱酸素剤を使用
することも通常行われる。
て、特に不飽和結合を含む油脂を製剤中に配合するとき
は、油脂の酸化防止を目的としてビタミンＥ類、ブチル
ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の
抗酸化剤を用いることができる。これらの抗酸化剤の配
合量は、油脂１重量部に対し０．０００１重量部〜０．
０１重量部の範囲である。また、脂質の酸化による変化
を防ぐため、製剤を収納する容器又は包装中の大気を窒
素ガス等の不活性ガスで置換することや脱酸素剤を使用
することも通常行われる。
【００１８】本発明における好ましい製剤をあげれば下
記の組成からなる溶液をＰＥＧ含有ゼラチン硬カプセル
に充填したゼラチン硬カプセル剤である。なおｗ／ｗ％
はいずれも溶液全体に対する割合である。 Ｒ１０６−Ｉ １５〜４０ｗ／ｗ％より好ましくは
２０〜４０ｗ／ｗ％ ポリオキシエチレン １５〜６０ｗ／ｗ％より好ましく
は２０〜５０ｗ／ｗ％ ヒマシ油系活性剤 （エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜７０） エタノール ５〜５０ｗ／ｗ％より好ましくは
７〜４０ｗ／ｗ％ オレイン酸 １０〜６０ｗ／ｗ％より好ましく
は１５〜５０ｗ／ｗ％ 脂溶性抗酸化剤 ０〜１０ｗ／ｗ％より好ましくは
０．１〜５ｗ／ｗ％
記の組成からなる溶液をＰＥＧ含有ゼラチン硬カプセル
に充填したゼラチン硬カプセル剤である。なおｗ／ｗ％
はいずれも溶液全体に対する割合である。 Ｒ１０６−Ｉ １５〜４０ｗ／ｗ％より好ましくは
２０〜４０ｗ／ｗ％ ポリオキシエチレン １５〜６０ｗ／ｗ％より好ましく
は２０〜５０ｗ／ｗ％ ヒマシ油系活性剤 （エチレンオキシドの平均付加モル数３０〜７０） エタノール ５〜５０ｗ／ｗ％より好ましくは
７〜４０ｗ／ｗ％ オレイン酸 １０〜６０ｗ／ｗ％より好ましく
は１５〜５０ｗ／ｗ％ 脂溶性抗酸化剤 ０〜１０ｗ／ｗ％より好ましくは
０．１〜５ｗ／ｗ％
【００１９】本発明の製剤は、特別の方法を採用するこ
となく、通常の方法によって調製することができる。す
なわち、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤
及びエタノールに、必要に応じて不飽和高級脂肪酸、抗
酸化剤等を加えて混合し、次いでＲ１０６−Ｉ類を加え
て必要により加熱しながら混合しＲ１０６−Ｉ類を溶解
させ、得られる溶液を必要に応じて、例えばゼラチン硬
カプセルに充填することによって調製することができ
る。
となく、通常の方法によって調製することができる。す
なわち、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤
及びエタノールに、必要に応じて不飽和高級脂肪酸、抗
酸化剤等を加えて混合し、次いでＲ１０６−Ｉ類を加え
て必要により加熱しながら混合しＲ１０６−Ｉ類を溶解
させ、得られる溶液を必要に応じて、例えばゼラチン硬
カプセルに充填することによって調製することができ
る。
【００２０】
【実施例】以下に本発明を実施例をあげて具体的に説明
するが、本発明はこれらのみに限定されるものではな
い。
するが、本発明はこれらのみに限定されるものではな
い。
【００２１】実施例１ Ｒ１０６−Ｉ １．０ｇ（２９．４ｗ／ｗ％） ＨＣＯ−６０（商品名） １．４ｇ（４１．２ｗ／ｗ％） （ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油） エタノール １．０ｇ（２９．４ｗ／ｗ％） ─────────────────────────────── 合計 ３．４ｇ エタノール１．０ｇにＨＣＯ−６０（平均付加モル数６
０、ＨＬＢ値１４），１．４ｇを加えて必要ならば加熱
して完全に溶解させ、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加
えて溶解させた。この薬液０．３４ｇ（Ｒ１０６−Ｉの
量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ノーマル硬カプセ
ル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤
とした。
０、ＨＬＢ値１４），１．４ｇを加えて必要ならば加熱
して完全に溶解させ、これにＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加
えて溶解させた。この薬液０．３４ｇ（Ｒ１０６−Ｉの
量として０．１ｇ）を日本薬局方２号ノーマル硬カプセ
ル（日本エランコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤
とした。
【００２２】実施例２ Ｒ１０６−Ｉ １．０ ｇ（３２．３ｗ／ｗ％） クレモホールＥＬ（商品名） ０．８５ｇ（２７．４ｗ／ｗ％） （ポリオキシエチレンヒマシ油： エチレンオキシドの付加モル数 ３５−４０、ＨＬＢ値１２−１４） エタノール ０．４ ｇ（１２．９ｗ／ｗ％） エキストラオレイン（商品名） ０．８５ｇ（２７．４ｗ／ｗ％） （オレイン酸） ─────────────────────────────── 合計 ３．１ ｇ クレモホールＥＬ（平均付加モル数３５、ＨＬＢ値１２
