JP2000507926A - ２―チオキソテトラヒドロピリミジン―４―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるための、ならびに、異常リポタンパク血症および冠動脈心疾患などのアテローム性動脈硬化状態を治療するための治療用組成物としての、２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、式(ａ)： ［式中、ＲはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₂-Ｃ₆アルケニル；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキル］で示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン誘導体 発明の分野 本発明は、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させるための、ならびに、異常リ ポタンパク血症および冠動脈心疾患などのアテローム性動脈硬化状態を治療する ための治療用組成物としての、２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン誘 導体の使用に関する。 発明の背景 数多くの研究によって、ヒトにおける冠動脈心疾患(ＣＨＤ)の危険度および動 物における実験的アテローム性動脈硬化の重篤度のいずれもが血清ＨＤＬコレス テロール(ＨＤＬ−Ｃ)濃度と逆相関していることが示されている［ラス(Russ)ら 、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン（Am ．J．Med.),11(1951)480-493 ； ゴフマン(Gofman)ら、サーキュレーション(Circu1ation),34(1966)679-697 ；ミラー(Miller)およびミラー(Miller)、ランセット(Lancet),1(1975)16-19； ゴードン(Gordon)ら、サーキュレーション(Circulation),79(1989)8-15；スタン パー(Stampfer)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N ． Engl.J．Med. ),325(1991)373-381；バディモン(Badimon)ら、ラボラトリー・イ ンベスティゲーション(Lab ．Invest.),60(1989)455-461)。アテローム性動脈硬 化は、動脈壁内へのコレステロール蓄積の過程であり、冠状動脈および脳動脈血 管の閉塞または狭窄をもたらし、やがては心筋梗塞および脳卒中を引き起こす。 血管造影的研究は、ヒトにおけるＨＤＬ粒子のレベル上昇がヒトの冠状動脈にお ける狭窄部位数の減少と相関しているらしいことを示している[ミラー(Miller) ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br ．Med．J.),282(1981)1741-17 44]。 ＨＤＬがアテローム性動脈硬化の進行を予防する機構は、いくつか存在する。 インビトロでの研究は、ＨＤＬが細胞からコレステロールを除去できることを示 している[ピカード(Picardo)ら、アルテリオスクレロシス(Arteriosclerosis),6 (1986)434-441]。この性質に関するデータは、アテローム発生を抑制するＨＤ Ｌの性質のひとつが、組織から過剰な遊離コレステロールを排除し、その結果、 このコレステロールを肝臓へ送達するという、その能力にありうることを示唆し ている［グロムセット(Glomset)、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．L ipid．Res. ),9(1968)155-167)。このことは、ＨＤＬから肝臓へのコレステロー ルの効率的な転送を示す実験により裏付けられている[グラス(Glass)ら、サーキ ュレイション(Circulation),66(補遺II)(1982)102；マッキノン(MacKinnon)ら、 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),261(1986) 2548-2552]。さらに、ＨＤＬは、トリグリセリドに富むリポタンパクの急速な代 謝に必要なアポタンパクの循環における貯蔵所として役立ちうる[グロー(Grow) およびフリード(Fried)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem. ),253(1978)1834-1841；ラゴッキ(Lagocki)およびスカヌー(Scanu )、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ(J ．Biol．Chem.),255(1980 )3701-3706；シェーファー(Schaefer)ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサー チ(J ．Lipid Res.),23(1982)1259-1273]。従って、ＨＤＬコレステロール濃度を 上昇させる薬剤は、抗アテローム性動脈硬化薬として、特に異常リポタンパク血 症および冠動脈心疾患の治療に有用である。 米国特許第4,927,451号は、除草活性を有するベンゾエート置換ジヒドロウラ シル誘導体(Ｉ)をクレームしている。 ［式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはＣＦ₃；Ｒ² は、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアラルキル；Ｒ³は水素また はアルキル；Ｒ⁴は水素またはアルキル；Ｘはハロゲン；Ｙは、水素、アルキル またはハロゲン；Ｚは酸素または硫黄］ 米国特許第4,588,729号は、下記の式で示されるジヒドロウラシル誘導体を抗 痙攣薬としてクレームしている。 ［式中、Ｘは酸素または硫黄；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはア ルキル；ＡおよびＢの一方は、 ［式中、Ｙ¹、Ｙ²およびＹ³は、独立して、水素、アルキル、ニトロ、アミノ、 カルボキシルまたはハロゲン］ であり、他方は、 ［式中、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は、独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはＣ Ｆ₃］ である］ 公開された欧州特許出願第EP 0 103 436号は、抗癌薬である下記の５-ペルフ ルオロアルキルジヒドロウラシル誘導体を開示している。 ［式中、Ｙは酸素または硫黄；Ｒ_fはペルフルオロアルキル；Ｒ¹およびＲ²は、 独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテ ロ環式部分］ 特開昭55-108858号公報は、式： ［式中、Ｚは酸素または硫黄；ＲおよびＲ¹は、独立して、アルキル、アリール 、シクロヘキシルまたは置換フェニル；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素 またはアルキル］ で示されるジヒドロチオウラシル誘導体の除草剤としての用途を開示している。 特開昭63-66173号公報は、式： ［式中、Ｒ¹は、水素、アルキル、アリールまたはビニル；Ｒ²は、水素、アルキ ルまたはアリール；Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨ］ で示されるウラシル誘導体を調製する方法を開示している。かくして調製された 化合物は、抗ウイルス活性、抗癌活性、抗菌活性または殺虫活性を有する。本発 明の化合物は、この方法によって調製されない。 発明の概要 本発明によれば、式： ［式中、ＲはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₂-Ｃ₆アルケニル；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は 、独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキル］ で示される一群の置換２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン；血清ＨＤ Ｌを上昇させ、かつ、アテローム性動脈硬化およびそれに関連する状態を治療す る方法；ならびに、そのための医薬組成物が提供される。 本発明の最も好ましい化合物は、標準的な実験的試験モデルにおけるそれらの 効力および全活性プロフィールに基づいて、以下のものである。 ３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジ ン-４-オン ３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オン ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オン ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オン ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オン ３-(２-フルオロフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン- ４-オン ３-(２-イソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジ ン-４-オン １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソテトラヒドロピリミジ ン-４-オン ３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒド ロピリミジン-４-オン 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成法を用 い、以下の反応スキームまたはその変法に従って、容易に調製することができる 。 これらの製法工程の変形(それ自体は公知であり、充分に医薬品化学者の調製技 術の範囲内に属する)を利用することも可能である。以下の反応スキーム(スキー ムＩ)では、Ｘはハロゲンであり、上で定義したように、Ｒはアルキル、アルケ ニルまたはアルキニルである。 スキームＩ Ｎ-置換β-アミノ酸(2a)は、対応するβ-ハロ酸(１)を適当なアミン(過剰)と 反応させることによって調製する。この反応は、そのままで、あるいは水中、室 温で１８時間実施する。１当量のアミンが、副生成物としてアミンハロゲン化水 素酸塩(2b)を形成するアルキル化の間に形成したハロゲン化水素を捕捉する。 Ｎ-アルキルβ-アミノ酸(2a)およびアミンハロゲン化水素酸塩(2b)は、粗生成物 の混合物としてイソチオシアネートと反応させる。(2a)および(2b)とイソチオシ アネートとの反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、クロロホルムまた は塩化メチレン中で、還流下３時間実施される。この反応は、チオウレア(3a)お よび(3b)の混合物を与える。チオウレアプロピオン酸(3a)は、その塩として、水 酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液中に抽出する。酸性化すると、純粋な酸(3a) が得られる。(3a)からチオウラシル(４)への環化は、２％塩酸を含むアセトン中 で１８時間還流することによって、あるいは、無水トリフルオロ酢酸を０℃で３ 時間作用させた後、周囲温度で４８時間攪拌することによって達成される。(４) の精製は、適当な溶媒から結晶化させるによって、あるいは、フラッシュクロマ トグラフィーにかけた後、結晶化させることによって達成される。 