JP2000501070A - ５−ＨＴ▲下１Ｄα▼アゴニストとしての置換インドリルプロピルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インドール核の５位が５員ヘテロ芳香族部分で置換され、フェネチル部分のエチレン炭素原子の一方がハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシアルキルで置換され、任意に、フェネチル部分のフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ又はオキサゾリジノン基、及び場合によって１個若しくは２個の別の置換基で置換された一群の１−［３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン誘導体は、ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの強力なアゴニストであり且つ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択的親和性を有する、５−ＨＴ₁様受容体の選択的アゴニストである。従って該化合物は、５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的アゴニストの使用が指示される臨床症状、特に片頭痛及び関連障害の治療及び／又は予防に有用であると共に、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストよりも、副作用、特に心血管副作用を誘発させることが少ない。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ_{ID α}アゴニストとしての 置換インドリルプロピルピペラジン誘導体 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体に作用する、いわ ゆる「５−ＨＴ₁様」受容体の選択的アゴニストである１群の置換ピペラジン誘 導体に関する。従って、該化合物は、これらの受容体の選択的アゴニストの使用 が指示される臨床症状の治療に有用である。 選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様受容体アゴニストが片頭痛の治療に有 用であることは以前から公知である（例えば、Ａ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８８，第１巻，１３０９−１１；並びにＷ．Ｆｅｎｉｕｋ 及びＰ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ，１９９２，２６，２３５−２４０参照）。 最近、分子クローニング法によって、ヒト５−ＨＴ₁様即ち５−ＨＴ_1D受容体 が２つの異なるサブタイプとして存在することが示された。これらのサブタイプ は、５−ＨＴ_{1D α}（又は５−ＨＴ_1D-1）及び５−ＨＴ_{1D β}（又は５−ＨＴ_1D-2） と称されており、それらのアミノ酸配列が ＷＯ−Ａ−９１／１７１７４号に開示・クレームされている。 ヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプは、硬膜の感覚末端に存在すると考えら れている。５−ＨＴ_{1D α}サブタイプを刺激すると、片頭痛の頭痛の原因であると 考えられている炎症性神経ペプチドの放出が抑制される。一方、ヒト５−ＨＴ_{1D β} 受容体サブタイプは、主として血管及び脳に存在し、従って、大脳動脈及び冠 動脈の収縮並びにＣＮＳ作用の調節に関与すると考えられる。 ヒトに、基本型の５−ＨＴ_1Dアゴニストであるスマトリプタン（sumatriptan ）（ＧＲ４３１７５号）を治療に必要な量投与すると、心血管にある種の副作用 が生ずることが知られている（例えば、Ｆ．Ｗｉｌｌｅｔｔら，Ｂｒ．Ｍｅｄ． Ｊ．，１９９２，３０４，１４１５；Ｊ．Ｐ．Ｏｔｔｅｒｖａｎｇｅｒら，Ｔｈ ｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，８６１−２；及びＤ．Ｎ．Ｂａｔｅｍａ ｎ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，２２１−４参照）。スマトリプ タンは、ヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイプ との区別が殆ど出来ず（ＷＯ−Ａ−９１／１７１７４号、表１参照）、また、 ５−ＨＴ_{1D β}サブタイプが最も密接な関係を有するのは血管であることから、ス マトリプタンを用いた場合に認められる心血管副作用は、５−ＨＴ_{1D β}受容体サ ブタイプの刺激に起因し得ると考えられる。従って、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプに はあまり作用せずに、選択的に５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと相互作用し得る 化合物は、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニスト関連の望ましくない 心血管副作用及び他の副作用を全く又は殆ど起こさせないと同時に、有効レベル の抗片頭痛活性を保持し得ると考えられる（Ｇ．Ｗ．Ｒｅｂｅｃｋら，Ｐｒｏｃ ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，３６６６−９参照） 。 従って、選択的５−ＨＴ₁様受容体アゴニストである本発明の化合物は、片頭 痛及び関連症状、例えば、群発頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害関連頭痛、緊 張性頭痛及び小児性片頭痛の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ヒト ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの有効なアゴニストである。さらに、本発明の化 合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイ プの１０倍以上の選択的親和性を有していることが知見されており、 従って、該化合物は、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストに比べて 副作用を発生させることが少ないと考えられる。 数種の別の置換５員ヘテロ芳香族化合物群が、公開されたヨーロッパ特許出願 第０４９７５１２号、並びに公開された国際特許出願第９３／１８０２９号、同 第９４／０２４７７号及び同第９４／０３４４６号に記載されている。これらの 刊行物に記載されている化合物は、５−ＨＴ₁様受容体のアゴニストであり、従 って、片頭痛及び関連症状の治療に特に有用であると述べられている。しかし、 これらの刊行物のいずれにも、本発明が提供する置換ピペラジン誘導体について は開示されていないばかりか、示唆さえされていない。 ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号に、片頭痛を含む血管又は血管関連頭痛の治療に 供されると述べられているインドール−３−イルアルキルピペラジンのアルコキ シピリジン−４−イル及びアルコキシピリミジン−４−イル誘導体類が記載され ている。しかし、ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号には、アルコキシピリジン又はア ルコキシピリミジン置換基を置換フェニルエチル部分で置換することについては 開示 も示唆もされていないし、インドール部分の５位に特定された範囲の置換基をイ ミダゾール又はトリアゾール環で置換し得ることも示唆されていない。 また、５０ｎＭ以下の５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し且つ５ −ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選 択的親和性を有するサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストは上記従来技 術のいずれにも開示されていない。 本発明の化合物は、５０ｎＭ以下、典型的には１０ｎＭ以下、好ましくは１ｎ Ｍ以下のヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し、且つヒト５−Ｈ Ｔ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上、典型的 には５０倍以上、好ましくは１００倍以上の選択的親和性を有するサブタイプ選 択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストである。さらに、本発明の化合物は、それらの 効力及び／又は生物学的利用能の点で興味深い性質を有している。 本発明は、式Ｉ： ｛式中、Ａは、式（ｉ）又は（ii）：〔ここで、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、又 は式（ａ）： の基を表し； Ｒ²とＲ³は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6アルコキ シを表し； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（ Ｃ_1-6）アルキルを表し； Ｒ⁵は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6 ）アルキル又はＣ_1-6アルコキ シ（Ｃ_1-6）アルキルを表し； Ｒ⁶は水素又はハロゲンを表す〕 の基を表し； Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）又は（Ｚｃ）： （式中、Ｙは、窒素又はＣ−Ｒ⁷を表し； Ｒ⁷は水素又はＣ_1-6アルキルを表す） の基を表す｝ の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。 本発明はさらに、Ａが式（ｉ）又は（ii）〔ここで、Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表し、 Ｒ⁶は水素を表す〕の基を表し、Ｚが上記定義の式（Ｚａ）の基を表す上記式Ｉ の化合物並びにその塩及びプロドラッグを提供する。 本発明の化合物は、１９９５年１１月３０日にＷＯ９５／３２１９６号として 公開された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９５／０１１２９号の包括的範囲 内に包含され る。しかし、該特許出願明細書には、Ａ及びＺが上記定義の通りである上記式Ｉ の化合物に対応する化合物についての特定の開示はない。 本明細書に用いられている用語「Ｃ_1-6アルキル」には、メチル及びエチル基 、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が包含さ れる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及び ｔ−ブチルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」のような派生用語は、上記定義に応じ て解釈するものとする。 本明細書に用いられている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨ ウ素、特にフッ素又は塩素、とりわけフッ素が含まれる。 医薬に用いる場合、式Ｉの化合物の塩は医薬上許容し得る塩である。しかし、 他の塩も本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。 本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合物の溶 液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸 、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬上許容 し得る酸の溶液とを混合して形成し得る酸付加塩が包含される。 本発明はその範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、 そのようなプロドラッグは、所要の式Ｉの化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換 され得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用 的な選択及び製造手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有している場合、該化合物は鏡 像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有している 場合、該化合物はさらに、ジアステレオ異性体としても存在し得る。そのような 全ての異性体及びその任意の比率の混合物は本発明の範囲内に包含されるものと する。 上記式Ｉの化合物において、Ｒ¹部分は、水素、フルオロ、トリフルオロメチ ル、メトキシ又は上記定義の式（ａ）の基を表すのが適当である。Ｒ¹に特に適 当なものには水素及びフルオロが含まれる。 Ｒ²とＲ³は独立に、水素、フルオロ、トリフルオロメチル又はメトキシ、特に 水素又はフルオロを表すのが適当である。Ｒ²とＲ³の一方又は両方が水素を表す のが適当 である。 Ｒ⁴に特に適当なものには、メチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルが 挙げられる。 Ｒ⁵に特に適当なものには、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロ キシメチル及びメトキシメチルが含まれる。 Ｒ⁶は、水素又はフルオロ、特に水素を表すのが適当である。 式（Ｚｃ）中の可変成分Ｙは、窒素、ＣＨ又はＣ−メチルを表すのが適当であ る。 Ｒ⁷は、水素又はメチル、特に水素を表すのが適当である。 本発明の化合物の特定のサブクラスは、式II： （式中、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りであり； Ｘは、水素、ヒドロキシ又はメトキシを表す） の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 上記式IIに関してＲ¹としての特に適当なものには水素及びフルオロが含まれ る。 上記式IIの化合物の１つの実施態様において、Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素以 外である。 上記式IIの化合物の別の実施態様において、Ｒ²とＲ³は共に水素である。 上記式IIの化合物の典型的な態様において、Ｚは上記定義の式（Ｚａ）の基を 表す。 上記式IIの化合物の別の態様において、Ｚは上記定義の式（Ｚｂ）の基を表す 。 Ｘとしては水素が適当である。 本発明の範囲内の特定の化合物には： １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロピル）ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４ −フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イル ］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ プロプ−２−イル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシプ ロプ−２−イル］ピペラジン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−イ ンドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル ］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシプ ロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３，３，３−ト リフルオロプロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル） −１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル ）−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラジ ン； 並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。 本発明はさらに、医薬上許容し得る担体と組み合わせて１種以上の本発明の化 合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌 下若しくは経直腸投与するため、又は吸入若しくは通気法により投与するための 、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶剤若しくは懸濁剤、目 盛り付きエアゾール若しくは液体噴射剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入装 置又は座薬のような単位剤形であるのが好ましい。錠剤のような固体組成物を製 造するには、主要有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース 、スクロース、ソル ビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ ウム又はガム類のような慣用の錠剤化成分や、例えば水のような他の医薬稀釈剤 と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の均一混合物を含む固 体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、そ れは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容 易に細分され得るように、該有効成分が組成物全体に均一に分散されていること を意味する。次いで、該固体予備配合組成物を、本発明の有効成分を０．