−１４），０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレ
イン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノー
ル０．４ｇを加えて混合し、これにＲ１０６−Ｉを１．
０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この
薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を
日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ
（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
−１４），０．８５ｇ及びオレイン酸（エキストラオレ
イン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇにエタノー
ル０．４ｇを加えて混合し、これにＲ１０６−Ｉを１．
０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。この
薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を
日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エランコ
（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。
【００２３】実施例３ Ｒ１０６−Ｉ １．０ ｇ（３２．１ｗ／ｗ％） クレモホールＥＬ（商品名） ０．８５ｇ（２７．２ｗ／ｗ％） （ポリオキシエチレンヒマシ油） エタノール ０．４ ｇ（１２．８ｗ／ｗ％） エキストラオレイン（商品名） ０．８５ｇ（２７．２ｗ／ｗ％） （オレイン酸） 酢酸トコフェロール ０．０２２ｇ（０．７ｗ／ｗ％） ─────────────────────────────── 合計 ３．１２２ｇ クレモホールＥＬ，０．８５ｇ及びオレイン酸（エキス
トラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇに
エタノール０．４ｇを加え、更に酢酸トコフェロール
０．０２２ｇを加えて混合し、、これにＲ１０６−Ｉを
１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。
この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１
ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エラ
ンコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。尚、
実施例１、２及び３で用いた硬カプセルは、日本エラン
コ（株）製で、ＰＥＧ含有硬カプセルとは分子量４００
０のＰＥＧを剤皮全体に対して５．３ｗ／ｗ％含有する
ゼラチン硬カプセルであり、ノーマル硬カプセルとはＰ
ＥＧを含有しない通常のゼラチン硬カプセルを示す。以
下に示す対照例１及び４においても同様の硬カプセルを
用いた。
トラオレイン：商品名，日本油脂社製），０．８５ｇに
エタノール０．４ｇを加え、更に酢酸トコフェロール
０．０２２ｇを加えて混合し、、これにＲ１０６−Ｉを
１．０ｇ加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。
この薬液０．３１ｇ（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１
ｇ）を日本薬局方２号ＰＥＧ含有硬カプセル（日本エラ
ンコ（株）製）に充填して、硬カプセル剤とした。尚、
実施例１、２及び３で用いた硬カプセルは、日本エラン
コ（株）製で、ＰＥＧ含有硬カプセルとは分子量４００
０のＰＥＧを剤皮全体に対して５．３ｗ／ｗ％含有する
ゼラチン硬カプセルであり、ノーマル硬カプセルとはＰ
ＥＧを含有しない通常のゼラチン硬カプセルを示す。以
下に示す対照例１及び４においても同様の硬カプセルを
用いた。
【００２４】対照例１ Ｒ１０６−Ｉの無晶形粉末０．１ｇを日本薬局方２号ノ
ーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填し
て、硬カプセル剤とした。
ーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填し
て、硬カプセル剤とした。
【００２５】対照例２ Ｒ１０６−Ｉ １．０ｇ （ ２．０ｗ／ｗ％） 中鎖脂肪酸トリグリセリド ４９．０ｇ （９８．０ｗ／ｗ％） （パナセート８００，商品名、日本油脂社製） ─────────────────────────────── 合計 ５０．０ｇ パナセート８００，４９．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０
ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解し、試験液と
した。
ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解し、試験液と
した。
【００２６】対照例３ Ｒ１０６−Ｉ １．０ｇ （１０．０ｗ／ｗ％） ヒドロキシプロピルセルロース ５．０ｇ （５０．０ｗ／ｗ％） （ＨＰＣ） エタノール ４．０ｇ （４０．０ｗ／ｗ％） ─────────────────────────────── 合計 １０．０ｇ エタノール，４．０ｇにＲ１０６−Ｉ，１．０ｇ及びＨ
ＰＣ，５．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解
させた。経口投与時には、この薬液に蒸留水を加えて均
一に分散しながら１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として
０．１ｇ／１０ｍｌ）にメスアップし、試験液とした。
ＰＣ，５．０ｇを加えて必要ならば加熱して完全に溶解
させた。経口投与時には、この薬液に蒸留水を加えて均
一に分散しながら１００ｍｌ（Ｒ１０６−Ｉの量として
０．１ｇ／１０ｍｌ）にメスアップし、試験液とした。
【００２７】対照例４ Ｒ１０６−Ｉ １．０ｇ （１５．４ｗ／ｗ％） ＰＥＧ４００ ５．０ｇ （７６．９ｗ／ｗ％） クレモホールＥＬ（商品名） ０．５ｇ （ ７．７ｗ／ｗ％） ──────────────────────────────── 合計 ６．５ｇ ＰＥＧ４００，５．０ｇにクレモホールＥＬ（商品
名），０．５ｇ及びＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要
ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．６５ｇ
（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方０号
ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填し
て、硬カプセル剤とした。
名），０．５ｇ及びＲ１０６−Ｉを１．０ｇ加えて必要
ならば加熱して完全に溶解させた。この薬液０．６５ｇ
（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ）を日本薬局方０号
ノーマル硬カプセル（日本エランコ（株）製）に充填し
て、硬カプセル剤とした。
【００２８】対照例５ Ｒ１０６−Ｉ １．０ ｇ（１９．５ｗ／ｗ％） マンニトール ２．０ ｇ（３９．０ｗ／ｗ％） 微小結晶セルロース ２．０ ｇ（３９．０ｗ／ｗ％） ＳＤＳ ０．１ ｇ（ ２．０ｗ／ｗ％） ステアリン酸マグネシウム ０．０２５ｇ（ ０．５ｗ／ｗ％） ─────────────────────────────── 合計 ５．１２５ｇ Ｒ１０６−Ｉ，１．０ｇ、マンニトール，２．０ｇ、微
小結晶セルロース，２．０ｇ、ＳＤＳ（ソディウムドデ
シルサルフェイト），０．１ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム，０．０２５ｇをメノウ乳鉢でよく混合し、その
０．５１２５ｇを打錠（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１
ｇ）して錠剤とした。
小結晶セルロース，２．０ｇ、ＳＤＳ（ソディウムドデ
シルサルフェイト），０．１ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム，０．０２５ｇをメノウ乳鉢でよく混合し、その
０．５１２５ｇを打錠（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１
ｇ）して錠剤とした。
【００２９】試験例１ 一群３頭のビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に実施例１お
よび２で調製したカプセル剤を経口投与した。対照とし
て、クレモホールＥＬ（商品名），２０ｇにＲ１０６−
Ｉを１ｇ加えて溶解させ、注射用水を加えて１００ｍｌ
（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）として
調製した注射剤をビーグル犬の前肢より静脈注射した。
また、対照例１〜５で調製したカプセル剤、液剤及び錠
剤を経口投与した。投与量は実施例、参考例ともにＲ１
０６−Ｉとして１００ｍｇ／頭とした。投与後０．５、
１、２、４、６時間後に採血を行い、血漿中のＲ１０６
−Ｉ量を液体クロマトグラフィ−紫外吸光光度法を用い
て測定した。得られた各時点の血中濃度値より最高血中
濃度（Ｃmax ）及び０〜６時間までの血中濃度時間曲線
下面積（ＡＵＣ）を求めた。また、経口投与時のＡＵＣ
を静脈内投与時のＡＵＣで除して１００を乗じた値を生
物学的利用率（ＢＡ）％とした。結果を表１に示す。
よび２で調製したカプセル剤を経口投与した。対照とし
て、クレモホールＥＬ（商品名），２０ｇにＲ１０６−
Ｉを１ｇ加えて溶解させ、注射用水を加えて１００ｍｌ
