JP2000501338A - 医用液および生体液を濾過するシステム - Google Patents

医用液および生体液を濾過するシステム

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Abstract

(57)【要約】 医用液および生体液の懸濁液を濾過する方法および装置であって、その１局面は、異なるサイズおよび形状の少なくとも２タイプの粒子(104)および(108)を含有する懸濁液を分離することであり、ここで、第一タイプの赤血球粒子(104)は、第二タイプの白血球粒子(108)よりも相対的に低い力および/または速い速度で、変形可能であり得る。フィルター膜(100)が提供され、これは、実質的に正確に寸法合わせした孔サイズの孔(102)を有し、孔(102)は、第一タイプの粒子(104)が、変形なしか最小の変形のみを伴って通過でき、第二タイプの粒子(108)は、実質的な変形だけで通過できるように、寸法合わせされている。フィルター膜(100)は、正確に寸法合わせした孔(102)を有し、孔(102)間の間隔は、孔(102)間の小さな間隔にもかかわらず、維持されているために、膜(100)の多孔度は、比較的に非常に高く、剪断曝露時間を短くしつつ濾過速度を速くして、結果的に、粒子損傷を低下させる。膜(100)の閉塞を防止する種々の方法もまた、開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 医用液および生体液を濾過するシステム 本発明は、一般に、種々の粒子の独特の特性(例えば、形状、サイズおよび/ま たは変形性)に基づいて、溶液に懸濁した粒子を分離することに関し、さらに特 定すると、１種またはそれ以上の種々の独特の物理的特性を有する細胞、細胞成 分またはその断片の選択的な分離または濾過に関する。 発明の背景 種々の医用/生体液(例えば、全血)の成分の分離技術は、多くの診断用途、治 療用途および他の医学関連用途に、広く使用されている。例えば、分離される構 成成分の異なる密度および沈降速度に基づく遠心分離は、周知である。CS-3000 分離器(これは、Deerfield、IllinoisのBaxter Healthcare Corporationから販 売されている)は、ドナーまたは患者から所望成分を採取または除去するために 、全血を構成成分(例えば、赤血球(RBC)、白血球(WBC)、血小板および血漿)に分 離する際に、非常にうまく使用されている遠心分離器の一例である。遠心分離は 、分離を行うのに概して満足のいく方法であることが証明されているものの、あ る種の用途では、異なる懸濁粒子の非常に近接した密度および/または一致した 密度および沈降速度のために、分離した成分の純度は、望ましい程度には高くな い。 メッシュおよび集合体(aggregate)の構造物および膜もまた、懸濁液から粒子 を除去するのに使用される。典型的には、このようなフィルターは、かなりの表 面積および/または粗さがあり、これは、生体懸濁液中での粒子損傷(例えば、血 液中の赤血球溶血および血小板活性化)を起こし得る。 名義孔サイズを有するフィルター膜を用いた生体液の分離もまた、一般的であ る。例えば、0.22ミクロンの名義孔サイズを有するフィルター膜が、種々の細菌 などを液体から分離するのに使用できることは、広く知られている。このような 膜はまた、時には、キャピラリー多孔膜とも呼ばれ、例えば、Nuclepore Corpor ationのポリエステルまたはポリカーボネート材料およびGelman Sciences，Inc. のポリスルホンが利用可能である。このようなフィルター膜はまた、液状血漿か ら血液の細胞成分にれは、時には、「有形」成分と呼ばれる)を濾過するのに、 使用されている(すなわち、「血漿分離法」)。 これらの膜は、ある種の用途では、十分に機能するものの、このようなフィル ター膜は、単に、名義孔サイズを有するにすぎず、これは、正確で一定のサイズ 、形状および相対的間隔とは区別される。実際には、このような名義孔サイズの 膜が、名義孔サイズよりも大きな粒子を通過させるが「ダブレット」(すなわち 、重複した不適合孔)を含むことは、珍しいことではない。溶液中の粒子から不 要粒子を「洗い落とす」操作を行うのに有用であるためには、この不要粒子は、 所望粒子の数倍大きく、このフィルター膜は、事実上、ダブレットがあってはな らない。 従来のフィルター膜において、その製作方法のために、ダブレットが発生する ことにより、その設計について妥協を強いられてきた。具体的には、ダブレット の発生を低い許容レベルに保つために、その孔間隔の平均値は、比較的に大きく しなければならず、それにより、これらの従来の膜の多孔度(すなわち、全孔面 積と全膜面積との比)は、約７％以下に制限される。一般に、より低い多孔度は 、このフィルター膜を通る流速をより遅くする。それゆえ、名義孔サイズを有す るフィルター膜は、このフィルター膜を通る平均(すなわち、名義)最大粒径を規 定するのには適切であるものの、このような膜は、他の独特の特性(例えば、形 状または変形性)に基づいて、同じ様なサイズの粒子の選択的な濾過を可能にす るようには正確にサイズ化されず、その用途を限定するという重大な欠陥がある 。 生体液および他の液体の膜分離に伴うさらに困難な点には、このフィルター膜 の汚染または閉塞による、この膜を通る流れの低下がある。このような汚染また は閉塞は、一般に、この膜を通過するには大きすぎる粒子が、このフィルター膜 の表面に堆積し、その孔を詰まらせることから生じる。このような膜の閉塞を低 減するかまたは防止する種々の方法が知られている。例えば、Schoendorferの米 国特許第5,194,145号(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)は 、「クェット流れ(couette flow)」フィルターシステムを開示しており、このシ ステムでは、濾液の抽出は、固定シリンダーセル内のシリンダー回転子上に設け た 膜によって、達成される。その２個の同心シリンダー間の相対運動により、この 回転子の表面に激しい渦流を作る表面速度が発生する。これらの渦流は、テーラ ー渦流と呼ばれ、濾過する媒体を連続的に補給しつつ、この膜の表面を絶えず洗 い流して、この細胞の堆積を制限する。 膜の汚染を少なくする別の方法は、Dugginsの米国特許第4,735,726号に開示さ れ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。この特許は、ぜん動 性振動器または往復脈動を生じる他の適切なポンプによって、往復脈動流におい て、微孔性膜の表面に血液を導くことにより、血漿分離を行う方法および装置を 開示している。 さらに特定すると、Dugginsは、２個の血漿流領域の間に血流領域を有する濾 過ハウジングを開示している。このハウジングの血流領域には、中心血液注入ポ ートが接続されているのに対して、血漿枯渇血液排出ポートには、血液採取チャ ンネルが接続され、また、血漿排出ポートには、血漿採取ポートが接続されてい る。各血漿流領域の間には、一対の膜が配置されており、これらの膜の間に、血 流通路が存在するようにされている。血液は、例えば、回転ぜん動ポンプ、ピス トンまたは注射器ポンプ、またはプランジャまたはホースポンプにより、各フィ ルター膜の第一表面上に、前方方向(すなわち、その血液源から離れて)に導入さ れる。血流は、その流路の末端に近い領域に接続したポートを通って、このハウ ジングに接続したぜん動性振動器により、往復運動の様式で、脈動される。結果 として、血液は、正味の正の膜間圧力で、各膜の第一表面上に、前方方向および 逆方向に導入でき、この間、この血液の前方方向および逆方向の導入中に、この 膜間圧力が低減される。この往復運動パルスの振動数および容量は、広域な血液 損傷を引き起こすことなく、この膜を通る血漿流を最大にするように、選択され る。この血漿枯渇血液をこの血流領域に再循環しつつ、各膜を通る血漿が集めら れる。 さらに最近では、1994年10月７日に出願された「Porous Microfabricated Pol ymer Membrane Structure」の表題の米国特許出願第08/320,199号(この出願の譲 渡人は、本発明と同じであり、その内容は、本明細書中で参考として援用されて いる)に示したような方法によって、正確なサイズおよび形状を有する孔を持っ た微孔性フィルター膜を製造することが可能になっている。前記出願は、一般に 、シリコン基板上に、エッチング可能ポリイミド薄膜を用いて、精密膜を微細作 製する方法を開示している。ポリマーフィルム層は、写真画像化可能なポリイミ ド材料から製造される。このフィルムは、ネガティブフォトレジスト法またはエ ッチング可能膜作製法を用いて加工されて、ストランドを規定する所定の幾何学 的パターンの穴および中空(intermediate space)が作成される。 他方、極端に小さい孔サイズ(例えば、10ミクロン未満)を有し、事実上、ダブ レットのない極めて均一なフィルター膜を、ある孔と次の孔との一貫性の度合い を高くして作成するには、他の方法(例えば、ポジティブフォトレジスト法、RIE (反応性イオンエッチング)、LIGA(ドイツ語のlithographic、galvanoformung、a bformungの略であり、英語では、lithography、electroforming、and moldingで ある))もまた、使用できる。さらに、電子線法およびイオンエッチング法も、極 めて小さい孔を有する精密な高多孔度膜を製造する実行可能な手段である。この ダブレットの問題は、これらの種々の作製法により、本質的になくなり、非常に 高い多孔度(35％を超え、80％に達することも可能)の有機膜構造を作成でき、そ の孔面積は、構造要因によってのみ限定される。 