JPH10509165A - ５−ｈｔ▲下１▼受容体アゴニストとして有用なピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 任意に置換されたアリール−アルキル又はヘテロアリール−アルキル部分により４位でさらに置換された、一群の式（Ｉ）のＮ−置換ピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体は、５−ＨＴ₁様受容体の選択的アゴニストであり、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプよりもヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの有効なアゴニストである。従って、該化合物は、５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的アゴニストの使用が指示される臨床症状、特に片頭痛及び関連症状の治療及び／又は予防に有用であると共に、非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストに比べて、副作用、特に心血管副作用を誘発させることが少ない。式(Ｉ)において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ⁵、−ＯＣＯＲ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＲ⁵、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、又は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基を表す。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ₁受容体アゴニストとして有用な ピペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体に作用する、いわ ゆる「５−ＨＴ₁様」受容体の選択的アゴニストである、１群の置換ピペラジン 、ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体に関する。従って、本発明の化合 物は、これらの受容体の選択的アゴニストの使用が指示される臨床症状の治療に 有用である。 選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様受容体アゴニストが片頭痛の治療に有 用であることは以前から公知である（例えば、Ａ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８８，第１巻，１３０９−１１；並びにＷ．Ｆｅｎｉｕｋ 及びＰ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ，１９９２，２６，２３５−２４０参照）。 最近、分子クローニング法によって、ヒト５−ＨＴ₁様即ち５−ＨＴ_1D受容体 が２つの異なるサブタイプとして存在することが証明された。これらのサブタイ プは、５−ＨＴ_{1D α}（又は５−ＨＴ_1D-1）及び５−ＨＴ_{1D β}（又は ５−ＨＴ_1D-2）と称されており、それらのアミノ酸配列が、ＷＯ−Ａ−９１／１ ７１７４号に開示・クレームされている。 ヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプは、硬膜の感覚末端に存在すると考えら れている。５−ＨＴ_{1D α}サブタイプを刺激すると、片頭痛の頭痛の原因であると 言われている炎症性神経ペプチドの放出が抑制される。一方、ヒト５−ＨＴ_{1D β} 受容体サブタイプは、主として血管及び脳に存在し、従って、大脳動脈及び冠動 脈の収縮並びにＣＮＳ作用の調節に関与すると考えられる。 ヒトに、基本型の５−ＨＴ_1Dアゴニストであるスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒ ｉｐｔａｎ）（ＧＲ４３１７５号）を治療に必要な量投与すると、心血管にある 種の副作用が出現することが知られている（例えば、Ｆ．Ｗｉｌｌｅｔｔら，Ｂ ｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９９２，３０４，１４１５；Ｊ．Ｐ．Ｏｔｔｅｒｖａｎｇ ｅｒら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，８６１−２；及びＤ．Ｎ． Ｂａｔｅｍａｎ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，２２１−４参照） 。スマトリプタンは、ヒトの５−ＨＴ_{1D α}と５−ＨＴ_{1D β}の受容体サブタイプの 区別が殆ど出来ず、また５ −ＨＴ_{1D β}サブタイプが最も密接な関係を有するのは血管であることから、スマ トリプタンを用いた場合に認められる心血管副作用は５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタ イプの刺激に起因し得ると考えられる。従って、５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイプ には余り作用せずに、選択的に５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと相互作用し得る 化合物は、非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニスト関連の望ましくない 心血管副作用及び他の副作用を全く又は殆ど起こさせないだけでなく、有効レベ ルの抗片頭痛活性を保持し得ると考えられる（例えば、Ｇ．Ｗ．Ｒｅｂｅｃｋら ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，３６６６− ９参照）。 従って、選択的５−ＨＴ₁様受容体アゴニストである本発明の化合物は、片頭 痛及び関連症状、例えば、群発片頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害関連片頭痛 、緊張性片頭痛及び小児片頭痛の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、 ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの有効なアゴニストである。さらに、本発明 の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプ の１０倍以上の親和性を有していることが知見されており、従 って、該化合物は非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニスト関連のものと 比べて副作用の出現が少ないと考えられる。 ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号に、血管又は血管関連片頭痛を治療すると記載し ているインドール−３−イルアルキルピペラジンのアルコキシピリジン−４−イ ル及びアルコキシピリミジン−４−イル誘導体類が記載されている。しかし、Ｅ Ｐ−Ａ−０５４８８１３号には、アルコキシピリジン又はアルコキシピリミジン 置換基を、任意に置換されたアリール−アルキル又はヘテロアリール−アルキル 置換基で置換することについては開示も示唆もされていない。 ＷＯ−Ａ−９１／１８８９７号には、種々の５員環で置換された一群のトリプ タミン誘導体が記載されており、該誘導体は、特定の「５−ＨＴ₁様」受容体タ イプに特異的であり、従って、この活性を必要とする臨床症状、特に片頭痛の治 療に有効な物質であると述べられている。抗片頭痛活性を有すると述べられてい る別種のトリプタミン誘導体がＷＯ−Ａ−９４／０２４６０号に開示されている 。しかし、ＷＯ−Ａ−９１／１８８９７号にもＷＯ−Ａ−９４／０２４６０号に も、本発明により提供されるピペラジン、 ピペリジン及びテトラヒドロピリジン誘導体については開示も示唆もされていな い。 さらに、５０ｎＭ以下の５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し且つ ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の 選択的親和性を有するサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストについては 、現在まで得られるいずれの従来技術にも開示されていない。 本発明の化合物は、５０ｎＭ以下、典型的には１０ｎＭ以下、好ましくは１ｎ Ｍ以下のヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し、且つ、ヒト５− ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上、典型 的には５０倍以上、好ましくは１００倍以上の選択的親和性を有するサブタイプ 選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストである。 本発明は、式Ｉ： 〔式中、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ⁵ 、−ＯＣＯＲ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −ＳＲ⁵、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯ Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、又は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）： （ここで、アスタリスク^*はキラル中心を示す） の基を表し； Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＨ−又はメチレンを表し； Ｙは、酸素又は硫黄を表し； Ｅは、化学結合又は１〜４個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレ ン鎖を表し； Ｑは、場合によって任意の位置でヒドロキシ基で置換された、１〜６個の炭素 原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を表し； Ｕは、窒素又はＣ−Ｒ²を表し； Ｖは、酸素、硫黄又はＮ−Ｒ³を表し； −Ｆ−Ｇ−は、−ＣＨ₂−Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ−を表し； Ｒ¹は、アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ ここで、該基はいずれも置換されていてもよい）を表し； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル 、メチルフェニル又は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6）アルキル若しくはヘ テロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表すか；あるいは、Ｒ⁵及びＲ⁶は窒素原子 を介して結合している場合には一緒になって、任意に置換された、アゼチジン、 ピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはピペラジン環の残基を表す〕 の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。 本発明はさらに、Ｒ⁵及びＲ⁶が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロ メチル、メチルフェニル又は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6）アルキル若し くはヘテロ アリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表す上記式Ｉの化合物並びにその塩及びプロド ラッグを提供する。 Ｒ¹、Ｒ⁵又はＲ⁶がアリール（Ｃ_1-6）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6） アルキル基を表す場合、該基は、好ましくはそのアリール又はヘテロアリール部 分が１個以上の置換基で任意に置換され得る。