JP2000501390A - アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 - Google Patents

アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法

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ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I)(式中、Ｂ、Ｔ、Ｚ、Ｙ、Ｖ及びｎは請求の範囲第１項に定義されたとおりである)の新規アミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー及び鏡像体、これらの混合物及び無機または有機の酸または塩基とのこれらの塩、特にそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、特に選択的NPY アンタゴニスト特性を有する）、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用並びにそれらの調製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 本発明は一般式 の新規アミノ酸誘導体、その互変異性体、ジアステレオマー及び鏡像体、これら の混合物並びに無機または有機の酸または塩基とのこれらの塩、特に生理学上許 される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びそれらの調製方 法に関する。 上記一般式Ｉにおいて、 Ｔはフェニル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基、炭素結合５員ヘテ ロ芳香族環（これは窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子と酸素 原子、硫黄原子もしくは付加的な窒素原子を含み、イミノ基の窒素原子はアルキ ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルア ミノアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキ ルアミノカルボニル基またはアルコキシカルボニル基により置換されていてもよ い）を表し、またはＴは炭素結合６員ヘテロ芳香族環（これは１個、２個または ３個の窒素原子を含む）を表し、その５員ヘテロ芳香族環及び６員ヘテロ芳香族 環の両方が夫々二つの隣接炭素原子を介して１，４−ブタジエニレン基に結合さ れていてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロ芳香族環がその１，４− ブタジエニレン基の炭素原子を介して結合されていてもよく、また前記Ｔについ て示された基及び炭素骨格中のヘテロ芳香族環が更にフッ素原子、塩素原子もし くは臭素原子、アルキル基、C3-8シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル基 、フェニルアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニルアルキ ル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシ基、ア ミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイル基、ベンゾイル アミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカ ル ボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、トリフ ルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニ ル基またはトリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換またはせいぜ い三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ ていてもよく、また上記ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基及びベンゾイルメチ ルアミノ基は順に更にフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子 、またはアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基もしくはアセチルアミノ 基により置換されていてもよく、または Ｔは基Ｔ1Ｔ2Ｕを表してもよく、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシカル ボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換また は二置換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、ま た異なっていてもよく、またそのフェニル基は結合、酸素原子もしくは硫黄原子 または-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH=CH- もしくは-NH-CO- ブリッジを介し て互いに２，２’−位で結合されていてもよく、かつ ＵはＣＨ基（その水素原子はアルコキシ基またはフェノキシ基により置換され ていてもよい）を表す）、 Ｚは単結合、酸素原子、-NH-基、またはメチレン基もしくはエチレン基を表し 、そのエチレン基中で、カルボニル基に結合されたメチレン基は酸素原子または -NH-基により置換されていてもよく、 Ｂはアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基、必要により２位でア ミノ基により置換されていてもよい１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基もし くは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル基、または基-CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよい アミノ基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基または４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙは酸素原子またはＮＲ1基 （式中、 Ｒ1は水素原子または必要によりカルボキシ基もしくはアルコキシカルボニル 基により置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1-6アルキル基を表し、また はＲ1はフェニルメチル基を表す） を表し、 ｎは数１、２または３を表し、 Ｖは基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基-CH2CH2AB1（ＡがC1-4アルキル 基により置換されたアミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表し てもよく、 基-(CH2)m、-Y1-W-Y2中、 ｍは数１、２、３または４を表し、 Ｗは-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つである） を表し、 Ｙ1は単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6基を表し、または Ｒ2は基Ｖに結合されたベンゼン環のｏ−位に結合されたメチレン基または結 合を表し、但し、ｍが数１である場合、Ｒ2がメチレン基を表すことを条件とし 、または Ｒ2は基Ｙ2と一緒になってC3-5−ｎ−アルキレン基を表す） を表し、 Ｙ2は必要によりヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボ ニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-10アルキル基；C4-10シク ロアルキル基；直鎖または分枝C1-5アルコキシ基；アミノアルキル基、アルキ ルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、フェニルメトキシ基または ２−フェニルエトキシ基；必要によりフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、 ヒドロキシ基、メトキシ基、アセチル基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル 基、メチルアミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基により一置換 、二置換または三置換されていてもよいフェニル基またはフェニル（C1-3アルキ ル）基を表し、または Ｙ2は−ＮＲ3Ｒ4基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ ニル基またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1 -6 アルキル基（但し、そのヒドロキシ基はそのアルキル基の１位で結合されない ことを条件とする）；C4-8シクロアルキル基または必要によりフェニル部分中で フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基 、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル 基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはシアノ基に より一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基、フェニルメチル 基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基（その置換基は同じで あってもよく、また異なっていてもよい）；またはアルカノイル基、ベンゾイル 基、フェニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル 基を表し、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基 、アルコキシカルボニル基及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示され た意味を有し、または Ｒ3及びＲ4は一緒になってC4-6−ｎ−アルキレン基を表し、または Ｒ4は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になって２〜４個 の炭素原子を有する非分枝アルキレン基またはオキソアルキレン基を表す）を表 し、または Ｙ2は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になってC2-4 アルキレンオキシ基（そのアルキレンオキシ基は酸素原子を介して基Ｗに結合さ れている）を表し、または Ｗ−Ｙ2はまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、 ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基または ５−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルキル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニ ルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキル アミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基及びアル コキシカルボニル基の全ては、特に明記されない限り、夫々アルキル部分及びア ルコキシ部分中で１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい。 基について先に示された定義の例として、 Ｔは、例えば、フェニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリ ジニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、１ Ｈ−ピロール−２−イル基、１Ｈ−ピロール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ− ピロール−２−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル基、１−ナフチ ル基、２−ナフチル基、１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３ −イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１ Ｈ−インドール−６−イル基、１Ｈ−インドール−７−イル基、ベンゾ［ｂ］フ ラン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン −２−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、２−キノリニル基、３− キノリニル基、４−キノリニル基、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−イル基、１− イソキノリニル基、３−イソキノリニル基、４−イソキノリニル基、ピラジニル 基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリ ダジニル基、４−ピリダジニル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、 １Ｈ−ベンゾイミダゾリル−５−イル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリ ル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基 、１，３−オキサゾール−５−イル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキ サゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル 基または２−キノキサリニル基を表してもよく、これらは前記基により更に置換 されていてもよく、 （Ｔ1Ｔ2Ｕ）基はジフェニルメチル基、９Ｈ−フルオレン−９−イル基、５， 11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル基、 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル基、９Ｈ−キサンテン− ９−イル基または９Ｈ−チオキサンテン−９−イル基を表してもよく、 Ｂは［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル基、［（アミノイミノメチル） メチルアミノ］エチル基、３−（アミノイミノメチル）−フェニル基、［（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）アミノ］エチル基、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル）プロピル基または４−（アミノイミノメチル）フェニル 基を表してもよく、 Ｖはアセチルアミノメチル基、エトキシカルボニルアミノメチル基、アミノス ルホニルアミノメチル基、アミノカルボニルアミノメチル基、アミノカルボニル メチル基、メチルアミノスルホニルメチル基、メトキシカルボニルアミノメチル 基、メチルアミノカルボニルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、フェ ニルアミノカルボニルアミノメチル基、アミノスルホニルメチル基、［（５−ア ミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル基、［（１ Ｈ−２−イミダゾリル）アミノ］メチル］基、エチルアミノカルボニルアミノメ チル基、１−メチルエチルアミノカルボニルアミノメチル基、［［アミノ（アミ ノカルボニルイミノ）メチル］アミノ］メチル基、エトキシカルボニルアミノカ ルボニルアミノメチル基、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル基、アミノカ ルボニルオキシメチル基、tert．ブトキシカルボニルアミノメチル基、アミノカ ルボニルアミノカルボニルアミノメチル基、［（アミノ（シアノイミノ）メチル ］アミノ］メチル基、メトキシカルボニルメチル基、メチルアミノカルボニルメ チル基、［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル基、［（ア ミノカルボニル）メチルアミノ］メチル基、［［（メチルアミノ）カルボニル］ メ チルアミノ］メチル基、［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］メチル基、［ ［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル基、［［［ビス（カルボキ シメチル）］アミノ］カルボニル］メチル基、［［［ビス（メトキシカルボニル メチル）］アミノ］カルボニル］メチル基、［（エトキシカルボニルアミノカル ボニル）メチルアミノ］メチル基、エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル アミノメチル基、カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル基、ジメチル アミノカルボニルメチル基、２−（アミノカルボニル）エチル基、（２−オキソ −１−イミダゾリジニル）メチル基、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジ アゾール−５−イル）エチル基、５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン− ２−イルアミノメチル基、６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イ ルアミノメチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基、［（４−アミノ−１ ，４−ジオキソブチル）アミノ］メチル基または２−（アミノカルボニルアミノ ）エチル基を表してもよい。 中央のアミノ酸の不斉炭素原子が一般式Ｉの化合物中の唯一のキラル元素であ る限り、本発明はラセミ化合物に関する。しかしながら、本件出願はまた一般式 Ｉ内にある化合物が２個以上のキラル元素を含む場合に存在する個々のジアステ レオマーまたはこれらの混合物を含む。一般式Ｉの特に好ましい化合物は特別な アミノ酸構造 -NH-CH(CH2B)-CO- に関して(D)配置または(R)配置である化合物である。 一般式Ｉの化合物はそれらの選択的NPY-拮抗特性に基く有益な薬理学的性質を 有する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、並びにその使用及び その調製を含む。 上記一般式Ｉの好ましい化合物は、 Ｔがフェニル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基、炭素結合５員ヘテ ロ芳香族環（これは１個の窒素原子、１個の酸素原子または２個の窒素原子を含 み、イミノ基の窒素原子がアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カル ボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノカルボニル基、アルキ ルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアルコキシカルボ ニル基により置換されていてもよく、かつ１，４−ブタジエニレン基が二つの隣 接炭素原子を介して５員ヘテロ芳香族環に結合されていてもよく、こうして形成 された二環式ヘテロ芳香族環がまた１，４−ブタジエニレン基の炭素原子を介し て連結されていてもよい）を表し、また前記Ｔについて示された基及び炭素骨格 中のヘテロ芳香族環が更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル 基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、メトキシ基 、フェニル基、２−フェニルエトキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基 、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイル基、アミノカ ルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アセチ ル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基もしくはトリフルオロメチルチオ基に より一置換、二置換またはせいぜい三置換されていてもよく、これらの置換基は 同じであってもよく、また異なっていてもよく、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは互いに独立に夫々フッ素原子、塩素原子もし くは臭素原子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、 アルコキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基に より一置換または二置換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであ ってもよく、また異なっていてもよく、またそのフェニル基は-NH-CO- ブリッジ を介して２，２’−位で互いに連結されていてもよく、かつ ＵはＣＨ基（その水素原子はフェノキシ基により置換されていてもよい）を表 す）、 Ｚが単結合、酸素原子または-NH-基、メチレン基またはヘテロ原子によりカル ボニル基に結合されたメチレンオキシ基もしくはメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基を表し、またはＢが必 要により２位でアミノ基により置換されていてもよい１Ｈ−ベンゾイミダゾール −５−イル基もしくは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル基を表し、またはＢ が基CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル基により置換されていてもよいアミノ 基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子または必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基もしく はエトキシカルボニル基により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基 を表す） を表し、 ｎが数１を表し、 Ｖが基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基-CH2CH2AB1（Ａがメチル置換ア ミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表してもよく、 基-(CH2)m-Y1-W-Y2中、 ｍが数１または２を表し、 Ｗが-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つを表す） を表し、 Ｙ1が単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、または Ｒ2は基Ｖに連結されたベンゼン環のｏ−位に結合されたメチレン基を表し、 または Ｒ2は基Ｙ2と一緒になってｎ−プロピレン基またはｎ−ブチレン基を表す） を表し、 Ｙ2が必要によりヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-5ア ルキル基；C4-8シクロアルキル基；直鎖または分枝C1-4アルコキシ基；必要によ りフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル 基、メトキシ基もしくはアミノカルボニル基により置換されていてもよいフェニ ル基を表し、または Ｙ2が−ＮＲ3Ｒ4基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または 分枝C1-4アルキル基；C4-8シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子 もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メト キシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基もしくはシアノ基に より一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同 じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、またはＲ3はアルカノイ ル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基を表し 、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基 及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示された意味を有し、または Ｒ3及びＲ4は一緒になってC4-6−ｎ−アルキレン基を表し、または Ｒ4は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になって２〜４個 の炭素原子を有する非分枝アルキレン基またはオキソアルキレン基を表す）を表 し、または Ｙ2が前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になってC2-4アル キレンオキシ基（そのアルキレンオキシ基は酸素原子を介して基Ｗに結合されて いる）を表し、または Ｗ−Ｙ2がまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、 ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基または ５−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカル ボニルアルキル基、カルボキシアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基が、 特に明記されない限り、夫々アルキル部分及びアルコキシ部分中で１〜４個の炭 素原子を含んでいてもよい 化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。 上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は、 Ｔがフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１Ｈ−インドール−２− イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ −インドール−５−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基または１Ｈ−ベン ゾイミダゾール−５−イル基（これらは必要により炭素骨格中でフッ素原子、塩 素原子もしくは臭素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチ ル基、シクロプロピル基、メトキシ基、フェニル基、２−フェニルエトキシ基、 トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイ ルアミノ基、ベンゾイル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、 ジメチルアミノカルボニル基、アセチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基 もしくはトリフルオロメチルチオ基により一置換、二置換または三置換されてい てもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、ま た１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−イン ドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基及び１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール−５−イル基のイミノ基の窒素原子は更にメチル基、メトキシカルボニルメ チル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、３−ジメチルアミ ノプロピル基、３−ジエチルアミノプロピル基、アミノカルボニル基、メチルア ミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、 ジエチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル 基により置換されていてもよい） を表し、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、メトキシカ ルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により置換され ていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なってい てもよく、かつ Ｕは＞ＣＨ−基を表す）、 Ｚが単結合、酸素原子、-NH-基、メチレン基または窒素原子を介してカルボニ ル基に結合されたメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基を表し、またはＢが基 CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル置換されていてもよいアミノ基を表し 、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボ ニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表す） を表し、 ｎが数１を表し、 Ｖが基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基-CH2CH2AB1（Ａがメチル置換ア ミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表してもよく、 基-(CH2)m-Y1-W-Y2中、 ｍが数１または２を表し、 Ｗが-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つを表す） を表し、 Ｙ1が単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子またはメチル基もしくはエチル基を表す） を表し、 Ｙ2が必要によりヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-5ア ルキル基を表し、またはＹ2がメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、tert．ブトキシ基 、もしくは２−ブチルオキシ基；必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素 原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基もしくはアミノカルボ ニル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、または Ｙ2が−ＮＲ3Ｒ4基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはジプロピルアミノ基 により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基；C4-8シクロアルキル基 ；必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフル オロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミ ノカルボニル基もしくはシアノ基により一置換、二置換または三置換されていて もよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい ）を表し、またはＲ3はアルカノイル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル 基またはアミノカルボニル基を表し、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基 及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示された意味を有する） を表し、または Ｗ−Ｙ2がまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、または ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルカノイル基及びアルコキシカルボニル基が、特に明記されない限り、 夫々アルキル部分及びアルコキシ部分中で１〜４個の炭素原子を含んでいてもよ い 化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。 上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は、 Ｔが４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジク ロロフェニル基、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル基、４−アミノ−３， ５−ジブロモフェニル基、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル基、１−ナフチル 基、２−ナフチル基、６−メトキシ−ナフチル基、１Ｈ−インドール−２−イル 基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル 基、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル基、１−（エトキシカルボニルメ チル）−１Ｈ−インドール−３−イル基、１−［３−（ジエチルアミノ）プロピ ル］−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ− インドール−２−イル基または５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２ −イル基を表し、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、メトキシカ ルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により４位で置 換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異な っていてもよく、かつ Ｕは＞ＣＨ−基を表す）、 Ｚが単結合、酸素原子、-NH-基、メチレン基または窒素原子を介してカルボニ ル基に結合されたメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により３位で置換されたフェニル基を表し、または Ｂが基-CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル基により置換されていてもよいアミノ 基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボ ニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表す） を表し、 ｎが数１を表し、かつ Ｖがベンゼン核の３位または４位に結合されたアセチルアミノメチル基、エト キシカルボニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノメチル基、アミノカル ボニルアミノメチル基、アミノカルボニルメチル基、メトキシカルボニルアミノ メチル基、メチルアミノカルボニルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基 、フェニルアミノカルボニルアミノメチル基、エチルアミノカルボニルアミノメ チル基、１−メチルエチルアミノカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニ ルアミノカルボニルアミノメチル基、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル基 、アミノカルボニルオキシメチル基、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ メチル基、［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］メチル基、メチルアミ ノカルボニルメチル基、［［［ビス（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カル ボニル］メチル基、［（エトキシカルボニルアミノカルボニル）メチルアミノ］ メチル基、エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル基、カルボ キシメチルアミノカルボニルアミノメチル基、ジメトキシアミノカルボニルメチ ル基または２−（アミノカルボニルアミノ）エチル基を表す 化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。 下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。 (1) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (2) （Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−エトキシカルボニル アミノメチル）−フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (3) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (4) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (5) （Ｒ，Ｓ）−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル） −Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−オルニチンアミ ド、 (6) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニル−アセチル）−アルギニンアミド、 (7) （Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスル ホニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (8) （Ｒ）−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (9) （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ5−（アミノイミノメチル−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メ チル−オルニチンアミド、 (10)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニ ルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (11)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (12)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (13)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルアミノカ ルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (14)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−アラニンアミド、 (15)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）− オルニチンアミド、 (16)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (17)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−アルギニンアミド、 (18)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (19)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (20)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド、 (21)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギ ニンアミド、 (22)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）−アルギニンアミド、 (23)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (24)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（１−メチルエチ ル）−アミノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 、 (25)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニルイミノ）メチル］ア ミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (26)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニ ンアミド、 (27)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カル ボニル］−アルギニンアミド、 (28)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミ ド、 (29)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］ カルボニル］−アルギニンアミド、 (30)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）アセチル］−アルギニ ンアミド、 (31)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボ ニル］−アルギニンアミド、 (32)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）−カルボニル］−アルギニンアミド、 (33)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニ チンアミド、 (34)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニ ルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (35)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル ］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (36)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル −オルニチンアミド、 (37)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（２，２−ジフェニル−１−オキソ−２−フェノキシエチル）−アル ギニンアミド、 (38)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (39)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア ミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (40)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−アラニンアミド、 (41)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (42)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (43)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニ ルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (44)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカル ボニルメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (45)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンア ミド、 (46)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル ］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (47)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミ ド、 (48)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカル ボニル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (49)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 、 (50)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［ビス−（カルボキシメチル）アミノ］カルボニ ル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン アミド、 (51)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［ビス−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ア ルギニンアミド、 (52)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［［（エトキシ カルボニル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］ −アルギニンアミド、 (53)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−［４−（アミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル、 (54)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］アルギニンアミド、 (55)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (56)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (57)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (58)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニ ルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミ ド、 (59)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (60)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (61)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アル