１〜約 ５００ｍｇ含む上記タイプの単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は、１〜１ ００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの有効成分を 含有する。本発明の新規な組成物の錠剤又は丸剤は、作用の持続という利点が得 られる剤形を提供するようにコーティング又は製剤し得る。例えば、該錠剤又は 丸剤を、内部投薬成分と外部投薬成分とから構成し、後者を前者を覆う外被の形 態とすることができる。これら２つの成分は、胃での崩壊を妨げる役を果たして 内部成分を十二指腸にそのまま通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層によ って分離することができる。そのよう な腸溶層又はコーティング用には、多くの高分子酸及び高分子酸とシェラック、 セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含む多様な物質 を用いることができる。 経口又は注射投与用に本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水性 溶剤、適当に矯味・矯臭したシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び綿実油 、ゴマ油、椰子油又は落花生油のような食用油で矯味・矯臭したエマルション、 並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な 分散剤又は懸濁化剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキス トラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ ルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガム類が挙げられる。 片頭痛の治療に適当な投薬量レベルは、１日当たり、約０．０１〜２５０ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０５〜５ｍ ｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投薬計画に基づいて投与し得る。 本発明の化合物は、式IIIの化合物と式IVの化合物： （式中、Ａ及びＺは上記定義の通りであり、Ｌ¹は適当な離脱基を表す） とを反応させるステップを含む方法により製造し得る。 離脱基Ｌ¹としては、ハロゲン原子、例えば、塩素若しくは臭素、又はアルキ ルスルホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスル ホニルオキシ（メシルオキシ）若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシル オキシ）が適当である。 化合物IIIと化合物IVとの反応は、塩基性条件下に、適当な溶媒、例えば、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はイソプロパノール中のトリエチルアミン中、典 型的にはヨウ化ナトリウムの存在下に、反応混合物を攪拌して実施するのが便利 である。 別の手順では、Ａが上記定義の式（ｉ）又は（ii）の基を表す本発明の化合物 は、還元剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、それぞれ式ＶＡ又はＶＢ ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記定義の通りである） の化合物とを反応させるステップを含む方法に従って製造し得る。 この方法を実施する場合に適当な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムであり 、該反応はメタノール又はメタノール／酢酸中室温で行うのが便利である。 他の手順においては、Ａが上記定義の式（ii）の基を表す本発明の化合物は、 縮合剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、式VIのカルボン酸誘導体： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記定義の通りである） とを反応させるステップ、次いで、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボラン −テトラヒドロフランのような還元剤で処理するステップを含む方法により製造 し得る。 上記方法に用いるのに適当な縮合剤には、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 又はトリエチルアミン中のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィ ン酸クロリドが含まれる。 上記式IIIの化合物は、式VII： （式中、Ｚは上記定義の通りである） の化合物と、式VIII： （式中、Ｒ^pはアミノ保護基を表す） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させるス テップ、次いでアミノ保護基Ｒ^pを除去するステップを含む方法によって製造し 得る。 周知のフィッシャーのインドール合成反応の一例である、化合物VIIと化合物V IIIとの反応は、穏和な酸性条件下、例えば、還流下４％硫酸の存在下に試薬を 共に加熱して行うのが適当である。 式VIIIの化合物の適当なカルボニル保護形態物としてはジメチルアセタール誘 導体が含まれる。 式VIIIの化合物中の保護基Ｒ^pは、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のよう なカルバモイル部分が適当であり、好都合なことには、該保護基は、必要なら、 穏和な酸性条件下に処理して除去することができる。実際、フィッシャーのイン ドール合成反応の酸性条件は、一般に、ＢＯＣ基を除去するのに十分である。 化合物VIIと化合物VIIIとのフィッシャーの反応は、１ステップで行ってもよ いし、又は、先ず低温で非環化ステップを行って、式IX： （式中、Ｚ及びＲ^pは上記定義の通りである） の中間体を得、次いで、適当な試薬、例えば、ポリホスフェートエステルを用い て環化ステップを行ってもよい。 式VIIIの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、式Ｘの化合物又はそのカル ボニル保護形態物と、式ＸＩ： （式中、Ｒ^pは上記定義の通りであり、Ｌ²は、適当な離脱基を表す） の化合物とを反応させて製造し得る。 離脱基Ｌ²としては、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素が適当である。 Ｌ²がハロゲン原子を表す場合、化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応は、塩基性条 件下に、適当な溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン若しくはＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド中の炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又はテトラヒドロ フラン若しくはアセトニトリル中のトリエチルアミン中、場合によってヨウ化ナ トリウムの存在下に反応混 合物を攪拌して行うのが便利である。 あるいは、本発明の化合物は、上記定義の式VIIの適切な化合物と、式ＸII：（式中、Ａは上記定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを、化合物VIIと化合物VIIIとの反応 について上述した条件と類似の条件下に反応させるステップを含む方法により製 造し得る。 式VIIIの化合物の場合と同様、式ＸIIの化合物の適当なカルボニル保護形態物 としてはジメチルアセタール誘導体が含まれる。 化合物VIIと化合物VIIIとの反応の場合と同様、化合物VIIと化合物ＸIIとのフ ィッシャー反応は、１ステップで行ってもよいし、又は、先ず低温下に非環化ス テップを行って、式ＸIII： （式中、Ｚ及びＡは上記定義の通りである） の中間体を得、次いで、適当な試薬、例えば、ポリホスフェートエステルを用い て環化ステップを行ってもよい。 式ＸIIの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、上記定義の式Ｘの化合物又 はそのカルボニル保護形態物と、式ＸIV：（式中、Ａは上記定義の通りである） の化合物とを、化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応について上述したものと類似の条 件下に反応させて製造し得る。 代替手順では、上記式IIIの化合物は、上記定義の式ＸＩの化合物と、式ＸＶ ： （式中、Ｚは上記定義の通りであり、Ｌ³は適当な離脱基を表す） の化合物とを反応させるステップ、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステッ プを含む方法に従って製造し得る。 同様に、上記定義の式Ｉの化合物は、上記定義の式ＸIVの化合物と上記定義の 式ＸＶの化合物とを反応させるステップを含む方法に従って製造し得る。 離脱基Ｌ³としては、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキ シ基、例えば、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）又はｐ−トルエンスル ホニルオキシ（トシルオキシ）が適当である。 Ｌ³がアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を表す場合 、化合物ＸＶと化合物ＸＩ又はＸIVとの反応は、１，２−ジメトキシエタン又は イソプロピルアルコールのような適当な溶媒中、典型的には、炭酸ナトリウム又 は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、場合によってヨウ化ナトリウムを添加 して実施するのが便利であ る。 １つの代表的な方法において、Ｌ³がメシルオキシ又はトシルオキシ基を表す 式ＸＶの化合物は、以下の反応図式に示されているステップ順序に従って製造し 得る（Ｌａｒｏｃｋ及びＹｕｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１ １３，６６８９参照）： （式中、Ｚは上記定義の通りであり、Ｌ⁴は、メシルオキシ又はトシルオキシを 表し、ＴＭＳはトリメチルシリルの略号である）。 上記反応図式のステップ１において、ヨウ素原子をアミン部分に対してオルト 位置に導入するためには、有利にはメタノール中炭酸カルシウムのような塩基の 存在下にアニリン誘導体ＸVIを一塩化ヨウ素で処理する。ステップ２は、典型的 には酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンを 用い、塩化リチウム及び炭酸ナトリウムの存在下、適当にはＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中、高温で、保護アセチレン誘導体ＴＭＳ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−Ｏ Ｈとのパラジウム媒介カップリング反応を含む。次いで、ステップ３で、理想的 にはメタノール性塩酸の還流下にＴＭＳ部分を除去し、次いで、それぞれピリジ ン中の塩化メシル又は塩化トシルを用いてメシル化又はトシル化を行う。 別の代表的な方法では、Ｌ³がメシルオキシ又はトシルオキシ基を表す式ＸＶ の化合物は、化合物VIIと化合物VIIIとの反応について上述したようなフィッシ ャーの反応条件の変異形態下に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと上記定義の 式VIIの適切な化合物とを反応させ、次いで、得られた３−ヒドロキシプロピル インドール誘導体を、典型的には標準条件下に塩化メシル又は塩化トシルで処理 してメシル化又はトシル化することにより製造し得る。 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとのフィッシャーの反応は、適切なヒドラジ ン誘導体VII又はその酸付加塩、典型的にはヒドロクロリド塩を、ジオキサンの ような不活性溶媒中、有利には塩酸のような鉱酸又は塩化亜鉛のようなルイス酸 の存在下に、溶媒の還流温度で加熱して行うのが適 当である。 さらに別の手順においては、上記式IIIの化合物は、式ＸVII： （式中、Ｚ及びＲ^pは上記定義の通りである） の化合物を還元するステップ、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステップを 含む方法に従って製造し得る。 同様に、本発明の化合物は、式ＸVIII： （式中、Ｚ及びＡは上記定義の通りである） の化合物を還元するステップを含む方法に従って製造し得る。 化合物ＸVII又は化合物ＸVIIIの還元は、適切な溶媒、例え ば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物中、適切な化 合物を水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理して行うのが便利であ る。 上記式ＸVII及びＸVIIIの化合物は、式ＸＩ又はＸIVの適切な化合物と、式ＸI X： （式中、Ｚは上記定義の通りであり、Ｊは反応性カルボキシレート部分を表す） の化合物とを反応させて製造するのが適当である。 反応性カルボキシレート部分Ｊに適当なものとしては、エステル類、例えばＣ_1-4 アルキルエステル；酸無水物、例えばＣ_1-4アルカン酸との混合無水物；酸ハ ロゲン化物、例えば酸塩化物；及びアシルイミダゾールが含まれる。 例えば、Ｊが酸塩化物部分である上記式ＸIXの中間体は、対応カルボン酸誘導 体をトルエン中の塩化チオニルで処理して製造し得る。同様に、Ｊがアシルイミ ダゾール部分である式ＸIXの中間体は、対応カルボン酸誘導体を１，１′−カル ボニルジイミダゾールで処理して製造し得る。ある いは、反応性カルボキシレート部分Ｊは、場合によってトリエチルアミンの存在 下に、Ｊがカルボキシである対応化合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物で処理し、次いで、得られた活性化カルボキシレート中間体を適当にはｉｎ ｓｉｔｕで所要の式ＸＩ又はＸIVの化合物と反応させることにより得ることがで きる。 さらに別の手順において、Ｒ⁴又はＲ⁵がヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表す 上記式Ｉの化合物は、式ＸＸ：〔式中、Ｚは上記定義の通りであり、Ａ¹は式（iii）又は（iv）： （ここで、Ｅは、化学結合又はＣ_1-5アルキレン鎖を表 し、Ｒ^xはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁶は上記定義の通りである ） の基を表す〕 の化合物を還元するステップを含む方法により製造し得る。 化合物ＸＸ中のエステル基の還元は、典型的にはジエチルエーテル若しくはテ トラヒドロフラン又はその混合物のような溶媒中、水素化アルミニウムリチウム のような還元剤で処理して行うのが便利である。 上記式VIIのヒドラジン誘導体は、式ＸVIのアニリン誘導体の場合と同様、Ｅ Ｐ−Ａ−０４９７５１２号及びＷＯ９４／０３４４６号に記載の方法に従って製 造し得る。 式IV、ＶＡ、ＶＢ、VI、Ｘ、ＸＩ、ＸIV、ＸIX及びＸＸの出発物質が市販され ていない場合、該物質は、以下の実施例に記載のものと類似の方法又は当業界で 周知の標準法に従って製造し得る。 適切な場合には、初期に上記方法のいずれかによって得られた式Ｉの任意の化 合物を、当業界で周知の方法により式Ｉの別の化合物に変換し得るものと理解さ れたい。例えば、初期に得られた、Ｒ⁴又はＲ⁵がヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル である式Ｉの化合物を標準条件下に塩化メシルで 処理して対応メシラートを得、次いで、該メシラートを、典型的にはメタノール ／テトラヒドロフラン中、密閉管条件下に加熱しながら、適切なＣ_1-6アルコキ シド塩、例えばナトリウムメトキシドと反応させて、Ｒ⁴又はＲ⁵がＣ_1-6アルコ キシ（Ｃ_1-6）アルキルを表す所望の式Ｉの化合物に変換することができる。 本発明の化合物の上記製造法により立体異性体混合物が生成する場合、これら の異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離することができ る。本発明の新規な化合物は、ラセミ形態として製造することもできるし、エナ ンチオ特異的合成又は分割により個々の鏡像異性体として製造することもできる 。該新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準法によるか、又は（− ）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイ ル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成してジアステレオマー対 を形成し、次いで、分別結晶し、遊離塩基を再生させることにより、それらを構 成する鏡像異性体に分割することができる。該新規な化合物は、ジアステレオマ ーエステル又はアミドを形成し、次いでクロマトグラフィー分離し、キラル補体 （chiral auxiliary）を除去することによって分割することもできる。 上記合成順序のいずれのステップにおいても、当該分子上の感受性又は反応性 基を保護することが必要であり且つ／又は望ましいであろう。この保護は、Ｐｒ ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて実施し得 る。保護基は、当業界で公知の方法を用い、都合のよい後続段階で除去し得る。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を示している。 本発明の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに強力且つ選択的に結合し 、フォルスコリン（forskolin）により刺激されるアデニリルシクラーゼ活性を 阻害し、ヒトクローン化受容体を発現するクローン細胞系由来の膜への［³⁵Ｓ］ −ＧＴＰγＳの結合を刺激する。