JP2000501389A - アミノ酸誘導体、該誘導体を含む薬剤および該誘導体の製造方法 - Google Patents

アミノ酸誘導体、該誘導体を含む薬剤および該誘導体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、有効な薬理特性、特に選択的ＮＰＹ拮抗体特性を有する下記一般式を有する新規なアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物又は塩、特に無機又は有機酸又は塩基によるその生理的に許容しうる塩、その化合物を含む医薬組成物、その使用及び調製方法に関する。 (式中、Ｒ、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ、ｍ及びＲ1〜Ｒ3は請求項１に定義される通りである。)で示される新規なアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及びその塩、特に無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。これらは価値のある薬理学的特性、特に選択的ＮＰＹ−アンタゴニスト様性質を有する。更に本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸誘導体、該誘導体を含む薬剤および該誘導体の製造方法 本発明は、ＮＰＹ-アンタゴニスト様作用を示す、下記の一般式で表されるアミ ノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物 およびその塩、特に生理学的に許容される無機または有機酸あるいは塩基からな る塩、これらの化合物を含む薬理学的組成物、その使用およびその製造方法に関 する。 ＮＰＹ-アンタゴニスト様作用を有するアミノ酸誘導体については、既に国際特 許出願ＷＯ94/17035号に記載されている。 上記一般式Ｉにおいて Ｒはフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基、炭素原子を介して結合し、窒素 、酸素、硫黄原子または窒素原子と酸素、硫黄またはさらなる窒素原子とを含む ５員環ヘテロ芳香族環であり、イミノ基の窒素原子はアルキル、アルコキシカル ボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルまたはアルコ キシカルボニル基で置換されていてもよく、または１、２または３窒素原子を含 む炭素原子を介して結合する６員環ヘテロ芳香族環で あり、1,4-ブタジエニレン基が、二つの隣り合う炭素原子を介して５員環および ６員環の両方に結合していてもよく、このようにして形成された二環性芳香族環 はまた、1,4-ブタジエニレン基の炭素原子に結合していてもよく、上述した、炭 素骨格における単環性および二環性ヘテロ芳香族環を含む、Ｒとして記載された 基は、さらにフッ素、塩素および臭素原子、アルキル基、３〜８炭素原子からな るシクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ、トリフ ルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキ ルアミノアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ 、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、アミノカルボニル 、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シ アノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルス ルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニル基により一、二または三置換 されていてもよく、置換基は同じでも異なっていても良く、上述したベンゾイル 、ベンゾイルアミノおよびベンゾイルメチルアミノ基は順に更にフェニル基部分 がフッ素、塩素または臭素原子、アルキル、トリフルオロメチル、アミノまたは アセチルアミノ基により置換されていてもよく、 Ｒはまたはジフェニルメチル基であり、 該基において、フェニル基は互いに独立にフッ素、塩素または臭素原子、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アルコキシカルボニルメトキシ 、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基により、一または二置換されていても よく、各々において置換基は同じでも異なっていてもよい、 ｎは０、１または２を表す。 Ｕは単結合、酸素原子または-ＮＨ-基を表す。 Ｒ1は分岐鎖または直鎖の２〜５炭素原子を含む脂肪族アルキルカルボニル基(該 基におけるアルキル部位はアルコキシカルボニル基またはフェニルアルコキシカ ルボニル基、フェニル基若しくは炭素原子を介して結合した5-ま たは6-員環ヘテロ芳香族環、またはベンゾイル基によって置換されていてもよく 、フェニル部位はまた炭素原子を介して結合した5-または6-員環ヘテロ芳香族環 により置換されていてもよく、前記5-員環ヘテロ芳香族環は窒素、酸素若しくは 硫黄原子または窒素原子と更に酸素、硫黄若しくはさらなる窒素原子を含み、窒 素原子はアルキル基により置換されていても良く、6-員環ヘテロ芳香族環は１、 ２または３窒素原子を含んでいても良く、および前記フェニル基はさらに炭素骨 格内のヘテロ芳香族環と同様に、フッ素、塩素または臭素原子、アルキル基、３ 〜８炭素原子からなるシクロアルキル基、アルコキシ、トリフルオロメチル、ア ルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アセ チルアミノ、プロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ ル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキ シ、トリフルオロメトキシチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフ ルオルメチルスルホニル基により一、二または最大三換されていてもよく、置換 基は同じでも異なっていてもよい)、 アミノカルボニル基(該基は窒素原子がアルキル、フェニルアルキル、(1-ナフチ ル)アルキル、(2-ナフチル)アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、フェニ ルアルコキシカルボニルアルキル、フェノキシカルボニルアルキル、カボキシア ルキル、ジフェニルアルキル、フェニル、シクロアルキル、または各基において それぞれ３〜８炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基により一または二置 換されていてもよく、置換基はおなじでも異なっていてもよく、前記フェニル基 は次に互いに独立に、フッ素、塩素または臭素原子、メチル、メトキシ、ヒロド キシカルボニルメトキシ、アルコキシカルボニルメトキシ、ヒドロキシまたはト リフルオロメチル基により一または二置換されていてもよい)、 アルコキシカルボニル又はフェニルアルコキシカルボニル基(ただし、フェニル 部位は、フルオロ、クロロ又はブロモ原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシカル ボニルメトキシ、アルコキシカルボニルメトキシ、ヒドロキシ又はトリフルオロ メチル基により一、又は二置換されていてもよく、かつ、各場合における該置換 基は同一でも異なっていてもよい)、 フェニル基、炭素原子を介して結合し、窒素、酸素若しくは硫黄原子又は窒素原 子と酸素、硫黄又はさらに窒素原子を含む５員環ヘテロ芳香族環(ただし、イミ ノ基の窒素原子はアルキル基により置換されていてもよい)、又は炭素原子を介 して結合し、１、２又は３窒素原子を含む６員ヘテロ芳香族環(ただし、フェニ ル基はさらに、５員環及び６員環ヘテロ芳香族環の炭素骨格と同様に、フルオロ 、クロロ、若しくはブロモ原子、アルキル基、３〜８炭素原子数のシクロアルキ ル基、フェニルアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボ ニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、プ ロピオニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキル アミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ ロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル又はトリフルオロメチルスルホ ニル基により、一、ニ又は多くとも三置換されていてもよく、かつ置換基は同じ でも異なっていてもよい)、 又は、もしＲ2が水素原子である場合には、Ｒ1はまたメチル基であってもよい、 Ｒ2は、水素原子、アルキル又はフェニルアルキル基であり、フェニル部位は、 また、フルオロ、クロロ又はブロモ原子、アルキル、トリフルオロメチル、アミ ノ又はアセチルアミノ基により、一、又は二置換されていてもよく、該置換基は 同じでも異なっていてもよい、 Ｒ3は水素原子又はアルキル基であり、 Ｙは酸素原子又は-ＮＲ4-基であり、式中、 Ｒ4は水素原子、分岐鎖、又は非分岐鎖の、１〜６炭素原子を含むアルキル基 又はフェニルメチル基を表す、 ｍは１又は２を表し、 及び Ｖは水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード原子、シアノ、アルキル、 ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルカルボニル、ジアルキ ルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ キシブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメ チルチオ基、又は基-(ＣＨ2)o-Ｙ1-Ｗ-Ｙ2、式中、 ｏは、０、１又は２を表し、 Ｗは-ＳＯ2-基、又は>Ｃ=Ｘを表し、式中、 Ｘは、酸素原子又は=Ｎ-ＣＯＮＨ2又は=Ｎ-ＣＮで表される二価の基のいず れか一つである、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は-ＮＲ5-基を表し、式中 Ｒ5は水素原子又は直鎖又は分岐鎖の、１〜６炭素原子を含むアルキル基を 表し、 又は Ｒ5はＹ2基、含まれる窒素原子および含まれる基>Ｃ=Ｘと一緒に５〜７炭素 原子を含む飽和ヘテロ環を形成すし、 Ｙ2は、直鎖又は分岐鎖の、１〜10炭素原子を含み、任意にヒドロキシ、アル コキシカルボニル又はアミノカルボニル基により置換されていてもよい、アルキ ル基、４〜10炭素原子を含むシクロアルキル基、１〜５炭素原子を含む、直鎖又 は分岐鎖アルコキシ基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル アミノアルキル、フェニルメトキシ又は2-フェニルエトキシ基、フェニル又はア ルキル部位に１〜３炭素原子を含み、フェニル部位が任意にフルオロ、クロロ、 又はブロモ原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、 メトキシ、アセチル、アセチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボ ニル又はジメチルアミノカルボニル 基により一、二又は三置換されているフェニルアルキル基であり、ただし、置換 基は同じでも異なっていてもよく、又は -ＮＲ6Ｒ7基であり、式中、 Ｒ6は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の１〜６炭素原子を含むアルキル基[任意 にヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はジアルキルアミノ基で置 換されていてもよく(ただし、ヒドロキシ基はアルキル基の１位には結合してい ない)]、４〜８炭素原子を含むシクロアルキル基、,又はフェニル、フェニルメ チル、2-フェニルエチル若しくは3-フェニルプロピル基(フェニル部位は任意に フルオロ、クロロ若しくはブロモ原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ シ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカル ボニル、ジメチルアミノカルボニル又はシアノ基で一、二又は三置換されていて もよく、該置換基は同じでも異なっていてもよい)、又はアルカノイル、ベンゾ イル、フェニルアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニル基で あり、かつ Ｒ7は、フェニル、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアルカノイル、ア ルコキシカルボニル又はアミノカルボニル基を除いて、Ｒ6における定義と同じ であり、 Ｒ6及びＲ7は一緒に４〜６炭素原子を含むn-アルキレン基を表すか、又は Ｒ7はＹ1において述べた-ＮＲ5-のＲ5と一緒になって、非分岐鎖の２〜４炭 素原子を含むアルキレン基又はオキソアルキレン基を表す、 ただし、上述した全てのアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、フェ ノキシカルボニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルアルコキシカルボニ ル、フェニルアルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルカノイル、フェニル アルキル、ジフェニルアルキル、ナフチルアルキル、アルコキシカルボニルアル キル、アルコキシカルボニルメトキシ、カルボキシアルキル、アミノアルキル、 モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノアルキル、ジアルキルア ミノメチル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキ ルアミノカルボニル、アルカノイル及びアルコキシカルボニル基は、特に示さな い限り、各々アルキル及びアルコキシ部位に１〜５炭素原子を含んでいてもよい 。 上述した基の定義において: 例えば、Ｒはフェニル、ジフェニルメチル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピ リジニル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、1Ｈ-ピロール-2-イ ル、1Ｈ-ピロール-3-イル、1-メチル-1Ｈ-ピロール-2-イル、1-メチル-1Ｈ-ピロ ール-3-イル、1-ナフチル、2-ナフチル、1Ｈ-インドール-2-イル、1Ｈ-インドー ル-3-イル、1Ｈ-インドール-4-イル、1Ｈ-インドール-5-イル、1Ｈ-インドール- 6-イル、1Ｈ-インドール-7-イル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]フラン-3 -イル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2-キノリ ニル、3-キノリニル、4-キノリニル、ベンゾ[c]チオフェン-1-イル、1-イソキノ リニル、3-イソキノリニル、4-イソキノリニル、ピラジニル、2-ピリミジニル、 4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-イミダ ゾリル、4-イミダゾリル、1-Ｈ-ベンズイミダゾリル-5-イル、3-ピラゾリル、4- ピラゾリル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3-オキサゾール-4-イル、1,3-オキサ ゾール-5-イル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリ ル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル又は2-キノキサリニル基を表し、ただし、 これらは上述した基によりさらに置換されていてもよい、 Ｖはアセチルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、アミノスルホニ ルアミノメチル、アミノカルボニルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、メ チルアミノスルホニルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルアミノ カルボニルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、フェニルアミノカルボニル アミノメチル、アミノスルホニルメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル 、1-メチルエチルアミノカルボニルアミノメチル、[[アミノ(アミノカルボニル イミノ)メチル]アミノ]メチル、エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノメ チル、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、アミノカルボニルオキシメチル 、tert.ブトキシカルボニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノカルボニル アミノメチル、[(アミノ(シアンイミノ)メチル]アミノ]メチル、メトキシカルボ ニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、[[(ジメチルアミノ)カルボニル] メチルアミノ]メチル、[(アミノカルボニル)メチルアミノ]メチル、[[(メチルア ミノ)カルボニル]メチルアミノ]メチル、[(メトキシカルボニル)メチルアミノ] メチル、[[(カルボキシメチル)アミノ]カルボニル]メチル、[[[ビス(カルボキシ メチル)]アミノ]カルボニル]メチル、[[[ビス(メトキシカルボニルメチル)]アミ ノ]カルボニル]メチル、[(エトキシカルボニルアミノカルボニル)メチルアミノ] メチル、エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル、カルボキシ メチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、2-( アミノカルボニル)エチル、(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)メチル、2-(メトキ シカルボニル)エチル、[(4-アミノ-1,4-ジオキソブチル)アミノ]メチル又は2-( アミノカルボニルアミノ)エチル基を表してもよく、及び Ｒ1はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、 ブチルオキシカルボニル、メトキシカルボニルエチルカルボニル、アミノカルボ ニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカル ボニル、プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、フェニルアミノ カルボニル、ベンジルアミノカルボニル、(2-フェニルエチル)アミノカルボニル 、(3-フェニルプロピル)アミノカルボニル、(3,3-ジフェニルプロピル)ア ミノカルボニル、1-ナフチルメチル-アミノカルボニル、2-ナフチルメチルアミ ノカルボニル、シクロヘキシル-アミノカルボニル、4-(4-メトキシフェニル)-ブ チルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルエチルアミノカルボニル、エトキ シカルボニルエチルアミノカルボニル、ベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、ニ コチノイル、イソニコチノイル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル 、1Ｈ-ピロール-2-イル、1Ｈ-ピロール-3-イル、1-メチル-1Ｈ-ピロール-2-イル 、1-メチル-1Ｈ-ピロール-3-イル、ピラジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニ ル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-イミダゾリル、4-イ ミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3-オ キサゾール-4-イル、1,3-オキサゾール-5-イル、3-イソオキサゾリル、4-イソオ キサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-メチル-2-チアゾリル、5- メチル-2-チアゾリル、4-(2-フェニルエチル)-2-チアゾリル、4-(3-フェニルプ ロピル)-2-チアゾリル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル又は5-メチ ル-2-ピリジニル基を表してもよい。 一般式Ｉの化合物において中央のアミノ酸の不斉炭素原子が唯一のキラル原子で ある場合には、本発明はラセミ体に関する。しかし、一般式Ｉの化合物が２以上 のキラル原子を有する場合には、本発明にはまた、個々のジアステレオマー又は その混合物が含まれる。特に好ましいのは下記の部分アミノ酸構造において、( Ｄ)又は(Ｒ)配置を有する一般式Ｉの化合物である。 一般式Ｉの化合物は、その選択的ＮＰＹ-アンタゴニスト様の性質に基づいて、 重要な薬理学的性質を有する。本発明はさらにこれらの化合物を含む薬理学的組 成物、その使用及び製造方法に関する。 上記の一般式Ｉの化合物において、好ましいものは、式中、 Ｒ、ｎ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍが上述したように定義されており、 Ｙが酸素原子又は-ＮＲ4基であり、式中、 Ｒ4は水素原子、メチル又はエチルである、 及び Ｖはベンゼン環の3-又は4-位に結合しており、かつ水素，フッ素、塩素、臭素若 しくはヨウ素原子、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアル コキシ、アルキルカルボニル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキ シエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、トリフルオロメチル、トリ フルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ基又は-(ＣＨ2)o-Ｙ1-Ｗ-Ｙ2基を表 し、式中、 ｏ、Ｙ1及びＹ2は上記において定義したとおりであり、かつ Ｗはカルボニル基である、 その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及びその塩である。 上記一般式Ｉの化合物において特に好ましい化合物は、式中、 Ｒはフェニル、1-ナフチル若しくは2-ナフチル基、窒素、酸素若しくは硫黄原子 又は二つの窒素原子を含み、炭素原子を介して結合する５員環ヘテロ芳香族環( ただし、イミノ基の窒素原子はアルキル基で置換されていてもよ い)、又は１、２若しくは３窒素原子を含み、炭素原子を介して結合する６員環 ヘテロ芳香族環(ただし、1,4-ブタジエニレン基は５員環及び６員環ヘテロ芳香 族環の両方に二つの隣接する炭素原子を介して結合し、及びこのように形成され た二環性ヘテロ芳香族環はまた、1,4-ブタジエニレン基の炭素原子を介して結合 してもよい。)を表し、かつ 一、及び二環性ヘテロ芳香族環をその炭素骨格に有する、Ｒとして上述した基は 、フッ素、塩素若しくは臭素原子、アルキル基、４〜７炭素原子を有するシクロ アルキル基、アルコキシ、フェニル又はトリフルオロメチル基によりさらに置換 されていてもよく、 又はジフェニルメチル基であり、 該基において、フェニル基は互いに独立に、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル 、メトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、アルコキシカルボニルメトキシ、 ヒドロキシorトリフルオロメチル基により一、又は二置換されていてもよく(た だし、置換基は各ケースにおいて同じでも異なっていてもよい)、 ｎは０、１又は２を表し、 Ｕは単結合を表し、 Ｒ1は２〜５炭素原子を含む分岐鎖又は非分岐鎖の脂肪族アルキルカルボニル(ア ルキル部位はアルコキシカルボニル若しくはフェニルアルコキシカルボニル基又 はフェニル基で置換で置換されていてもよい)、又はベンゾイル若しくはピリジ ニルカルボニル基(ただし、上記のフェニル及びピリジニル部位は、フッ素、塩 素又は臭素原子、アルキル基、４〜７炭素原子を有するシクロアルキル、又はア ルコキシ若しくはトリフルオロメチル基により置換されていてもよい)、 アミノカルボニル基(該基の窒素原子は、環内に３〜８炭素原子を有する、アル キル、フェニルアルキル、(1-ナフチル)アルキル、(2-ナフチル)アルキル、アル コキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ω,ω-ジフェニルアルキル、 フェニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基により，一、又は二置 換されていてもよく、置換基は同じでも異なっていてもよく、かつ上記の基にお けるフェニル基はさらにフッ素、塩素又は臭素原子又はメチル、メトキシ、ヒド ロキシ又はトリフルオロメチル基により置換されていてもよい)、 アルコキシカルボニル又はフェニルアルコキシカルボニル基(該基のフェニル部 位はフッ素、塩素若しくは臭素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はトリフ ルオロメチル基により置換されていてもよい)、 フェニル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄原子、又は窒素原子及び酸素、硫黄若 しくはさらなる窒素原子を含み、炭素原子を介して結合する5-員環ヘテロ芳香族 環(イミノ基上の窒素原子はアルキル基により置換されていてもよい)、又は１、 ２又は３窒素原子を含み、炭素原子を介して結合する６員環ヘテロ芳香族環(た だし、5-及び６員環ヘテロ芳香族環の炭素骨格において置換されているように、 フェニル基はさらにフッ素、塩素若しくは臭素原子、アルキル基、３〜６炭素原 子を有するシクロアルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ又はアミノ基により置換されていてもよい)、 又は、もしＲ2が水素原子である場合には、Ｒ1はまた、メチル基であってもよい 、 Ｒ2は水素原子，アルキル若しくはフェニルアルキル基(フェニル基はまた、フッ 素、塩素若しくは臭素原子、アルキル、トリフルオロメチル、アミノ又はアセチ ルアミノ基により置換されていてもよい)を表し、 Ｒ3は水素原子又はメチル基を表し、 Ｙは-ＮＲ4-基を表し、式中、 Ｒ4は水素原子、メチル又はエチル基を表し、 ｍは１又は２を表し、 及び Ｖ(ベンゼン環の４位に結合している)は水素原子、フッ素、塩素若しくは臭素原 子、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ヒドロ キシメチル、ヒドロキシエチル又はトリフルオロメチル基又は-(ＣＨ2)o-Ｙ1-Ｗ -Ｙ2基を表し、式中、 ｏは０、１又は２を表し、 Ｗはカルボニル基を表し、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は-ＮＲ5基を表し、式中 Ｒ5は水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、１〜４炭素原子を有するアル キル基を表す、 Ｙ2は直鎖又は分岐鎖の、１〜５炭素原子を有するアルキル基を表し、任意に ヒドロキシ、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニル基、１〜３炭素原 子を有するアルコキシ基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアル キルアミノアルキル基、又はフェニル若しくはアルキル部位に１〜３炭素原子を 有し、フェニル部位が任意にフッ素、塩素若しく は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はメ トキシ基により置換されているフェニルアルキル基、又は -ＮＲ6Ｒ7基(式中、 Ｒ6は水素原子，直鎖若しくは分岐鎖の、１〜６炭素原子を有するアルキル 基、４〜６炭素原子を有するシクロアルキル、又は任意にフッ素、塩素若しくは 臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はメトキシ基により置換 されているフェニル基を表し、及び Ｒ7はフェニル基を除いて、Ｒ6に対する定義と同じである)、 ただし、上述した全てのアルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルコキ シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アル キルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル及びアルコ キシカルボニル基は、特に述べない限り、各々アルキル及びアルコキシ部位に１ 〜５炭素原子を有する、 その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及びその塩である。 上記の一般式Ｉの化合物で特に最も好ましい化合物は、式中、 Ｒが1-ナフチル、2-ナフチル、1Ｈ-ピロール-2-イル、1Ｈ-ピロール-3-イル、1 Ｈ-インドール-2-イル又は1Ｈ-インドール-3-イル基(その炭素骨格が任意にアル キル基又は１〜３炭素原子を有するアルコキシ基により置換されている)又は ジフェニルメチル基(該基においてフェニル基は互いに独立に、フッ素、塩素若 しくは臭素原子、ヒドロキシ、メトキシ又はメチル基により置換されていてもよ い) ｎは０又は１を表し、 Ｕは単結合を表し、 Ｒ1は分岐鎖又は非分岐鎖の、２〜５炭素原子を含む脂肪族アルキルカルボニル 基(該基はアルコキシ部位が１〜４炭素原子を含むアルコキシカルボニル基によ り置換されていてもよい)、 アミノカルボニル基(各々１〜５炭素原子を有する一つ又は二つのアルキル基、 アルキル部位に１〜５炭素原子を含むフェニルアルキル基、アルコキシ部位に１ 〜３炭素原子を含むアルコキシフェニルアルキル基、(1-ナフチル)アルキル又は アルキル部位に１〜３炭素原子を含む(2-ナフチル)アルキル基、アルコキシ及び アルキル部位に１〜３炭素原子を含むアルコキシカルボニルアルキル基、アルキ ル部位に１〜３炭素原子を含むカルボキシアルキル基、アルキル部位に１〜５炭 素原子を含むω,ω-ジフェニルアルキル基、フェニル又は環内に４〜７炭素原子 を含むシクロアルキル基により窒素原子が置換されていてもよい)、 アルコキシ部位に１〜５炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、又はアルコキ シ部位に１〜３炭素原子を含むフェニルアルコキシカルボニル基、 フェニル、ピリジニル又はチアゾリル基(各々、１〜３炭素原子を含むアルキル 基又はアルキル部位に１〜５炭素原子を含むフェニルアルキル基により置換され ていてもよい)、 又は、もしＲ2が水素原子である場合には、Ｒ1はまたメチル基を表してもよく、 Ｒ2は水素原子又は１〜３炭素原子を含み、任意に末端がフェニル基により置換 されているアルキル基を表し、 Ｒ3は水素原子又はメチル基を表し、 Ｙは酸素原子又は-ＮＲ4基(式中、Ｒ4は水素原子、メチル又はエチル基を表す) 、 ｍは１を表し、 及び Ｖはベンゼン環の４位に結合しており、かつ水素原子、１〜３炭素原子を含むア ルキル基、ヒドロキシ基、１〜３炭素原子を含むアルコキシ基、又は基-(ＣＨ2)o -Ｙ1-Ｗ-Ｙ2 （式中、 ｏは０又は１を表し、 Ｗはカルボニル基を表し、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は基-ＮＲ5(式中、Ｒ5は水素原子又はメチル基を表 す) Ｙ2は-ＮＲ6Ｒ7基(式中、Ｒ6は水素原子又は１〜３炭素原子を含むアルキル基 を表し、かつＲ7は水素原子を表す)、 その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー及びその塩である。 