JP2000501100A - ２―チオキソ―イミダゾリジン―４―オン誘導体およびｈｄｌコレステロール濃度を上昇させるためのそれらの使用 - Google Patents
２―チオキソ―イミダゾリジン―４―オン誘導体およびｈｄｌコレステロール濃度を上昇させるためのそれらの使用Info
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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-
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Abstract
(57)【要約】
上昇したＨＤＬコレステロール血中濃度を必要とする哺乳動物の血液中におけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる化合物および方法。この方法は、かかる哺乳動物に式(Ｉ)の化合物を経口的または非経口的に投与することからなる。式(Ｉ)において、Ｒはアルキル；置換または非置換の芳香族Ｎ、ＯまたはＳヘテロ環；置換または非置換のアリール、アリールアルキル、ベンズヒドリルまたはインダニル(ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基)；およびＲ1はアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換アリール（ここで、置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ハロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基）である。
Description
【発明の詳細な説明】
２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン誘導体および
ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるためのそれらの使用
本発明は、哺乳動物の血液中におけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる
化合物、この治療方法におけるそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組
成物、およびこれらの化合物の製造方法に関する。
数多くの研究によって、ヒトにおける冠動脈心疾患(ＣＨＤ)の危険性および動
物における実験的アテローム性動脈硬化の重篤度のいずれもが血清ＨＤＬコレス
テロール(ＨＤＬ-Ｃ)濃度と逆相関していることが示されている[ラス(Russ)ら、
アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン(Am ．J．Med.),11(1951)480-493；
ゴフマン(Gofman)ら、サーキュレーション(Circulation),34(1966)679-697；ミ
ラー(Miller)およびミラー(Miller)、ランセット(Lancet),1(1975)16-19；ゴー
ドン(Gordon)ら、サーキュレーション(Circulation),79(1989)8-15；スタンパー
(Stampfer)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N ．Engl ．J．Med.
),325(1991)373-381；バディモン(Badimon)ら、ラボラトリー・インベ
スティゲーション(Lab ．Invest.),60(1989)455-461]。アテローム性動脈硬化は
、動脈壁内へのコレステロール蓄積の過程であり、冠状動脈および脳動脈血管の
閉塞または狭窄をもたらし、やがては心筋梗塞および脳卒中を引き起こす。血管
造影的研究は、ヒトにおけるＨＤＬ粒子の上昇レベルがヒトの冠状動脈における
狭窄部位数の減少と相関しているらしいことを示している[ミラー(Miller)ら、
ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br ．Med．J.),282(1981)1741-1744]
。
ＨＤＬがアテローム性動脈硬化の進行を防止する機構は、いくつか存在する。
インビトロでの研究は、ＨＤＬが細胞からコレステロールを除去できることを示
している[ピカード(Picardo)ら、アルテリオスクレロシス(Arteriosclerosis),6
(1986)434-441]。この性質に関するデータは、アテローム発生を抑制するＨＤＬ
の性質のひとつが、組織から過剰な遊離コレステロールを排除し、その結果、こ
のコレステロールを肝臓へ送達するという、その能力にありうることを示唆し
ている［グロムセット(Glomset)、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．L ipid Res.
),9(1968)155-167]。このことは、ＨＤＬから肝臓へのコレステロール
の効率的な転送を示す実験により裏付けられている［グラス(Glass)ら、サーキ
ュレーション(Circulation),66(補遺Ｉ)(1982)102；マッキノン(MacKinnon)ら、
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),261(1986)
2548-2552]。さらに、ＨＤＬは、トリグリセリドに富むリポタンパクの急速な代
謝に必要なアポタンパクの循環における貯蔵所として役立ちうる[グロウ(Grow)
およびフリード(Fried)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.
),253(1978)1834-1841；ラゴッキ(Lagocki)およびスカヌー(Scanu
)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),255(19
80)3701-3706；シェーファー(Schaefer)ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサ
ーチ(J ．Lipid Res.)23(1982)1259-1273]。従って、ＨＤＬコレステロール濃度
を上昇させる薬剤は、抗アテローム性動脈硬化薬として、特に低リポタンパク血
症および冠動脈心疾患の治療に有用である。
米国特許第5,137,904号は、式：
［式中、Ｚはアルキル、フェニルアルキル、フェニルまたは置換フェニル(ここ
で、置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシまたはハロゲン化アルキル基)；
Ｘはフェニル、ハロフェニル、アルキル、アルケニル、またはアルキニル；およ
びＹはＳまたはＯ］
で示される一群のチオヒダントイン誘導体を開示している。これらの化合物は、
コラーゲン誘発性およびＡＤＰ-誘発性の血小板凝集を阻害する。
EP 0584694およびWO 93/18057は、血小板凝集、転移および破骨細胞形成の阻
害に用いるための細胞-細胞間接着の阻害薬として、一群のイミダゾリジン-３-
イルベンゾイルまたはアルカノイルアミノ酸誘導体を開示している。動脈硬化症
および血栓症の予防のための長期投与が開示されている。
[式中、Ｙ＝-(ＣＨ2)n-ＣＯ-または-Ｐｈ-ＣＯ-]。
JP 04,297,461は、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬および抗リウマチ薬とし
て有用であると言われている、下記の式で示される一群の２-チオヒダントイン
化合物を開示している。
[式中、Ｒ1は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル(低級)アルキル、あるい
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルコキシカルボニルまたは
ヒドロキシから選択される１〜３個の基で置換されたフェニル；
Ｒ2は水素またはアルカノイルのいずれか；および
Ｒ3は水素、低級アルキル、フェニル、フェニル(低級)アルキル、または低級
アルキルチオ(ここで、低級アルキル基は、低級アルコキシ基を有する１〜３個
のフェニル基で置換されていてもよい)]
EP 0578516は、様々な癌の治療に有用な抗アンドロゲン薬であると言われてい
る、式：
［式中、Ｘは酸素または硫黄；
Ｙは酸素、硫黄またはＮＨ；
Ｒ1およびＲ2はシアノ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、あるいは遊
離型またはエステル型のカルボン酸または塩；
Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリール-ア
ルキル；
Ｒ4およびＲ5は水素、必要に応じて置換されていてもよいアルキル、またはシ
クロアルキル］
で示される一群の２-チオヒダントインを開示している。
US 5,411,981は、上記のEP 0578516と密接に関係する化合物（ただし、Ｒ4お
よびＲ5は共にメチル）を開示している。
US 3,923,994は、抗関節炎活性を有する、下記の式で示される一群の３-アリ
ール-２-チオヒダントイン誘導体を開示している。
［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたは炭素数１〜２の
アルキル］
JP 73 87,030は、除草剤として有用な、一群の３-フェニル-２-チオヒダント
イン誘導体を開示している。
米国特許第4,473,393号は、一群の殺虫性チオヒダントイン組成物を開示して
いる。
本発明によれば、式Ｉ：
［式中、
Ｒは炭素数１〜６のアルキル；炭素数４〜６で１個のヘテロ環構成原子を有す
る置換または非置換の芳香族Ｎ、ＯまたはＳヘテロ環；炭素数６〜１０の置換ま
たは非置換のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、ベンズヒドリルま
たはインダニル(ここで、置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数
２〜６のアルキニル、ハロ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜
６のペルフルオロアルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択され
る１〜３個の置換基)；および
Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６の
アルケニル、炭素数２〜６のアルキニルまたは炭素数６〜１０の置換アリール(
ここで、置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素
数１〜６のアルキルチオ、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニ
ル、ハロ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロ
アルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換
基)］
で示される、哺乳動物の治療に用いるための化合物が提供される。
本発明の好ましい具体例としては、式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル（ここで
、置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ
、ハロ、またはオルト置換トリメチレンまたはテトラメチレンからなる群から選
択される２個の置換基）であり、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
のアルケニルまたは炭素数２〜６のアルキニルである化合物が提供される。
本発明の別の好ましい具体例としては、式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル（こ
こで、置換基は、ハロおよび炭素数１〜３のアルキルまたはオルト置換トリメチ
レン）であり、Ｒ1が炭素数１〜３のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルまた
は炭素数２〜４のアルキニルである化合物が提供される。
本発明の別の好ましい具体例としては、式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル（こ
こで、置換基は、４位または５位のクロロまたはフルオロおよび炭素数１〜３の
アルキル）であり、Ｒ1が炭素数１〜３のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル
または炭素数２〜４のアルキニルである化合物が提供される。
本発明の化合物のうちのあるものは新規であり、本発明のさらなる態様を構成
する。かくして、本発明のさらなる態様によれば、上記の式Ｉ（ただし、Ｒ1は
炭素数１〜６のアルキル、Ｒは炭素数１〜６のアルキル、ナフチル、ベンズヒド
リル、フルオロフェニルメチル、フェネチル、１-(フルオロフェニル)エチル、
５-クロロ-２-メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニル、メチルスルファニルフェニル、ピリジルまたは式II：
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は共に、２-クロロ、４−フルオロ、２,４-クロロま
たは２,６-クロロ、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の炭
素数１〜６のアルキル、あるいはＲ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3およびＲ4
は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ3はハロゲン、Ｒ4は
水素］
で示される基；
あるいは、Ｒ1は炭素数２〜６のアルケニル、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2は炭
素数１〜６のアルキル、Ｒ3およびＲ4は独立して水素または炭素数１〜６のアル
キル、あるいはＲ2は水素、Ｒ3およびＲ4は一緒になってオルト置換トリメチレ
ンまたはテトラメチレン、あるいはＲ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3はハロゲ