以下の実施例は、単に例示の目的で含めるのであって、この開示に対する限定 として解釈すべきではない。他の合成方法は当業者に明らかである。様々な化学 薬品、試薬および中間体は、市販品を利用するか、あるいは、標準的な文献公知 の方法を用いて、有機合成分野の当業者が容易に調製することができる。 実施例１ ３-(２,６-ジメチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 工程１ ３-エチルアミノプロピオン酸 エチルアミンの冷却水溶液(７０％)５００ｍＬに、３-クロロプロピオン酸(３ １.５ｇ)を、１０分間かけて、攪拌しながら少しずつ添加した。この混合物を周 囲温度で１８時間攪拌した。次いで、この混合物をエバポレートして、粘稠な油 性残渣(４５ｇ)を得た。生成物は、３-エチルアミノプロピオン酸およびエチル アミン塩酸塩の１：１混合物から構成されていた。この生成物の混合物は、さら に精製することなく、工程２における表題化合物の調製および実施例２から実施 例８に記載された表題化合物の調製に用いた。 工程２ ３-[３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチルチオウレイド]プロピオン酸 3-エチルアミノプロピオン酸(１９.８ｇ)、２,６-ジメチルフェニル-イソチオ シアネート(１６.３ｇ)、トリエチルアミン(２０ｇ)および塩化メチレン(２００ ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ(１ ５０ｍＬ)で抽出した。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。形成した固形 物を濾過によって採取した。エタノールから再結晶して、表題化合物(１１ｇ)を 白色の固形物として得た。融点１１５〜１１８℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ，５９.９５；Ｈ，７.１９；Ｎ，１０.００ 実測値：Ｃ，５９.５７；Ｈ，７.２２；Ｎ，９.９３ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２８０ 工程３ ３-(２,６-ジメチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン ３-[３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-チオウレイド]プロピオン酸(１ ２ｇ)をアセトン(２４５ｍＬ)に溶解した。濃ＨＣｌ(５ｍＬ)を添加し、この混 合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を塩化メチレン (１００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させた後、蒸発乾固した。固形物を酢酸エチルから再結晶して、表題 化合物(５.３g)を白色の固形物として得た。融点１２４〜１２６℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，６４.０９；Ｈ，６.９２；Ｎ，１０.６８ 実測値：Ｃ，６３.７３；Ｈ，６.７９；Ｎ，１０.６３ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２６２ 実施例２ ３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 実施例１の工程２に記載した方法に従って、３-エチルアミノプロピオン酸(１ ９.８ｇ)を４-クロロ-２-メチルフェニルイソチオシアネート（２０ｇ）、トリ エチルアミン(２０ｇ)および塩化メチレン(２５０ｍＬ)と反応させて、１２ｇの ３-[３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-チオウレイド]プロピオン酸 を得た。この生成物(１２ｇ)をアセトン(２４５ｍＬ)に溶解した。濃ＨＣｌ（５ ｍＬ)を添加し、この混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し た。残渣を塩化メチレン(１００ｍＬ)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有 機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発乾固した。固形物をエタノー ルから再結晶した。表題化合物(８ｇ)を白色の固形物として得た。融点１３３〜 １３６℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂ＣｌＯＳとして 計算値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.８８ 実測値：Ｃ，５５.２２；Ｈ，５.３５；Ｎ，９.９１ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺）ｍ/ｚ ２８２ 実施例３ ３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、３０ｇの２-クロロ-６-メ チルフェニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(３０ｇ)および塩化メチ レン(２５０ｍＬ)を用いて、１９ｇの３-[３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)- １-エチルチオウレイド]プロピオン酸を得ることによって調製した。この中間体 化合物の１３ｇを用いて、表題化合物を得た。精製はエタノールからの結晶化に よって達成した。表題化合物(６.９ｇ)を白色の固形物として得た。融点１４１ 〜１４４℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂ＣｌＯＳとして 計算値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，５.