以下に、特に好ましい化合物について記載する: (1) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-Ｎ-[[4-( メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド， (2) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ7-（ブ チルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-アルギニンアミド， (3) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (4) (Ｒ)-Ｎ7-(ブチルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4- ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (5) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (6) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(エチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (7) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(エチルアミノカルボニル)-Ｎ-[(4- ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (8) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフェニ ルアセチル)-Ｎ7-[(メチルエチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (9) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (10) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(メトキシカルボニル)-アルギニンアミド， (11) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メトキシフェニル)メチル]- Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (12) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフェニ ルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (13) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミ ド， (14) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-Ｎ7'-(フェニルメチル)-アルギニンアミド， (15) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (16) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-Ｎ7'-メチル−アルギニンアミド， (17) (Ｒ)-Ｎ7-(ブトキシカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒド ロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (18) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(フェニルメトキシカルボニル)-アルギニンアミド， (19) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-[[2-(エトキシカルボニル)エチル]アミノカルボニル]- アルギニンアミド， (20) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ7-[[2 -(カルボキシ)エチル]アミノカルボニル]-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-アルギニ ンアミド， (21) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-(フェニルメチル)-Ｎ7-(メトキシカ ルボニル)-アルギニンアミド， (22) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-Ｎ-(フ ェニルメチル)-アルギニンアミド， (23) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-(フェニルメチル)-Ｎ7-[(フェニルメ チル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (24) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-[(1 Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンア ミド， (25) (Ｒ)-Ｎ7-(ジメチルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[( 4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (26) (Ｒ)-Ｎ2-[(1Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ-[(4-メトキシフェニル )メチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (27) (Ｒ)-Ｎ2-[(1Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ-[(4-メトキシフェニル )メチル]-Ｎ7-[(3-フェニルプロピル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (28) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ -メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (29) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ -メチル-Ｎ7-[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (30) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メトキシカルボニル)-Ｎ-[(4-メト キシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (31) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メトキシフェニル)メチル]-Ｎ7- [(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (32) (Ｒ)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ2-[(6-メトキシ-2-ナフチル )アセチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (33) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (34) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ カルボニル]-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (35) (Ｒ)-Ｎ7-(シクロヘキシルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル) -Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド， (36) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(フェニルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (37) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(2-ナフチルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド， (38) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル] -Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド， (39) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカル ボニル)-Ｎ-[[4-(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]-アルギニン アミド， (40) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(5 -メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (41) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(5-メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (42) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -フェニル-アルギニンアミド， (43) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(2-ピリジニル)-アルギニンアミド， (44) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(4-メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (45) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(4 -メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (46) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(5 -メチル-2-ピリジニル)-アルギニンアミド， (47) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (48) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(5-メチル-2-ピリジニル)-アルギニンアミド， (49) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-メチル-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル )-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド， (50) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(3-フェニルプロピル)-2-チアゾ リル)-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド， (51) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(2-フェニルエチル)-2-チアゾリ ル)-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド， (52) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -メチル-アルギニンアミド， (53) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(2-フェニルエチル)-2-チアゾリ ル]-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド， (54) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メ チル]-Ｎ7-[4-(3-フェニルプロピル)-2-チアゾリル)-アルギニンアミド， (55) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル)-Ｎ-[[4-( フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド， (56) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル] -Ｎ7-[3-(メトキシカルボニル)-1-オキソプロピル]-アルギニンアミド， (57) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(4-ピリジニル)カルボニル]-アルギニンアミド， (58) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフ ェニルアセチル)-Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド ， (59) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル)-Ｎ-メチ ル-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド 及びこれらの塩。 一般式Ｉの化合物及びその前駆体は、この分野で知られている方法により製造さ れるが、特にペプチド化学由来の方法(例えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden der Ｏrganischen Ｃhemie、vol．15/2)が使用されてもよい。使用されるアミノ保護 基は、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden der Ｏrganischen Ｃhemie、vol．15/1、に記 載されているものを使用することができ、特に、ウレタン保護基(例えば、フル オレニルメトキシカルボニル、フェニルメトキシカ ルボニル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基)が好ましい。一般式Ｉ又はその 前駆体化合物の側鎖に存在する官能基はさらに、副反応を防ぐのに適する保護基 により保護される。(cf 例えば：Ｇ.Ｂ．Ｆields et al.、Ｉnt.Ｊ.Ｐeptide Ｐrotein Ｒes．35 、161 (1990)；Ｔ.Ｗ．Ｇreene、Ｐrotectivegroups in Ｏrganic Ｓynthesis)．この種の側鎖保護アミノ酸の例としては、特にＡrg(Ｎ Ｏ2)、Ａrg(Ｍtr)、Ａrg(di-Ｚ)、Ａrg(Ｐmc)、Ｏrn(Ｂoc)、Ｏrn(Ｚ)が挙げら れ、これらは一般に商業的入手が可能であり、任意にその誘導体の形態で入手可 能である。α-アミノ及側鎖アミノ基の保護に使用される保護基のいわゆる直交( orthogonal)コンビネーションを使用する際には、特に注意が必要である。ｅ.g. : Ｎ側鎖保護基 Ｎa-保護基 ---------------------------------------------------------- p-トルエンスルホニル フェニルメトキシカルボニル tert.ブトキシカルボニル ---------------------------------------------------------- フェニルメトキシカルボニル (4-メトキシフェニル)メトキシカルボニル tert．ブトキシカルボニル アダマンチルオキシカルボニル ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル イソニコチノイルオキシカルボニル o-ニトロフェニルスルフェニル ホルミル ---------------------------------------------------------- tert．ブトキシカルボニル フェニルメトキシカルボニル p-トルエンスルホニル o-ニトロフェニルスルフェニル ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル 9-フルオレニルメトキシカルボニル ---------------------------------------------------------- アセチル、トリフルオロアセチル、tert.ブトキシカルボニル ホルミル、(2-クロロフェニル)- メトキシカルボニル、(4-クロロ- フェニル)メトキシカルボニル、 4-(ニトロフェニル)メトキシカル- ボニル、フタロイル 実際のカップリングは、ペプチド化学において既知の方法が用いられる(cf、例 えば、Ｈouben-Ｗeyl、Ｍethoden der Ｏrganischen Ｃhemie、vol.15/2)。こ好 ましくは、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジイソプロピル カルボジイミド(ＤＩＣ)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミ ドのようなカルボジイミド類、Ｏ-(1Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ' ,Ｎ'-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)又はテト ラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)又は1Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ−ト リス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)を使 用する。所望により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢt)又は3-ヒドロ キシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(ＨＯＯbt)を添加して、 ラセミ化を抑制したり、反応速度を早めることも可能である。カップリングは通 常、当量のカップリング成分及びカップリング試薬を用いて、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチ ルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はその混合物のよ うな溶媒中で、-30〜＋30°Ｃの範囲の温度、好ましくは-20〜＋20°Ｃの範囲の 温度で行う。必要な場合には、Ｎ-エチル-ジイソプロピ て使用することが好ましい。 いわゆる″酸無水物法(anhydride method)″(cf．also: Ｍ．Ｂodanszky、″Ｐe ptide Ｃhemistry″、Ｓpringer-Ｖerlag 1988、Ｐ．58-59; Ｍ．Ｂodanszky 、″Ｐrinciples of Ｐeptide Ｓynthesis″、Ｓpringer-Ｖerlag 1984、Ｐ．21-27)が、一般式Ｉの化合物を合成するための他のカップリング法と して使用される。Ｖaughanらの″混合酸無水物法(mixed anhydridemethod)″の 変法を使用することが好ましい(Ｊ.Ｒ．Ｖaughan Ｊr.、Ｊ．Ａmer.Ｃhem.Soc．73 、3547(1951))。この方法では、混合酸無水物は、カップリングを行う、任意 にＮ2-保護したα-アミノ酸とモノイソブチルカーボネートから、４−メチルモ ルホリン又は４−エチルモルホリンのような塩基存在下にイソブチルクロロカー ボネートを用いて調製される。この混合酸無水物の調製及びアミンとのカップリ ングは、ワンポット法で、上述した溶媒を使用し、-20〜＋20°Ｃ、好ましくは ０〜＋20°Ｃの温度で行われる。 α-アミノ酸側鎖上の保護基であって、最終生成物では不必要な保護基は、Ｎ− 及びＣ−末端置換アミノ酸誘導体を合成した後、この分野において文献既知の適 する試薬を用いて最終的に切断する。即ち、アリールスルホニル及びヘタリルス ルホニル保護基は好ましくは酸性条件（すなわち、強酸作用、好ましくはトリフ ルオロ酢酸）により切断する。ニトロ及びアリールメトキシカルボニル保護基は 水素化分解条件(例えば、パラジウムブラック存在下に氷酢酸を溶媒として、水 素を用いる)により切断される。もし、基質が水素化分解に感受性の官能基、例 えば、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子、フェニルメタノール又はヘ タリルメタノール官能基、又は他のベンジルヘテロ原子結合、特に部分的ベンジ ル-酸素結合、ニトロ基の切断はまた、非水素化分解的に行ってもよい。非水素 化分解的切断とは、例えば、亜鉛/2Ｎトリフルオロ酢酸(cf also: Ａ．Ｔuran、 Ａ．Ｐatthy and Ｓ．Ｂajusz、Ａcta Ｃhim．Ａcad．Sci．Ｈung.、Ｔom．85-( 3)、327-332[1975]; Ｃ.Ａ．83、206526y[1975])、60%蟻酸水溶液中の塩化錫(II )(cf also: ＳＵＮＳＴＡＲＫＫ、ＪＡ-Ａ-3271-299)、酢酸存在下の亜鉛（cf a lso: Ａ．Ｍalabarba、Ｐ.Ｆerrari、Ｇ．Ｃietto、Ｒ．Ｐallanza and Ｍ．Ｂe rti、Ｊ．Ａntibiot．42(12)1800-1816(1989))又は、アンモニウム酢酸バッファ ー存在下、過剰量の20%水性塩化チタン(III)-メタノール水溶液、24°Ｃ(cf als o: Ｒ.Ｍ． Ｆreidinger、Ｒ．Ｈirschmann and Ｄ.Ｆ．Ｖeber、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．43(25) 、4800-4803[1978])が挙げられる。 本発明の一般式Ｉで表される化合物の合成には、以下の方法が特に適している: a）以下の一般式IIの化合物を (式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ及びｎは上記に定義したとおりであり、Ｒ2'は上記でしたＲ2 に対する定義又は上記で定義したアルギニン側鎖の保護基の一つを意味する) 一般式IIIの化合物とカップリングし、 (式中、 ｍ、Ｖ及びＹは上記で定義したとおりである) 及び、もし必要な場合には、次に、上記した方法で保護基を切断する。 カップリングはペプチド化学において既知の方法及び上述した方法で行われ、特 にＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを試薬として使用するか、又 は無水混合物法を使用して行われる。 もし、原料化合物IIがエナンチオマーとして純粋であり、もしＵが酸素原子又は ＮＨ基を表さない場合には、カップリング工程でトリエチルアミンを補助塩基と して使用し、かつジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はＮ-メチル- ピロリドンを溶媒として使用すると、完全なラセミ化が起こり、また、幾つかの 場合においては、実質的な、又は定量的なラセミ化さえも起こると考えられる。 一般式Ｉ(式中、Ｙは酸素原子)の化合物を製造するには、Ａ．Ｈassner及びＶ． Ａlexonian(Ｔetrahedron Ｌetters 1978、4475-4478)らにより推奨される変法 、すなわち、適当な温度で、ＤＣＣ存在下に、4-(1-ピロリジニル)ピリジンを塩 基として使用する方法が特に好結果であった。 b）一般式Ｉ(Ｕが酸素原子及び-ＮＨ-基以外の上記の定義に従う)の化合物を合 成するには: 一般式IVの化合物と、 Ｒ-(ＣＨ2)n-Ｕ1-ＣＯ-Ｎu （IV） (式中、 Ｒ及びｎは上記に定義したとおりであり、Ｕ1は単結合を表し、かつＮuは脱離基 (例えば、ヒドロキシ基、塩素、臭素若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子 、１〜10炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキ シ又はナフチルスルホニルオキシ基(任意に、塩素又は臭素原子、 メチル又はニトロ基により、一、二又は三置換されており、置換基は同じでも異 なっていてもよい) 一般式Ｖのα-アミノ酸誘導体とをカップリングし、 (式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｙ、ｍ及びＶは上記に定義したとおりであり、及びＲ2'は上記でした Ｒ2に対する定義又は上記で定義したアルギニン側鎖の保護基の一つを意味する) 及びもし必要な場合には、次に、上記した方法で保護基を切断する。 もし、一般式IVにおいてＮuがヒドロキシ基を意味する場合には、カップリング 方法はペプチド化学において既知の方法及び詳細に上述した方法で行われ、特に ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを試薬として使用するか、又は 無水混合物法を使用して行われる。 もし、一般式IVにおいてＮuがハロゲン原子、アルキル又はアリールスルホニル オキシ基の場合には、反応はショッテン-バウマン(Ｓchotten-Ｂaumann)又はＥi nhorn条件下で行う。すなわち、成分は少なくとも一当量の補助塩基存在下に、- 50°Ｃ〜＋120°Ｃ、好ましくは-10°Ｃ〜＋30°Ｃの間の温度で、任意に溶媒存 在下に反応させる。好ましい補助塩基の例としては、 アルカリ金属、及びアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム又は水酸化バリウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)、アルカリ金属酢酸塩(例えば、酢酸ナトリ ウム又は酢酸カリウム)、及び三級アミン類(例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチ ルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ-エチル-ジイソプロピルアミン、 Ｎ-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1 ,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン)が挙げられ、好ましい溶媒としては 、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニト リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-ピロリドン又 はその混合物が挙げられる; もし、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物、アルカ リ金属炭酸塩又はアルカリ金属酢酸塩を補助塩基として使用する場合には、水を 共溶媒として反応混合物にまた、加えてもよい。 c）一般式Ｉ(Ｙは酸素原子を表す)の化合物を合成するには: 一般式VIのアミノ酸エステルを (式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ及びｎは上記に定義したとおりであり、かつＲ8は１〜４ 炭素原子を含むアルキル基である) 一般式VIIのアルコールとエステル交換する (式中、 ｍおよびＶは上記で定義したとおりである。)。 エステル交換は、酸またはアルカリ触媒により触媒されてもよい(cf．also: Ｊ ．Ｍarch、″Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry″、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、Ｔhi rd Ｅdition、1985、Ｐ．351-352)。好ましいアルカリ触媒としては、一般式VII のアルコールまたはＲ8ＯＨから容易に得られる相当するアルカリ金属アルコキ シドが挙げられ、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドが 挙げられる。好ましい酸触媒としては、無水ＨＣlに加えて、特に硫酸、ｐ-トル エンスルホン酸、ナフタレン-1-スルホン酸またはナフタレン-2-スルホン酸、ま たは水素イオンを新たにチャージしたイオン交換樹脂が挙げられ、例えば、Ｗof atit ＫＰＳ ｚ.Ａ.が挙げられる。平衡状態の二つのエステル間の平衡は、より 揮発性のアルコールＲ8ＯＨを蒸発させることにより、このプロセスの正方向に 移動する。 アルカリ触媒を使用すると、もし使用される原料化合物VIが鏡像異性体として純 粋なものを使用した場合には、得られる一般式Ｉの最終生成物はラセミ体で得ら れる。 d）一般式Ｉ(式中、Ｙは酸素原子を表す)の化合物を合成するには: 一般式IIのカルボン酸の塩、好ましくはアルカリ金属塩を(式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕおよびｎは上記で定義したとおりであり、かつＲ2'は上記で定 義したＲ2と同じであるか、アルギニン側鎖の保護において上記で定義した保護 基の一つと同じである） 一般式VIIIの化合物と反応させ (式中、 ｍおよびＶは上記に定義したとおりであり、かつＮu1は脱離基、例えば、塩素、 臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原子、１〜10炭素原子を含むアルキルス ルホニルオキシ基、塩素または臭素原子、メチルまたはニトロ基により任意に一 、二または三置換されているフェニルスルホニルオキシまたはナフチルスルホニ ルオキシ基であり、ただし、置換基は同じでも異なっていてもよい)、 および、必要な場合には上述した方法によりさらに保護基を除去する。 反応は適する溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホト リアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチ ル ホルムアミドまたはＮ-メチル-2-ピロィジノンのような二極性の非プロトン性溶 媒中で、−10°Ｃ〜＋50°Ｃの温度、ただし好ましくは周囲温度で行われる。一 般式IIのカルボン酸のアルカリ金属塩は好ましくは、in situにおいてアルカリ 金属炭酸塩(例えば、カリウムまたはセシウム炭酸塩)、アルカリ金属水酸化物( 例えば、水酸化ナトリウム、)またはアルカリ金属水素化物を、一般式VIIIの化 合物を添加する前に、一般式IIの化合物と反応させることにより合成される(cf ．also: Ｊ.Ｅ．Ｓchaw、Ｄ.Ｃ．Ｋunerth and Ｊ.Ｊ．Ｓherry、Ｔetrahedron Ｌetters 1973 、 689-692; Ａ.Ｍ．ＭacＬeod、Ｋ.Ｊ．Ｍerchant、Ｍ. Ａ．Ｃascieri、Ｐ．Ｓadowski、Ｅ．Ｂer、Ｃ.Ｊ．Ｓerain and Ｒ．Ｂaker 、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．36 、2044-2045 (1993); Ａ．Ｒosowsky、Ｒ.Ａ．Ｆorsch 、Ｃh.-Ｐ．Ｙu、Ｈ．Ｌazarus and Ｇ.Ｐ．Ｂeardsley、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．2 7 、605-609(1984))。 e）一般式IXの化合物を (式中、 Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｍおよびｎは上記で定義したとおりである) 一般式Ｘのカルボン酸誘導体と反応させる、 ＮＲ2 〃 Ｎu2−Ｃ−ＮＨＲ1 （Ｘ） (式中、 Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、かつＮu2は脱離基、例えば、各々 アルキル部位に１〜10炭素原子を有する、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル スルフィニルまたはアルキルスルホニル基(例えば、メトキシ、エトキシ、メチ ルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスル フィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルホニルまたはエチルスルホニ ル基)、塩素原子、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ3ＨあるいはＯＰＯＣl2基、または一般式XIで 表される基を表す (式中、 Ｒ9およびＲ10は同じでも異なっていてもよく、水素原子または１〜３炭素原子 を含むアルキル基を表す)。 例えば、もしＮu2がアルコキシ基である場合には、一般式Ｘの化合物ではなく、 その無機塩(例えば、中性硫酸塩または塩酸塩)を使用することが有利である。 反応は文献既知の方法と同様に(cf．Ｇ.Ｂ.Ｌ．Ｓmith、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo c．51、476[1929]; Ｂ．Ｒathke、Ｃhem．Ｂer．17、297[1884]; Ｒ.Ｐhillips and Ｈ.Ｔ．Ｃlarke、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．45、1755[1923]; Ｓ.Ｊ．Ａngy al and Ｗ.Ｋ．Ｗarburton、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．73、2492[1951]; Ｈ．Ｌ echer and Ｆ．Ｇraf、Ｃhem．Ｂer．56、1326[1923];Ｊ.Ｗityak、Ｓ.Ｊ．Ｇou ld、Ｓ.Ｊ．Ｈein and Ｄ.Ａ．Ｋeszler、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem. 52 、2179[1987」; Ｔ．Ｔeraji、Ｙ．Ｎakai、Ｇ.Ｊ．Ｄurant、ＷＯ-Ａ-81/0010 9、Ｃhem．Ａbstr．94、192336z[1981]; Ｃ.Ａ．Ｍaryanoff、Ｒ.Ｃ．Ｓtanzion e、Ｊ.