ン、Ｒ4は水素、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の炭素数
１〜６のアルキル)；
あるいは、Ｒ1が炭素数２〜６のアルキニルのとき、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2
、Ｒ3およびＲ4のいずれか二つは独立して炭素数１〜６のアルキル、ハロ、炭
素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、
あるいは一緒になってオルト置換トリメチレンまたはテトラメチレン)；
あるいは、Ｒ1が炭素数６〜１０のアリールまたは炭素数７〜１２のアリール
アルキルのとき、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3は
ハロゲン、Ｒ4は水素、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、
Ｒ4は４位の炭素数１〜６のアルキル))で示される化合物が提供される。
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4のいずれかがアルキルであるとき、それは好まし
くは炭素数１〜３のアルキル、特にメチルまたはエチル、あるいはＲ2、Ｒ3およ
びＲ4にいずれか２つは一緒になってオルト置換トリメチレンまたはテトラメチ
レンである。
Ｒ1が炭素数２〜６のアルケニルであるとき、それは好ましくはアリルである
。
Ｒ2およびＲ3がハロゲンであるとき、それらは好ましくは独立して塩素またはフ
ッ素、特に２位、４位および/または６位におけるものである。Ｒ2またはＲ3が
炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ
であるとき、
Ｒ1が炭素数２〜６のアルキニルであるとき、それは好ましくはエチニル、プロ
パルギルまたはブチニル、特にプロパ-２-イニルである。
Ｒが炭素数６〜１０のアリールであるとき、それは好ましくはフェニルまたは
ナフチルであり、後者は好ましくは２-ナフチルである。Ｒが炭素数７〜１２の
アラルキルであるとき、それは好ましくはベンジルまたはフェネチルである。
Ｒがフルオロフェニルメチルであるとき、それは好ましくは４-フルオロフェ
ニルメチルである。
Ｒが１-(フルオロフェニル)エチルであるとき、それは好ましく１-(４-フルオ
ロフェニル)エチルである。Ｒがトリフルオロメトキシフェニルであるとき、そ
れは好ましくは４-トリフルオロ-メトキシフェニルである。Ｒがメチルスルファ
ニルフェニルであるとき、それは好ましくは２-メチルスルファニルフェニルで
ある。Ｒがピリジルであるとき、それは好ましくは３-ピリジルである。
本発明の最も好ましい化合物は、標準的な実験的試験モデルにおけるそれらの
効力および全活性プロフィールに基づいて、以下のものである。
３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(インダン-５-イル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン
-４-オン
３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾ
リジン-４-オン
３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(２,６-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
１-エチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-エチル-２-チオキソ-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-イミダゾリ
ジン-４-オン
３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
１-エチル-３-イソブチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-(２-クロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-エチル-３-(２-トリル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
１-エチル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジ
ン-４-オン
３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジ
ン-４-オン
１-エチル-２-チオキソ-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジ
ン-４-オン
１-エチル-３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(２-クロロ-４-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(２,４-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
３-(２,４-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
３-(２,５-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
１-エチル-２-チオキソ-３-(２,４,５-トリメチルフェニル)-イミダゾリジン-
４-オン
１-エチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-
オン
１-エチル-３-(２-エチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル-２-チオキソ-イミダゾリジ
ン-４-オン
３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾ
リジン-４-オン
３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾリジン
-４-オン
３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾ
リジン-４-オン
１-ブチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ン
３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イミダゾ
リジン-４-オン
３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(２-エチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-メチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-
オン
３-(４-ｔ-ブチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-アリル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-
４-オン
３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イ
ミダゾリジン-４-オン
１-エチル-３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾ
リジン-４-オン
式Ｉの化合物の好ましい使用、すなわちこれらの化合物を用いた治療方法は、
哺乳動物の血液中におけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるためのもので
あり、該哺乳動物に、ここに定義される置換２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ
ンを、そのようなＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるのに充分な量だけ投与
することによって実施される。そして、これは本発明のさらなる態様を表す。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成法を用
い、以下の反応スキームまたはその変法に従って、容易に調製することができる
。これらの製法工程の変形(それ自体は公知であり、充分に医薬品化学者の調製
技術の範囲内に属する)を利用することも可能である。以下の反応スキームでは
、Ｒ2は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｘはハロゲンである。 Ｎ-置換アミノ酸(2a)は、対応するα-ハロ酸(１)を適当なアミン（過剰）と反
応させることによって調製した。この反応は、そのままで、あるいは水中、室温
で１８時間実施した。１当量のアミンが、副生成物としてアミンハロゲン化水素
酸塩(2b)を形成するアルキル化の間に形成したハロゲン化水素酸塩を捕捉する。
Ｎ-アルキルアミノ酸(2a)は、適当な溶媒からの結晶化によって精製するか、あ
るいはアミンハロゲン化水素酸塩を含む粗生成物の混合物としてイソチオシアネ
ートと反応させた。2aとイソチオシアネートとの反応は、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、クロロホルムまたは塩化メチレン中で実施する。この混合物は
３〜１８時間加熱還流する。反応はチオウレア(3a)または直接チオヒダントイン
(４)を与える(Ｒ1の性質に依存する)。3aからチオヒダントイン(４)への環化は
、塩基（トリエチルアミン）の存在下、エタノール中で、２〜３時間還流するこ
とによって実施する。粗生成物の混合物(2a＆2b)をイソチオシアネートと反応さ
せる場合、チオ尿素(3b)は、４と共に、副生成物として形成される。４の精製は
、１)分別結晶化、２)フラシュクロマトグラフィー、３)3bを２Ｎ塩酸中に抽出
すること、あるいは４)3bをその塩酸塩として酢酸エチルまたはジエチルエーテ
ルなどの適当な溶媒から沈殿させることによって実施した。
本発明は、さらに、２-チオキソイミダゾリジン-４-オン誘導体の単独または
賦形剤（すなわち、薬理学的作用を有しない医薬上許容される物質）との組み合
わせからなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、上記化合物で治療した哺
乳動物における血清高比重リポタンパク濃度を上昇させる点で、低リポタンパク
血症および冠動脈心疾患などのアテローム性動脈硬化状態の治療に有用である。
採用すべき正確な用量は、患者(獣医学またはヒト医学のいずれでも)、治療中
の状態の性質および重篤度、投与の様式、ならびに採用した特定の活性物質を含
むいくつかの要因に依存する。上記化合物は、従来の経路で、特に経腸的に、好
ましくは錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与すればよい。投与される化
合物は、医薬として用いるのに、特にアテローム性動脈硬化および続発症（狭心
症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連す
る疾患状態）の予防的または治癒的な治療に用いるのに適当なように、遊離の形
態または医薬上許容される塩の形態のいずれでもよい。これらの処置は、疾患状
態の進行速度を遅らせ、身体が進行方向を自然に逆転させるのを助力する。
当該技術分野で公知の適当な担体を用いて医薬組成物を調製することができる
。かかる組成物において、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物のいず
れでもよい。固形組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。
固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤
としても作用しうる一種またはそれ以上の物質とすることができる。散剤の場合
、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と
混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な
割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。適当な固形担体は、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス
、カカオバターなどである。本発明の化合物と共に、カプセル化材料を採用して
もよく、「組成物」なる用語は、必要に応じて他の担体を用いてカプセル化材料
と組み合わせた有効成分を製剤として含むことを意図する。本発明の抗アテロー
ム性動脈硬化医薬品の送達にカシェ剤を用いてもよい。
無菌の液状組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシ
ル剤が挙げられる。本発明の化合物は、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水
、滅菌有機溶媒または両方の混合物に溶解または懸濁させればよい。非経口的な
注射に適する液状担体が好ましい。これらの化合物が充分に可溶である場合には
、必要に応じて適当な有機溶媒（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコール）を用いて正規食塩水に直接溶解することができる。必要に応じ
て、細かく粉砕した化合物の懸濁液をデンプンまたはカルボキシメチルセルロー
スナトリウムの水溶液中に、あるいは適当な油（例えば、落花生油）中に調製す
ることができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、筋肉内、
腹腔内または皮下注射によって利用することができる。多くの場合、液状組成物
の形態は、好ましい固形の経口投与方法に代えて用いてもよい。
標準的な投与計画について単位剤形の化合物を調製することが好ましい。かく
して、上記組成物は、医師の指示により、より少ない投薬量に容易に分割するこ
とができる。例えば、単位用量は、分包散剤、バイアルまたはアンプルに、好ま