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ラジオリガンド結合 ヒト５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}受容体を発現するチャイニーズハムスター 卵巣（ＣＨＯ）クローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ポ リトロンを用い、５０ｍＭ 氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（室温でｐＨ７．７）中でホ モジナイズし、４８，０００ｇ、４℃で１１分間遠心した。次いで、ペレットを ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁した後、３７℃で１０分間インキュベート した。最後に組織を４８，０００ｇ、４℃で１１分間再遠心し、使用直前に、ペ レットをアッセイ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０、パルジリン ０．０１、ＣａＣｌ₂ ４；アスコルベート ０．１％；室温でｐＨ７．７〕 に再懸濁して、所要量（０．２ｍｇタンパク質／ｍｌ）を得た。飽和実験用には ０．０２〜１５０ｎＭ ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下に、また、置換実験用には ２〜５ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下に３７℃で３０分間インキュベーション を行った。最終アッセイ容量は１ｍｌであった。５−ＨＴ（１０μＭ）を用いて 非特異的結合を定量した。膜を添加して反応を開始し、（０．３％ＰＥＩ／０． ５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ中で予浸漬した）Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを 通して急速濾過して反応を停止し、次いで、 ４ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで２回洗浄した。次いで、放射性フィルタ ーをＬＫＢベータ又はＷａｌｌａｃベータプレートカウンターで計数した。反復 曲線あてはめ手順（iterative curve fitting routine）を用いる非線形の最小 二乗回帰分析により結合パラメーターを決定し、該パラメーターから、各テスト 化合物についてのＩＣ₅₀値（結合の５０％阻害に必要な化合物のモル濃度）を計 算することができた。下記実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体 サブタイプへの結合のＩＣ₅₀値はいずれの場合も５０ｎＭ以下であった。さらに 、下記実施例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β} サブタイプの１０倍以上の選択的親和性を有することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}アデニリルシクラーゼアッセイ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，２３８，２４８に 記載の方法に本質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５ −ＨＴ_{1D β}受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、モータ ー駆動テフロン／ガラス製ホモジナイザーを用い、 氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＧＴＡ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １ ０、ＥＧＴＡ １、室温でｐＨ８．０〕中でホモジナイズし、氷上で３０〜６０ 分間インキュベートした。次いで、組織を２０，０００ｇ、４℃で２０分間遠心 し、上清を廃棄し、ペレットを、アッセイ直前にＴｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＤＴＡ緩 衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ５０、ＥＤＴＡ ５、室温でｐＨ７． ６〕に再懸濁した。α−［³³Ｐ］−ＡＴＰから［³³Ｐ］−環状ＡＭＰへの変換率 を測定してアデニリルシクラーゼ活性を決定した。テスト化合物の存在下又は不 在下に、フォルスコリン（１０μＭ）を添加するか又は添加せずに、５０μｌの 最終容量中で、膜懸濁液の１０μｌアリコートを３０℃で１０〜１５分間インキ ュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（室 温でｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μＭ ＧＴＰ、５０μＭ 環状 ＡＭＰ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、 １ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、３．５ｍ Ｍ クレアチニンホスフェート、０．２ｍｇ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ 、０．５〜１μＣｉ α−［³³Ｐ］ −ＡＴＰ及び１ｎＣｉ ［³Ｈ］−環状ＡＭＰから構成した。３０℃で５分間予 備インキュベーションした後、膜を添加してインキュベーションを開始し、１０ ０μｌのＳＤＳ〔組成（ｍＭ）：ラウリル硫酸ナトリウム ２％、ＡＴＰ ４５ 、環状ＡＭＰ １．３、室温でｐＨ７．５〕を添加して反応を停止した。ＡＴＰ 及び環状ＡＭＰは、二重カラムクロマトグラフィー系（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．，１９７４，５８，５４１）上で分離した。最小二乗曲線あてはめプログラ ム（least squares curve fitting programme）ＡＬＬＦＩＴ（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ ｙｓｉｏｌ．，１９７８，２３５，Ｅ９７）を用いて機能パラメーターを決定し 、該パラメーターから、各テスト化合物についてのＥ_max値（最大作用）及びＥ Ｃ₅₀値（最大作用の５０％阻害に必要な化合物のモル濃度）を得た。このアッセ イでテストした化合物のうち、下記実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α} 受容体に関するＥＣ₅₀値はいずれの場合も５００ｎＭ以下であった。また、テ ストした下記実施例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、 ５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択性を有することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ＧＴＰγＳ結合 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９，１１２０に記載の方法 に本質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β} 受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅｍａｔｉ ｃａポリトロンを用い、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、を含む２０ｍＭ 氷冷ＨＥＰＥＳ 、ｐＨ７．４（室温）中でホモジナイズした。次いで、膜を４０，０００ｇ、４ ℃で１５分間遠心した。次いで、ペレットを、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含む２０ ｍＭ 氷冷ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（室温）に再懸濁し、４０，０００ｇ、４℃ で１５〜２５分間再遠心した。次いで、膜を、５−ＨＴ_{1D α}受容体をトランスフ ェクトした細胞の場合は４０μｇタンパク質／ｍｌの濃度で、また５−ＨＴ_{1D β} 受容体をトランスフェクトした細胞の場合は４０〜５０μｇタンパク質／ｍｌの 濃度で、アッセイ緩衝液〔組成（ｍＭ）：ＨＥＰＥＳ ２０、ＮａＣｌ １００ 、ＭｇＣｌ₂ １０、パルジリン ０．０１；アスコルベート ０．１％；室温 でｐＨ７．４〕に再懸濁した。次いで、膜懸濁液を１ｍｌ容量中、ＧＤＰ（５− ＨＴ_{1D α}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は１００ μＭ、５−ＨＴ_{1D β}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は３０μＭ）及び テスト化合物と共に３０℃で２０分間インキュベートし、次いで、氷上に移して さらに１５分間インキュベートした。次いで、［³⁵Ｓ］−ＧＴＰγＳを１００ｐ Ｍの最終濃度で加え、試料を３０℃で３０分間インキュベートした。膜を添加し て反応を開始し、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速濾過して反 応を停止し、５ｍｌの水で洗浄した。次いで、放射性フィルターをＬＫＢベータ カウンターで計数した。反復曲線あてはめ手順を用いる非線形の最小二乗回帰分 析により機能パラメーターを決定し、該パラメーターから、各テスト化合物につ いてのＥ_max値（最大作用）及びＥＣ₅₀値（最大作用の５０％阻害に必要な化合 物のモル濃度）を得た。このアッセイでテストした化合物のうち、下記実施例の 化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体に関するＥＣ₅₀値は、いずれの場合 も５００ｎＭ以下であった。また、テストした添付実施例の化合物は全て、５− ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選 択性を有することが知見された。 実施例１ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル） ピペラジン１．６シュウ酸水素塩・０．４ジエチルエーテレート １． 中間体１： ３−［５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ− インドル−３−イル］プロパン−１−オール （ａ） ４−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェニルヒドラジン ＷＯ９４／０３４４６号の実施例１に記載のように調製した。 （ｂ） ３−［５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル］プロパン−１−オール ジオキサン（２５０ｍｌ）中の４−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）フ ェニルヒドラジン（２５ｇ，１４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジヒドロピラン（２４ ｇ，２８６ｍｍｏｌ）、次いで１Ｍの塩酸（１５０ｍｌ）で処理し、１８時間加 熱還流させた。反応混合物をトルエンで蒸発させ、次いで再蒸発させた。残留物 をメタノールとアセトニトリルの混合物で処理して無機固体を除去した。母液を 、溶離 剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１→４：１）を用いるシリカ上のカ ラムクロマトグラフィーにかけて精製した。化合物をアセトニトリルから再結晶 して、白色固体として標記化合物（１０．２４ｇ，３０％）を得た。 融点：２０５−２０７℃。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８１（２Ｈ，５重項，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ Ｈ₂），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ₂），３．４６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ₁ ＝６Ｈｚ，Ｊ₂＝５Ｈｚ，ＣＨ₂），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＯＨ） ，７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁ ＝９Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０１（２Ｈ，ｓ， トリアゾール−Ｈ），１１．０５（１Ｈ，広幅ｓ，インドール−ＮＨ）。 ＭＳ，ＣＩ⁺，ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２４３。 ２． 中間体２： （±）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ヒド ロキシ−２−フェニルプロピル）ピペラジン （ａ） （±）−メチル−２−（フェニル）−３−［４− （ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イルプロピオネート Ａ．Ｓ．Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，１７１ ３−１７１５に記載の手順を用い、メチル ２−（フェニル）プロペノエートを 調製した。無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル ２−（フェニル）プロペノエー ト（３．７０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチル １−ピペラジ ンカルボキシレート（４．２５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）及び触媒量の水酸化ナト リウム（０．１８ｇ）を連続添加した。混合物を＋２５℃で１６時間、次いで５ ０〜６０℃で６時間攪拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、 水で２回、ブラインで２回洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を真空除去し 、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（３０：７０）で溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィーにかけ、標記ピペラジン（５．１０ｇ，６５％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４５（９Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）₃），２．３３− ２．５８（５Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１２．６及び１０．４Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．３８（４Ｈ，広 幅ｓ，２×ＣＨ₂），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝１０．４及び４．９Ｈｚ，ＣＨ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ａｒ −Ｈ）。 （ｂ） （±）−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（３−ヒドロキシ−２ −フェニルプロピル）ピペラジン −６０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の先行ステップのエステル（ ２．５ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム （ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１８ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０． ５時間攪拌した後、＋２５℃に温めた。４時間後、反応混合物にメタノール（３ ｍｌ）、水（１５ｍｌ）及び４Ｎ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を連続添加してク エンチした。沈降したアルミニウム塩を濾過して除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した 。有機層を分離、脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空除去した。残留物を、酢酸 エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにか けて、標記アルコール（０．５５ｇ，２６％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）１．４６（９Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）₃），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），２．６６−２．７９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ₂），２．９７ −３．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ のＣＨ），３．４２−３．５６（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂），３．８２−３．８７ （１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），３．９５−４．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ）， ７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ３． （±）−１−Ｈ−４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）ピペラ ジン ９０％ギ酸（１５ｍｌ）中の先行ステップのＮ−Ｂｏｃピペラジン（０．