Ｎ．Ｐlampin and Ｊ.Ｅ．Ｍills、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．51、1882-1884[198 6]; Ａ.Ｅ．Ｍiller andＪ.Ｊ．Ｂischoff、Ｓynthesis 1986、777; Ｒ.Ａ.Ｂ． Ｂannard、Ａ.Ａ．Ｃasselman、Ｗ.Ｆ．Ｃockburn and Ｇ.Ｍ．Ｂrown、Ｃan． Ｊ．Ｃhem．36、1541[1958]; Ａktieselskabet Ｇrea、Ｃopenhagen、ＤＥ 28 2 6 452-Ｃ2; Ｋ．Ｋiｍ、Ｙ-Ｔ．Ｌin and Ｈ.Ｐ．Ｍosher、Ｔetrah．Ｌetters 、29、3183-3186[1988]; Ｈ.Ｂ．Ａrzeno et al.、Ｓynth．Ｃommun．20、3433- 3437[1990]; Ｈ．Ｂredereck and Ｋ．Ｂredereck、Ｃhem．Ｂer．94、2278[196 1]; Ｈ．Ｅilingsfeld、Ｇ．Ｎeubauer、Ｍ．Ｓeefelder and Ｈ．Ｗeidinger、 Ｃhem．Ｂer．97、1232[1964]; Ｐ．Ｐruszynski、Ｃan．Ｊ．Ｃhem．65、626[1 987]; Ｄ.Ｐ．Ｇavin、Ｗ.Ｊ．Ｓchnabel、Ｅ．Ｋober and Ｍ.Ａ．Ｒobinson、 Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．32、2511[1967]; Ｎ.Ｋ．Ｈart、Ｓ.Ｒ．Ｊohns、Ｊ.Ａ．Ｌa mberton and Ｒ.Ｉ．Ｗilling、Ａust．Ｊ．Ｃhem．23、1679[1970]; ＣＩＢＡ Ｌtd.、Ｂelgian Ｐatent 655 403; Ｃhem．Ａbstr．64 、17481[1966]; Ｊ.Ｐ ．Ｇreenstein、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．2、480[1937]; Ｆ.Ｌ．Ｓcott and Ｊ．Ｒei lly、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．74、4562[1952]; Ｗ.Ｒ．Ｒoush and Ａ.Ｅ．Ｗ alts、Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．106 、721［1984］、Ｍ.Ｐ．Ｂernatowicz、Ｙ ．Ｗu and Ｇ.Ｒ．Ｍatsueda、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．57 、2497-2502[1992]; Ｈ． Ｔsunematsu、Ｔ．Ｉmamura and Ｐ．Ｍakisumi、Ｊ．Ｂiochem．94、123-128[1 983])、０℃〜＋100℃、好ましくは40°Ｃ〜＋80°Ｃの範囲の温度で、さらに不 活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ア セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-ピロ リドンまたはその混合物)を使用して行われ、かつ、Ｎu2基の性質により、しば しば補助塩基、特にナトリウムまたはカリウム炭酸塩のようなアルカリ金属炭酸 塩または三級アミン、好ましくはＮ-エチル-ジイソプロピルアミンあるいはトリ エチルアミン存在下で行われる。 f）一般式XIIのウロニウム塩またはチウロニウム塩と、 (式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎおよびｍは上記で定義したとおりであり、Ｒ11は １〜４炭素原子を含むアルキル基またはフェニル基を表し、Ｙ3は酸素または硫 黄原子であり、およびＡn-は一価のアニオン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メ チルスルフェート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートアニオン) および1/2 ＳＯ4 2-、または相当する遊離のイソウレアまたはイソイチオウレア を表す) 一般式XIIIのアミンとを反応させ、 Ｒ2-ＮＨ2 （XIII） (式中、Ｒ2は上記で定義したとおりである)。 反応は、０〜110°Ｃ、好ましくは＋15〜＋60°Ｃの間で行われ、任意に適する 溶媒中(例えば、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル スルホキシド、Ｎ-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタ ノールまたはエタノールのようなアルコール、またはこれらの混合物中)で行わ れるが、ただし一般式Ｉの化合物は酸Ｈanの塩として直接得られる。もし、ウロ ニウム塩またはチウロニウム塩XIIが基本的な塩基ではない場合には、相当する イソウレアまたはイソチオウレアを反応に使用し、１等量の弱酸、好ましくは酢 酸を混合物に添加しなくてはならない。 g）一般式Ｉ(式中、Ｕが酸素原子または-ＮＨ基を表す)の化合物を合成するには : 一般式XIVの化合物を (式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｖ、Ｙおよびｍは上記で定義したとおりであり、Ｒ2'は上記のＲ2に 対する定義と同じであるか、あるいはまたアルギニンの側鎖として上述した保護 基の一つを表す) 一般式XVの化合物とを反応させ、 Ｒ-(ＣＨ2)n-Ｕ2-Ｈ （XV） (式中、 Ｒおよびｎは上記で定義したとおりであり、Ｕ2は酸素原子または-ＮＨ-基を表 し)、 および、もし必要な場合には、次に上述した方法を用いて保護基を除去してもよ い。 反応は０°Ｃ〜150°Ｃ、好ましくは20°Ｃ〜100°Ｃの範囲で、かつ任意に無水 溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドンまたは1,3-ジメチル-2-イミダ ゾリジノンまたはこれらの混合物)存在下に行われる。 h）一般式Ｉ(式中、Ｕが酸素原子または-ＮＨ-基を表す)の化合物を合成するに は: 一般式XVIの化合物を Ｒ-(ＣＨ2)n-Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （XVI） (式中、 Ｒおよびｎは上記で定義したとおりである) 一般式Ｖのα-アミノ酸誘導体と反応させ (式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｙ、ｍおよびＶは上記で定義したとおりであり、Ｒ2'は上記のＲ2に 対する定義と同じであるか、あるいはまたアルギニンの側鎖として上述した保護 基の一つを表す)、 および、もし必要な場合には、次に上述した方法を用いて保護基を除去してもよ い。 反応は０°Ｃ〜150°Ｃ、好ましくは20°Ｃ〜100°Ｃの範囲で、かつ任意に無水 溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-2-ピロリドンまたは1,3-ジメチル-2-イミダ ゾリジノンまたはこれらの混合物)存在下に行われる。 i）一般式Ｉの化合物(式中、Ｖは基-(ＣＨ2)o-Ｙ1-Ｗ-Ｙ2を表す)を合成するに は (式中、ｏおよびＷは上記で定義したとおりであり、 Ｙ1は酸素原子または基-ＮＲ5を表し、該式において、Ｒ5は水素原子ナトリウム 直鎖または分岐鎖の１〜６炭素原子を含むアルキル基を表す、および Ｙ2は、任意にヒドロキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニル基で 置換された直鎖または分岐鎖の１〜10炭素原子を含むアルキル基、４〜10炭素原 子を含むシクロアルキル基、直鎖または分岐鎖の１〜５炭素原子を含むアルコキ シ基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、 フェニルメトキシまたは2-フェニルエトキシ基、アルキル部位に１〜３炭素原子 を含み、フェニル部位が任意にフッ素、塩素または臭素原子、メチル、トリフル オロメチル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、アセチルアミ ノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニ ル基で一、二、または三置換された、フェニルまたはフェニルアルキル基、また は -ＮＲ6Ｒ7基(式中、Ｒ6は水素原子、直鎖又は分岐鎖の、１〜６炭素原子を含む アルキル基(任意にヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はジアル キルアミノ基で置換されている、ただし、ヒドロキシ基はアルキル基の１位に結 合していない)、４〜８炭素原子を含むシクロアルキル基、又はフェニル、フェ ニルメチル、2-フェニルエチル若しくは3-フェニルプロピル基(フェニル部位が 任意に、フッ素、塩素又は臭素原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ 、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボ ニル、ジメチルアミノカルボニル又はシアノ基で一、二又は三置換されている、 ただし、置換基は同じでも異なっていてもよい)、又はアルカノイル、ベンゾイ ル、フェニルアルカノイル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニル基を表 し、および Ｒ7はフェニル、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアルカノイル、アルコキ シカルボニル又はアミノカルボニル基を除き、Ｒ6の定義と同じである)を表す): 一般式XVII (式中、 ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ及びＹは先に定義されたとおりであり、Ｒ2'は 先にＲ2について示された意味を有し、またはアルギニンの側鎖の保護について 先に記載された保護基の一つを表し、かつＹ1'は酸素原子または基−ＮＲ5(式中 、Ｒ5は水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基 を表す)を表す) の化合物をその(Ｙ1'−Ｈ)官能基の位置で変換し、必要により、続いて前記方法 を使用して保護基を開裂し、かつ／または最初の場合に得られた基Ｖを更に変換 する。 (Ｙ1'−Ｈ)官能基の位置における変換は、使用される試薬に応じて、溶媒を使 用しないで、または好適な溶媒、例えば、水、アルコール、例えば、メタノール 、エタノールまたはプロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムア ミドもしくはジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物中で、必要により無機 酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、有機または無機の塩基、例えば、トリエチルア ミン、ヒューニッヒ塩基もしくは炭酸ナトリウムの存在下で行われてもよく、ま た必要により続いてアンモニア、無機酸、例えば、塩酸もしくは硫酸 または有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸で０〜150℃の温度、好ましくは20〜1 00℃の温度で処理されてもよい。 好ましくは、 一般式XVII(式中、Ｙ1'が−ＮＲ5基であり、Ｒ5が水素原子または１〜６個の 炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の化合物を無機酸、例えば 、塩酸の存在下でアルカリ金属シアン酸塩、例えば、シアン酸ナトリウムと反応 させることにより、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5-ＣＯ-ＮＨ2を表し 、ｏが先に定義されたとおりであり、かつＲ5が水素原子または１〜６個の炭素 原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の化合物が得られる(また、Ｏrg .Ｓynth.,Ｃoll．IV巻，515頁を参照のこと)。 アルコール、例えば、エタノール中の無水酢酸との反応により、一般式Ｉ(式 中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5-ＣＯ-ＣＨ3を表し、ｏが先に定義されたとおりであ り、かつＲ5が水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アル キル基を表す)の化合物が得られる。 トリエチルアミンの存在下のエチルクロロカーボネートとの反応により、一般 式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5-ＣＯ-ＯＣ2Ｈ5を表し、ｏが先に定義された とおりであり、かつＲ5が水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖また は分枝アルキル基を表す)の化合物が得られる。 Ｎ−(tert.ブチル)−クロロスルホン酸アミドとの反応により、一般式Ｉ(式中 、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ(ＣＨ3)3を表す)の化合物が得られ、続 いてトリフルオロ酢酸による処理により、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-Ｎ Ｒ5-ＳＯ2-ＮＨ2を表し、ｏが先に定義されたとおりであり、かつＲ5が水素原子 または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の化合物 が得られるが、基Ｒ2'がＰmc保護基を表す場合には、これはまた除去されること が注目されるべきである。 塩化ベンゾイルとの反応により、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5-Ｃ Ｏ-Ｃ6Ｈ5を表し、ｏが先に定義されたとおりであり、かつＲ5が水素原子または １〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の化合物が得ら れる。 メチルイソシアネートとの反応により、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-Ｎ Ｒ5-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ3を表し、ｏが先に定義されたとおりであり、かつＲ5が水素 原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の化 合物が得られる。 ジメチルカルバモイルクロリドとの反応により、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(Ｃ Ｈ2）o-ＮＲ5-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ3)2を表し、ｏが先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ5が水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を 表す)の化合物が得られる。 ニトロビウレットとの反応により、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-(ＣＨ2)o-ＮＲ5- ＣＯ-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ2を表し、ｏが先に定義されたとおりであり、かつＲ5が水 素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す)の 化合物が得られる(また、Ｔ.Ｌ.Ｄavisら，Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc．51,1801−1806 （1929）を参照のこと)。 また、一般式XVII(式中、Ｙ1'が酸素原子を表す)の化合物をフェニルクロロカ ーボネートと反応させ、続いてアミノリシスにより、一般式Ｉ(式中、Ｖが基-( ＣＨ2）o-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ2を表し、ｏが先に定義されたとおりである)の化合物が 得られる(また、Ｇ.Ｒ.Ａllen，Ｊr.，Ｊ.Ｆ.Ｐoletto及びＭ.Ｊ.Ｗeiss,Ｊ.Ｏr g.Ｃhem．30，2897-2904（1965）を参照のこと)。 j)一般式Ｉの化合物(式中、Ｒ1が２〜５個の炭素原子を含む分枝または非分枝脂 肪族アルキルカルボニル基(これはそのアルキル部分中でアルコキシカルボニル 基もしくはフェニルアルコキシカルボニル基；フェニル基；または炭素原子を介 して結合された５員もしくは６員ヘテロ芳香族環により置換されていてもよい) 、またはベンゾイル基(そのフェニル部分はまた炭素原子を介して結合された５ 員もしくは６員ヘテロ芳香族環により置換されていてもよい)を表し、上記５員 ヘテロ芳香族環は窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子及び付加 的な酸素原子、硫黄原子もしくは更に別の窒素原子を含んでもよく、また窒素原 子の位置でアルキル基により置換されていてもよく、６員ヘテロ芳香族環は１個 、２個または３個の窒素原子を含み、また上記 フェニル基は更にそれらの炭素骨格中のヘテロ芳香族環と同様にフッ素原子、塩 素原子もしくは臭素原子、アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル キル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニルアルキル 基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロ ピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアル キルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基 、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基またはトリフ ルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換またはせいぜい三置換されてい てもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい)を 調製するために、 一般式XVIII (式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) の化合物を一般式XIXa Ｒ1'-ＣＯ-Ｎu （XIXa） の化合物と反応させる。 式中、Ｒ1'は１〜４個の炭素原子を含む分枝または非分枝脂肪族アルキル基 (これはアルコキシカルボニル基もしくはフェニルアルコキシカルボニル基；フ ェニル基；または炭素原子を介して結合された５員もしくは６員ヘテロ芳香族環 により置換されていてもよい)、フェニル基または炭素原子を介して結合された ５員もしくは６員ヘテロ芳香族環を表し、上記５員ヘテロ芳香族環は窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子及び付加的な酸素 原子、硫黄原子もしくは更に別の窒素原子を含んでもよく、また窒素原子の位置 でアルキル基により置換されていてもよく、６員ヘテロ芳香族環は１個、２個ま たは３個の窒素原子を含み、また上記フェニル基及びそれらの炭素骨格中の全て のヘテロ芳香族環は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、 ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメ チル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシ 基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基 、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル 基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフル オロメチルスルフィニル基またはトリフルオロメチルスルホニル基により一置換 、二置換またはせいぜい三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであっ てもよく、また異なっていてもよく、かつ Ｎuは脱離基、例えば、ヒドロキシ基；ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭 素原子もしくはヨウ素原子；１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオ キシ基；必要により塩素原子もしくは臭素原子、またはメチル基もしくはニトロ 基により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキ シ基またはナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じであって もよく、また異なっていてもよい。 その反応は非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ スホトリアミド、スルホラン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１,３ −ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンまたはこれ らの混合物中で、三級アミン、例えば、ピリジン、２,４,６−トリメチルピリジ ン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−エ チル−ジシクロヘキシルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンま たは１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エンの存在下で、-20℃〜 +60℃の温度、最も好ましくは+15℃〜+30℃の温度で行われることが好ましい。 基Ｖ中に存在するアシル化可能な官能基がこの反応に含まれる。側鎖のグ アニジノ官能基中でジアシル化され、副生物として得られた反応生成物は一般に 通常のクロマトグラフィー方法を使用して全く容易に分離し得る。 k)一般式Ｉの化合物(式中、Ｒ1がアミノカルボニル基を表し、これは窒素原子の 位置でアルキル基、フェニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル基、(２−ナ フチル)アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フェニルアルコキシカ ルボニルアルキル基、フェノキシカルボニルアルキル基、ジフェニルアルキル基 、フェニル基、夫々環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基または シクロアルキルアルキル基により一置換または二置換されていてもよく、これら の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記フェニル基 は順に互いに独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、メトキ シ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチ ル基により一置換または二置換されていてもよい)を調製するために、 一般式XVIII (式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) の化合物を一般式XIXb Ｒ1''-Ｎ=Ｃ=Ｏ （XIXb） の化合物と反応させる。 式中、 Ｒ1″はアルキル基、フェニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル基、(２−ナ フチル)アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フェニルアルコキ シカルボニルアルキル基、フェノキシカルボニルアルキル基、ジフェニルアルキ ル基、フェニル基、夫々シクロアルカン環中に３〜８個の炭素原子を有するシク ロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を表し、一置換または二置換され ていてもよく[原文どおり]、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ ていてもよく、また上記フェニル基は順に互いに独立にフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒ ドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換または二置換されていても よく、かつ Ｎuは脱離基、例えば、ヒドロキシ基；ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素 原子もしくはヨウ素原子；１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキ シ基；必要により塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基もしくはニトロ基に より一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基 またはナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じであってもよ く、また異なっていてもよい。 その反応は非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ スホトリアミド、スルホラン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１,３ −ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンまたはこれ らの混合物中で、三級アミン、例えば、ピリジン、２,４,６−トリメチルピリジ ン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−エ チル−ジシクロヘキシルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンま たは１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エンの存在下で、-20℃〜 ＋60℃の温度、最も好ましくは+15℃〜+30℃の温度で行われることが好ましい。 基Ｖ中に存在するアシル化可能な官能基がこの反応に含まれる。側鎖のグアニジ ノ官能基中でジアシル化される副生物として得られた反応生成物は一般に通常の クロマトグラフィー方法を使用して全く容易に分離し得る。 l)一般式Ｉの化合物(式中、Ｒ1がアルコキシカルボニル基またはフェニルアルコ キシカルボニル基を表し、そのフェニル部分は順にフッ素原子、塩素原 子もしくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基 、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換または二置換されてい てもよく、夫々の場合の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい )を調製するために、 一般式XVIII (式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) の化合物を一般式XIXc Ｒ1'''-Ｏ-ＣＯ-Ｃl （XIXc） の化合物と反応させる。 式中、 Ｒ1″'はアルキル基またはフェニルアルキル基を表し、そのフェニル部分は順に フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、メトキシ基、アルコキシカ ルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換ま たは二置換されていてもよく、夫々の場合の置換基は同じであってもよく、また 異なっていてもよく、かつ Ｎuは脱離基、例えば、ヒドロキシ基；ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素 原子もしくはヨウ素原子；１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキ シ基；必要により塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基もしくはニトロ基に より一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルスルホニ ルオキシ基またはナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じで あってもよく、また異なっていてもよい。 その反応は非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ スホトリアミド、スルホラン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１,３ −ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノンまたはこれ らの混合物中で、三級アミン、例えば、ピリジン、２,４,６−トリメチルピリジ ン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−エ チル−ジシクロヘキシルアミン、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンま たは１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エンの存在下で、-20℃〜 +60℃の温度、最も好ましくは+15℃〜+30℃の温度で行われることが好ましい。 基Ｖ中に存在するアシル化可能な官能基がこの反応に含まれる。側鎖のグアニジ ノ官能基中でジアシル化される副生物として得られた反応生成物は一般に通常の クロマトグラフィー方法を使用して全く容易に分離し得る。 m)一般式Ｉにより含まれる一般式XX (式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) の化合物を調製するために、 ０℃〜+70℃の温度で強酸水溶液、好ましくはトリフルオロ酢酸水溶液の作用に よる一般式XXI (式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである)の シアノグアニジンの部分加水分解(また、Ｐ.Ｔheobald，Ｊ.Ｐorter，Ｃ.Ｒivie r，Ａ.Ｃorrigan，Ｗ.Ｈook，Ｒ.Ｓiraganian，Ｍ.Ｐerrin，Ｗ.Ｖale及びＪ.Ｒ ivier，Ｊ.Ｍed.Ｃhem．34，2395-2402(1991); Ｐ.Ｊ.Ｇarratt，Ｐ.Ｎ.Ｔhorn 及びＲ.Ｗrigglesworth，Ｔetrahedron 49，6885-6898(1993)を参照のこと)。 水混和性補助溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンが反応混合物 に添加されてもよいが、その反応はまた付加的な溶媒の不在下で成功するであろ う。 n)一般式Ｉにより含まれる一般式XXII (式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、 かつＲ12及びＲ13は互いに独立に水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキ ル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはアルキル部分中に１ 〜５個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表し、これらの基は同じであっ てもよく、また異なっていてもよい)の化合物を調製するために、 一般式XXI (式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) のシアノグアニジンを一般式XXIII (式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは先に定義されたとおりである) のアミノチオカルボニルグアニジンに変換し、続いてＨantzschに従ってチアゾ ール合成の条件下で一般式XXIV Ｒ12-ＣＯ-ＣＨ(Ｈal)-Ｒ13 （XXIV） (式中、Ｒ12及びＲ13は互いに独立に水素原子、１〜５個の炭素原子を有するア ルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはアルキル部分中 に１〜５個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表し、これらの基は同じで あってもよく、また異なっていてもよく、かつＨalはハロゲン原子、例えば、塩 素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す) のα−ハロカルボニル化合物と反応させる。