ギニンアミド、 (62)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］ −Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミ ド、 (63)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (64)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (65)（Ｒ）−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソインドール−５−イル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (66)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］アルギニ ンアミド、 (67)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１ −イミダゾリジニル）−メチル］−フェニル］メチル］アルギニンアミド、 (68)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［［（２−ブチ ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミノ］カルボニル］−アラニン アミド、 (69)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［（１−ナフチル）アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド、 (70)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（２−（３−メ チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］ −アルギニンアミド、 (71)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (72)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド、 (73)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−アルギニ ン アミド、 (74)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (75)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (76)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (77)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−アルギニン アミド、 (78)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（４−ブチル−ベンゾイル）−アルギニンアミド、 (79)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（３，５−ジメチルベンゾイル）−アルギニンアミド、 (80)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミ ド、 (81)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−アルギニンアミド、 (82)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イ ル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (83)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール−６−イル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (84)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル ］−アルギニンアミド、 (85)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル ］ −アルギニンアミド、 (86)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−アラニンアミド、 (87)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１， ２，４−オキソジアゾール−５−イル−メチル）フェニル］メチル］−アルギニ ンアミド、 (88)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド、 (89)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ ル］アセチル］−アルギニンアミド、 (90)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセ チル］−アルギニンアミド、 (91)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール− ３−イル］アセチル］−アルギニンアミド、 (92)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド、 (93)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−アルギニンアミド、 (94)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギ ニンアミド、 (95)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカ ルボニル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (96)（Ｒ）−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオキソブチル）アミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンア ミド、 (97)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニル ］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (98)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド、 (99)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アルギニンアミド、 (100)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−６−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノル ロイシンアミド、 (101)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ ピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド（異性体Ａ）、 (102)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ ピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド（異性体Ｂ）、 (103)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド 、 (104)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (105)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル ］−３−［４−アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−アラニンアミド、 (106)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミ ノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル） −アルギニンアミド、 (107)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ア ルギニンアミド、 (108)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミ ド、 (109)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド、 (110)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［ビス−（４ −メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミド、 (111)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４ −［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド、 (112)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４ −［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド、 (113)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチ ル］−アルギニンアミド、 (114)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４−（メトキシカルボ ニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド、 (115)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセ チル］−アルギニンアミド及びこれらの塩。 一般式Ｉの化合物は原則として知られている方法により調製され、それにより 特にペプチド化学に由来する方法（例えば、Houben-Weyl,“Methoden der Organ ischen Chemie”，15/2 巻を参照のこと）が使用し得る。使用されるアミノ保護 基はHouben-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie”，15/1巻に記載された 保護基、好ましくはウレタン保護基、例えば、フルオレニルメトキシカルボニル 基、フェニルメトキシカルボニル基及びtert.-ブチルオキシカルボニル基であっ てもよい。一般式Ｉの化合物の基Ｂまたはその前駆体中に存在するあらゆる官能 基が、二次反応を阻止するために好適な保護基により更に保護される（例えば、 G.B.Fieldsら，Int.J.Peptide Protein Res．35: 161(1990); T.W.Greene，“Pr otective Groups in Organic Synthesis”を参照のこと）。この種の側鎖保護ア ミノ酸の例として、特に、Arg(NO2)、Arg(Mtr)、Arg(di-Z)、Arg(Pmc)、Lys(Boc )、Lys(Z)、Orn(Boc)、Orn(Z)、Lys(Cl-Z)が挙げられ、これらはおそらく誘導体 の形態で市販されている。α−アミノ基及び側鎖アミノ基、例えば、下記の基を 保護するために、保護基の所謂直交組み合わせが使用されることを確実にするよ うに特別な注意が払われるべきである。 Ｎの保護 Ｎα−保護（側鎖） ｐ−トルエンスルホニル フェニルメトキシカルボニル tert．ブチルオキシカルボニル フェニルメトキシカルボニル （４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル tert．ブトキシカルボニル アダマンチルオキシカルボニル ビフェニリルイソプロピルオキシカルボニル イソニコチノイルオキシカルボニル ｏ−ニトロフェニルスルフェニル ホルミル tert．ブトキシカルボニル フェニルメトキシカルボニル ｐ−トルエンスルホニル ｏ−ニトロフェニルスルフェニル ビフェニリルイソプロピルオキシカルボニル ９−フルオレニルメトキシカルボニル アセチル、トリフルオロアセ tert．ブチルオキシカルボニル チル、ホルミル、（２−クロ ロフェニル）−メトキシカル ボニル、（４−クロロフェニ ル）メトキシカルボニル、 ４−（ニトロフェニル）メトキシカルボニル、フタロイル 側鎖中のアミノ基を保護する代わりに、前駆体官能基を有し、かつ側鎖中で特 にニトロまたはシアノにより置換されているアミノ酸またはその誘導体、例えば 、５−シアノ−ノルバリンまたは３−（３−シアノフェニル）−アラニンが使用 されてもよい。 非市販のα−アミノ酸（これらは例えば（アミノイミノメチル）基を特徴とし ている）の側鎖中の塩基性官能基は、アルギニン及びその誘導体の側鎖の保護に ついて既に知られているのと同じ方法で保護されてもよい（また、M.Bod-anszky ，“Peptide Chemistry”，Springer-Verlag，1988，94-97頁を参照のこと）。 （アミノイミノメチル）基の保護基として特に好適である基はｐ−トルエンスル ホニル保護基、メシチレンスルホニル(Mts)保護基、メトキシトリメチルフェニ ルスルホニル(Mtr)保護基、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６− スルホニル(Pmc)保護基、ペンタクロロフェノキシカルボニル保護基及びニトロ 保護基である。 ペプチド化学により知られている方法（例えば、Houben-Weyl,“Methoden der Organischen Chemie”，15/2 巻を参照のこと）が実際のカップリングに使用さ れる。好ましくは、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)またはエチル−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−カルボジイミド、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル） −Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフル オロホスフェート(HBTU)もしくは−テトラフルオロボレート(TBTU)または１Ｈ− ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホ ニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)が使用される。１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール(HOBt)または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１ ，２，３−ベンゾトリアジン(HOObt)の添加により、ラセミ化が所望により更に 抑制されてもよく、またはその反応の速度が増大されてもよい。カップリングは 溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチ ルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、Ｎ−メチルピロリドン(NMP )またはこれらの混合物中で-30 ℃〜+30 ℃好ましくは-20 ℃〜+20 ℃の温度で 通常等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬を用いて行われる。必要 により、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン(DIEA)(Hunig塩基)が付加的な補助 塩基として好ましい。 一般式Ｉの化合物を合成するのに使用される別のカップリング方法は所謂“酸 無水物方法”であった（また、M.Bodansky，“Peptide Chemistry”，Spr-inger -Verlag 1988，58-59頁; M.Bodansky，“Principle of Peptide Synthe-sis”， Springer-Verlag 1984，21-27 頁を参照のこと）。“混合酸無水物方法”がVaug han 別法(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc．73: 3547(1951))において好まし く、この方法では、混合酸無水物が４−メチルモルホリンまたは４−エチルモル ホリンの如き塩基の存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して必要によ りＮ2保護されていてもよいα−アミノ酸（これがカップリングされる）及びモ ノイソブチルカーボネートから得られる。この混合酸無水物の調製及びアミンと のカップリングが、-20 ℃〜+20 ℃、好ましくは０℃〜+20 ℃の温度で上記溶媒 を使用してワン−ポット方法で行われる。 α−アミノ酸側鎖中に存在する保護基は、Ｎ−及びＣ−末端置換アミノ酸誘導 体の合成後に、原則としてその文献から知られている好適な試薬で開裂され、ア リールスルホニル保護基及びヘテロアリールスルホニル保護基がアシドリシス、 即ち、強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸の作用により開裂されることが好まし く、一方、ニトロ保護基及びアリールメトキシカルボニル保護基は、例えば、水 素をパラジウムブラックの存在下で使用し、氷酢酸を溶媒として使用 して水添分解により開裂される。基質が水添分解に対し感受性である官能基、例 えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、フェニルメタノール もしくはヘテロアリールメタノール官能基または別のベンジルヘテロ原子結合、 特にベンジル−酸素結合を含む場合、そのニトロ基はまた、例えば、亜鉛／2Nの トリフルオロ酢酸（また、A.Turan，A.Patthy 及びS.Bajusz，Acta Chim.Acad.S ci.Hung，Tom．85(3): 327-332［1975］；C.A．83: 206526y［1975］を参照のこ と）、60％のギ酸水溶液中の塩化スズ(II)（また、サンスター（株）、JA-A-327 1-299 を参照のこと）、酢酸の存在下の亜鉛（また、A.Malabarba，P.Ferrari， G.Cietto，R.Pallanza及びM.Berti，J.Antibiot．42(12): 1800-1816(1989)を参 照のこと）または水性メタノール中で24℃で酢酸アンモニウム水性緩衝液の存在 下で過剰の水性の20％の塩化チタン(III)(また、R.M.Freid-inger，R.Hirschman n 及びD.F.Veber，J.Org.Chem．43(25): 4800-4803［1978］を参照のこと）で非 水添分解方法で開裂されてもよい。 また、α−アミノ酸の側鎖中に存在する前駆体官能基は続いて水添分解により 所望のアミノ官能基に変換されてもよい。ニトロアルキル基は化学者に良く知ら れている条件下でアミノアルキル基を生じ、一方、シアノ基はアミノメチル基に 変化する。 それに代えて、ニトリル官能基はまたその分子中に含まれるその他の重要な官 能基、特にアミド基に関して選択的である錯体水素化物（また、J.Seyden-Penne ,“Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthe-sis”， VCH Publishers Inc.，1991，132ff．頁を参照のこと）、例えば、メタノール中 で塩化コバルト(II)の存在下のホウ水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン中で トリフルオロ酢酸の存在下のホウ水素化ナトリウムまたはジクロロメタン中のテ トラキス−（ｎ−ブチル）−アンモニウムホウ水素化物で還元されてもよい。ま た、型Ｉの化合物中に存在するカルボキサミド基を攻撃しないで、塩化スズ(II) または銅(II)- アセチルアセトネートの存在下でホウ水素化ナトリウムを使用し て脂肪族ニトロ官能基を一級アミノ官能基に還元することが可能である（また、 J.Seyden- Penne,上記文献，137ff.頁を参照のこと）。 下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に適している。 a)一般式IIの化合物 （式中、 Ｔ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｂ2は先にＢについて示された意味 を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、または基Ｂの前駆体基 、例えば、シアノフェニル基もしくはシアノプロピル基を表す） を一般式III の化合物 （式中、 ｎ、Ｖ及びＹは先に定義されたとおりである） とカップリングし、必要により、続いて保護基を開裂し、または前記前駆体官能 基を変換する。 そのカップリングは、前記ペプチド化学により知られている方法を使用して、 特に試薬としてDCC、DIC、HBTUまたはBOP を使用して、または混合酸無水物方法 を使用して行われる。 使用される出発化合物IIが鏡像体上純粋である場合、Ｚが酸素原子またはNH- 基ではないことを条件として、トリエチルアミンが補助塩基として使用される場 合、部分ラセミ化がカップリング工程中に予想されるはずであり、一方、ジメチ ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−ピロリドンが溶媒と して使用される場合、定量的ラセミ化が予想されるべきである。 A.Hassner 及びV.Alexonian，Tetrahedron Letters 1978，4475-4478により推 奨された別法、即ち、周囲温度でDCC 及び塩基としての４−（１−ピロリジニル ）ピリジンの存在下の反応が、一般式Ｉ（式中、Ｙが酸素原子を表す）の化合物 を調製するのに特に有益と判明した。 b)一般式Ｉ（式中、Ｚが酸素原子、ＮＨ基及びエチレン基を除いて先に示され た意味を有し、そのカルボニル基に連結されたメチレン基が酸素原子またはＮＨ 基により置換されている）の化合物を調製するために、 一般式IV Ｔ−Ｚ1−Nu （IV） （式中、 Ｔは先に定義されたとおりであり、Ｚ1は単結合、メチレン基またはエチレン 基を表し、かつNuは脱離基、例えば、ヒドロキシ基；ハロゲン原子、例えば、塩 素原子、臭素原子またはヨウ素原子；C1-10アルキルスルホニルオキシ基；必要 により塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基もしくはニトロ基により一置換 、二置換または三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基またはナフ チルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異 なっていてもよい） の化合物を一般式Ｖ （式中、 ｎ、Ｖ及びＹは先に定義されたとおりであり、Ｂ2は先にＢについて示された 意味を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、またはそれは基Ｂ の前駆体基、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表す）のα− アミノ酸誘導体とカップリングし、必要により、続いて上記方法に従って保護基 を開裂し、または前駆体官能基を変換する。 一般式IV中、Nuがヒドロキシ基を表す場合、ペプチド化学により知られており 、また先に詳しく説明されたカップリング方法が、特に上記カップリング試薬DC C、DIC、HBTU、TBTUまたはBOP を使用して、使用され、または混合酸無水物方法 が使用されてもよい。 一般式IV中、Nuがハロゲン原子またはアルキル−もしくはアリールスルホニ ルオキシ基を表す場合、その反応はショッテン−バウマン条件またはアインホル ン条件下で行われ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50 ℃ 〜+120℃、好ましくは-10 ℃〜+30 ℃の温度で、必要により溶媒の存在下で反応 させられる。好ましい補助塩基として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水 酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、ア ルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム 、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、及び三級 アミン、例えば、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、キノリン、トリ エチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−エチル−ジシクロヘキ シルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンまたは１，８−ジ アザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エンが挙げられ、また好ましい溶 媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセト ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリ ジンまたはこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩または酢酸塩が補助塩基として使用される場 合、また水が反応混合物に補助溶媒として添加されてもよい。 c)一般式Ｉ（式中、Ｙが酸素原子を表す）の化合物を調製するために、 一般式VI （式中、 Ｔ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｂ2は先にＢについて示された意味 を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、または基Ｂの前駆体基 、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表し、かつＲ5はC1-4ア ルキル基を表す） のアミノ酸エステルと一般式VII （式中、 ｎ及びｖは先に定義されたとおりである） のアルコールのエステル交換、続いて必要により前記方法による保護基の開裂ま たは前駆体官能基の修飾。 エステル交換は酸またはアルカリにより触媒作用されてもよい（また、J．Mar ch,“Advanced Organic Chemistry”，John Wiley ＆Sons，第三編，1985，351- 352 頁を参照のこと）。好ましいアルカリ性触媒の例として、一般式VIIまたは Ｒ4OHのアルコールから容易に得られるアルカリ金属アルコキシド、例えば、リ チウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドが挙 げられる。好ましい酸触媒の例として、無水塩化水素に加えて、特に硫酸、ｐ− トルエンスルホン酸、ナフタリン−１−または−２−スルホン酸または水素イオ ンで新たに帯電された酸イオン交換樹脂、例えば、ウォファチト(wofatit)KPS z .A.が挙げられる。平衡して存在する２種のエステル間のバランスは、一層揮発 性のアルコールＲ5OHを蒸留して除くことによりこのプロセスで所望の方向にシ フトされる。 アルカリ性触媒の場合、たとえ出発化合物VIが鏡像体上純粋な形態で使用され たとしても、一般式Ｉの最終生成物がラセミ化合物として得られる。 d)一般式Ｉ（式中、Ｙは酸素原子を表す）の化合物を調製するために、 一般式II（式中、 Ｔ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｂ2は先にＢについて示された意 味を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、または基Ｂの前駆体 基、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表す） のカルボン酸の塩、好ましくはアルカリ金属塩と、一般式VIII （式中、 ｎ及びｖは先に定義されたとおりであり、かつNu1は脱離基、例えば、ハロゲ ン原子、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；C1-10アルキルスルホ ニルオキシ基；必要により塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基もしくはニ トロ基により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニルスルホニル オキシ基またはナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じであ ってもよく、また異なっていてもよい） の化合物の反応。 その反応は好適な溶媒中で、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えば、ジ メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，３−ジメチル−２− イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ チル−２−ピロリジノンの存在下で-10 ℃〜+50 ℃の温度、好ましくは周囲温度 で行われる。一般式IIのカルボン酸のアルカリ金属塩は一般式IIの化合物に対す るアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金 属水酸化、例えば、水酸化ナトリウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば、 水素化ナトリウムの作用によりその場で生成されることが好ましく、その後に一 般式VIIIのハライドが添加される（また、J.E.Schaer，D.C.Kunarth 及びJ.J.Sc herry，Tetrahedron Letters 1973，689-692; A.M.Mac Leod，K.J.Merchant，M. A.Cascieri，S.Sadowski，E.Ber.，C.J.Serain及びR.Baker，J.Med.Chem．36: 2 044-2045(1993); A.Rosowsky，R.A.Forsch．Ci-S.Su，H.Lazarus 及びG.P.Beard sley，J.Med.Chem．27: 605-609（1984）を参照のこと）。 e)一般式Ｉ（式中、Ｂが基-CH2CH2AB1（式中、Ａが必要によりC1-4アルキル基 により置換されていてもよいアミノ基を表し、かつＢ1がアミノイミノメチル基 または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す）を表す）の 化合物を調製するために、 一般式IXの化合物 （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＲ6は水素原子ま たはC1-4アルキル基を表す） と、一般式Ｘのカルボン酸誘導体 （式中、 Ｒ7及びＲ8は夫々水素原子を表し、または一緒になって１，２−エチレンブリ ッジを表し、かつNu2は脱離基、例えば、夫々アルキル部分中に１〜10個の炭素 原子を有するアルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはア ルキルスルホニル基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、エチル チオ基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル 基、イソプロピルスルフィニル基、メチルスルホニル基またはエチルスルホニル 基、塩素原子、SO2H基、SO3H基またはOPOCl2基或いは一般式XI（式中、 Ｒ9及びＲ10（これらは同じであってもく、また異なっていてもよい）は水素 原子またはC1-3アルキル基を表す） の基である） の反応。 場合によっては、例えば、Nu2がアルコキシ基である場合、一般式Ｘの化合物 それ自体に代えて、その化合物の鉱酸塩、例えば、中性硫酸塩または塩酸塩を使 用することが有利である。 これらの反応は文献（G.B.L.Smith，J.Amer.Chem.Soc．51: 4 76 ［1929］; B .Rathke，Chem.Ber．17，297 ［1884］; R.Phillips及びH.T.Clarke，J.Amer．C hem.Soc．45: 1755［1923］; S.J.Angyal及びW.K.Warburton，J.Amer.Chem．Soc ．73: 2492 ［1951］; H.Lecher及びF.Graf，Chem.Ber．56: 1326［1923］; J.W ityak，S.J.Gould，S.J.Hein 及びD.A.Keszler，J.Org.Chem．52: 2179［1987］ ; T.Teraji，Y.Nakai，G.J.Durant，WO-A-81/00109，Chem.Abstr.94: 192336z ［1981］; C.A.Maryanoff，R.C.Stanzione，J.N.Plampin 及びJ.E.Mills，J.Org .Chem．51: 1882-1884［1986］; A.E.Miller及びJ.J.Bischoff，Synthesis 1986 ，777; R.A.B.Bannard，A.A.Casselman，W.F.Cockburn 及びG.M.Brown，Can.J.C hem．36: 1541 ［1958］; Aktieselskabet Grea，Kopenhag-en，DE 28 26 452-C 2; K.Kim．Y-T.Lin 及びH.S.Mosher，Tetrah.Letters，29: 3183-3186 ［1988］ ; H.B.Arzenoら，Synth.Commum．20: 3433-3437 ［1990］; H.Bredereck 及びK. Bredereck，Chem.Ber．94: 2278 ［1961］; H.Eilingsfeld，G.Neubauer，M.See felder 及びH.Weidinger，Chem.Ber．97: 1232 ［1964］; P.Pruszynski，Can.J .Chem．65: 626 ［1987］; D.F.Gavin，W.J.Schnabel，E.Kober 及びM.A.Robins on，J.Org.Chem．32: 2511［1967］; N.K.Hart，S.R.Johns，J.A.Lamberton及び R.I.Willing，Aust.J.Chem．23: 1679［1970］; CIBA Ltd., ベルギー特許第65 5403号; Chem.Abstr．64: 17481 ［1966］; R.A.B.Bannard，A.A.Casselman，W. F.Cockburn及びG.M.Brown，Can.J.Chem．36: 1541［1958］; J.P.Greenstein，J .Org.Chem．2: 480［1937］; F.L.Scott 及びJ.Reilly，J.Amer.Chem.Soc．74: 4562 ［1952］; W.R.Roush 及びA.E.Walts， J.Amer.Chem.Soc．106: 721 ［1984］，M.S.Bernatowicz，Y.Wu 及びG.R.Mat-su eda，J.Org.Chem．57: 2497-2502［1992］; H.Tsunematsu，T.Imamura 及びS.Ma kisumi，J.Biochem．94: 123-128［1983］を参照のこと）により知られている方 法と同様にして０℃〜+100℃、好ましくは+40 ℃〜+80 ℃の温度で、不活性溶媒 、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセト ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリ ドンまたはこれらの混合物を使用して、Nu2基の性質に応じて、頻繁に補助塩基 、特にアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ま たは三級アミン、好ましくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリエチ ルアミンの存在下で行われる。 f)一般式Ｉ（式中、Ｂが基-CH2CH2AB1（式中、Ａは必要によりC1-4アルキル基 により置換されていてもよいアミノ基を表し、かつＢ1はアミノイミノメチル基 を表す）を表す）の化合物を調製するために、 一般式IX （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＲ6は水素原子ま たはC1-4アルキル基を表す） の化合物をシアナミドと反応させる。 これらの反応は必要によりオートクレーブ中で20℃〜150 ℃の温度で行われる 。好ましい溶媒はアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはｎ−プロ パノール、エーテル、例えば、ジオキサンまたはエステル、例えば、酢酸エチル である。水が更に別の共溶媒として使用されてもよい。その反応は酸を添加しな いで成功するが、その反応を有機酸、例えば、酢酸、特に強酸、例えば、メタン スルホン酸、硫酸、臭化水素、塩化水素または塩酸の存在下で行う ことが好ましい。例えば、一般式IXのアミンの塩が使用される場合、一般式Ｉの 化合物は相当する塩の形態で得られる（また、Houben-Weyl,“Methoden der Org anischen Chemie”,第４編，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，1952年，VIII巻 ，98頁，180 頁; Ullmanns“Encyclopadie der Technischen Chemie”，Verlag Chemie，Weinheim，1972-1977，VIII巻，328 頁; E.H.Sheers，Kirk-Othmer Enc ycl．Chem.Technol.，第２編，10: 734［1966］; A.Kampf，Chem．Ber．37: 168 1 ［1904］; R.A.Corral，O.O.Orazi 及びM.F.de Petruccelli，Chem.Commum．1 970，556を参照のこと）。 g)一般式Ｉ（式中、Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基ま たは基-CH2CH2AB1（式中、Ａはメチレン基であり、かつＢ1はアミノイミノメチ ル基または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す）を表す ）の化合物を調製するために、 一般式XII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ3はシアノフェ ニル基または２−シアノエチル基を表す） の化合物を一般式XIII Ｒ5−ＯＨ （XIII） （式中、 Ｒ5はC1-4アルキル基を表す）のアルコールと反応させ、続いてアンモニアま たは１，２−ジアミノエタンで処理する。 その反応の第一段階は溶媒としての一般式XIIIのアルコール、例えば、メタノ ールまたはエタノール中で、乾燥塩化水素の存在下で水の不在下で、-30 ℃〜+4 0 ℃、好ましくは０℃〜+20 ℃の温度で行われ、その間に、イミノエステ ル（これらはこの酸別法中でそれらの塩酸塩の形態で得られる）が一般に精製さ れないが、第二工程で-20 ℃〜溶媒の沸点の温度でアンモニアまたは１，２−ジ アミノエタンによる処理により一般式Ｉの所望の化合物に直接変換される（また 、A.Pinner及びF.Klein，Chem.Ber．10: 1889 ［1877］; A.Pinner，“The Imin oethers and the Derivatives thereof”，Oppenheim，Berlin，1892; R.Roger 及びD.G.Neilson，Chem.Rev．61: 179［1961］; G.Wagner及びJ.Wun-derlich，P harmazie 31: 766［1976］; G.Wagner，B.Voigt，D.Danicke及びT.Liebermann， Pharmazie 31: 528 ［1976］; R.R.Tidwell，L.L.Fox及びJ.D.Geratz，Biochim. Biophys.Acta 445: 729 ［1976］; T.Pantev及びR.Georgieva,Farmatsiya（Sofi a）29: 1［1979］を参照のこと）。また、イミノエステルは式XII のニトリルへ の一般式XIIIのアルコールの塩基触媒付加においてそれらの遊離塩基の形態で得 られる。好ましい塩基性触媒は使用されたアルコールに相当するアルカリ金属ア ルコキシドである。ナトリウムメトキシド及びメタノールの組み合わせが特に好 ましい（また、C.Soula，A.Marsura及びC.Luu-Duc，J.Pharm.Belg．42: 293 ［1 987］; W.J.Haggerty及びW.J.Rost，J.Pharm.Sci.58: 50［1969］を参照のこと ）。 一般式Ｉのアミジンの合成の酸別法において、第一段階で乾燥塩化水素を使用 することに代えて、その他の無水酸薬剤、例えば、臭化水素、ｐ−トルエンスル ホン酸または硫酸を使用することがまた可能である。第二段階、得られるイミノ エステルとアンモニアまたは１，２−ジアミノエタンの反応において、遊離アン モニアまたは１，２−ジアミノエタンを使用することに代えて、弱い無機酸との その塩、例えば、相当する炭酸アンモニウムまたは酢酸アンモニウムが頻繁に使 用される。 アルカリ別法において、アンモニアまたは１，２−ジアミノエタンが無機酸と のその塩の形態、例えば、塩酸塩の形態で一般に使用される。また、氷酢酸が第 二工程において溶媒として有利に使用されてもよい。 h)一般式Ｉ（式中、Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基ま たは基-CH2CH2AB1（式中、Ａはメチレン基であり、かつＢ1はアミノイミノ メチル基である）を表す）の化合物を調製するために、 一般式XII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ3はシアノフェ ニル基または２−シアノエチル基を表す） のニトリルへのヒドロキシルアミンの付加、続いて一般式XIV （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ4は基-C6H4-C(= NOH)NH2または-CH2CH2C(=NOH)NH2を表す） の得られるアミドキシムの水添分解。 第一工程、一般式XIV のアミドキシムを生成するための反応は好適な溶媒、例 えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル −ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、メタノール、ｎ−プ ロパノール、好ましくはエタノール中で、共溶媒として少量の水を使用して、+3 0 〜+100℃、好ましくは+60 ℃〜+80 ℃の温度で行われる。しかしながら、その 反応においてヒドロキシルアミンをその塩、例えば、その塩酸塩または硫酸塩か ら弱塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、最も好ましくは炭酸ナトリウムによ り遊離することが特に有利である。 第二工程、アミドキシムの水添分解は、パラジウム触媒またはニッケル触媒、 例えば、パラジウム／動物活性炭、パラジウムブラック、パラジウム／硫酸バリ ウムまたはラネーニッケルを使用して、好適な溶媒、例えば、エタノール、 メタノール、氷酢酸、１，４−ジオキサンまたは酢酸エチル中で、０〜+100℃、 好ましくは+50 ℃〜+70 ℃の温度で、0.5 〜200 バール、好ましくは１〜５バー ルの水素圧のもとに行われる。 i)一般式Ｉ（式中、Ｂはアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基ま たは基-CH2CH2AB1（式中、Ａはメチレン基であり、かつＢ1はアミノイミノメチ ル基である）を表す）の化合物を調製するために、 一般式XII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ3はシアノフェ ニル基または２−シアノエチル基を表す） のニトリルを一般式XV （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ5はアミノチオ カルボニル基により置換されたフェニル基、または２−（アミノチオカルボニル ）エチル基を表す） のチオアミドに変換し、続いて一般式XVI Ｒ5−Nu3 （XVI） （式中、 Ｒ5はC1-4アルキル基を表し、かつ Nu3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしく はヨウ素原子またはアルキルスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルオキシ 基、アリールスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、メトキシスルホ ニルオキシ基もしくはトルエンスルホニルオキシ基を表す） の化合物、または 一般式XVII （Ｒ5）3OBF4 （XVII） （式中、 Ｒ5は先に定義されたとおりである） のトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレートでアルキル化する。 これらの反応は文献（また、P.Chabrier及びS.H.Renard，C.R.Acad.Sci.Pa-ri s 230: 1673 ［1950］; Y.Nii，K.Okano，S.Kobayashi 及びM.Ohto，Tetrah.Let t．1979，2517; Hoffman-La Roche，EP-A-381033 を参照のこと）により知られ ている方法に従って行われる。 一般式XII のニトリルから一般式XVのチオカルボン酸アミドを調製するために 、その反応をピリジン中でアンモニアガスまたはトリエチルアミンの存在下で、 可能な場合には加圧オートクレーブ中で硫化水素を用いて行うことが好ましい。 好適な反応温度は０℃〜+100℃、好ましくは+50 〜+60 ℃である（また、Houben -Weyl,“Methoden der Organischen Chemie”，第４編，Georg-Thieme Verlag， Stuttgart，1952 年，IX巻，762 頁を参照のこと）。また、その反応を乾燥塩化 水素で飽和されたジメチルホルムアミド中で80〜100 ℃の温度でチオアセトアミ ドを用いて行うことが好適である（また、E.C.Taylor及びJ.A.Zoltewicz，J.Ame r.Chem.Soc．82: 2656［1960］を参照のこと）。 一般式XVのチオアミドからチオイミド酸エステルまたはその塩を調製するため に、ヨウ化メチルとの反応が好ましい。好適な溶媒として、ケトン、例えば、ア セトンまたはシクロヘキサノン、及びジメチルホルムアミド型、ジメチルアセト アミド型、Ｎ−メチル−ピロリドン型または１，３−ジメチル−２−イミダゾリ ジノン型の双極性非プロトン性溶媒またはこれらの混合物が挙げられる。好適な 反応温度は-20 ℃〜+100℃の温度、好ましくは周囲温度である。 そのアミノリシスは０℃〜+100℃、好ましくは+40 ℃〜+80 ℃の温度で、不 活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル −ピロリドンまたはこれらの混合物を使用して、必要により補助塩基、特にアル カリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または三級アミ ン、好ましくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンの存 在下で行われる。 j)一般式Ｉ（式中、Ｂは基-CH2CH2AB1（式中、Ａは必要によりC1-4アルキル基 により置換されていてもよいアミノ基を表し、かつＢ1は１Ｈ−イミダゾール− ２−イル基を表す）を表す）の化合物を調製するために、 一般式IX （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＲ6は水素原子ま たはC1-4アルキル基を表す） の化合物を一般式XVIII （式中、 Ｒ5及びＲ11（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC1- 4 アルキル基を表し、かつAn-は一価陰イオン、例えば、塩化物陰イオン、臭化物 陰イオン、ヨウ化物陰イオン、メチル硫酸陰イオン、メタンスルホネート陰イオ ンもしくはトルエンスルホネート陰イオンまたは1/2 SO4 2-である） のチウロニウム塩と反応させ、 続いて一般式XIX （式中、 ｎ、Ｒ6、Ｒ11、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりである） の中間体生成物（これらは一般に単離されない）の環化。 