該部分上の任意の置換基の例とし ては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリアゾリル、テトラゾリル、 Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アル キルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミ ノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アル キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル アミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミ ノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ若しくはジアリールア ミノカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニ ルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジ （Ｃ_1-6）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルアミノ スルホニル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル 、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルメチル及びジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノスルホ ニルメチルが挙げられる。 窒素を介して結合しているＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって、アゼチジン、ピロリジ ン、ピペリジン、モルホリン若しくはピペラジン環の残基を表す場合、該環は、 置換されていないか、又は１個以上の置換基で任意に置換されていてよい。適当 な置換基の例には、Ｃ_1-6アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル及びＣ_1-6アルキルアミノカルボニルが含まれ る。典型的な置換基には、メチル、ベンジル、メトキシ、メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル及びメチルアミノカルボニルが含まれる。特に、Ｒ⁵及びＲ⁶ が一緒になってピペラジン環の残基を表す場合、該環は、遠位の窒素原子上でメ トキシカルボニル又はエトキシカルボニルのようなＣ_2-6アルコキシカルボニル 部分で置換されているのが好ましい。 本明細書に用いられている「Ｃ_1-6アルキル」という用 語には、メチル及びエチル基、直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及 びヘキシル基が含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」、「Ｃ_1-6アルキ ルチオ」及び「Ｃ_1-6アルキルアミノ」のような派生用語は、前述の用語に基づ いて解釈されるものとする。 本明細書に用いられている用語「Ｃ_2-6アルケニル」とは、２〜６個の炭素原 子を含む直鎖及び分枝鎖のアルケニル基を指す。典型的な例には、ビニル及びア リル基が含まれる。 本明細書に用いられている用語「Ｃ_2-6アルキニル」とは、２〜６個の炭素原 子を含む直鎖及び分枝鎖のアルキニル基を指す。典型的な例としては、エチニル 及びプロパルギル基が挙げられる。 典型的なＣ_3-7シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。 典型的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。 本明細書に用いられている用語「アリール（Ｃ_1-6）アルキル」には、ベンジ ル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。 適当なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペ リジニル、ピペラジニル及びモルホリニル基が挙げられる。 適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イン ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ リル及びテトラゾリル基が含まれる。 本明細書に用いられている用語「ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル」には、 フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリル メチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾ リルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリル エチル、チアジアゾリルメ チル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テト ラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリ ミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリルメチル及びイソキノリルメチルが 含まれる。 本明細書に用いられている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨ ウ素、特にフッ素が含まれる。 医薬として用いる場合、式Ｉの化合物の塩は医薬上許容し得る塩である。しか し、他の塩も、本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造に有用であり 得る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合 物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸 、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬 上許容し得る酸の溶液とを混合して形成し得る酸付加塩が含まれる。さらに、本 発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適当な医薬上許容し得る塩には 、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウムの塩；アルカリ土類金属塩 、例えば、カルシウム又はマグネシウムの塩；及び適当な有機リガンドと共に形 成された塩、例えば第４級アンモ ニウム塩が含まれ得る。 本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に 、そのようなプロドラッグは、所要の式Ｉの化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変 換され得る、式Ｉの化合物の官能誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣 用的な選択及び製造手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有している場合、該化合物は、 鏡像異性体として存在し得る。例えば、Ｚが式（ｂ）又は（ｃ）の基を表す上記 式Ｉの化合物は、アスタリスク^*で示されるキラル中心を有し、従って、（Ｒ） 又は（Ｓ）配置で存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有してい る場合、該化合物は、さらにジアステレオ異性体としても存在し得る。そのよう な異性体及びその任意の比率の混合物も全て本発明の範囲内に包含されるものと する。 同一でも異なっていてもよいＥ及びＱが直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖を表す 場合、該鎖は、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン 、２−メチル プロピレン又はブチレンであってよい。さらに、該アルキレン鎖Ｑは、任意の位 置でヒドロキシ基で置換されて、例えば、２−ヒドロキシプロピレン又は２−ヒ ドロキシメチルプロピレン鎖Ｑを生成し得る。さらに、Ｅは、Ｚが中心融合二環 式ヘテロ芳香族環系のベンゾ部分に直接結合しているような化学結合を表し得る 。 Ｅは、化学結合又はメチレン結合を表すのが適当である。 Ｑは、プロピレン結合を表すのが適当である。 本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＡのインドール、ベンゾフラン若しくはベンズ チオフェン誘導体か又は式ＩＢのインダゾール誘導体： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は上記定義の通りである） であるのが適当である。本発明の化合物は、式ＩＣ： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りであり、特に 、Ｒ²及びＲ³が共に水素である） のインドール誘導体であるのが好ましい。 置換基Ｒ¹の適当なものには、ベンジル、フェニルエチル、フリルメチル、チ エニルメチル、イミダゾリルメチル及びピリジルメチルが含まれ、これらの基は いずれも、典型的には、ハロゲン、シアノ、トリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ_{1- 6} アルコキシ、アミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル及びＣ_1-6アルキルア ミノスルホニルメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい 。特定のＲ¹には、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、シアノ ベンジル、メトキシベンジル、アミノベンジル、アセチルアミノベンジル、アミ ノスルホニルベンジル、フェニルエチル、フルオロフ ェニルエチル、ジフルオロフェニルエチル、シアノフェニルエチル、トリアゾリ ルフェニルエチル、アミノフェニルエチル、アセチルアミノフェニルエチル、ア ミノカルボニルアミノフェニルエチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダ ゾリルメチル、ピリジルメチル及びアミノピリジルメチルが含まれる。 Ｒ²及びＲ³は独立に、水素又はメチル、特に水素を表すのが適当である。 Ｒ⁴は水素又はメチルを表すのが適当である。 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、メチルフェニル（特 に４−メチルフェニル）、ベンジル及びフェネチルから選択されるのが適当であ る。 置換基Ｚは、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベ ンジルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、シアノメトキシ、アミノカルボ ニルメトキシ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ −メチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノ、ホル ミルアミノ、アセチルアミノ、 トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、メチ ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、メチルフェニルスルホニルアミ ノ、Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−（Ｎ−エチル スルホニル）アミノ、Ｎ−メチル−（Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル）アミ ノ、Ｎ−エチル−（Ｎ−メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−ベンジル−（Ｎ−メチ ルスルホニル）アミノ、Ｎ−ベンジル−（Ｎ−エチルスルホニル）アミノ、アセ チル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルア ミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチル アミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル若しくはフェネチルアミノカルボ ニル；又は上記に定義の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の基を表すの が適当である。 特定の実施態様において、Ｚは、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は上 記定義の通りである）を表す。該実施態様のサブセットにおいて、Ｒ⁵及びＲ⁶は 独立に、水素又はＣ_1-6アルキル、特に水素又はメチルを表す。この場合の特定 のＺには、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジメチ ルアミノスルホニル、特に Ｎ−メチルアミノスルホニルが含まれる。 別の実施態様において、Ｚは、式（ｂ）（ここで、Ｒ⁴は水素又はメチルであ る）の基を表す。該実施態様のサブセットにおいて、Ｘ及びＹは共に酸素を表す 。このサブセットの特定の態様において、アスタリスク^*で示されているキラル 中心は（Ｓ）立体配置で存在する。 