発明の要旨 本発明の一般的な目的は、分離されるべき種々の成分のサイズ、形状、変形性 または他の独特の特性に基づいて、医用懸濁液、生体懸濁液または他の懸濁液中 の粒子または成分を選択的に分離するための、正確な孔サイズおよび形状の膜を 使用した改良方法および装置を提供することにある。 さらに特定すると、本発明の目的は、そのサイズ、形状および/または変形性 に基づいて、全血の種々の成分(例えば、赤血球、白血球および血小板、または 全血に見出され得る基質)を選択的に分離するために改良された方法および装置 を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、そのフィルター膜表面の汚染または閉塞を防止す る手段を含めた、正確な孔サイズを使用する方法および装置を提供することにあ る。 これらの目的および他の目的は、以下の詳細な説明および添付の図面を参照す ると、明らかになる。この詳細な説明に入る前に、要約のみの目的上、本発明の １局面は、異なるサイズまたは形状の少なくとも２タイプの粒子を含有する懸濁 液を分離する方法として具体的に例示される。これらの粒子は、生体細胞または 細胞成分、さらに特定すると、動物細胞または細胞成分(これらは、非剛性細胞 膜を有し、剛性細胞外壁を持たず、結果的に、力を加えると損傷を受けることに より、特徴付けられる)であり得る。第一タイプの粒子はまた、第二タイプの粒 子よりも、相対的に小さい力および/または速い速度で変形可能であり得るが、 必ずしもそうではない。この方法は、実質的に正確に寸法合わせした孔サイズを 有するフィルター膜を提供する工程を包含し、この孔は、第一タイプの懸濁粒子 は、変形なしか最小の変形のみを伴って通過させ、第二タイプの粒子のみ、実質 的な変形を伴って通過させるように、寸法合わせされている。このフィルター膜 は、正確に寸法合わせした孔を有し、この孔間の間隙は、その間の間隔が狭いに もかかわらず維持されているために、この膜の多孔度は、名義孔サイズ膜よりも ずっと高くあり得、内部通路の多様性は少ない。これにより、速い濾過速度およ び/または一定濾過速度に対する小さい膜が得られ、細胞をこの分離器の剪断環 境に曝す時間が短縮し、結果的に、粒子損傷(例えば、白血球損傷、血小板活性 化および/または赤血球溶血)が低減する。同様に、その滑らかな膜表面、および この孔の内部通路の平滑性により、この膜表面近傍での液体剪断をより一定なも のとし、さらに、粒子をこの孔に曝す時間を短縮する。 この方法では、この膜は、第一タイプの粒子を通過させ、そして第二タイプの 粒子の通過を阻止するように、この懸濁液と接触される。第一タイプの粒子のこ の孔への通過を高めるために、１実施態様では、その膜厚は、第一タイプの粒子 と比べて小さくしてもよい。他の実施態様では、第二タイプの粒子の変形をさら に阻害するために、この膜厚は、第二タイプの粒子と比べて大きくしてもよい。 第一タイプの粒子の通過を高め、そして第二タイプの粒子の阻止を高めるために 、懸濁液と膜とが接触する時間、懸濁液と膜との間の接触力および/または懸濁 液と膜との間の相対運動は、単独かまたは組み合わせるかいずれかで、選択的に 変えることができる。 本発明の他の局面によれば、少なくとも２タイプの異なるサイズおよび/また は形状の粒子(これらは、変形性が異なる)を含有する懸濁液を濾過する方法が提 供できる。この方法では、このフィルター膜は、実質的に正確に寸法合わせした 孔を有し、また、非常に高い多孔度を有し得る。懸濁液および精密多孔サイズフ ィルター膜は、第一タイプの粒子がこの孔を通過するように変形するのに十分な 力または時間ではあるが、第二タイプの粒子がこの孔を通過するように変形する には不十分な力または時間で、互いに接触される。 上記の２局面または方法は、別々に言及されているものの、これらは、必ずし も別個のものではなく、組み合わせて使用してもよい。例えば、正確な大きさの 精密多孔サイズ膜を使用し、濾過された溶液が、異なる形状および異なる変形性 を有する第一および第二タイプの粒子を含有することは、本発明の範囲内である 。この正確に寸法合わせした孔は、第一の粒子の形状のみに一般に適合する形状 であり得、そして第一の粒子がそこを通過するようにいくらかの変形を必要とす るサイズであり得る。この懸濁液は、第一タイプの粒子が変形してこの孔を通過 するが第二タイプの粒子を通過させないような十分な時間および/または圧力で 、この膜と接触される。最初に記述の方法では、懸濁液と膜とが接触する時間、 懸濁液と膜との間の接触力および/または懸濁液と膜間との相対運動は、第一タ イプの粒子のこの膜の通過を高めるように、単独かまたは組み合わせるかいずれ かで、選択的に変えることができる。 上で言及した方法では、不適合孔がないことにより、分離純度が改良され、ま た、非常に高い有効多孔度のために、懸濁粒子がこの膜を通過する際に、この粒 子が濾過剪断場に曝される時間を約３〜11の倍率で短縮し、それによって、濾過 による分離粒子の損傷を少なくすることにより、この方法が改善される。必要な 膜面積は、同様の倍率で低下し、それにより、装置のサイズおよびコストを実質 的に下げ、この粒子を剪断場に曝す時間と関連した粒子応力が低下する。 上記方法では、第二タイプの粒子のこの膜の表面への蓄積(これにより、この 孔が閉塞または阻止され得る)を防止するために、この膜の上流表面を清浄化す る追加工程を含めてもよい。限定ではなく例として示すと、この清浄化工程は、 このフィルター膜の表面を横切って(すなわち、それと平行に)懸濁液を流し、こ の膜の表面に乱流を発生させて、閉塞粒子をこの表面から洗い流すか、または、 この膜および懸濁液を相対的に振動させて、第二タイプの粒子をこの膜の表面か ら流し出すことにより、行なうことができる。 本発明はまた、上記方法を行うための装置として具体的に例示される。最初に 述べた方法を行うための装置は、例えば、実質的に正確に寸法合わせした孔を有 するフィルター膜(これは、膜厚必要条件を含む)を有し得、この孔は、第一タイ プの粒子の変形がないかわずかに変形させたときのみ第一タイプの粒子を通過さ せるが第二タイプの粒子の通過を阻止する形状に実質的に対応するように、成形 されている。第一タイプの粒子がこの膜を通過するには十分であるが、第二タイ プの粒子のいずれもこの膜孔を実質的に通過するには不十分なように、この懸濁 液および膜を接触させるための手段が提供される。上記手段はまた、この膜孔の 閉塞を低減できる。 二番目の方法を行う装置もまた、実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフ ィルター膜(これは、膜厚必要条件を含む)を有し得る。第二の実施態様では、こ の膜孔は、第一タイプの粒子を変形時のみ通過させるように、正確に寸法合わせ されており、第一タイプの粒子は、第二タイプの粒子よりも速い速度で変形でき る。第一方法を行う装置と同様に、この第二装置もまた、第一タイプの粒子を変 形させてこの膜を通過させるのに十分な力(直接力または剪断のいずれか)および 時間ではあるが、いかなる第二タイプの粒子も、この膜孔を実質的に通過したり 詰まらせるように変形するには不十分な力および時間で、この懸濁液をこの膜と 接触させるための手段を有する。もちろん、特に、生体懸濁液(例えば、血液)の 場合には、分離、濃縮、または懸濁液からの粒子除去のための膜材料の選択には 、多大な注意が必要である。血小板活性化、血球の凝集、閉塞および/または溶 血を回避するか最小限にとどめるためには、血液産物に対して、抗凝固剤に加え て、典型的には、親水性材料(例えば、ポリカーボネート)または特定の表面被覆 もしくは変性が必要となる。 以下でさらに詳細に述べるように、これらの方法および装置は、有形血液要素 (赤血球、白血球および血小板)の互いに選択的に分離すること、または血漿、有 形成分が懸濁している液体から有形成分を分離することにおいて、特定の用途が 見出される。例えば、第一の方法および装置にて、分離されるべき液体が全血で あり、赤血球から白血球を分離するのが特に望ましいなら、赤血球を変形なしま たはわずかに変形させたときのみ通過させ、そして白血球を実質的に変形させた ときのみ通過させるように、およそ1.8ミクロン〜3.5ミクロン×およそ6.0ミク ロン〜14.0ミクロンになるように、正確に長方形に寸法合わせした孔を有するフ ィルター膜が提供できる。同じ力を加えたとき、白血球は、赤血球よりも実質的 に遅い速度で変形することが知られている。この全血およびフィルター膜は、赤 血球がこのフィルター膜の孔を通過するのに必要ないかなる変形を加えるにも十 分な時間、力、または時間および力の組合せではあるが、全ての白血球がこの孔 を通過するように実質的に変形するには不十分な時間、力、または時間および力 の組合せで、接触される。 上記記載は、要約のためのみを意図している。本発明の種々の特徴および利点 のさらに詳細な説明を、以下に示す。 図面の簡単な説明 図１は、本発明に従った精密プラスチック多孔膜の一部の平面図であり、ここ で、その孔は、楕円形または長方形の形状であり、交互の対パターンで配列され 、例えば、2.5ミクロン×９ミクロンの寸法であり得るが、種々の血液成分のサ イズにも基づく、このような孔の区別性を示す。 図２は、図１と類似の精密多孔フィルター膜の平面図であり、ここで、この孔 は、例えば、２ミクロン×８ミクロンの寸法であり得る。 図３は、その孔が、一定方向に重複した関係で配列され、例えば、2.5ミクロ ン×９ミクロンの寸法であり得ること以外は、図１と類似の精密多孔フィルター 膜の平面図である。 図４は、図３と類似の精密多孔フィルター膜の一群の平面図であり、ここで、 例えば、その孔は、2.5ミクロン×12ミクロンの寸法であり、赤血球の通過およ び白血球の阻止を図示している。 図５は、交互列の円形孔を有しかつ全血から血漿を濾過するための寸法許容性 を有する超高多孔度精密多孔フィルター膜の平面図であり、ここで、例えば、そ の孔は、直径約0.70ミクロンの寸法である。 図６は、その表面を横切る血液の剪断流れおよび正の膜間圧力を伴った精密多 孔フィルター膜の断面図である。 