しくはカプセル剤または錠剤の形態に調製すればよい。これらの単位剤形の組成
物中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従って、毎日１回または多
数回の投与に対して、約１ｇ〜約１５ｇまたはそれ以上の量で存在しうる。活性
化合物の一日量は、投与経路、患者の体格、年齢および性別、疾患状態の重篤度
、血液分析によって追跡される療法への応答、ならびに患者の回復速度によって
変化する。約１ｇという最小の一日量から治療計画を開始することによって、Ｈ
ＤＬの血中レベルおよび患者の症候緩和分析を用いて、より多い投薬量が必要と
されるかどうかを決定すればよい。以下に示すデータに基づいて、ヒトおよび獣
医学用途の両方について見積もられた一日量は、約１０〜約２００ｍｇ/ｋｇ/日
である。しかし、一般に、満足な結果が約４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内
の一日量で（便宜的には、分割量で一日あたり２〜４回投与される）得られるこ
とが示される。
血清ＨＤＬレベルを上昇させる本発明の化合物の能力は、ＨＤＬコレステロー
ルを測定する以下の標準的な実験法によって確立した。
雄スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット（体重２００〜２２５ｇ）を
、１カゴあたり２匹ずつ収容し、０.２５％コリン酸および１.０％コレステロー
ルを補足したプリナ・ロデント・チャウ・スペシャル・ミックス(Purina Rodent
Chow Special Mix)5001-Sおよび水を自由に８日間与える。同じ餌（試験用の餌
は餌全体の０.００５％〜０.１％として混合）を与えたラット６匹の１グループ
に各試験物質を投与する。餌を投与する前および終点で体重および餌の消費量を
記録する。試験物質の典型的な投与量は、５〜１００ｍｇ/ｋｇ/日である。
終点で、麻酔したラットから血液を採取し、血清を遠心分離する。シグマ(Sig
ma)のコレステロール測定用診断酵素キット、シグマ・プロシジャーNo.352（９
６穴マイクロタイタープレートで用いるように改変）を用いて、全血清コレステ
ロールを分析する。水で再構成した後、試薬は、ｐＨ６.５緩衝液中に、３００
Ｕ/ｌコレステロール・オキシダーゼ、１００Ｕ/ｌコレステロール・エステラー
ゼ、１０００Ｕ/ｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ、０.３ミリモル/ｌ ４-アミノ
アンチピリンおよび３０.０ミリモル/ｌ ｐ-ヒドロキシベンゼンスルホネートを
含有する。この反応において、コレステロールは酸化されて過酸化水素を生成し
、これを用いてキノンイミン色素が形成される。形成された色素の濃度は、２５
℃で３０分間インキュベーションした後、分光光度計を用い、４９０ｎｍでの吸
光度によって測定する。コレステロールの濃度は、シグマ(Sigma)から市販され
ている標準品と相対的に、各血清試料について測定した。
血清中のＨＤＬコレステロール濃度は、キエフト(Kieft)らの方法［ジャーナ
ル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),32(1991)859-866］の変法によ
る高速タンパク液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)でのリポタンパククラスの分
離によって測定する。０.０５Ｍトリス(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-
プロパンジオール)および０.１５Ｍ塩化ナトリウムのカラム緩衝液を用いて、流
速０.５ｍｌ/分で、血清２５μｌをシューペロース(Superose)１２およびシュー
ペロース(Superose)６(ファルマシア(Pharmacia)製)に順次注入する。溶出した
試料を０.２ｍｌ/分の割合で送り込んだベーリンガー-マンハイム(Boehringer-M
armheim)製のコレステロール試薬とオンラインで混合する。合わせた溶出液を
混合し、温度４５℃に保持した編成コイル（アプライド・バイオサイエンシズ(A
pplied Biosciences)製）に通してオンラインでインキュベートする。溶出液は
、４９０ｎｍでの吸光度を測定することによってモニターするが、コレステロー
ル濃度に比例する連続的な吸光度シグナルを与える。各リポタンパククラスの相
対的な濃度は、全吸光度の百分率(％)として計算される。血清中のＨＤＬコレス
テロール濃度は、ＦＰＬＣによって測定される全コレステロール量の百分率(％)
に全血清コレステロール濃度を掛けた値として計算される。
試験化合物は１００ｍｇ/ｋgの量で投与された。処置の期間は８日間であった
。本発明の化合物は、表Ｉに示すようにＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる
。
以下の実施例は、出願人の発明の範囲に対する限定としてではなく、本発明の
方法に有用である代表的な化合物の製造を例示するために与えられる。
実施例１ ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
サルコシンエチルエステル塩酸塩(７.６８ｇ)、５−クロロ-２-メチルフェニ
ル-イソチオシアネート(９.１８ｇ)、トリエチルアミン(１２ｇ)およびクロロホ
ルム(２００ｍＬ)の混合物を５時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、
１Ｎ ＨＣｌ(２ｘ２００ｍＬ)で洗浄した後、水洗(２００ｍＬ)した。有機相を
蒸発乾固した。残渣をエタノールから結晶化して、表題化合物(９.２ｇ)を黄褐
色の固
形物として得た。融点１３２〜１３４℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣlＮ2ＯＳ
として、計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ，１１.００、実測値：Ｃ，
５１.７９；Ｈ，４.１２；Ｎ，１０.７３。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２
５４/２５６。
実施例２ ３-ベンズヒドリル-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
ベンズヒドリル-イソチオシアネート１１.２５ｇ、サルコシンエチルエステル
塩酸塩７.６８ｇ、トリエチルアミン１２ｇ、およびクロロホルム２００ｍＬを
用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。表題化合物は、
オフホワイト色の固形物として得た(７.４０ｇ)。融点１３９〜１４１℃。元素
分析の結果：Ｃ17Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６８.８９；Ｈ，５.４４；
Ｎ，９.４５、実測値：Ｃ，６８.９２；Ｈ，５.４３；Ｎ，９.５８。質量スペク
トル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２９６。
実施例３ １-メチル-３-(ピリジン-３-イル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
サルコシンエチルエステル塩酸塩(７.６８ｇ)、ピリジン-３-イル-イソチオシ
アネート(６.８ｇ)、トリエチルアミン(１０.１ｇ)およびクロロホルム(２００
ｍＬ)の混合物を３.５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(
３００ｍＬ)に溶解し、水洗(２ｘ２００ｍＬ)した。有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を留去した。酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(
４.１ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１４９〜１５１℃。元素分
析の結果：Ｃ9Ｈ9Ｎ3ＯＳとして、計算値：Ｃ，５２.１６；Ｈ，４.３８；Ｎ，
２０.２８、実測値：Ｃ，５２.１６；Ｈ，４.０５；Ｎ，２０.０６。質量スペク
トル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２０７。
実施例４ ３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
サルコシンエチルエステル塩酸塩(７.６８ｇ)、５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル-イソチオシアネート(１０.０ｇ)、トリエチルアミン(１０.０ｇ)およびクロ
ロホルム(１５０ｍＬ)の混合物を４.５時間加熱還流した。この混合物を室温に
冷却した。沈殿した固形物を採取し、クロロホルムで洗浄し、風乾して、表題化
合物(１１.８ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点２４５〜２４７℃
。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして、計算値：Ｃ，４８.８０；Ｈ
，４.１０；Ｎ，１０.３５、実測値：Ｃ，４８.４２；Ｈ，３.９６；Ｎ，１０.
３３。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７０。
実施例５ ３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート１３.２ｇ、サルコシンエ
チルエステル塩酸塩１１.０ｇ、トリエチルアミン２５ｇ、およびクロロホルム
３００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジ
エチルエーテルから結晶化して、表題化合物(１５.２ｇ)を黄褐色の固形物とし
て得た。融点１２２〜１２４℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2ＯＳとして
、計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ１１.００、実測値：Ｃ，５１.９６
；Ｈ，４.２１；Ｎ，１１.０５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５４/２５
６。
実施例６ ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
３-クロロ-４-メチルフェニル-イソチオシアネート１８.３ｇ、サルコシンエ
チルエステル塩酸塩１５.３ｇ、トリエチルアミン２５ｇ、およびクロロホルム
３００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢
酸エチルから結晶化して、表題化合物(１４.５ｇ)をオフホワイト色の固形物と
して得た。融点１７８〜１８０℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2ＯＳとし
て、計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ１１.００、実測値：Ｃ，５１.８
９；Ｈ，４.２０；Ｎ，１０.９５。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ
２５５/２５７。実施例７
３-( ４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
４-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシアネート９.１８ｇ、サルコシンエ
チルエステル塩酸塩７.６８ｇ、トリエチルアミン１２.０ｇ、およびクロロホル
ム３００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。
ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物(７.５ｇ)をオフホワイト色の固
形物として得た。融点１１３〜１１５℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ
Ｓとして、計算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ１１.００、実測値：Ｃ，
５１.７２；Ｈ，４.１７；Ｎ，１０.８８。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２
５４/２５６。
実施例８ ３-(インダン-５-イル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
インダン-５-イル-イソチオシアネート７.７ｇ、サルコシンエチルエステル塩
酸塩６.７ｇ、トリエチルアミン１２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い
、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢酸エチルから結晶
化して、表題化合物(７.９ｇ)を黄褐色の固形物として得た。融点１５８〜１６０
℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ14Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６３.３９；Ｈ，５
.７３；Ｎ１１.３７、実測値：Ｃ，６３.３０；Ｈ，５.８１；Ｎ，１１.３１。
質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４６。
実施例９ ３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジイソプロピルフェニル-イソチオシアネート８.３ｇ、サルコシンエチ
ルエステル塩酸塩５.８ｇ、トリエチルアミン１４.５ｇ、およびクロロホルム２
００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジエ
チルエーテル/ヘキサン混合物から結晶化して、表題化合物(６.６ｇ)を黄褐色の
固形物として得た。融点１７４〜１７６℃。元素分析の結果：Ｃ16Ｈ22Ｎ2ＯＳ
として、計算値：Ｃ，６６.１７；Ｈ，７.６３；Ｎ９.６４、実測値：Ｃ，６６.