３３；Ｎ，９.８８ 実測値：Ｃ，５５.０６；Ｈ，５.３４；Ｎ，９.８６ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２８２ 実施例４ ３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、９.２ｇの５-クロロ-２-メ チルフェニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(１０ｇ)および塩化メチ レン(１５０ｍＬ)を用いて、７.６ｇの３-[３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)- １-エチルチオウレイド]プロピオン酸を得ることによって調製した。この中間体 化合物の７.０ｇを用いて、表題化合物を得た。精製はエタノールからの結晶化 によって達成した。表題化合物(２.５ｇ)を白色の固形物として得た。融点１４ ２〜１４５℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂ＣｌＯＳとして 計算値：Ｃ，５５.２１；Ｈ，５.３５；Ｎ，９.９１ 実測値：Ｃ，５５.３１；Ｈ，５.３２；Ｎ，９.８０ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２８２ 実施例５ ３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、２１.５ｇの６-イソプロピ ル-２-エチルフェニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(２０ｇ)および 塩化メチレン(２５０ｍＬ)を用いて、１５ｇの３-[３-(６-イソプロピル-２-エ チルフェニル)-１-エチルチオウレイド]プロピオン酸を得ることによって調製し た。この中間体化合物の１４ｇを用いて、表題化合物を得た。精製はヘキサン- 酢酸エチルからの結晶化によって達成した。表題化合物(２.２ｇ)を白色の固形 物として得た。融点１２９〜１３２℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，６７.０７；Ｈ，７.９５；Ｎ，９.２０ 実測値：Ｃ，６７.１４；Ｈ，７.９６；Ｎ，9.２１ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ３０４ 実施例６ ３-(２-エチル-６-メチルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、２０ｇの２-エチル-６-メ チルフェニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(２０ｇ)および塩化メチ レン(２５０ｍＬ)を用いて、２０.５ｇの３-[３-(２-エチル-６-メチルフェニル )-１-エチルチオウレイド]プロピオン酸を得ることによって調製した。この中間 体化合物の１０ｇを用いて、表題化合物を得た。精製はヘキサンからの結晶化に よって達成した。表題化合物(２.８ｇ)を白色の固形物として得た。融点７４ 〜７７℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，６５.１８；Ｈ，７.２９；Ｎ，１０.１４ 実測値：Ｃ，６５.０２；Ｈ，７.３３；Ｎ，９.９９ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２７６ 実施例７ ３-(２-フルオロフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、２０ｇの２-フルオロフェ ニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(２０ｇ)および塩化メチレン(２５ ０ｍＬ)を用いて、１２.５ｇの３-[３-(２-フルオロフェニル)-１-エチルチオウ レイド]プロピオン酸を得ることによって調製した。この中間体化合物の１０ｇ を用いて、表題化合物を得た。精製はヘキサンからの結晶化によって達成した。 表題化合物(４.９ｇ)を白色の固形物として得た。融点１０１〜１０４℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，５７.１２；Ｈ，５.１９；Ｎ，１１.１０ 実測値：Ｃ，５７.３８；Ｈ，５.０５；Ｎ，１１.１６ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２５２ 実施例８ ３-(２-イソプロピルフェニル)- １-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 表題化合物は、実施例２に記載した方法によって、２０ｇの２-イソプロピル フェニル-イソチオシアネート、トリエチルアミン(２０ｇ)および塩化メチレン( ２５０ｍＬ)を用いて、１２.５ｇの３-[３-(２-イソプロピルフェニル)-１-エチ ル-チオウレイド]プロピオン酸を得ることによって調製した。この中間体化合物 のlｌｇを用いて、表題化合物を得た。精製はヘキサンからの結晶化によって達 成した。表題化合物(４.６ｇ)を白色の固形物として得た。融点１１８〜１２２ ℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，６５.１８；Ｈ，７.２９；Ｎ，１０.１３ 実測値：Ｃ，６５.２９；Ｈ，７.２３；Ｎ，１０.１０ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２７６ 実施例９ １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)- ２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 工程１ ３-アリルアミノプロピオン酸 アリルアミンの冷却水溶液(６０％)１２５ｍＬに、３-クロロプロピオン酸(２ ０ｇ)を、５分間かけて、攪拌しながら少しずつ添加した。