図７は、精密多孔フィルター膜の概略的な断面図であり、ここで、その膜間圧 力は、例えば、正および負に振動させることにより、変えられる。 図８は、本発明に関連して使用するのが適切と考えられるタイプの回転膜フィ ルターの部分断面の透視図である。 図９は、図８で示したタイプの回転膜フィルターの部分断面の透視図であり、 内部回転子と外部ハウジングとの間の間隙におけるテーラー渦流を示す。 図10は、図９で示した間隙および膜の断面図であり、その境界層での赤血球の 配向、およびこの膜の孔に入る赤血球の傾いた状態を示す。 図11は、本発明に関連して使用するのが適切なタイプの細胞洗浄装置の模式線 図である。 図12ａ〜ｃは、従来技術のトラック−エッチング膜における、種々の血液細胞 の相対サイズを示す。 好ましい実施態様の詳細な説明 図面を参照し、図１から始めると、本発明は、一般に、濾過される懸濁液また は他の流体に依存して選択できる特定のサイズおよび/または形状の正確に寸法 合わせした孔102を有するフィルター膜100を使用するシステムまたは装置におい て、具体的に例示される。膜の孔サイズに関してここで使用する「正確に」、「 正確に寸法合わせした」またはそれらの改変は、実質的に、選択したサイズおよ び形状の孔サイズを意味し、典型的には、約10〜20ミクロン未満で0.1ミクロン 程度およびそれ以下であるが、必ずしもそうではなく、厚みは、典型的には、約 １ミクロン未満〜15ミクロンであるが、必ずしもそうではない。 本発明で使用する膜は、ポリマー性材料(例えば、ポリイミド材料)であり得、 上述の米国特許出願第08/320,199号で述べた方法に従って、作製できる。一般に 、この懸濁液媒体および粒子に対して表面を滑りやすくなるように最適化した成 形可能材料(例えば、熱可塑性プラスチック)は、血液成分の分離に適切である。 医 用等級のポリカーボネートは、LIGAのような方法により、形成できる。他方、疎 水性懸濁液が関与する用途(例えば、変速機流体のような石油ベースの懸濁液の 再生)には、疎水性材料から作製した正確な孔サイズおよび形状の膜が適切であ る。他の材料または他の方法で製造される正確な孔サイズの膜は、以前に知られ ていようと今後開発されようと、本発明の考慮の範囲内である。 本発明は、血液の濾過または分離の状況において説明しているものの、特定の 用途には限定されない。図１〜５は、例えば、本発明で使用できる正確な孔サイ ズの膜の種々の実施態様を示す。このような膜は、平らな表面または曲線表面の いずれかを有し得る。図１は、交互の孔102のパターンを有する膜100を描写する 。図示した孔102は、一般に、長方形の形状であり、９ミクロンの長さおよび約2 .5ミクロンの幅を有する。これらの孔102の間の間隔は、材料が許容できる寸法 交差および膜材料の強度程度に小さく、それにより、一定の材料および用途に対 して、多孔度を最大にできる。 この正確な孔および孔間の間隔の形状およびサイズは、所望の用途に依存して 、選択できる。図１に示した長方形または楕円形の孔形状およびサイズは、ヒト 血液の赤血球、血小板および血漿成分から白血球を分離するのに、特に有用であ る。(本願の目的上、「全血」には、抗凝固化した全血、および鎌状赤血球貧血 のような疾患を有する血液も含める)。成熟した正常ヒト赤血球は、核がないが 、典型的には、円盤形状であり、直径約７ミクロン、厚さ約２ミクロンである。 白血球(leukocyteまたはwhite cell)は、完全な球状ではないものの、典型的に は、最小で約4.5ミクロン〜約20ミクロンの外径を有し、典型的には、3.8〜４ミ クロンまたはそれ以上の核がある。血小板は、赤血球および白血球の両方よりも ずっと小さい。 本発明によれば、一般的に約９ミクロン×2.5ミクロンの長方形または楕円形 の孔を有する正確な孔サイズの膜フィルターは、赤血球、血小板および血漿を通 過させるが、白血球の通過は実質的に妨げる。これを、図１に図示する。この図 は、縁に沿って孔102を通過する赤血球104、孔を通過する血小板106、および孔1 02の幅(これは、白血球またはその核のサイズより小さい)が小さいために通過が 阻止された白血球108を示している。 図２は、類似の交互パターンの正確な孔102を有する膜100を示し、これは、長 さ約８ミクロンおよび幅２ミクロンのほぼ長方形の孔を有する。隣接する孔102 の間の間隔は、約３〜４ミクロンである。この孔の各角部には、非常に小さいフ ィレット(fillet)110(例えば、0.5ミクロン×0.5ミクロン)を設けて、応力の集 中を減らし、この孔を通る過剰または不要な血漿流を防止している。この角部フ ィレット110は、孔102を「楕円形」にするものの、本願の目的上、このような楕 円形の孔は、実質的に長方形であると考えられる。赤血球および白血球が図示さ れ、それぞれ、孔を通過し、そして、孔により阻止される。 上で述べたように、この正確な孔のサイズおよび形状は、所望の用途に依存し て、選択できる。同じことはまた、孔のパターンについても言える。図３は、孔 102が、一定方向に重複した関係で平行に配列されていること以外は、図１と類 似のフィルター膜100を示す。この配列は、特定の分離手段(例えば、回転膜装置 )で赤血球を正しく配列する確率を高め得るのに対して、交互孔パターンは、他 のフィルター装置(例えば、振動交差流システム)で赤血球を正しく配列する確率 を高め得るが、これらは、以下でより詳細に述べる。 図４は、孔102を有する膜100のファミリーを示す。孔102は、一般的には、長 方形であるか、または角部フィレット110のために幾分楕円形の形状であり、長 さ約12ミクロン、そして幅約2.5ミクロンである。図４では、３個の孔からなる １ブロックだけを図示しているものの、膜100は、図１および図２で図示した膜 のように、その孔の長軸を両方向に配列したようなブロックを有していてもよい 。約３〜3.5ミクロンまでの長方形孔102の幅は、一般的に、白血球の通過を阻止 するのに十分に狭いことが意図される。この膜100は、種々の厚さ(例えば、1.0 ±0.1ミクロン、3.0±0.3ミクロン、5.0±0.3ミクロンまたは10.0±0.5ミクロン )であり得、この厚さは、孔の正確なサイズおよび形状の１パラメータである。 もちろん、この孔の幅が、白血球核の全直径(これは、最低で約3.8ミクロンであ る)に近づく程、また、白血球の全直径(これは、最低で約５ミクロンであり得る )に近づく程、白血球がこの膜を通過する可能性は高くなる。 図５は、ほぼ円形の正確な孔102を有する正確な孔サイズの膜100を図示し、こ れは、例えば、単一粒子(例えば、血球)の濃縮および洗浄の用途、および懸濁媒 体中での採取用途(例えば、全血からの血漿の採取であって、ここで、無血小板 血漿が、媒体(これは、これらの膜の孔サイズに関して、無視できるほど極めて 小さい懸濁タンパクを含む)であると考えられる)に使用できる。このような工程 は、所望の生成物が、濃縮粒子懸濁液であれ、または実質的に粒子を含まない媒 体濾液であれ、あるいはその両方であれ、「懸濁液濃縮」と呼ばれる。孔の充填 密度は、極めて高い多孔度を得るように最適化されており、これは、この孔の正 確な寸法合わせおよび交差測定により、達成される。この膜は、約56％の多孔度 を提供し、これは、先行技術のトラックエッチング膜のおよそ８倍である。この 多孔度における８倍の増加により、濾液流速が大きく高められる可能性、または 同じ濾液流速に対する剪断力が大きく低下する可能性、または分離器のコストを 低減するために膜面積を大きく減らす可能性が得られる。この膜面積の低減によ り、高剪断クェット流れ分離器における細胞曝露時間が著しく低下し、細胞応力 、血小板活性化および赤血球溶血が低下する。 図５で図示したタイプの膜は、孔への粒子の通過を防止するために、実質的に 粒子変形をなくしつつ、正確に寸法合わせした孔のサイズを、媒体がこの孔に自 由に流れるサイズまで最大にすることにより、低圧損失(low pressure loss)に ついて最適化できる。正確に寸法合わせした孔は、不適合孔(ダブレット)を確実 になくすような孔サイズおよびサイズ交差および孔−孔間隔および間隔交差を有 する。種々の孔幅範囲、長さ範囲および厚さ範囲が開示されているものの、膜寸 法の最適化では、特定の粒子サイズ、形状および変形特性に加えて、多くの相互 に関係したパラメータも考慮しなければならない。このようなパラメータには、 流速(接触圧に影響を及ぼす)、集中流速およびRPM(細胞の孔への曝露時間、およ び剪断力に影響を及ぼす)、膜厚、剛性、粘度、表面特性、および血漿または媒 体境界層が挙げられるが、この血漿または媒体境界層は、膜および分離器全体と 関係し、かつ孔壁の内表面にも隣接しており、この膜を詰まらせたり(閉塞した り)細胞を損傷することなく、赤血球がこの孔を容易に通過できるように、赤血 球の輸送を助ける(そして潤滑させる)のに必要である。懸濁液粒子の変形および 実質的な変形の欠如には、三次元幾何学、圧力、力および局所流れパターンが含 まれる。 上述の図面は、そのサイズおよび/または形状のために、粒子を分離するため に示されているものの、本発明の他の局面によれば、濾過を高めるためには、溶 液中の粒子の相対変形性を考慮してもよい。例えば、ヒトの血液物質では、通常 の赤血球は、白血球よりも比較的に容易に変形でき、かつ、白血球よりも少ない 力でより速く変形するのに対して、白血球は、十分な時間を与えると、大きな変 形に耐えて、微細な血管開口部を実際に通過できることが知られている。 Rheology of Leukocytes(Chienら、Annals of The New York Academy of Scie nces、UMI Article Clearing House、Vol．516、1987)の文献では、Chienは、５ ミクロンの孔を有するポリカーボナイトシーブ(polycarborite sieve)による濾 過能を調べることによる、白血球の大きな変形の研究について報告しており、そ の結果は、白血球の幾何学的特性および固有のレオロジー特性の両方に影響され ると結論づけた。