５５ ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ 、残留物に水性Ｋ₂ＣＯ₃（５ｍｌ）を加えて中和した。混合物を水（１５ｍｌ） とｎ−ブタノール（５０ｍｌ×２）に分配した。有機物を合わせ、溶媒を真空除 去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（２０：８：１）で溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、所望のＮＨ−ピペラジン（０．１１ｇ， ３０％）を得た。 ４． （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロ ピル）ピペラジン １．６シュウ酸水素塩・０．４ジエチルエーテレー ト 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１（０．２０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の 溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１６７ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びメ タンスルホニルクロリド（０．１９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室 温に温め、１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）とＫ₂ＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）に分配した。水性層を分離し、さらに酢酸エ チル（５０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 させて、さらに精製することなく次のステップに用いた。イソプロピルアルコー ル（２５ｍｌ）中の先行ステップのメシラート（０．２６４ｇ，０．８２５ｍｍ ｏｌ）の溶液に、粉末Ｋ₂ＣＯ₃（０．１１４ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化 ナトリウム（８２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び（±）−１−Ｈ−４−（３−ヒ ドロキシ−２−フェニルプロピル）ピペラジン（０．１１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒 を真空除去した。残留物をＫ₂ＣＯ₃水溶液（５ｍｌ）と酢酸エチル（×３）に分 配した。合わせた抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発さ せ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：８：１）で溶離するシリ カゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記インドール（０．１０４ｇ，４３％ ）を得た。１．６シュウ酸水素塩を調製した。 融点：１３７−１４０℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ・１．６（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．４（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）の元素分析： 計算値：Ｃ，５９，８３；Ｈ，６．３９；Ｎ，１３．５９％； 実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１３．３６％。 ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．５６−３．６２（１７Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂及びＣＨ），７．１８−７．３４ （７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），９．０１（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１ ７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例２ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロピル）ピ ペラジン セ スキオキサレート・０．６水和物・０．２ジエチルエーテレート （ａ） （±）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−メトキシ−２−フェ ニルプロピル）ピペラジン 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２（０．６０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶 液に、０℃で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．１１３ｇ，２．８１ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．２時間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．３９９ ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温め、２時間攪拌、次いで 、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水で２回、ブラインで１回洗浄 した。脱水（ＭｇＳＯ₄）した後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、酢酸エチル ／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、 所望のメチルエーテル(０．３６５ｇ，６０％)を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４４（９Ｈ，ｓ，（Ｍｅ）₃），２．２６− ２．７８（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ₂），３．０２−３．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）， ３．３１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．３４−３．４０（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂） ，３．５３−３．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），７．１ ９−７．３４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｂ） （±）−１−Ｈ−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロピル）ピペラ ジン 実施例１のステップ３に記載の手順を用い先行ステップのＮ−Ｂｏｃピペラジ ンから調製した（収率８１％）。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．３０−２．５２（５Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂及び ＣＨ₂のＣＨ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７及び７．８Ｈｚ，ＣＨ₂の ＣＨ），２．８１−２．８４（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂），３．０７−３．１５（ １Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝９，３及び７．３Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３ 及び５．７Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），７．１８−７．３２（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） 。 （ｃ） （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロ ピル）ピペラジン セスキオキサレート・０．６水和物・０．２ジエチルエーテ レート 実施例１のステップ４に記載のカップリング手順を用い、 中間体１のメシラート及び１Ｈ−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロピル） ピペラジンから標記化合物を調製した。セスキオキサレート塩を調製した。 融点：１３４−１３６℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．６Ｈ₂Ｏ・０．２（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）の元 素分析： 計算値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，６．５４；Ｎ，１３．５７％； 実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．５６；Ｎ，１３．８５％。 ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．５０−３．０１６（１５Ｈ，ｍ，７×ＣＨ₂及びＣＨ），３．１９（３Ｈ， ｓ，ＯＭｅ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），７．１７−７．３４ （７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ −Ｈ），１１．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。実施例３ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４− ［２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン １． ３シュウ酸水素塩・０．５ジエチルエーテレート １． 中間体３： １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）− １Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン （ａ） ５−ブロモペンタナールジメチルアセタール −７８℃の、無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の５−ブロモバレリルクロリド（５ ０ｇ，０．２５１ｍｏｌ）の溶液に、温度を−７℃以下に維持しながら、リチウ ム トリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液 ，３００ｍｌ，０．３０ｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で５時間攪拌し、次 いで、２Ｍの塩酸（３５０ｍｌ）を滴下してクエンチした。混合物を室温に温め 、１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、水性層を分離、 さらにエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で１回、 水で１回、ブラインで２回洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、５−ブロ モバレルアルデヒド（３７．５ｇ，９１％）を得た。メタノール（２５０ｍｌ） 及び濃硫酸（０．５ｍｌ）中の ５−ブロモバレルアルデヒド（３７．５ｇ，０．２２７ｍｏｌ）の溶液を室温で ３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物にＫ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）及びジ エチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。水性層を分離し、エーテルで２回再抽 出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発さ せた。粗生成物を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：９）で溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけて、標記アセタール（２７．５ｇ，５７％）を 得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４３−１．６７（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ₂）， １．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ ）₂），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂Ｂｒ），４．３７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 （ｂ） ５−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ペ ンタナールジメチルアセタール ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）中の５−ブロモバレルアルデヒドジメチルア セタール（２７．５ｇ，０．１３ｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２０．７ｇ，０．１９ ５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９．５ｇ，０．１３ｍｏｌ）及びｔ −ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（２５．５ｇ，０．１３７ｍｏｌ） の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応容器の周りにアルミニウムホイルを かぶせて光りを遮断した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧蒸発さ せ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物を再度濾過して、無機塩を 除去した。溶媒を真空除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上の クロマトグラフィーにかけて、標記生成物（２５．７ｇ，６３％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２９−１．７１（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ₂）， １．４６（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃），２．３１−２．３９（６Ｈ，ｍ，３× ＣＨ₂），３．３２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂），３．４１−３．４５（４Ｈ ，ｍ，２×ＣＨ₂），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 （ｃ） １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン ４％硫酸（１５０ｍｌ）中の４−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）フェ ニルヒドラジン（５．０ｇ，２８． ６ｍｍｏｌ）及び５−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１− イル］ペンタナールジメチルアセタール（９．０３ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）の混 合物を４８時間加熱還流させた。溶液を氷浴中で冷却し、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性 とし、ブタン−１−オールで３回抽出した。溶媒を真空除去し、ヘキサンを加え て２回共沸蒸留した。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（３０：８： １）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、標記インド ール（３．９ｇ，４４％）を得た。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ中のオキサレート塩）２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂），３．４６−３．７６（ ８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ₂），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．７Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．３９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８． ７，Ａｒ−Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．１３ （２Ｈ，ｓ，トリアゾール−Ｈ）。 ２． （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２− （メトキシ カルボニル）エチル］ピペラジン Ａ．