この混合物を周囲温 度で７２時間攪拌した。次いで、この混合物をエバポレートして、粘稠な油性残 渣(４０ｇ)を得た。生成物は、３-アリルアミノプロピオン酸およびアリルアミ ン塩酸塩の１：１混合物から構成されていた。この生成物の混合物は、さらに精 製することなく、工程２における表題化合物の調製に用いた。 工程２ ３-[１-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-チオウレイド]プロピオン酸 ３-アリルアミノプロピオン酸(２１.９ｇ)、２,６-ジメチルフェニル-イソチ オシアネート(１９ｇ)、トリエチルアミン(２０ｇ)および塩化メチレン(２００ ｍＬ)の混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ(１ ５０ｍＬ)で抽出した。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固形物を濾過 によって採取した。１３.５ｇの表題化合物を得て、さらに精製することなく、 工程３における反応に用いた。 工程３ １-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)- ２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オン 無水トリフルオロ酢酸(１９.５ｇ)の冷却溶液に、９ｇの３-[１-アリル-３-( ２,６-ジメチルフェニル)-チオウレイド]プロピオン酸を添加した。反応混合物 を０〜５℃で４時間攪拌した後、周囲温度で７２時間攪拌した。反応混合物を氷 -Ｈ₂Ｏ中に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で塩基性化し、塩化メチレン(１００ ｍＬ)で抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし て、ガム状物質を得た。精製はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー (９：１＝ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ)によって達成した。ヘキサンからの結晶化によ って、表題化合物(４.２ｇ)を白色の固形物として得た。融点８８〜９１℃。 元素分析の結果：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂ＯＳとして 計算値：Ｃ，６５.６６；Ｈ，６.６１；Ｎ，１０.２１ 実測値：Ｃ，６５.４３；Ｈ，６.５５；Ｎ，１０.２９ マススペクトル(ＥＩ，Ｍ.⁺)ｍ/ｚ ２７４ 薬理学的分析 血清ＨＤＬレベルを上昇させる本発明の化合物の能力は、ＨＤＬコレステロー ルを測定する以下の標準的な実験法によって確立した。 雄スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(体重２００〜２２５ｇ)を、 １カゴあたり２匹ずつ収容し、０.２５％コリン酸および１.０％コレステロール を補足したプリナ・ロデント・チャウ・スペシャル・ミックス(Purina Rodent C how Special Mix)5001-Sおよび水を自由に８日間与える。同じ餌(試験用の餌は 餌全体の０.００５％〜０.１％として混合)を与えたラット６匹の１グループに 各試験物質を投与する。餌を投与する前および終点で体重および餌の消費量を記 録する。試験物質の典型的な投薬量は、５〜１００ｍｇ/ｋｇ/日である。 終点で、麻酔したラットから血液を採取し、血清を遠心分離する。シグマ(Sig ma)のコレステロール測定用診断酵素キット、プロシジャーNo.352(９６穴マイク ロタイタープレートで用いるように改変)を用いて、全血清コレステロールを分 析する。水で再構成した後、試薬は、ｐＨ６.５緩衝液中に、３００Ｕ/ｌコレス テロール・オキシダーゼ、１００Ｕ/ｌコレステロール・エステラーゼ、１００ ０Ｕ/ｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ、０.３ミリモル/l ４-アミノアンチピリン および３０.０ミリモル/ｌ ｐ-ヒドロキシベンゼンスルホネートを含有す る。この反応において、コレステロールは酸化されて過酸化水素を生成し、これ を用いてキノンイミン色素が形成される。形成された色素の濃度は、２５℃で３ ０分間インキュベーションした後、分光光度計を用い、４９０ｎｍでの吸光度に よって測定する。コレステロールの濃度は、シグマ(Sigma)から市販されている 標準品と相対的に、各血清試料について測定した。 血清中のＨＤＬコレステロール濃度は、キエフト(Kieft)らの方法［ジャーナ ル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),32(1991)859-866］の変法によ る高速タンパク液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)でのリポタンパククラスの分 離によって測定する。０.０５Ｍトリス(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３- プロパンジオール)および０.１５Ｍ塩化ナトリウムのカラム緩衝液を用いて、流 速０.５ｍｌ/分で、血清試料２５μｌをシューペロース(Superose)１２およびシ ューペロース(Superose)６(ファルマシア(Pharmacia)製)に順次注入する。溶出 試料を０.２ｍｌ/分の割合で送り込んだベーリンガー-マンハイム(Boehringer-M annheim)製のコレステロール試薬とオンラインで混合する。合わせた溶出液を混 合し、温度４５℃に保持した編成コイル(アプライド・バイオサイエンシズ (Applied Biosciences)製)に通してオンラインでインキュベートする。