本発明の化合物の特定のサブクラスは、式IIＡ： 〔式中、ｍは、０、１、２又は３、好ましくは０又は１であり； ｎは、２、３、４又は５、好ましくは３又は４であり； ｐは、１、２又は３であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、上記式Ｉに定義の通りであり； Ｗは、式（Ｗａ）、（Ｗｂ）又は（Ｗｃ）： （ここで、ＡはＣＨ又は窒素を表し； Ｂは、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−メチルを表し； Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリア ゾリル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキル アミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ又はＣ_1-6アルキルアミノ スルホニルメチルを表す） の基を表す〕 の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 上記式IIＡに関する特定のＲ⁵及びＲ⁶には、水素及びＣ_1-6アルキル、特に水 素又はメチルが含まれる。Ｒ⁵及びＲ⁶のうちの一方が水素を表し、他方が水素又 はメチルを表すのが適当である。 特定のＲ⁷には、水素、フルオロ、シアノ、トリアゾリル、メトキシ、アミノ 、アセチルアミノ及びアミノカルボニルアミノ、特に、水素、フルオロ又はアセ チルアミノが含まれる。 Ｒ⁸は水素又はフルオロを表すのが適当である。 特定の態様において、Ｒ⁸は水素である。 本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＢ： （式中、アスタリスク^*はキラル中心を示し； Ｒ⁴及びＹは、上記式Ｉに定義の通りであり； ｍ、ｎ、ｐ及びＷは、上記式IIＡに定義の通りである） の化合物並びにその塩及びプロドラッグによって表される。 上記式IIＢに関する特定のＲ⁴には、水素及びメチル、特に水素が含まれる。 式IIＢにおいてＹは酸素であるのが好ましい。 式IIＢにおいてアスタリスク^*によって示されているキラル中心は（Ｓ）立体 配置で存在するのが好ましい。 本発明の範囲内に包含される特定の化合物には： １−［３−（５−（Ｎ−メチルアミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドール −３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチ ル］ピペラジン； （Ｓ）−４−［３−（３−（４−（２−（３，４−ジフ ルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドー ル−５−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン； （Ｓ）−４−［３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］ −３−メチルオキサゾリジン−２−オン； 並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。 本発明はさらに、医薬上許容し得る担体と共に１種以上の本発明化合物を含む 医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下若しくは 経腸投与、又は吸入若しくは通気投与するための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散 剤、顆粒剤、滅菌非経口溶剤若しくは懸濁剤、目盛り付き（ｍｅｔｅｒｅｄ）エ アゾール若しくは液体噴霧剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入装置又は座薬 のような単位剤形であるのが好ましい。錠剤のような固体組成物の製造には、主 要有効成分を医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソ ルビトール、タルク、ステアリン散、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル シウム又はガム類のような慣用の錠剤化成分、及び例 えば水のような他の医薬稀釈剤と混合して、本発明の化合物又はその医薬上許容 し得る塩の均一混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予配合組 成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のよう な等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、該有効成分が組成物全体 に均一に分散されることを意味する。次いで、該固体予備配合組成物を、本発明 の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上記タイプの単位剤形に細分する。典型 的な単位剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は １００ｍｇの有効成分を含有する。本発明の新規な組成物の錠剤又は丸剤は、剤 皮をつけるか、又は作用の持続という利点が得られる剤形を提供するように製剤 し得る。例えば、該錠剤又は丸剤を、内部投薬成分と外部投薬成分とから構成し 、後者を前者を覆う外被の形態とすることができる。これら２種の成分は、胃で の崩壊に抵抗する役を果たし、内部成分を十二指腸にそのまま通過させるか又は 放出を遅延させ得る腸溶層によって分離し得る。そのような腸溶層またはコーテ ィング用には、多くの高分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及 び酢酸セルロースのような物質との混 合物を含む多様な物質を用いることができる。 経口又は注射投与用に本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水性 溶剤、適当に着香したシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ 油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香エマルション、並びにエリキ シル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な分散剤又は懸 濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウ ムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又は ゼラチンのような合成及び天然ガム類が含まれる。 片頭痛の治療に適当な用量レベルは、１日当たり、約０．００１〜２５０ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０５〜５ｍｇ／ ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投薬計画に基づいて投与し得る。 −Ｆ−Ｇが−ＣＨ₂−Ｎ−を表す本発明の化合物は、式III： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは上記定義の通りである） の化合物をＮ−アルキル化するステップを含む方法によって製造し得る。 式IIIの化合物へのＲ¹部分は、標準的なアルキル化法、典型的には、例えば、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム又はアセトニトリル中のト リエチルアミンのような塩基性条件下で、例えば、ヨウ化ベンジルのようなアリ ール（Ｃ_1-6）アルキルハロゲン化物又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルハロ ゲン化物で処理することにより結合させるのが好都合であり得る。あるいは、該 Ｒ¹部分は、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下に、上記に定 義された式IIIの化合物を適切なアルデヒド、例えばベンズアルデヒドで処理す るステップを含む還元的アルキル化手順により結合させるのが好都合である。 上記定義の式ＩＣ（式中、−Ｆ−Ｇは−ＣＨ₂−Ｎ−を表し、Ｒ¹は水素を表す ）のインドール誘導体に対応する上記式III（式中、ＵはＣ−Ｒ²を表し、ＶはＮ −Ｒ³を表す） の化合物は、式IV： （式中、Ｚ及びＥは上記定義の通りである） の化合物と、式Ｖ： （式中、Ｒ²及びＱは上記定義の通りであり、Ｒ^pはアミノ保護基を表す） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させ、必要なら、その後で、標 準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³部分を導入し、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを 除去するステップを含む方法により製造し得る。 周知のフィッシャーのインドール合成の一例である化合物IVと化合物Ｖの反応 は、穏和な酸性条件下、例えば、４％硫酸の存在下で還流させながら試薬を加熱 して実施するのが適当である。 式Ｖの化合物の適当なカルボニル保護形態物には、ジメチルアセタール又はケ タール誘導体が含まれる。 式Ｖの化合物の保護基Ｒ^pは、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のようなア ルコキシカルボニル部分であるのが適当であり、該部分は、必要なら、穏和な酸 性条件下に処 理して除去し得る。実際、フィッシャーのインドール合成反応の酸性条件は一般 にＢＯＣ基を除去するのに十分である。 化合物IVとＶのフィッシャーの反応は、１ステップで行ってもよいし、又は、 最初に低温での非環化ステップにより、式VI： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²、Ｒ^pは上記定義の通りである） の中間体を得、次いで適当な試薬、例えばポリリン酸エステルを用いる環化ステ ップを介して反応を進めてもよい。 式Ｖの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、式VIIの化合物又はそのカル ボニル保護形態物と、式VIIIの化合物： （式中、Ｑ、Ｒ²及びＲ^pは上記定義の通りであり、Ｌ¹は適当な離脱基を表す） とを反応させることにより製造し得る。 離脱基Ｌ¹は、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素が適当である。 Ｌ¹がハロゲン原子を表す場合、化合物VIIと化合物VIIIの反応は、適当な溶媒 中で塩基性条件下に、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウム 又はテトラヒドロフラン若しくはアセトニトリル中のトリエチルアミンを用いて 反応体を攪拌して実施するのが好都合である。 あるいは、ＵがＣ−Ｒ²を表し、ＶがＮ−Ｒ³−を表す本発明の化合物、即ち、 上記定義の式ＩＣのインドール誘導体は、化合物IVと化合物Ｖとの反応について 上記した条件と類似の条件下に、上記定義の式IVの化合物を、式IX： （式中、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹及びＲ²は上記定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させ、必要なら、その後で、標 準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³部分を導入するステップを含む方法により 製造し得る。 式Ｖの化合物に関して、式IXの化合物の適当なカルボニル保護形態物には、ジ メチルアセタール又はケタール誘導 体が含まれる。 化合物IVと化合物Ｖを反応させる場合、化合物IVと化合物IXのフィッシャーの 反応は、１ステップで実施してもよいし、又は、最初に低温での非環化ステップ により、式Ｘ： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹及びＲ²は上記定義の通りである） の中間体を得、次いで、適当な試薬、例えば、ポリリン酸エステルを用いる環化 ステップを介して反応を進めてもよい。 式IXの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、化合物VIIと化合物VIIIとの 反応について上記した条件と類似の条件下に、上記定義の式VIIの化合物又はそ のカルボニル保護形態物と、式ＸＩ： （式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹は上記定義の通りである） の化合物とを反応させて製造し得る。 代替手順において、上記式IIIの化合物は、上記定義の式VIIIの化合物と、式 ＸII： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは上記定義の通りであり、Ｌ²は適当な離脱基を 表す） の化合物とを反応させ、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステップを含む方 法により製造し得る。 