例えば、一般式Ｒ12-ＣＯ-ＣＨ2-Ｃ l(式中、Ｒ12は先に定義されたとおりである)がハロカルボニル化合物として使 用される場合、一般式ＸＸIIa のチアゾールが得られるが、一般式Ｒ13-ＣＨＨal-ＣＨ=Ｏ(式中、Ｒ13は先に定 義されたとおりである)が使用され、または更に適当には一般式Ｒ13-ＣＨ2-ＣＨ =Ｏのアルデヒドとヨウ素の混合物(これは必要とされるα−ヨードアルデヒドを その場で生成する)が使用される場合、一般式XXIIb のチアゾールが得られる。 一般式XXIのシアノグアニジンから一般式XXIIIのアミノチオカルボニルグアニ ジンへの変換は、周囲温度〜100℃の温度、好ましくは40℃〜80℃の温度で硫化 水素で処理することにより最も容易に行われる(また、Ｆ.Ｋurzer，Ｊ.Ｃhem.Ｓ oc．1955，1-6; Ｏrg.Ｓynth.，Ｃoll.４巻，502-504(1963)を参照のこと)。ピ リジンがこの反応に好ましい溶媒である。一般式XXIIのチアゾールを得るための 一般式XXIIIのアミノチオカルボニル化合物の反応は沸騰アセトン中で行われる ことが好ましく、最初に一般式XXIIのチアゾールのハロゲン化水素酸塩を生じ、 これらのみが特にアンモニア含有溶離剤の存在下でカラムクロマトグラフィーま たはフラッシュクロマトグラフィー中に処理の過程で遊離塩基に変換される。し かしながら、その反応はまた弱無機塩基、特に炭酸水素ナトリウムの存在下で行 われてもよく、その時には一般式XXIIの遊離塩基を直接生じる。 o)一般式Ｉ(式中、Ｕが酸素原子を表す)の化合物を調製するために、一般式XXVI : (式中、 Ｒ1、Ｒ3、Ｖ、Ｙ及びｍは先に定義されたとおりであり、かつＲ2″は先にＲ2に ついて示された意味を有し、またはアルギニンの側鎖を保護するための前記保護 基(これらはカルバメートに対し直交している)の一つを表す) のα−アミノ酸誘導体による一般式XXV Ｒ−(ＣＨ2)n-Ｏ-ＣＯ-Ｃl （XXV） (式中、 Ｒ及びｎは先に定義されたとおりである) のクロロカーボネートのアミノリシス、そして必要により、続いて前記方法を使 用して保護基を開裂する。 その反応は０〜150℃の温度、好ましくは20〜100℃の温度で必要により無水溶 媒、例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジメチルホルムアルデ ヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンもしくは１,３−ジ メチル−２−イミダゾリジノンまたはこれらの混合物の存在下で、補助塩基の存 在下で行われる。使用される補助塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナト リウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸 ナトリウムまたは酢酸カリウム、好ましくは三級アミン、例えば、ピリジン、２ ,４,６−トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイ ソプロピルアミン、Ｎ−エチル−ジシクロヘキシルアミン、１,４−ジアザビシ クロ[２,２,２]オクタンまたは１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]−ウンデカ− ７−エンであってもよい。 本発明の一般式Ｉのアミノ酸誘導体は少なくとも一つのキラル中心を含む。加 えて、基Ｒがプロキラルまたはキラルである場合、化合物は鏡像体の二つ のジアステレオマー対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体並びにその混合 物を含む。 ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基いて、例えば、好適な 溶媒による分別結晶化、キラル相または好ましくはアキラル静止相を使用する高 圧液体クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーにより分離される。 一般式Ｉのラセミ化合物は、例えば、好適なキラル静止相(例えば、キラルＡ ＧＰ、キラルパクＡＤ)によるＨＰＬＣにより分離されてもよい。また、塩基性 官能基を含むラセミ化合物はジアステレオマーの光学活性塩(これらは光学活性 酸、例えば、(+)または(-)-酒石酸、(+)または(-)-ジアセチル酒石酸、(+)また は(-)-モノメチル酒石酸エステルまたは(+)-ショウノウスルホン酸との反応によ り生成される)により分離し得る。 異性体分離の通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ化合物は溶媒中 で等モル量の上記光学活性酸の一種と反応させられ、得られた結晶性のジアステ レオマー光学活性塩がそれらの溶解性の相違を使用して分離される。この反応は あらゆる種類の溶媒中で行われてもよく、但し、それが塩の溶解性に関する充分 な差異を示すことを条件とする。メタノール、エタノールまたは、例えば、50: 50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで、光学活性塩 の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水 酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液で中和され、相当する遊離化合物 が(+)または(-)-形態で得られる。 一般式Ｉの(Ｒ)-鏡像体のみまたは２種の光学活性ジアステレオマー化合物の 混合物が、相当する(Ｒ)-配置のアミノ酸を含む反応成分を用いて上記合成を行 うことにより得られる。 一般式Ｉの化合物並びに使用されるアミノ酸を合成するのに必要とされる一般 式III、IV、VI、VII、VII、IX、Ｘ、XI、XIII、XV、XVI、XIXa、XIXb、XIXc、XX IV、XXVの出発物質は市販されており、または文献により知られている方法によ り調製されてもよい。酸IIは、例えば、相当するα−アミノ酸及び一般式IV、XV IまたはXXVの化合物からショッテン−バウ マン反応またはアインホルン反応の条件下で得られる(また、Ｍ.Ｂodanszky及び Ａ.Ｂodanszky,“Ｔhe Ｐractice of Ｐeptide Ｓynthesis”，Ｓpringer Ｖerl ag 1984，９〜31頁を参照のこと)。 一般式XIVのイソシアネートは一般式Ｖのα−アミノ酸誘導体またはその塩酸 塩からピリジンの存在下でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ ることにより容易に調製し得る(また、Ｊ.Ｐ.Ｎowick，Ｎ.Ａ.Ｐowell，Ｔ.Ｍ. Ｎguyen及びＧ.Ｎoronha，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．57，7364-7366[1992]を参照のこと) 。 一般式Ｖの出発化合物は順に前記のようにα−アミノ基の位置で適当に保護さ れたアミノ酸及び一般式IIIの化合物から方法a)と同様にして得られてもよい。 出発物質として必要とされる化合物、一般式XIIのウロニウム塩は、例えば、触 媒としてシアン化カリウム（また、Ａ.Ｄonettiら，Ｔetrah.Ｌett．1969，3327 -3328; Ａ.Ｄonettiら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．37，3352-3353(1972); Ｍ.Ｏkaharaら ，Ｔet-rah.Ｌett．1981，4105-4106を参照のこと）またはナトリウムメトキシ ド（また、Ｐ.Ｃ.Ｓchaeferら，Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．26，412-418(1961); Ｒ.Ｍ.Ｇi ulianoら，Ｊ.Ｏrg．Ｃhem．51，2304-2307(1986); Ｆ.Ｈ.Ｐ.Ｈurdら，Ｊ.Ｃhe m Ｓoc．1949，1732-1738)を参照のこと)を使用してＲ11ＯＨアルコールを相当 するシアナミドに付加することにより最も容易に得られ、一般式XIIのチウロニ ウム塩は相当するチオ尿素から型Ｒ11−Ｘ(式中、Ｘは、例えば、ヨウ素原子ま たは基ＯＳＯ2ＣＨ3もしくはＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3(p)を表す)のアルキル化剤との 反応により得られる。一般式XVIIの出発化合物は一般式XVIIの末端基-(ＣＨ2)o- Ｙ1-Ｈに代えて容易に開裂可能な保護基Ｐgを特徴とする末端基-(ＣＨ2)o-Ｙ1- Ｐg、例えば、tert．ブトキシカルボニル基もしくはフェニルメトキシカルボニ ル基、または前駆体基、例えば、-(ＣＨ2)o-１-Ｃ≡Ｎもしくは-(ＣＨ2)oＮＯ2 を有する前駆体から容易に生成し得る。一般式XVIIIの出発化合物の調製はＷＯ 94/17035及びドイツ特許出願Ｐ44 25 545.4に記載されており、または同様の方 法により行われてもよい。また、出発化合物として必要とされる一般式XXIのシ アノグアニジンの調製方法はＷＯ 94/17035に説明されている。最後に、一般式XXVの出発化合物は一般式Ｖの出発 化合物と同じ方法で得られてもよい。 得られた一般式Ｉの化合物は、特に医薬用途のために、無機または有機の酸と のそれらの生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的のための酸の例と して、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエ ン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げられる。 更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシ基を含む場 合、続いて所望により無機または有機の塩基との付加塩、特に医薬上の使用のた めに、その生理学上許される付加塩に変換されてもよい。好適な塩基として、例 えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン 、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエ タノールアミンが挙げられる。 一般式Ｉの新規化合物及び生理学上許されるその塩はＮＰＹアンタゴニスト特 性を有し、ＮＰＹ-レセプター結合研究において良好なアフィニティーを示す。 これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系においてin vivo及びin vitr oの両方でＮＰＹアンタゴニスト特性を示す。 ヒトＮＰＹレセプターに対する一般式Ｉの化合物のアフィニティー及びそれら のアンタゴニスト特性を実証するために、下記の実験を行った。Ａ．ＳＫ-Ｎ-ＭＣ細胞(ヒトＹ1レセプターを発現する)による結合の研究 細胞をＰＢＳ中0.02％のＥＤＴＡの混合物により脱着し、約4000万の細胞当た り10mlのインキュベーション培地(ＭＥＭ/25mＭのＨepes+0.5％のＢＳＡ、50mＭ のＰＭＳＦ、0.1％のバシトラシン、3.75mＭのＣaＣl2)中で再度懸濁させる。５ 分間の遠心分離(150ｘｇ)後に、そのペレットを同容積で再度懸濁させ、別の洗 浄工程後に、インキュベーション培地10ml中で再度懸濁させ、カウントし、125 万の細胞／mlに希釈する。次いで125万の細胞／mlの懸濁液200μlを[125Ｉ]−ボ ルトン−ハンター− ＮＰＹの300pＭの溶液25ml及び次第に増加する濃度(10-11〜10-6Ｍ)の試験物質 とともに周囲温度で３時間インキュベートし、その間250μlの合計容積を保つ。 インキュベーションを遠心分離(3000ｘｇ及び４℃で10分間)により終了させる。 ＰＢＳで１回洗浄した後、ペレットの放射能をガンマカウンターで測定する。こ うして得られた放射能は[125Ｉ]−ボルトン−ハンター−ＮＰＹの特異的結合及 び非特異的結合の合計に相当する。非特異的結合の量は１mＭのＮＰＹの存在下 で結合されるその放射能と定義される。標識されなかった試験物質のＩＣ50値を グラフにより測定する。それらはＮＰＹ-Ｙ1レセプターへの[125Ｉ]−ボルトン −ハンター−ＮＰＹの特異的結合が50％抑制される関係試験物質の濃度に相当す る。 一般式Ｉの化合物は記載された試験で〈7,000nＭのＩＣ50値を有する。Ｂ．in vitroのＮＰＹ拮抗作用 雄のラット(ＣＨbb: ＴＨＯＭ、300〜350g)にヘパリン(100 ＩＵ、i.v.)を投 与し、次いで動物を首の背部への一撃により殺す。腹部を体の中央に沿って開き 、腎動脈、腎静脈及び尿管中のカテーテルの挿入後に左腎臓を除去する。単離し た腎臓を下記の組成を有する改良クレブス−リンゲル溶液(４ml／分)で直ちに潅 流する。 ＮaＣl 118.0ミリモル/l ＫＨ2ＰＯ4 1.2ミリモル/l ＫＣl 4.8ミリモル/l ＨgＳＯ4 1.2ミリモル/l ＣaＣl2 2.5ミリモル/l ＮaＨＣＯ3 25.0ミリモル/l グルコース 6.5ミリモル/l 95％のＯ2／５％のＣＯ2の混合物を37℃の温度に保たれている溶液に通す。圧 力記録計を使用して、潅流圧力を連続的に測定する。60分の安定化期間中に、約 100mmＨgの潅流圧力を得るように、潅流速度を調節する。更に30分後に、実験を 開始し、観察される圧力増加が一定値に達するまで、 ＮＰＹ（１mＭ）を15分間隔で巨丸剤(0.1ml）として投与する。調査すべき化合 物を５分間の期間にわたって連続注入として投与し、次いでＮＰＹを注射する。 30分間のウォッシュアウト期間後に、次の最高濃度の試験物質を調べる。夫々の 試験について、３〜５種の異なる濃度の関連化合物を試験する。化合物の濃度( モル/l)の対数に対するＮＰＹ活性の抑制率(％)をプロットすることにより、濃 度／活性曲線を描くことができる。 一般式Ｉの化合物は10-8〜10-5Ｍの投薬量範囲で記載されたin vitro試験モデ ルでＮＰＹアンタゴニスト特性を示す。Ｃ．in vivo ＮＰＹ拮抗作用 正常な血圧の雄のラット(ＣＨbb: ＴＨＯＭ、300〜350g)をナトリウムヘキソ バルビタール(150mg/kg、i.p.)で麻酔する。気管の挿管後に、平滑ニードルを眼 を通って脊髄の中央管に挿入することにより動物を脊髄損傷する。換気ポンプ(2 0ストローク/分)を使用して、動物に酸素に富む周囲空気で通気する。カニュー レを左頸動脈に挿入し、記録装置に取り付けられた圧力変換器(ブラウン・メルス ンゲン・コンビトランス)を使用して、動脈血圧を測定する。注射目的のために、 カテーテルを左頸静脈に入れ、それを通してヘパリンを投与する(200 ＩＵ/kg、 i.v.)。血圧を安定化した後、動物に15分の間隔でＮＰＹの２回の巨丸剤注射(10 mg/kg、i.v.)を施す。弛緩期血圧の平均増加が基準値(=100％)として利用できる 。試験物質を15分の間隔で次第に増加する用量(４〜６回の投与)で注射する。試 験物質の投与の１分後に、ＮＰＹを投与する。 活性物質の濃度の対数に対しＮＰＹ誘導血圧効果の抑制率(％)をプロットする ことにより、試験物質の拮抗作用を測定する。 一般式Ｉの化合物は0.001〜10 mg/kgの投薬量範囲の静脈内投与後にin vivo試 験モデルでＮＰＹアンタゴニスト特性を示す。 こうして、一般式Ｉの化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学 的性質に鑑みて、心血管疾患の治療、例えば、動脈高血圧、高血圧性クリーゼ、 例えば、環境、肉体的切除または寒冷ストレスにより引き起こされ るストレス誘発高血圧、慢性心不全、冠心臓疾患、例えば、狭心症、心筋梗塞及 びＸ症候群の治療、そしてまたクモ膜下出血、血管肥大変化、例えば、冠血管形 成(ＰＣＴＡ)後の再狭窄、脳及び冠状血管の痙攣、例えば、卒中、慢性腎不全、 甲状腺機能亢進、肥満及び糖尿病、てんかん性疾患の治療並びに腫瘍疾患、例え ば、クロム親和性細胞腫、神経（繊維）芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節芽細胞 腫、横紋筋肉腫、悪性外胚葉間充織腫(malignant ectomesenchymoma)、未分化星 状細胞腫または血管芽細胞腫の診断、予知の評価及び治療に適している。 相当な効果を得るのに必要とされる用量は１日１〜３回で静脈内投与について 体重１kg当たり約0.01〜３mg、好ましくは体重１kg当たり0.1〜１mg、また経口 投与について体重１kg当たり0.1〜10mg、好ましくは体重１kg当たり１〜10mgで ある。 この目的のために、本発明に従って調製された一般式Ｉの化合物は、必要によ りその他の活性物質、例えば、血圧降下剤、ＡＣＥインヒビター、利尿薬及び／ またはカルシウムアンタゴニストと組み合わされて、一種以上の不活性な通常の 担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース 、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ク エン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、 水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコ ール、カルボキシ−メチルセルロースまたは脂肪物質、例えば、硬質脂肪または これらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤または被 覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬に混入されてもよい。 上記組み合わせについて、付加的な活性物質として、例えば、ベンドロフルメ チアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、ベンゾ チアジド、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メトプロロール、プラ ゾシン、アテノロール、プロプラノロール、(ジ)ヒドラジン塩酸塩、ジルチアゼ ムフェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン 、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、フ ォシノプリ ル及びラミプリルが挙げられる。これらの活性物質の用量は都合よくは通常推奨 される最小用量の1/5〜通常推奨される用量の1/1まで、例えば、ヒドロクロロチ アジド15〜200mg、クロロチアジド125〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg、フロ セミド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg、フェロジピン５〜60mg、ニフェ ジピン５〜60mgまたはニトレンジピン５〜60mgである。 更に、本発明は抗体の産生及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによ る)に有益なアジュバントとして、また、例えば、125Ｉもしくは131Ｉによる直 接標識または好適な前駆体のトリチウム標識、例えば、トリチウムによるハロゲ ン原子の置換による好適な放射能標識後に、ＲＩＡアッセイ及びＥＬＩＳＡアッ セイに、また神経伝達物質研究における診断助剤または分析助剤としての一般式 Ｉの化合物の使用に関する。 以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。 予備の言及 “Ｍp.″は“融点″を表し、“Ｄ.″は“分解″を表す。全ての化合物について 、満足な元素分析、ＩＲスペクトル、ＵＶスペクトル、1Ｈ-ＮＭＲスペクトルま た一般にマススペクトルがある。特にことわらない限り、Ｒf値は即時調製され たシリカゲルＴＬＣプレート60Ｆ254、層厚さ0.25mm(Ｅ.メルク、ダルムスタッ ト、品目番号 1.05729)及びチャンバー飽和しないで酢酸エチル／メタノール=1 /1(v/v)(別型Ａ)またはｎ−ブタノール／氷酢酸／水=4/1/1(v/v/v)(別型Ｂ)から なる溶離剤を使用して測定された。配置が詳しく明記されない場合、それが(Ｒ) -鏡像体であるのか、または部分ラセミ化もしくは更に完全なラセミ化が起こっ たのかは不明である。実施例１ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ− ［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニ ル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−Ｎ 7' −ニトロ−アルギニンアミド 無水テトラヒドロフラン100ml及びジメチルホルムアミド20mlの混合物中の(R) −Ｎ2−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル） メチル］−Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミド4.2g（0.01モル）の溶液に、トリエ チルアミン3.5g（0.0346モル）及びメチルイソシアネート1.7g（0.0298モル）を 連続して添加し、次いでその混合物を攪拌しながら３時間にわたって75℃に加熱 した。溶媒を真空で蒸留して除き、溶離剤として最初に酢酸エチル、次いで酢酸 エチル／メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=85/5/10/1(v/v/v/v)を 使用して、残っている油状残渣をシリカゲル（分析用、ベーカー、30-60μm）に よるカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分を通常の方法で処理し た後、無色の結晶0.9g（理論量の17％）を得た。mp．177-178℃。 IR(KBr): 1710.8(ウレタン/尿素-CO)cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝539 （M+Na）+＝561 （M+NH4）+＝556 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ −［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド トリフルオロ酢酸10ml中の(R)−Ｎ2−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ7 −（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ ）フェニル］メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド0.9g（1.672ミリモル ）の溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残っている 残渣をジメチルホルムアミド10mlに吸収させ、ジイソプロピルエチルアミン２ml 及びジフェニルアセチルクロリド0.4g（1.72ミリモル）と連続して混合し、周囲 温度で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残っている油状残渣を水中で攪拌 し、吸引濾過し、熱アセトニトリルで再結晶した。わずかに黄色の結晶0.7g（理 論量の66％）を得た。mp．178℃(D.)。 IR(KBr): 1712.7（ウレタン/ウレア-CO）、 1637.5（アミド-CO）cm-1 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ −［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート 80％の酢酸水溶液70ml中の(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチ ルアミノカルボニル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニ ル］メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド0.7g（1.107ミリモル）の溶液 を、水素吸収が停止するまでパラジウムブラック0.1gの存在下で40℃で５バール の水素圧で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をアセトン ／ジエチルエーテル5/1(v/v)ですり砕いた。残渣を吸引濾過し、乾燥させた後に 、無色の結晶240mg(理論量の40％)を得た。mp．122-124℃かつＲf0.62（別型Ｂ ）。 IR(KBr): 1712.7（ウレタン-CO）， 1637.5ブロード（アミド/ウレア-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝588 （M+Na）+＝610 （M+K）+＝626実施例２ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7 −（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 溶媒としてアセトニトリル／ジメチルホルムアミド=2/1(v/v)を使用した以外 は実施例1a）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アルギ ニンアミド及びｎ−ブチルイソシアネートから理論量の50％の収率で調製した。 淡黄色の結晶（アセトニトリル／ジエチルエーテル=1/1(v/v)）。 ESI-MS: （M+H）+＝674 （M+Na）+＝696 （M+NH4）+＝691 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7 −（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7'−ニトロ −アルギニンアミドの接触水素化により理論量の18％の収率で調製した。無色の 結晶、mp．183℃かつＲf0.62（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1641.3（アミド/ウレア-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝629 （M+Na）+＝651 （M+K）+＝667実施例３ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド メタノール100ml中の(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミ ノカルボニル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］− メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド0.95g（1.502ミリモル）の溶液を2N の水酸化ナトリウム溶液2.25mlと滴下して混合し、周囲温度で30分間攪拌した。 溶媒を真空で除去し、残渣を水150mlに溶解し、ジエチルエーテル100mlで１回抽 出し、次いで12％の塩酸の慎重な添加により酸性にした。無色の沈殿を吸引濾過 し、充分に水洗し、循環空気乾燥器中で40℃で乾燥させた。結晶470mg(理論量の 54％)を得た。mp．185℃。 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接 触水素化により理論量の72％の収率で調製した。無色の結晶、mp．191-193℃(Z. )かつＲf0.65（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1681.8（グアニジン）， 1643.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝531 （M+Na）+＝553 （M+K）+＝569実施例４ (R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ−［［４−（ブチルアミノカルボ ニルオキシ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、塩基として４−（ジメチルアミノ） −ピリジンを使用した以外は実施例1a）と同様にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−ニトロ−アル ギニンアミド及びブチルイソシアネートから調製した。生成物を更に精製しない で以下の工程に使用した。 b)(R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例3a）と同様にして(R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ−［［４ −（ブチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドから水性メタノール性水酸化ナト リウム溶液によるケン化により理論量の28％の二つの工程a)及びb)にわたる合計 収率で調製した。無色の結晶、mp．190℃（アセトニトリル）。 IR(KBr): 1712.7（ウレア-CO）， 1633.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝618 （M+Na）+＝640 （M+K）+＝656 c)(R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート 溶媒として80％の酢酸／メタノール5/1(v/v)を使用した以外は実施例1c）と同 様にして、パラジウムブラックの存在下で(R)−Ｎ7−（ブチルアミノカルボニル ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の74％の収率で 調製した。無色の結晶、mp．178-180℃かつＲf0.75（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1701.1（ウレア-CO）， 1679.9（グアニジン）， 1641.3（アミド-CO）cm-1 ESI-HS: （M+H）+＝573 （M+Na）+＝595 実施例５ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 触媒としてジイソプロピルエチルアミンを使用し、溶媒としてアセトニトリル を使用した以外は実施例1a）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボ ニルアミノメチル）フェニル］−メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7 −ニトロ−アルギニンアミド及びメチルイソシアネートから理論量の89％の収率 で調製した。無色の結晶、mp．183℃（アセトニトリル）。 ESI-MS: （M+H）+＝632 （M+Na）+＝654 （M-H）-＝630 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノ カルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドからパラジウムブラックの存在 下で接触水素化により理論量の69％の収率で調製した。無色の結晶、mp．182-18 4℃かつＲf0.55（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9 ブロード(アミド/ウレア-CO)cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝587 （M+Na）+＝609 （M+K）+＝625 実施例６ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例5a）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメ チル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アル ギニンアミド及びメチルイソシアネートから理論量の86％の収率で調製した。無 色の結晶、mp．171℃（アセトニトリル）。 ESI-MS: （M+H）+＝646 （M+Na）+＝668 （M-H）-＝644 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチル−アミ ノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドからパラジウムブラックの存 在下で接触水素化により理論量の71％の収率で調製した。無色の結晶、mp．176- 177℃かつＲf0.60（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1639.4ブロード(アミド/ウレア-CO、グアニジン)cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝601 （M+Na）+＝623実施例７ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ −［［４−（エチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 溶媒としてアセトニトリルを使用し、塩基として４−（ジメチルアミノ）−ピ リジンを使用した以外は実施例1a）と同様にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセ チル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−Ｎ7−ニトロ−アルギ ニンアミド及びエチルイソシアネートから理論量の81％の収率で調製した。無色 の結晶、mp．175℃(D.)(アセトニトリル)。 