３９；Ｈ，７.６３；Ｎ，９.５９。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ
２６９/２７１。
実施例１０ ３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチル-６-イソプロピルフェニル-イソチオシアネート１０.２５ｇ、サル
コシンエチルエステル塩酸塩７.６８ｇ、トリエチルアミン１４.８ｇ、およびク
ロロホルム２００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調
製した。ジエチルエーテル/ヘキサン混合物から結晶化して、表題化合物(８.９
５ｇ)を黄褐色の固形物として得た。融点１３２〜１３４℃。元素分析の結果：
Ｃ15Ｈ20Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６５.１８；Ｈ，７.２９；Ｎ１０.１３、
実測値：Ｃ，６５.１１；Ｈ，７.３１；Ｎ，１０.０５。質量スペクトル(ＰＢＥ
Ｉ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７６。
実施例１１ ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチル-６-メチルフェニル-イソチオシアネート８.９ｇ、サルコシンエチ
ルエステル塩酸塩７.６８ｇ、トリエチルアミン１２.５ｇ、およびクロロホルム
２５０ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジ
エチルエーテルから結晶化して、表題化合物(７.４５ｇ)を桃色の固形物として
得た。融点１０６〜１０８℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，６２.８７；Ｈ，６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.５２；Ｈ，
６.６１；Ｎ，１１.２９。質量スペクトル(＋ＥＳＩ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２６９/２
７１。
実施例１２ ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-メチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ-６-メチルフェニル-イソチオシアネート９.２ｇ、サルコシンエチ
ルエステル塩酸塩７.６８ｇ、トリエチルアミン１２ｇ、およびクロロホルム２
００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタ
ノールから結晶化して、表題化合物(７.１ｇ)を橙色の固形物(７.１ｇ)として得
た。融点１４２〜１４５℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2ＯＳとして、計
算値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ１１.００、実測値：Ｃ，５１.９６；Ｈ
，４.２６；Ｎ，１０.９７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５４。
実施例１３ ３-(２-エチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、サルコシンエチルエステ
ル塩酸塩１５.３ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍ
Ｌを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。表題化合物
(２０.４ｇ)は、オフホワイト色の固形物として得た。融点１３５〜１３７℃。
元素分析の結果：Ｃ12Ｈ14Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６１.５１；Ｈ，６.０
２；Ｎ１１.９６、実測値：Ｃ，６１.１１；Ｈ，５.９２；Ｎ，１１.７１。質量
スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２３４。
実施例１４ １-メチル-３-(２-イソプロビルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-イソプロピルフェニル-イソチオシアネート１４.２ｇ、サルコシンエチル
エステル塩酸塩１２.２９ｇ、トリエチルアミン１６.０ｇ、およびクロロホルム
２００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジ
エチルエーテルから結晶化して、表題化合物(１５.９ｇ)を桃色の固形物として
得た。融点１２９〜１３１℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，６２.８７；Ｈ，６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.８９；Ｈ，
６.３８；Ｎ，１１.２８。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例１５ ３-(２,６-ジクロロフェニル)-１-メチル２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジクロロフェニル-イソチオシアネート１４.２８ｇ、サルコシンエチル
エステル塩酸塩１０.７５ｇ、トリエチルアミン１４.５ｇ、およびクロロホルム
２００ｍＬを用い、実施例１に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジ
エチルエーテルから結晶化して、表題化合物(１６.９ｇ)を明るい桃色の固形物
として得た。融点２０７〜２０９℃。元素分析の結果：Ｃ10Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2ＯＳと
して、計算値：Ｃ，４３.６５；Ｈ，２.９３；Ｎ１０.１８、実測値：Ｃ，４３.
５７；Ｈ，２.６１；Ｎ，１０.１４。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７４。
実施例１６ ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ酢酸(２７.５ｇ)を、攪拌しながら、７０％エチルアミン水溶液(５
００ｍＬ)に少しずつ加えた。添加は３０分間かけて実施した。この混合物を室
温で１８時間攪拌した。次いで、この混合物をエバポレートして、粘稠な油性の
残渣(５５ｇ)を得た。この粗生成物は、Ｎ-エチルグリシンおよびエチルアミン
塩酸塩の１：１混合物から構成されていた。この生成物の混合物は、さらに精製
することなく、次の段落における表題化合物の調製に、ならびに、実施例１７か
ら実施例４２および実施例５８に記載の表題化合物の調製に用いた。
粗製のＮ−エチルグリシン(９.２３ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェニル-イソ
チオシアネート(９.１８ｇ)、トリエチルアミン(１０ｇ)およびクロロホルム(２
５０ｍＬ)の混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチ
ル(４００ｍＬ)および水(３００ｍＬ)に溶解した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ(２ｘ３
００ｍＬ)で洗浄した後、蒸発乾固した。精製はエタノールからの結晶化によっ
て実施した。表題化合物(７.６ｇ)は、明るいピンク色の固形物として得た。融
点１５２〜１５４℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，５３.６３；Ｈ，４.８８；Ｎ１０.４２、実測値：Ｃ，５３.３６；Ｈ，４.
７９；Ｎ，１０.３５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６８/２７０。
実施例１７ ３-(２,６-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジクロロフェニル-イソチオシアネート１０.２ｇ、Ｎ-エチルグリシン
７.４ｇ、トリエチルアミン１０ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い、実
施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールから
の結晶化によって実施した。表題化合物(６.５ｇ)は、黄褐色の固形物として得
た。融点１７０〜１７２℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2ＯＳとして、計
算値：Ｃ，４５.６９；Ｈ，３.４８；Ｎ９.６９、実測値：Ｃ，４５.５３；Ｈ，
３.１９；Ｎ，９.６２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２８８/２９０/２９２
。
実施例１８ １-エチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
４−フルオロフェニル-イソチオシアネート７.６５ｇ、Ｎ-エチルグリシン９.
３２ｇ、トリエチルアミン１０ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い、実施
例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールからの
結晶化によって実施した。表題化合物(６.６ｇ)は、ピンク色の固形物として得
た。融点１４９〜１５１℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＦＮ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，５５.４５；Ｈ，４.６５；Ｎ１１.７６、実測値：Ｃ，５５.３１；Ｈ，
４.５１；Ｎ，１０.８２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２３８。
実施例１９ ３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-１-エチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン(９.２ｇ)、５-クロロ-２-メトキシフェニル-イソチオシア
ネート(１０ｇ)、トリエチルアミン(１０.１ｇ)、および塩化メチレン(１５０ｍ
Ｌ)の混合物を３.５時間加熱還流した。この混合物を蒸発乾固した。残渣を採取
し、熱エタノールで洗浄し、乾燥させた。表題化合物(７.６ｇ)は、クリーム色
の固形物として得た。融点１７１〜１７４℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2
Ｏ2Ｓとして、計算値：Ｃ，５０.６１；Ｈ，４.６０；Ｎ９.８４、実測値：Ｃ
，５０.３３；Ｈ，４.５０；Ｎ，９.６９。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２
８４/２８６。実施例２０ １-エチル-２-チオキソ- ３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、４-トリフルオロメトキシフェニル-イソチオシア
ネート１０.９ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬ
を用い、実施例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリ
カゲル上でのフラシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)によって実施した。表
題化合物(４.６ｇ)は、クリーム色の固形物として得た。融点１１６〜１１９℃
。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓとして、計算値：Ｃ，４７.３７；Ｈ，
３.６４；Ｎ９.２１、実測値：Ｃ，４７.２０；Ｈ，３.５０；Ｎ，９.１３。質
量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ３０４。
実施例２１ ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２,６-ジメチルフェニル-イソチオシアネート８.
２ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実
施例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールから
の結晶化によって実施した。表題化合物(２.３ｇ)は、白色の固形物(２.３ｇ)と
して得た。融点１２８〜１３１℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、
計算値：Ｃ，６２.８７；Ｈ，６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.８３；
Ｈ，６.５０；Ｎ，１１.２５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例２２ １-エチル-３-(４-フルオロベンジル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、４-フルオロベンジル-イソチオシアネート８.４
ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実施
例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製は酢酸エチル/ヘキ
サン混合物からの結晶化によって実施した。表題化合物(４.８５ｇ)は、白色の
固形物として得た。融点７３〜７６℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＦＮ2ＯＳと
して、計算値：Ｃ，５７.１２；Ｈ，５.１９；Ｎ１１.１０、実測値：Ｃ，５６.
９７；Ｈ，５.１５；Ｎ，１１.０６。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５２。
実施例２３ １-エチル-３-イソブチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、イソブチル-イソチオシアネート５.７ｇ、トリエ
チルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実施例１９に記
載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル上でのフラシュク
ロマトグラフィー(塩化メチレン)によって実施した。表題化合物(２.３ｇ)は、
油状物として得た。元素分析の結果：Ｃ9Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５３
.９７；Ｈ，８.０５；Ｎ１３.９９、実測値：Ｃ，５４.０１；Ｈ，８.２１；Ｎ
，１４.００。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２００。
実施例２４ ３-(２-クロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２-クロロフェニル-イソチオシアネート８.４８
ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実施
例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールからの
結晶化によって実施した。表題化合物(３.８５ｇ)は、橙色の固形物として得た
。融点１４２〜１４５℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，５１.８７；Ｈ，４.３５；Ｎ１１.００、実測値：Ｃ，５１.９６；Ｈ，
４.２６；Ｎ，１０.９７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５４。
実施例２５ １-エチル-３-(２-トリル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２-トリル-イソチオシアネート７.４ｇ、トリエ
チルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実施例１９に記
載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールからの結晶化によ
って実施した。表題化合物(３.６ｇ)は、クリーム色の固形物として得た。融点
１０５〜１０８℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ14Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６
１.５１；Ｈ６.０２；Ｎ１１.９３、実測値：Ｃ，６１.２２；Ｈ，５.９６；Ｎ
，１１.８９。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２３４。実施例２６ １-エチル-３-(ナフタレン-２-イル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２-ナフチル-イソチオシアネート９.３ｇ、トリ
エチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い、実施例１９に
記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタノールからの結晶化に
よって実施した。表題化合物(４.７ｇ)は、明るいピンク色の固形物として得た
。融点１５６〜１５９℃。元素分析の結果：Ｃ15Ｈ14Ｎ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，６６.６４；５.２２；Ｎ１０.３６、実測値：Ｃ，６６.６９；Ｈ，５.２４
；Ｎ，１０.４２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７０。
実施例２７ ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２-クロロ-６-メチルフェニル-イソチオシアネー
ト９.１ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い
、実施例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル
上でのフラシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)によって実施した。エタノー
ルからの結晶化によって、表題化合物(５.４ｇ)をクリーム色の固形物として得
た。融点１２４〜１２６℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳとして、計
算値：Ｃ，５３.６３；Ｈ４.８７；Ｎ１０.４２、実測値：Ｃ，５３.４３；Ｈ，
４.７９；Ｎ，１０.２８。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６８/２７０。
実施例２８ １-エチル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
粗製のＮ-エチルグリシン(１１.５ｇ)、５-フルオロ-２-メチルフェニル-イソ
チオシアネート(１０.４２ｇ)、トリエチルアミン(１２.５ｇ)およびクロロホル
ム(３００ｍＬ)の混合物を６時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エ
チル(５００ｍＬ)に溶解し、水洗(５００ｍＬ)した。有機相を蒸発乾固した。残
渣をエタノール(５０ｍＬ)に溶解した後、ジエチルエーテル(２００ｍＬ)で希釈
した。この溶液を塩化水素で飽和させた。この混合物を濾過した。固形物を捨て
た。濾液を蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル(３００ｍＬ)に溶解し、水洗
(２００ｍＬ)した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。エ
タノールから結晶化して、表題化合物(６.５ｇ)をピンク色の固形物として得た
。融点９８〜１００℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＦＮ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，５７.１３；Ｈ，５.１９；Ｎ１１.１０、実測値：Ｃ，５６.８８；Ｈ，５.