同様に、上記定義の式Ｉの化合物は、上記定義の式ＸＩの化合物と上記定義の 式ＸIIの化合物を反応させるステップを含む方法により製造し得る。 離脱基Ｌ²としては、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキ シ基、例えば、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）又はｐ−トルエンスル ホニルオキシ（トシルオキシ）が適当である。 Ｌ²がアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を表す場合 、化合物ＸIIと化合物VIII又はＸＩとの反応は、１，２−ジメトキシエタン又は イソプロピルア ルコールのような適当な溶媒中、場合によってアセトニトリルのような補助溶媒 の存在下、典型的には炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に 、場合によってヨウ化ナトリウムを添加して行うのが好都合である。 １つの代表的な方法において、式ＸII（式中、ＵはＣＨを表し、ＶはＮＨを表 し、Ｌ²はメシルオキシ又はトシルオキシを表す）の化合物は、以下の反応図式 （Ｌａｒｏｃｋ及びＹｕｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３， ６６８９参照）： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑは上記定義の通りであり、Ｌ³はメシルオキシ又はトシルオ キシを表し、ＴＥＳはトリエチルシリルの略号である） に示されているステップ順序に従って製造し得る。 上記反応図式のステップ１において、ヨウ素原子をアミ ン部分に対してオルト位置に導入するためには、典型的にはメタノール又はアセ トニトリル中で、アニリン誘導体ＸIIIを一塩化ヨウ素で処理する。ステップ２ は、塩化リチウム及び炭酸ナトリウムの存在下、適当にはＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド中、昇温下に、典型的には酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィン を用いる、保護アセチレン誘導体ＴＥＳ−Ｃ≡Ｃ−Ｑ−ＯＴＥＳとのパラジウム 媒介カップリング反応を含む。次いでステップ３で、典型的には、塩酸で処理し てＴＥＳ部分を除去し、次いで、塩化メシル又は塩化トシルを用い、それぞれト リエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、典型的にはジクロロメタン ／アセトニトリル中でメシル化又はトシル化を行う。 別の代表的な方法では、式ＸII（式中、ＵはＣＨを表し、ＶはＮＨを表し、Ｑ はプロピレン鎖を表し、Ｌ²はメシルオキシ又はトシルオキシ基を表す）の化合 物は、化合物IVと化合物Ｖとの反応について上記したフィッシャーの反応の修正 条件下に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと、上記定義の式IVの化合物又はそ の塩とを反応させ、次いで、得られた３−ヒドロキシプロピルインドール誘導体 を、典型的には、標準条件下に塩化メシル又は塩化トシルで処理 してメシル化又はトシル化することにより製造し得る。 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとのフィッシャーの反応は、水性エタノール のような不活性溶媒中でピラン誘導体を、ヒドラジン誘導体IVの酸付加塩と共に 攪拌して行うのが適当である。次いで、得られたヒドラジド誘導体を、１，２− ジメトキシエタンのような溶媒中で、適当には溶媒の還流温度で、塩化亜鉛のよ うなルイス酸で処理して環化することができる。 他の手順においては、上記定義の式ＩＢ（式中、−Ｆ−Ｇ−は−ＣＨ₂−Ｎ− を表し、Ｒ¹は水素である）のインダゾール誘導体に対応する上記式III（式中、 Ｕは窒素を表し、ＶはＮ−Ｒ³を表す）の化合物は、式ＸIV： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ及びＲ^pは上記定義の通りであり、Ｄ¹は容易に置換し得る基 を表す） の化合物を環化し、必要なら、その後で、標準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³ 部分を導入し、次いで、アミノ保 護基Ｒ^pを除去するステップを含む方法により製造し得る。 同様に、Ｕが窒素を表し、ＶがＮ−Ｒ³−を表す式Ｉの化合物、即ち、上記定 義の式ＩＢのインダゾール誘導体は、式ＸＶ： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹及びＤ¹は上記定義の通りである） の化合物を環化し、必要なら、その後で、標準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³ 部分を導入するステップを含む方法により製造し得る。 化合物ＸIV及び化合物ＸＶの環化は、適当な有機溶媒中で昇温下に、例えば、 ｍ−キシレンと２，６−ルチジンとの混合物中で約１４０℃の温度で行うのが好 都合である。 式ＸIV及びＸＶの化合物中で容易に置換し得る基Ｄ¹は、Ｃ_1-4アルカノイルオ キシ基、好ましくはアセトキシを表すのが適当である。Ｄ¹がアセトキシを表す 場合、所望の式ＸIV又はＸＶの化合物は、有利にはピリジン中、溶媒の 還流温度で、式ＸVI： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ及びＧは上記定義の通りであり、Ｒ^xは上記定義の基Ｒ¹ に対応するか、又はＲ^xは、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表す場合にＲ^pについ て定義のアミノ保護基若しくはその保護誘導体、好ましくはＮ−ホルミル保護誘 導体を表す）のカルボニル化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、次い で、有利には触媒量の４−ジメチルアミノピリンの存在下に、ジクロロメタン中 、室温で、無水酢酸を用いてアセチル化することにより有利に製造し得る。 式ＸVIの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、式ＸVII： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ及びＲ^xは上記定義の通りで ある） の対応インドール誘導体をオゾン分解し、次いで、有利にはジメチルスルフィド を用いて還元処理することにより便宜的に製造し得る。 式ＸVIIのインドール誘導体は、添付実施例に記載のものに類似の方法又は当 業界において周知の手順に従って製造し得る。 さらに別の手順においては、式ＩＡ（式中、Ｖはそれぞれ酸素又は硫黄を表し 、−Ｆ−Ｇ−は−ＣＨ₂−Ｎ−を表し、Ｒ¹は水素を表す）のベンゾフラン又はベ ンズチオフェン誘導体に対応する上記式III（式中、ＵはＣ−Ｒ²を表し、Ｖは酸 素又は硫黄を表す）の化合物は、式ＸVIII： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²及びＲ^pは上記定義の通りであり、Ｖ¹は酸素又は硫黄 を表す） の化合物を環化し、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステップを含む方法に より製造し得る。 また、ＵがＣ−Ｒ²を表し、Ｖが酸素又は硫黄を表す式 Ｉの化合物、即ち、上記式ＩＡのベンゾフラン又はベンズチオフェン誘導体は、 式ＸIX： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ，Ｒ¹及びＶ¹は上記定義の通りである） の化合物を環化するステップを含む方法により製造し得る。 化合物ＸVIII及び化合物ＸIXの環化は、ポリリン酸又はポリリン酸エステルを 用い、有利には昇温下に行うのが好都合である。 式ＸVIII及びＸIXの化合物は、式ＸＸの化合物及び式ＸＸＩの化合物： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ²、Ｖ¹及びＲ^xは上記定義の通りであり、Ｈａ ｌはハロゲン原子を表す） を反応させることにより製造し得る。 上記反応は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に実施するのが好都合で ある。 式ＸＸのヒドロキシ及びメルカプト誘導体は、当業者には容易に明らかな多様 な方法で製造することができる。 上記式IVのヒドラジン誘導体は、ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号及びＷＯ−Ａ− ９１／１８８９７号に記載のものに類似の方法に従って製造することもできるし 、式ＸIIIのアニリン誘導体であってもよい。 式VII、VIII、ＸＩ、ＸＸＩの出発物質が市販されていない場合、該化合物は 、添付実施例に記載のものに類似の方法又は当業界で周知の標準的手順に従って 製造し得る。 先ず、上記のいずれかの方法から式Ｉの化合物を得、必要なら、その後で、当 業界で公知の方法に従って、該化合物を別の式Ｉの化合物に合成し得ることが理 解されよう。例えば、先ず、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ＝Ｃ−を表す式Ｉの化合物を得 、次いで、該化合物を、慣用の接触水素化法に従って、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂− ＣＨ−を表す対応化合物に容易に変換することができる。また、先ず、Ｒ³が水 素である式Ｉの化合物を得、次いで、該化合物を、標準的なアルキル化法、例え ば、典型的には塩基性条件（例えば、ジ メチルホルムアミド中の水素化ナトリウム又はアセトニトリル中のトリエチルア ミン）下に、ヨウ化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理することにより、Ｒ³ がＣ_1-6アルキルを表す式Ｉの化合物に変換することができる。 本発明の化合物の上記製造法により立体異性体混合物が生成される場合、これ らの異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離することがで きる。本発明の新規な化合物は、ラセミ形態として製造することもできるし、エ ナンチオ特異的合成又は分割により個々の鏡像異性体として製造することもでき る。該新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準法によるか、又は（ −）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル −１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成してジアステレオ異性体ペ アを形成し、次いで、分別結晶し、遊離塩基を再生させることにより、それらを 構成する鏡像異性体に分割することができる。新規な化合物は、ジアステレオマ ーエステル又はアミドを形成し、次いでクロマトグラフィーにより分離し、キラ ル補体を除去することにより分割することもできる。 上記合成順序のいずれのステップにおいても、当該分子 上の感受性又は反応性基を保護することが必要であり且つ／又は望ましい。該保 護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ,Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭｃＯｍｉｅ編,Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ,１９７３；及びＴ ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ ｏｎｓ，１９９１に記載の方法のような慣用の基保護手段によって行うことがで きる。保護基は、当業界において公知の方法を用い、都合のよい後続段階で除去 し得る。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を示す。 本発明の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに強力且つ選択的に結合し 、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）により刺激されるアデニリルシクラー ゼ活性を阻害し、ヒトクローン化受容体を発現するクローン細胞系由来の膜に対 する［³⁵Ｓ］−ＧＰＴγＳの結合を刺激する。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ラジオリガンド結合 ヒト５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}受容体を発現するチャイニーズハムスター 卵巣（ＣＨＯ）クローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ポ リトロンを用 い、５０ｍＭ 氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（室温でｐＨ７．