溶出液は 、４９０ｎｍでの吸光度を測定することによってモニターするが、コレステロー ル濃度に比例する連続的な吸光度シグナルを与える。各リポタンパククラスの相 対的な濃度は、全吸光度の百分率(％)として計算される。血清中のＨＤＬコレス テロール濃度は、ＦＰＬＣによって測定される全コレステロール量の百分率(％) に全血清コレステロール濃度を掛けた値として計算される。 本発明の化合物は、表Ｉに示すようにＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる 。 医薬組成物および投与 本発明は、さらに、２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オンの単独また は医薬上許容される賦形剤との組み合わせからなる医薬組成物を提供する。かか る組成物は、上記化合物で治療した哺乳動物における血清高比重リポタンパク濃 度を上昇させる点で、異常リポタンパク血症および冠動脈心疾患などのアテロー ム性動脈硬化状態の治療に有用である。 当該技術分野で公知の適当な担体を用いて医薬組成物を調製することができる 。かかる組成物において、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物のいず れでもよい。固形組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。 固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤と しても作用しうる一種またはそれ以上の物質とすることができる。散剤の場合、 担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混 合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割 合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。適当な固形担体は、炭酸マ グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキ ストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシ メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、 カ カオバターなどである。本発明の化合物と共に、カプセル化材料を採用してもよ く、「組成物」なる用語は、必要に応じて他の担体を用いてカプセル化材料と組 み合わせた有効成分を製剤として含むことを意図する。本発明の抗アテローム性 動脈硬化医薬品の送達にカシェ剤を用いてもよい。 無菌の液状組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシ ル剤が挙げられる。本発明の化合物は、医薬上許容される担体、例えば、滅菌水 、滅菌有機溶媒または両方の混合物に溶解または懸濁させればよい。非経口的な 注射に適する液状担体が好ましい。これらの化合物が充分に可溶である場合には 、必要に応じて適当な有機溶媒(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチ レングリコール)を用いて正規食塩水に直接溶解することができる。必要に応じ て、細かく粉砕した化合物の懸濁液をデンプンまたはカルボキシメチルセルロー スナトリウムの水溶液中に、あるいは適当な油(例えば、落花生油)中に調製する ことができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、筋肉内、腹 腔内または皮下注射によって利用することができる。多くの場合、液状組成物の 形態は、好ましい固形の経口投与方法に代えて用いてもよい。 採用すべき正確な用量は、患者(獣医学またはヒト医学のいずれでも)、治療中 の状態の性質および重篤度、投与の様式、ならびに採用した特定の活性物質を含 むいくつかの要因に依存する。上記化合物は、従来の経路で、特に経腸的に、好 ましくは錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与すればよい。投与される化 合物は、医薬として用いるのに、特にアテローム性動脈硬化および続発症(狭心 症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連す る疾患状態)の予防的または治癒的な治療に用いるのに適当なように、遊離の形 態または医薬上許容される塩の形態のいずれでもよい。これらの処置は、疾患状 態の進行速度を遅らせ、身体が進行方向を自然に逆転させるのを助力する。 標準的な投与計画について単位剤形の化合物を調製することが好ましい。かく して、上記組成物は、医師の指示により、より少ない投薬量に容易に分割するこ とができる。例えば、単位用量は、分包散剤、バイアルまたはアンプルに、好ま しくはカプセル剤または錠剤の形態に調製すればよい。これらの単位剤形の組成 物中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従って、毎日１回または多 数回の投与に対して、約１ｇ〜約１５ｇまたはそれ以上の量で存在しうる。活性 化合物の一日量は、投与経路、患者の体格、年齢および性別、疾患状態の重篤度 、血液分析によって追跡される療法への応答、ならびに患者の回復速度によって 変化する。約１ｇという最小の一日量から治療計画を開始することによって、Ｈ ＤＬの血中レベルおよび患者の症候緩和分析を用いて、より多い投薬量が必要と されるかどうかを決定すればよい。