１７；Ｎ，１１.０５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５２。
実施例２９ ３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-エチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジイソプロピルフェニル-イソチオシアネート２１.９ｇ、Ｎ-エチルグ
リシン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬ
を用い、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はエタ
ノールからの結晶化によって実施した。表題化合物(８.２ｇ)は、明るい黄色の
固形物として得た。融点１５９〜１６１℃。元素分析の結果：Ｃ17Ｈ24Ｎ2ＯＳ
として、計算値：Ｃ，６７.０７；Ｈ７.９４；Ｎ９.２０、実測値：Ｃ，６６.９
２；Ｈ，８.０３；Ｎ，９.１３。質量スペクトル(ＰＢＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ３０４。
実施例３０ １-エチル-２-チオキソ- ３-(２-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン９.２ｇ、２-(トリフルオロメチル)-フェニル-イソチオシ
アネート１０.２ｇ、トリエチルアミン１０.１ｇ、および塩化メチレン１５０ｍ
Ｌを用い、実施例１９に記載の方法によって、表題化合物を調製した。残渣をシ
リカゲル上でのフラシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)によってさらに精製
した。エタノールからの結晶化によって、表題化合物(２.７ｇ)を得た。融点８
２〜８５℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ11Ｆ3Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５０.
００；Ｈ３.８５；Ｎ９.７２、実測値：Ｃ，５０.００；Ｈ，３.６１；Ｎ，９.
６１。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２８８。実施例３１ １-エチル-３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチル-６-イソプロピルフェニル-イソチオシアネート２０.５ｇ、Ｎ-エチ
ルグリシン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００
ｍＬを用い、実施例２８に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製は
シリカゲル上でのフラシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の５〜１０％酢酸エ
チル)によって実施した。ジエチルエーテル/ヘキサンからの結晶化によって、純
粋な表題化合物(７.５ｇ)を白色の固形物として得た。融点７７〜７９℃。元素
分析の結果：Ｃ16Ｈ22Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６６.１７；Ｈ７.６４；Ｎ
９.６５、実測値：Ｃ，６６.１２；Ｈ，７.７７；Ｎ，９.６９。質量スペクトル
(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２９０。
実施例３２ １-エチル-３-(２-エチル-６-メチルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチル-６-メチルフェニル-イソチオシアネート１７.７ｇ、Ｎ-エチルグリ
シン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを
用い、実施例２８に記載の方法によって、表題化合物を調製した。残渣はシリカ
ゲル上でのフラシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)によっ
てさらに精製した。表題化合物は、明るい桃色の固形物(８.６ｇ)として得た。
融点８２〜８４℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６
４.０９；Ｈ６.９２；Ｎ１０.６８、実測値：Ｃ，６４.２７；Ｈ，７.０４；Ｎ
，１０.６０。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６２。
実施例３３ ３-(２-クロロ-４-メチルフェニル)-１-エチル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ-４-メチルフェニル-イソチオシアネート１８.３ｇ、Ｎ-エチルグリ
シン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを
用い、実施例２８に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢酸エチルか
らの結晶化によって、表題化合物(５.８ｇ)を桃色の固形物として得た。融点１
２６〜１２８℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，
５３.６３；Ｈ４.８８；Ｎ１０.４２、実測値：Ｃ，５３.５０；Ｈ，４.７６；
Ｎ，１０.２８。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２６９/２７１。
実施例３４ １-エチル-３-[１-(４-フルオロフェニル)-エチル]- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
１-(４-フルオロフェニル)-エチル-イソチオシアネート１８.１ｇ、Ｎ-エチル
グリシン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍ
Ｌを用い、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢酸エチ
ルからの結晶化によって、表題化合物(８.８ｇ)を明るい黄色の固形物として得
た。融点９３〜９５℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ15ＦＮ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，５８.６３；Ｈ５.６８；Ｎ１０.５２、実測値：Ｃ，５８.６９；Ｈ，５.６
４；Ｎ，１０.５８。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６６。
実施例３５ ３-(２,４-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,３-ジクロロフェニル-イソチオシアネート２０.４ｇ、Ｎ-エチルグリシン
１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い
、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)によって
実施した。表題化合物(８.８ｇ)を明るい桃色の固形物として得た。融点１４４
〜１４６℃。元素分析の結果：Ｃ11Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，４５
.６９；Ｈ３.４９；Ｎ９.６９、実測値：Ｃ，４５.８１；Ｈ，３.４０；Ｎ，９.
５８。質量スペクトル(ＣＩ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２８９/２９１/２９３。
実施例３６ １-エチル-３-フェネチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
フェネチル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-エチルグリシン１８.４ｇ、ト
リエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い、実施例１６
に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)によって実施した。表
題化合物(１５.０ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点６６〜６８℃
。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６２.８７；Ｈ６.４
９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６３.０３；Ｈ，６.４９；Ｎ，１１.３２。質量
スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例３７ ３-(２,３-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,３-ジメチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-エチルグリシン
１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い
、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールからの
結晶化によって、表題化合物(１０.３ｇ)を明るいピンク色の固形物として得た
。融点１２０〜１２１℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，６２.８７；Ｈ６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，６.４
４；Ｎ，１１.４７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例３８ ３-(２,４-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,４-ジメチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-エチルグリシン
１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い
、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールからの
結晶化によって、表題化合物(１０.８ｇ)を明るい桃色の固形物として得た。融
点１６１〜１６２℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，
６２.８７；Ｈ６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.６３；Ｈ，６.４５；
Ｎ，１１.１７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例３９ ３-(２,５-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,５-ジメチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-エチルグリシン
１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い
、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。酢酸エチルからの
結晶化によって、表題化合物(１０.６ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た
。融点１７６〜１７８℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：
Ｃ，６２.８７；Ｈ６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６２.７０；Ｈ，６.４
６；Ｎ，１１.２７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４８。
実施例４０ １-エチル-２-チオキソ- ３-(２,４,５-トリメチルフェニル)-イミダゾリジン-４-オン
２,４,５-トリメチルフェニル-イソチオシアネート１７.７ｇ、Ｎ-エチルグリ
シン１８.４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを
用い、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールか
らの結晶化によって、表題化合物(１５.３ｇ)をオフホワイト色の固形物として
得た。融点１６２〜１６４℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，６４.０９；Ｈ６.９２；Ｎ１０.６８、実測値：Ｃ，６４.２１；Ｈ，６
.９３；Ｎ，１０.８０。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６２。
実施例４１ １-エチル-３-(２−イソプロピルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-イソプロピルフェニル-イソチオシアネート１５.４２ｇ、Ｎ-エチルグリシ
ン１６.０５ｇ、トリエチルアミン１２ｇ、およびクロロホルム２００ｍＬを用
い、実施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル)に
よって実施した。エタノールからの結晶化によって、表題化合物(９.８ｇ)を白
色の固形物として得た。融点１２５〜１２７℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2
ＯＳとして、計算値：Ｃ，６４.０９；Ｈ６.９１；Ｎ１０.６８、実測値：Ｃ，
６４.１９；Ｈ，６.９３；Ｎ，１０.７１。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２
６２。実施例４２ １-エチル-３-(２-エチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-エチルグリシン１８.