以下は、Chienらから複写した表であり、これは、ヒトの赤血 球(RBC)および好中球(WBC)のレオロジー特性および幾何学的特性を比較している 。 Chienらは、白血球の細胞容量と膜面積との間の幾何学的関係が、白血球が変 形して赤血球と同程度に狭いチャネルを通過できるような関係であることを示し た。しかしながら、Chienらは、白血球が、赤血球と比べると、５ミクロンのチ ャネルを通過しにくいことを発見し、このことは、主として、それらの粘弾特性 の違いによるものと考えた。白血球の短時間変形耐性は、赤血球のそれの４倍で あり、白血球の細胞粘度は、赤血球のそれの150倍以上高い。さらに、白血球は 核を有し、これは、細胞質よりも変形しにくいが、これに対して、成熟赤血球は 、 核を有さない。Chienらは、これらの結果が、微小血管閉塞を起こす際の白血球 増大の潜在的な重要性を例示すると考えている。 本発明の１局面によれば、赤血球を比較的に自由にまたはある程度の変形を伴 って通過させつつ、白血球をより大きな程度まで変形させるように、流体圧力ま たは膜間圧力が加えられ、そして孔のサイズおよび形状が決められる。このフィ ルター膜の厚さは、白血球または赤血球がこのフィルター膜を通過できるように それらを変形するのに必要な経過時間および力の両方と、反比例の関係にある。 本発明で使用するフィルター膜は、厚さ約１〜15ミクロン程度である。白血球の 変形は、赤血球の変形よりも10〜50倍ゆっくりと起こるので、白血球の直径より もかなり小さい孔幅を有する上記のような膜では、白血球が、この膜に完全に入 って膜と係合するまでには、この白血球は、一定時間にわたって、この孔の入り 口に残存するはずである。この原料懸濁液および膜の間の流体剪断速度および曝 露(すなわち、接触)時間および/または圧力を選択することにより、赤血球は、 変形されて通過するのに対して、白血球は、変形に対する抵抗が大きく、実質的 に濾別される。 溶液および膜が接触している時間を制御し、および/またはこの溶液および膜 の間の相対圧力を制御する種々の方法が存在する。図６は、例えば、一方向の正 確な孔102(例えば、図３で示したもの)を有するフィルター膜100を断面で図示し 、これは、孔102の幅を示している。赤血球104および白血球108を含有する溶液 は、膜の表面を横切って流れるように示されている。膜100の表面に対する溶液 の相対速度は、溶液と膜との間の接触時間を決定するかまたは変える１方法であ る。言い換えれば、膜100と溶液との間で高い相対速度を使用することにより、 細胞がこの正確なサイズおよび形状孔を通過するために、僅かな時間しか利用で きなくなる。これは、例えば、赤血球104が膜を通過するのを助けるが、白血球1 08が、この膜を横切る液体の相対運動によって生じる剪断力により洗い流される 前に、変形されて孔に入るに十分な時間を許容しない。 異なる変形速度に基づいて、ある粒子の通過を最適化しつつ、他の粒子の通過 を阻止する他の方法には、図７で一般的に図示するように、この膜の上流側と下 流側との間の膜間圧力を変えることがある。このことは、例えば、濾過される懸 濁液に対して膜100を振動すること、またはこの懸濁液の圧力を変えることによ り、達成できる。この溶液に向かうおよびそれから離れる膜100の相対振動また はその逆の場合により、比較的に迅速に変形できるかまたは殆ど変形を要しない 粒子(例えば、赤血球104)は、膜100を通過できるのに対して、変形しにくい粒子 (例えば、白血球108)は、この相対振動によってこの変形しにくい粒子が移動す る前に、変形してこの膜と係合するかまたは孔102を通過するのに十分な時間を 有さない。孔102を通過した粒子は、例えば、膜表面と平行した流れによって、 膜100と隣接した領域から除去できる。フィルター膜の表面と平行な一定流れは 、ポンプにより維持できるのに対して、このフィルター膜に垂直の往復運動流れ は、例えば、圧電装置を用いて作り出すことができ、白血球がこの膜を通過しな いように、この白血球およびこのフィルター膜の間で、適切な最大接触時間を提 供する。 白血球が十分に変形してこの膜を通過するか、あるいは単にこのフィルター膜 を詰まらせるかまたは汚染するかのいずれかを起こすのに十分な時間にわたって 、白血球がこのフィルター膜と接触した状態で留まらないことを保証する他の方 法には、この膜を高剪断流れ(例えば、テーラー渦流)を用いて洗い流すこと(こ れは、回転フィルターと関連して、Schoendorfer中に開示されている)、または 往復脈動流れを用いること(Duggins中に開示されている)が挙げられる。 所望の粒子または細胞の通過を高め、かつ懸濁液から除かれる粒子または細胞 の蓄積を防止するためには、この懸濁液および膜の間の相対振動および相対剪断 流れはまた、組み合わせて使用できる。例えば、このフィルター膜の上流側近傍 に白血球を絶えず保持することにより、この膜の近傍にて、白血球富化(leukocy te-rich)血液層が形成され、最終的に、このオリフィスを白血球から清浄に保つ 能力を無効にする(overcome)場合がある。白血球富化層を形成する白血球は、例 えば、上述のように、この供給血液を膜の接線方向に流すこと、またはこの膜お よび懸濁液の相対振動運動を含めた方法のいずれかにより、この膜表面から洗い 去ることができる。さらに、膜から血漿が取り出されるにつれて、白血球濃度が 高くなり、潜在的に、膜閉塞の原因となる。この白血球濃度は、このフィルター 装置に沿った１個またはそれ以上の注入タップにて、希釈流体または洗浄流体 (例えば、血液の血漿または他の媒体)を導入することにより、低くすることがで きる。 Chienらの文献は、赤血球と白血球とを区分けする円形オリフィス面積は、６ 〜15平方ミクロンの範囲であることを明らかにしているが、これは、6.9ミクロ ンの孔を有する膜は、血液を自由に通過させたのに対して、4.5ミクロンの直径 の孔を有する膜は、孔の詰まりが進行した結果として、徐々に高まった圧力で血 液を通過させ、そして、2.6ミクロンの孔を有する膜は、最初に白血球で詰まっ たという観察に基づいている。結果として、特定の原料懸濁液(例えば、全血、 バフィーコート、または細胞洗浄用途での低血球容量懸濁液)に対して、流速、R PM、および膜間圧力(クェット流れについて)の適切な組合せ、または接線流速、 脈動振動数および増幅、および膜間圧力(Duggins型装置について)の適切な組合 せにて、およそ1.8ミクロン〜3.5ミクロン×およそ8.0ミクロン〜12.0ミクロン の寸法の孔は、赤血球を通過させるが、白血球は保持すると考えられる。 回転フィルター装置にて、微孔膜に対する血液懸濁液の曝露時間および力を制 御する自動制御システムは、Princeらの米国特許第4,879,040号および第5,069,7 92号、およびPrinceの米国特許第4,994,188号に示されており、これらは全て、 本発明と同じ譲渡人を有する。これらのシステムは、膜間圧力を、原料血液の血 球容量、および原料および濾液の流速に対して、実質的に最大限に安全な値に維 持するために、ドナー血漿に対する使い捨てフィルターの膜流れ抵抗を測定し、 対照曲線(米国特許第4,879,040号)、対照RPM値(米国特許第4,994,188号)および 対照表面(米国特許第5,069,792号)を規定するために、自動アフェレーシス(aphe resis)で使用されている。この最大安全値は、その４次元の(four dimensional) 血漿流れ、圧力、RPMおよび血流空間内において、可逆膜閉塞領域(この領域では 、膜孔近傍の血球は、圧力に影響を及ぼすが、膜を詰まらせない)内に維持し、 かつ非可逆膜閉塞領域(この領域では、血球は、膜孔に取り込まれ、膜を非可逆 的に詰まらせる)より低く維持しつつ、実質的に最大の血漿処理量を提供する。 非常に小さい孔を有するフィルターを通る血流に対する抵抗は、この孔の直径 が低下すると共に、急速に高くなる。結果的に、「楕円形」または長方形の孔は 、円形の孔よりも顕著な利点を有すると考えられる。白血球の通過を防止するの に 十分に小さい幅を有する楕円形孔は、白血球の通過を防止するのに十分な小さい 円形孔よりも、著しく大きい断面積を有する。結果として、懸濁した赤血球の流 れに対する抵抗は、円形孔に比べて、楕円形孔についての方がずっと低くなり得 るので、白血球に対する局所圧力は、低減できる。 図１〜５に示したフィルター膜100は、多くの異なる濾過システム(静置濾過、 撹拌濾過、交差流濾過、振動濾過、およびクェット流れ濾過を含めて)に使用で きる。 フィルターシステム10は、図８に示され、ここで、部材は、一般的に描写して いるにすぎず、アフェレーシスにおける血液生成物回収の状況における、本発明 の血液分離装置の一例を提供する。全血は、注射針12によって、ドナーから取り 出される。血液をドナーから導出し、そして原料13からの抗凝固剤の流れと合わ せるため、使い捨て管を使用する。血液注入ポンプ14(例えば、ぜん動装置また は圧力ローラー装置)は、連係した血液ポンプ制御装置16により作動すると、こ の合わさった流れを膜間圧力センサ-18に供給し、また、使い捨て分離装置20に も供給する。 分離器20は、その一端に合体させた磁石要素23を有する回転子22の形状であり 、固定ハウジングまたは剪断壁24内にて、中心縦軸の回りに回転可能である。回 転子22は、この中心軸に沿って間隔を置いて配置した一対の位置決め支持体25、 26の間で収容可能である。上部支持体25は、分離装置20の回転していない上部部 分に対して、位置決めシートを提供する。その上端では、磁石駆動装置27は、回 転子22と一体化した磁石要素23を包含し、それと磁石結合され、駆動モーター28 により回転される。