一般式IXのアミンと一般式XVIII のチウロニウム塩の反応は溶媒としての低級 アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で50〜100 ℃の反応温度、 好ましくは使用される溶媒の沸点で行われるが、補助塩基、例えば、トリエチル アミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンが 反応混合物に添加されてもよい。 環化は、例えば、希薄な水性無機酸、例えば、希硫酸、塩酸またはリン酸とと もに加熱することにより行われる（また、B.T.Storey，W.W.Sullivan及びC.L.Mo yer，J.Org.Chem．29，3118-3120（1964）を参照のこと）。 k)一般式Ｉ（式中、Ｂは基-CH2CH2AB1（式中、Ａは必要によりC1-4アルキル基 により置換されていてもよいアミノ基であり、かつＢ1は１Ｈ−イミダゾール− ２−イル基を表す）を表す）の化合物を調製するために、 一般式XX （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＲ6は水素原子ま たはC1-4アルキル基を表し、Ｒ11はC1-4アルキル基を表し、かつAn-は一価陰イ オン、例えば、塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、ヨウ化物陰イオン、メチル硫 酸陰イオン、メタンスルホネート陰イオンもしくはトルエンスルホネート陰イオ ンまたは1/2 SO4 2-を表す） のウロニウム塩を一般式XXI H2N-CH2-CH(OR11)2 （XXI） （式中、 Ｒ11はC1-4アルキル基を表す） のアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させ、続いて一般式XIX（式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｒ6は水素原子またはC1-4 アルキル基を表し、かつＲ11はC1-4アルキル基を表す） の中間体生成物（これらは一般に単離されない）の環化。 その反応の条件は両方の反応工程において方法j)に示された指示と殆ど一致す る。一般式XXI のアミノアセトアルデヒドアセタールと一般式XXのウロニウム塩 の反応は溶媒としての低級アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中 で、50〜100 ℃の反応温度、好ましくは使用される溶媒の沸点で行われるが、補 助塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ ジメチルアミノ）ピリジンが反応混合物に添加されてもよい。 一般式XXの塩に代えて、当量の酢酸が反応混合物に添加される場合、その基礎 となる塩基が第一工程で使用されてもよい。 環化は、例えば、希薄な水性無機酸、例えば、希硫酸、塩酸またはリン酸とと もに加熱することにより行われる（また、B.T.Storey，W.W.Sullivan及びC.L.Mo yer，J.Org.Chem．29，3118-3120（1964）を参照のこと）。 l)一般式Ｉ（式中、Ｂはアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基ま たは基-CH2CH2AB1（式中、Ａはメチレン基または必要によりC1-4アルキル基によ り置換されていてもよいアミノ基であり、かつＢ1はアミノイミノメチル基また は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す）を表す）の化合 物を調製するために、 一般式XXII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつＢ6はシアノフェ ニル基または基-CH2CH2A-CN （式中、Ａは先に定義されたとおりである）を表す ）の化合物をアンモニアまたは１，２−ジアミノエタンの無機塩と反応させる。 その反応は好適な溶媒、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール及びエ タノールまたはこれらの混合物を使用して、+10 〜+190℃、好ましくは90〜160 ℃の温度で行われる。塩生成のための酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸が挙げ られる。その反応は当量のアンモニウム塩または１，２−ジアミノエタン塩を使 用して追加の遊離アンモニアまたは１，２−ジアミノエタンの存在下で行われる ことが好ましいが、またこれらの遊離塩基の不在下で成功するであろう。 m)一般式Ｉ（式中、Ｂは基-CH2CH2AB1（式中、Ａは必要によりC1-4アルキル基 により置換されていてもよいアミノ基であり、かつＢ1はアミノイミノメチル基 を表す）を表す）の化合物を調製するために、 一般式XX （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｒ6は水素原子またはC1-4 アルキル基を表し、Ｒ12はC1-4アルキル基を表し、かつAN-は一価陰イオン、 例えば、塩化物陰イオン、臭化物陰イオン、ヨウ化物陰イオン、メチル硫酸陰イ オン、メタンスルホネート陰イオンもしくはトルエンスルホネート陰イオンまた は1/2 SO4 2-を表す） のウロニウム塩、または相当する遊離イソ尿素とアンモニアの反応。 その反応は０〜110 ℃、好ましくは+15 〜+60 ℃の温度で、アンモニア水また はアンモニアガスを用いて、必要により好適な溶媒、例えば、水、ジメチルホル ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール、例えば、メタノールまたは エタノールまたはこれらの混合物中で行われ、一般式Ｉの化合物は酸HAn との塩 として直接生じる。基礎となる塩基、相当する遊離イソ尿素がウロニウム塩XXに 代えて反応に使用される場合、１当量の弱酸、好ましくは酢酸が混合物に添加さ れる必要がある。 n)一般式Ｉ（式中、Ｂは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基または１Ｈ− ベンゾイミダゾール−６−イル基を表す）の化合物を調製するために、 必要により還元により反応混合物中で生成されてもよい一般式XXIII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりである） の化合物をギ酸で環化し、必要により続いてベンゾイミダゾールの１位で結合さ れたホルミル基を開裂する。 その環化は溶媒としてのギ酸中で一般式XXIII の化合物を攪拌し、必要により その他の好適な溶媒、例えば、水またはジメチルホルムアミドを添加して、+15 〜100 ℃の温度で行われる。 ベンゾイミダゾールの１位で結合されたホルミル基は、希薄な水性の酸または 塩基、好ましくはメタノールと濃塩酸水溶液の混合物で処理することにより開裂 される。 また、その環化は一般式XXIV （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｒ13及びＲ14は互いに 独立にニトロ基、ニトロソ基またはアミノ基を表し、但し、Ｒ13及びＲ14が同時 にアミノ基を表し得ないことを条件とする） の化合物を還元することにより一般式XXIII の化合物を反応混合物中で調製する ことにより行われてもよい。 一般式XXIVの化合物の還元は溶媒としての過剰のギ酸中で、可能な場合にはそ の他の好適な溶媒、例えば、水またはジメチルホルムアミドを添加して、貴金属 触媒、好ましくはパラジウムブラックの存在下で、15〜100 ℃、好ましくは20〜 70℃の温度で、0.5 〜200 バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに接 触水素化により行われることが好ましい。 o)一般式Ｉ（式中、Ｂは２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル基 または２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル基を表す）の化合物を 調製するために、 一般式XXIII （式中、 ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりである） のジアミンをクロロシアノーゲン、ブロモシアノーゲン、シアナミドまたはアル キル部分中に１〜５個の炭素原子を有するアルキルシアネートと反応させる。 その反応は90〜200 ℃、好ましくは100 〜180 ℃の温度で行われる。シアナミ ドとの反応は触媒としての中間の強さの酸〜強酸の存在下で、例えば、塩酸、臭 化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存 在下で行われる。しかしながら、一般式Ｉの化合物はまたそれらの塩の形態で、 例えば、塩酸塩またはｐ−トルエンスルホネートの形態でシアナミドとの反応に 導入されてもよい。ブロモシアノーゲンまたはクロロシアノーゲンが環化縮合親 電子試薬として使用される場合、これらの試薬はまたアルカリ金属シアン化物、 例えば、シアン化ナトリウム、及び臭素または塩素からその場で生成されてもよ い（また、R.Rastogi 及びS.Sharma，Synthesis 1983: 861-882; A.M.Simonovら ，Chem.Het.Comp.USSR 15: 705（1979）の研究を参照のこと）。必要により、メ タ ノール、水またはこれらの混合物が溶媒として使用されてもよい。 p)一般式Ｉ（式中、Ｚは酸素原子、-NH-基またはエチレン基（カルボニル基に 結合されたメチレン基が酸素原子または-NH-基により置換されている）を表す） の化合物を調製するために、 一般式XXV （式中、 ｎ、Ｖ及びＹは先に定義されたとおりであり、かつＢ2は先にＢについて示さ れた意味を有し、または上記保護基により置換された基Ｂ、または基Ｂの前駆体 基、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表す） のイソシアネートを一般式XXVI Ｔ−Ｚ2−Ｈ （XXVI） （式中、 Ｔは先に定義されたとおりであり、かつＺ2は酸素原子、-NH-基または炭素原 子を介して基Ｔに連結されたメチレンオキシ基を表す） の化合物と反応させ、必要により、続いて保護基を開裂し、または前記方法を使 用して前駆体官能基を処理する。 その反応は０℃〜150 ℃、好ましくは20℃〜100 ℃の温度で、必要により無水 溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンもしくは１，３−ジメ チル−２−イミダゾリジノンまたはこれらの混合物の存在下で行われる。 q)一般式Ｉ（式中、Ｚは-NH-基またはエチレン基（カルボニル基に結合された メチレン基が酸素原子または-NH-基により置換されている）を表す）の化合物を 調製するために、 一般式XXVII Ｔ−Ｚ3−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （XXVII） （式中、 Ｔは先に定義されたとおりであり、かつＺ3は結合またはメチレン基を表す） のイソシアネートを一般式Ｖ （式中、 ｎ、Ｖ及びＹは先に定義されたとおりであり、かつＢ2は先にＢについて示さ れた意味を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、または基Ｂの 前駆体基、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表す） の化合物と反応させ、必要により続いて保護基を開裂し、または上記方法に従っ て前駆体官能基を修飾する。 その反応は０〜150 ℃の温度、好ましくは20〜100 ℃の温度で、必要により無 水溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムア ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンもしくは１，３−ジ メチル−２−イミダゾリジノンの存在下で行われる。 r)一般式Ｉ（式中、Ｖは基-(CH2)m-Y1-W-Y2 （式中、 ｍ及びＷは先に定義されたとおりであり、 Ｙ1は酸素原子または基−ＮＲ2−（式中、Ｒ2は水素原子または直鎖もしくは 分枝C1-6アルキル基であり、かつ Ｙ2は必要によりヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボ ニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-10アルキル基；C4-10シク ロアルキル基; 直鎖または分枝C1-5アルコキシ基；アミノアルキル基、アルキル アミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、フェニルメトキシ基または ２−フェニルエトキシ基；アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有し、また必 要によりフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル 基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、 アセチル基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル 基もしくはジメチルアミノカルボニル基により一置換、二置換または三置換され ていてもよいフェニル基またはフェニルアルキル基または −ＮＲ3Ｒ4−基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ ニル基またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1 -6 アルキル基（但し、そのヒドロキシはアルキル基の１位に結合されないことを 条件とする）；C4-8シクロアルキル基；または必要によりフェニル部分中でフッ 素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、ヒ ドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基、 メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基もしくはシアノ基によ り一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基、フェニルメチル基 、２−フェニルエチル基もしくは３−フェニルプロピル基を表し、これらの置換 基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、またはＲ3はアルカノイル 基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはア ミノカルボニル基を表し、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基 、アルコキシカルボニル基及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示され た意味を有する） を表し、または Ｗ−Ｙ2が一緒になってまた ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、または １Ｈ−２−イミダゾリル基 を表してもよい） を表す）の化合物を調製するために、 一般式XXVIII （式中、 ｎ、ｍ、Ｔ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、Ｂ2は先にＢについて 示された意味を有し、または上記保護基により置換された基Ｂを表し、または基 Ｂの前駆体基、例えば、シアノフェニル基またはシアノプロピル基を表し、かつ Ｙ3は酸素原子または−ＮＲ2−基（式中、Ｒ2は水素原子または直鎖もしくは分 枝C1-6アルキル基を表す）を表す） の化合物を（Ｙ3−Ｈ）官能基の位置で修飾し、必要により、続いて保護基を開 裂し、または前駆体官能基を修飾し、かつ／または得られた一級基Ｖを更に修飾 する。 （Ｙ3−Ｈ）官能基の位置における修飾は、使用される試薬にかかわらず、溶 媒を使用しないで、または好適な溶媒、例えば、水、アルコール、例えば、メタ ノール、エタノールまたはプロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホ ルムアミドもしくはジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物中で、必要によ り無機酸、例えば、塩酸または硫酸、有機または無機塩基、例えば、トリエチル アミン、ヒューニッヒ塩基または炭酸ナトリウムの存在下で行われてもよく、必 要により続いてアンモニア、無機酸、例えば、塩酸もしくは硫酸または有機酸、 例えば、トリフルオロ酢酸で０〜150 ℃、好ましくは20〜100 ℃の温度で処理さ れてもよい。 一般式XXVIII（式中、Ｙ3が−ＮＲ2−基であり、かつＲ2が水素原子または直 鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）の化合物を無機酸、例えば、塩酸の存在 下でアルカリ金属シアネート、例えば、シアン酸ナトリウムと反応させることに より、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-CO-NH2(式中、ｍが先に定義された とおりであり、かつＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表 す)を表す）の化合物が得られることが好ましい（また、Org.Synth.，Coll． IV巻，515 頁を参照のこと）。 アルコール、例えば、エタノール中で無水酢酸と反応させることにより、一般 式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-CO-CH3(式中、ｍが先に定義されたとおりであ り、かつＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-5アルキル基を表す)を表す） の化合物が得られる。 トリエチルアミンの存在下でエチルクロロカーボネートと反応させることによ り、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-CO-OC2H5(式中、ｍが先に定義された とおりであり、かつＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表 す)を表す）の化合物が得られる。 Ｎ−(tert.ブチル)−クロロスルホン酸アミドと反応させることにより、一般 式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-SO2-NH-C(CH3)3を表す）の化合物が得られ、続 いてトリフルオロ酢酸で処理することにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m- NR2-SO2-NH2（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、かつＲ2が水素原子また は直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）を表す）の化合物が得られるが、基 Ｂ2中に存在するPmc 保護基がまた除去されることが注目されるべきである。 ベンゾイルクロリドと反応させることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m -NR2-CO-C6H5（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、かつＲ2が水素原子ま たは直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）を表す）の化合物が得られる。 メチルイソシアネートと反応させることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2 )m-NR2-CO-NH-CH3（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、かつＲ2が水素原 子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）を表す）の化合物が得られる 。 ジメチルカルバモイルクロリドと反応させることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖ が基-(CH2)m-NR2-CO-N(CH3)2（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、かつＲ2 が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）を表す）の化合物 が得られる。 ジフェニルシアノカーボンイミデートと反応させ、続いてアンモニアと反応さ せることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-C(=N-CN)-NH2を表す）の 化合物が得られ、続いて希薄なトリフルオロ酢酸水溶液で処理することにより一 般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-C(=N-CO-NH2)-NH2（式中、ｍが先に定義され たとおりであり、かつＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を 表す）を表す）の化合物が得られる（また、R.L.Webbら，J.Het.Chem．24: 275( 1985)，J.Rivierら，J.Med.Chem．34: 2395(1991)，J.Hirschfeld ら，J.Med.Ch em．35: 2231-2238(1992)，J.Rivierら，J.Am.Chem.Soc．112: 9624-9626（1990 ）を参照のこと）。 ジフェニルシアノカーボンイミデートと反応させ、続いてヒドラジンと反応さ せることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-W-Y2（式中、ｍが先に定 義されたとおりであり、かつＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキ ル基を表し、かつW-Y2が一緒になって５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−３−イルを表す）を表す）の化合物が得られる。 ニトロビウレットと反応させることにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2)m- NR2-CO-NH-CO-NH2（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、かつＲ2が水素原 子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表す）を表す）の化合物が得られる （また、T.L.Davis ら，J.Am.Chem.Soc．51: 1801-1806（1929）を参照のこと） 。 Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｓ−メチル−チウロニウム塩と反応させ 、続いて無機酸水溶液と反応させることにより環化させることにより、一般式Ｉ （式中、Ｖが基-(CH2)m-NR2-W-Y2（式中、ｍが先に定義されたとおりであり、か つＲ2が水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基を表し、かつW-Y2が一 緒になって１Ｈ−２−イミダゾリル基を表す）を表す）の化合物が得られる（ま た、B.T.Storeyら，J.Org.Chem．29，3118-3120(1964)を参照のこと）。 一般式XXVIII（式中、Ｙ3が酸素原子を表す）の化合物をフェニルクロロカー ボネートと反応させ、続いてアミノリシスにより、一般式Ｉ（式中、Ｖが基-(CH2 )m-O-CO-NH2（式中、ｍが先に定義されたとおりである）を表す）の化合物が得 られる（また、G.R.Allen，Jr.，J.F.Poletto 及びM.J.Weiss，J.Org.Chem.30， 2897-2904(1965)を参照のこと）。 本発明の一般式Ｉのアミノ酸誘導体は少なくとも一つのキラル中心を含む。加 えて、基Ｔがキラルである場合、化合物は鏡像体の二つのジアステレオマー対の 形態で生じ得る。本発明は個々の異性体並びにその混合物を含む。 ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基いて、例えば、好適な 溶媒による分別結晶化、キラル相または好ましくはアキラル静止相を使用する高 圧液体クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィーにより分離されても よい。 一般式Ｉに入るラセミ化合物は、例えば、好適なキラル静止相によるHPLC（例 えば、キラルAGP、キラルパクAD）により分離されてもよい。塩基性官能基を含 むラセミ化合物はジアステレオマーの光学活性塩（これらは光学活性酸、例えば 、(+)または(-)-酒石酸、(+)または(-)-ジアセチル酒石酸、(+)または(-)-モノ メチル酒石酸エステルまたは(+)-ショウノウスルホン酸との反応により生成され る）により分離し得る。 異性体分離の通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ化合物は溶媒中 で等モル量の上記光学活性酸の一種と反応させられ、得られた結晶性のジアステ レオマー光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応は あらゆる種類の溶媒中で行われてもよく、但し、それが塩の溶解性の間に充分な 相違を示すことを条件とする。メタノール、エタノールまたは、例えば、50:50 の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで、光学活性塩の 夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、水酸 化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液で中和され、この方法で相当する遊 離化合物が(+)または(-)-形態で得られる。 上記合成の方法が(R)-配置の相当するアミノ酸を含む反応成分を用いて行われ る場合、一般式Ｉに入る(R)-鏡像体または２種の光学活性ジアステレオマー化合 物の混合物のみが得られる。 一般式Ｉの化合物並びに使用されるアミノ酸を合成するのに必要とされる一般 式III、IV、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XXI、 XXII、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII の出発物質は市販されており、または文献に より知られている方法により調製される。酸IIは、例えば、相当するα− アミノ酸及び一般式IIの化合物からショッテン−バウマン反応の条件下で得られ てもよい（また、M.Bodanszky 及びA.Bodanszky,“The Practice of Peptide Sy nthesis”Springer Verlag 1984，9〜30頁を参照のこと）。 下記操作が、例えば、一般式III の４−［２−（アミノカルボニル）エチル］ フェニルメタンアミンを調製するために使用されてもよい。 ４−シアノケイ皮酸が接触水素化されて４−（アミノメチル）−ベンゼンプロ パン酸を生成し、次いでそのアミノ官能基がtert．ブトキシカルボニル基により 保護され、そのカルボン酸官能基が一級カルボキサミドに変換される。得られる ４−［［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］メチル］ベンゼン プロパンアミドがＩ，Ｉ−ビス−（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンと 反応させられた時に４−［［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ ］メチル］ベンゼンエタンアミド（また、A.S.Radhakrishna，H.E.Parham，R.M. Riggs 及びG.M.Loudon，J.Org.Chem．44: 1746-1747(1979)並びにK.Seraminat-h an 及びN.Venkatasubramanian，J.Chem.Soc．Perkim Trans．II 1975，1161 を 参照のこと）を生じ、これが通常の方法で、例えば、塩酸塩をシアン酸ナトリウ ムで処理することにより相当する尿素に変換されてもよく、そのtert．ブトキシ カルボニル基を好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で開裂して、最終的に所望 の４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニルメタンアミンを得る 。 一般式III の［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ ンドール−５−イル］メタンアミンは、例えば、以下のようにして調製されても よい。 光臭素化によりメチル３，４−ジメチルベンゾエートからその場で得られるメ チル３，４−ビス−（ブロモメチル）ベンゾエートは、ベンジルアミンと反応さ せられると、メチル２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソイ ンドール−５−カルボキシレートを生じ、そのエステル官能基が通常の方法でカ ルボキサミド官能基に変換され、次いで、水素化リチウムアルミニウムによる還 元により、アミノメチル官能基に変換される。その一級アミノ基がtert．ブトキ シカルボニル基で保護され、２位のベンジル基が水添分解により除去され、例え ば、得られる５−［［（tert．ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの塩酸塩をシアン酸ナトリウムで処理するこ とにより、アミノカルボニル基により置換される。次いで、例えば、メタノール 性塩化水素溶液によるtert．ブトキシカルボニル保護基の除去は所望の２−（ア ミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］メタ ンアミンを塩酸塩の形態で生じる。 また、一般式III に入る４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル ］ベンゼン−メタンアミンは、例えば、以下のようにして合成されてもよい。 改良ガブリエル合成により得られる４−シアノベンゼンメタンアミンは、クロ ロエチルイソシアネートと反応させられた時に、１−［（４−シアノフェニル） メチル］−３−（２−クロロエチル）尿素を生じ、これはジメチルホルムアミド 中でカリウムtert．ブトキシドで処理された時に１−［（４−シアノフェニル） メチル］−２−イミダゾリジノンに容易に環化される。次いで接触水素化が所望 の４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］ベンゼンメタンアミン をもたらす。 一般式III に入る４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）メチル］ベンゼンメタンアミンを合成するために、メチル４−シアノベン ゼンプロパノエートが、例えば、通常の方法でメチル４−［［（２，２−ジメチ ル−１−オキソプロピル）アミノ］メチル］ベンゼン−プロパノエートに変換さ れてもよく、これが水素化ナトリウムの存在下でアセトアミドオキシムと反応さ せられた時に環化されて５−［［４−［（tert．ブトキシカルボニル）アミノ］ メチル］フェニル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを生 成する。続いてその保護基を、例えば、メタノール性塩化水素溶液で開裂して、 所望の４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル ］ベンゼンメタンアミンを塩酸塩の形態で得る。 一般式III に入る４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２ −イル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミンは、例えば、４−シアノベンゼ ンメタンアミンを６−メチル−２−メチルチオ−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン と反応させ、続いて得られた反応生成物の接触水素化により得られてもよい。同 じ方法で、４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル） アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミンがまた得られる。 一般式XXV のイソシアネートは一般式Ｖ（式中、Ｒ1は水素原子を表し、かつ その他の基が先に定義されたとおりである）のα−アミノ酸誘導体、またはその 塩酸塩からピリジンの存在下でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンと反応 させることにより容易に調製し得る（また、J.S.Nowick，N.A.Powell，T.M.Ngu- yen 及びG.Noronha，J.Org.Chem．57: 7364-7366［1992］を参照のこと）。 一般式Ｖの出発化合物は順に上記のα−アミノ基の位置で適当に保護されたア ミノ酸及び一般式III の化合物から方法b)と同様にして得られてもよい。出発化 合物として必要とされる一般式XXのウロニウム塩は、例えば、触媒としてシアン 化カリウム（また、A.Donetti ら，Tetrah.Lett．1969: 3327-3328; A.Donetti ら，J.Org.Chem．37: 3352-3353(1972); M.Okahara ら，Tetrah.Lett．1981: 41 05-4106 を参照のこと）またはナトリウムメトキシド（また、F.C.Schaeferら， J.Org.Chem．26: 412-418(1961); R.M.Giulianoら，J.Org.Chem．51:2304-2307( 1986); F.H.S.Hurdら，J.Chem.Soc.1949: 1732-1738を参照のこと）を使用して 、相当するシアナミドへのアルコールＲ12−ＯＨの付加により最も容易に得られ る。一般式XXVIIIの出発化合物は、一般式XXVIIIの末端基-(CH2)m-Y3-H を有す ることに代えて、容易に除去可能な保護基Pg、例えば、tert．ブトキシカルボニ ル基もしくはフェニルメトキシカルボニル基を特徴とする末端基-(CH2)m-Y3-Pg 、または前駆体基、例えば、-(CH2)m-1-C≡N または-(CH2)mNO2を有する前駆体 から容易に得られてもよい。 得られた一般式Ｉの化合物は、特に医薬上の使用のために、無機または有機の 酸との生理学上許される塩に変換されてもよい。この目的に適した酸として、例 えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ ンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエ ン酸、酒石酸またはマレイン酸が挙げられる。 更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシ基を含む場 合、続いて所望により無機または有機の塩基との付加塩、特に医薬上の使用のた めに、その生理学上許される付加塩に変換されてもよい。好適な塩基として、例 えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン 、 ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタ ノールアミンが挙げられる。 一般式Ｉの新規化合物及び生理学上許されるその塩はNPY アンタゴニスト特性 を有し、NPY-レセプター結合研究において良好なアフィニティーを示す。これら の化合物は以下に記載される薬理学的試験系においてin vivo 及びin vitroの両 方でNPY アンタゴニスト特性を示す。 ヒトNPY レセプターに対する一般式Ｉの化合物のアフィニティー及びそれらの アンタゴニスト特性を実証するために、下記の実験を行った。A. SK-N-MC 細胞（ヒトＹ1レセプターを発現する）による結合の研究 PBS 中0.02％のEDTAの混合物を使用して細胞を脱着し、約4000万の細胞当たり 10mlのインキュベーション培地(MEM/25 mMのHepes + 0.5 ％のBSA、50μM のPMS F、0.1 ％のバシトラシン、3.75mMのCaCl2)中で再度懸濁させる。５分間の遠心 分離(150 x g)後に、そのペレットを同容積で再度懸濁させ、インキュベーショ ン培地10ml中の更なる洗浄工程後に、カウントし、125 万の細胞／mlに希釈する 。次いで125 万の細胞／mlの懸濁液200 μl を［125I］−ボルトン−ハンター− NPY の300pM の溶液及び次第に増加する濃度(10-11〜10-6M)の試験物質とともに 周囲温度で３時間インキュベートし、その間250 μl の合計容積を保つ。インキ ュベーションを遠心分離(3000 x g 及び４℃で10分間)により終了させる。PBS で１回洗浄した後、ペレットの放射能をガンマカウンターで測定する。こうして 得られた放射能は［125I］−ボルトン−ハンター−NPY の特異的結合及び非特異 的結合の合計に相当する。非特異的結合の比率は１μM のNPY の存在下で結合さ れるその放射能と定義される。標識されなかった試験物質のIC50値をグラフによ り測定する。それらはNPY-Y1レセプターへの［125I］−ボルトン−ハンター−NP Y の特異的結合が50％抑制される当該試験物質の濃度に相当する。 Ａ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−ビス（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリ フルオロアセテート Ｂ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［ビス（４−クロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフ ルオロアセテート Ｃ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート Ｄ＝(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメ チルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド− トリフルオロアセテート Ｅ＝(R,S)−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ −［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル］オルニチンアミド− 塩酸塩 Ｆ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− （ジフェニル−アセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート Ｇ＝(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカルボニ ルアミノメチル）−フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ビス−（トリフル オロアセテート） Ｈ＝(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノカル ボニルアミノメチル）−［［４−フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリ フルオロアセテート Ｉ＝(R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ビス−（トリフ ルオロアセテート） Ｋ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）］アミノ］カルボニル］−アルギニ ンアミド−トリフルオロアセテート Ｌ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４−メトキシカルボニルメ トキシ）−フェニル］−アセチル］−アルギニンアミド−アセテート Ｍ＝(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−［４−（アミノカルボニ ルアミノメチル）フェニル］メチルエステル−トリフルオロアセテート Ｎ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−アルギニンアミド−アセテート Ｏ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（３，３−ジ−フェニル−１−オキソプロピル）−アルギニンアミド− トリフルオロアセテート Ｐ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アルギニンアミド−アセテート Ｑ＝(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルア ミノメチル）−フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテー ト Ｒ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニン アミド−トリフルオロアセテート Ｓ＝(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− （ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチ ンアミド−ヒドロヨージド 得られた値を表１に示す。 物質 IC50［nM］ Ａ 0.17 Ｂ 0.35 Ｃ 0.37 Ｄ 0.4 Ｅ 0.62 Ｆ 0.63 Ｇ 0.75 Ｈ 1.1 Ｉ 1.5 Ｋ 1.8 Ｌ 2.2 Ｍ 3.0 Ｎ 3.4 Ｏ 3.45 Ｐ 3.5 Ｑ 4.25 Ｒ 4.5 Ｓ 28.3 B. in vitro のNPY 拮抗作用 雄のラット(CHbb: THOM、300 〜350g)にヘパリン(100 IU、i.v.)を投与し、次 いで動物を首の背部への一撃により殺す。腹部を体の中央に沿って開き、腎動脈 、腎静脈及び尿管中のカテーテルの挿入後に左腎臓を除去する。単離した腎臓を 下記の組成を有する改良クレブス−リンゲル溶液（４ml／分）で直ちに潅流する 。 NaCl 118.0 ミリモル/l KH2PO4 1.2 ミリモル/l KCl 4.8 ミリモル/l HgSO4 1.2 ミリモル/l CaCl2 2.5 ミリモル/l NaHCO3 25.0 ミリモル/l グルコース 6.5 ミリモル/l 95％のO2／５％のCO2の混合物を37℃の温度に保たれている溶液に通す。圧力 ゲージを使用して、潅流圧力を連続的に測定する。60分の安定化期間中に、約10 0 mmHgの潅流圧力を得るように、潅流速度を調節する。更に30分後に、実験を開 始し、観察される圧力増加が一定値に達するまで、NPY(1μM)を15分間隔で巨丸 剤(0.1ml)として投与する。試験すべき化合物を５分間の期間にわたって連続注 入の形態で投与し、次いでNPY を注射する。30分間のウォッシュアウト期間後に 、次の最高濃度の試験物質を調べる。３〜５種の異なる濃度の特別な化合物を夫 々の場合に試験する。化合物の濃度（モル/l）の対数に対するNPY 活性の抑制率 （％）をプロットすることにより、濃度／活性曲線を得ることができる。 得られた値を表２に示す。 物質 pIC50（モル/l） Ｃ 8.12 Ｅ 8.41 Ｑ 7.77 C. in vivo NPY 拮抗作用 正常な血圧の雄のラット(CHbb: THOM、300 〜350g)をナトリウムヘキソバルビ タール(150 mg/kg、i.p.)で麻酔する。気管の挿管後に、平滑ニードルを眼を通 って脊髄骨髄溝に導入することにより動物を脊髄損傷する。呼吸ポンプ（20スト ローク/ 分）を使用して、動物に酸素に富む周囲空気で通気する。カニューレを 左頸動脈に挿入し、記録装置に連結された圧力ゲージ（ブラウン・メルスンゲン ・コンビトランス）を使用して、動脈血圧を測定する。注射目的のために、カテ ーテルを左頸静脈に入れ、それを通してヘパリンを投与する(200 IU/kg、i.v.) 。血圧を安定化した後、動物に15分の間隔でNPY の２回の巨丸剤注射（10 μg/kg、i.v.）を施す。弛緩期血圧の平均増加を基準値（=100％）として採用す る。試験物質を15分の間隔で次第に増加する用量（４〜６回の投与）で注射する 。試験物質の投与の１分後に、NPY を投与する。 活性物質の濃度の対数に対しNPY 誘導血圧効果の抑制率（％）をプロットする ことにより、試験物質の拮抗作用を測定する。 得られた値を表３に示す。 物質 pID50（モル/kg） Ｃ 8.11 Ｅ 7.87 Ｑ 6.79 D. ラット中のin vivo 研究：満腹ラットの食物摂取 これらの測定のために、食物摂取を試験化合物の存在下または不在下で室傍核 (PVN)へのNPY の適用後に正常な満腹ラットで測定した。体重300 〜350gの雄のC hbb:Thom ラットを全ての実験に使用した。ラットをステンレス鋼ケージに個々 に収容し、そこでは水及び食物が随時入手可能であった。 ペントバルビタール麻酔したラットをPVN で両側にターゲッティングされたス テンレス鋼二重ガイドカニューレで定位に移植した。定位座標はブレグマに対し -1.8mm尾側、横0.5mm 及び頭蓋表面の7.0mm 下であった。注射カニューレはガイ ドカニューレを１mm延長した。動物を実験に使用する前に少なくとも10日間手術 から回復させた。ラットを１週の回復期間中に取扱い、偽注射してそれらを注射 操作に慣れさせた。 試験化合物及びNPY の両方で措置された動物を最初に試験化合物で治療した。 次いで、試験化合物またはビヒクル（対照）のPVN 注入後に、NPY １μg をPVN 注入により投与した。 予め計量したペレットをNPY 注射の時点でケージに入れることにより食物摂取 を測定した。ペレットをNPY 注射の２時間後にケージから除去した。試験化合物 で治療された動物の食物摂取を対照動物、即ち、ビヒクルで措置された動物の食 物摂取の％として計算した。食物枯渇ラットの食物摂取 食物枯渇実験を300 〜350gの体重の雄のChbb:Thom ラットを用いて行った。動 物を研究の期間にわたって個々に収容し、水道水と一緒に通常の食物に自由に接 近させた。食物を8:00 a.m．で開始して24時間にわたって動物から除去した。絶 食期間の終了時に、化合物またはビヒクルをPVN への注入により動物に投与した 。食物を動物に戻し、それらの食物摂取をその後の24時間の期間中に種々の時間 の期間で監視した。試験化合物で治療された動物の食物摂取を対照動物（即ち、 ビヒクルで措置された動物）の食物摂取の％として計算した。結果 NPY (１μg)は満腹ラットで強い摂取応答を誘発した。NPY の注射は２時間食 物摂取、即ち、3.5g対ビヒクルを注射された動物で0.5gを有意に誘発することが わかった。NPY 誘発食物摂取は、試験化合物、例えば、(R)−Ｎ−［［４−（ア ミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート（化合物Ｃ）で治療された動 物で減少された。 得られた結果を表４に示す。 表４の結果から、化合物ＣはNPY 誘発食物摂取の用量依存性抑制を生じること が明らかである。24時間の食物枯渇ラットでは、化合物Ｃ注射（15μg、両側） が少なくとも４時間にわたって食物摂取の有意な減少をもたらした。 これらの実験は、本発明の化合物がラットの食物摂取を抑制することを示す。 こうして、一般式Ｉの化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学 的性質に鑑みて、心血管疾患の治療、例えば、動脈高血圧、高血圧性クリーゼ、 例えば、環境の影響、肉体的切除または寒冷ストレスにより引き起こされるスト レス誘発高血圧、慢性心不全、冠心臓疾患、例えば、狭心症、心筋梗塞及びＸ症 候群の治療、そしてまたクモ膜下出血、血管肥大変化、例えば、冠血管形成(PCT A)後の再狭窄、脳及び冠状血管の痙攣、例えば、卒中、慢性腎不全、甲状腺機能 亢進、肥満及び糖尿病、てんかん性疾患の治療並びに腫瘍疾患、例えば、クロム 親和性細胞腫、神経（繊維）芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節芽細胞腫、横紋筋 肉腫、悪性外胚葉間充織腫(malignant ectomesenchymoma)、未分化星状細胞腫ま たは血管芽細胞腫の診断、予知の推定及び治療に適している。 これらの効果を得るのに必要とされる用量は夫々の場合に１日１〜３回で静脈 内投与について体重１kg当たり約0.01〜3mg、好ましくは体重１kg当たり0.1 〜1 mg、また経口投与について体重１kg当たり0.1 〜10mg、好ましくは体重１kg当た り１〜10mgである。 