７）中でホモジナイズし 、４８，０００ｇ、４℃で１１分間遠心した。次いで、ペレットを５０ｍＭ Ｔ ｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁し、次いで、３７℃で１０分間インキュベートした。最 後に組織を４８，０００ｇ、４℃で１１分間再遠心し、使用直前に、ペレットを アッセイ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０、パルジリン ０．０１ 、ＣａＣｌ₂ ４；アスコルベート ０．１％；室温でｐＨ７．７〕に再懸濁して 、所要量（０．２ｍｇタンパク質／ｍｌ）を得た。飽和実験用には０．０２〜１ ５０ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴ又は置換実験用には２〜５ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの 存在下に３７℃で３０分間インキュベーションを行った。最終アッセイ容量は１ ｍｌであった。５−ＨＴ(１０μＭ)を用いて非特異的結合を明確にした。膜を添 加して反応を開始し、(０．３％ＰＥＩ／０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ中で予浸漬し た)Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速濾過して反応を停止し、次 いで２×４ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで洗浄して反応を停止した。次い で、放射能フィルターをＬＫＢベータ又はＷａｌｌａｃベータプレート計数器で 計数した。反復曲線のあてはめ（ｆｉｔｔ ｉｎｇ）手順を用いる非線形の最小二乗回帰分析により結合パラメーターを決定 し、該パラメーターから、各テスト化合物についてのＩＣ₅₀値(結合の５０％阻 害に必要な化合物のモル濃度)を計算することができた。添付実施例の化合物に ついて得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプ結合のＩＣ₅₀値はいずれの場合も ５０ｎＭ以下であった。さらに、添付実施例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α}受容 体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択的親和性を有 することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}アデニリルシクラーゼアッセイ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，２３８，２４８に 記載の方法に実質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５ −ＨＴ_{1D β}受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、氷冷Ｔ ｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＧＴＡ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １０、ＥＧ ＴＡ １、室温でｐＨ８．０〕中で、モーター駆動のテフロン／ガラス製ホモジ ナイザーを用いてホモジナイズし、氷上で３０〜６０分間インキュベートした。 次いで、組織を２０，０００ｇ、４℃で２０ 分間遠心し、上清を捨て、アッセイ直前に、ペレットをＴｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＤ ＴＡ緩衝液〔組成(ｍＭ)：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ５０、ＥＤＴＡ ５、室温でｐＨ７ ．６〕に再懸濁した。α−［³³Ｐ］−ＡＴＰから［³³Ｐ］−環状ＡＭＰへの変換 率を測定してアデニリルシクラーゼ活性を決定した。テスト化合物の存在下又は 不在下に、フォルスコリン（１０μＭ）を添加するか又は添加せずに、５０μｌ の最終容量中で、膜懸濁液の１０μｌアリコートを、３０℃で１０〜１５分間イ ンキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ( 室温でｐＨ７．６)、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μＭ ＧＴＰ、５０μＭ 環状Ａ ＭＰ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、３．５ｍＭ クレ アチニンホスフェート、０．２ｍｇ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ、０．５ 〜１μＣｉ α−［³³Ｐ］−ＡＴＰ及び１ｎＣｉ［³Ｈ］−環状ＡＭＰから構成し た。膜を添加してインキュベーションを開始し、次いで、３０℃で５分間予備イ ンキュベーションして、１００μｌのＳＤＳ〔組成（ｍＭ）：ラウリル硫酸ナト リウム ２％、ＡＴＰ４５、環状ＡＭＰ １． ３、室温でｐＨ７．５〕を添加して反応を停止した。ＡＴＰ及び環状ＡＭＰは、 二重カラムクロマトグラフィー系(Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７４，５ ８，Ｅ９７)上で分離した。最小二乗曲線のあてはめプログラム ＡＬＬＦＴＴ（ Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９７８，２３５，Ｅ９７）を用いて機能パラメ ーターを決定し、該パラメーターから、各テスト化合物についてのＥ_max値(最大 作用)及びＥＣ₅₀値(最大作用の５０％阻害に必要な化合物のモル濃度)を得た。 添付実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体のＥＣ₅₀値はいずれの 場合も５００ｎＭ以下であった。また、添付実施例の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受 容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択性を有す ることが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ＧＴＰγＳ結合 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９，１１２０に記載の方法 に実質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β} 受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅｍａｔｉ ｃａポリトロンを用い、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４を含む２０ｍＭ 氷冷Ｈ ＥＰＥＳ中室温でホモジナ イズした。次いで、膜を４０，０００ｇ、４℃で１５〜２５分間遠心した。次い で、ペレットを、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４を含む２０ｍＭ 氷冷ＨＥＰ ＥＳに室温で再懸濁し、４０，０００ｇ、４℃で１５〜２５分間再遠心した。次 いで、膜を、５−ＨＴ_{1D α}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は４０μｇ タンパク質／ｍｌの濃度、また５−ＨＴ_{1D β}受容体をトランスフェクトした細胞 の場合は４０〜５０μｇタンパク質／ｍｌの濃度で、アッセイ緩衝液〔組成（ｍ Ｍ）：ＨＥＰＥＳ ２０、ＮａＣｌ １００、ＭｇＣｌ₂ １０、パルジリン ０． ０１；アスコルベート ０．１％；室温でｐＨ７．４〕に再懸濁した。次いで、 膜懸濁液を１ｍｌ容量中、ＧＤＰ（５−ＨＴ_{1D α}受容体をトランスフェクトした 細胞の場合は１００μＭ、５−ＨＴ_{1D β}受容体をトランスフェクトした細胞の場 合は３０μＭ）及びテスト化合物と共に３０℃で２０分間インキュベートし、次 いで、氷上に移してさらに１５分間インキュベートした。次いで、［³⁵Ｓ］−Ｇ ＴＰγＳを１００ｐＭの最終濃度で加え、試料を３０℃で３０分間インキュベー トした。膜を添加して反応を開始し、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通 して急速濾過して反応を停止し、５ｍｌ の水で洗浄した。次いで、放射能フィルターをＬＫＢベータ計数器で計数した。 反復曲線のあてはめ手順を用いる非線形の最小二乗回帰分析により機能パラメー ターを決定し、該パラメーターから各テスト化合物についてのＥ_max値（最大作 用）及びＥＣ₅₀値(最大作用の５０％阻害に必要な化合物のモル濃度)を得た。添 付実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体のＥＣ₅₀値は、どの場合 も５００ｎＭ以下であった。また、添付実施例の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体 サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択性を有するこ とが知見された。 実施例１ １−（３−［５−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン ２．０シュウ酸水素塩１水和物 １．中間体１：４−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）フェニルヒドラ ジンヒドロクロリド （ａ）１−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−４−ニトロベンゼン 臭化４−ニトロベンジル（１００．０ｇ，０．４６ｍｏ ｌ）、亜硫酸ナトリウム（８４．８ｇ，０．６７ｍｏｌ）及び水（３１６ｍｌ） の混合物を９０℃で５時間加熱した。溶液を冷却し、得られた固体を濾過し、ジ エチルエーテルで洗浄した。生成物を６０℃で真空乾燥した（９５ｇ，８６％） 。４−ニトロベンジルスルホン酸ナトリウム（６０ｇ，０．２５ｍｏｌ）に五塩 化リン（７８ｇ，０．３７５ｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間加熱した 。混合物を冷却し、揮発性物質を真空除去した。残留物をジクロロメタン（５０ ０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウ ムで脱水、濾過、蒸発させて、４−ニトロベンジルスルホニルクロリド（４８． ９ｇ，８３％）を得た。これは¹Ｈ ＮＭＲにより純粋であると判明した。ジクロ ロメタン（３２５ｍｌ）中の４−ニトロベンジルスルホニルクロリド（３７．９ ｇ，０．１６ｍｏｌ）の溶液に、取り込みが終わるまで（０．５時間）メチルア ミンガスを吹き込んだ。得られた固体を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄、真空乾燥して、 標記スルホンアミド（３２．５ｇ，８８％）を得た：δ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆− ＤＭＳＯ）２．６１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），４．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７． ０６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６６（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ）。 （ｂ）４−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）フェニルヒドラジンヒド ロクロリド 上記ステップからの４−ニトロ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド（ ２８．８６ｇ，０．１２６ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）、エタノール（２５ ０ｍｌ）、５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）及び１０％ Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ）の混合物 をＰａｒｒ振とう装置を用いて５０ｐｓｉで４時間水素化した。セライトを通し て濾過して触媒を除去し、溶媒を真空除去した。残留物を水（２００ｍｌ）に溶 解し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性とした。沈殿した生成物を濾別し、水及びヘキサンで洗 浄、４５℃で真空乾燥して、所望のアニリン（２１．４５ｇ、８５％）を得た。 これは¹Ｈ ＮＭＲにより純粋であると判明した。アニリン（１６．