Ｓ．Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，１７１ ３−１７１５に記載の手順を用い、２−（４−フルオロフェニル）プロペン酸メ チルを調製した。メタノール（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）プロ ペン酸メチル（０．１７９ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、中間体３（ ０．３０８ｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（触媒量，１９ｍｇ ）を連続添加した。混合物を６０℃で４．５時間攪拌し、次いで、溶媒を真空除 去した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離、水とブラインで洗浄 した。脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を真空除去し、粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯＨ（９：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生 成物（０．２４４ｇ，５０％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ３４−２．８１（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂及びＣＨ₂のＣＨ），３．１４（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１２．６及び１０．２Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ， ＣＯ₂Ｍｅ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １０．２及び５．１Ｈｚ，ＣＨ），６．９６−７．３１（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ） ，７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４７（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．５０（１Ｈ ，広幅ｓ，ＮＨ）。 ３． （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリゾル−４−イル）−１Ｈ− インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−３− ヒドロキシプロピル］ピペラジン １．３シュウ酸水素塩・０．５ジエチルエー テレート −１７℃の、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の先行ステップのメチルエステル（０ ．１９２ｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム （ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．３９ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合 物を−２０℃で２時間攪拌し、次いで、追加のＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中１．０Ｍ 溶液，０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物に飽和Ｎ ａ₂ＳＯ₄溶液（０．６ｍｌ）を加えてクエンチし、得られた沈降物をセライトを 介して濾過して除去した。溶媒を真空除去し、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ／ＮＨ₃（６０： ８：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記アルコール （０．１５２ｇ，８４％）を得た。１．３シュウ酸水素塩を調製した。 融点：１３８−１４００℃ Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆ＦＯ・１．３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）の元素分析： 計算値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，６．３１；Ｎ，１３．６３％； 実測値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．５６，Ｎ，１３．４０％。 ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．５２−３．０８（１５Ｈ，ｍ，７×ＣＨ₂及びＣＨ），３．４９−３．６０ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），７．０６−７．１１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２６ −７．３３（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．００（２Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例４ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４− ［１−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イル］ピペラジン ３．０シュウ 酸水素塩・１．５水和物 ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体３（０．３１０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液 に、４−フルオロフェニルアセトン(０．１９７ｇ，１．３ｍｍｏｌ)、氷酢酸（ ０．２８ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．１５８ ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。追加のシアノ ホウ水素化ナトリウム（０．３１６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と氷酢酸（０．５６ｍ ｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留 物を、酢酸エチル（×３）と飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液に分配した。有機層を脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空蒸発させ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記フェネチルピペラジン（０． ０６５ｇ，１５％）を得た。３．０シュウ酸水素塩を調製した。 融点：１７０−１７３℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆Ｆ・３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５１．６８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１１．３０％； 実測値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．３８％。 ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ ｚ，Ｍｅ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．４２−２．４８（ １Ｈ，ｍ，ＣＨ₂のＣＨ），２．７０−３．０６（１３Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂及びＣ Ｈ₂のＣＨ），３．３８−４．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９５−６．９９（ ２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１０−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２４ （１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．５２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ −Ｈ）。実施例５ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ ピペラジン ３．０シュウ酸水素塩・１水和物 （ａ） （±）−２−（４−フルオロフェニル）プロピルブロミド −１０℃に冷却した、ジエチルエーテル（１００ｍｌ） 中の４−フルオロ−α−メチルフェニル酢酸（５．０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の 攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，２９．８ｍ ｌ，２９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を＋２５℃に温め、１時間攪拌した 後、メタノール（２０ｍｌ）及び４ＭのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えてクエンチ した。混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンで溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、２−（４−フルオロフェニル ）プロピルアルコール（３．６５ｇ，７９％）を得た。ジクロロメタン（７５ｍ ｌ）中の先のアルコール（３．６５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（９ ．８２ｇ，２９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９．３１ ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次い で、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。沈降したトリフェニルホスフィン オキシドを濾去し、溶媒を真空除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１ ：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、所望の臭化物( ３．０５ｇ，６０％)を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，Ｍｅ），３．０６−３．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４２−３ ．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），６．９７−７．２６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｂ） （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プ ロピル］ピペラジン ３．０シュウ酸水素塩・１水和物 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体３（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（４ −フルオロフェニル）プロピルブロミド（０．２２８ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、 トリエチルアミン（０．２０２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０ ．１６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌下に９０℃で１６時間加熱した 。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離 し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ／ＮＨ₃（９０：１０：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにか け、標記インドール（０．１２５ｇ，２８％）を得た。３．０シュウ酸水素塩１ 水和物を調製した。 融点：２０３−２０５℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆Ｆ・３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５２．３１；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．４４％； 実測値：Ｃ，５２．１１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．４５％。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｍ ｅ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．４４−３．２６（１５Ｈ ，ｍ，７×ＣＨ₂及びＣＨ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７ ．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０１ （２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例６ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド ロキシプロプ−２−イル］ピペラジン セスキオキサレート・１．１水和物 （ａ） （±）−２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸 ３Ｍ 硫酸（４５ｍｌ）中のＤＬ−４−フルオロフェニルアラニン（５．０ｇ ，２７．０ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（１０．６５ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）の 冷却（０℃，氷／塩浴）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．６４ｇ，３８．０ｍｍ ｏｌ）を０．５時間かけて少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間、次いで室温 で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で稀釈し、エーテル（７５ｍｌ）で ２回抽出した。合わせた抽出物を水（７５ｍｌ）で２回洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９５：５： １）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記酸（３．７７ｇ ，５６％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３及び７． ２Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３及び８．１Ｈｚ ，ＣＨ₂のＣＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２及び８．１Ｈｚ，ＣＨ） ，６．９８−７．３１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｂ） （±）−メチル ２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオ ネート −５℃の、無水メタノール（１５ｍｌ）中の先行ステッ プの酸（２．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．６ｇ，１８ ．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−５℃で０．１時間、次いで室温で０．５ 時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物にトルエン（１０ｍｌ）を加 えて２回共沸蒸留した後、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂→ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１ ００→８０：２０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無色の 油状物として標記エステル（１．３６ｇ，６４％）を単離した。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２及び７． １Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２及び８．３Ｈｚ ，ＣＨ₂のＣＨ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．３及び７．１Ｈｚ，ＣＨ），６．９６−７．２６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ ）。 （ｃ） （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［１−（メトキシカルボニル）−２ −（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の先行ステップの臭化物（０．