IR(KBr): 1708.8（ウレタン/ウレア-CO）， 1637.5（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝661 （M+Na）+＝683 （M+K）+＝699 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例3a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチル アミノカルボニル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカルボニルオキシ）フェニル ］メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドから水性メタノール性水酸化ナト リウム溶液によるケン化により理論量の88％の収率で調製した。無色の結晶、mp ．177℃。 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（エチルアミノカルボニル）−Ｎ− ［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接 触水素化により理論量の76％の収率で調製した。無色の結晶、mp．180℃(D.) かつＲf0.68（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1679.9（グアニジン）， 1643.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝545 （M+Na）+＝567実施例８ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ7−［（メチルエチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（メチルエチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用した以外は実施例2a）と同様に して、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミド及びイソプロピル イソシアネートから理論量の64％の収率で調製した。無色の結晶性物質。 IR(KBr): 1662.5、1637.5（ウレア-/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝645 （M+Na）+＝667 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（メチルエチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ7−［（メチルエチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニ トロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の26％の収率で調製した。無 色の無定形物質、Ｒf0.57（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1656.8、1637.5（ウレア-/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝600 （M+Na）+＝622実施例９ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−［（フェニルメチ ル）アミノカルボニル］−Ｎ−［［４−［（フェニルメチル）アミノカルボニルオキシ］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例7a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒ ドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミド及びベンジルイ ソシアネートから理論量の95％の収率で調製した。生成物を更に精製しないで次 の工程に使用した。 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド 実施例3a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− Ｎ7'−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ−［［４−［（フェニルメ チル）アミノカルボニルオキシ］フェニル］メチル］−アルギニンアミドから水 性−メタノール性水酸化ナトリウム溶液によるケン化により理論量の17％の収率 で調製した。無色の無定形物質、これを更に精製しないで以下の工程に使用した 。 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルキ ニンアミドの接触水素化により理論量の25％の収率で調製した。無色の無定形物 質、Ｒf0.75（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1681.8（グアニジン；ウレア-CO）， 1641.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （H+H）+＝607 （M+Na）+＝629 （M+K）+＝645実施例10 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルオキシカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−オルニチンアミド1.0g（2.319ミリモル）、Ｏ−メチル−Ｎ−（メトキシ カルボニル）−イソ尿素0.53g（4.013ミリモル）及び氷酢酸１mlの混合物を２時 間にわたって70℃に加熱した。Ｏ−メチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）−イソ 尿素更に0.5g（3.786ミリモル）の添加後に、その混合物を更に２時間にわたっ て70℃の反応温度に保ち、溶媒を真空で除去し、残渣を少量のアセトニトリルに 吸収させ、周囲温度で30分間攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過した。得られた無 定形生成物を空気中で一夜乾燥させ、次いで溶離剤としてジクロロメタン／メタ ノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=70/15/15/2(v/v/v/v)を使用してシリ カゲル（ベーカー、30-60μm)によるカラムクロマトグラフィーにより精製した 。適当な溶出液を処理して、無色の無定形物質300mg(理論量の22％)を得た。Ｒf 0.64（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1737.8（ウレタン-CO）， 1645.2（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝532 （M+Na）+＝554 （M+K）+＝570 実施例11 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例10と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メ トキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−（メチルア ミノカルボニル）−イソ尿素から理論量の７％の収率で調製した。無色の無定形 物質、Ｒf0.64（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1649.0 ブロード（ウレア／アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝545 （M+Na）+＝567実施例12 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例8a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミ ド及びメチルイソシアネートから理論量の78％の収率で調製した。無色の結晶。 IR(KBr): 1706.9（ウレア-CO）， 1664.5、1629.8（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝617 （M+Na）+＝639 （M+NH4）+＝634 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− （ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アル ギニンアミドの接触水素化により理論量の８％の収率で調製した。無色の無定形 物質、Ｒf0.55（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9、1640（ブロード、アミド/ウレア-CO）cm-l ESI-MS: （M+H）+＝572 （M+Na）+＝594実施例13 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例8a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アルギ ニンアミド及びベンジルイソシアネートから理論量の35％の収率で調製した。無 色の結晶、mp．175℃（アセトニトリル）。 IR(KBr): 1705.0（ウレア-CO）， 1643.3（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M-H）-＝706 （M+Na）+＝730 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］− Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の55％の収率で調製 した。無色の結晶、mp．134-136℃かつＲf0.75（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝663 （M+Na）+＝685実施例14 (R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４ −ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−（フェニルメチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ5−［（シアノイミノ）フェノキシメチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−オルニチンアミド5.3g（12.3ミリモル）、ジフェニルシアノカルボイミデ ート3.0g（12.6ミリモル）及び２−プロパノール250mlの混合物を周囲温度で２ 時間攪拌した。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルと水の間に分け、 酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度蒸発させた。酢酸エチルによる 再結晶後に、無色の結晶6.3g（理論量の89％）を得た。mp．110-112℃。 b)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−（フェニルメチル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ5−［（シアノイミノ）フェノキシメチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセ チル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド1.0g(1 .738ミリモル)、ベンジルアミン0.2g（1.87ミリモル）及び２−プロパノール20m lの混合物を５日間にわたって還流した。溶媒の除去後に残っている残渣を、最 初にシクロヘキサン／酢酸エチル=1/1(v/v)、次いで酢酸エチルを使用してシ リカゲル(ベーカー、30-60μm)によるカラムクロマトグラフィーにより精製した 。無色の非結晶化物質0.5g（理論量の49％）を得た。 IR(KBr): 2165.9 (C≡N)， 1652.9（アミド-CO）cm-1 c)(R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（ ４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−（フェニルメチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート テトラヒドロフラン30ml中の(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−（フェニルメチル）− アルギニンアミド0.5g（0.85ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸10ml及び水５ mlと混合し、40℃の反応温度で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残ってい る油状残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル(ベーカー、30-60 μm)によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分の蒸発後、無色 の無定形物質0.5g（理論量の97％）を得た。Ｒf0.66（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1728.1（トリフルオロアセテート）， 1649.0（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝607 （M+Na）+＝629実施例15 (R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド 反応を鋼製オートクレーブ中で行った以外は実施例14b)と同様にして、(R)− Ｎ5−［（シアノイミノ）フェノキシメチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びアンモニア から定量的収率で調製した。生成物を更に精製しないで以下の工程に使用した。 b)(R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド 実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミドからトリフルオ ロ酢酸の存在下で水和により理論量の33％の収率で調製した。無色の結晶、mp． 136-138℃（アセトニトリル）かつＲf0.64（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1639.4（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝517 （M+Na）+＝539 （H+K）+＝555実施例16 (R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−メチル−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−メチル−アルギニンアミド 実施例15a)と同様にして(R)−Ｎ5−［（シアノイミノ）−フェノキシメチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル ］オルニチンアミド及びメチルアミンから定量的収率で調製した。生成物を更に 精製しないで以下の工程に使用した。 IR(KBr): 2167.9（C=N-C≡N）， 1652.9（アミド-CO）cm-1 b)(R)−Ｎ7−（アミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−メチル−アルギニンアミド 実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−メチル−アルギニンアミド からトリフルオロ酢酸の存在下で水和により理論量の38％の収率で調製した。無 色の結晶、mp．142℃（アセトニトリル）かつＲf0.53（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1639.4（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝531 （M+Na）+＝553実施例17 (R)−Ｎ7−（ブトキシカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド 実施例10と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−（ブトキシ カルボニル）−イソ尿素から理論量の34％の収率で調製した。無色の無定形物質 、Ｒf0.74（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1647.1、ブロード(アミド-CO)cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝574 （M+Na）+＝596 （M+K）+＝612実施例18 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（フェニルメトキシカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例10と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−（フェニル メトキシカルボニル）−イソ尿素から理論量の36％の収率で調製した。無色の結 晶物質、Ｒf0.76（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1724.3（ウレタン-CO）， 1641.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝608 （M+Na）+＝630 （M+K）+＝646 実施例19 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［２−（エトキシカルボニル）エチル］アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［２−（エトキシカルボニル）エチル］アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例5a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−アルギ ニンアミド及びエチル３−イソシアネートプロピオネートから理論量の39％の収 率で調製した。無色の結晶。 IR(KBr):1726.2（エステル-CO）， 1705.0（ウレア-CO）、 1633.6（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝718 （M-H）-＝716 （M+Na）+＝740 （M+NH4）+＝735 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［２−（エトキシカルボニル）エチル］アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［２−（エトキシカルボニル）エチル］ア ミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量 の40％の収率で調製した。無色の結晶、Ｒf0.76（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1728.1(エステル-CO)， 1637.5 ブロード(ウレア/アミド-CO)cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝673 （M+Na）+＝695 （M+K）+＝711実施例20 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7 −［［２−（カルボキシ）エチル］アミノカルボニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 実施例3a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル−アミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［２−（エト キシ−カルボニル）エチル］アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテー トからメタノール性水酸化ナトリウム溶液によるケン化により理論量の４％の収 率で調製した。無色の結晶物質、Ｒf0.68（別型Ｂ）。 ESI-MS: （M+H）+＝645 （M+Na）+＝667実施例21 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ7−（メトキシカルボニル）−アルギニンアミド 溶媒としてイソプロパノール／氷酢酸=20/1を使用した以外は実施例10と同様 にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−オルニ チンアミド及び０−メチル−Ｎ−（メトキシカルボニル）−イソ尿素から理論量 の38％の収率で調製した。無色の結晶、mp．132-134℃かつＲf0.65（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1641.3（ブロード、amide-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝516 （M+Na）+＝538実施例22 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メトキシアミノカルボニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメ チル）−オルニチンアミド及び０−メチル−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）− イソ尿素から理論量の26％の収率で調製した。無色の無定形化合物、Ｒf0.66（ 別型Ｂ）。 IR(KBr): 1649（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝515 （M+Na）+＝537実施例23 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ7−［（フェニルメチル）−アミノカルボニル］−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメ チル）−オルニチンアミド及び０−メチル−Ｎ−［（フェニルメチル）−アミノ カルボニル］−イソ尿素から理論量の９％の収率で調製した。無色の結晶、mp． 142℃かつＲf0.77（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1639.4（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝591 （M+Na）+＝613 （M+K）+＝629実施例24 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 塩基としてジイソプロピルエチルアミンを使用し、溶媒としてジメチルホルム アミドを使用した以外は実施例1a）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノ カルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イ ル）アセチル］−Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミド及びメチルイソシアネートか ら理論量の34％の収率で調製した。無色の結晶物質。 IR(KBr): 1712.7（ウレア-CO）、 1631.7（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M-H）-＝593 （M+Na）+＝617 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（ １Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル） −Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の29％の収率で調 製した。無色の無定形物質、Ｒf0.49（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1656.8、1631.7（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （H+H）+＝550 （M+Na）+＝572実施例25 (R)−Ｎ7−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ7−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 溶媒としてテトラヒドロフランを使用した以外は実施例1a）と同様にして、(R )−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ −Ｎ7−ニトロ−アルギニンアミド及びジメチルカルバモイルクロリドから理論 量の22％の収率で調製した。無色の結晶物質。 ESI-MS: （M+H）+＝590 （M+Na）+＝612 b)(R)−Ｎ7−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ7−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ −［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの 接触水素化により理論量の13％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.58 （別型Ｂ）。 IR(KBr): 1705.0（ウレア-CO）， 1656.8（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝545実施例26 (R)−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例10と同様にして(R)−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル ］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチ ル−Ｎ−（メチルアミノカルボニル）−イソ尿素から理論量の８％の収率で調製 した。無色の無定形物質、Ｒf0.61（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1647.1（ブロード、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝508実施例27 (R)−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−Ｎ−［（４−メト キシフェニル）メチル］−Ｎ7−［（３−フェニルプロピル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド 実施例10と同様にして(R)−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル ］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチ ル−Ｎ−［（３−フェニルプロピル）アミノカルボニル］−イソ尿素から理論量 の２％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.73（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝612実施例28 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ −（メチルアミノカルボニル）−イソ尿素から理論量の1.2％の収率で調製した 。無色の無定形物質、Ｒf0.66（別型Ｂ）。 ESI-MS: （M+H）+＝545 （M+Na）+＝567実施例29 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ−メチル−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ −［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−イソ尿素から理論量の４％の収率 で調製した。無色の結晶、mp．167℃かつＲf0.76（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1629.8（ブロード、（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝621 （M+Na）+＝643実施例30 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（メトキシカルボニル）−Ｎ−［（４−メトキシ−フェニル）メチル］−アルギニンアミド塩酸塩 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メト キシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−（メトキシカ ルボニル）−イソ尿素から理論量の３％の収率で調製した。生成物をエーテル性 塩化水素溶液でその塩酸塩に変換した。無色の結晶、mp．145℃かつＲf0.68（別 型Ｂ）。 IR(KBr): 1685.7（グアニジン）， 1654.8（ブロード、アミド-CO）cm-1 ESI-NS: （M+H）+＝546 （M+Na）+＝568実施例31 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ7−［（フェニルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メト キシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−［（フェニル メチル）アミノカルボニル］−イソ尿素から理論量の11％の収率で調製した。無 色の無定形物質、Ｒf0.77（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1685.7（グアニジン）， 1649.0（ブロード、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝546 （M+Na）+＝568実施例32 (R)−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ2−「（６−メトキシ− ２−ナフチル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（メチルアミノカル ボニル）−Ｎ2−［（６−メトキシ−２−ナフチル）アセチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例5a）と同様にして(R)−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］ −Ｎ2−［（６−メトキシ−２−ナフチル）アセチル］−Ｎ7−ニトロ−アルギニ ンアミド及びメチルイソシアネートから理論量の45％の収率で調製した。無色の 無定形物質。 IR(KBr): 1693.4（ウレア-CO）， 1635.5（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+Na）+＝602 （M+NH4）+＝590 b)(R)−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ2−［（６−メトキシ− ２−ナフチル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ2−［（６−メトキシ−２ −ナフチル）アセチル］−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ7'−ニトロ− アルギニンアミドの接触水素化により理論量の39％の収率で調製した。無色の無 定形物質、Ｒf0.64（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1635.5（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝535実施例33 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン 実施例24a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− アルギニン−ナトリウム塩及び４−（４−メトキシフェニル）ブチル−イソシア ネートから理論量の19％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR(KBr): 1705.0（urea/カルボン酸-CO） 1650(アミド-CO)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド ジメチルホルムアミド20ml中の(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［ ［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ− アルギニン0.6g（0.97ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン１ml、 HOBT 135mg（１ミリモル）、TBTU 321mg（１ミリモル）及び４−ヒドロキシベン ゼン−メタンアミン塩酸塩160mg(１ミリモル)を連続して添加し、その混合物を 周囲温度で１時間攪拌した。