下部支持体26は、固定ハウジング24の下端を受容し、そして 開口部を規定し、この開口部を通り、この中心軸と同軸の濾液出口30は、全血か ら血小板を分離するための図５で示したものと類似の正確な孔を有するプラスチ ック膜を用いて、産物として血漿を供給できる。 他方、回転子22の表面は、上述のタイプの正確な孔プラスチックフィルター膜 40(例えば、図１で図示したもの)で被覆してもよく、これは、およそ1.8〜3.5ミ クロン×およそ6.0〜14.0ミクロンの範囲の表面開口部を有する。膜40は、その 中心が回転子22の回転軸と一致した曲率半径を有する。フィルター膜40には、十 分な支持を与えるために、ポリエステルメッシュ裏張り材料(図示せず)を設けて もよい。回転子22とハウジング24との間の間隙で生じる剪断、乱流、および/ま たはテーラー渦流(図９)により、その領域における赤血球配列の相当な混合およ び「乱雑化」が起こると考えられる。しかしながら、図10で図示するように、膜 表面32を包囲する境界薄層30は、この表面に接近した優先的な「平面整列」を生 じ得る。これは、放射状に内側に向かう濾液流れ34により、解消できる。「平面 整列」は、円盤状赤血球104の平面の表面が、回転子表面32と接する平面と平行 になるとき、起こる。従って、図３のような膜設計を使用すると、孔が好ましく 配列する。 １実施態様では、フィルター膜40は、好ましくは、孔の長軸が、回転子22の回 転軸と平行に配列されるように(すなわち、この分離器の回転軸が垂直のとき、 この孔の長軸は垂直であるように)、この回転子に取り付けられる。この孔の配 向は、放射状に内側に向かう流れの力(これは、先行する赤血球の縁部をこの孔 の方に傾ける傾向がある)の効果のために有利であり得、これは、垂直孔36とし て認められている。これにより、この赤血球流れに対して、少なくとも放射状に 内側に向かう抵抗が生じ得る。しかしながら、この流れパターン、テーラー渦流 、液体境界層、赤血球動力学、およびこの内側に向かう放射流の影響の極端に複 雑な性質は、分析的な説明を複雑にする。それは、水平孔38(第二の実施態様)と して図10で認められるように、孔の長軸をスピン軸と直交して配向させるのが最 良なことが判明し、または図１および２のような膜を使用した交互孔設計(第三 の実施態様)は、非常に効果的であり得る。 膜40の下では、この回転子表面は、複数の周辺溝42を規定するように形成され 、長手方向溝44によって相互連絡され、この長手方向溝44は、次いで、中心マニ ホルド48を有する放射状導管46を介して、連絡される。マニホルド48は、末端シ ールおよびベアリング配置(詳細には図示せず)によって、濾液出口30と連絡して いる。 その際、ドナーからの血液は、可撓性管(詳細には図示せず)により血液注入ポ ンプ14と連結した接線方向原料注入口50を介して、回転子22と同心ハウジング24 内壁との間の空間に供給される。分離装置20の長手方向軸に沿って、この注入口 から間隔を置いて配置した接線方向出口オリフィス52から、濃縮物流れ(concent rate flow)が取り出される。可撓性管(これもまた、詳細には図示しない)は、制 御装置54により操作するぜん動ポンプ53を介して、出口52をレザバ55に連結する 。それによって、分離器20の操作は、単一注射針装置と共に、交互のポンプおよ び回収サイクルが使用できるように、このドナーから切り離すことができる。濃 縮した白血球は、注射針手段12とレザバ55との間の回収ライン57において、回収 ポンプ56により、この注射針手段で、このドナーに再注入される。回収ポンプ制 御装置59は、この制御システムにより決定した速度および時間で、回収ポンプ56 を操作し、これには、レザバ55のレベルを感知する手段を含めてもよい。 分離器20は、膜40によって、全血流れから赤血球(および血小板および血漿)を 抽出する。赤血球および血小板は、膜40を通り、回転子22の表面上の周辺溝およ び長手方向溝42、44に流入し、次いで、放射状導管46を介して、中心マニホルド 48に流入する。中心マニホルド48で回収した赤血球および血小板は、濾液出口30 を通り、回収バッグ62に入る。 使用される濾過方法にかかわらず、このフィルターによって高い流速を得るた めには、このフィルター膜の閉塞または汚染(これは、サイズが大きすぎて孔を 通過できない粒子か、あるいは活性化血液要素または凝固血液要素により起こる )を防止する必要がある。このような閉塞または汚染は、図６に示すように、こ の懸濁液の流れを、このフィルター膜の表面を横切るように導くことにより、防 止することができるか、少なくとも最小限にできる。例としてのみ挙げるが、こ れは、上述のSchoendorferの特許で開示されている装置を使用することにより、 達成できる。他方、その膜間圧力は、上述のDugginsの特許で示すように、往復 脈動流れを使用することにより、図７で示すように、振動させることができる。 他方、このフィルター膜自体も、振動させることができる。 図11は、本願発明を有利に使用できる細胞懸濁液濃縮システム(これは、米国 特許第5,234,608号に開示したものと類似しており、この特許の譲渡人は、本発 明と同一であり、その内容は、本明細書中で参考として援用されている)を図示 している。この第'608号特許は、血小板濃縮を用いた単一の細胞濃縮を開示して おり、また、例えば、直径3.8ミクロンのトラック−エッチング膜を用いて、白 血球を単離する(すなわち、血小板および赤血球を洗い出す)ために、複数の細胞 タイプ(例えば、赤血球、白血球および血小板)の懸濁液を分離するかまたは洗浄 するのに使用されている。 図12ａ〜ｃは、最小の白血球(これは、保持するのが望ましい)に対する、赤血 球および血小板の概算の相対サイズを図示し、4.0ミクロンの孔直径(図12b)−こ れは、全ての白血球を事実上阻止するのに必要である−が、赤血球の流れに対し て高い抵抗を示すことを、図解により示している。5.0ミクロンの孔(図12ｃ)は 、それぞれ、赤血球を通過させるが、また、小さな白血球も容易に通過させる。 円形孔のサイズを3.0ミクロンに低下させると(図12a)、一般に、全ての白血球を 阻止するが、また、赤血球の通過も著しく阻止する。このシステムは、例えば、 図４の孔設計を用いて、本発明の用途に対する他の特に適切な例を提供する。 再度、図11を見ると、遠心分離細胞分離器(例えば、Baxter CS-3000)上のアフ ェレーシス期間にて、例えば、ドナーまたは患者から、一定量の単核細胞試料調 製物136を得ることができる。この産物は、所望の単核細胞(白血球)、およびあ る程度の望ましくない赤血球および血小板を含有する。ポンプ182は、この単核 細胞(MNC)調製物を、例えば、流速70ml/分で、管状通路168および142を介して、 スピニング膜分離器148(これは、例えば、3600 RPMで操作している)に分配する 。単核細胞の初期容量は、例えば、500 mlであり、例えば、3.8×104の白血球/ マイクロリットル、3.3×105の赤血球/マイクロリットルおよび1.9×106の血小 板/マイクロリットルを含有する。 望ましくない血小板および赤血球の断片は、膜114を通過して、濾液管166に入 り、そして廃物138を含む廃物バッグ180に入る。これにより、濃縮された懸濁液 が残り、これは、投入濃度142よりも白血球濃度が高い。濃縮された懸濁液は、 装置間隙140から濃縮物ポート144に引き出され、ポンプ174によって管164に入り 、そして容器176に戻される。 この工程の１時点(例えば、重量秤184により測定した濃縮懸濁液の容量が、例 えば、75mlのとき)、このシステムの操作を「再循環モード」で開始するが、こ のモードは、容器176から濃縮白血球懸濁液136を引き出し、希釈剤洗浄液132を 加え、この懸濁液を濾過し、赤血球、血小板、血漿および洗浄液を、濾液管166 を介して、廃物138へと取り除く。洗浄液132は、ポンプ172および管162により、 管142内の注入流に導入してもよい。この洗浄液の流速は、例えば、およそ70ml/ 分であり得る。 除去した赤血球の血小板、血漿および洗浄液の廃物流速は、(ポンプ182の速度 ＋ポンプ172の速度−ポンプ174の速度)の最終速度であり、例えば、70 ml/分で あり、ポンプ174は、70 ml/分で操作される。例えば、標的容量よりも多いか少 ない読みの重量秤に対応して、ポンプ172、182または174、またはそれらの組合 せを調節することにより、容器176内の容量を所定容量300 mlに維持するように 、制御システムを設置してもよい。例えば、洗浄液300 mlが消費されて最終の濃 縮白血球懸濁液136が途切れるような短時間の後、代表的な最終生成物は、6.4× 104の白血球/ml、２×105の赤血球/mlおよび9.7×104の血小板/mlを含有し得る 。この例では、血小板の除去効率は高く、初期溶液の血小板/白血球の比は、約5 0：１なのに対して、最終生成物の血小板/白血球の比は、約1.5：１である。こ の典型的な例の赤血球/白血球の比は、8.7から3.1に低減され、赤血球/白血球汚 染低減因子は、8.7/3.1＝2.8である。 全ての流れパラメーターを同一に保持し(すなわち、さらに最適化しない)、3. 8ミクロンの円形孔、およそ0.1％のダブレット(doublet)で７％の多孔度を有す るトラック−エッチングポリカーボネート膜から、本発明の膜(例えば、図４に 示したもの)に変えるだけで、上記の赤血球/白血球汚染低減因子2.8は、本発明 の膜の形状および変形性の選択性、ダブレットの欠如および高多孔度のために、 かなり高くなり、洗浄操作時間は、その膜多孔度におけるおよそ3.4：１の比の ために、かなり短縮される。 再度、図５を参照すると、この膜の特徴には、代表的な交差値が示されている 。先に述べた微細作製法を用いると、このようなサイズおよび孔位置決め交差を 満たす濾過膜は、ダブレット(すなわち、不適合孔)が全くない。この方法では、 極めて純粋な濾液が得られると予想できる。ある用途(例えば、赤血球輸血生成 物を濾過して、潜在的に感染した白血球を除去すること)では、生成物の純度は 、ダブレット孔を有さない本明細書中の膜構造を用いると、かなり改善される。 さらに、本発明の膜の高多孔度により、かなり小さい膜面積(例えば、僅かに約1 0％〜30％)を使用しつつ、濾液の流速を、先行技術の膜に匹敵するようにできる 。同等の剪断速度レベルに対して、間隙において高度に濃縮した血球を用いたク ェット流れ分離が関与するシステム(例えば、赤血球回収、血小板採取、または 血漿分離法)では、血球の曝露時間は、例えば、先行技術のシステムの約20％未 満にまで、短縮される。剪断環境(例えば、回転膜フィルターにおける間隙)での 、この細胞曝露時間は、赤血球溶血および血小板活性化に著しく影響を及ぼす。 結果的に、本発明を使用することにより、これらはかなり低下する。 本発明は、主として、血液成分の分離に関して記述しているものの、本発明を このようなものに限定する意図はない。実際には、本発明の原理は、成分部分が 十分に異なるサイズ、形状および/または変形特性を有するいずれの懸濁液の分 離にも、適用可能性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベラミー，デイビッド ジュニア アメリカ合衆国 イリノイ 60043，ケニ ルワース，ロブサート ロード 92 (72)発明者 スターンバーグ，シュムエル アメリカ合衆国 イリノイ 60062，ノー スブロック，ヨークシャー レーン 4240