９ｇ，８４． ５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（９０ｍｌ）中の懸濁液として−１０℃で攪拌し、水（３ ０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（６．４１ｇ，９３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し た。添加完了後、混合物を−５℃で０．２５時間攪拌し、次いで、予備冷却した フラスコ中に濾過した。溶液を冷却・攪拌した濃 塩酸（９０ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（７６ｇ，０．３３８ｍｏｌ）の溶液 に−５℃で滴下した。得られた懸濁液を室温に温め、濾過し、固体生成物をジエ チルエーテル及びヘキサンで洗浄した。５０℃で真空乾燥して、標記ヒドラジン （８．３ｇ，３９％）を得た：δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）２．７２（３Ｈ，ｓ ，Ｍｅ），４．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。 ２．中間体２：１−（Ｈ）−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン ＩＰＡ（１００ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（２． ０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の混合 物に、２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］エチルブロミド（２．６ｇ，１ ０．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱した。混合物を濾過し、濾液 を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルにとり、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水性層をＥ ｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄／ＭｇＳＯ₄）、蒸発さ せた。粗生成物を、酢酸エチルで溶離す るシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］ピペラジン（１．８ ｇ，４９％）を得た。これは¹Ｈ ＮＭＲにより純粋であると判明した。９９％ギ 酸（３０ｍｌ）中の上記ステップからのＮ−Ｂｏｃピペラジン（１．８ｇ，５． １９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、生成物を ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（５０：８：１）で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけて、標記ピペラジン（１．３ｇ，１００％）を得た：δ（ ２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．０１（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），２．２６−２． ７２（１２Ｈ，ｍ，６つのＣＨ₂），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），９．８５（１Ｈ ，ｓ，ＮＨ）。 ３．中間体３：３−［５−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ− インドール−３−イル］プロパン−１−オール ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１１６ｍｌ／１１６ｍｌ）中の中間体１（５．０ｇ，１９ ．９ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０ｇ，２３．８ｍｍ ｏｌ）の溶液 を室温で１６時間攪拌した。Ｋ₂ＣＯ₃を加えて混合物をｐＨ１０に塩基性化し、 エタノールを真空除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍｌ）で抽出し、 脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（ ９５：５：０．５）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、所 望のヒドラジン（３．３ｇ，５５．６％）を得た。ＤＭＥ（６５ｍｌ）中のヒド ラジン（３．２７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（３５０ｍｌ）中 の塩化亜鉛（７．５ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、混合物を３ ４時間還流させた。溶媒を蒸発させて半容量とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を 加え、Ｈ₂Ｏ（×１）及びブライン（×１）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄／ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９ ５：５：０．５）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、中間 体３（０．８５ｇ，２８％）を得た：δ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１． ７４−１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ， Ｍｅ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５．２及び７．４Ｈｚ，ＣＨ₂ ），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｏ Ｈ），６．７７（１Ｈ，広幅ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＮＨ），７．０６（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝２．１及び８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，２．１Ｈｚ ，Ａｒ−Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．５０（１Ｈ ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），１０．８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ４．１−（３−［５−（Ｎ−（メチル）アミノスルホニルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−アセチルアミノ）フェニル］ エチル］ピペラジン ２．０シュウ酸水素塩１水和物 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ／５ｍｌ）中の中間体３（０．２ｇ，０．７ １ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に 、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．１２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え た。混合物を室温に温め、１時間攪拌してから、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え 、該溶液を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（×１）及びブライン（×１）で洗浄した。 有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得られた残留物をＩＰＡ（２５ｍ ｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（３ｍｌ）に溶解した 溶液に、中間体２（０．３６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮａ₂ＣＯ₃（０．１２ｇ ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８時間加熱還流させ、次いで、室温に 冷却し、濾過した。溶媒を真空除去し、残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ （９０：８：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記 インドール（０．２０８ｇ，５７％）を得た。２．０シュウ酸水素塩１水和物塩 が合成された（融点＝２１３−２１５℃）：Ｃ₂₇Ｈ₃7Ｎ₅ＳＯ₃・２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ ）・１Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５２．４６，Ｈ，６．１１，Ｎ，９．８ ７％；実測値：Ｃ，５２．５４，Ｈ，６．０４，Ｎ，９．５０％；ｍ／ｅ ５１ １（Ｍ）⁺；δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），２．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＭｅ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．１Ｈｚ，ＳＯ₂ＮＨＭｅ），２．６８−３．１２（１６Ｈ，ｍ，８つのＣＨ₂ ），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），６．７９（１Ｈ，広幅ｑ，ＳＯ₂ＮＨＭｅ） ，７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）， ７．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），９．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．８９（ １Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例２ （Ｓ）−４−（３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル ）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）オ キサゾリジン−２−オン ２シユウ酸水素塩０．２５水和物 １．（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン ＷＯ９１／１８８９７号に記載の方法で調製した。 ２．（Ｓ）−４（３−ヨード−４−アミノベンジル）−１，３−オキサゾリジン −２−オン メタノール（１１５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−１，３ −オキサゾリジン−２−オン（５．２ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウ ム（５．４２ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、−４０℃で、メタノール （３５ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（４．８４ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下 した。反応体を室温に温め、 １６時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ） にとり、２０％水性チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分 離し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／９８：２で溶離するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記ヨードアニリン（３．８８ｇ，４５％ ）を得た：δ（２５０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．５５−２．６０（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｏ），４．１９−４．２８（ ２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ₂），６．