その混合物を水150ml中で攪拌し、次いで酢酸エチ ルで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、真空で溶媒を除いた。無色の非結晶化生成物670mg(理論量の95％)を得、これ を更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR(KBr): 1718.0（ウレア-CO）， 1646.9（アミド-CO）cm-1 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］アミノカルボニル］− Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の38％の収率で調製 した。無色の結晶、Ｒf0.78（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1679.9（グアニジン）， 1643.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝679 （M+Na）+＝701実施例34 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（３，３−ジフェニルプロピル） アミノカルボニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（３，３−ジフェニル−プロピル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン 実施例4a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− アルギニン−ナトリウム塩及び３，３−ジフェニルプロピルイソシアネートから 理論量の35％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR(KBr): 1705.0（ウレア/カルボン酸-CO）， 1652.9（アミド-CO）cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（３，３−ジフェニルプロピル ）アミノカルボニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン 実施例33b)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（３， ３−ジフェニルプロピル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン及び ４−ヒドロキシベンゼンメタンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で理論量の61％の 収率で調製した。無色の無定形物質、これを更に精製しないで以下の工程に使用 した。 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（３，３−ジフェニルプロピル ）アミノカルボニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニト ロ−アルギニンアミドの接触水素化により理論量の26％の収率で調製した。無色 の無定形物質、Ｒf0.82（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9（ブロード、ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝711 （M+Na）+＝733実施例35 (R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン 実施例4a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− アルギニン−ナトリウム塩及びシクロヘキシルイソシアネートから理論量の18％ の収率で調製した。無色の結晶、mp．145-147℃。 IR(KBr): 1701.1（ウレア/カルボン酸-CO） 1647.1（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝539 （M+Na）+＝561 （M+NH4）+＝556 （M-H+2Na）+＝583 b)(R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例33b)と同様にして(R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン及び４−ヒドロキシベ ンゼンメタンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で理論量の62％の収率で調製した。 無色の結晶、mp．184℃、これらを更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR(KBr): 1693.4（ウレア-CO）， 1639.4（アミド-CO）cm-1 c)(R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ7−（シクロヘキシルアミノカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンア ミドの接触水素化により理論量の63％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf 0.78（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1678.0（グアニジン；ウレア-CO） 1641.3（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝599 （M+Na）+＝621実施例36 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニン 実施例4a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− アルギニン−ナトリウム塩及びフェニルイソシアネートから理論量の９％の収率 で調製した。無色の結晶。 IR(KBr): 1712.7(ウレア/カルボン酸-CO)， 1652.9（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝533 （M+Na）+＝555 （M+NH4）+＝550 （M-H+2Na）+＝577 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例33b)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− Ｎ7'−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニン及び４−ヒドロキシベンゼン メタンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で理論量の60％の収率で調製した。無色の 結晶、mp．158-160℃、これらを更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR(KBr): 1716.5（ウレア-CO）， 1635.5（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M-H）-＝636 （M+Na）+＝660 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7'−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−ニトロ−Ｎ7'−（フェニルアミノカルボニル）−アルギニンアミドの 接触水素化により理論量の27％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.81 （別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9（ブロード、ウレア/アミド-CO、グアニジン）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝593 （M+Na）+＝615 （M+K）+＝631 実施例37 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［（２−ナフチルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（２−ナフチルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン 実施例4a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−ニトロ− アルギニン−ナトリウム塩及び２−ナフチルメチルイソシアネートから理論量の 10％の収率で調製した。無色の無定形物質。 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［（２−ナフチルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニンアミド 実施例33b)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［（２− ナフチルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アルギニン及び４−ヒド ロキシベンゼンメタンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で定量的収率で調製した。 無色の無定形物質、これを更に精製しないで以下の工程に使用した。 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［（２−ナフチルメチル）アミノカルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例1c）と同様にしてパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−［（２−ナフチルメチル）アミノカルボニル］−Ｎ7'−ニトロ−アル ギニンアミドの接触水素化により理論量の１％の収率で調製した。無色の無定形 物質、Ｒf0.79（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1654.8（ウレア/アミド-CO、グアニジン）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝657 （M-H）-＝655 （M+Na）+＝679 実施例38 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例3a）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル −Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニル オキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミドからエタノール性水酸化ナトリ ウム溶液によるケン化により理論量の80％の収率で調製した。無色の無定形物質 、Ｒf0.53（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1647.1（ウレア/アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝545実施例39 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ7−（メチルアミノカル ボニル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルオキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例1a）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４− ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−アルギニンアミド及びメチルイ ソシアネートから理論量の54％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.45 （別型Ｂ）。 IR(KBr): 1730.0（エステル-CO）， 1652.9（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝602 （M-H）-＝600 （M+Na）+＝624実施例40 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ7−（５−メチル−２−チアゾリル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］ −オルニチンアミド430mg(１ミリモル)、Ｓ−メチル−Ｎ−（５−メチル−２− チアゾリル）−チウロニウムヨージド158mg（0.5ミリモル）及びエタノール20ml の混合物を72時間還流した。溶媒を真空で除き、溶離剤として酢酸エチル／メタ ノール95/5(v/v)を使用して残渣をシリカゲル(ベーカー、30-60μm)によるカラ ムクロマトグラフィーにより精製した。相当する画分を処理して無色の無定形物 質90mg（理論量の32％）を得た。Ｒf0.60（別型Ａ）。 IR(KBr): 1649.0（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝569実施例41 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（５−メチル−２−チアゾリル）−アルギニンアミド 実施例40と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（５−メチ ル−２−チアゾリル）−チウロニウムヨージドから理論量の７％の収率で調製し た。無色の無定形物質、Ｒf0.45（別型Ａ）。 IR(KBr): 1645.2（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝571 （M-H）-＝569 （M+Na）+＝593実施例42 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−フェニル−アルギニンアミド−アセテート 溶媒としてジメチルホルムアミドを使用した以外は実施例40と同様にして(R) −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］ −オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−フェニル−チウロニウムヨージドから 理論量の10％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.76（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1654.8（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝550実施例43 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（２−ピリジニル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例42と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ア ミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド及びＳ− メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−チウロニウムヨージドから理論量の８％の収 率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.60（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1639.4（broad、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝607 （M+Na）+＝629実施例44 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（４−メチル−２−チアゾリル）−アルギニンアミド 実施例40と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（４−メチ ル−２−チアゾリル）−チウロニウムヨージドから理論量の４％の収率で調製し た。無色の無定形物質、Ｒf0.43（別型Ａ）。 IR(KBr): 1645.2（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝571 （M-H）-＝569 （M+Na）+＝593実施例45 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ7−（４−メチル−２−チアゾリル）−アルギニンアミド 実施例40と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチ ルフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（４−メチル− ２−チアゾリル）−チウロニウムヨージドから理論量の３％の収率で調製した。 無色の無定形物質、Ｒf0.76（別型Ｂ）。 ESI-MS: （M+H）+＝569 （M+Na）+＝591 （2M+H）+＝1137実施例46 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ7−（５−メチル−２−ピリジニル）−アルギニンアミド−ヒドロヨージド 実施例40と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−メチ ルフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（５−メチル− ２−ピリジニル）−チウロニウムヨージドから理論量の10％の収率で調製した。 無色の無定形物質、Ｒf0.84（別型Ｂ）。 ESI-MS: （M+H）+＝563 （M-H）-＝561実施例47 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−（２−チアゾリル）−アルギニンアミド 実施例42と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（２−チア ゾリル）−チウロニウムヨージドから理論量の２％の収率で調製した。無色の無 定形物質、Ｒf0.45（別型Ａ）。 IR(KBr): 1652.9（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝557 実施例48 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル ］−Ｎ7−（５−メチル−２−ピリジニル）−アルギニンアミド−ヒドロヨージド 実施例40と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（５−メチ ル−２−ピリジニル）−チウロニウムヨージドから理論量の９％の収率で調製し た。無色の無定形物質、Ｒf0.85（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1647.1（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝565実施例49 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ7−（４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例42と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ− （フェニルメチル）−オルニチンアミド及びＳ−メチル−Ｎ−（４−メチル−２ −チアゾリル）−チウロニウムヨージドから理論量の２％の収率で調製した。無 色の無定形物質、Ｒf0.51（別型Ａ）。 ESI-MS: （M+H）+＝569 （M+Na）+＝591実施例50 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［４−（３−フェニルプロピル）−２−チアゾリル］−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−オルニチンア ミド3.5g（8.43ミリモル）、ジフェニルシアノカルボイミデート2.0g（8.4ミリ モル）及びジメチルホルムアミド30mlの混合物を周囲温度で２時間攪拌した。 次いで乾燥アンモニアガスを飽和点に達するまで管で送り、その混合物を４日間 にわたって周囲温度に保った。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣をエーテルとと もに慎重に攪拌し、エーテル相を捨て、残渣を再度真空で蒸発させた。無色の無 定形生成物4.0g（理論量の99％）を得、これを更に精製しないで以下の工程に使 用した。 IR(KBr): 2171.7（C≡N）， 1651.0（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝483 （M+Na）+＝505 （M+NH4）+＝500 b)(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド 硫化水素で飽和した無水ピリジン50ml中の(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド4.0g（8.293ミリ モル）の溶液をボンベ管中で20時間にわたって50℃に加熱した。その混合物を真 空で蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／メタノール1/1(v/v)を使用して残留生 成物をシリカゲル(ベーカー、30-60μm)によるカラムクロマトグラフィーにより 精製した。相当する画分を処理して無色の無定形樹脂1.1g(理論量の26％)を得た 。 IR(KBr): 1649.0（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝517 （M+Na）+＝539 （M+K）+＝555 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［４−（３−フェニルプロピル）−２−チアゾリル］−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ− （フェニルメチル）−アルギニンアミド775mg（1.5ミリモル）、１−クロロ− ５−フェニル−２−ペンタノン398mg（2.0ミリモル）及びアセトン20mlの混合物 を５時間還流した。溶媒を蒸留して除き、溶離剤として酢酸エチル／メタノール 1/1(v/v)を使用して残渣をシリカゲル(ベーカー、30-60μm)で精製した。相当す る画分を処理して無色の無定形物質250mg(理論量の25％)を得た。Ｒf0.70（別型 Ａ）。 IR(KBr): 1645.2（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝659 （M+Na）+＝681実施例51 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［４−（２−フェニルエチル）−２−チアゾリル］−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド 実施例50c)と同様にして(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−アルギニンアミド及び１−クロロ −４−フェニル−２−ブタノンから理論量の22％の収率で調製した。無色の無定 形物質、Ｒf0.64（別型Ａ）。 ESI-MS: （M+H）+＝645 （M+Na）+＝667 （M+K）+＝683実施例52 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−メチル−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例42と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＳ，Ｎ−ジメチル−チウロニ ウムヨージドから理論量の19％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.54 （別型Ｂ）。 IR(KBr): 1652.9（ブロード、グアニジン、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝488実施例53 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［４−（２−フェニルエチル）−２ −チアゾリル］−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド及びジフェニルシア ノカルボイミデート及びアンモニアから定量的収率で調製した。無色の無定形樹 脂。 IR(KBr): 2173.6（C≡N）， 1652.9（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝589 （M+Na）+＝611 （M+K）+＝627 （M-H）-＝587 b)(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50b)と同様にして(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド及び 硫化水素から理論量の31％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR(KBr): 1637.5（ブロード、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝623 （M+Na）+＝645 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−［４−（２−フェニルエチル） −２−チアゾリル］−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50c)と同様にして(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ア ルギニンアミド及び１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンから理論量の17％ の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.82（別型Ａ）。 IR(KBr): 1641.3 ブロード（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝751 （M+Na）+＝773実施例54 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニ ル］メチル］−Ｎ7−［４−（３−フェニルプロピル）−２−チアゾリル］−アルギニンアミド 実施例50c)と同様にして(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ア ルギニンアミド及び１−クロロ−５−フェニル−２−ペンタノンから理論量の52 ％の収率で調製した。無色の無定形物質、Ｒf0.83（別型Ａ）。 IR(KBr): 1645.2 ブロード（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝765 （M+Na）+＝787 （M-H）-＝763実施例55 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（４−メチル−２−チアゾリル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50c)と同様にして(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−ア ルギニンアミド及びクロロアセトンから理論量の39％の収率で調製した。無色 の無定形物質、Ｒf0.65（別型Ａ）。 IR(KBr): 1645.2（ブロード、アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝661 （M+Na）+＝683 （M+K）+＝699実施例56 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−Ｎ7−［３−（メトキシカルボニル）−１−オキソプロピル］−アルギニンアミド 実施例21と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒド ロキシフェニル）メチル］−オルニチンアミド及びＯ−メチル−Ｎ−［３−（メ トキシカルボニル）−１−オキソプロピル］−イソ尿素から理論量の14％の収率 で調製した。無色の無定形化合物、Ｒf0.68（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1735.8（カルボン酸エステル-CO）， 1668.3、1635.5（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝588 （M+Na）+＝610実施例57 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ7−［（４−ピリジニル）カルボニル］−アルギニンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチ ル］−アルギニンアミド水和物800mg（1.63ミリモル）、４−ピリジンカルボン 酸クロリド283mg（2.0ミリモル）、テトラヒドロフラン150ml及びトリエチルア ミン１mlの混合物を18時間還流した。溶媒を蒸留して除き、残渣を水と酢酸エチ ルの間に分け、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度蒸発させた。溶 離剤として最初にジクロロメタン／メタノール=9/1(v/v)、次いでジクロロメタ ン／メタノール／濃アンモニア水=9/1/0.3(v/v/v)を使用して、残っている残 渣をシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、0.063-0.2mm）によるカラムクロマトグ ラフィーにより精製した。相当する画分を処理することにより、所望の化合物80 mg（理論量の8.5％）を無色の無定形物質の形態で得た。Ｒf0.48（別型Ａ）。 IR(KBr): 1652.9（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝579 （M+Na）+＝601 （M-H）-＝577実施例58 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ7−（メチルアミノカルボニル）−アルギニンアミド 実施例1a）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−アルギニンア ミド及びメチルイソシアネートから理論量の31％の収率で調製した。無色の結晶 、mp．185-192℃かつＲf0.38（別型Ｂ）。 IR(KBr): 1635.5 ブロード（アミド-CO）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝586 （M+Na）+＝608実施例59 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ7−（４−メチル−２−チアゾリル）− Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ2−（９−フルオレニルメト キシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例33b)と同様にして(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ2− （９−フルオレニルメトキシカルボニル）−オルニチン及びＮ−メチル−４− （フェニルメトキシ）ベンゼンメタンアミンからTBTUの存在下で定量的収率で調 製した。無色の高度に粘稠な油、これを更に精製しないで以下の工程に使用した 。 b)(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド テトラヒドロフラン200ml中の(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）− Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（ フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド9.3g（14.02ミリモ ル）の溶液をジエチルアミン10mlと混合し、周囲温度で一夜攪拌した。溶媒の蒸 発後に残っている残渣をシリカゲル(ベーカー、30-60μm)によるカラムクロマト グラフィーにより精製した。無色の高度に粘稠な非結晶化油4.6g（理論量の74％ ）を得た。 IR(KBr): 1706.9（ウレタン-CO）， 1641.3（アミド-CO）cm-1 MS: M+＝441 c)(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル） −Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例33b)と同様にしてジフェニル酢酸及び(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカ ルボニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル ］−オルニチンアミドからTBTUの存在下で理論量の91％の収率で調製した。無色 の無定形物質。 IR(KBr): 1710.8（ウレタン-CO）， 1674.1（アミド-CO）cm-1 d)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例1b）と同様にして(R)−Ｎ5−（tert．−ブトキシカルボニル）−Ｎ2− （ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フ ェニル］メチル］−オルニチンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の91％の 収率で調製した。無色の無定形物質。 IR(KBr): 1674.1（アミド-CO）、 1631.7（アミド-CO; C=C）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝536 （M+Na）+＝558 e)(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ −［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−オルニチンアミド及びジ フェニルシアノカルボイミデート及びアンモニアから理論量の74％の収率で調製 した。無色の無定形物質。 f)(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ− メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50b)と同様にして(R)−Ｎ7−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニ ンアミド及び硫化水素から理論量の57％の収率で調製した。無色の無定形のフォ ーム状物質。 IR(KBr): 2171.7（C=N-C≡N）， 1625.9（ブロード、アミド-CO; C=C）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝637 （M+Na）+＝659 g)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ7−（４−メチル−２− チアゾリル）−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例50c)と同様にして(R)−Ｎ7−（アミノチオカルボニル）−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［［４−（フェニルメトキシ）フェニル ］メチル］−アルギニンアミド及びクロロアセトンから理論量の47％の収率で調 製した。無色の無定形物質、Ｒf0.73（別型Ａ）。 IR(KBr): 1629.8（ブロード、アミド-CO; C=C）cm-1 ESI-MS: （M+H）+＝675 （M+Na）+＝697