４ｇ、トリエチルアミン２０.２ｇ、およびクロロホルム２００ｍＬを用い、実
施例１６に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル)によって
実施した。ジエチルエーテルからの結晶化によって、表題化合物(９.１２ｇ)を
白色の固形物として得た。融点７１〜７３℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ
Ｓとして、計算値：Ｃ，６２.８７；Ｈ６.４９；Ｎ１１.２８、実測値：Ｃ，６
２.８１；Ｈ，６.４３；Ｎ，１１.１７。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２４
８。
実施例４３ ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-フェニルグリシンエチルエステル(８.９５ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェ
ニル-イソチオシアネート(９.１８ｇ)、およびクロロホルム(２００ｍＬ)の混合
物を２４時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合
物から結晶化した。固形物を採取し、乾燥させて、２-[３-(５-クロロ-２-メチ
ルフェニル)-１-フェニル-チオウレイド]-酢酸エチルエステル１７.２ｇを白色
の固形物として得た。融点１４８〜１５０℃。元素分析の結果：Ｃ18Ｈ19ＣｌＮ2
Ｏ2Ｓとして、計算値：Ｃ，５９.５８；Ｈ５.２８；Ｎ７.７２、実測値：Ｃ，
５９.７９；Ｈ，５.３８；Ｎ，７.６５。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６
２/２６４。
２-[３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル-チオウレイド]-酢酸エ
チルエステル(９.５ｇ)、トリエチルアミン(１ｍＬ)、およびエタノール(１５０
ｍＬ)の混合物を２時間加熱還流した。この混合物を半分の容量に濃縮し、室温
に冷却した。固形物を採取し、風乾して、表題化合物(６.１ｇ)をオフホワイト
色の固形物として得た。融点１６８〜１７０℃。元素分析の結果：Ｃ16Ｈ13Ｃ
ｌＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６０.６６；Ｈ４.１４；Ｎ８.８４、実測値：Ｃ
，６０.８１；Ｈ，４.１６；Ｎ，８.８１。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ３
１６/３１８。
実施例４４ ３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-フェニルグリシンエチルエステル(８.９５ｇ)、３-クロロ-２-メチルフェ
ニル-イソチオシアネート(９.１８ｇ)、およびクロロホルム(２００ｍＬ)の混合
物を１８時間加熱還流した。溶媒を留去して乾固した。残渣をエタノール(１５
０ｍＬ)およびトリエチルアミン(３ｍＬ)と混合した。この混合物を３時間加熱
還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(３００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ(２ｘ２００ｍＬ)で洗浄した後、水洗(２００ｍＬ)した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで処理した。
固形物を濾取し、風乾して、表題化合物(５.３ｇ)をオフホワイト色の固形物と
して得た。融点１５４〜１５６℃。元素分析の結果：Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳとし
て、計算値：Ｃ，６０.６６；Ｈ４.１４；Ｎ８.８４、実測値：Ｃ，６０.４８；
Ｈ，４.０５；Ｎ，８.７６。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ３１７/
３１９。
実施例４５ ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-イソプロピル ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ酢酸(６９.０ｇ)を、攪拌しながら、イソプロピルアミン(４３１.５
ｇ)に少しずつ加えた。添加は３０分間かけて実施した。この混合物を室温で１
８時間攪拌した。過剰のイソプロピルアミンを留去したところ、粘稠で透明な油
状物(１８２.０ｇ)が残ったが、これは放置すると固化した。この粗生成物は、
Ｎ-イソプロピルグリシンおよびイソプロピルアミン塩酸塩の１：１混合物から
構成されていた。この生成物の混合物は、さらに精製することなく、次の段落に
おける表題化合物の調製に、ならびに、実施例４６から実施例５２に記載の表題
化合物の調製に用いた。
粗製のＮ-イソプロピルグリシン(２１.２ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェニル-
イソチオシアネート(１８.３ｇ)、トリエチルアミン(２１.０ｇ)およびクロロホ
ルム(３００ｍＬ)の混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチル(４００ｍＬ)および水(３００ｍＬ)に溶解した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ(２
ｘ３００ｍＬ)で洗浄した後、水洗した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発乾固した。エタノールから結晶化させて、表題化合物(１５.４ｇ)を
桃色の固形物として得た。融点１４２〜１４４℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ15Ｃ
ｌＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５５.２１；Ｈ，５.３５；Ｎ９.９１、実測値：
Ｃ，５５.０７；Ｈ，５.２０；Ｎ，９.８２。質量スペクトル(＋ＦＡＢ，[Ｍ＋
Ｈ]+)ｍ/ｚ２８３/２８５。
実施例４６ ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-イソプロピル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジメチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-イソプロピルグ
リシン２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬ
を用い、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノール
からの結晶化によって、表題化合物(１２.９ｇ)を白色の固形物として得た。融
点１３５〜１３７℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，
６４.０９；Ｈ６.９２；Ｎ１０.６８、実測値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，６.７２；
Ｎ，１０.６７。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２６３。
実施例４７ ３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-イソプロピル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２,６-ジイソプロピルフェニル-イソチオシアネート２１.９ｇ、Ｎ-イソプロ
ピルグリシン２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３０
０ｍＬを用い、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタ
ノールからの結晶化によって、表題化合物(１１.７ｇ)を白色の固形物として得
た。融点１７５〜１７７℃。元素分析の結果：Ｃ18Ｈ26Ｎ2ＯＳとして、計算値
：Ｃ，６７.８８；Ｈ８.２３；Ｎ８.８０、実測値：Ｃ，６８.０３；Ｈ，８.０
９；Ｎ，８.８１。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ３１９。
実施例４８ ３-(４-フルオロフェニル)-１-イソプロピル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
４-フルオロフェニル-イソチオシアネート１５.３ｇ、Ｎ-イソプロピルグリシ
ン２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用
い、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールから
の結晶化によって、表題化合物(１２.６ｇ)を桃色の固形物として得た。融点１
８４〜１８６℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＦＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５
７.１２；Ｈ５.１９；Ｎ１１.１０、実測値：Ｃ，５６.９８；Ｈ，５.０９；Ｎ
，１１.０６。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２５３。
実施例４９ ３-(インダン-５-イル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
インダン-５-イル-イソチオシアネート１７.５ｇ、Ｎ-イソプロピルグリシン
２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い
、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールからの
結晶化によって、表題化合物(９.９ｇ)を白色の固形物として得た。融点１７８
〜１８０℃。元素分析の結果：Ｃ15Ｈ18Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５６.６６
；Ｈ６.６１；Ｎ１０.２１、実測値：Ｃ，５６.７０；Ｈ，６.６７；Ｎ，１０.
２２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７４。
実施例５０ ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-イソプロピル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチル-６-メチルフェニル-イソチオシアネート１７.７ｇ、Ｎ-イソプロピ
ルグリシン２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３００
ｍＬを用い、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノ
ールからの結晶化によって、表題化合物(１３.０ｇ)を明るい黄色の固形物とし
て得た。融点１３２〜１３４℃。元素分析の結果：Ｃ15Ｈ20Ｎ2ＯＳとして、計
算値：Ｃ，６５.１８；Ｈ７.２９；Ｎ１０.１４、実測値：Ｃ，６５.０６；Ｈ，
７.３７；Ｎ，１０.２０。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７６。
実施例５１ ３-(２-エチルフェニル)-１-イソプロピル- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-エチルフェニル-イソチオシアネート１６.３ｇ、Ｎ-イソプロピルグリシン
２１.２ｇ、トリエチルアミン２１.０ｇ、およびクロロホルム３００ｍＬを用い
、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。ジエチルエーテル
からの結晶化によって、表題化合物(６.８ｇ)を白色の固形物として得た。融点
１０３〜１０５℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６
４.０９；Ｈ６.９２；Ｎ１０.６８、実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，６.９２；Ｎ
，１０.６２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６２。
実施例５２ １-イソプロピル-３-(２-イソプロピルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-イソプロピルフェニル-イソチオシアネート１０.０ｇ、Ｎ-イソプロピルグ
リシン１１.９ｇ、トリエチルアミン１２.０ｇ、およびクロロホルム２００ｍＬ
を用い、実施例４５に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノール
からの結晶化によって、表題化合物(６.８ｇ)を明るいピンク色の固形物として
得た。融点１１２〜１１４℃。元素分析の結果：Ｃ15Ｈ20Ｎ2ＯＳとして、計算
値：Ｃ，６５.１８；Ｈ７.２９；Ｎ１０.１３、実測値：Ｃ，６５.５１；Ｈ，７
.２５；Ｎ，１０.３２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２７６。
実施例５３ １-ベンジル-３-(４-ブチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-ベンジルグリシン(８.７ｇ)、４-ｎ-ブチルフェニル-イソチオシアネート(
８.５５ｇ)、トリエチルアミン(５.５ｇ)、およびクロロホルム(１５０ｍＬ)の
混合物を５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(３００ｍＬ)
および水(２ｘ２００ｍＬ)に溶解した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固した。酢酸エチルから結晶化して、表題化合物(１１.４ｇ)をオフ
ホワイト色の固形物として得た。融点１４９〜１５１℃。元素分析の結果：Ｃ20
Ｈ22Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，７０.９７；Ｈ６.５５；Ｎ８.２８、実測値：
Ｃ，７０.８１；Ｈ，６.７６；Ｎ，８.３２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ
３３８。
実施例５４ １-ブチル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ酢酸(４７.３ｇ)を、攪拌しながら、ｎ-ブチルアミン(５００.０ｇ)
に少しずつ加えた。添加は３０分間かけて実施した。この混合物を室温で１８時
間攪拌した。過剰のｎ-ブチルアミンを留去したところ、粘稠で透明な油状物(１
２０.０ｇ)が残ったが、これは放置すると固化した。この粗生成物は、Ｎ-ブチ
ルグリシンおよびブチルアミン塩酸塩の１：１混合物から構成されていた。この
生成物の混合物は、さらに精製することなく、次の段落における表題化合物の調
製に、ならびに、実施例５５から実施例５６に記載の表題化合物の調製に用いた
。
Ｎ-ブチルグリシン(１２.０ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシア
ネート(９.１５ｇ)、トリエチルアミン(１２.０ｇ)およびクロロホルム(２００
ｍＬ)の混合物を５時間加熱還流した。溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテ
ル(４００ｍＬ)で処理した。この混合物を濾過した。固形物をジエチルエーテル
で洗浄した後、捨てた。濾液を蒸発乾固した。エタノールから結晶化させて、表
題化合物(６.０ｇ)を黄褐色の固形物として得た。融点１０２〜１０３℃。元素
分析の結果：Ｃ14Ｈ17ＣｌＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５６.６５；Ｈ，５.７
７；Ｎ９.４４、実測値：Ｃ，５６.４１；Ｈ，５.９７；Ｎ，９.３６。質量スペ
クトル(ＥＩ，Ｍ.+)ｍ/ｚ２９６/２９８。
実施例５５ １-ブチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
４-フルオロフェニル-イソチオシアネート７.７ｇ、Ｎ-ブチルグリシン１２.
０ｇ、トリエチルアミン１５.０ｇ、およびクロロホルム２５０ｍＬを用い、実
施例５４に記載の方法によって、表題化合物を調製した。エタノールからの結晶
化によって、表題化合物(５.９ｇ)をオフホワイト色の固形物として得た。融点
９２〜９３℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ15ＦＮ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，５８.