この目的のために、本発明に従って調製された一般式Ｉの化合物は、必要によ りその他の活性物質、例えば、血圧降下剤、ACE インヒビター、利尿薬及び／ま たはカルシウムアンタゴニストと組み合わされて、一種以上の不活性な通常の担 体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、 微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエ ン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水 ／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコー ル、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれ らの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤または被覆錠 剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬にされてもよい。 上記組み合わせについて、その他の活性物質は、例えば、ベンドロフルメチア ジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、ベンゾチア ジド、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メトプロロール、プラゾシ ン、アテノロール、プロプラノロール、（ジ）ヒドラジン塩酸塩、ジルチアゼム 、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン 、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、フ ォシノプリル及びラミプリルであってもよい。これらの活性物質の用量は通常推 奨される最小用量の1/5 〜通常推奨される用量の1/1 まで、例えば、ヒドロクロ ロチアジド15〜200mg、クロロチアジド125 〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg、 フロセミド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg、フェロジピン５〜60mg、ニ フェジピン５〜60mgまたはニトレンジピン５〜60mgであることが好ましい。 更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによ る）に有益な賦形剤として、また、例えば、125Iもしくは131Iによる直接標識ま たは好適な前駆体のトリチウム標識、例えば、トリチウムによるハロゲン原子の 置換による好適な放射能標識後に、RIA アッセイ及びELISA アッセイに、また神 経伝達物質研究における診断助剤または分析助剤としての一般式Ｉの化合物の使 用に関する。 以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。予備の言及 “Mp.”は“融点”を表し、“D.”は“分解”を表す。満足な元素分析、IRスペ クトル、UVスペクトル、1H-NMRスペクトル及び通常のマススペクトルが全ての化 合物について得られた。特にことわらない限り、ＲF値は即時調製されたシリカ ゲル60 F254TLC プレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号5729）及びチ ャンバー飽和しないでｎ−ブタノール／氷酢酸／水=4/1/1(v/v/v)からなる溶離 剤を使用して測定された。配置について詳細なデータがない場合、それが(R)-鏡 像体であるのか、または部分ラセミ化もしくは更に完全なラセミ化が起こったの かは明記されない。実施例１ (R)−Ｎ−［［４−アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＮG−（２，２，５， ７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニ ルメトキシカルボニル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 無水テトラヒドロフラン250 ml中のFmoc-D-Arg(Pmc)-OH(89％)15.0g（20.14ミ リモル）の溶液に、不活性ガスの保護のもとに、周囲温度で攪拌しながら、交互 に、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.33g（20.99ミリモル）、HOBT 2.83g(20. 94ミリモル)及び４−［［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベ ンゼンメタンアミド(R.Eptonら，Polymer 21: 481-482(1980))5.68g（21.01ミリ モル）を添加し、その混合物を更に１時間にわたって周囲温度で、次いで１時間 にわたって60℃で、最後に一夜にわたって周囲温度で攪拌した。不溶物を濾別し 、溶媒を濾液から排除し、初期に無定形残渣をジクロロメタン200 mlとともに強 く攪拌し、得られる溶液への水600 mlの添加後に、それを振とう機械で30分間振 とうした。得られる沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテル300 mlで煮出し、ジク ロロメタン及びエーテルで数回強く洗浄することにより精製した。真空乾燥した 後、無色の結晶14.50g（理論量の79％）を得た。Mp．132-136 ℃(D.)。 IR (KBr): 1693.3(ウレタン-CO)、 1652.9、1625.9(アミド-CO、C=N)cm-1 ESI-MS: （M+H）+=915 (M+Na)+=937 b)(R)−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル） −Ｎ−［［４−［［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］メチル］フェニル］メチル）−アルギニンアミド ジメチルホルムアミド80ml中の(R)−Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボ ニル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル ）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］メチル］フェニ ル］メチル］−アルギニンアミド13.5g（14.75ミリモル）の溶液をジエチルアミ ン18ml(175ミリモル)と混合し、充分に振とうし、周囲温度で４時間放置した 。溶媒をオイルポンプ真空中でわずかに高い温度で排除し、残渣を酢酸エチルと 水の間に分配し、合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸 発させた。残っている無定形のガラス質残渣を、最初にジクロロメタン／メタノ ール／濃アンモニア水=90/10/0.25、続いてジクロロメタン／メタノール／濃ア ンモニア水=80/20/0.5(v/v/v)を溶離剤として使用してシリカゲル（マチェリイ −ナゲル (Macherey-Nagel)、35-70 メッシュASTM）でカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。適当な画分を蒸発させることにより、所望の化合物9.8g（理 論量の96％）を無色の無定形／ガラス質物質として得た。 IR (KBr): 1714.6(ウレタン-CO)、 1620.1cm-1(C=N) c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例1a）と同様にしてジフェニル酢酸及び(R)−ＮG−（２，２，５，７，８ −ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメト キシカルボニル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミドから ジシクロヘキシルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で 理論量の96％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．118-121 ℃(D.)。 IR (KBr): 3442.7、3307.7（NH）、 1693.4(ウレタン-CO)、 1643.3(アミド-CO)cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルオキシカルボニ ル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド11.75g（13.25ミ リモル）、メタノール300 ml及び10％のパラジウム／動物活性炭2.0gの混合物を 、水素の吸収が停止するまで周囲温度で５バールの水素圧のもとに水素化した。 触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残っている無定形のガラス質残渣を、ジ クロロメタン／メタノール／濃アンモニア水=80/20/0.25（v/v/v）を溶離剤とし て使用してシリカゲル(マチェリイ−ナゲル、0.063 〜0.2mm)でカラムクロマト グラフィーにより精製した。適当な画分を蒸発させることにより、所望の化合物 7.88g(理論量の79％)を無色のガラス質／無定形物質として得た。 IR (KBr): 1652.9(アミド-CO)cmー1 e)(R)−Ｎ−［［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド エタノール10ml中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルク ロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド1.0g（1.328 ミリモル）の溶液に 、ジエチルエーテル３ml中の無水酢酸0.15g（1.469ミリモル）の溶液を10分以内 に滴下して添加した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと飽 和炭酸カリウム水溶液の間に分配した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、溶媒を除き、残渣を少量のジクロロメタンで再度蒸解し、結晶化後に吸 引濾過した。真空乾燥した後、無色の結晶0.91g(理論量の86％)を得た。Mp．128 -132 ℃。 IR (KBr): 1643.3(アミド-CO)cm-1 f)(R)−Ｎ−［［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸18.6ml、アニソール0.6 ml、１，２−エタンジチオール0.4 ml及び水0.4 mlの混合物（これは氷／メタノールで外部冷却される）に、(R)− Ｎ−［［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニ ルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スル ホニル）−アルギニンアミド0.85g（1.069ミリモル）を20分以内に攪拌しながら 添加した。冷却を取り去った後、混合物を周囲温度で更に14時間攪拌した。それ を濾過し、濾液を同容積のジエチルエーテルで希釈し、再度濾過した。こうして 得られた濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回徹底的に蒸解し た。得られた結晶を最後に吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で五酸 化リンで乾燥させた。無色の結晶0.67g(理論量の98％)を得た。 Ｒf値: 0.57 IR (KBr): 1652.9(アミド-CO)、 1203.5、1185.8、1136.0（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=529 (2M+H)+=1057実施例２ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルアミ ノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 無水テトラヒドロフラン10ml中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニ ル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペ ンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド1.0g（1.328 ミリモ ル）の溶液に、最初にトリエチルアミン0.2g（1.976 ミリモル）、次いで無水テ トラヒドロフラン２ml中のエチルクロロカーボネート0.16g（1.474ミリモル）の 溶液を滴下して添加した。周囲温度で10分間攪拌した後、その混合物を真空で蒸 発させ、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し、ジクロロメタン相を硫酸ナト リウムで乾燥させ、真空で溶媒を除いた。残っている残渣をエーテルで徹底的に すり砕き、吸引濾過した。無色の生成物1.0g(理論量の91％)を得た。Mp.117-120 ℃。 IR (KBr): 1689.5（カーボネート-C=O）、 1643.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４− （エトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５ ，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びト リフルオロ酢酸から理論量の86％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.72; 無色の物質、Mp．76-80 ℃(D.) IR (KBr): 1668.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=559 (2M+H)+=1117実施例３ (R)−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−［［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］スルホニル ］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG− （２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 無水テトラヒドロフラン10ml及びトリエチルアミン0.2g（1.976 ミリモル）の 混合物中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６ −スルホニル）−アルギニンアミド1.0g（1.328 ミリモル）の-50 ℃に冷却した 溶液に、無水テトラヒドロフラン２ml中のＮ−（１，１−ジメチルエチル）−ク ロロスルホンアミド(W.L.Matier ら，J.Med.Chem．15，538-541(1972))0.26g（1 .515ミリモル）の溶液を滴下して添加した。その混合物を周囲温度に温め、上記 の量の1.5 倍のトリエチルアミン及びＮ−（１，１−ジメチルエチル）クロロス ルホンアミドをもう一度添加し、その混合物を周囲温度で14時間攪拌した。その 混合物を真空で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、有機相を硫 酸ナトリウムで乾燥させ、再度溶媒を除いた。残っている残渣をジエチルエーテ ルで充分にすり砕き、次いでエーテルで煮出し、吸引濾過し、最後にジクロロメ タン／メタノール／濃アンモニア水=90/10/0.25（v/v/v）を溶離剤として使用し てシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）でカラムク ロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を通常の方法で処理した後、無色 の結晶0.65g(理論量の55％)を得た。Mp.112-117℃。 IR (KBr): 1656.8（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［［［［（１，１−ジメチル）ア ミノ］スルホニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホ ニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の79％の収率で調製 した。 Ｒf値: 0.68; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）、 1330.8、1137.9(SO2-N)cm-1 ESI-MS: （M+H）+=566実施例４ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン テトラヒドロフラン400 ml中のH-D-Arg(NO2)-OH 50g（0.228モル）の懸濁液に 、水100 ml中の水酸化ナトリウム9.12g（0.228モル）の溶液を添加した。次いで この混合物に、テトラヒドロフラン400 ml中のジフェニルアセチルクロリド52.6 g(0.228モル)の溶液、そして同時に、水中水酸化ナトリウム9.12g（0.228モル） の溶液を外部冷却しないで30分以内に滴下して添加し、その混合物を周囲温度で 更に12時間攪拌し、次いで溶媒を水ジェット真空中で蒸留して除いた。残ってい る油状残渣を水600 mlに溶解し、次いで得られた水溶液を1Nの塩酸水溶液230 ml で酸性にした。生成した沈殿を酢酸エチル500 mlに吸収させ、次いで酢酸エチル 溶液を充分に水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除いた。アセト ンで再結晶した後、無色の結晶80.0g(理論量の85％)を得た。Mp.80 ℃。 IR (KBr): 1710、1655(C=O)cm-1 ESI-MS: （M-H）-=412（計算値：412） b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド (R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−オルニチン5.79g（14.0 ミリモル）、４−（アミノカルボニルアミノメチル ）ベンゼンメタンアミン2.51g（14.01ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン 1.81g（14.0 ミリモル）、無水ジメチルホルムアミド50ml及び無水テトラヒドロ フラン25mlの混合物に、攪拌し、氷水で外部冷却しながら、TBTU 4.48g（13.95 ミリモル）を添加した。次いで得られる混合物を周囲温度で20時間攪拌し、１時 間にわたって70℃の反応温度で攪拌した。溶媒を油ポンプ真空中で蒸留して除き 、残渣を夫々100 mlのジクロロメタン及び水とともに慎重に攪拌した。２相の間 の界面で沈殿した結晶を吸引濾過し、水、ジクロロメタン、イソプロパノール及 びジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。無色の結晶物質7.72g(理論量 の96％)を得た。 IR (KBr): 1635.5（アミド-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 80％の酢酸水溶液200 ml中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメ チル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド7.6g（13.23 ミリモル）の溶液を、水 素の吸収が停止するまでパラジウムブラック4.0gの存在下で40℃で５バールの水 素圧のもとに水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、水10mlと２回 そして夫々10mlのエタノール及びイソプロパノールと１回混合し、もう一度蒸発 させた。ガラス質残渣を熱イソプロパノール200 mlに吸収させ、約20mlの容積ま で蒸発させ、周囲温度で放置した。しばらくの時間後に得られた結晶懸濁液を同 容積のジエチルエーテルで希釈し、充分に攪拌し、吸引濾過した。ジクロロメ タンで煮出し、イソプロパノール／ジエチルエーテル=1/1(v/v)及びジエチルエ ーテルで洗浄した後、無色の結晶7.15g(理論量の92％)を得た。Mp.124-128℃。 これらは所望の化合物のアセテートである。 IR (KBr): 1649.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+ =530 （M+Na）+=552 （M+K）+ =568 上記結晶をトリフルオロ酢酸70mlに溶解し、温和な条件下で真空で蒸発させた 場合、このプロセスを数回繰り返した後に、初期に油状の物質を得、これはジエ チルエーテルとともに攪拌した時に結晶化し、これが所望のトリフルオロアセテ ートである。 Ｒf値: 0.56; 無色の結晶、Mp．100-105 ℃(D.) IR (KBr): 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=530実施例５ (R,S)−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［ （４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル］オルニチンアミド−塩酸塩 a)ジエチルα−（アセチルアミノ）−α−［３−［（フェニルメチル）メチルアミノ］プロピル］マロネート ナトリウム5.8g（0.252 モル）及び無水エタノール250 mlから新たに調製した ナトリウムエトキシド溶液を３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル） −プロパンアミン49.4g（0.25 モル）、97％のジエチルアセトアミド−マロネー ト60g（0.268モル）、ヨウ化ナトリウム11.3g（0.075モル）及び乾燥ジオキサン 800 mlから得られた混合物に周囲温度で約15分以内に滴下して添加した。その混 合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで５時間還流させた。それを周囲温度で一 夜放置し、不溶物を濾別し、濾液から溶媒を除き、残っている残渣を酢酸エチル と水の間に分配した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、得 られた油を最後にカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲルMN 60、マチェリイ− ナゲル、70-230メッシュASTM; 移動相：ジクロロメタン／メタノール／濃アンモ ニア水=90/10/0.25(v/v/v))により精製した。無色の粘稠な油53g(理論量の56％) を得た。 IR (KBr): 1741.6（エステル-C=O）、1683.8（アミド-C=O）cm-1 b)(R,S) −Ｎ5−エチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチン二塩酸塩 ジエチルα−（アセチルアミノ）−α−［３−［（フェニルメチル）メチルア ミノ］プロピル］マロネート20.4g（0.0539 モル）を氷酢酸50mlに溶解し、3Nの 塩酸水溶液100 mlの添加後に、その混合物を６時間還流した。溶媒の蒸発後に残 っており、定量的収率で得られた高度に粘稠なわずかに黄色の物質を更に精製し ないで更に反応させた。 c)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチン塩酸塩 実施例4a）と同様にして、ジフェニルアセチルクロリド及び(R,S)−Ｎ5−メチ ル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチン二塩酸塩を反応させた。得られた混 合物を、溶媒として使用したテトラヒドロフランが排除されるまで水ジェット真 空中で蒸発させ、次いで3Nの塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで慎重に 抽出した。次いで水相を減圧で+40 ℃の最高浴温度で蒸発させた。Mp．125-130 ℃の無色の結晶の収率は理論量の27％であり、これを精製しないで次の段階に使 用した。 IR (KBr): 1715（カルボン酸-C=O）、1664（アミド-C=O）cm-1 d)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル −Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチン塩酸塩、（４−ヒドロキシ−フェニル ）メタンアミン及びTBTUから理論量の28％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.75; 無色の結晶、Mp．160-162 ℃（酢酸エチル） IR (KBr): 1679.9及び1633.6（アミド-C=O）cm-1 e)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド 実施例1d）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４− ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オル ニチンアミドから水酸化パラジウム／活性炭（パールマン触媒）の存在下で接触 水素化により理論量の75％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.52; 無色の結晶、Mp．118-130 ℃（ジクロロメタン） IR (KBr): 3290（N-H，O-H）、 1635.5（アミド-C=O）cm-1 MS: Ｍ+=445 f)(R,S)−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ− ［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド−塩酸塩 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メ チル］−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド0.45g（1.01 ミリモル）、1Nのエタノ ール性塩酸溶液10ml及びシアナミド(97-98％)0.45g（10.7ミリモル）の混合物を ３日間還流した。少量の0.1Nのエタノール性塩酸溶液の添加により、約5.0のpH を調節し、次いでシアナミド更に0.15g を添加し、その混合物を更に２日間還流 した。反応混合物から溶媒を除去し、残っている残渣を水とジクロロメタンの間 に分配した。ジクロロメタン相を捨て、水相を真空で蒸発させた。残渣を水約５ mlに懸濁させ、2Nの塩酸水溶液でわずかに酸性にして約３のpHを得た。数日放置 した後、微細な無色の結晶をこうして得られた水溶液から沈殿させ、これらの結 晶を吸引濾過し、少量の水で洗浄する。テトラヒドロフランで煮出し、アセトン 及びジエチルエーテルで洗浄した後、無色の結晶138mg(理論量の26％)を得た。M p．130-135 ℃(D.) Ｒf値: 0.61 IR (KBr): 1647.1（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=488 (2M+H)+=976 実施例６ (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−ジアセテート a)４−シアノフェニル酢酸 ４−シアノフェニルアセトニトリル1g（7.03ミリモル）を105 ℃に予熱した濃 塩酸に添加し、この温度で５分間保った。それを０℃に冷却し、生成した沈殿を 回収し、氷水で充分に洗浄した。酢酸エチル／メタノール／氷酢酸=95/5/0.5(v/ v/v)を溶離剤として使用して、シリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシ ュASTM）によるカラムクロマトグラフィーによる精製後に、無色の結晶0.5g（理 論量の44％）を得た。Mp．152-154 ℃。 IR (KBr): 2229.6(C≡N)、 1697.2（カルボン酸-C=O）cm-1 b)４−シアノフェニルアセトアミド 無水テトラヒドロフラン20ml中の４−シアノフェニル酢酸1.6g（9.93ミリモル ）の溶液に、攪拌しながら、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール1.8g（11.1ミ リモル）を添加し、次いでわずかにアルカリ性の反応を得るまで乾燥アンモニア ガスを導入した。その混合物を周囲温度で更に１時間攪拌し、その後に溶媒を真 空で蒸留して除いた。酢酸エチル／メタノール=1/1(v/v)を溶離剤として使用し てシリカゲル(ベーカー、0.03〜0.06 mm)で精製し、通常の方法で処理した後、 無色の結晶0.7g（理論量の44％）を得た。Mp．196-197 ℃（ジエチルエーテル） 。 IR (KBr): 3447.2、3309.0、3203.7(N-H)、 2242.8(C≡N)、 1663.6（アミド-C=O）cm-1 c)４−（アミノカルボニルメチル）ベンゼンメタンアミン ４−シアノフェニルアセトアミド0.65g（4.057ミリモル）をアンモニアで飽和 されたメタノール50mlに+10 ℃で溶解した。ラネーニッケル0.3gの添加後に、そ の混合物をオートクレーブ中で40℃で５バールの水素圧のもとに水素化した。水 素の吸収が終了した後、触媒を濾別し、過剰のアンモニアを溶媒とともに蒸留し て除いた。残渣を20％の塩酸でコンゴレッドに対し酸性にし、非塩基性不純物を エーテル化により除去した。エーテル抽出物を捨て、水溶液を外部冷却しながら 水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、エーテルで徹底的に抽出した。エーテル溶 液を苛性カリで乾燥させ、溶媒を除き、残渣を二三滴のエーテルですり砕き、吸 引濾過した。無色の結晶610mg(理論量の100 ％)を得た。Mp．138-140 ℃。 IR (KBr): 1660.6、1637.5（アミド-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［ アミノ−（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合物に代えてジメチ ルホルムアミドを使用し、補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンに代えて ４−メチルモルホリンを使用した以外は実施例4b）と同様にして、(R)−Ｎ5−［ アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン 、４−（アミノカルボニルメチル）−ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量 の73％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1658.7(アミド-CO)cm-1 ESI-MS: （M+H）+=560 (M+Na)+=582 e)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−オルニチンからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下 で接触水素化により理論量の33％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.58; 無色の結晶、Mp．115-117 ℃（アセトン） IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=515実施例７ (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート a)４−シアノベンゼンメタンスルホン酸のナトリウム塩 水35mlに溶解した亜硫酸ナトリウム７水和物8.3g（32.9ミリモル）をアセトン 35ml中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル5.88g（29.98ミリモル）の溶液に 添加し、次いで30分間還流した。アセトンを蒸留して除き、残っている水溶液を 熱く沸騰させながら濾過し、次いで濾液を+10 ℃に冷却した。２時間放置した後 に沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノールで充分に洗浄し、真空でP2O5で乾燥さ せた。無色の結晶5.35g(理論量の81％)を得た。Mp．>250℃。 IR (KBr): 2233.4(C≡N)、 1211.2、1055.0、979.8(SO3-)cm-1 b)４−シアノベンゼンメタンスルホン酸クロリド アセトニトリル20ml中の４−シアノベンゼンメタンスルホン酸のナトリウム塩 1.1g（5.02ミリモル）の懸濁液を塩化リン(V)1.2g（5.76ミリモル）と混合し、 次いで24時間還流した。不溶物を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。収量; 0.8g （理論量の74％）。生成物を精製しないで次の工程に使用した。 c)４−シアノ−Ｎ−メチル−ベンゼンメタンスルホンアミド 明らかにアルカリ性の反応が得られるまで、気体のメチルアミンをテトラヒド ロフラン20ml中の４−シアノベンゼンメタンスルホン酸クロリド0.8g（3.71ミリ モル）の溶液に導入した。その混合物を周囲温度で更に１時間攪拌し、過剰のメ チルアミンを溶媒と一緒に真空で蒸留して除き、残渣をジエチルエーテルですり 砕いた。生成した結晶を吸引濾過し、乾燥させた。無色の結晶420mg(理論量の54 ％)を得た。Mp．151-152 ℃。 IR (KBr): 2227.7(C≡N)、 1313.4、1126.4(SO2-N)cm-1 MS: Ｍ+=210 d)４−（メチルアミノスルホニルメチル）ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−シアノ−Ｎ−メチル−ベンゼンメタンスルホンア ミドからアンモニア及びラネーニッケルの存在下で接触水素化により理論量の60 ％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．128-130 ℃（ジエチルエーテル／メタノ ール）。 IR (KBr): 1319.2、1122.5(SO2-N)cm-1 MS: Ｍ+=214 e)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−（メチルアミノスルホニルメチル ）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の70％の収率で調製した。無色の無 定形物質。 IR (KBr): 1649.0（アミド-C=O）、 1315.4、1155.3(SO2-N)cm-1 ESI-MS: （M+H）+=610 (M+Na)+=632 （M+K）+=648 f)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスルホニルメチル）フ ェニル］メチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸の 存在下で接触水素化により理論量の30％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.62; 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1637.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=565実施例８ (R)−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）アルギニンアミド−アセテート a)３−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン ３−（アミノメチル）ベンゼンメタンアミン4.08g（29.96ミリモル）、テトラ ヒドロフラン30ml及び1Nの塩酸水溶液30mlの混合物を数回に分けて添加したシア ン酸ナトリウム1.95g（29.58ミリモル）と混合した。周囲温度で６時間攪拌した 後、溶媒を真空で蒸留して殆ど除き、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し、 ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ジクロロメタン／ メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=68/15/15/2（v/v/v/v）を溶離剤 として使用して残渣をシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM） によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。相当する画分を処理すること により、無色の結晶0.9g（理論量の17％）を得た。Mp．127-129 ℃（ジエチルエ ーテル）。 IR (KBr): 3379.3、3311.6(N-H)、 1658.7（尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、３−（アミノカルボニルアミノメチル ）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の50％の収率で調製した。無色の無 定形物質。 IR (KBr): 1651.0（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=575 (M+Na)+=597 （M+K）+=613 c)(R)−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸の 存在下で接触水素化により理論量の42％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.61; 無色の結晶、Mp．98-103℃ IR (KBr): 1641.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=530 (M+Na)+=5552実施例９ (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド塩酸塩 a)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチンアミド ジイソプロピルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを使用した以外は実施 例4b）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ5− （フェニルメチル）−オルニチン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベン ゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の81％の収率で調製した。無色の結晶Mp． 180-185 ℃。 IR (KBr): 3435.0、3350.2、3257.6(N-H)、 1639.4（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=492 (M+Na)+=614 （M+K）+=630 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド 実施例5e）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ5− （フェニルメチル）−オルニチンアミドから水酸化パラジウム／活性炭の存在下 で接触水素化により理論量の88％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．175-180 ℃（D.、エタノール）。 IR (KBr): 3481.3、3429.2、3390.7、3278.8(N-H)、 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=502 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド塩酸塩 実施例5f）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニ チンアミド、シアナミド及び塩化水素から理論量の９％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.48; 無色の物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-l ESI-MS: （M+H）+=544実施例10 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルアミ ノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例2a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）−フェニル］メ チル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びメチルクロロカーボネ ートから理論量の83％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．122-126 ℃ IR (KBr): 3438.9、3307.7(N-H)、 1695.3（カルバメート-C=O）、 1643.3（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５， ７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリ フルオロ酢酸から理論量の83％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.68; 無色の結晶、Mp．87-95 ℃ IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）、 1203.5、1179.8、1134.1（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=545 (M+Na)+=567 （M+K）+=583実施例11 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルア ミノメチル）−フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 無水テトラヒドロフラン５ml中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）−フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド0.75g（0.996ミリ モル）及びトリエチルアミン0.3 ml（3.17ミリモル）の溶液に、乾燥テトラヒド ロフラン１ml中のメチルイソシアネート0.063g（1.104 ミリモル）の溶液を添加 した。その混合物をジエチルエーテル20mlで希釈し、生成した沈殿を吸引濾過し 、エーテルで充分に洗浄し、乾燥させ、次いで水洗し、その後それを再度乾燥さ せた。無色の結晶0.57g(理論量の71％)を得た。Mp．105-120 ℃。 IR (KBr): 1643.3（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 ESI-MS: （M+H）+=810 (M+Na)+=832 （M+K）+=848 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ メチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２， ５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及び トリフルオロ酢酸から理論量の89％の収率で調製した。Ｒf値: 0.56; 無色の結 晶、Mp．94-97 ℃ IR (KBr): 1658.7（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=544 (M+Na)+=566実施例12 (R)−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例2a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びベンゾイルクロリドから 理論量の89％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．120-124 ℃。 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 ESI-HS: （M+H）+=857 (M+Na)+=879 b)(R)−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ 酢酸から理論量の95％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.71; 無色の結晶、Mp．96-102℃ IR (KBr): 1658.7（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=591 (M+Na)+=613実施例13 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−（フェニルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びフェニルイソシアネート から理論量の70％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．141-144 ℃。 IR (KBr): 1643.3（アミド-C=O）、 1299.9、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルアミノカルボニ ルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−（フ ェニルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド 及びトリフルオロ酢酸から理論量の91％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.73; 無色の結晶、Mp．102-106 ℃ IR (KBr): 1660.6（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS: （M+H）+=606 実施例14 (R,S)−Ｎ−［［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミドアセテート a)(R,S) −３−（３−シアノフェニル）アラニン塩酸塩 実施例5b）と同様にしてジエチルα−（アセトアミド）−α−［（３−シアノ フェニル）メチル］マロネート（Mp．139-141 ℃; 実施例5a）と同様にしてジエ チルα−アセトアミドマロネートと３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルからナ トリウムメトキシドの存在下で調製した）、塩酸及び氷酢酸から理論量の69％の 収率で調製した。 無色の結晶、Mp．206 ℃(D.)。 b)(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン 実施例4a）と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）アラニン塩酸塩 及びジフェニルアセチルクロリドから水酸化ナトリウム溶液の存在下で理論量の 58％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．145-147 ℃（酢酸エチル）。 IR (KBr): 3380(N-H)、 2230(C ≡N)、 1725（カルボン酸-C=O）、 1665（アミド-C=O）、 1515(アミド-II)cm-1 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合物に代えてジメチルホルムア ミドを使用した以外は実施例4b）と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニ ル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン、４−（アミノカルボニルアミ ノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の59％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．210-212 ℃（エタノール）。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1641.3（アミド／尿素-C=O）cm-1 d)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミ ド273mg（0.5ミリモル）、ヒドロキシルアミノ塩酸塩69.5mg（1.0 ミリモル）、 メタノール30ml及びジイソプロピルエチルアミン0.17ml（0.126g; 1 ミリモル） の混合物を24時間還流した。