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｂ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/165 31/165 31/223 31/22 ６０３ 31/404 31/40 ６０７ 31/426 31/425 ６０１ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 279/24 Ｃ０７Ｃ 279/24 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 213/72 213/72 277/42 277/42 (72)発明者 ルドルフ クラウス ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ アムリスヴィルシュトラーセ ７ (72)発明者 ドーツ ヘンリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン フライヘル フォン ケーニッ ヒ シュトラーセ 66 (72)発明者 ヴィーラント ハイケ アンドレア ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ モントシュトラーセ 18 (72)発明者 ヴィーリム クラウス ディーター ドイツ連邦共和国 デー88454 ホッホド ルフヘーエンヴェーク 11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式を有するアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー、 エナンチオマー、又はその塩。 （式中、Ｒはフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基、炭素原子を介し て結合し、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子又は窒素原子と酸素原子、イオウ 原子又は他の窒素原子を含み、イミノ基の窒素原子がアルキル基、アルコキシカ ルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ア ミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル 基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい５員複素環、又は炭素原 子を介して結合し、窒素原子を１、２又は３個含む６員複素環、１,４−ブタジ エニレン基が２つの隣接炭素原子を介して５員複素環と６員複素環の双方に結合 していてもよく、そのようにして形成された二環式複素環が１,４−ブタジエニ レン基の炭素原子を介して結合していてもよい及び 炭素骨格に単又は二環式複素環を含む上記Ｒ基がフッ素原子、塩素原子又は臭素 原子、アルキル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、アルコキシ基 、フェニル基、フェニルアルコシキ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカル ボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒド ロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイル基 、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基、アミノカルボニ ル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノ イル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリ フルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基で更にモノ 、ジ又は多くてトリ置換されていてもよく、置換基が同一でも異なってもよく、 上記ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基及びベンゾイルメチルアミノ基がフェニ ル部分にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、又はアルキル基、トリフルオロメ チル基、アミノ基又はアセチルアミノ基で更に置換されていてもよい、又は ジフェニルメチル基、ここで、 フェニル基は相互に独立してフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メ トキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基 、ヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよく、 各置換基は同一でも異なってもよい、 を示し、 ｎは０、１又は２の数字を示し、 Ｕは単結合、酸素原子又は−ＮＨ−基を示し、 Ｒ1はアルキル部分にアルコキシカルボニル基又はフェニルアルコキシカルボニ ル基、フェニル基又は炭素原子を介して結合した５又は６員複素環で置換されて いてもよい炭素原子２〜５個を含む分枝鎖又は非分枝鎖アルキルカルボニル基、 又はベンゾイル基、ここで、フェニル部分は炭素原子を介して結合した５又は６ 員複素環で置換されていてもよく、上記５員環複素環は窒素原子、酸素又はイオ ウ原子又は窒素原子と追加の酸素原子、イオウ原子又は他の窒素原子を含んでも よく、窒素原子にアルキル基で置換されていてもよく、６員複素環は窒素原子を １、２又は３個含んでもよく、炭素骨格に複素環があってもよい上記フェニル基 はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル基、炭素原子３〜８個を有する シクロアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニ ルアルキル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミ ノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル 基、ジアルキルアミノカルボ ニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメ チルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホ ニル基で更にモノ、ジ又は多くてトリ置換されていてもよく、置換基が同一でも 異なってもよい、 窒素原子にアルキル基、フェニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル基、(２ −ナフチル)アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フェニルアルコキ シカルボニルアルキル基、フェノキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキ ル基、ジフェニルアルキル基、フェニル基、環内に炭素原子３〜８個を各々有す るシクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基でモノ又はジ置換されていて ももよく、置換基が同一でも異なってもよく、上記フェニル基が相互に独立して フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボ ニルメトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基又はトリフル オロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノカルボニル基、 フェニル部分がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒ ドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ 基又はトリフルオロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよく、各置換基が同 一でも異なってもよいアルコキシカルボニル又はフェニルアルコキシカルボニル 基、 フェニル基、炭素原子を介して結合し、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子又は 窒素原子と酸素原子、イオウ原子又は他の窒素原子を含み、イミノ基の窒素原子 がアルキル基で置換されていてもよい５員複素環環、又は炭素原子を介して結合 し、窒素原子を１、２又は３個含む６員複素環、炭素骨格に５及び６員複素環が あってもよいフェニル基はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル基、炭 素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルコシキ基 、トリフルオロメチル基、アルコシキカルボニルアルキル基、カルボキシアルキ ル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ア ミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル 基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ 基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフ ルオロメチルスルホニル基で更にモノ、ジ又は多くてトリ置換されていてもよく 、置換基が同一でも異なってもよい、又は Ｒ2が水素を示す場合にはメチル基を示し、 Ｒ2は水素原子、フェニル部分にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル 基、トリフルオロメチル基、アミノ基又はアセチルアミノ基でモノ又はジ置換さ れていてもよく、置換基が同一でも異なってもよいアルキル基又はフェニルアル キル基を示し、 Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｙは酸素原子又は−ＮＲ4−基、ここで、 Ｒ4は水素原子、炭素原子１〜６個を有する分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基又は フェニルメチル基を示す、 を示し、 ｍは１又は２の数字を示し、 Ｖは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、シアノ基、ア ルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニルアルコシキ基、アルキルカル ボニル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒ ドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオ ロメトキシ基又はトリフルオロメチルチオ基又は−(ＣＨ2)o−Ｙ1−Ｗ−Ｙ2基、 ここで、 ｏは０、１又は２の数字を示し、 Ｗは−ＳＯ2−基又は＞Ｃ＝Ｘ、ここで、 Ｘは酸素原子又は二価基＝Ｎ−ＣＯＮＨ2又は＝Ｎ−ＣＮの１種を示す、 を示し、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は−ＮＲ5−基、ここで、 Ｒ5は水素原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す か又は Ｙ2基、閉環した窒素原子と閉環した＞Ｃ＝Ｘ基と一緒に５〜７員環の飽和複素 環を形成する、 を示し、 Ｙ2はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換さ れていてもよい炭素原子１〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原 子４〜１０個を有するシクロアルキル基、炭素原子１〜５個を有する直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキル アミノアルキル基、フェニルメトキシ基又は２−フェニルエトキシ基、アルキル 部分に炭素原子１〜３個を有し、フェニル部分にフッ素原子、塩素原子又は臭素 原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、 メトキシ基、アセチル基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミ ノカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基でモノ、ジ又はトリ置換されて いてもよく、置換基が同一でも異なってもよいフェニル基又はフェニルアルキル 基を示す、又は −ＮＲ6Ｒ7基、ここで、 Ｒ6は水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はジ アルキルアミノ基で置換されていてもよい炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分 枝鎖アルキル基、但し、ヒドロキシ基はアルキル基の１位に結合しない、炭素原 子４〜８個を有するシクロアルキル基又はフェニル部分にフッ素原子、塩素原子 又は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、 アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基 、ジメチルアミノカルボニル基又はシアノ基でモノ、ジ又はトリ置換されていて もよく、置換基が同一でも異なってもよいフェニル基、フェニルメチル基、２− フェニルエチル基又は３−フェニルプロピル基、又はアルカノイル基、ベンゾイ ル基、フェニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル 基を示し、 Ｒ7はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基、 アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基以外のＲ6に示された意味をも つか又は Ｒ6とＲ7が一緒に炭素原子４〜６個を有するｎ-アルキレン基を示すか又は Ｒ7が上記Ｙ1の−ＮＲ5−基のＲ5基と一緒に炭素原子２〜４個を有する非分枝鎖 アルキレン基又はオキソアルキレン基を示す、 を示し、 上記アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシ基、フェノキシカルボ ニルアルキル基、フェニルアルコキシ基、フェニルアルコキシカルボニル基、フ ェニルアルコキシカルボニルアルキル基、フェニルアルカノイル基、フェニルア ルキル基、ジフェニルアルキル基、ナフチルアルキル基、アルコキシカルボニル アルキル基、アルコキシカルボニルメトキシ基、カルボキシアルキル基、アミノ アルキル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノアル キル基、ジアルキルアミノメチル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルア ミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基及びアルコ キシカルボニル基は全て特にことわらない限りアルキルとアルコキシ部分に各々 炭素原子１〜５個を含んでもよい。） ２．Ｒ、ｎ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍが請求項１に定義された通りであり、 Ｙが酸素原子又は−ＮＲ4基、ここで、 Ｒ4は水素原子、メチル又はエチル基を示す、 であり、 Ｖがベンゼン環の３又は４位に結合され、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子又はヨウ素原子、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 フェニルアルコキシ基、アルキルカルボニル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキ シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基 、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基 又は−(ＣＨ2)o−Ｙ1−Ｗ−Ｙ2基、ここで、 ｏ、Ｙ1及びＹ2は上に定義された通りであり、 Ｗはカルボニル基を示す、 を示す、 請求項１記載の一般式Ｉのアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアストレオマー 、エナンチオマー、又はその塩。 ３．Ｒがフェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基、炭素原子を介して結 合し、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子、又は２つの窒素原子を含み、イミノ 基の窒素原子がアルキル基で置換されていてもよい５員環複素環、又は炭素原子 を介して結合し、窒素原子を１、２又は３個含む６員複素環、１,４−ブタジエ ニレン基が２つの隣接炭素原子を介して５員複素環と６員複素環の双方に結合し ていてもよく、そのようにして形成した二環式複素環が１,４−ブタジエニレン 基の炭素原子を介して結合していてもよい及び 炭素骨格に単又は二環式複素環を含む上記Ｒ基がフッ素原子、塩素原子又は臭素 原子、アルキル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、アルコキシ基 、フェニル基、又はトリフルオロメチル基で更に置換されていてもよい、又は ジフェニルメチル基、ここで、 フェニル基は相互に独立してフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メ トキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基 、ヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよく、 各置換基は同一でも異なってもよい、 を示し、 ｎが０、１又は２の数字を示し、 Ｕが単結合を示し、 Ｒ1がアルキル部分にアルコキシカルボニル基又はフェニルアルコキシカルボニ ル基、フェニル基で置換されていてもよい炭素原子２〜５個を含む分枝鎖又は非 分枝鎖脂肪族アルキルカルボニル基、又はベンゾイル基又はピリジニルカルボニ ル基、上記のフェニルとピリジニル部分はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、 アルキル基、炭素原子４〜７個を有するシクロアルキル基、又はアルコキシ基又 はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、窒素原子にアルキル基、フェ ニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル基、(２−ナフチル)アルキル基、アル コキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ω，ω−ジフェニルアル キル基、フェニル基、環内に炭素原子 ３〜８個を各々有するシクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基でモノ又 はジ置換されていてもよく、置換基が同一でも異なってもよく、上記フェニル基 がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基又 はトリフルオロメチル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、フェニル 部分にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシ 基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基又 はフェニルアルコキシカルボニル基、 フェニル基、炭素原子を介して結合し、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子又は 窒素原子と酸素原子、イオウ原子又は他の窒素原子を含み、イミノ基の窒素原子 がアルキル基で置換されていてもよい５員複素環環、又は炭素原子を介して結合 し、窒素原子を１、２又は３個含み、炭素骨格に５及び６員複素環があってもよ いフェニル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、アルキル基、炭素原子３〜８ 個を有するシクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルコシキ基、トリフルオ ロメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基で更に置換されていてもよい６員複素環 、又は Ｒ2が水素を示す場合にはメチル基を示し、 Ｒ2が水素原子、フェニル基がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル基 、トリフルオロメチル基、アミノ基又はアセチルアミノ基で置換されていてもよ いアルキル基又はフェニルアルキル基を示し、 Ｒ3が水素原子又はメチル基を示し、 Ｙが−ＮＲ4−基、ここで、 Ｒ4は水素原子、メチル又はエチル基を示す、 を示し、 ｍは１又は２の数字を示し、 Ｖがベンゼン環の４位に結合し、水素原子、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子 、シアノ基、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニルアルコシキ基 、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基又はトリフルオロメチル基又は−( ＣＨ2)o−Ｙ1−Ｗ−Ｙ2基、ここで、 ｏは０、１又は２の数字を示し、 Ｗはカルボニル基を示し、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は−ＮＲ5−基、ここで、 Ｒ5は水素原子又は炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す 、 を示し、 Ｙ2はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換さ れていてもよい炭素原子１〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原 子１〜３個を有するアルコキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル 基又はジアルキルアミノアルキル基又はアルキル部分に炭素原子１〜３個を有し 、フェニル部分にフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、トリフルオロ メチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていて もよいフェニル基又はフェニルアルキル基又は −ＮＲ6Ｒ7基、ここで、 Ｒ6は水素原子、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原 子４〜６個を有するシクロアルキル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メ チル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていて もよいフェニル基を示し、 Ｒ7はフェニル基以外のＲ6に示された意味をもつ、 を示し、 上記アルキル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニル アルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルア ミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基及びアルコ キシカルボニル基が全て特にことわらない限りアルキルとアルコキシ部分に各々 炭素原子１〜５個を含んでもよい、 請求項１記載の一般式Ｉのアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー 、エナンチオマー又はその塩。 ４．Ｒが炭素骨格にアルキル基又は炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基で置 換されていてもよい１−ナフチル基、２−ナフチル基、１Ｈ−ピロール− ２−イル基、１Ｈ−ピロール−３−イル基、１Ｈ−インドール−２−イル基又は １Ｈ−インドール−３−イル基又は フェニル基が相互に独立してフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、ヒドロキシ基 、メトキシ基又はメチル基で置換されていてもよいジフェニルメチル基を示し、 ｎが０又は１の数字を示し、 Ｕが単結合を示し、 Ｒ1がアルコキシ部分が炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル基で置 換されていてもよい炭素原子２〜５個を含む分枝鎖又は非分枝鎖脂肪族アルキル カルボニル基、 窒素原子に炭素原子１〜５個を各々有する１又は２個のアルキル基、アルキル部 分に炭素原子１〜５個を有するフェニルアルキル基、アルコキシ部分に炭素原子 １〜３個及びアルキル部分に炭素原子１〜５個を有するアルコキシカルボニルア ルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有する(１−ナフチル)アルキル基 又は(２−ナフチル)アルキル基、アルコキシとアルキル部分に炭素原子１〜３個 を有するアルコキシカルボニルアルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜３個を 有するカルボキシアルキル基、アルキル部分に炭素原子１〜５個を有するω，ω −ジフェニルアルキル基、フェニル基又は環内に炭素原子４〜７個を有するシク ロアルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、 アルコキシ部分に炭素原子１〜５個を有するアルコキシカルボニル基又はアルコ キシ部分に炭素原子１〜３個を有するフェニルアルコキシカルボニル基、炭素原 子１〜３個を有するアルキル基又はアルキル部分に炭素原子１〜５個を有するフ ェニルアルキル基で各々置換されていてもよいフェニル基、ピリジニル基又はチ アゾリル基、又は Ｒ2が水素原子を示す場合にはメチル基を示し、 Ｒ2が水素原子、最後にフェニル基で置換されていてもよい炭素原子１〜３個を 有するアルキル基を示し、 Ｒ3が水素原子又はメチル基を示し、 Ｙが酸素原子又は−ＮＲ4基、ここで、 Ｒ4は水素原子、メチル基又はエチル基を示す、 を示し、 ｍは１の数字を示し、 Ｖがベンゼン環の４位に結合し、水素原子、炭素原子１〜３個を有するアルキル 基、ヒドロキシ基、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基又は −(ＣＨ2)o−Ｙ1−Ｗ−Ｙ2基、ここで、 ｏは０又は１の数字を示し、 Ｗはカルボニル基を示し、 Ｙ1は単結合、酸素原子又は−ＮＲ5基、ここで、 Ｒ5は水素原子又はメチル基を示す、 を示し、 Ｙ2は−ＮＲ6Ｒ7基、ここで、 Ｒ6は水素原子又は炭素原子１〜３個を有するアルキル基を示し、 Ｒ7は水素原子を示す、 を示す、 請求項１記載の一般式Ｉのアミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー 、エナンチオマー又はその塩。 ５．