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．異なる形状の第一および第二タイプの粒子を少なくとも含有する懸濁液を分 離する方法であって、以下を包含する、方法： 実質的に正確に寸法合わせした形状およびサイズの孔を有するフィルター膜を 提供する工程であって、該孔の形状およびサイズは、該第一タイプの粒子を通過 させ、そして該第二タイプの粒子の通過を阻止するように、該第一タイプの粒子 の形状に実質的に対応して寸法合わせされている、工程；および 該懸濁液と該膜とを接触させて、該第一タイプの粒子を該孔に通過させ、そし て該第二タイプの粒子の該孔への通過を阻止する工程。 ２．前記第一タイプの粒子が、前記第二タイプの粒子よりも相対的に低い力で変 形可能であり、さらに、以下を包含する、請求項１に記載の方法： 該第一タイプの粒子が前記孔を通過するように変形するのに十分な力ではある が、該第二タイプの粒子が該孔を通過するように変形するには不十分な力で、前 記懸濁液と前記膜とを接触させる工程。 ３．前記第一タイプの粒子が、前記第二タイプの粒子よりも相対的に速い速度で 変形可能であり、さらに、以下を包含する、請求項１に記載の方法： 該第一タイプの粒子が前記孔を通過するのに必要ないかなる変形を加えるにも 十分な時間ではあるが、該第二タイプの粒子が該孔を通過するように変形するに は不十分な時間にわたって、前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程。 ４．前記第二タイプの粒子を前記膜から除去して、前記孔の閉塞を防止する工程 をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 ５．前記第二タイプの粒子を前記膜から除去して、前記孔の閉塞を防止する工程 をさらに包含する、請求項２に記載の方法。 ６．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間に相対運 動を与える工程を包含する、請求項１に記載の方法。 ７．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間に相対運 動を与えることを包含する、請求項２に記載の方法。 ８．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間に相対運 動を与えることを包含する、請求項３に記載の方法。 ９．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行な運動を包含する、請求項 ６に記載の方法。 10．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行な運動を包含する、請求項 ７に記載の方法。 11．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行な運動を包含する、請求項 ８に記載の方法。 12．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直な運動を包含する、請求項 ６に記載の方法。 13．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直な運動を包含する、請求項 ７に記載の方法。 14．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直な運動を包含する、請求項 ８に記載の方法。 15．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を変えて、前記第一タイプの粒子の前記 孔への通過を高めることを包含する、請求項１に記載の方法。 16．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を変えて、前記第二タイプの粒子の前記 孔への入口からの除去を高めることを包含する、請求項１に記載の方法。 17．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を変えて、前記第一タイプの粒子の前記 孔への通過を高めることを包含する、請求項２に記載の方法。 18．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を変えて、前記第二タイプの粒子の前記 孔への入口からの除去を高めることを包含する、請求項２に記載の方法。 19．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧が、該第一タイプの粒子が前記孔を通過 するのに必要ないかなる変形を加えるにも十分な時間ではあるが、該第二タイプ の粒子が該孔を通過するように変形するには不十分な時間にわたって増大される 、請求項15に記載の方法。 20．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧が、該第一タイプの粒子が前記孔を通過 するのに必要ないかなる変形を加えるにも十分な時間ではあるが、該第二タイプ の粒子が該孔を通過するように変形するには不十分な時間にわたって高められる 、請求項17に記載の方法。 21．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、そし て前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅および６〜14ミクロンの長さを有する 実質的に長方形の形状である、請求項１に記載の方法。 22．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、そし て前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅および６〜14ミクロンの長さを有する 実質的に長方形の形状である、請求項２に記載の方法。 23．異なる形状の第一および第二タイプの粒子を少なくとも含有する懸濁液を分 離する装置であって、以下を有する、装置： 実質的に正確に寸法合わせした形状およびサイズの孔を有するフィルター膜で あって、該孔の形状およびサイズは、該第一タイプの粒子を通過させ、そして該 第二タイプの粒子の通過を阻止するように、該第一の粒子の形状に実質的に対応 して寸法合わせされている、フィルター膜；および 該第一タイプの粒子を該孔に通過させ、そして該第二タイプの粒子の該孔への 通過を阻止するように、該懸濁液と該膜とを接触させるための手段。 24．前記第一タイプの粒子が、前記第二タイプの粒子よりも相対的に速い速度で 変形可能であり、前記接触手段が、さらに、以下を有する、請求項23に記載の装 置： 該第一タイプの粒子が前記孔を通過するのに必要ないかなる変形を加えるにも 十分な時間ではあるが、該第二タイプの粒子が該孔を通過するように変形するに は不十分な時間にわたって、前記懸濁液と前記膜とを接触させるための手段。 25．前記懸濁液と前記膜とを接触させるための前記手段が、前記第一タイプの粒 子が前記孔を通過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔 を通過するように変形するには不十分な時間にわたって、該懸濁液を接触させる ように適合されている、請求項23に記載の装置。 26．前記孔の閉塞を防止するように、前記膜から前記第二タイプの粒子を除去す るための手段をさらに有する、請求項23に記載の装置。 27．前記孔の閉塞を防止するように、前記膜から前記第二タイプの粒子を除去す るための手段をさらに有する、請求項24に記載の装置。 28．前記懸濁液と前記膜との間で相対運動を与えるための手段をさらに有する、 請求項23に記載の装置。 29．前記懸濁液と前記膜との間で相対運動を与える手段をさらに有する、請求項 24に記載の装置。 30．前記膜の孔が、長軸および短軸を有し、該孔の長軸が、該膜を整列できるよ うに、該膜と同様に配向されている、請求項28に記載の装置。 31．前記膜の孔が、長軸および短軸を有し、該孔の長軸が、該膜を整列できるよ うに、該膜と同様に配向されている、請求項29に記載の装置。 32．前記相対運動が、一般的に、前記膜の孔の長軸に対して平行である、請求項 28に記載の装置。 33．前記相対運動が、一般的に、前記膜の孔の長軸に対して平行である、請求項 29に記載の装置。 34．前記相対運動が、一般的に、前記膜の孔の長軸に対して垂直である、請求項 28に記載の装置。 