６９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．２Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．７４ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ３．中間体４：（Ｓ）−４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インド ール−５−イルメチル）オキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨードベンジ ル）−１，３−オキサゾリジン−２ −オン（４．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、１−トリエチルシリル−５−（トリエ チルシリルオキシ）ペント−１−イン（６．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、塩化リ チウム（５４０ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．７ｇ，６３ｍ ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６７０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物 を脱酸素化した。次いで、酢酸パラジウム（II）（３００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ ）を加え、混合物をさらに５分間脱酸素化した。次いで、反応体を攪拌し、１０ ０℃で１８時間加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミドを真空除去した。残留 物をＥｔＯＡＣ／Ｈ₂Ｏに分配した。水性層をＥｔＯＡＣ（×２）でさらに抽出 した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、蒸発させた。残留物をテ トラヒドロフラン（１５０ｍｌ）にとり、２Ｎ 塩酸（１９ｍｌ，３８ｍｍｏｌ ）で処理した。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応体を０℃に冷却し、飽和 水性炭酸カリウムを加えてクエンチした。テトラヒドロフランを真空除去し、水 性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（×３）で抽出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、濾過、蒸発させた。残留物を、８→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精 製し、薄茶色の固体として標記インドール（２．２ｇ，６４％）を得た：δ（３ ６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），３．４４−３．４９（ ２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（１Ｈ，ｍ ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ₂ＯＨ），６．９２（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３５ （１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，広幅ｓ， Ｎ−Ｈ）。 ４．（Ｓ）−４−（３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エ チル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル ）オキサゾリジン−２−オン ２．０シュウ酸水素塩０．２５水和物 窒素下に０℃で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の上記ステップから のアルコール（３００ｍｇ，１．１．ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６０ μｌ，３．３ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３０μｌ，１．７ｍｍｏ ｌ）を滴下した。０℃で１５分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌 した。沈殿物を濾過（テトラヒドロフランで洗浄）して除去した。濾液を（加熱 せずに）蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏに分配した。次いで、有機層を 水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、蒸発さ せた。 上記からのメシラートを無水イソプロパノール（１０ｍｌ）及び無水アセトニ トリル（１０ｍｌ）に入れた。炭酸カリウム（４６０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、 次いで、無水イソプロパノール（５＋５ｍｌ）中の４−（２−（３，４−ジフル オロフェニル）エチル）ピペラジン（４４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加 えた。最後に、ヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を攪拌し、窒素下に光から保護して、２０時間加熱還流させた。冷却後、揮発 性物質を真空除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏに分配した。水性層をＣＨ₂Ｃ ｌ₂（×２）でさらに抽出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過 、蒸発させた。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９５：５：０．５→ ９１：８：１）で溶離するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、泡状物として標記インドール（２ ９１ｍｇ，５５％）を得た。２シュウ酸水素塩０．２５水和物が合成された（Ｅ ｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨ）：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₂・２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．２５（Ｈ₂Ｏ） の元素分析：計算値：Ｃ，５５．８１，Ｈ，５．５１，Ｎ，８．４０％；実測値 ：Ｃ，５５．７７，Ｈ，５．４２，Ｎ，８．１２％；δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆− ＤＭＳＯ）１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．２（１８Ｈ，ｍ）， ４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．９５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ，Ａ ｒ−Ｈ），７．２４−７．３８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．７８（１Ｈ，ｓ） ，１０．７７（１Ｈ，ｓ）。 実施例３ （Ｓ）−４−（３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル ）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）− ３−メチルオキサゾリジン−２−オン １．５シュウ酸水素塩 １．中間体５：（Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）−３−メチル オキサゾリジン−２−オン 窒素下に−５０℃で、無水メタノール（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（４− アミノベンジル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン（３．３ｇ，１６ｍｍ ｏｌ）（ＷＯ９１／１８８９７号）及び炭酸カルシウム（３．２ｇ，３２ｍｍｏ ｌ）の攪拌溶液／懸濁液に、無水メタノール（３０ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（２ ．９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下完了後、混合物を３０分間 −５０℃に維持し、次いで室温に温めた。混合物を室温で１６時間攪拌した。次 いで濾過（メタノールで洗浄）して炭酸カルシウムを除去した。飽和水性チオ硫 酸ナトリウムを加え、次いで、メタノールを真空除去した。水性層をジクロロメ タン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、蒸発 させた。残留物を、１→２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲル上のク ロマトグラフィーにかけて精製し、標記ヨードアニリン（４．５ｇ，８５％）を 得た：δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８， ８．７Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１ ３．８，４．６Ｈｚ），３．７８−４．２４（５Ｈ，ｍ，ｉｎｃ．ＮＨ₂），６ ．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７． ４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。 ２．中間体６：（Ｓ）−４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インド ール−５−イルメチル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のヨードアニリン（５．０ｇ，１ ５ｍｍｏｌ）、１−トリエチルシリル−５−（トリエチルシリルオキシ）ペント −１−イン(７．１ｇ，２３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６４０ｍｇ，１５ｍｍ ｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィ ン（８００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の混合物を脱酸素化した。酢酸パラジウム（II） （３４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱酸素化した。 次いで、混合物を攪拌し、窒素下に１００℃で１８時間加熱した。冷却後、ジメ チルホルムアミドを真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに分配した。水性 層をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、濾過、蒸発させた。 残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）にとり、室 温で２Ｎ 塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２０時 間攪拌した。次いで、反応体を０℃に冷却し、飽和水性炭酸カリウムでクエンチ した。テトラヒドロフランを真空除去し、水性層をジクロロメタン（×３）で抽 出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、蒸発させた。残留物を 、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにか けて精製し、泡状物として標記インドール（２．４ｇ，５８％）を得た：δ（３ ６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９ ０（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １３．７，４．６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９４− ４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０Ｈｚ），４ ．１７（１Ｈ，見かけのｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ ．３，１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ａｒ− Ｈ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｓ ，Ａｒ−Ｈ），８．