以下の化合物である、請求項１記載の一般式Ｉのアミノ酸誘導体およびその 塩： (1) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-Ｎ-[[4-( メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド、 (2) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ7-(ブ チルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-アルギニンアミド、 (3) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (4) (Ｒ)-Ｎ7-(ブチルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4- ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (5) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (6) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(エチルアミノカルボニル)−アルギニンアミド、 (7) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(エチルアミノカルボニル)-Ｎ-[(4- ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (8) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフェニ ルアセチル)-Ｎ7-[(メチルエチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (9) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (10) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(メトキシカルボニル)-アルギニンアミド、 (11) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メトキシフェニル)メチル]- Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (12) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフェニ ルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (13) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミ ド、 (14) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-Ｎ7'-(フェニルメチル)-アルギニンアミド、 (15) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (16) (Ｒ)-Ｎ7-(アミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロ キシフェニル)メチル]-Ｎ7'-メチル-アルギニンアミド、 (17) (Ｒ)-Ｎ7-(ブトキシカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒド ロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (18) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(フェニルメトキシカルボニル)-アルギニンアミド、 (19) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-[[2-(エトキシカルボニル)エチル]アミノカルボニル]- アルギニンアミド、 (20) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ7-[[2 -(カルボキシ)エチル]アミノカルボニル]-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-アルギニ ンアミド、 (21) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-(フェニルメチル)-Ｎ7-(メトキシカ ルボニル)-アルギニンアミド、 (22) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-Ｎ-(フ ェニルメチル)-アルギニンアミド、 (23) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-(フェニルメチル)-Ｎ7-[(フェニルメ チル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (24) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-[(1 Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンア ミド、 (25) (Ｒ)-Ｎ7-(ジメチルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[( 4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (26) (Ｒ)-Ｎ2-[(1Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ-[(4-メトキシフェニル )メチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (27) (Ｒ)-Ｎ2-[(1Ｈ-インドール-3-イル)アセチル]-Ｎ-[(4-メトキシフェニル )メチル]-Ｎ7-[(3-フェニルプロピル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (28) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ -メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (29) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ -メチル-Ｎ7-[(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (30) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(メトキシカルボニル)-Ｎ-[(4-メト キシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (31) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メトキシフェニル)メチル]-Ｎ7- [(フェニルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (32) (Ｒ)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ2-[(6-メトキシ-2-ナフチル )アセチル]-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (33) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[[4-(4-メトキシフェニル)ブチル]アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (34) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ カルボニル]-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (35) (Ｒ)-Ｎ7-(シクロヘキシルアミノカルボニル)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル) -Ｎ−[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-アルギニンアミド、 (36) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(フェニルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (37) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(2-ナフチルメチル)アミノカルボニル]-アルギニンアミド、 (38) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル] -Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド、 (39) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカル ボニル)-Ｎ-[[4-(メチルアミノカルボニルオキシ)フェニル]メチル]-アルギニン アミド、 (40) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(5 -メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (41) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(5-メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (42) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -フェニル-アルギニンアミド、 (43) (Ｒ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジ フェニルアセチル)-Ｎ7-(2-ピリジニル)-アルギニンアミド、 (44) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(4-メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (45) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(4 -メチル-2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (46) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-メチルフェニル)メチル]-Ｎ7-(5 -メチル-2-ピリジニル)-アルギニンアミド、 (47) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (48) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -(5-メチル-2-ピリジニル)-アルギニンアミド、 (49) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-メチル-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル )-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド、 (50) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(3-フェニルプロピル)-2-チアゾ リル)-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド、 (51) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(2-フェニルエチル)-2-チアゾリ ル)-Ｎ-(フェニルメチル)-アルギニンアミド、 (52) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -メチル-アルギニンアミド、 (53) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-[4-(2-フェニルエチル)-2-チアゾリ ル]-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド、 (54) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メ チル]-Ｎ7-[4-(3-フェニルプロピル)-2-チアゾリル)-アルギニンアミド、 (55) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル)-Ｎ-[[4-( フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド、 (56) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル] -Ｎ7-[3-(メトキシカルボニル)-1-オキソプロピル]-アルギニンアミド、 (57) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-Ｎ7 -[(4-ピリジニル)カルボニル]-アルギニンアミド、 (58) (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-[[4-(アミノカルボニルメチル)フェニル]メチル]-Ｎ2-(ジフ ェニルアセチル)-Ｎ5-メチル-Ｎ7-(メチルアミノカルボニル)-アルギニンアミド 、 (59) (Ｒ)-Ｎ2-(ジフェニルアセチル)-Ｎ7-(4-メチル-2-チアゾリル)-Ｎ-メチ ル-Ｎ-[[4-(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]-アルギニンアミド ６．無機又は有機酸又は塩基による請求項１〜５記載の一般式Ｉ記載の化合物の 生理的に許容しうる塩。 ７．活性物質として請求項１〜５記載の一般式Ｉの化合物又は請求項６記載のそ の生理的に許容しうる塩を任意により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と 共に含む医薬組成物。 ８．心臓血管疾患、冠動脈心疾患、クモ膜下出血、血管肥厚性変化、脳血管及び 冠動脈攣縮、慢性腎不全、腫瘍疾患、甲状腺機能亢進症、肥満症及び糖尿病を治 療するのに適した請求項７記載の医薬組成物を調製するための請求項１〜６記載 の一般式Ｉの化合物の使用。 ９．請求項７記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜６の少なくとも １項に記載の化合物が１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に非化学方法によ って混合されることを特徴とする、前記方法。 10．抗体の生産と精製用アジュバントとしての請求項１〜６記載の一般式Ｉの化 合物の使用。 11．ＲＩＡ又はＥＬＩＳＡ分析に使用するために放射能標識するための請求項１ 〜６記載の一般式Ｉの化合物の使用。 12．請求項１〜６記載の一般式Ｉの新規なアミノ酸誘導体の調製方法であって、 ａ)下記一般式IIを有する化合物、 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｒ2' は請求項１のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護する保護基 を示す。） を下記一般式IIIを有する化合物、 （式中、ｍ、Ｖ及びＹは請求項１〜５に定義された通りである。） と結合させ、次に、必要ならば使用した保護基を切断するか又は ｂ)Ｕが酸素原子及び−ＮＨ−基以外の請求項１〜５に示された意味をもつ一般 式Ｉの化合物を調製するために、下記一般式ＩVを有する化合物、 Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｕ1−ＣＯ−Ｎu （IV） （式中、Ｒ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｕ1は単結合を示し 、Ｎｕは脱離基を示す。） を下記一般式Ｖを有するα−アミノ酸誘導体 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｙ、ｍ及びＶは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｒ2' は請求項１〜５のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護する保 護基を示す。） と結合させ、次に、必要ならば使用した保護基を切断するか又は ｃ)Ｙが酸素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、下記一般式VIを有 するアミノ酸エステル、（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであり 、Ｒ8は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を示す。） を下記一般式VIIを有するアルコール、 （式中、ｍ及びＶは請求項１〜５に定義された通りである。） とエステル交換反応させるか又は ｄ)Ｙが酸素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、下記式一般式ＩIを 有するカルボン酸の塩、 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｒ2' は請求項１〜５のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護する保 護基を示す。） を下記一般式VIIIを有する化合物、（式中、ｍ及びＶは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｎｕ1は脱離基を示 す。） と反応させ、次に、必要ならば使用した保護基を切断するか又は ｅ)下記一般式IXを有する化合物、 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｍ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであ る。） を下記一般式Ｘを有する炭酸誘導体、 ＮＲ2 〃 Ｎｕ2−Ｃ−ＮＨＲ1 （Ｘ） （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１〜５に定義された通りであり、Ｎｕ2は脱離基を 示す。） 又は下記一般式XIを有する基、 （式中、Ｒ9及びＲ10は同一でも異なってもよく、水素原子又は炭素原子１〜３ 個を有するアルキル基を示す。） と反応させるか又は ｆ)下記一般式XIIを有するウロニウム又はチウロニウム塩、 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義された通り であり、Ｒ11は炭素原子１〜４個を有するアルキル基又はフェニル基を示し、Ｙ3 は酸素原子又はイオウ原子を示し、Ａｎ-は一価のアニオン、又は対応する遊離 イソウレア又はイソチオウレアを示す。） を下記一般式XIIIを有するアミン、 Ｒ2-ＮＨ2 （XIII） （式中、Ｒ2は請求項１〜５に定義された通りである。） と反応させるか又は ｇ)Ｕが酸素原子又は−ＮＨ−基を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、下 記一般式XIVを有するイソシアネート、 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｖ、Ｙ及びｍは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｒ2' は請求項１〜５のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護する保 護基を示す。） を下記一般式を有する化合物、 Ｒ-(ＣＨ2)n-Ｕ2-Ｈ （XV） （式中、Ｒ及びｎは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｕ2は酸素原子又は −ＮＨ基を示す。） と反応させ、次に、必要ならば使用した保護を切断するか又は ｈ)Ｕが−ＮＨ−基を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、下記一般式XVIを 有するイソシアネート、 Ｒ-(ＣＨ2)n-Ｎ=Ｃ=Ｏ （XVI） （式中、Ｒ及びｎは請求項１〜５に定義された通りである。） を下記一般式Ｖを有するα−アミノ酸誘導体、 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｙ、ｍ及びＶは請求項１〜５に定義された通りであり、Ｒ2' は上記Ｒ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護する保護基を示す 。） と反応させ、次に、必要ならば使用した保護基を切断するか又は ｉ)Ｖが−(ＣＨ2)o−Ｙ1−Ｗ−Ｙ2基、ここで、 ｏ及びＷは請求項１〜５に定義された通りであり、 Ｙ1は酸素原子又は−ＮＲ5−基、ここで、 Ｒ5は水素原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す 、 を示し、 Ｙ2はヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基で置換さ れていてもよい炭素原子１〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原 子４〜１０個を有するシクロアルキル基、炭素原子１〜５個を有する直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキル アミノアルキル基、フェニルメトキシ基又は２−フェニルエトキシ基、アルキル 部分が炭素原子１〜３個を有し、フェニル部分がフッ素原子、塩素原子又は臭素 原子、メチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、 メトキシ基、アセチル基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミ ノカルボニル基又はジメチルアミノカルボニル基でモノ、ジ又はトリ置換されて いてもよいフェニル基又はフェニルアルキル基を示すか又は −ＮＲ6Ｒ7基、ここで、 Ｒ6は水素原子、炭素原子１〜６個を有しヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコ キシカルボニル基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい直鎖又は分枝 鎖アルキル基、但し、ヒドロキシ基はアルキル基の１位に結合しない、炭素原子 ４〜８個を有するシクロアルキル基又はフェニル部分がフッ素原子、塩素原子又 は臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、ア ミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、 ジメチルアミノカルボニル基又はシアノ基でモノ、ジ又はトリ置換されていても よく、置換基が同一でも異なってもよいフェニル基、フェニルメチル基、２−フ ェニルエチル基又は３−フェニルプロピル基を示すか又はアルカノイル基、ベン ゾイル基、フェニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボ ニル基を示し、 Ｒ7はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基、 アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基以外のＲ6に示された意味をも つ、 を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、 下記一般式XVIIを有する化合物、（式中、ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｕ及びＹは請求項１〜５に定義された通り であり、Ｒ2'は請求項１〜５のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖 を保護する保護基を示し、Ｙ1'は酸素原子又は−ＮＲ5、ここで、Ｒ5は水素原子 又は炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す、を示す。） を(Ｙ1'−Ｈ)官能基で変換し、次に、必要ならば使用した保護基を切断する及び ／又はこのようにして最初に得られたＶ基を更に変換するか又は ｊ)Ｒ1がアルキル部分にアルコキシカルボニル基又はフェニルアルコキシカルボ ニル基、フェニル基又は炭素原子を介して結合した５又は６員複素環で置換され ていてもよい炭素原子２〜５個を含む分枝鎖又は非分枝鎖脂肪族アルキルカルボ ニル基、又はベンゾイル基を示し、ここで、フェニル部分は炭素原子を介して結 合した５又は６員複素環で置換されいてもよく、上記５員環複素環は窒素原子、 酸素原子又はイオウ原子又は窒素原子及び追加の酸素原子、イオウ原子又は他の 窒素原子を含んでもよく、窒素原子にアルキル基で置換されていてもよく、６員 複素環は窒素原子を１、２又は３個含み、上記フェニル基及び炭素骨格の全ての 複素環がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル基、炭素原子３〜８個を 有するシクロアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカ ルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチ ルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカル ボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフ ルオロメトキシ基、トリフルオロメチル チオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル 基で更にモノ、ジ又は多くてトリ置換されていてもよく、置換基は同一でも異な ってもよい一般式Ｉの化合物を調製するために、下記一般式XVIIIを有する化合 物、 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義された通りであ る。） を下記一般式XIXaを有する化合物、 Ｒ1'−ＣＯ−Ｎｕ （XIXa） （式中、Ｒ1'はアルコキシカルボニル基又はフェニルアルコキシカルボニル基、 フェニル基又は炭素原子を介して結合した５又は６員複素環で置換されていても よい炭素原子１〜４個を含む分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基、フェニル基又は炭 素原子を介して結合した５又は６員複素環を示し、上記５員環複素環が窒素原子 、酸素原子又はイオウ原子又は窒素原子及び追加の酸素原子、イオウ原子又は他 の窒素原子を含んでいてもよく、窒素原子がアルキル基で置換されていてもよく 、６員複素環が窒素原子を１、２又は３個含み、炭素骨格に複素環があってもよ い上記フェニル基がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、アルキル基、炭素原子 ３〜８個を有するシクロアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ア ルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ 基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキル アミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ 基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル チオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル 基で更にモノ、ジ又は多くてトリ置換されていてもよく、置換基が同一でも異な ってもよく、Ｎｕは脱離基を示す。） と反応させるか又は ｋ)Ｒ1が窒素原子にアルキル基、フェニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル 基、(２−ナフチル)アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フェニルア ルコキシカルボニルアルキル基、フェノキシカルボニルアルキル基、ジフェニル アルキル基、フェニル基、環内に炭素原子３〜８個を各々有するシクロアルキル 基又はシクロアルキルアルキル基でモノ又はジ置換されていてもよく、置換基が 同一でも異なってもよく、上記フェニル基が相互に独立してフッ素原子、塩素原 子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒ ドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ カルボニル基を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、下記一般式XVIIIを有 する化合物、 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義された通りであ る。） を下記一般式XIXbを有する化合物、 Ｒ1''−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （XIXb） （式中、Ｒ1''はアルキル基、フェニルアルキル基、(１−ナフチル)アルキル基 、(２−ナフチル)アルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、フェニル アルコキシカルボニルアルキル基、フェノキシカルボニルアルキル基、ジフェニ ルアルキル基、フェニル基、シクロアルカン環に炭素原子３〜８個を各々有する シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を示し、モノ又はジ置換されて いてもよく[原文どおり]、置換基は同一でも異なってもよく、上記フェニル基は 相互に独立してフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ア ルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ 又はジ置換されていてもよく、Ｎｕは脱離基を示す。） と反応させるか又は ｌ)Ｒ1がアルコキシカルボニル基又はフェニルアルコキシカルボニル基を示し、 フェニル部分がフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、ア ルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ 又はジ置換されていてもよく、各々の置換基は同一でも異なってもよい一般式Ｉ の化合物を調製するために、下記一般式XVIIIを有する化合物、 （式中、Ｒ、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義された通りであ る。） を下記一般式XIXcを有する化合物、 Ｒ1'''−Ｏ−ＣＯ−Ｃl （XIXc） （式中、Ｒ1'''はアルキル基又はフェニルアルキル基を示し、フェニル部分はフ ッ素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基、メトキシ基、アルコキシカルボニ ルメトキシ基、ヒドロキシ基又はトリフルオロメチル基でモノ又はジ置換されて いてもよく、各置換基は同一でも異なってもよく、Ｎｕは脱離基を示す。） と反応させるか又は ｍ)一般式Ｉによって包含される下記一般式XXを有する化合物、（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義される通り である。） を調製するために、下記一般式XXIを有するシアノグアニジン、 （式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義される通り である。） を強酸の作用によって部分的に加水分解するか又は ｎ)一般式Ｉによって包含される下記一般式XXIIを有する化合物、（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｍ及びｎは請求項１〜５に定義される通り であり、Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素原子、炭素原子１〜５個を有するア ルキル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基又はアルキル部分が炭素 原子１〜５個を有するフェニルアルキル基を示し、これらの基は同一か又は異な る。） を調製するために、下記一般式XXIを有するシアノグアニジン、 （式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義される通り である。） を下記一般式XXIIIを有するアミノチオカルボニルグアニジン、（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ、Ｖ、Ｙ、ｎ及びｍは請求項１〜５に定義される通り である。） に変換し、次に、下記一般式XXIVを有するα−ハロカルボニル化合物、 Ｒ12−ＣＯ−ＣＨ(Ｈal)−Ｒ13 （XXIV） （式中、Ｒ12及びＲ13は相互に独立して水素原子、炭素原子１〜５個を有するア ルキル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基又はアルキル部分が炭素 原子１〜５個を有するフェニルアルキル基を示し、これらの基は同一でも異なっ てもよく、Ｈalはハロゲン原子を示す。） と反応させるか又は ｏ)Ｕが酸素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するために、 下記一般式XXVを有するクロロカーボネート、 Ｒ−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−Ｃl （XXV） （式中、Ｒ及びｎは請求項１〜５に定義される通りである。） を下記一般式XXVIを有するα−アミノ酸誘導体、 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｖ、Ｙ及びｍは請求項１〜５に定義される通りであり、Ｒ2' 'は請求項１〜５のＲ2に示された意味をもつか又はアルギニン側鎖を保護するカ ルバメートに対して直交の保護基を示す。） でアミノ分解し、次に、必要ならば使用した保護基を切断し、 次に、所望されるならばこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をそのジアス テレオマーに分離するか又は このようにして得られた一般式Ｉの化合物のラセミ化合物をそのエナンチオマー に分離する及び／又は このようにして得られた一般式Ｉの化合物を酸又は塩基でその塩に、特に、医薬 使用のためにその生理的に許容しうる塩に変換する ことを特徴とする、前記方法。
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