（Ｒ１０６−Ｉの量として０．１ｇ／１０ｍｌ）として
調製した注射剤をビーグル犬の前肢より静脈注射した。
また、対照例１〜５で調製したカプセル剤、液剤及び錠
剤を経口投与した。投与量は実施例、参考例ともにＲ１
０６−Ｉとして１００ｍｇ／頭とした。投与後０．５、
１、２、４、６時間後に採血を行い、血漿中のＲ１０６
−Ｉ量を液体クロマトグラフィ−紫外吸光光度法を用い
て測定した。得られた各時点の血中濃度値より最高血中
濃度（Ｃmax ）及び０〜６時間までの血中濃度時間曲線
下面積（ＡＵＣ）を求めた。また、経口投与時のＡＵＣ
を静脈内投与時のＡＵＣで除して１００を乗じた値を生
物学的利用率（ＢＡ）％とした。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】 表 １ ──────────────────────────────────── Ｃmax ＡＵＣ Ｂ Ａ 水への分散状態 (μg/ml) (μg hr/ml) （％） ──────────────────────────────────── 静脈注射 ─ ２２．３ ── 無色澄明な水溶液 実施例１ １．１９ ３．０６ １３．７ 白色の乳化液、沈澱物等は 認められなかった。 実施例２ １．１７ ３．５３ １５．８ 白色の乳化液、沈澱物等は 認められなかった。 対照例１ ０．１２ ０．４４ ２．０ Ｒ１０６−Ｉ粒子の濡れが 悪く、粒子が水面に浮遊。 対照例２ ０．１０ ０．２８ １．３ ２相に分離。静置後油状分 が浮遊。 対照例３ ０．２８ ０．８７ ３．９ 分散性は良好。白色の懸濁 液、静置後沈澱物あり。 対照例４ ０．３３ １．０１ ４．５ 分散性は良好。白色の懸濁 液、静置後沈澱物あり。 対照例５ ０．１１ ０．３８ １．７ 崩壊性、分散性は良好。 静置後沈澱物あり。 ────────────────────────────────────
【００３１】表１の結果からあきらかなように、実施例
１及び２の製剤は、対照例１〜５のいずれの製剤より
も、高いＣｍａｘ 、ＡＵＣ値を示し、生物学的利用率
（ＢＡ）が極めて優れている。
１及び２の製剤は、対照例１〜５のいずれの製剤より
も、高いＣｍａｘ 、ＡＵＣ値を示し、生物学的利用率
（ＢＡ）が極めて優れている。
【００３２】試験例２ 実施例２の処方により得られる薬液をノーマル硬カプセ
ルおよびＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキ
ャップ付バイアル中に入れて、２５℃に気密保存した。
尚、ノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルと
は前述のとおりである。保存開始後１及び３箇月後、こ
のカプセルの横方向に５ｋｇの荷重圧を加えたときのカ
プセルの割れる個数を測定した。割れた個数を試験した
個数で除して１００を乗じた値（％）を求めた。結果を
表２に示す。
ルおよびＰＥＧ含有硬カプセルに充填し、スクリューキ
ャップ付バイアル中に入れて、２５℃に気密保存した。
尚、ノーマル硬カプセルおよびＰＥＧ含有硬カプセルと
は前述のとおりである。保存開始後１及び３箇月後、こ
のカプセルの横方向に５ｋｇの荷重圧を加えたときのカ
プセルの割れる個数を測定した。割れた個数を試験した
個数で除して１００を乗じた値（％）を求めた。結果を
表２に示す。
【００３３】
【表２】 表 ２ ──────────────────────────────────── 保存期間 開始時 １箇月 ３箇月 ──────────────────────────────────── ノーマル硬カプセル ０ ５０ ８０ １１１Ｇ含有硬カプセル ０ ０ ０ ──────────────────────────────────── （単位；％）
【００３４】表２の結果から明らかなように、本発明の
Ｒ１０６−Ｉの高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセル
に充填した製剤は、長期間保存後においてもその安全性
が優れている。
Ｒ１０６−Ｉの高濃度溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセル
に充填した製剤は、長期間保存後においてもその安全性
が優れている。
【００３５】試験例３ 実施例２及び３の処方により得られる薬液をＰＥＧ含有
硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアルに
入れて、２５℃、４０℃に気密保存した。保存開始後
１、２及び３箇月後、この各カプセル剤について溶出試
験を行った。尚、試験方法は日本薬局方溶出試験法第２
法（パドル法）に準じて行った。具体的な試験方法は次
の通りである。
硬カプセルに充填し、スクリューキャップ付バイアルに
入れて、２５℃、４０℃に気密保存した。保存開始後
１、２及び３箇月後、この各カプセル剤について溶出試
験を行った。尚、試験方法は日本薬局方溶出試験法第２
法（パドル法）に準じて行った。具体的な試験方法は次
の通りである。
【００３６】パドル法の操作法 試験器をあらかじめ温度を３７℃に調節した容器中の精