６２；Ｈ５.６８；Ｎ１０.５２、実測値：Ｃ，５８.２３；Ｈ，５.６５；Ｎ，１
０.５６。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６６。
実施例５６ １-ブチル-３-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
２-クロロ-６-メチルフェニル-イソチオシアネート６.５ｇ、Ｎ-ブチルグリシ
ン８.５ｇ、トリエチルアミン１０.０ｇ、および塩化メチレン１５０ｍＬを用い
、実施例５４に記載の方法によって、表題化合物を調製した。精製はシリカゲル
上でのフラシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)によって実施した。エタノー
ルからの結晶化によって、表題化合物(３.８５ｇ)を明るいピンク色の固形物と
して得た。融点９７〜１００℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ17ＣｌＮ2ＯＳとして
、計算値：Ｃ，５６.６５；Ｈ５.７７；Ｎ９.４４、実測値：Ｃ，５６.４５；Ｈ
，５.６７；Ｎ，９.３３。質量スペクトル(＋ＦＡＢ,[Ｍ＋Ｈ]+)ｍ/ｚ２９７。
実施例５７ ３-(４-ｔ-ブチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
サルコシンエチルエステル塩酸塩(７.６８ｇ)、４-ｔ-ブチルフェニル-イソチ
オシアネート(９.６ｇ)、トリエチルアミン(１０.１ｇ)およびクロロホルム(２
５０ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、２Ｎ Ｈ
Ｃｌ(２ｘ２００ｍＬ)で洗浄した後、水洗(２００ｍＬ)した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をエタノールから結晶化して、表
題化合物(９.９ｇ)を得た。融点１５６〜１５８℃。元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18
Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６４.０９；Ｈ，６.９１；Ｎ，１０.６８、実測
値：Ｃ，６３.８３；Ｈ，７.１５；Ｎ，１０.５３。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)
ｍ/ｚ２６２。
実施例５８ １-エチル-３-(２-メチルスルファニルフェニル ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-エチルグリシン(９.２３ｇ)、２-(メチルチオ)-フェニル-イソチオシアネ
ート(９.１ｇ)、トリエチルアミン(１０.１ｇ)、および塩化メチレン(１５０ｍ
Ｌ)の混合物を３時間加熱還流した。この混合物を蒸発乾固した。残渣をエタノ
ールから再結晶して、表題化合物(６.５ｇ)をクリーム色の固形物として得た。
融点１２８〜１３１℃。元素分析の結果：Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｓ2Ｏとして、計算値：Ｃ
，５２.１１；Ｈ，５.３０；Ｎ１０.５２、実測値：Ｃ，５２.２８；Ｈ，５.２
６；Ｎ，１０.５４。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６６。
実施例５９ １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
クロロ酢酸(２７.５ｇ)を、水(１００ｍＬ)中におけるアリルアミン(１１４ｇ
)の冷却溶液に、５分間かけて、少しずつ加えた。この反応混合物を室温で４８
時間攪拌した。次いで、この混合物をエバポレートして、粘稠な油性の残渣(３
５ｇ)を得た。この粗生成物は、Ｎ-アリルグリシンおよびアリルアミン塩酸塩の
１：１混合物から構成されていた。この生成物の混合物は、さらに精製すること
なく、次の段落における表題化合物の調製に、ならびに、実施例６０に記載の表
題化合物の調製に用いた。
Ｎ-アリルグリシン(１７.４ｇ)、２,６-ジメチルフェニル-イソチオシアネー
ト(２０ｇ)、トリエチルアミン(２０.２ｇ)、および塩化メチレン(１５０ｍＬ)
の混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を蒸発乾固した。残留するガム
質をジエチルエーテルに溶解した後、塩化水素を含むエーテルで処理した。白色
の固形物が生じた。この固形物を濾過し、捨てた。濾液を濃縮して残渣を得た。
この残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2)に付して、表題化
合物(５.２ｇ)を橙色の固形物として得た。融点４３〜４６℃。元素分析の結
果：Ｃ14Ｈ16Ｎ2ＯＳとして、計算値：Ｃ，６４.５９；Ｈ，６.１９；Ｎ１０.７
６、実測値：Ｃ，６４.５２；Ｈ，６.０８；Ｎ，１０.６６。質量スペクトル(Ｅ
Ｉ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２６０。
実施例６０ １-アリル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-アリルグリシン(１７.４ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェニル-イソチオシア
ネート(２０.１ｇ)、トリエチルアミン(２０.２ｇ)、および塩化メチレン(１５
０ｍＬ)の混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を蒸発乾固した。精製
はシリカゲル上でのフラシュクロマトグラフィー(塩化メチレン)によって実施し
た。ヘキサン-ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、表題化合物(４.８ｇ)を黄色の
固形物として得た。融点１０６〜１０９℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ13Ｎ2ＯＣ
ｌＳとして、計算値：Ｃ，５５.６１；Ｈ，４.６７；Ｎ９.９８、実測値：Ｃ，
５５.４５；Ｈ，４.５６；Ｎ，９.７２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２８
０。
実施例６１ ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
ジエチルエーテル(７５ｍＬ)中におけるブロモ酢酸エチル(３７.６ｇ)の冷却
溶液に、プロパルギルアミン(２５ｇ)を加えた。この混合物を０〜５℃で３時間
攪拌した。この反応混合物を室温に昇温し、１８時間攪拌し続けた。固形物が生
じた。この固形物を濾過し、捨てた。濾液を蒸発乾固して、粗製の表題化合物(
３０.１ｇ)を得た。この粗生成物は、さらに精製することなく、次の段落におけ
る表題化合物の調製に、ならびに、実施例６２および実施例６３に記載の表題化
合物の調製に用いた。
Ｎ-プロパルギルアミノ酢酸エチル(１４.１ｇ)、２,６-ジメチルフェニル-イ
ソチオシアネート(１６.３ｇ)、トリエチルアミン(１０.１ｇ)、および塩化メチ
レン(１５０ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却
し、１Ｎ ＨＣｌ(１００ｍＬ)で洗浄した後、水洗した。有機相を分離し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発乾固した。残留する油状物をヘキサンと
共に磨砕した。固形物を濾取した。ヘキサン-ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題
化合物(１２.５ｇ)を黄色の固形物として得た。融点１１７〜１２１℃。元素分
析の結果：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｓ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６５.０９；Ｈ，５.４６；Ｎ
１０.８４、実測値：Ｃ，６５.２３；Ｈ，５.４３；Ｎ，１０.８８。質量スペク
トル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ２５８。
実施例６２ ３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-プロパルギルアミノ酢酸エチル(７.０ｇ)、５-クロロ-２-メチルフェニル
イソチオシアネート(９.２ｇ)、トリエチルアミン(５.０ｇ)、および塩化メチレ
ン(１００ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し
、１Ｎ ＨＣｌ(５０ｍＬ)で洗浄した後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、蒸発乾固した。残留する油状物をヘキサンと共に磨砕した
。固形物を濾取した。ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物(５.１ｇ)を黄色
の固形物として得た。融点１３１〜１３４℃。元素分析の結果：Ｃ13Ｈ11Ｎ2Ｏ
ＣｌＳとして、計算値：Ｃ，５６.０１；Ｈ，３.９８；Ｎ１０.０５、実測値：
Ｃ，５５.９０；Ｈ，３.７７；Ｎ，９.９２。質量スペクトル(ＥＩ,Ｍ.+)ｍ/ｚ
２７８。
実施例６３ ３-(４-フルオロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)- ２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン
Ｎ-プロパルギルアミノ酢酸エチル(１０.０ｇ)、４-クロロ-２-メチルフェニ
ルイソチオシアネート(１２.９ｇ)、トリエチルアミン(７.１ｇ)、および塩化メ
チレン(１５０ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷
却し、１Ｎ ＨＣｌ(１００ｍＬ)で洗浄した後、水洗した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、蒸発乾固した。残留する油状物をヘキサンと共に磨
砕した。固形物を濾取した。ヘキサン-ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物(
５.２ｇ)を黄色の固形物として得た。融点９９〜１０２℃。元素分析の結果：Ｃ13
Ｈ11Ｎ2ＯＣｌＳとして、計算値：Ｃ，５６.０１；Ｈ，３.９８；Ｎ１０.０５
、実測値：Ｃ，５５.６１；Ｈ，３.８３；Ｎ，１０.０。質量スペクトル(ＥＩ,
Ｍ.+)ｍ/ｚ２７８。
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フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ６０／００７，６５８
(32)優先日 平成７年11月28日(1995．11．28)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／００７，６６１
(32)優先日 平成７年11月28日(1995．11．28)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／００７，６６５
(32)優先日 平成７年11月28日(1995．11．28)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／００７，６６６
(32)優先日 平成７年11月28日(1995．11．28)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ
，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，
ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ
Ｔ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 スルコウスキー，セオドア・シルベスター
アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ
ェイン、ロックランド・ロード316番
(72)発明者 ストライク，ドナルド・ピーター
アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セ
ント・デイビッズ、アイベン・アベニュー
445番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒは炭素数１〜６のアルキル；炭素数４〜６で１個のヘテロ環構成原子を有す る置換または非置換の芳香族Ｎ、ＯまたはＳヘテロ環；炭素数６〜１０の置換ま たは非置換のアリール、炭素数７〜１２のアリールアルキル、ベンズヒドリルま たはインダニル(ここで、置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の アルコキシ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数 ２〜６のアルキニル、ハロ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜 ６のペルフルオロアルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択され る１〜３個の置換基)；および Ｒ1は炭素数６〜１０のアリール、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６の アルケニル、炭素数２〜６のアルキニルまたは炭素数６〜１０の置換アリール( ここで、置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素 数１〜６のアルキルチオ、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニ ル、ハロ、炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロ アルコキシまたはヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換 基)］ で示される、哺乳動物の治療に用いるための化合物。 ２．前記治療が上昇したＨＤＬコレステロール血中濃度を必要とする哺乳動物 の血液中におけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるためのものである請求 項１記載の化合物。 ３．前記化合物が式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル（ここで、置換基は、炭素 数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、ハロ、またはオ ルト置換トリメチレンまたはテトラメチレンからなる群から選択される２個の置 換基）であり、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまた は炭素数２〜６のアルキニルである請求項１または２記載の化合物。 ４．前記化合物が式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル（ここで、置換基は、ハロ および炭素数１〜３のアルキルまたはオルト置換トリメチレン）であり、Ｒ1が 炭素数１〜３のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルまたは炭素数２〜４のアル キニルである請求項１または２記載の化合物。 ５．前記化合物が式Ｉで示され、Ｒが置換フェニル(ここで、置換基は、４位 または５位のクロロまたはフルオロおよび炭素数１〜３のアルキル)であり、Ｒ1 が炭素数１〜３のアルキル、炭素数２〜４のアルケニルまたは炭素数２〜４のア ルキニルである請求項１または２記載の化合物。 ６．