００（１Ｈ，広幅ｓ，Ｎ−Ｈ）。 ３．（Ｓ）−４−（３−（３−（４−（２−（３，４−ジ フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インド ール−５−イルメチル）−３−メチルオキサゾリジン−２−オン １．５シュウ 酸水素塩 窒素下に０℃で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のホモトリプトール （３００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３０μｌ，３．１ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１２０μｌ，１．６ｍｍ ｏｌ）を滴下した。０℃で１５分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪 拌した。沈殿物を濾過（テトラヒドロフランで洗浄）して除去した。濾液を（加 熱せずに）蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏに分配した。次いで、有機層 を水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過 、蒸発させた。 上記からのメシラートを無水イソプロパノール（１０ｍｌ）及び無水アセトニ トリル（１０ｍｌ）にとった。炭酸カリウム（４６０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、 次いで無水イソプロパノール（５＋５ｍｌ）中の４−（２−（３，４−ジフルオ ロフェニル）エチル）ピペラジン（４４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え た。最後に、ヨウ化ナトリウム（１７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を攪 拌し、光から保護して１８時間加熱還流させた。冷却後、揮発性物質を真空除去 し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏに分配した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（×２）でさ らに抽出した。合わせた抽出物を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過、蒸発させた。残 留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９５：５：０．５）で溶離するシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、泡状物として標記インドール（３ ５０ｍｇ，６８％）を得た。１．５シュウ酸水素塩が合成された（Ｅｔ₂Ｏ／Ｍ ｅＯＨ）：Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₂・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）の元素分析：計算値：Ｃ， ５８．９５，Ｈ．５．９０，Ｎ，８．８７％；実測値：Ｃ，５８．６８，Ｈ，５ ．８６，Ｎ，８．９９％；δ（３６０ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２． ０４（２Ｈ，ｍ），２．７−３．２（２２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（２Ｈ ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．２７−７． ３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），１０．７９（１Ｈ，広幅ｓ，Ｎ−Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 マーデイン，アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マタツサ，ビクトール・ジウリオ イタリー国、イ−00040・ポメツイア、ビ ア・ポンテイナ・キロメートル・30，600、 イステイテユート・リチエルケ・デイ・ビ オロジア・モレコラーレ（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＯＲ⁵ 、−ＯＣＯＲ⁵、−ＯＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＯＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＨ₂ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、 −ＳＲ⁵、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯ Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＣＯ₂Ｒ⁶、−ＮＲ⁵ＳＯ₂Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、又は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）： （ここで、アスタリスク^*はキラル中心を示す） の基を表し； Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＨ−又はメチレンを表し； Ｙは、酸素又は硫黄を表し； Ｅは、化学結合又は１〜４個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレ ン鎖を表し； Ｑは、任意の位置でヒドロキシ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原 子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキレン鎖を表し； Ｕは、窒素又はＣ−Ｒ²を表し； Ｖは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ³を表し； −Ｆ−Ｇ−は、−ＣＨ₂−Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ−を表し； Ｒ¹は、アリール（Ｃ_1-6）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル（ ここで、該基はいずれも任意に置換され得る）を表し； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は独立に、水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル 、メチルフェニル又は任意に置換されたアリール（Ｃ_1-6）アルキル若しくはヘ テロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基を表すか；あるいは、Ｒ⁵及びＲ⁶は窒素を介 して結合している場合には一緒になって、任 意に置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン若しくはピペ ラジン環の残基を表す〕 の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２． Ｚが−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１に定義の通りであ る）を表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｚが請求項１に定義の式（ｂ）の基を表す、請求項１に記載の化合物。 ４． 式IIＡ： 〔式中、ｍは、０、２又は３であり； ｎは、２、３、４又は５であり； ｐは１、２又は３であり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、請求項１に定義の通りであり； Ｗは、式（Ｗａ）、（Ｗｂ）又は（Ｗｃ）： （ここで、ＡはＣＨ又は窒素を表し； Ｂは、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮ−メチルを表し； Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリア ゾリル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキル アミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ又はＣ_1-6アルキルアミノ スルホニルメチルを表す） の基を表す〕 によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ５． 式IIＢ： （式中、アスタリスク^*はキラル中心を示し； Ｒ⁴及びＹは、請求項１に定義の通りであり； ｍ、ｎ、ｐ及びＷは、請求項４に定義の通りである） によって表される、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ６． １−［３−（５−（Ｎ−メチルアミノスルホニルメチル）−１Ｈ−インド ール−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル） エチル］ピペラジン 並びにその塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ７． （Ｓ）−４−［３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル） エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチ ル］オキサゾリジン−２−オン； （Ｓ）−４−［３−（３−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルメチル］ −３−メチルオキサゾリジン−２−オン 並びにその塩及びプロドラッグから選択される化合物。 ８． 医薬上許容し得る担体と共に請求項１から７のいず れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 ９． ５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的アゴニストの使用が指示される臨床 症状の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、請求項１から７のい ずれか一項に記載の化合物の使用。 １０． 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって 、 （Ａ）式III： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは請求項１に定義の通りである） の化合物をＮ−アルキル化するか；又は （Ｂ）式IV： （式中、Ｚ及びＥは請求項１に定義の通りである） の化合物と、式IX： （式中、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹及びＲ²は請求項１に定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させ、必要なら、その後で、標 準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³部分を導入するか；又は （Ｃ）式ＸＩ： （式中、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹は請求項１に定義の通りである） の化合物と、式ＸII： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ及びＶは請求項１に定義の通りであり、Ｌ²は適当な離 脱基を表す） の化合物とを反応させるか；又は （Ｄ）式ＸＶ： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ及びＲ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｄ¹は容易 に置換し得る基を表す） の化合物を環化し、必要なら、その後で、標準法に従ってＮ−アルキル化してＲ³ 部分を導入するか；又は （Ｅ）式ＸIX： （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹及びＲ²は請求項１に定義の通りであり、Ｖ¹ は酸素又は硫黄を表す） の化合物を環化し； （Ｆ）必要なら、その後で、得られた式Ｉの化合物を慣用法に従って別の式Ｉの 化合物に変換するステップを含む前 記方法。 １１． ５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的アゴニストの使用が指示される臨 床症状を治療及び／又は予防する方法であって、そのような治療を要するヒト以 外の患者に、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与するこ とを含む前記方法。