製水に浸した。カプセル剤１個をとり、カプセル剤をシ
ンカーに入れて容器の中心に沈めた後、直ちに回転を始
める。操作中は、温度計を除き、試験液の蒸発を防ぐた
めふたを用い、試験器を滑らかに５０ｒｐｍで回転さ
せ、動揺及び振動を生じないように注意した。３０分後
に溶出液の液面と攪拌翼の上端との中間で、容器壁から
１０ｍｍ離れた位置から一定量の溶出液を採取した。採
取した溶出液は直ちに適当な方法でろ過し、ろ液を定量
し、溶出率を求める。但し、ろ過には溶出液中のＲ１０
６−Ｉが吸着するか、又はろ過に用いる材質からの溶出
物によって定量に影響を与えないものを用いた。更にカ
プセル剤２個について同様に操作し、３０分後の溶出率
の平均値を求めた。結果を表３に示す。
製水に浸した。カプセル剤１個をとり、カプセル剤をシ
ンカーに入れて容器の中心に沈めた後、直ちに回転を始
める。操作中は、温度計を除き、試験液の蒸発を防ぐた
めふたを用い、試験器を滑らかに５０ｒｐｍで回転さ
せ、動揺及び振動を生じないように注意した。３０分後
に溶出液の液面と攪拌翼の上端との中間で、容器壁から
１０ｍｍ離れた位置から一定量の溶出液を採取した。採
取した溶出液は直ちに適当な方法でろ過し、ろ液を定量
し、溶出率を求める。但し、ろ過には溶出液中のＲ１０
６−Ｉが吸着するか、又はろ過に用いる材質からの溶出
物によって定量に影響を与えないものを用いた。更にカ
プセル剤２個について同様に操作し、３０分後の溶出率
の平均値を求めた。結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】 表 ３ ──────────────────────────────────── 保存期間 １箇月 ２箇月 ３箇月 ──────── ──────── ──────── ２５℃ ４０℃ ２５℃ ４０℃ ２５℃ ４０℃ ──────────────────────────────────── 実施例２ ９５ ６９ １０５ ５７ １１０ ４０ 実施例３ １０３ １０２ １０３ ８８ １０６ ９３ ──────────────────────────────────── （単位；％）
【００３８】表３の結果から明らかなように、抗酸化剤
を配合した実施例３の薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充
填した製剤は、長期間保存後においてもＲ１０６−Ｉの
溶出性が極めて良好である。
を配合した実施例３の薬液をＰＥＧ含有硬カプセルに充
填した製剤は、長期間保存後においてもＲ１０６−Ｉの
溶出性が極めて良好である。
【００３９】
【発明の効果】以上の実施例及び試験例で示されるよう
に、本発明のＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤は臨床上
容易に投与できる大きさの製剤であり、且つ高い経口吸
収性を示し、低い投与量でも抗真菌活性等の薬理作用を
表すのに充分な血中濃度を示した。又、本発明の高濃度
溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填することによ
り、長期保存においてもカプセルの割れ等を生じなく、
更に抗酸化剤を配合することにより、溶出性が良好であ
り、物理的にも安定な製剤とすることができ、真菌症等
の治療に有用である。
に、本発明のＲ１０６−Ｉ類の高濃度溶液製剤は臨床上
容易に投与できる大きさの製剤であり、且つ高い経口吸
収性を示し、低い投与量でも抗真菌活性等の薬理作用を
表すのに充分な血中濃度を示した。又、本発明の高濃度
溶液製剤をＰＥＧ含有硬カプセルに充填することによ
り、長期保存においてもカプセルの割れ等を生じなく、
更に抗酸化剤を配合することにより、溶出性が良好であ
り、物理的にも安定な製剤とすることができ、真菌症等
の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｇ 47/34 Ｇ 47/42 Ａ
Claims (10)
- 【請求項１】オーレオバシジン類、ポリオキシエチレン
ヒマシ油系活性剤及びエタノールを必須成分として含有
し、オーレオバシジン類を製剤全体に対して１０ｗ／ｗ
％以上含有するオーレオバシジン類の高濃度溶液製剤。 - 【請求項２】オーレオバシジン類１００重量部に対して
ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤を６５重量部以上
及びエタノールを３０重量部以上含有し、オーレオバシ
ジンＡを製剤全体に対して２０〜４０ｗ／ｗ％含有する
請求項１の高濃度溶液製剤。 - 【請求項３】更に不飽和高級脂肪酸を含有する請求項１
又は２の製剤。 - 【請求項４】ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤にお
けるエチレンオキサイドの平均付加モル数が３０〜７０
の範囲であり、かつＨＬＢ値が８〜１７の範囲である請
求項１及び３の高濃度溶液製剤。 - 【請求項５】製剤全体に対して、オーレオバシジン類を
２０〜４０ｗ／ｗ％、ポリオキシエチレンヒマシ油系活
性剤を２０〜５０ｗ／ｗ％、エタノールを７〜４０ｗ／