上に示すデータに基づいて、ヒトおよび獣医 学用途の両方について見積もられた一日量は、約２５〜約２００ｍｇ/ｋｇ/日、 より一般的には約５０〜約１００ｍｇ/ｋｇ/日である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スルコウスキー，セオドア・シルベスター アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウ ェイン、ロックランド・ロード316番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ＲはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₂-Ｃ₆アルケニル；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は 、独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキル］ で示される化合物。 ２．３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ３．３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロ ピリミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ４．３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロ ピリミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ５．３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロ ピリミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ６．３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロ ピリミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ７．３-(２-フルオロフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリミジ ン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ８．３-(２-イソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 ９．１-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソテトラヒドロピリ ミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 １０．３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソテト ラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１記載の化合物。 １１．高比重リポタンパクレベルを上昇させる必要のある哺乳動物の血液中に おける高比重リポタンパクレベルを上昇させる方法であって、それに治療上有効 量の式： ［式中、ＲはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₂-Ｃ₆アルケニル；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は 、独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキル］ で示される化合物を投与することからなる方法。 １２．用いる化合物が３-(２,６-ジメチルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ テトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １３．用いる化合物が３-(４-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオ キソテトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １４．用いる化合物が３-(２-クロロ-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオ キソテトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １５．用いる化合物が３-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオ キソテトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １６．用いる化合物が３-(２-エチル-６-メチルフェニル)-１-エチル-２-チオ キソテトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １７．用いる化合物が３-(２-フルオロフェニル)-１-エチル-２-チオキソテト ラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １８．用いる化合物が３-(２-イソプロピルフェニル)-１-エチル-２-チオキソ テトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 １９．用いる化合物が１-アリル-３-(２,６-ジメチルフェニル)-２-チオキソ テトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 ２０．用いる化合物が３-(２-エチル-６-イソプロピルフェニル)-１-エチル- ２-チオキソテトラヒドロピリミジン-４-オンである請求項１１記載の方法。 ２１．医薬上許容される担体と、治療上有効量の式： ［式中、ＲはＣ₁-Ｃ₆アルキルまたはＣ₂-Ｃ₆アルケニル；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は 、独立して、水素、ハロゲンまたは低級アルキル］ で示される化合物とからなる医薬組成物。