同量のヒドロキシルアミン塩酸塩及びジイソプロピ ルエチルアミンを再度添加し、その混合物を更に24時間還流した。それを熱時濾 過し、溶媒を濾液から除いた。残渣を水とともに攪拌し、吸引濾過した。得られ た無色の結晶をアセトンで煮出し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。 収量: 190mg(理論量の66％) IR (KBr): 1641.3（アミド／尿素-C=O） ESI-MS:（M+H）+=579 (M+Na)+=601 e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド−アセテート 触媒としてパラジウム／動物活性炭(10 ％)を使用し、溶媒として氷酢酸を使 用した以外は実施例4c）と同様にして、(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニ ルアミノメチル）フェニル］メチル］−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ ）メチル］フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミドから理 論量の38％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.66; 無色の結晶、Mp．188-190 ℃ IR (KBr): 1643.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1、 塩のバンド ESI-MS:（M+H）+=563実施例15 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド−ヒドロヨージド a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）オルニチン 実施例4a）と同様にしてジフェニルアセチルクロリド及び(R)−Ｎ5−（フェニ ルメトキシカルボニル）−オルニチンから理論量の81％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．127-128 ℃（酢酸エチル）。 IR (KBr): 3400.3、3313.5(N-H)、 1708.8、1679.9、1662.5、1645.2(C=O)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にして(R −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニ ルメトキシカルボニル）−オルニチン、４−（アミノカルボニルアミノメチル） ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の92％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．188-190 ℃。 IR (KBr): 1696.5(ウレタン-CO)、 1663.6（アミド-C=O）、 1637.3（尿素-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例1d）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニルメトキ シカルボニル）−オルニチンアミドからパラジウム／活性炭の存在下で接触水素 化により理論量の33％の収率で調製した。無色の高度に粘稠な油。 IR (KBr): 3429.2、3278.8(N-H)、 1637.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1、 ESI-MS:（M+H）+=488 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド−ヒドロヨージド (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド1.47g（3.015ミリモル）、Ｎ −（２，２−ジエトキシエチル）−Ｓ−メチルチオウロニウムヨージド3.0g(8.9 77ミリモル)、トリエチルアミン0.91g（8.993ミリモル）及びジメチルホルムア ミド25mlの混合物を75〜80℃の反応温度で４時間攪拌し、その時間中にメタンチ オールを放出させた。ジメチルホルムアミドを真空で蒸留して除き、残っている 残渣をエタノール25mlに溶解し、2Nの塩酸水溶液５mlの添加後に、それを周囲温 度で一夜攪拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水50mlに吸収させ 、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を捨て、水相を炭酸カリウムでアル カリ性にし、酢酸エチル50mlでもう一度抽出した。抽出不能の油状物質を放置し 、水層をデカントして除き、油状部分をエタノールに溶解し、溶離剤として酢酸 エチル／メタノール／濃アンモニア=70/30/1(v/v/v)を使用してシリカゲル（ベ ーカー、0.03〜0.06mm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当 な溶離物から、無色の結晶220mg(理論量の11％)を得た。Mp．192-194 ℃。 Ｒf値: 0.60 IR (KBr): 3510.2（アミド-N-H）、 1672.2（アミド-C=O）、 1649.0（尿素-C=O）cm-1、 ESI-MS:（M+H）+=554 (M+Na)+=576 （M+K）+=592実施例16 (R)−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート a)４−シアノベンゼンメタンスルホンアミド 実施例7c）と同様にして４−シアノベンゼンメタンスルホン酸クロリド及びア ンモニアガスから理論量の67％の収率で調製した。無色の結晶。 b) ４−（アミノスルホニルメチル）ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−シアノベンゼンメタンスルホンアミドからアンモ ニア及びラネーニッケルの存在下で接触水素化により理論量の92％の収率で調製 した。 無色の結晶、Mp．150-153 ℃ IR (KBr): 3375.2、3319.3(N-H)、 1319.2、1132.1（SO2N）cm-1 c)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（アミノスルホ ニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−（アミノスルホニルメチル）−ベ ンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の98％の収率で調製した。 IR (KBr): 1637.5（アミド-C=O）、 1330.8、1128.3(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=596 (M+Na)+=618 （M+K）+=634 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−（アミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸の存在下 で接触水素化により理論量の96％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.59; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 1328.9、1128.3(SO2-N)cm-1 塩のバンド ESI-MS:（M+H）+=551実施例17 (R)−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） a)(R)−Ｎ−［［４−［［［（シアノイミノ）フェノキシメチル］アミノ］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニル アセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スル ホニル）−アルギニンアミド2.5g（3.32ミリモル）、Ｎ−シアノジフェノキシイ ミドカーボネート0.80g（3.36 ミリモル）及びイソプロパノール50mlの混合物を 周囲温度で15時間攪拌した。生成した結晶スラリーを吸引濾過し、イソプロパノ ール５mlで２回洗浄し、ジエチルエーテル50mlで１回洗浄し、真空で乾燥させた 。無色の結晶2.3g（理論量の72％）を得た。Mp．127-133 ℃(D.)。 IR (KBr): 3440.8、3288.4cm-1(N-H)、 2192.9 (C ≡N)、 1643.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３ −イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル） −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド メタノール20ml中の(R)−Ｎ−［［４−［［［（シアノイミノ）フェノキシメ チル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アル ギニンアミド0.7g（0.7314ミリモル）の懸濁液に、ヒドラジン水和物0.05ml(1.0 3ミリモル)を添加し、次いでその混合物を周囲温度で60時間攪拌した。生成した 無色の沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。無色の結晶0.49g(理論 量の82％)を得た。Mp．163-166 ℃。 IR (KBr): 1639.4(アミド-C=O、C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=835 (M+Na)+=857 c)(R)−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３ −イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2− （ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン −６−スルホニル）アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の87％の 収率で調製した。 Ｒf値: 0.48; 無色の結晶 ESI-MS:（M+H）+=569 (M+2H)++=285実施例18 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−［［［［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］イミノメ チル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニ ルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−ス ルホニル）−アルギニンアミド0.75g（0.996ミリモル）、Ｎ−（２，２−ジエト キシメチル）−Ｓ−メチルチオウロニウムヨージド1.0g（2.992 ミリモル）、ト リエチルアミン0.50g（4.94 ミリモル）及びエタノール10mlの混合物を60〜70℃ の反応温度で16時間攪拌し、その間にメタンチオールを放出させた。溶媒を真空 で蒸留して除き、残っている残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、ジクロロ メタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、再度蒸発させた。残っている生成物を、 溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水=80/20/0.25(v/v/v) を使用してシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）によるカラ ムクロマトグラフィーにより精製した時に、レモン−黄色のガラス質の無定形物 質0.70g（理論量の77％）を得た。 IR (KBr): 1652.9、1635.5(アミド-C=O、C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=911 (M+Na)+=933 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンアミド (R)−Ｎ−［［４−［［［［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］イミノメ チル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アル ギニンアミド0.6g（0.658 ミリモル）をメタノール５mlに溶解し、氷で外部冷却 しながら濃塩酸水溶液５mlと混合し、その混合物を氷浴から取り出し、周囲温度 で40時間放置した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水 で１回洗浄し、飽和食塩液で１回洗浄した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、残っている残渣を、ジクロロメタン／メ タノール／濃アンモニア水=90/10/0.3(v/v/v)を使用してシリカゲル（マチェリ イ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）によるカラムクロマトグラフィーにより更に 精製した。無色のガラス質の無定形物質0.16g（理論量の30％）を得た。 ESI-MS:（M+H）+=819 (M+Na)+=841 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ ［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギ ニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の68％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.43; 無色の結晶 IR (KBr): 1670.3（アミド-C=O、グアニジニウム）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=553 (M+2H)++=277実施例19 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド 溶媒としてテトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用した以外 は実施例1a）と同様にして(R)−Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） −ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アル ギニン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びジシ クロヘキシルカルボジイミドから調製した。生成物を精製しないで次の工程に使 用した。 ESI-MS:（M+H）+=770 (M+Na)+=792 b)(R)−Ｎ−［［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド 実施例1b）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−ＮG− （４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンア ミド及びジエチルアミンから理論量の32％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3431.2、3344.4(N-H)、 1656.8（アミド-C=O）、 1620.1（尿素-C=O/C=N）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして３，４−ジクロロフェニル酢酸、(R)−Ｎ−［［４− （アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（４−メトキシ −２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド及びTBTUか ら理論量の65％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 1629.8（尿素-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG −（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニン アミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の75％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.55; 無色の結晶、Mp．100-104 ℃ IR (KBr): 1660.6（アミド-C=O）、 1203.5、1136.0（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=522/524/526（Cl2）実施例20 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−Ｎ2−［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして２−ナフチル酢酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６ −トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド及びTBTUから理論量の65 ％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）、 1307.7、1118.6(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［４−（アミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル スルホニル）−Ｎ2−［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド及びト リフルオロ酢酸から理論量の73％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.56; 無色の結晶、Mp．158-163 ℃ IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）、 1205.4、1182.3、1128.3（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=504 (M-Na)+=526実施例21 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−酢酸、(R)−Ｎ −［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（４ −メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド 及びTBTUから理論量の94％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）、 1307.7、1120.6（SO2-N） b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル） アセチル］−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニ ル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の80％の収率で調製し た。 Ｒf値: 0.54; 無色の結晶、Mp．120-124 ℃ IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=571/573（Br.）実施例22 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）−ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして３，３−ジフェニルプロピオン酸、(R)−Ｎ−［［４ −（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（４−メトキ シ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギニンアミド及びTBTU から理論量の100 ％の収率で調製した。 無色の無定形のフォーム状物質。 IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）、 1307.7、1120.6(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）− ＮG−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−アルギ ニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の56％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.59; 無色の結晶、Mp．104-108 ℃ 上記塩のメタノール溶液を1Nの水酸化ナトリウム溶液で処理し、通常の方法で 処理することにより、遊離塩基を得る。Mp．129-132 ℃。 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 1624.0(尿素-C=O、C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=544 (M+Na)+=566実施例23 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカルボニルア ミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ6−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びエチルイソシアネートか ら理論量の93％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 1637.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=824 (M+Na)+=846 （M+K）+=862 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロ アセテート） 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ エチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２， ５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及び トリフルオロ酢酸から理論量の87％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.68; 無色の結晶 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）、 ESI-MS:（M+H）+=558 (M+Na)+=580 (M+H+Na)++=290.5実施例24 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（１−メチルエチル）アミ ノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（１−メチルエチル） アミノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びイソプロピルイソシアネ ートから理論量の93％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 1649.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 塩のバンド ESI-MS:（M+H）+=572 (M+H-Na)++=297.5 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（１−メチルエチル）ア ミノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ （１−メチルエチル）アミノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギ ニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の71％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.70; 無色の結晶 IR (KBr): 1649.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 塩のバンド ESI-MS:（M+H）+=572 (M+H+Na)++=297.5実施例25 (R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニルイミノ）メチル］アミノ］ メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ビス−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアンイミノ）メチル］アミノ］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンアミド メタノールとテトラヒドロフランの混合物(1/1; v/v)30ml中の(R)−Ｎ−［［ ４−［［［（シアノイミノ）−フェノキシメチル］アミノ］メチル］フェニル］ メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタ メチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド1.8g（1.881 ミリモル） の溶液に、気体のアンモニアを周囲温度で１時間、次いで48℃の反応温度で４時 間にわたって管で送り、次いでその混合物を周囲温度で一夜放置した。過剰のア ンモニアを減圧で溶媒と一緒に蒸留して除き、残渣をジエチルエーテルですり砕 き、吸引濾過した。乾燥後、無色の結晶1.54g(理論量の100 ％)を得た。Mp．113 -133 ℃。 IR (KBr): 2177.5(C ≡N)、 1629.8(アミド-/尿素-C=O、C=N)、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=820 (M+Na)+=842 b)(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニルイミノ）メチル］アミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート テトラヒドロフラン2.4 ml中の(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアノイミ ノ）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル） アルギニンアミド0.33g（0.402ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸0.264g(2 .32 ミリモル)及び水0.04g（2.22 ミリモル）を連続して添加し、その混合物を1 8時間にわたって周囲温度に保ち、次いで６時間にわたって還流温度に保った。 それを真空で蒸発させ、残渣を新鮮なジエチルエーテルで数回蒸解した。乾燥後 に、無色の結晶0.34g(理論量の89％)を得た。Mp．126-146 ℃。 IR (KBr): 1672.2（アミド-C=O）、 1168.8(SO2-N)、 1203.5、1136.0、1109.0（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=838 (M+Na)+=860 c)(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニルイミノ）メチル］アミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニル イミノ）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ ル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート及びトリフルオロ酢酸から理 論量の75％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.45; 無色の結晶、Mp．75-85 ℃ IR (KBr): 1666.4（アミド-/尿素-C=O） ESI-MS:（M+H）+=572 (M+Na)+=594 (M+2H)+=286.5実施例26 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例19a)と同様にして(R)−Ｎ2−９−（フルオレニルメトキシカルボニル） −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−ア ルギニン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）−ベンゼンメタンアミン及び ジシクロヘキシルカルビジイミドから定量的収率で調製した。無色の結晶、Mp． 127-133 ℃（アセトニトリル）。 IR (KBr): 1643.3（アミド-/尿素-C=O） 1298.0(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンアミド 実施例1b）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−９−（フルオレニルメトキシカルボニル）−ＮG− （２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンア ミド及びジエチルアミンから理論量の79％の収率で調製した。無色の無定形物質 。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=602 (M+Na)+=624 （M+K）+=640 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン−酢酸、(R) −Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG− （２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン アミド及びTBTUから理論量の26％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．162-164 ℃。 IR (KBr): 1643.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1fと同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセ チル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル ） −アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の83％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.55; 無色の結晶、Mp．116-119 ℃ IR (KBr): 3341.8、3282.6(N-H)、 1650.0（アミド-/尿素-C=O）、 1557.8(アミド-II)、 1208.9、1136.5（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=537/539/541（Cl2）実施例27 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニ ル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ ル）−アルギニンアミド及びTBTUから理論量の72％の収率で調製した。無色の結 晶、Mp．135-138 ℃ IR (KBr): 1656.3（アミド-C=O）、 1627.2（尿素-C=O）、 1299.0(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=835 (M+Na)+=857 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドー ル−２−イル）カルボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロ マン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の 87％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.59; 無色の結晶、Mp．125-130 ℃ IR (KBr): 1668.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=569実施例28 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)４−（ベンゾイルアミノ）ベンゼン酢酸 実施例4a）と同様にしてベンゾイルクロリド及び４−アミノベンゼン酢酸から 理論量の52％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．207-208 ℃（エタノール）。 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして４−（ベンゾイルアミノ）ベンゼン酢酸、(R)−Ｎ− ［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２， ２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 及びTBTUから理論量の65％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．166-170 ℃。 IR (KBr): 1641.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチ ル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル） −アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の88％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.53; 無色の結晶、Mp．125-130 ℃ IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=573 (M+Na)+=595実施例29 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)２−ニトロ−５−（２−フェニルエトキシ）−トルエン ナトリウム15g（0.652モル）及び無水エタノール500 mlから調製したナトリウ ムエトキシド溶液に、５−ヒドロキシ−２−ニトロトルエン100g（0.653 モル） 及び２−フェニルエチルブロミド90ml（121.95g =0.659モル）を連続して添加し 、その混合物を５時間還流した。２−フェニルエチルブロミド更に50ml（0.366 モル）を添加し、再度その混合物を10時間還流した。溶媒を真空で蒸留して除き 、残渣をエーテルに吸収させ、希水酸化ナトリウム溶液で数回抽出した。エーテ ル相を蒸発させ、残渣を400 mlの石油エーテル35/60 とともに充分に攪拌した。 得られる結晶を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄した。 収量: わずかに黄色の結晶95.2g(理論量の57％)、 Mp．70-72 ℃ IR (CH2Cl2): 1340、1515(NO2)cm-1 b)［２−ニトロ−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピロラセミ酸 カリウム−tert．ブトキシド43.7g（0.389モル）を無水エーテル420 ml及び無 水エタノール162 mlの混合物に添加することにより得られた透明溶液に、ジエチ ルオキサレート50.6ml（54.4g=0.373 モル）を添加し、30分後に無水エーテル 100 ml中の２−ニトロ−５−（２−フェニルエトキシ）−トルエン95g（0.369モ ル）の溶液を添加した。次いでその混合物を４時間還流し、更に36時間にわたっ て周囲温度に保った。沈殿を濾別し、乾燥エーテルで充分に洗浄し、空気中で乾 燥させた。エチル［２−ニトロ−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピロ ラセメートのカリウム塩の収量: 101.5g（理論量の70％）。 このカリウム塩98.0g（0.248モル）を水800 mlとともに攪拌し、希水酸化ナト リウム溶液を使用してpH 8-9に調節し、周囲温度で一夜攪拌した。その溶液を濾 過し、沈殿反応が終了するまで、濾液を濃塩酸と慎重に混合した。沈殿した酸を ジクロロメタンに吸収させ、その溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真 空で蒸発させた。わずかに黄色の結晶87.0g(理論量の74％)を得た。Mp．100-105 ℃。 IR (CH2Cl2): 1738、1790(C=O)cm-1 ESI-MS: Ｍ+=329 c)５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ［２−ニトロ−５−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ピロラセミ酸15.0g( 0.0456 モル)を濃アンモニア65ml及び水28mlの溶液に溶解した。これに、水93ml 中の硫酸鉄(II)７水和物85g（0.306モル）の溶液を迅速に添加し、その混合物を スチーム浴の上で１時間加熱し、30分間還流した。それを未だ熱い間に濾過し、 沈殿を５％のアンモニア水溶液75mlで充分に洗浄した。合わせた未だ熱い濾液を 濃塩酸でコンゴレッドに対し酸性にした。冷却後、それらを酢酸エチルで徹底的 に抽出し、通常の方法で処理した。無色の結晶9.0g（理論量の70％）を得た。 Mp．184-187 ℃（水性エタノール）。 IR (KBr): 1685(C=O)cm-1 MS: Ｍ+=281 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カル ボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニ ル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スル ホニル）−アルギニンアミド及びTBTUから理論量の70％の収率で調製した。無色 の結晶、Mp．138-142 ℃ IR (KBr): 1638.2（アミド-/尿素-C=O）、 1546(アミド-II)、 1297.6、1167.0(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=865 (M+Na)+=887 （M+K）+=903 e)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−イン ドール−２−イル］カルボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチル クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論 量の90％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.60; 無色の結晶、Mp．106-111 ℃ IR (KBr): 1662.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=599 (M+Na)+=621 (M+H+Na)++=311 （M+2Na）++=322実施例30 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして４−アミノ−３，５−ジブロモベンゼン酢酸、(R)− Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（ ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）アルギニンアミ ド及びTBTUから理論量の71％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．172-176 ℃（ メタノール）。 IR (KBr): 1641.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）ア セチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ ル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の97％の収率で調製し た。 ＲF値: 0.55; 無色の結晶、Mp．159-161 ℃ IR (KBr): 1639.4（アミド-/尿素-C=O）、 1545.2(アミド-II)、 1205.6、1133.7（トリフルオロアセテートcm-1） ESI-MS:（M+H）+=625/627/629（Br2）実施例31 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル ］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）− アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル ）−アルギニンアミド及びTBTUから理論量の84％の収率で調製した。無色の結晶 、Mp．170-175 ℃。 IR (KBr): 1637.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール −２−イル）カルボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマ ン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の10 0％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.58; 無色の結晶、Mp．130-133 ℃ IR (KBr): 1662.2（アミド-/尿素-C=O）、 1559.0(アミド-II)、 1205.2、1137.8（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=571/573（Br）実施例32 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン 実施例4a）と同様にして２−ナフタレンカルボン酸及び(R)−Ｎ5−（フェニル メトキシカルボニル）−オルニチンから理論量の73％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．155-157 ℃。 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ5− （フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン、４−アミノカルボニルメチル） ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の61％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．182-184 ℃。 IR (KBr): 1685.7（カルバメート-C=O）、 1664.5、1633.6（アミド-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−オルニチンアミド 溶媒としてメタノールに代えて氷酢酸／メタノール=1/1(v/v)を使用した以外 は実施例1d）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメ トキシカルボニル）−オルニチンアミドからパラジウム／活性炭の存在下で接触 水素化により理論量の86％の収率で調製した。 無色の高度に粘稠な油、これを更に精製しないで使用した。 d)(R)［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （２−ナフチル）カルボニル］−オルニチンアミド0.4g（0.812 ミリモル）、３ ，５−ジメチルピラゾール−１−カルボン酸アミジニウム硝酸塩0.33g（1.64 ミ リモル）、トリエチルアミン0.5 ml（3.57ミリモル）及びジメチルホルムアミド 25mlの混合物を50℃の反応温度で一夜攪拌した。溶媒を真空で蒸留して除き、溶 離剤として酢酸エチル／メタノール／氷酢酸=70/30/1(v/v/v)を使用して残渣を カラムクロマトグラフィー(シリカゲル・ベーカー30-60 μm)により精製した。 適当な溶出液を合わせ、溶媒を除き、残渣を少量の水に溶解し、1Nの水酸化ナト リウム溶液でアルカリ性にした。得られた沈殿した無定形物質を吸引濾過し、真 空でP2O5で乾燥させた。収量: 110mg （理論量の29％）。 Ｒf値: 0.56; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1664.5、1622.0（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=475 (M+Na)+=497実施例33 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド−ヒドロヨージド a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ2−ジフェニルアセチル−Ｎ5−（フェニルメ トキシカルボニル）−オルニチン、４−（アミノカルボニルメチル）−ベンゼン メタンアミン及びTBTUから理論量の89％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．203-205 ℃。 IR (KBr): 1689.5（カルバメート-C=O）、 1658.7、1641.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 溶媒としてメタノールに代えて氷酢酸とメタノールの混合物(1/1、v/v)を使用 した以外は実施例1d）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメ チル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（フェニルメ トキシカルボニル）−オルニチンアミドからパラジウム／動物活性炭の存在下で 接触水素化により理論量の82％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド−ヒドロヨージド 実施例15d)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド及びＮ−（ ２，２−ジエトキシエチル）−Ｓ−メチルチオウロニウム−ヨージドから理論量 の７％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.59; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=539 (M+Na)+=561実施例34 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルアミノカルボニ ルアミノメチル）−［［４−フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルアミ ノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）−フェニル］メ チル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チル−クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びエトキシカルボニル イソシアネートから理論量の78％の収率で調製した。 無色のガラス質無定形物質。 IR (KBr): 1726.2（ウレタン-C=O）、 1656.