ｗ％、及び炭素数１８〜２０の不飽和高級脂肪酸を１０
〜６０ｗ／ｗ％である請求項２又は３の高濃度溶液製
剤。 - 【請求項６】不飽和高級脂肪酸がオレイン酸である請求
項３又は５の高濃度溶液製剤。 - 【請求項７】請求の範囲第１項から第６項のいずれかの
製剤を充填したゼラチン硬カプセル製剤。 - 【請求項８】カプセル剤皮にポリエチレングリコールを
含有するゼラチン硬カプセルである請求項７のゼラチン
硬カプセル製剤。 - 【請求項９】請求項１から６のいずれかの高濃度溶液製
剤に更に抗酸化剤を配合した請求項８のゼラチン硬カプ
セル製剤。 - 【請求項１０】オーレオバシジン類、エチレンオキシド
の平均付加モル数３０〜７０であるポリオキシエチレン
ヒマシ油系活性剤、エタノール、オレイン酸及び脂溶性
抗酸化剤を必須成分とし含有する溶液であって、溶液全
体に対するそれらの割合が オーレオバシジン類 ２０〜４０ｗ／ｗ％ ポリオキシエチレン ヒマシ油系活性剤（エチレンオキシドの平均付加モル数
３０〜７０） ２０〜５０ｗ／ｗ％ エタノール ７〜４０ｗ／ｗ％ オレイン酸 １５〜５０ｗ／ｗ％ 脂溶性抗酸化剤 ０．１〜５ｗ／ｗ％ である溶液をポリエチレングリコール含有ゼラチン硬カ
プセルに充填した製剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03586595A JP3748912B2 (ja) | 1994-02-08 | 1995-02-02 | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-34277 | 1994-02-08 | ||
| JP3427794 | 1994-02-08 | ||
| JP03586595A JP3748912B2 (ja) | 1994-02-08 | 1995-02-02 | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267875A true JPH07267875A (ja) | 1995-10-17 |
| JP3748912B2 JP3748912B2 (ja) | 2006-02-22 |
Family
ID=26373056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03586595A Expired - Fee Related JP3748912B2 (ja) | 1994-02-08 | 1995-02-02 | オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3748912B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006328044A (ja) * | 2004-07-30 | 2006-12-07 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ゼラチン皮膜用組成物、カプセル皮膜用組成物、カプセル皮膜、これを用いたカプセル剤、及びカプセル剤の製造方法 |
| JP2023529336A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-10 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌性組成物 |
| JP2023529337A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-10 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌性組成物 |
-
1995
- 1995-02-02 JP JP03586595A patent/JP3748912B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006328044A (ja) * | 2004-07-30 | 2006-12-07 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ゼラチン皮膜用組成物、カプセル皮膜用組成物、カプセル皮膜、これを用いたカプセル剤、及びカプセル剤の製造方法 |
| JP2023529336A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-10 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌性組成物 |
| JP2023529337A (ja) * | 2020-06-04 | 2023-07-10 | シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト | 殺菌性組成物 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3748912B2 (ja) | 2006-02-22 |
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