２８７ｇ，１．１ｍｍ ｏｌ）の攪拌溶液に、中間体３（０． ３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．１５２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加 えた。混合物を５０℃で０．７５時間加熱し、次いで、ＤＭＦ中の溶液（２ｍｌ ）として追加の臭化物（０．２８７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさ らに０．５時間加熱し、次いで、室温に冷却、溶媒を真空除去した。得られた残 留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配し、合わせた有機物 を脱水（Ｎａ₄ＳＯ₄）、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９ ０：１０→８０：２０）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、 黄色泡状物として標記インドール（０．２２４ｇ，４６％）を得た。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．８９−１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ４４−２．８２（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３ ．５及び６．０Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及 び９．４Ｈｚ，ＣＨ₂のＣＨ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４及び６．０ Ｈｚ，ＣＨ），３．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ₂Ｍｅ），６．９２−６．９７（２Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１１−７．１６（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７． ５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４３（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ ），８．４７（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋１）⁺。 （ｄ） （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）− ３−ヒドロキシプロプ−２−イル］ピペラジン セスキオキサレート・１．１水 和物 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の先行ステップのインドール（０．２２ｇ，０．４ ５ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃，ドライアイス／アセトン浴）溶液に、ＬｉＡｌ Ｈ₄（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．４５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を 滴下した。−１０℃で１時間攪拌した後、追加のＬｉＡｌＨ₄（０．２３ｍｌ， ０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。飽和Ｎａ₂ＳＯ₄溶液 （０．７ｍｌ）を滴下し、混合物を室温に温めた。沈降物を濾過して除去し、溶 媒を真空除去、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：０→８ ０：２０：０→８０：２０：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー にかけ、標記アルコール（０．１３７ｇ，６６％）を 得た。セスキオキサレート塩１水和物を調製した。 融点：１０４℃（分解）。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆ＯＦ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．１Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５６．４１；Ｈ，５．９１；Ｎ，１３．６１％； 実測値：Ｃ，５６．３１；Ｈ，６．１５；Ｎ，１３．７５％。 ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．５６−３．１２（１５Ｈ，ｍ，７×ＣＨ₂及びＣＨ），３．３６−３．４７ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２５ −７．３４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０２（２Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例７ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メト キシプロプ−２−イル］ピペラジン セスキオキサレート・ヘミ水和物 ０℃（氷／水浴）の、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例６（０．１１５ｇ， ０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｇ，０．５０ｍｍｏ ｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え 、混合物を０℃で０．３時間、次いで室温で０．３時間攪拌した。混合物をメタ ノール（１０ｍｌ）中のナトリウム（０．１１５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に 少しずつ加え、密閉管中７５℃で０．５時間加熱した。次いで、溶媒を真空除去 し、残留物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。有機物 を合わせ、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍｅ ＯＨ／ＮＨ₃（９５：５：１→９０：１０：１）で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけ、標記メチルエーテル（６２ｍｇ，５２％）を得た。セス キオキサレート塩ヘミ水和物を調製した。 融点８８℃（分解）。 Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₆ＦＯ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５（Ｈ₂Ｏ）の元素分析： 計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ．６．０１；Ｎ，１３．５４％； 実測値：Ｃ，５７．９６；Ｈ，６．０６；Ｎ，１３．３６％。 ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．３０−３．１２（１５Ｈ，ｍ，７×ＣＨ₂及びＣＨ），３．２０（３Ｈ，ｓ ，ＯＭｅ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．０６−７．１１（ ２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２３−７．３４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），９．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１８（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ）。 実施例８ （±）−１−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル）プロピル］−４−［２−（フェニル）プロピル］ピペラジン ３．０マレイ ン酸水素塩・０．１水和物 １． １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル ）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン （ａ） ４−（イミダゾル−１−イル）ニトロベンゼン ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のイミダゾール（３４．１ｇ， ０．５０ｍｏｌ）の攪拌溶液に、油中６０％ＮａＨ（２０．０２ｇ，０．５０ｍ ｏｌ）を、Ａｒ下に２３分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で１８ 分間攪拌した後、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（ ７０．６２ｇ，０．５０ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。次いで、混合物を室 温で一晩攪拌した。次いで、水（６００ｍｌ）を加え、固体を濾去し、水で洗浄 、さらに沸騰酢酸エチル（４００ｍｌ）中で攪拌し、冷却、濾過し、固体を追加 の酢酸エチル（５０ｍｌ）、次いで石油エーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した。固 体含有量が増大した濾液を再濾過し、石油エーテルで洗浄した。合わせた固体を 真空デシケーター中で一晩乾燥して、黄色固体として標記化合物（９０．１４ｇ ，９５％）を得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）， ７．９７−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８ ．５２（１Ｈ，ｔ）。 （ｂ） ４−（イミダゾル−１−イル）アニリン二塩酸塩 エタノール（１，２００ｍｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ（１８９ｍｌ）中の４−（イ ミダゾル−１−イル）ニトロベンゼ ン（８９．６０ｇ，０．４７４ｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭（４．５０ｇ ）の混合物を２バッチに分けて４０ｐｓｉで８０分間水素化した。次いで、水（ ４５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶解し、触媒を濾過して除去、追加の水で洗浄 し、合わせた濾液を真空蒸発させ、最後に凍結乾燥装置を用いて、クリーム色の 固体として標記化合物（１０５．４ｇ，９６％）を得た。 δ_H（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７． ５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。 （ｃ） ４−（イミダゾル−１−イル）フェニルヒドラジン二塩酸塩 濃塩酸（１００ｍｌ）中の４−（イミダゾル−１−イル）アニリンジヒドロク ロリド（２０ｇ，８６．１６ｍｍｏｌ）の冷却（−１５℃）攪拌懸濁液に、水（ ４０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６．２５ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１ 時間かけて滴下した。−１２℃でさらに１０分間攪拌した後、混合物を速やかに 濾過して固体を除去し、濾液を、 濃塩酸（５０ｍｌ）中の塩化スズ（II）二水和物（１００ｇ）の冷却（−２０℃ ）攪拌溶液に、内部温度を−１０℃以下に維持するような速度（１５分間）で少 しずつ加えた。３０分かけて混合物を５℃に温め、固体を回収し、ジエチルエー テル（１００ｍｌ）で４回洗浄した。固体を水（２００ｍｌ）に懸濁し、４Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で５回抽 出した。合わせた有機溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過した。濾液を激しく攪拌 し、その間、深赤色の混合物が得られるまで塩化水素を溶液全体に吹き込んだ。 さらに２０分間攪拌を継続して、クリーム色の固体を得、これを濾過して回収し 、高真空下に五酸化リン−水酸化カリウムで脱水して、標記化合物（１２．７ｇ ，６０％）を得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ）。 （ｄ） １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペ ラジン 実施例３の中間体３について記載の手順を用い、４−(イミダゾル−１−イル) フェニルヒドラジン及び５−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン −１−イル］ペンタナールジメチルアセタールから調製した。 δ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．３７−３．６６（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂），４．２３（１Ｈ，広幅ｓ，Ｎ Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ −Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ），８．２４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２． （±）−１−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（フェニル）プロピル］ピペラジン ３．０ マレイン酸水素塩・０．１水和物 −１０℃の、メタノール（４０ｍｌ）中の１−［３−（５−（イミダゾル−１ −イル）−１Ｈ−インドル−３−イル） プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン（０．３０８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び氷 酢酸（０．１５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（ ７８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（１０ｍｌ）中の（±）− ２−フェニルプロピオンアルデヒド（０．１６ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を 滴下し、反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。溶液に飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液 を加えて塩基性とし、メタノールを真空蒸発させた。得られた水性層をＣＨ₂Ｃ ｌ₂（１００ｍｌ）で３回抽出し、合わせた抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発 させ、残留物を、１０％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけて、標記生成物（０．２６３ｇ，６２％）を得た。３．０ マレイン酸水素塩０．１水和物を調製した。 融点：１４０−１４１℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅・３．０（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．１Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．０１％； 実測値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，５．９６；Ｎ，９．２６％。 ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｍ ｅ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５２−３．６０（１５Ｈ ，ｍ，ＣＨ及び７×ＣＨ₂），６．１３（マレエート−Ｈ’ｓ），７．１７−７ ．３９（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ− Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ ，Ａｒ−Ｈ），７．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．９３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ− Ｈ），１１．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例９ （±）−１−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラジン ２．５マレイン酸水素塩・０．７５水和物 実施例５の合成について記載のように、１−［３−（５−（イミダゾル−１− イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジンを（ ±）−２−（４−フルオロフェニル）プロピルブロミドでアルキル化して標記化 合物を調製した。２．５マレイン酸水素塩０．７５水和物を調製した。 融点：１３７−１３８℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₅Ｆ・２．５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．７５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．３５％； 実測値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．