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルアミ ノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ エトキシカルボニルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アル ギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の75％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.69; 無色の結晶 IR (KBr): 1668.3（ブロード、C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=602実施例35 (R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例2a）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）−フェニル］メ チル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チル−クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びジメチルカルバモイ ルクロリドから理論量の93％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 1639.4（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ビス−（トリフルオロアセテート） 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミ ノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及 びトリフルオロ酢酸から理論量の84％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.55; 無色の結晶 IR (KBr): 1666.5（アミド-/尿素-C=O）、 1541.5(アミド-II)、 1206.3、1137.6（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=558 (M+Na)+=580 （M+K）+=596実施例36 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−（ アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド塩酸塩 a)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル −Ｎ5−（フェニルメチル）−オルニチン、４−（アミノカルボニルメチル）− ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の52％の収率で調製した。 無色の無定形物質 IR (KBr): 1664.5、1633.6（アミド-C=O）cm-1 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド 実施例5e）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−Ｎ5−（フェ ニルメチル）−オルニチンアミドから水酸化パラジウム／活性炭（パールマン触 媒）の存在下で接触水素化により理論量の80％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．203-206 ℃ IR (KBr): 1668.3、1635.5（アミド-C=O）cm-1 MS:（M+H）+=486 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5− （アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチンアミド塩酸塩 実施例5f）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル−オルニチン アミド、シアナミド及び塩化水素から理論量の63％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.47; 無色の多孔質無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=529実施例37 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（２，２−ジフェニル−１−オキソ−２−フェノキシエチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）−Ｎ5−（２ ，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 無水ジメチルホルムアミド10ml中の(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルア ミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−（２，２，５，７，８−ペンタメチル クロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド0.63g（1.047ミリモル）及びジ イソプロピルエチルアミン0.207 ml（1.188 ミリモル）の溶液に、２−クロロ− ２，２−ジフェニルアセチルクロリド0.32g（1.207ミリモル）を数回に分けて添 加し、その混合物を周囲温度で2.25時間攪拌した。それを水25mlとともに攪拌し 、濾過した。得られた結晶性沈殿を80％の酢酸水溶液７mlに溶解し、酢酸ナトリ ウム0.7g（8.53ミリモル）の添加後1.5 時間にわたって80℃に加熱した。それを 水25mlでもう一度蒸解し、生成した沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させた。溶離 剤としてジクロロメタン／メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=68/15 /15/2を使用してシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）によ るカラムクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を処理した後、無色の無 定形物質0.48g（理論量の56％）を得た。 IR (KBr): 1658.7（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=812 (M+Na)+=834 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（２，２−ジフェニル−１−オキソ−２−フェノキシエチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（２，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ−１−オ キソ−エチル）−Ｎ5−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−ス ルホニル）−アルギニンアミド、アニソール及びトリフルオロ酢酸から理論量の 60％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.63; 無色の結晶、Mp．98-100℃ IR (KBr): 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=622実施例38 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例12a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル ］メタンアミン（Mp.: 75-77℃、水素化リチウムアルミニウムによる還元により ４−シアノ−ベンズアルデヒドから調製した）及びイソブチルクロロカーボネー トから理論量の77％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1620-1690(C=O、C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=533 (M+Na)+=555 b)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−（フェノキシカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド ピリジン20ml中の(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］− オルニチンアミド1.15g（2.158ミリモル）の溶液に、氷で外部冷却しながらフェ ニルクロロホルメート0.42g（2.683ミリモル）を添加し、次いでその混合物を周 囲温度で更に２時間攪拌した。ピリジンを真空で蒸留して除き、残渣を水ととも に攪拌し、沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノールで再結晶した。真空で乾燥さ せた後、無色の結晶0.9g（理論量の64％）を得た。Mp．186-187 ℃。 IR (KBr): 1759.0（カーボネート-C=O）、 1639.4（アミド-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド ジメチルホルムアミド20ml中の(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェノキシカルボニルオキシ メチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド0.9g（1.379 ミリモル）の溶液 をジクロロメタン80mlで希釈し、-50 〜-60 ℃に冷却し、その後に液体アンモニ ア約50mlを混合物中に凝縮させた。混合物の温度を約６時間以内に周囲温度に上 昇させ、アンモニアを一夜にわたって殆ど蒸留して除いた。溶媒と一緒に残留ア ンモニアを真空で蒸留して除いた。残渣をジイソプロピルエーテル／アセトン(1 :1、v/v)10mlで充分にすり砕き、生成した沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテル で洗浄した。乾燥後、無色の結晶0.7gを得た。Mp．130-132 ℃。 IR (KBr): 1703.0（ウレタン-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オル ニチンアミド0.7g（1.216 ミリモル）を60％のギ酸水溶液50mlに溶解し、塩化 スズ(II)２水和物2.7g（11.97 ミリモル）と混合し、+50 ℃に10分加熱した。ギ 酸20mlを添加し、その混合物を更に72時間にわたって+50 ℃に保った。それを真 空で蒸発させ、残渣をメタノールに吸収させ、濾過して不溶物を濾過した。それ をもう一度蒸発させ、残っている残渣を飽和ソーダ水溶液に吸収させ、吸引濾過 した。結晶をもう一度メタノールで処理し、次いで濾過し、濾液を蒸発させ、溶 離剤として酢酸エチル／メタノール／氷酢酸=70/30/1(v/v/v)を使用してシリカ ゲル(ベーカー；0.03-0.06mm)によるカラムクロマトグラフィーにより随伴物質 を慎重に除いた。無色のガラス質無定形物質40mg（理論量の5.6 ％）を得た。 Ｒf値: 0.66実施例39 (R)−Ｎ−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４［［［（１，１− ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）−メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン及び４−［［［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミンから理論量の66％ の収率で調製した。無色の結晶、Mp．198 ℃。 IR (KBr): 3477.5、3294.2(N-H)、 1689.5（カルバメート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパ ラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の75 ％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.69; 無色の結晶、Mp．95-100℃ IR (KBr): 1682.4（カルバメート-C=O）、 1645.2（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=587 (M+Na)+=609実施例40 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３−［ ３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド−ジアセテート a)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３−［３−シアノ−フェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例6d）と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−アラニン及び４−（アミノカルボニルメチル）ベンゼンメタン アミンから理論量の90％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．242-244 ℃。 IR (KBr): 2231.5(C ≡N)、 1656.8、1643.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３− ［３−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド ジイソプロピルアミンに代えてトリエチルアミンを使用した以外は実施例14d) と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチ ル］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン アミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から理論量の81％の収率で調製した。無色 の結晶、Mp．224 ℃。 IR (KBr): 3485.2、3408.0、3348.2、3263.4(O-H、N-H)、 1651.0（アミド-C-O）cm-1 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３− ［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド−ジアセテート 実施例14e)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミドからパラジウム／活性炭及び 氷酢酸の存在下で接触水素化により理論量の21％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.63; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=548 (M+Na)+=570実施例41 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４［［［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］アミノ］メチル］フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド及びトリ フルオロ酢酸から理論量の90％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．198-199℃ 。 IR (KBr): 1645.2（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=532 (M+Na)+=554 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド (R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（アミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド0.53g （0.997ミリモル）、ニトロビウレット0.16g（1.08 ミリモル）、メタノール50m l及びジイソプロピルエチルアミン0.2 mlの混合物を攪拌しながら５時間還流し た。同量のニトロビウレット及びジイソプロピルエチルアミンを再度添加し、混 合物を更に３時間還流した。その混合物を周囲温度で14時間放置した後に得られ た結晶を吸引濾過し、メタノール及びジエチルエーテルで充分に洗浄し、真空で 乾燥させた。無色の結晶0.51g（理論量の83％）を得た。Mp．214-218 ℃。 ESI-MS:（M+H）+=618 (M+Na)+=640 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボ ニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラッ ク及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の76％の収率で調製 した。 Ｒf値: 0.59; 無色のガラス質無定形物質 IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=573実施例42 (R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアンイミノ）メチル］アミノ］メチル］フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［（シアン イミノ）フェノキシメチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド イソプロパノールに代えてジメチルホルムアミドを使用した以外は実施例17a) と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（ア ミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン アミド及びＮ−シアノジフェノキシイミドカーボネートから理論量の99％の収率 で調製した。無色の結晶、Mp．182-186 ℃。 IR (KBr): 3377.2、3300.0、3211.3(N-H)、 2191.0(C ≡N)、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=676 (M+Na)+=698 （M+K）+=714 b)(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアンイミノ）メチル］アミノ］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド メタノール／テトラヒドロフラン混合物に代えてジメチルホルムアミドを使用 した以外は実施例25a)と同様にして、(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチ ル］−Ｎ−［［４−［［［（シアノイミノ）フェノキシメチル］アミノ］メチル ］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド及び アンモニアから理論量の96％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．135-140 ℃（ 酢酸エチル）。 IR (KBr): 2175.6(C ≡N)、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=599 (M+Na)+=621 （M+K）+=637 c)(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例1d）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアノイミノ）メ チル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ） メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウム／ 活性炭の存在下で溶媒としてメタノールを使用して接触水素化により調製した。 溶離剤としてｎ−ブタノール／氷酢酸／水=4/1/1(v/v/v)を使用してシリカゲル( マチェリイ−ナゲル、0.063-0.2mm)によるクロマトグラフィーによる最終精製後 に、所望の化合物を無色の無定形ガラス質物質として理論量の5.9 ％の収率で得 た。 Ｒf値: 0.60 IR (KBr): 2175.6(C ≡N)、 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=554 (M+H+Na)2+=288.65実施例43 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート a)メチル４−シアノベンゼンアセテート ４−シアノベンゼンアセテート20.1g（0.125モル）をジクロロメタン400 mlに 溶解し、塩化チオニル59.5g（0.5モル）の添加後に、４時間還流した。過剰の塩 化チオニルを最後に真空中で溶媒と一緒に蒸留して除き、残渣を乾燥メタノール 400 mlに吸収させ、１時間還流した。過剰のメタノールを蒸留して除いた後に残 っている粗生成物を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル=8/2(v/v)を使用 してシリカゲル(マチェリイ−ナゲル、0.2-0.5mm)によるクロマトグラフィーに より精製し、適当な画分の通常の処理後に、無色の針状体9.5g（理論量の43％） を得た。Mp．40-41 ℃（石油エーテル／ジイソプロピルエーテル1/1、(v/v)）。 IR (KBr): 2227.7(C ≡N)、 1735.8（カルボキシレート-C=O）cm-1 b)４−（メトキシカルボニルメチル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩 メタノール200 ml中のメチル４−シアノベンゼンアセテート8.8g（0.05モル） の溶液を、1Nの塩酸水溶液50ml及びパラジウム／活性炭(10 ％)3g の添加後に、 周囲温度で３バールの水素圧のもとに、水素の吸収が終了するまで水素化した。 触媒を除いた溶液を蒸発させ、残渣をトルエン50mlの２バッチと合わせ、再度蒸 発させた。粗結晶物質10.7g(理論量の99％)を得、これを更に精製しないで次の 工程に使用した。 c)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド及び４−（メトキシカルボニルメ チル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩から理論量の21％の収率で調製した。無色の 結晶、Mp．158-160 ℃。 IR (KBr): 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニ ル］メチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液 の存在下で接触水素化により理論量の44％の収率で調製した。 Ｒf値 :0.67; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1737.8（カルボキシレート-C=O）、 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=530 (M+Na)+=552実施例44 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)４−（メチルアミノカルボニルメチル）ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミドからラ ネーニッケル及びアンモニアの存在下で接触水素化により定量的収率で調製した 。無色の油、これを更に精製しないで次の工程に使用した。 IR (KBr): 3382.9、3290.4(N-H)、 1658.7（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン 実施例4a）と同様にしてジフェニルアセチルクロリド、(R)−ＮG−（２，２， ５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン及び水酸化 ナトリウム溶液から定量的収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1737.8（カルボン酸-C=O）、 1627.8（アミド-C=O）、 1384.8、1109.0(SO2-N)cm-1 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニル メチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン、４−（ メチルアミノカルボニルメチル）−ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の 80％の収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=795 (M+Na)+=817 （M+K）+=833 d)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ メチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７ ，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフ ルオロ酢酸から理論量の84％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.58; 無色の無定形ガラス質物質 IR (KBr): 1647.1（アミド-C=O）、 1204.0、1180.4、1134.2（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=529 (M+Na)+=551 実施例45 (R)−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンメタンアミン テトラヒドロフラン50ml中のベンジルメチルアミン12.9ml（0.1 モル）の溶液 に、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル9.8g（0.05モル）を数回に分けて添加 し、次いでその混合物を周囲温度で６時間そして30℃の反応温度で３時間攪拌し た。その混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル50ml に吸収させ、再度濾過し、濾液をもう一度蒸発させた。定量的収率の油を得、こ れを更に精製しないで次の工程に使用した。 IR (KBr): 2227.7(C ≡N)cm-1 b)４−［［（フェニルメチル）メチルアミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン 無水テトラヒドロフラン70ml中の水素化リチウムアルミニウム1.9g（0.05モル ）の懸濁液に、周囲温度で乾燥テトラヒドロフラン30ml中の４−シアノ−Ｎ−メ チル−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンゼンメタンアミン12.1g（0.051モル）の溶 液を滴下して添加し、次いでその混合物を３時間にわたって60℃に加熱し、２時 間還流した。水素化リチウムアルミニウム更に0.5gを添加し、その混合物を更に ３時間還流した。通常の方法で処理し、カラムクロマトグラフィー（ベーカー0. 03-0.06mm; ジクロロメタン／メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=68 /15/15/2(v/v/v/v)）により精製した後、無色の油10.2g(理論量の83％)を得た。 c)(R)−Ｎ2−（Fmoc）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン− ６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 実施例1a）と同様にして(R)−Ｎ2−（Fmoc）−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン、４−［［（フェニルメ チル）メチルアミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン及びジシクロヘキシルカル ボジイミドから定量的収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1724.3（カルバメート-C=O）、 1662.5、1618.2(アミド-C=O、C=N)、 1369.4、1107.1(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=885 (M+Na)+=907 d)(R)−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル） −Ｎ−［［４−［［（フェニルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてテトラヒドロフランを使用した以外 は実施例1b）と同様にして(R)−Ｎ2−（Fmoc）−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメチル ）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド及びジエチル アミンから理論量の88％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3435.0、3336.7(N-H)、 1618.2(アミド-C=O、C=N)、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 e)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合物に代えてテトラ ヒドロフランを使用した以外は実施例1b）と同様にして、ジフェニル酢酸、(R) −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ −［［４−［［（フェニルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］ −アルギニンアミド及びTBTUから理論量の99％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3433.1、3323.2(N-H)、 1620.1、1651.0(アミド-C=O、C=N)、 1382.9、1166.9(SO2-N)cm-1 f)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（メチルアミノ）メチル ］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 溶媒としてメタノールに代えてエタノールを使用した以外は実施例1d）と同様 にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペ ンタメチルクロマン−６−スルホニル）−Ｎ−［［４−［［（フェニルメチル） メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミドからパラジウム ／活性炭の存在下で接触水素化により理論量の34％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3431.2、3321.2(N-H)、 1651.0(アミド-C=O、C=N)、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 g)(R)−Ｎ−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例2a）と同様にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４− ［（メチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８ −ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びジメチルカ ルバモイルクロリドから理論量の84％の収率で調製した。無色の結晶物質。 IR (KBr): 1622.0(アミド-C=O、C=N)cm-1 h)(R)−Ｎ−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カル ボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセ チル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル ）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の89％の収率で調製した 。 Ｒf値: 0.64; 無色の結晶 IR (KBr): 1668.3（アミド-C=O）、 1203.5、1176.5、1130.2（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=572 (M+Na)+=594実施例46 (R)−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例8a）と同様にして、(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４− ［（メチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８ −ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド塩酸塩及びシア ン酸ナトリウムから定量的収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 3429.2、3350.2(N-H)、 1651.0（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フ ェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして、(R)−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］ メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アル ギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の65％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.59; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）、 ESI-MS:（M+H）+=544 (M+Na)+=566実施例47 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メチルアミノ）カル ボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ （メチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びメチルイソシ アネートから定量的収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3409.9、3336.7(N-H)、 1629.8(アミド-C=O、C=N)、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ ［［（メチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］ −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−ア ルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の69％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.61; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1660.6（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=558 (M+Na)+=580 実施例48 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカルボニル） メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカルボニル ）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例2a）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ ［［（メチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］ −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−ア ルギニンアミド及びメチルクロロカーボネートから理論量の92％の収率で調製し た。無色の無定形物質。 IR (KBr): 3433.1、3325.1(N-H)、 1705.0（カルバメート-C=O）、 1654.8、1620.1(アミド-C=O、C=N)、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカルボニル ）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ ［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG− （２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン アミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の83％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.74; 無色の無定形物質 IR (KBr): 3292(N-H)、 1716.5（カルバメート-C=O）、 1676.0、1654.8、1635.5(アミド-C=O、C=N)、 1201.6、1134.1（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=559 (M+Na)+=581実施例49 (R)−Ｎ−［［４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］ フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド (R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル］−オルニチ ンアミド440mg（0.766ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、1Nの水酸化ナトリ ウム溶液2.4ml（2.4 ミリモル）の添加後に、その混合物を３時間還流した。メ タノールを減圧で蒸留して除き、残渣を水５mlで希釈し、1Nの塩酸で慎重に酸性 にした。それを酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を少量のジイソプロピルエーテル／ジ エチルエーテルとともに数回攪拌し、乾燥させた後に、無色の無定形物質400mg （理論量の93％）を得た。 IR (KBr): 1710.8（カルボン酸-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−オルニチンアミド、グリシンメチルエステル塩酸塩及びTBTUから理論量の 52％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．168-170 ℃。 IR (KBr): 1757.0（カルボキシレート-C=O）、 1645.2（アミド-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［（カルボ キシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例49a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メトキシカルボニルメチル） アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミドのケン化 により理論量の80％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．160-162 ℃。 IR (KBr): 3377.2、3311.6、3274.9(N-H、O-H)、 1637.5（アミド-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル ］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にしてＮ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［ ４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルポニル］メチル］フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラッ ク及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の65％の収率で調製 した。 Ｒf値: 0.49; 無定形ガラス質物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=573 (M+Na)+=595実施例50 (R)−Ｎ−［［４−［［［ビス−（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［ビス−（ メトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］ メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド及びメチルイミノ ジアセテートから理論量の35％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1749.3（カルボキシレート-C=O）、 1652.9(アミド-C=O、C=N)cm-1 b)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［ビス−（ カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［ビス−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドの アルカリケン化により理論量の83％の収率で調製した。 無色の無定形ガラス質物質。 IR (KBr): 1733.9（カルボン酸-C=O）、 1635.5(アミド-C=O、C=N)cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−［［［ビス−（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］ メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［ビス−（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メチル］フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジ ウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の92％の 収率で調製した。 Ｒf値: 0.44; ガラス質無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=631 (M+Na)+=653 （M-H）-=629実施例51 (R)−Ｎ−［［４−［［［ビス−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボ ニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［ビス−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カルボニル］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドか らパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量 の63％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.56; ガラス質無定形物質 ESI-MS:（M+H）+=659 (M+Na)+=681 （M-H）-=657実施例52 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［［（エトキシカルボニ ル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［［（エトキシカルボ ニル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ （メチルアミノ）メチル］フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８− ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びエトキシカル ボニル−イソシアネートから理論量の70％の収率で調製した。 無色のガラス質無定形物質。 IR (KBr): 3435.0、3342.4(N-H)、 1760.9（アシルウレタン-C=O）、 1662.5（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［［（エトキシカルボ ニル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［ ［［［（エトキシカルボニル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フ ェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６− スルホニル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の98％の収率 で調製した。 Ｒf値: 0.61; ガラス質無定形物質 IR (KBr): 1760.9（カルバメート-C=O）、 1662.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=616 (M+Na)+=638 (M+H+Na)++=319.5実施例53 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル−トリフルオロアセテート a)エチル４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゾエート ４−（アミノカルボニルアミノメチル）安息香酸38.0g（0.196モル）を無水エ タノール1.5 リットルに溶解し、乾燥塩化水素を導入しながら、５時間還流した 。少量の不溶物を濾別し、濾液を約100 mlの容積に濃縮し、水１リットルで希釈 し、二酸化炭素の発生が終了するまで固体苛性カリで処理し、明らかにアルカリ 性の反応を得た。その混合物を２時間放置し、生成した結晶を吸引濾過し、水で 充分に洗浄し、次いでジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、 真空 で乾燥させた。無色の結晶32.8g(理論量の75％)を得た。Mp．173-175 ℃。 b)４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタノール エチル４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゾエート13.0g（0.058モル ）をテトラヒドロフラン１リットルに溶解し、ホウ水素化リチウム6.0g（0.275 モル）の添加後に、混合物を75℃の温度で18時間攪拌した。ホウ水素化リチウム 更に1.5gを添加し、更に４時間にわたって75℃に加熱した。その混合物を冷却し 、メタノール80ml及び水20mlの混合物とともに攪拌し、3Nの塩酸の添加によりpH ３に調節し、周囲温度で一夜攪拌した。生成した結晶を吸引濾過し、水で充分に 洗浄し、真空で乾燥させた。無色の結晶0.55g(理論量の5.3 ％)を得た。 