35．前記相対運動が、一般的に、前記膜の孔の長軸に対して垂直である、請求項 29に記載の装置。 36．前記第二タイプの粒子の前記孔への通過を実質的に阻止しつつ、前記第一タ イプの粒子の該孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記膜との間の接触圧 を変えるための手段を有する、請求項23に記載の装置。 37．前記第二タイプの粒子の前記孔への通過を実質的に阻止しつつ、前記第一タ イプの粒子の該孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記膜との間の接触圧 を変えるための手段を有する、請求項24に記載の装置。 38．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を、前記第一タイプの粒子が前記孔を通 過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよう に変形するには不十分な時間にわたって増大され得るように変えるための手段を 包含する、請求項28に記載の装置。 39．前記第二タイプの粒子の前記孔への通過を実質的に防止しつつ、前記第一タ イプの粒子の該孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記膜との間の接触時 間を変えるための手段を包含する、請求項23に記載の装置。 40．前記第一タイプの粒子の前記孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記 膜との間の接触時間を変えるための手段を包含する、請求項24に記載の装置。 41．前記懸濁液と前記膜との間の接触時間が、前記第一タイプの粒子が前記孔を 通過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよ うに変形するには不十分な時間に限定されている、請求項39に記載の装置。 42．前記懸濁液と前記膜との間の接触時間が、前記第一タイプの粒子が前記孔を 通過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよ うに変形するには不十分な時間に限定されている、請求項40に記載の装置。 43．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、そし て前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ６〜14ミクロンの長さを 有する実質的に長方形の形状である、請求項23に記載の装置。 44．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、そし て前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ６〜14ミクロンの長さを 有する実質的に長方形の形状である、請求項24に記載の装置。 45．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、そし て前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ６〜14ミクロンの長さを 有する実質的に長方形の形状である、請求項25に記載の装置。 46．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、前記 孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ６〜14ミクロンの長さを有する 実質的に長方形の形状であり、そして前記膜が、一般的に、前記相対運動の方向 に整列した該長さを有する該孔を取り付けて、配置されている、請求項30に記載 の装置。 47．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、赤血球および白血球であり、前記 孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ６〜14ミクロンの長さを有する 実質的に長方形の形状であり、そして前記膜が、一般的に、前記相対運動の方向 と直交して整列した該長さを有する該孔を取り付けて、配置されている、請求項 30に記載の装置。 48．前記第一タイプの粒子が、その厚さよりも、長さおよび幅の寸法が大きく、 さらに、前記懸濁液と前記孔との間に相対運動を与えるための手段を有し、該孔 が、該第一タイプの粒子の長さおよび厚さと対応する長さおよび厚さを有し、該 長さが、該相対運動の方向に整列されている、請求項23に記載の装置。 49．前記第一タイプの粒子が、その厚さよりも、長さおよび幅の寸法が大きく、 さらに、前記懸濁液と前記孔との間に相対運動を与える手段を有し、該孔が、該 第一タイプの粒子の長さおよび厚さと対応する長さおよび厚さを有し、該長さが 、該相対運動の方向に整列されている、請求項24に記載の装置。 50．前記第一タイプの粒子が、その厚さよりも、長さおよび幅の寸法が大きく、 さらに、前記懸濁液と前記孔との間に相対運動を与えるための手段を有し、該孔 が、該第一タイプの粒子の長さおよび厚さと対応する長さおよび厚さを有し、該 長さが、該相対運動の方向と直交して整列されている、請求項23に記載の装置。 51．前記第一タイプの粒子が、その厚さよりも、長さおよび幅の寸法が大きく、 さらに、前記懸濁液と前記孔との間に相対運動を与えるための手段を有し、該孔 が、該第一タイプの粒子の長さおよび厚さと対応する長さおよび厚さを有し、該 長さが、該相対運動の方向と直交して整列されている、請求項24に記載の装置。 52．第一および第二タイプの粒子を少なくとも含有する懸濁液を分離する方法で あって、該第一タイプの粒子は、該第二タイプの粒子よりも相対的に小さい力で 変形可能であり、以下を包含する、方法： 実質的に正確に寸法合わせした孔サイズを有するフィルター膜を提供する工程 であって、該孔サイズは、該粒子の変形時のみ、該第一および第二タイプの粒子 を通過させるように寸法合わせされている、工程；および 該第一タイプの粒子が該孔を通過するように変形するのに十分な力ではあるが 、該第二タイプの粒子が該孔を通過するように変形するには不十分な力で、該懸 濁液と該膜とを接触させる工程。 53．さらに、前記第二タイプの粒子を前記膜から除去して、前記孔の閉塞を防止 する工程を包含する、請求項52に記載の方法。 54．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間で相対運 動を与える工程を包含する、請求項52に記載の方法。 55．前記膜の孔が、同様に配向されて整列可能膜を提供し、前記相対運動が、一 般的に、該整列可能膜と平行である、請求項54に記載の方法。 56．前記膜の孔が、同様に配向されて整列可能膜を提供し、前記相対運動が、一 般的に、該整列可能膜と垂直である、請求項54に記載の方法。 57．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧が、前記第一タイプの粒子の前記孔への 通過を高めるように変えられる、請求項54に記載の方法。 58．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧が、前記第一タイプの粒子が前記孔を通 過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよう に変形するには不十分な時間にわたって増大される、請求項57に記載の方法。 59．前記第一および第二の粒子が、それぞれ、正常ヒト赤血球および正常ヒト白 血球であり、そして前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ6.0〜1 4.0ミクロンの長さを有する実質的に長方形の形状である、請求項52に記載の方 法。 60．第一および第二タイプの粒子を少なくとも含有する懸濁液を分離する装置で あって、該第一タイプの粒子は、該第二タイプの粒子よりも相対的に低い力で変 形可能であり、以下を有する、装置： 実質的に正確に寸法合わせした孔サイズを有するフィルター膜であって、該孔 サイズは、該粒子の変形時のみ、該第一および第二タイプの粒子を通過させるよ うに寸法合わせされている、フィルター膜；および 該第一タイプの粒子が該孔を通過するのに必要ないかなる変形を加えるにも十 分な力ではあるが、該第二タイプの粒子が該孔を通過するように変形するには不 十分な力で、該懸濁液と該膜とを接触させるための手段。 61．前記孔の閉塞を実質的に防止するように、前記膜から前記第二タイプの粒子 を除去するための手段をさらに有する、請求項60に記載の装置。 62．前記懸濁液と前記膜との間に相対運動を与えるための手段をさらに有する、 請求項60に記載の装置。 63．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行である、請求項62に記載の 装置。 64．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直である、請求項62に記載の 装置。 65．前記第一タイプの粒子の前記孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記 膜との間の接触圧を変えるための手段を有する、請求項60に記載の装置。 66．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧が、前記第一タイプの粒子が前記孔を通 過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよう に変形するには不十分な時間にわたって増大される、請求項65に記載の装置。 67．