２９％。 ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，Ｍｅ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３２−２．６０（ １２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂），２ ．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９２−７．２１（７Ｈ，ｍ，Ａｒ− Ｈ），７．２９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，Ａｒ−Ｈ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．８４（ １Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．５８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１０ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロ ピル］ピペラ ジン マレイン酸二水素塩 １． ３−［５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ル−３−イル］プロパン−１−オール ジオキサン／水／５Ｎ ＨＣｌ（３８ｍｌ／１４ｍｌ／４．７ｍｌ）中の４− （１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）フェニルヒドラジン（ＥＰ４９７ ，５１２号；４．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラン（３．９ｍｌ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．７５時間攪 拌した。次いで、溶液を１．５時間還流させ、溶媒を真空除去した。残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂及び飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液に入れた。水性層を分離し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂ で４回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物 を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）で溶離するシリカゲル上の クロマトグラフィーにかけ、標記インドール（０．９１９ｇ，１７％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．９１−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ₂），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，ＣＨ₂）， ５．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ａｒ− Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３及び８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３ ５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） ，７．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１ ８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２． （±）−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラジン 無水イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）中の（±）−２−（４−フルオロ フェニル）プロピルブロミド（３．０３ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ −ピペラジン（２．６０ｇ，１３．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８６ｇ ，２７．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２．０９ｇ，１３．９６ｍｍｏ ｌ）の混合物を１６時間還流させた。無機物を濾去し、溶媒を真空蒸発させた。 得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。 合わせた抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残留物を、ヘキサンで溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物（１．８ｇ，４０％）を得 た。該生成物を９９％ギ酸（５０ｍｌ）に溶解し、溶液 を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物に飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加 えて塩基性とし、次いで、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ）で抽出した。ｎ−ブタ ノールを真空蒸発させ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：８： １）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物（０．３ ４ｇ，２７％）を得た。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｍｅ）， ２．３０−２．４６（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ₂），２．７８−２．９８（５Ｈ，ｍ ，２×ＣＨ₂及びＣＨ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１ ２−７．２６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ３． （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル） −１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル ）プロピルピペラジン マレイン酸二水素塩 実施例１に記載の手順を用い、（±）−４−［２−（４−フルオロフェニル） プロピル］ピペラジン及び３−［５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチ ル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン−１−オールから標記化合物を調製 した。マレイン酸二水素塩を調製した。 融点：１７１−１７２℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₆Ｆ・２．０（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．３１％； 実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．１１％。 ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，Ｍｅ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３９−２．５６（ １２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ₂），２ ．８５−３．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），６．９ ３−７．１８（６Ｈ，Ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ ），７．９８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．１０（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）。 実施例１１ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３−メト キシプロピル］ピペラジン ３．５シュウ酸水素塩・１．５ジエチルエー テレート 実施例２に記載の手順を用い、３−［５−（１，２，４−トリアゾル−４−イ ル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン−１−オールから標記化合物を調製 した。３．５シュウ酸水素塩・１．５ジエチルエーテレートを調製した。 融点：１４５℃（分解）。 Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₆ＯＦ・３．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．５（Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ）の元素分析： 計算値：Ｃ，５３．２０；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．５８％； 実測値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，６．１４；Ｎ，９．３１％。 ｍ／ｅ ４７７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），２．４２−２．７４（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂），２．７８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２９ （３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．４９−３．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＯＭｅ），６． ８８−７．００（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．１３−７．２７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ −Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．３５ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．４６（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 実施例１２ （±）−１−［３−（５−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ ピペラジン マレイン酸二水素塩 １． １−［３−（５−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４（Ｈ）−ピペラジン 実施例１の中間体１について記載の手順を用い、４−(１，２，３−トリアゾ ル−１−イル)フェニルヒドラジン（ＥＰ４９７，５１２号）及び３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−ピランから標記化合物を調製した。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂），３．６５（１Ｈ，広幅ｓ，ＯＨ） ，３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８ ５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．９２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．００（１Ｈ ，ｓ，Ａｒ −Ｈ），８．４３（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ）。 ２． （±）−１−［３−（５−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）−１Ｈ −インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロ ピル］ピペラジン マレイン酸二水素塩 実施例１０に記載の手順を用い、先行のホモトリプトホール（homotryptophol ）及び（±）−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラジンから 標記化合物を調製した。マレイン酸二水素塩を調製した。 融点：１７７−１７８℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆Ｆ・２．０（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．３８％； 実測値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．２１％。 ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｍ ｅ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５０−３．５６（１５Ｈ ，ｍ，ＣＨ及び７×ＣＨ₂），６．１４（マレエート−Ｈ’ｓ），７．０８−７ ．１３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）， ７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９４（ １Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．００（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），８．７０（１Ｈ，ｓ ，Ａｒ−Ｈ），１１．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１３ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３，３，３−トリ フルオロプロピル］ピペラジン セスキオキサレート・ヘミ水和物 １． ３，３，３−トリフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）プロピオンア ルデヒド ＥＰ０２４０９７８号に記載のように標記化合物を調製した。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７． ０４−７．４８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．７６−９．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ Ｏ）。 ２． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３，３，３ −トリフルオロプロピル］ピペラジン セスキオキサレート・ヘミ水和物 実施例８のステップ２に記載のように標記化合物を調製した。セスキオキサレ ート塩ヘミ水和物を調製した。 融点：１０５℃（分解）。 Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｆ₄・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０４％； 実測値：Ｃ，５３．７３；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．１６％。 ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ２．４２−４．２０（１５Ｈ，ｍ，ＣＨ及び７×ＣＨ₂），７．１４−７．５０ （７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），９．００（２Ｈ， ｓ，Ａｒ−Ｈ），１１．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１４ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）ピペラ ジン シュウ酸水素塩 １． ２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸 （ａ） ベンゾイルギ酸エチル（１．１３ｇ，０．００６ ３ｍｏｌ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）に溶解し、三フッ化ジエチルアミノ硫 黄（ＤＡＳＴ，１．０ｍｌ，０．００８６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０ ℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ₃／氷水混合物 中に注ぎ、生成物をエーテル（５０ｍｌ）中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で 脱水、蒸発させ、残留物を、２％エーテル／石油で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけ、無色の油状物として２，２−ジフルオロ−２−フェニル 酢酸エチルエステル（０．９６ｇ，７６％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２６（３Ｈ，ｔ），４．２９（２Ｈ，ｑ） ，７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ）。 （ｂ） 上記ステップ由来のエチルエステルをＨ₂Ｏ／ＴＨＦ（１：１，２０ｍ ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１ｇ）を加え、反応混合物 を１時間攪拌した。