IR (KBr): 3440.8、3336.7(O-H,N-H)、 1654.8（尿素-C=O）cm-1 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメ チルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン−［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル HOBtの不在下で４−（１−ピロリジニル）ピリジンを添加した以外は実施例１ a)と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７， ８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン、４−（アミノカル ボニルアミノメチル）−ベンゼンメタノール及びジシクロヘキシルカルボジイミ ドから理論量の82％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3438.9、3344.4(N-H)、 1741.6（カルボキシレート-C=O）、 1658.7（アミド-/尿素-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 d)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン−［４− （アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル及びトリフルオ ロ酢酸から理論量の78％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.66; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1658.7（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=531 (M+Na)+=553実施例54 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして２，４−ジクロロベンゼン酢酸及び(R)−Ｎ−［［４ −（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５ ，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミドから理 論量の78％の収率で調製した。 無色の無定形ガラス質物質。 IR (KBr): 3436.9、3342.4(N-H)、 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニ ンアミド及び及びトリフルオロ酢酸から理論量の82％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.56; ガラス質無定形物質 IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）、 1203.5、1182.3、1134.1（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=522/524/526（Cl2）実施例55 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にして２，６−ジクロロベンゼン酢酸、(R)−Ｎ−［［４− （アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５， ７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びTBTU から定量的収率で調製した。 無色の無定形ガラス質物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）、 1299.9、1166.9（SO2-N）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=788/790/792（Cl2） b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニ ンアミド及び及びトリフルオロ酢酸から理論量の57％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.57; ガラス質無定形物質 IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）、 1203.5、1182.3、1134.1（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=522/524/526（Cl2）実施例56 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にしてビス−（４−メトキシフェニル）−酢酸、(R)−Ｎ− ［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミ ノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の48 ％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．149-151 ℃（アセトニトリル）。 IR (KBr): 1635.5(アミド-/尿素-C=O、C=N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［ビス −（４−メトキシフェニル）アセチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラ ック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の68％の収率で調 製した。 Ｒf値: 0.58; 無色の結晶 IR (KBr): 3415.7(N-H)、 1635.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=590実施例57 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にして４−ヒドロキシベンゼン酢酸、(R)−Ｎ−［［４−（ アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロ イミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の90％の収率で 調製した。 無色の結晶、Mp．168-170 ℃ IR (KBr): 1637.5(アミド-/尿素-C=O、C=N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（４ −ヒドロキシフェニル）アセチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック 及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の85％の収率で調製し た。 Ｒf値: 0.49; 無色の結晶 IR (KBr): 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=470 (M+Na)+=492実施例58 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチル アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチ ルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例11a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びエチルイソシアネートア セテートから理論量の80％の収率で調製した。 無色の無定形のゼリー状物質。 IR (KBr): 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1652.9（アミド-C=O）、 1298.0、1166.9(SO2-N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=882.4 (M+Na)+=904.3 （M+2Na）++=463.5 b)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチ ルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（ エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−ア ルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の80％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.73; 無色の結晶 IR (KBr): 1733.9（カルボキシレート-C=O）、 1654.8（アミド-/尿素-C=O）、 1203.5、1179.1、1134.1（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=616実施例59 (R)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニ ル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチ ルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２，５， ７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド0.6g(0.6 8 ミリモル)をテトラヒドロフラン200 mlに溶解し、水61ml中の水酸化リチウム0 .11g（4.59 ミリモル）の溶液と混合し、周囲温度で３時間攪拌した。テトラヒ ドロフランを真空蒸留により除去し、残渣を1Nの塩酸で慎重に酸性にし、周囲温 度で数時間放置した後に、生成した沈殿を吸引濾過した。それを水で充分に洗浄 し、真空で乾燥させ、無色の結晶0.51g(理論量の88％)を得た。Mp．120-125 ℃ 。 IR (KBr): 1730.0（カルボキシレート-C=O）、 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボ ニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG− （２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン アミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の85％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.55; 無色の結晶 IR (KBr): 1660.6（アミド-/尿素-C=O）、 1558.4(アミド-II)、 1201.6、1184.0、1136.0（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=588 （M-H）-=586 (M+Na)+=610 実施例60 (R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート a)４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にしてＮ，Ｎ−ジメチル−４−シアノベンゼンアセトアミド （Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で４−シアノベンゼン酢酸及び ジメチルアミンから）からラネーニッケル及びアンモニアの存在下で接触水素化 により定量的収率で調製した。無色の油、これを更に精製しないで以下の工程に 使用した。 IR (KBr): 1637.5（アミド-C=O）cm-1 MS: Ｍ+=192 b)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−（ジメチルアミ ノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニン、４−（ ジメチルアミノカルボニルメチル）−ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量 の76％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．198-200 ℃（酢酸エチル）。 IR (KBr): 3390.7、3357.9、3309.7(N-H)、 1639.4（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=588 (M+Na)+=610 (2M+H)++=1175 （2M+Na）+=1197 c)(R)−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− （ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の 酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の55％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.54; 無色のガラス質無定形物質 IR (KBr): 1649.0（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=543 (M+Na)+=565実施例61 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アルギニンアミド−ジアセテート a)エチル［［（４−シアノフェニル）メチル］アミノ］アセテート グリシンエチルエステル塩酸塩27.9g（0.2モル）、メタノール350 ml、シアノ ホウ水素化ナトリウム3.9g（0.062 モル）及び４−シアノベンズアルデヒド13.1 g（0.1モル）の混合物を周囲温度で26時間攪拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させ た。残渣を酢酸エチルと飽和苛性カリ溶液の間で分配し、有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、真空で蒸発させた。溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル=1/1 (v/v)を使用して残渣をシリカゲル（マチェレイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM ）で精製し、適当な画分を処理した後に、無色の油11.7g(理論量の54％)を得た 。 IR (KBr): 3340(N-H)、 2230(C ≡N)、 1735（カルボキシレート-C=O）cm-1 b)Ｎ2−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル］−グリシンエチルエステル 無水テトラヒドロフラン200 ml中のエチル［［（４−シアノフェニル）メチル ］アミノ］アセテート11.7g（0.054モル）の溶液をジ−tert．ブチル−ピロカー ボネート13.1g（0.06 モル）と混合した。その混合物を周囲温度で３時間攪拌し 、次いで真空で蒸発させ、わずかに黄色の油16.8g(理論量の98％)を得、これを 更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1749.3（カルボキシレート-C=O）、 1703.0（ウレタン-C=O）cm-1 c)Ｎ2−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシンエチルエステル塩酸塩 実施例43b)と同様にしてＮ2−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ2−［（ １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシンエチルエステルからパラジ ウム／活性炭及び１当量の1Nの塩酸の存在下で接触水素化により理論量の88％の 収率で調製した。無色の無定形物質、これを更に精製しないで次の工程に使用し た。 IR (KBr): 1749.3（カルボキシレート-C=O）、 1701.1（ウレタン-C=O）cm-1 d)Ｎ2−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシンエチルエステル 実施例8a）と同様にしてＮ2−［［４−（アミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシンエチルエステ ル塩酸塩及びシアン酸ナトリウムから理論量の93％の収率で調製した。無色の無 定形物質、これを更に精製しないで次の工程に使用した。 IR (KBr): 1749.3（カルボキシレート-C=O）、 1697.3（ウレタン-C=O）、 1664.5（尿素-C=O）cm-1 e)Ｎ2−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−グリシンエチルエステル−トリフルオロアセテート ジクロロメタン56ml中のＮ2−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリ シンエチルエステル1.8g（4.93ミリモル）の溶液をトリフルオロ酢酸合計3.4 ml と混合し、これを氷で外部冷却しながら滴下して添加し、得られる混合物をその 後に室温で一夜攪拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を真空蒸留により溶媒と一緒 に除去し、残渣を少量のジクロロメタン中に数回吸収させ、再度蒸発させ、最後 に無色の結晶0.7g（理論量の37％）を得た。Mp．90-91 ℃。 IR (KBr): 3440.8、3336.7(N-H)、 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1652.9（尿素-C=O）cm-1 トリフルオロアセテートのバンド。 f)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、Ｎ2−［［４−（アミノカルボニルア ミノメチル）フェニル］メチル］−グリシンエチルエステル−トリフルオロアセ テート及びTBTUから理論量の42％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1741.6（カルボキシレート-C=O）、 1645.2（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=661 (M+Na)+=683 （M+K）+=699 g)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−オルニチンアミドから パラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の 90％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.64; ガラス質無定形物質 IR (KBr): 1745.5（カルボキシレート-C=O）、 1656.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=616実施例62 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ −（カルボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例59a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−オルニチンアミドのケ ン化により理論量の70％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．78-81 ℃。 IR (KBr): 1728.1（カルボン酸-C=O）、 1635.5（アミド-/尿素-C=O、C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=633 (M+Na)+=655 （M+K）+=671 （M-H+2Na）+=677 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−（カル ボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジ ウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の79％の 収率で調製した。 無色の結晶、Mp．148-151 ℃（エタノール）かつＲf0.51。 IR (KBr): 1639.4（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=588 (M+Na)+=610 （M-H+2Na）+=632 （M-H）-=586実施例63 (R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド a)４−シアノベンゼンプロパンアミド 無水テトラヒドロフラン２ml中の４−シアノベンゼンプロパン酸2.17g（12.39 ミリモル）の溶液に、約+40 ℃の反応温度で、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ ール2.21g（13.63ミリモル）を添加し、その混合物を明記された温度で30分間攪 拌し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール更に0.5gを添加し、その混合物を40 ℃の内部温度で再度攪拌した。周囲温度に冷却した溶液を炭酸アンモニウム5.0g (52 ミリモル)と混合し、テトラヒドロフラン25mlで希釈し、周囲温度で90分間 攪拌した。その混合物を水200 mlとともに攪拌し、生成した結晶性沈殿を吸引濾 過した。濾液を食塩で飽和し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エ チル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて残渣を得、これをtert．ブ チル−メチルエーテルですり砕いた後に吸引濾過した。上記結晶と一緒に、無色 の結晶1.95g(理論量の90％)を得た。Mp．220 ℃。 IR (KBr): 3419.6、3311.6(N-H)、 2229.6(C ≡N)、 1664.5（アミド-C=O）cm-1 b)４−［２−（アミノカルボニル）エチル］ベンゼンメタンアミン 実施例43b)と同様にして４−シアノベンゼンプロパンアミドからパラジウム／ 活性炭を使用して１当量の2Nの塩酸の存在下で接触水素化により理論量の88％の 収率で調製した。無色の結晶（ジエチルエーテル）。 MS: Ｍ+=178 c)(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチル］フェニル］メチル］ −Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例4b）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［２−（アミノカルボニル）エチ ル］ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の60％の収率で調製した。無色の 結晶、Mp．139-140 ℃（アセトニトリル）。 ESI-MS:（M+H）+=574 (M+Na)+=596 （M+K）+=612 d)(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジ フェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸 水溶液の存在下で接触水素化により理論量の38％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．207-208 ℃ Ｒf値: 0.38 IR (KBr): 1658.7、1635.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=529 (M+Na)+=551 （2M+H）+=1057実施例64 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−オルニチン 実施例4a）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オ ルニチン及び２−ナフトイルクロリドから理論量の64％の収率で調製した。無色 の結晶、これらを更に精製しないで次の工程に使用した。 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）カルボニル］−オルニチン、４−（アミノカルボニルアミ ノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の30％の収率で調製した。 無色の結晶、これらを精製しないで更に処理した。 IR (KBr): 3492.9、3368.2、3298.1(N-H)、 1649.0、1639.4（アミド-/尿素-C=O）、 1625.2(C=N)cm-1 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２ −ナフチル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％ の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の72％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.32; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=490 (M+Na)+=512実施例65 (R)−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン ドール−５−イル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド a)メチル２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシレート メチル３，４−ジメチルベンゾエート77.0g（0.469モル）、Ｎ−ブロモスクシ ンイミド178.0g（1.0 モル）、アゾビスイソブチロニトリル0.5g及びテトラクロ ロメタン800 mlの混合物を１時間還流すると同時に1000ワットの昼光電球による 強い照射に暴露した。その混合物を約40℃に冷却し、次いで濾過し、フィルター 残渣をテトラクロロメタン200 mlで充分に洗浄した。約30分以内に、+30 ℃の反 応温度で、ベンゼンメタンアミン53.6g（0.575モル）、トリエチルアミン101.2g (1.0モル)及びトルエン150 mlの混合物を合わせた濾液に添加した。得られる混 合物を３時間還流し、次いで周囲温度で一夜放置し、濾過して生成した沈殿を除 去した。濾液から真空で溶媒を除き、残っている残渣をtert．ブチル−メチルエ ーテルと20％のクエン酸水溶液の間に分配し、次いで水相をtert．ブチル−メチ ルエーテル及び酢酸エチルで充分に抽出した。二酸化炭素の発生が停止するまで 炭酸水素ナトリウムのバッチを水相に添加し、次いでその混合物をtert．ブチル −メチルエーテル／酢酸エチル混合物(1:1 v/v)で徹底的に抽出した。合わせた 抽出物を通常の方法で処理し、無色の結晶48.1g(理論量の38％)を得た。Mp．72 ℃。 IR (CH2Cl2): 1735（カルボキシレート-C=O）cm-1 b)２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸塩酸塩 実施例49a)と同様にしてメチル２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）− １Ｈ−イソインドール−５−カルボキシレートのケン化により定量的収率で調製 した。濃塩酸で処理することにより、その化合物をその塩酸塩に変換し、これを 更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR (KBr): 1710、1695（カルボン酸-C=O）cm-1 c)２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸クロリド塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カ ルボン酸塩酸塩40.0g（0.138モル）を無水テトラヒドロフラン400 mlに懸濁させ 、50〜55℃の反応温度で、塩化チオニル100g（0.84モル）を滴下して添加した。 ガスの発生が完全に停止するまで温度を50〜60℃に保ち、次いで冷却溶液を濾過 し て不溶物を除去した。濾液を真空で蒸発させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン５ mlですり砕き、吸引濾過し、デシケーター中でP2O5で乾燥させた。無色の結晶34 .8g(理論量の82％)を得た。Mp．226-228 ℃(D.)。 IR (KBr): 1793、1755（カルボン酸クロリド-C=O）cm-1 d)２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド 濃アンモニア水200 ml及びテトラヒドロフラン50mlの混合物に、２，３−ジヒ ドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸クロリ ド塩酸塩20.0g（64.9 ミリモル）を数回に分けて添加し、その混合物を周囲温度 で一夜攪拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、水で充分に洗浄し、循環空気乾燥 器中で50℃で乾燥させた。所望の化合物を無色の結晶の形態で定量的収率で得た 。 IR (KBr): 3370、3170(N-H)、 1650（アミド-C=O）cm-1 e)２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−イルメタンアミン 実施例45b)と同様にして２，３−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ− イソインドール−５−カルボキサミドから水素化リチウムアルミニウムによる還 元により調製した。所望の化合物を無色の油として理論量の74％の収率で得た。 f)２，３−ジヒドロ−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール 実施例61b)と同様にして２−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ− イソインドール−５−イルメタンアミン及びジ−tert．ブチルピロカーボネート から理論量の34％の収率で調製した。生成物を更に精製しないで以下の工程に使 用した。 g)２，３−ジヒドロ−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イソインドール 溶媒としてメタノールに代えてテトラヒドロフランを使用し、１当量の1Nの塩 酸水溶液を添加した以外は実施例1d）と同様にして、２，３−ジヒドロ−５−［ ［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−（フ ェニルメチル）−１Ｈ−イソインドールからパラジウム／活性炭の存在下で接触 水素化により理論量の97％の収率で得た。無色の結晶、Mp．114-115 ℃。 IR (KBr): 3450(N-H)、 1710（カルバメート-C=O）cm-1 h)２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イソインドール 実施例8a）と同様にして２，３−ジヒドロ−５−［［［（１，１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イソインドール、１当量の1Nの 塩酸及びシアン酸ナトリウムから定量的収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3392.6(N-H)、 1647.1、1606.6(C=O)cm-1 MS: Ｍ+=291 i)２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル−メタンアミン塩酸塩 飽和メタノール性塩化水素溶液20ml中の２−（アミノカルボニル）−２，３− ジヒドロ−５−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチ ル］−１Ｈ−イソインドール2.2g（7.55ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間攪 拌し、次いで真空で過剰の塩化水素及び溶媒を除いた。残渣をテトラヒドロフラ ンですり砕き、吸引濾過し、最後にデシケーター中で一夜乾燥させた。 収率：理論量の94％; 無色の結晶、Mp．222-223 ℃ IR (KBr): 1662.5（アミド-C=O）cm-1 j)(R)−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ ンドール−５−イル］−メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合物に代えてジメチ ルスルホキシドを使用し、HOBtを添加した以外は実施例4b）と同様にして(R)− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オル ニチン及び ２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン ドール−５−イル−メタンアミン塩酸塩から理論量の21％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3288.4(N-H)、 1641.3(アミド-C=O)cm-1 k)(R)−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ ンドール−５−イル］−メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニ トロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドから パラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の 65％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.30; 無定形のフォーム状物質 IR (KBr): 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=542 (M+Na)+=564 実施例66 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド a)(R,S)−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンメチルエステル塩酸塩 実施例53a)と同様にして(R,S)−Ｎ2−カルボキシ−Ｎ5−（フェニルメトキシ カルボニル）−オルニチン酸無水物及び飽和メタノール性塩化水素溶液から定量 的収率で調製した。高度に粘稠な油、これを更に精製しないで反応させた。 b)メチル(R,S)−２−（イソシアネート）−５−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−ペンタノエート (R,S)−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンメチルエステル塩 酸塩10.7g（33.8 ミリモル）、無水ジクロロメタン150 ml及びピリジン11ml(136 .2ミリモル)の混合物に、０〜５℃の反応温度で攪拌しながら、トルエン中のホ スケンの1.93M の溶液25.6ml（49.4ミリモル）を滴下して添加した。その混合物 を０℃で更に２時間攪拌し、濾過して塩状沈殿を除去し、濾液を真空で蒸発させ た。残っている油状残渣を乾燥ジクロロメタン150 mlに溶解した。そのアリコー ト量を精製しないで以下の反応に使用した。 c)(R,S)−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンメチルエステル 実施例11a)と同様にして２−ナフタレンメタンアミン及びメチル(R,S)−２− （イソシアネート）−５−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］ペンタノ エートから定量的収率で調製した。無色の無定形生成物を更に精製しないで以下 の工程に使用した。 d)(R,S)−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン 溶媒としてメタノールに代えてエタノールを使用した以外は実施例49a)と同様 にして(R,S)−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ5 −（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンメチルエステルのアルカリ ケン化により理論量の43％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．148 ℃（酢酸エチル）。 IR (KBr): 3311.6(N-H)、 1689.5、1627.8(C=O)cm-1 e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例14c)と同様にして(R,S)−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン、４−（ アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の93 ％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．202-204 ℃。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 f)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−オルニチンアミド−アセテート 溶媒として純粋なメタノールに代えてメタノール、水、氷酢酸及びジメチルホ ルムアミドの混合物(14/6/2/10; v/v/v/v)を使用した以外は実施例1d）と同様に して(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェ ニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミドからパラジウム／活性炭の存在下 で接触水素化により理論量の94％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．176 ℃（アセトニトリル）。 IR (KBr): 1645.2、1618.2（アミド-/尿素-C=O）cm-1 g)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド 実施例32d)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カル ボニル］−オルニチンアミド−アセテート及び３，５−ジメチルピラゾール−１ −カルボン酸アミジニウム硝酸塩から理論量の27％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．178 ℃（メタノール）。 Ｒf値: 0.31 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=519実施例67 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)１−（２−クロロエチル）−３−［４−シアノフェニル］メチル］−尿素 溶媒としてテトラヒドロフランに代えてジオキサンを使用した以外は実施例11 a)と同様にして４−シアノベンゼンメタンアミン及び２−クロロエチルイソシア ネートから理論量の84％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．179-180 ℃ IR (KBr): 3328.9(N-H)、 2229.6(C ≡N)、 1622.0（尿素-C=O）cm-1 b)１−［（４−シアノフェニル）メチル］−イミダゾリジン−２−オン 無水ジメチルホルムアミド200 ml中の１−（２−クロロエチル）−３−［（４ −シアノフェニル）メチル］−尿素20.0g（84.1 ミリモル）の溶液に、周囲温度 でカリウム-tert.ブトキシド11.2g（99.8 ミリモル）を数回に分けて添加し、次 いでその混合物を+40 ℃で２時間攪拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、 残っている残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥 させ、活性炭で透明にし、真空でもう一度蒸発させた。残渣をtert．ブチル−メ チルエーテルですり砕き、吸引濾過し、真空乾燥器中で乾燥させた。無色の結晶 3.0g(理論量の18％)を得た。Mp．117-118 ℃。 IR (KBr): 3232.5(N-H)、 2231.5(C ≡N)、 1697.3（５員環-C=O）cm-1 MS: Ｍ+=201 c)４−［２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例43b)と同様にして１−［（４−シアノフェニル）メチル］イミダゾリジ ン−２−オンから１当量の1Nの塩酸の存在下でパラジウム／活性炭を使用して接 触水素化により理論量の81％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．>250℃（テト ラヒドロフラン）。 IR (KBr): 3261.4(N-H)、 1676.0（５員環-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド HOBtを添加し、溶媒としてジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合物 に代えてアセトニトリルを使用した以外は実施例4b）と同様にして、(R)−Ｎ5− ［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチ ン、４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］ベンゼンメタンアミ ン塩酸塩及びTBTUから理論量の21％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3379.1、3307.7(N-H)、 1693.4（５員環-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=601 (M+Na)+=623 e)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニ ル）メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラッ ク及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の32％の収率で調製 した。 Ｒf値: 0.33; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1660.6（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=556 (M+Na)+=578実施例68 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ −ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−アラニンアミド−アセテート a)(R,S) −３−（３−シアノフェニル）−アラニン−メチルエステル塩酸塩 (R,S)−３−（３−シアノフェニル）−アラニン塩酸塩33.0g（145.6ミリモル ）、無水メタノール１リットル及びクロロトリメチルシラン37.5g（345.2ミリモ ル）の混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を ジクロロメタン300 mlに吸収させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で 連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をもう一度除いた。残って いる油状残渣を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素溶液により塩酸塩に変 換した。乾燥後、無色の結晶23.0g(理論量の66％)を得た。Mp．157-159 ℃。 b)メチル(R,S)−３−シアノ−α−（イソシアネート）ベンゼン−プロパノエート 実施例66b)と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−アラニン−メ チルエステル塩酸塩及びホスゲンから調製した。続いて、所望の含量の得られる イソシアネートを有するジクロロメタン溶液のアリコート量を使用した。 c)(R,S)−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニンメチルエステル 溶媒としてテトラヒドロフランに代えて無水ジクロロメタンを使用した以外は 実施例11a)と同様にして、５−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 及びメチル(R,S)−３−シアノ−α−（イソシアネート）ベンゼン−プロパノエ ートから定量的収率で調製した。得られた無定形の樹脂状粗生成物を更に精製し ないで以下の工程に使用した。 d)(R,S)−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニン 実施例59a)と同様にして水酸化リチウム水溶液により(R,S)−Ｎ2−［［（２− ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−３−（ ３−シアノフェニル）−アラニンメチルエステルをケン化することにより理論量 の39％の収率で調製した。無色の結晶、これを全く精製しないで以下の工程に使 用した。 e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニンアミド 実施例14c)と同様にして(R,S)−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−３−（３−シアノフェニル）−アラ ニン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUか ら理論量の72％の収率で調製した。無色の結晶。 f)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−Ｎ2−［［（ ２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−アラニンアミド ジイソプロピルエチルアミンに代えて炭酸ナトリウムを使用した以外は実施例 14d)と同様にして、(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５− イル）アミノ］カルボニル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニンアミド及 びヒドロキシルアミン塩酸塩から理論量の76％の収率で調製した。 IR (KBr): 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=600 (M+2H)++=300.6 g)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［［（２−ブチル−１ Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル］−アラニンアミド−アセテート 実施例14e)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フ ェニル］−Ｎ2−［［（２−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ア ミノ］カルボニル］−アラニンアミドからパラジウム／活性炭及び溶媒としての 氷酢酸の存在下で接触水素化により理論量の55％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.18; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1664.2（アミド-/尿素-C=O）、 1562.2(アミド-11)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=584.2 (M+2H)++=292.6 (M+Na)+=606.4実施例69 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［（１−ナフチル）］アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニチンアミド HOBtを添加した以外は実施例14c)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイ ミノ）メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニ チン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUか ら理論量の80％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．