前記化合物が、 ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(インダン-５-イル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(２,６-ジイソプロピルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン -４-オン； ３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(２,６-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； １-エチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン ； １-エチル-２-チオキソ-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-イミダゾリ ジン-４-オン； ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； １-エチル-３-イソブチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(２-クロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-エチル-３-(２-トリル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； １-エチル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； ３-(２,６-ジイソプロビルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン -４-オン； １-エチル-２-チオキソ-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジ ン-４-オン； １-エチル-３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(２-エチル-４-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(２,４-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(２,４-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(２,５-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； １-エチル-２-チオキソ-３-(２,４,５-トリメチルフェニル)-イミダゾリジン- ４-オン； １-エチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４- オン； １-エチル-３-(２-エチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾリジン -４-オン； ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； １-ブチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン ； １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(３-クロロ-４-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(２-エチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-メチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４- オン； ３-(４-t-ブチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン ； １-アリル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イ ミダゾリジン-４-オン； １-エチル-３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン；および ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ンからなる群から選択される請求項１または２記載の化合物。 ７．上昇したＨＤＬコレステロール血中濃度を必要とする哺乳動物の血液中に おけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる医薬の製造への請求項１〜６のい ずれかに定義される式Ｉの化合物の使用。 ８．請求項１〜６のいずれかに定義される式Ｉの化合物と医薬上許容される担 体とからなる医薬組成物。 ９．上昇したＨＤＬコレステロール血中濃度を必要とする哺乳動物の血液中に おけるＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる方法であって、該哺乳動物に請求 項１〜６のいずれかに定義される式Ｉの化合物を経口的または非経口的に投与す ることからなる方法。 １０．式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル、Ｒは炭素数１〜６のアルキル、ナフチル、ベ ンズヒドリル、フルオロフェニルメチル、フェネチル、１-(フルオロフェニル) エチル、５-クロロ-２-メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ト リフルオロメチルフェニル、メチルスルファニルフェニル、ピリジルまたは式II ：［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は共に、２-クロロ、４−フルオロ、２,４-クロロま たは２,６-クロロ、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の炭 素数１〜６のアルキル、あるいはＲ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3およびＲ4 は独立して水素または炭素数１〜６のアルキル、あるいはＲ3はハロゲン、Ｒ4は 水素］ で示される基； あるいは、Ｒ1は炭素数２〜６のアルケニル、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2は炭 素数１〜６のアルキル、Ｒ3およびＲ4は独立して水素または炭素数１〜６のアル キル、あるいはＲ2は水素、Ｒ3およびＲ4は一緒になってオルト置換トリメチレ ンまたはテトラメチレン、あるいはＲ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3はハロゲ ン、Ｒ4は水素、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の炭素数 １〜６のアルキル)； あるいは、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキニルのとき、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4のいずれか二つは独立して炭素数１〜６のアルキル、ハロ、炭 素数１〜６のペルフルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、 あるいは一緒になってオルト置換トリメチレンまたはテトラメチレン)； あるいは、Ｒ1が炭素数６〜１０のアリールまたは炭素数７〜１２のアリール アルキルのとき、Ｒは式IIの基(ただし、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3は ハロゲン、Ｒ4は水素、あるいはＲ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の 炭素数１〜６のアルキル)］ で示される化合物。 １１．式：［式中、 Ｒ1は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜６のアルケニル； Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3およびＲ4は独立して水素または炭素数１ 〜６のアルキル；あるいは、Ｒ2は水素、Ｒ3およびＲ4は一緒になってオルト置 換トリメチレンまたはテトラメチレン］ で示される請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ3およびＲ4が水素、Ｒ1がメチルまたはエチル、Ｒ2が炭素数１〜３の アルキルである請求項１１記載の化合物。 １３．３-(２-エチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４- オン； １-メチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４- オン； １-エチル-３-(２-トリル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-エチル-３-(２-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４- オン；または １-エチル-３-(２-エチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オンで ある請求項１１または１２記載の化合物。 １４．Ｒ4が水素、Ｒ1がメチル、エチルまたはアリル、Ｒ2が炭素数１〜３の アルキル、Ｒ3が炭素数１〜３のアルキル、あるいはＲ2が水素、Ｒ3およびＲ4が オルト置換トリメチレンまたはテトラメチレンである請求項１１記載の化合物。 １５．３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾリジン -４-オン； １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン；または １-エチル-３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オンである請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ1がメチル、エチルまたはアリル、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して炭素 数１〜３のアルキルである請求項１１記載の化合物。 １７．１-エチル-２-チオキソ-３-(２,４,５-トリメチルフェニル)-イミダゾ リジン-４-オンである請求項１６記載の化合物。 １８．式： ［式中、 Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル； Ｒ2およびＲ3は２,４-ジクロロまたは２,６-ジクロロを表すか； あるいはＲ2は２-クロロまたは４-クロロ、Ｒ3は水素］ で示される請求項１０記載の化合物。 １９．３-(２,６-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン -４-オン； １-エチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン ； ３-(２-クロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(２,４-ジクロロフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オ ン； ３-(４-フルオロフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４ -オン；または １-ブチル-３-(４-フルオロフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン である請求項１８記載の化合物。 ２０．式： ［式中、 Ｒ1は炭素数２〜６のアルキニル； Ｒ2およびＲ3は独立して炭素数１〜６のアルキル、ハロ、炭素数１〜６のペル フルオロアルキル、炭素数１〜６のペルフルオロアルコキシ、あるいは一緒にな ってＲ2およびＲ3はオルト置換トリメチレンまたはテトラメチレン］ で示される請求項１０記載の化合物。 ２１．Ｒ1がエチニル、プロパルギルまたはブチニルである請求項２０記載の 化合物。 ２２．３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イ ミダゾリジン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イ ミダゾリジン-４-オン；または ３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-(プロパ-２-イニル)-２-チオキソ-イ ミダゾリジン-４-オンである請求項２０または２１記載の化合物。 ２３．式：［式中、 Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数６から１ ０のアリールまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル； Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ3はハロゲン、Ｒ4は水素；あるいは Ｒ2は水素、Ｒ3は３位のハロゲン、Ｒ4は４位の炭素数１〜６のアルキル］ で示される請求項１０記載の化合物。 ２４．Ｒ1が炭素数１〜３のアルキル、アリルまたはフェニル、Ｒ2が炭素数１ 〜３のアルキル、Ｒ3がクロロまたはフルオロ、Ｒ4が水素である請求項２３記載 の化合物。 ２５．３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン； ３-(３-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オン； １-エチル-３-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-フェニル-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-イソプロピル-２-チオキソ-イミダゾ リジン-４-オン；または １-アリル-３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジン- ４-オンである請求項２３または２４記載の化合物。 ２６．式Ｉ［ただし、Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル；Ｒが炭素数１〜６のア ルキル、ナフチル、ベンズヒドリル、フルオロフェニルメチル、フェネチル、１ -(フルオロフェニル)エチル、５-クロロ-２-メトキシフェニル、トリフルオロメ トキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルファニルフェニルま たはピリジル］で示される請求項１０記載の化合物。 ２７．Ｒ1が炭素数１〜６のアルキル；Ｒが炭素数１〜６のアルキル、２-ナフ チル、ベンズヒドリル、４-フルオロフェニルメチル、フェネチル、１-(４-フル オロフェニル)エチル、５-クロロ-２-メトキシフェニル、４-トリフルオロメト キシフェニル、２-トリフルオロメチルフェニル、２-メチルスルファニルフェニ ルまたは３-ピリジルである請求項２６記載の化合物。 ２８．３-ベンズヒドリル-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-メチル-３-(ピリジン-３-イル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-１-メチル-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； ３-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)-１-エチル-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オン； １-エチル-２-チオキソ-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)-イミダゾリ ジン-４-オン； １-エチル-３-(４-フルオロベンジル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン ； １-エチル-３-イソブチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-エチル-３-(ナフタレン-２-イル)-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン； １-エチル-２-チオキソ-３-(２-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジ ン-４-オン； １-エチル-３-[１-(４-フルオロフェニル)-エチル]-２-チオキソ-イミダゾリ ジン-４-オン； １-エチル-３-フェネチル-２-チオキソ-イミダゾリジン-４-オン；または １-エチル-３-(２-メチルスルファニルフェニル)-２-チオキソ-イミダゾリジ ン-４-オンである請求項２６または２７記載の化合物。 ２９．請求項１〜２８のいずれかに定義される化合物の製造方法であって、 対応する式Ａ： ［式中、Ｒ2は請求項１〜２８のいずれかと同意義、Ｘはハロゲン］ で示される化合物をＲ1-ＮＨ2(ここで、Ｒ1は請求項１〜２８のいずれかと同意 義)と反応させて、式2(a)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義］ で示される化合物を得て、式2(a)の化合物を塩基の存在下でＲ-ＮＣＳと反応さ せて、式(3a)： または式(４)：で示されるいずれかの化合物を得て、その後、式(3a)の化合物を塩基の存在下で 還流することによって式(４)の化合物に環化させることからなる製造方法。
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1996
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