ＴＬＣ（５％エーテル／ヘキサン）にかけると、出発エステ ルが完全に消滅したことが示された。１０％ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨを ２とし、生成物をエーテル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水、濾過、真 空蒸 発させて、固体として標記化合物（１．０ｇ）を得た。 ２． １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェ ニルアセトアミド）ピペラジン Ｎ₂下に２５℃で、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に、順次２，２−ジフル オロ−２−フェニル酢酸（０．６００ｇ，０．００３５ｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ピペラジン（０．７１４ｇ，０．００３８ｍｏｌ）及びトリ エチルアミン（０．５３ｍｌ，０．００３８ｍｏｌ）を加えた。ビス（２−オキ ソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（０．９６７ｇ、０．００３８ ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）で稀釈し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍｌ）、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄で脱水、蒸発 させた。残留物を、２０％→４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル 上のクロマトグラフィーにかけ、無色の油状物として標記化合物（１．０ｇ，８ ４％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ） ，３．２４（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６２（５Ｈ， ｍ）。 ３． Ｎ−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル） ピペラジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル アセトアミド）ピペラジン（１．０ｇ，０．００２９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）に溶解し、Ｎ₂下に２５℃で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（Ｔ ＨＦ中１．０Ｍ，４．４ｍｌ，０．００４４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４ 時間加熱還流させ、冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えてクエンチした。揮発性 溶媒を真空除去し、残留物をアセトン（１５ｍｌ）に溶解した。フラスコを０℃ に冷却し、４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分 間攪拌し、４Ｎ ＮａＯＨを加えて塩基性とした。化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍ ｌ）中に３回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で脱水、溶媒を真空除去した。残留物 を、１％−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＮＨ₃：ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：５ ：９５）で溶離するアルミナ（グレードIII）上のクロマトグラフィーにかけ、 油状物としてアミン（０．５３０ｇ）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７９（４Ｈ，ｍ） ，２．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ ，ｍ）。 ４． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−（２２，−ジフルオロ−２−フェニルエチル） ピペラジン シュウ酸水素塩 実施例１に従って調製した。シュウ酸水素塩を調製した。 融点：１７５−１７７℃。 ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｍ） ，２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．９４（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（５Ｈ，ｍ） ，７．５１（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ），８．４６（２Ｈ， ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 実施例１５ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン ２． １マレイン酸水素塩・０．５水和物 ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中の中間体３（０．２５０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液 に、２−フェニルプロピオンアルデヒ ド（０．１３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１１９ｍｌ，２．１５ｍｍ ｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．０６３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタ ン（２×）と飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液に分配した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ₄）、真空 蒸発させ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：５：０．５）で溶 離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記フェネチルピペラジン（ ０．１０ｇ，２９％）を得た。２．１マレイン酸水素塩０．５水和物を調製した 。 融点：１６６−１６７℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆・２．１（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．６４；Ｈ，６．１２；Ｎ，１２．３３％； 実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，６．０６；Ｎ，１２．０４％。 ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，遊離塩基）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０ Ｈｚ，ＣＨ₃），１．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３９−２．４７（１２Ｈ， ｍ，６×ＣＨ₂），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２． ８６−３．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９８−７．３１（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．４７（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），９．３０ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１６ （±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３−ヒド ロキシプロピル］ピペラジン ２．６２５シュウ酸水素塩・１．５ジエチルエー テレート 実施例３に記載の手順を用い、２−（３−フルオロフェニル）プロペン酸メチ ルから標記化合物を調製した。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆ＦＯ・２．６２５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．５（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏの元素分析 ： 計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．３７％； 実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，６．７６；Ｎ，９．９９％。 ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１）⁺。 実施例１７ （±）−１−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１− イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフ ェニル）プロピル］ピペラジン ３．２５マレイン酸水素塩 実施例８の（１）及び実施例５の（ｂ）に記載の手順を用い、４−（２−メチ ルイミダゾル−１−イル）フェニルヒドラジンから標記化合物を調製した。 Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₅Ｆ・３．２５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．３７％； 実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．７１％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 チヤンバース，マーク・スチユアート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ホブス，サラ・クリスチーヌ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マクレオド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 リーブ，オースチン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スタンフエルド，フランシーヌ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レズリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ｛式中、Ａは、式（ｉ）又は（ii）： 〔ここで、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、又 は式（ａ）： の基を表し； Ｒ²とＲ³は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6アルコキ シを表し； Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（ Ｃ_1-6）アルキルを表し； Ｒ⁵は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6 ）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表し； Ｒ⁶は水素又はハロゲンを表す〕 の基を表し； Ｚは、式（Ｚａ）、（Ｚｂ）又は（Ｚｃ）： （式中、Ｙは、窒素又はＣ−Ｒ⁷を表し； Ｒ⁷は水素又はＣ_1-6アルキルを表す） の基を表す｝ の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２． Ａが、式（ｉ）又は（ii）（ここで、Ｒ⁵は、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ （Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表し、Ｒ⁶は水素を 表す）の基を表し、Ｚが請求項１に定義の式（Ｚａ）の基を表す、請求項１に記 載の化合物。 ３． 式II： （式中、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りであり； Ｘは、水素、ヒドロキシ又はメトキシを表す） によって表される、請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。 ４． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（３−メトキシ−２−フェニルプロピル）ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ プロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−イル ］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ プロプ−２−イル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシプ ロプ−２−イル］ピペラジン； 並びにその塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ５． １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル ）プロピル］−４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−［２−（４−フルオ ロフェニル）プロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３−メトキシプ ロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）−３，３，３−ト リフルオロプロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル］ピペ ラジン； 並びにその塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ６． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４− イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）プロピル］ピペラジ ン 並びにその塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ７． 医薬上許容し得る担体と組み合わせて、請求項１から６のいずれか一項に 記載の化合物を含む医薬組成物。 ８． 治療に用いるための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。 ９． ５−ＨＴ_{1D α}サブタイプに選択的な５−ＨＴ_1D受容体アゴニストの使用が 指示される臨床症状の治療及び／又は予防用薬剤を製造するための、請求項１か ら６のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １０．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、 （Ａ）式IIIの化合物と式IVの化合物：（式中、Ａ及びＺは請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は適当な離脱基を表す） とを反応させるか；又は （Ｂ）還元剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、それぞれ式ＶＡ又はＶ Ｂ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に定義の通りである） の化合物とを反応させるか；又は （Ｃ）縮合剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、式VIのカルボン酸誘導 体： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に定義の通りである） とを反応させ、次いで、還元剤で処理するか；又は （Ｄ）式VII：（式中、Ｚは請求項１に定義の通りである） の化合物と、式ＸII： （式中、Ａは請求項１に定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させる か；又は （Ｅ）式ＸIV： （式中、Ａは請求項１に定義の通りである） の化合物と、式ＸＶ： （式中、Ｚは請求項１に定義の通りであり、Ｌ³は適当な離脱基を表す） の化合物とを反応させるか；又は （Ｆ）式ＸVIII： （式中、Ｚ及びＡは請求項１に定義の通りである） の化合物を還元するか；又は （Ｇ）式ＸＸ： 〔式中、Ｚは請求項１に定義の通りであり、Ａ¹は式（iii）又は（iv）： （ここで、Ｅは、化学結合又はＣ_1-5アルキレン鎖を表し、Ｒ^xはＣ_1-6アルキル を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁶は請求項１に定義の通りである） の基を表す〕 の化合物を還元するステップ；及び、所望ならその後で、 （Ｈ）初期に得た式Ｉの化合物を慣用法に従って式Ｉの別の化合物に変換するス テップを含む方法。 １１．５−ＨＴ_{1D α}サブタイプに選択的な５−ＨＴ_1D受容体アゴニストの使用が 指示される臨床症状を治療及び／又は予防する方法であって、そのような治療を 要する患者に、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与する ことを含む方法。