前記第一タイプの粒子の前記孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記 膜との間の接触時間を限定するための手段を有する、請求項60に記載の装置。 68．前記懸濁液と前記膜との間の接触時間が、前記第一タイプの粒子が前記孔を 通過するのに十分な時間ではあるが、前記第二タイプの粒子が該孔を通過するよ うに変形するには不十分な時間に限定されている、請求項67に記載の装置。 69．前記孔が、およそ1.0〜3.5ミクロンの幅およびおよそ6.0〜14.0ミクロンの 長さを有する実質的に長方形の形状である、請求項60に記載の装置。 70．全血中の赤血球を白血球から分離する方法であって、以下を包含する、方法 ： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜を提供する工程であっ て、該孔は、該赤血球および該白血球を、該血球の変形時のみ通過させるように 寸法合わせされている、工程；および 該赤血球が該孔を通過するように変形されるのに十分な時間ではあるが、該白 血球が該孔を通過するように変形するには不十分な時間にわたって、該全血と該 膜とを接触させる工程。 71．全血中の赤血球を白血球から分離する方法であって、以下を包含する、方法 ： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜を提供する工程であっ て、該孔は、該赤血球および該白血球を、該血球の変形時のみ通過させるように 寸法合わせされている、工程；および 該赤血球が該孔を通過するように変形されるのに十分な力ではあるが、該白血 球が該孔を通過するように変形されるには不十分な力で、該全血と該膜とを接触 させる工程。 72．全血中の赤血球を白血球から分離するための装置であって、以下を有する、 装置： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜であって、該孔は、該 血球の変形時のみ、該赤血球および該白血球を通過させるように寸法合わせされ ている、フィルター膜；および 該赤血球が前記孔を通過するように変形されるのに十分な時間ではあるが、該 白血球が該孔を通過するように変形されるには不十分な時間にわたって、該全血 と該膜とを接触させるための手段。 73．全血中の赤血球を白血球から分離するための装置であって、以下を有する、 装置： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜であって、該孔は、該 赤血球および該白血球を、該血球の変形時のみ通過させるように寸法合わせされ ている、フィルター膜；および 該赤血球が前記孔を通過するように変形されるのに十分な力ではあるが、該白 血球が該孔を通過するように変形されるには不十分な力で、該全血と該膜とを接 触させるための手段。 74．全血中の赤血球を白血球から分離する方法であって、以下を包含する、方 法： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜を提供する工程であっ て、該孔は、実質的に未変形の赤血球を通過させるが、未変形の白血球の通過を 排除するように、該赤血球の断面の形状に実質的に対応して寸法合わせされてい る、工程；および 該白血球が該膜を通過できるサイズおよび形状に変形されるのに必要な時間よ り短い時間にわたって、該全血と該膜とを接触させる工程。 75．全血中の赤血球を白血球から分離する方法であって、以下を包含する、方法 ： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜を提供する工程であっ て、該孔は、実質的に未変形の赤血球を通過させるが、未変形の白血球の通過を 排除するように、該赤血球の断面の形状に実質的に対応して寸法合わせされてい る、工程；および 該白血球が該膜を通過できるサイズおよび形状に変形されるのに必要な力より 小さい力で、該全血と該膜とを接触させる工程。 76．全血中の赤血球を白血球から分離する装置であって、以下を有する、装置： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜であって、該孔は、実 質的に未変形の赤血球を通過させるが、未変形の白血球の通過を排除するように 、該赤血球の断面の形状に実質的に対応して寸法合わせされている、フィルター 膜；および 該白血球が該膜を通過できるサイズおよび形状に変形されるのに必要な時間よ り短い時間にわたって、該全血と該膜とを接触させるための手段。 77．全血中の赤血球を白血球から分離する装置であって、以下を有する、装置： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜であって、該孔は、実 質的に未変形の赤血球を通過させるが、未変形の白血球の通過を排除するように 、該赤血球の断面の形状に実質的に対応して寸法合わせされている、フィルター 膜 および 該白血球を、該膜を通過できるサイズおよび形状に変形するのに必要な力より 小さい力で、該全血と該膜とを接触させるための手段。 78．種々のタイプの粒子の懸濁液を分離する方法であって、実質的に正確なサイ ズおよび形状の孔を有するフィルター膜を提供する工程；該懸濁液と該膜とを接 触させて、該種々の粒子を分離する工程；および該膜表面の微粒子を洗浄して、 該孔の閉塞を低減する工程、を包含する、方法。 79．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間に相対運 動を与える工程を包含する、請求項78に記載の方法。 80．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行な運動を包含する、請求項 79に記載の方法。 81．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直な運動を包含する、請求項 79に記載の方法。 82．前記懸濁液と前記膜との間の接触圧を変えて、前記粒子の前記孔への通過を 高めることを包含する、請求項78に記載の方法。 83．種々のタイプの粒子の懸濁液を分離する装置であって、以下を有する、装置 ： 実質的に正確なサイズおよび形状の孔を有するフィルター膜； 該種々の粒子を分離するように、該懸濁液と該膜とを接触させるための手段； および 該孔の閉塞を低減するように、該膜表面の粒子を洗浄するための手段。 84．前記懸濁液と前記膜との間に相対運動を与えるための手段をさらに包含する 、 請求項83に記載の装置。 85．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して平行な運動を包含する、請求項 84に記載の装置。 86．前記相対運動が、一般的に、前記膜に対して垂直な運動を包含する、請求項 84に記載の装置。 87．前記粒子の前記孔への通過を高めるように、前記懸濁液と前記膜との間の接 触圧を変えるための手段を有する、請求項83に記載の装置。 88．媒体に懸濁した少なくとも１タイプの粒子を含有する懸濁液を濃縮する方法 であって、以下を包含する、方法： 実質的に正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜を提供する工程であっ て、該孔は、ダブレット孔を防ぎ、そして該粒子の通過を実質的に阻止するよう に寸法合わせされている、工程；および 該懸濁液と該膜とを接触させて、該媒体を該孔に通過させ、そして該粒子の該 孔への通過を阻止する工程。 89．前記媒体の前記孔への流れを高める時間および力ではあるが、前記粒子が該 孔を通過するように変形されるには不十分な時間および力で、前記懸濁液と前記 膜とを接触させる工程をさらに包含する、請求項88に記載の方法。 90．前記粒子を前記膜から除去して、前記孔の閉塞を防止する工程をさらに包含 する、請求項88に記載の方法。 91．前記懸濁液と前記膜とを接触させる工程が、該懸濁液と該膜との間に相対運 動を与える工程を包含する、請求項88に記載の方法。 92．前記少なくとも１タイプの粒予が、血小板を包含し、前記孔が、0.4〜1.2ミ クロンの直径を有する実質的に円形の形状である、請求項88に記載の方法。 93．媒体に懸濁した少なくとも１タイプの粒子を含有する懸濁液を濃縮する装置 であって、以下を有する、装置： 正確に寸法合わせした孔を有するフィルター膜であって、該孔は、ダブレット 孔を防ぎ、そして該粒子の通過を実質的に阻止するように寸法合わせされている 、フィルター膜；および 該媒体を該孔に通過させるが、該粒子の該孔への通過を阻止するように、該懸 濁液と該膜とを接触させるための手段。 94．前記媒体の前記孔への流れを高める時間および力ではあるが、前記粒子が該 孔を通過するように変形するには不十分な時間および力で、前記懸濁液と前記膜 とを接触させるための手段をさらに包含する、請求項93に記載の装置。 95．前記孔の閉塞を防止するように、前記粒子を前記膜から除去するための手段 をさらに包含する、請求項93に記載の装置。 96．前記懸濁液と前記膜との間に相対運動を与えるための手段をさらに包含する 、請求項93に記載の装置。 97．前記孔が、0.4〜1.2ミクロンの直径を有する実質的に円形の形状である、請 求項93に記載の方法。 98．該装置は、正確に間隔を置いた均一形状の孔を有する平滑でフレキシブルな 回転可能有機膜を有する血液粒子の精密濾過装置であって、該膜は、少なくとも 10％の多孔度を有し、軸の回りに回転可能な円筒形支持体上に設置され、該膜は 、その中心が該回転可能円筒形支持体の軸と一致するような曲率半径を有する、 装置。 99．前記フィルター膜が、曲線表面を有する、請求項23に記載の装置。 100．前記フィルター膜が、曲線表面を有する、請求項72に記載の装置。 101．前記フィルター膜が、曲線表面を有する、請求項83に記載の装置。 102．前記フィルター膜が、曲線表面を有する、請求項93に記載の装置。
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