172 ℃。 IR (KBr): 3454.3、3419.6、3332.8(N-H)、 1681.8（カルバメート-C=O）、 1660.6（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩 実施例65i)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニチンアミド及びメタノール性塩 化水素溶液から定量的収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 1676.0、1635.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=381 (M+Na)+=403 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［［（１−ナフチル）アミノ］カルボニル］−オルニチンアミド 溶媒としてテトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用し、補助 塩基としてトリエチルアミンに代えてジイソプロピルエチルアミンを使用した以 外は実施例11a)と同様にして、１−ナフチルイソシアネート及び(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩から理論量の71％の収率で調 製した。 無色の結晶、Mp．210 ℃。 IR (KBr): 1625.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=550 (M+Na)+=572 （M+K）+=588 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［（１−ナフチル）アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ） フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［［（１ −ナフチル）アミノ］カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック 及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の58％の収率で調製し た。 Ｒf値: 0.31; 無色の結晶 IR (KBr): 3333.2(N-H)、 1648.1、1628.9（アミド-/尿素-C=O）、 1546.4(アミド-II)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=505 (M+Na)+=527実施例70 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（３−メチル−１， ２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)３−メチル−５−［２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩 無水テトラヒドロフラン100 ml中のアセトアミドオキシム3.0g（40.5ミリモル ）の溶液を55％の水素化ナトリウム分散液1.96g（44.9 ミリモル）と混合し、50 ℃の反応温度で１時間攪拌した。その混合物を冷却し、メチル４−［［［（１， １−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパノエート 6.0g（20.45 ミリモル）を添加し、得られる混合物を２時間還流した。冷却後、 混合物を濾過し、濾液を水ジェット真空中で蒸発させ、残渣を周囲温度で飽和メ タノール性塩化水素溶液とともに一夜攪拌した。通常の方法で処理した後、無色 の結晶1.2g（理論量の23％）を得た。 IR (KBr): 3292.3(N-H)cm-1 MS: Ｍ+=217 b)(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例67d)と同様にして(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン、３−メチル−５−［２− ［４−（アミノメチル）フェニル］エチル］−１，２，４−オキサジアゾール塩 酸塩及びTBTUから理論量の49％の収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 3350.2(N-H)、 1678.0、1647.1（カルバメート-/アミド-C=O）cm-1 c)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（３−メチル−１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド塩酸塩 実施例65i)と同様にして(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（３−メチル−１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−オルニ チンアミドからメタノール性塩化水素溶液で処理することにより理論量の97％の 収率で調製した。 無色の結晶、これを精製しないで次の段階に使用した。 d)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（３−メチル−１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート 溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてテトラヒドロフランを使用した以外 は実施例32d)と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４− ［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェ ニル］メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及び３，５−ジメチルピラゾール−１ −カルボン酸アミジニウム硝酸塩から理論量の23％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.49; 無色の無定形物質 IR (KBr): 3398.3、3287.6(N-H)、 1642.9（アミド-C=O）、 1580.1、1559.2、1540.3(C=N、アミド-II)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=568 (M+Na)+=590実施例71 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド塩酸塩 a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の20％の 収率で調製した。無色の結晶、Mp．220 ℃。 ESI-MS: (M+Na)+=546 （M+K）+=562 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド塩酸塩 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブ ラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化、続いて塩酸による処理によ り理論量の72％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.32; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1649.0（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=479実施例72 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１Ｈ−インドール−３−酢酸、(R)−Ｎ−［［４−（ アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロ イミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の50％の収率で 調製した。 無色の結晶（イソプロパノール）。 ESI-MS: (M+Na)+=560 （M+K）+=576 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラ ック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の60％の収率で調 製した。 Ｒf値: 0.25; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=493実施例73 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［（３，４−ジクロロフェニル）］アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）］アミノ］カルボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例69c)と同様にして３，４−ジクロロフェニルイソシアネート及び(R)− Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（ ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンア ミドから理論量の90％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．160-162 ℃。 IR (KBr): 1635.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カル ボニル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニ ル）−アルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の68％の収率で調製し た。 Ｒf値: 0.31; 無色の結晶、Mp．205-206 ℃ IR (KBr): 1635.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=523/525/527（Cl2）実施例74 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の82％の 収率で調製した。 無色の結晶、Mp．191 ℃(D.) ESI-MS:（M+H）+=524 (M+Na)+=546 （M+K）+=562 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブ ラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の72％の収率で 調製した。 Ｒf値: 0.28; 無色の結晶（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル1/4; v/v） IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=479実施例75 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の31％の 収率で調製した。 無色の結晶（テトラヒドロフラン） ESI-MS:（M+H）+=524 (M+Na)+=546 （M+K）+=562 （M+NH4）+=541 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブ ラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の24％の収率で 調製した。 Ｒf値: 0.27; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1658.7（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=479実施例76 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の48％の 収率で調製した。 無色の結晶、Mp．195-197 ℃(D.)（メタノール） ESI-MS:（M+H）+=524 (M+Na)+=546 （M+K）+=562 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブ ラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の66％の収率で 調製した。 Ｒf値: 0.30; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=479実施例77 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−安息香酸、 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5 −［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理 論量の55％の収率で調製した。 無色の結晶（ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル＝9/1、v/v） ESI-MS:（M+H）+=621 (M+Na)+=643 （M+K）+=659 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［３， ５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−オルニチンアミドからパラジ ウム活性炭及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の52％の収 率で調製した。 Ｒf値: 0.37; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=576 (M+Na)+=598実施例78 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（４−ブチルベンゾイル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（４−ブチルベンゾイル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして４−ブチル−安息香酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノ カルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の33％の収率で調製し た。 無色の結晶、Mp．217 ℃ ESI-MS:（M+H）+=541 (M+Na)+=563 （M+K）+=579 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（４−ブチルベンゾイル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（４− ブチルベンゾイル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸 水溶液の存在下で接触水素化により理論量の39％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.33; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1658.7、1631.7(アミド-/尿素-C=O; C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=496 (M+Na)+=518実施例79 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（３，５−ジメチルベンゾイル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（３，５−ジメチルベンゾイル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして３，５−ジメチル安息香酸、(R)−Ｎ−［［４−（ア ミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイ ミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の49％の収率で調 製した。 無色の結晶、Mp．204 ℃（酢酸エチル） ESI-MS:（M+H）+=513 (M+Na)+=535 （M+K）+=551 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（３，５−ジメチルベンゾイル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％ の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の62％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.30; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=468 (M+Na)+=490実施例80 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］オルニチンアミド 実施例69a)と同様にしてベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸、(R)−Ｎ−［ ［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ （ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の56％ の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．214 ℃（酢酸エチル） ESI-MS:（M+H）+=525 (M+Na)+=547 （M+K）+=563 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（ベ ンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウム ブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の66％の収率 で調製した。 Ｒf値: 0.30; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1654.7（アミド-/尿素-C=O）、 1562.6(アミド-II)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=480 (M+Na)+=502実施例81 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（６−メトキシ−２−ナフトイル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして６−メトキシ−２−ナフトエ酸、(R)−Ｎ−［［４− （アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニト ロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の70％の収率 で調製した。 無色の結晶（酢酸エチル） ESI-MS:（M+H）+=565 (M+Na)+=587 （M+K）+=603 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（６− メトキシ−２−ナフトイル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80 ％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の70％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.31; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1631.7（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=520実施例82 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−ジアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル−５−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミ ド塩酸塩及びTBTUから理論量の70％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1658.7（アミド-/尿素-C=O）、 1546.8(アミド-II)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=536.0 (M+Na)+=558.1 （M+2H）++=268.5 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（７ −メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］ −オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接 触水素化により理論量の54％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.13; 無色の無定形物質 ESI-MS:（M+H）+=581 (M+Na)+=603 (M+H+Na)++=302実施例83 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２−シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２−シクロプロピル−１， ４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして２−シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベン ゾイミダゾール−６−カルボン酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミ ノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オ ルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の51％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 ESI-MS:（M+H）+=593 (M+Na)+=615 （M+H+Na）++=308 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２−シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）カルボニル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２ −シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル） カルボニル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液 の存在下で接触水素化により理論量の40％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.06; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1666.4（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=548 (M+2H)++=274.5 実施例84 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル−４（３Ｈ ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミドアセテート a)５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン ジメチルスルホキシド100 ml中の５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン −２−チオール10.0g（70.3 ミリモル）の溶液をテトラブチルアンモニウムブロ ミド2.2g（6.82ミリモル）、水10mlに溶解した水酸化カリウム3.8g（67.7ミリモ ル）、及びヨウ化メチル4.8 ml（80ミリモル）と連続して混合し、次いでその混 合物を周囲温度で２時間攪拌した。生成した黄色の沈殿を吸引濾過により除去し 、少量のエタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。黄色の 結晶8.6g（理論量の81％）を得た。Mp．238-239 ℃。 IR (KBr): 1645.2(C=O)cm-1 b)４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル ５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン8.6g（55.1ミ リモル）、無水ピリジン80ml及び４−シアノベンゼンメタンアミン9.2g（69.6ミ リモル）の混合物を24時間還流した。冷却した混合物を氷水300 ml中で攪拌し、 生成した沈殿を吸引濾過し、メタノールで再結晶した。淡黄色の結晶8.0g（理論 量の60％）を得た。Mp．226-228 ℃。 IR (KBr): 3581.6(O-H)、 3485.2、3348.2(N-H)、 2231.5(C ≡N)、 1656.8(C=O)cm-1 c)４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルからラネーニッケル及びアンモ ニアの存在下で接触水素化により定量的収率で調製した。淡黄色の結晶、Mp．21 5- 216 ℃。 IR (KBr): 1643.3(C=O)cm-1 MS: Ｍ+=244 d)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）− オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン及びTBTU から定量的収率で調製した。粗生成物を精製しないで次の工程に使用した。 e)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル−４（３ Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミドアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル−４（３Ｈ）−オキ ソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンア ミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により 理論量の34％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.35; 結晶、Mp．165-167 ℃。 IR (KBr): 1639.4(C=O)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=595 (M+2H)++=298実施例85 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル−４（３Ｈ ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン 実施例84a)と同様にして５−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−チ オール及びヨウ化メチルから理論量の47％の収率で調製した。 黄色の結晶、Mp．218 ℃（メタノール）。 IR (KBr): 1643.3(C=O)cm-1 b)４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリル 実施例84b)と同様にして６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３ Ｈ）−オン及び４−シアノベンゼンメタンアミンから理論量の67％の収率で調製 した。 結晶、Mp．222-224 ℃（メタノール）。 IR (KBr): 3359.8(N-H)、 2227.7(C ≡N)、 1664.5(C=O)cm-1 c)４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジ ン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゾニトリルからラネーニッケル及びアンモ ニアの存在下で接触水素化により定量的収率で調製した。 淡黄色の結晶、Mp．106 ℃。 IR (KBr): 1656.8(C=O)cm-1 d)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）− オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン及びTBTU から理論量の61％の収率で調製した。 結晶、Mp．194-196 ℃（メタノール）。 IR (KBr): 3290.4(N-H)、 1637.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=640 (M+Na)+=662 e)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル−４（３ Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル−４（３Ｈ）−オキ ソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−オルニチンア ミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により 理論量の77％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.34; 結晶（アセトン） IR (KBr): 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=595 (M+Na)+=617 (M+2H)++=298実施例86 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド塩酸塩 a)(R,S)−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン 実施例4a）と同様にしてジフェニルアセチルクロリド及び(R,S)−３−［４− （アセチルアミノ）−３−ニトロフェニル］−Ｎ2−（トリフルオロアセチル） −アラニンから理論量の87％の収率で調製した。 結晶。 IR (KBr): 1726.2（カルボン酸-C=O）、 1637.5（アミド-C=O）、 1519.8(アミド-II)、 1342.4(NO2)cm-1 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例69a)と同様にして(R,S)−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン、４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の64％の収率で調製した。 結晶、Mp．190-193 ℃（メタノール） IR (KBr): 1641.3（アミド-/尿素-C=O）、 1517.9(アミド-II)、 1340.4(NO2)cm-1 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−（１−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−／−６−イル）−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド ギ酸100 ml中の(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−３−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−Ｎ2−（ジフェニ ルアセチル）−アラニンアミド3.7g（6.372 ミリモル）の溶液を、水素の吸収が 停止するまでパラジウムブラック1.0gの存在下で60℃の温度で５バールの水素圧 のもとに水素化した。触媒を濾別し、濾液を水500 ml中で攪拌し、アンモニア性 にした。それを酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム で乾燥させ、真空で蒸発させた。溶離剤として最初に酢酸エチル、その後に酢酸 エチル／メタノール／シクロヘキサン／濃アンモニア水=8/1/1/0.1(v/v/v/v)を 使用して残渣をシリカゲル(マチェリイ−ナゲル、30-60 μm)によるカラムクロ マトグラフィーにより精製した。適当な溶出物から、無色の結晶670mg(理論量の 18％)を単離した。Mp．210-212 ℃（アセトニトリル）。 IR (KBr): 3276.9(N-H)、 1728.1（ホルミル-C=O）、 1660.6、1641.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=589 (M+Na)+=611 d)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド塩酸塩 メタノール10ml中の(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−３−（１−ホルミル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−／ −６−イル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド500mg（0.849ミ リモル）の溶液を濃塩酸１mlと混合し、次いで混合物を周囲温度で30分間攪拌し た。混合物を水ジェット真空で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル及びジ エチルエーテルですり砕いた。濾過し、真空で乾燥させた後、無色の結晶420mg （理論量の83％）を得た。Mp．135-137 ℃。 Ｒf値: 0.51 IR (KBr): 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=561実施例87 (R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル−メチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート a)メチル４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−ベンゼンアセテート ２当量の1Nの水酸化ナトリウム溶液を添加した以外は実施例61b)と同様にして メチル４−（アミノメチル）ベンゼンアセテート塩酸塩及びジ−tert．ブチル− ピロカーボネートから理論量の50％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3382.9(N-H)、 1733.9（カルボキシレート-C=O）、 1683.8（カルバメート-C=O）cm-1 b)５−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール アセトアミドオキシム7.4g（0.1 モル）を乾燥テトラヒドロフラン250 mlに溶 解し、98％の水素化ナトリウム2.64g（0.108モル）と混合し、水素の発生が停止 するまで（約１時間）+50 ℃の反応温度で攪拌した。その混合物を周囲温度に冷 却し、メチル４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メ チル］ベンゼンアセテート14.0g（0.05 モル）を添加し、得られる混合物を１時 間還流した。冷却後、その混合物を氷水で１リットルの容積に希釈し、酢酸エチ ルで徹底的に抽出した。合わせたアセテート抽出物を水で２回、20％のクエン酸 水溶液で１回そして水でもう２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で 濾過し、真空で蒸発させた。無色の油12.7g(理論量の84％)を得、これは放置し た時に徐々に結晶化した。 IR (KBr): 1716.5（カルバメート-C=O）cm-1 MS: Ｍ+=303 c)４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例65i)と同様にして５−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ ルボニル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾールをメタノール性塩化水素溶液で処理することにより理論量の56％ の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．227-228 ℃。 MS: Ｍ+=203 d)(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド HOBtを添加した以外は実施例4b）と同様にして(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４ −（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゼンメ タンアミン塩酸塩及びTBTUから理論量の99％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．178-179 ℃。 e)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミド塩酸塩 実施例65i)と同様にして(R,S)−Ｎ5−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ ニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェニル］メチル］−オルニチンアミ ドからメタノール性塩化水素溶液で処理することにより理論量の75％の収率で調 製した。 無色の結晶、Mp．195-196 ℃。 IR (KBr): 3282.7(N-H)、 1639.4（アミド-C=O）cm-1 f)(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例32d)と同様にして(R,S)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４− （３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェニル］メ チル］−オルニチンアミド塩酸塩及び３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボ ン酸アミジニウム硝酸塩から調製し、続いて酢酸を使用してクロマトグラフィー 精製して理論量の70％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.46; 無色の結晶。 IR (KBr): 1652（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=554 (M+Na)+=576実施例88 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ ［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド a)１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−イミダゾリジン−２，５−ジオン 溶媒としてテトラヒドロフランに代えてジメチルホルムアミドを使用した以外 は実施例11a)と同様にして３，４−ジクロロフェニルイソシアネート及び(R,S) −Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンメチルエステル塩酸塩か らトリエチルアミンの存在下で理論量の53％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．168 ℃（アセトニトリル）。 IR (KBr): 1774.4、1706.9（５員環-C=O）、 1683.8（カルバメート-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=436/438/440（Cl2） （M+NH4）+=453/455/457（Cl2） (M+Na)+=458/460/462（Cl2） b)(R,S)−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5 −（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン 実施例59a)と同様にして１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−［（ フェニルメトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−イミダゾリジン−２，５− ジオンから水酸化リチウムによるケン化により定量的収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3361.7(N-H)、 1670.3(C=O)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=454/456/458（Cl2） （M+NH4）+=471/473/475（Cl2） (M+Na)+=476/478/480（Cl2） c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− ［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R,S)−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミ ノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン、４− （アミノカルボニルメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の87％の 収率で調製した。無色の結晶、Mp．220-223 ℃。 IR (KBr): 3413.8、3300.0(N-H)、 1689.5（カルバメート-C=O）、 1649.0、1629.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 d)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−オルニチンアミド (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− ［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメ トキシカルボニル）−オルニチンアミド5.2g（8.66ミリモル）を氷酢酸中の臭化 水素の33％溶液50mlに添加し、周囲温度で４時間攪拌した。その混合物を氷水50 0 mlで希釈し、酢酸エチル200 mlで１回抽出し、酸性水相を水酸化ナトリウムで アルカリ性にした。生成した沈殿を吸引濾過し、メタノール300 mlに溶解した。 メタノール溶液を活性炭で透明にし、真空で蒸発させ、残っている結晶性残渣を 更に精製しないでその後の工程に使用した。 収量: 3.8g（理論量の94％） IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=466/468/470（Cl2） (M+Na)+=488/490/492（Cl2） e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− ［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてピリジンを使用した以外は実施例15 d)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−オル ニチンアミド及びＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｓ−メチルチウロニウム クロリドから理論量の69％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.34; 無色の結晶。 IR (KBr): 3296.2(N-H)、 1664.5、1629.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=532/534/536（Cl2）実施例89 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−酢酸 溶媒としてエタノールに代えてテトラヒドロフランを使用した以外は実施例45 f)と同様にしてフェニルメチル１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−アセテートからパラジウム／活性炭の存在下で接触水素化により理 論量の60％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．138 ℃。 MS: Ｍ+=261 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドー ル−３−酢酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル ］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸 塩及びTBTUから理論量の56％の収率で調製した。 無色の無定形物質、これを更に精製しないで次の工程に使用した。 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［［１ −（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］− オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触 水素化により理論量の56％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.23; 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=579実施例90 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド 実施例59a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ− インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテートから水酸化 リチウムによるケン化により理論量の59％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.16; 無色の結晶。 IR (KBr): 3398.4、3300.0(N-H)、 1668.3、1654.8、1641.3、1610.5（カルボン酸／アミド／尿素-C=O、 C=N)cm-1 ESI-MS:（M+H）+=551 (M+Na)+=573 （M-H+2Na）+=595実施例91 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)フェニルメチル１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−アセテート 約+50 ℃の温度で、炭酸カリウム6.2g（44.9ミリモル）をジメチルホルムアミ ド40ml中のフェニルメチル１Ｈ−インドール−３−アセテート4.0g（15.1ミリモ ル）の溶液に添加し、次いで同温度でジメチルホルムアミド５ml中の３−（ジエ チルアミノ）プロピルクロリド3.0g（20.0ミリモル）の溶液を滴下して添加した 。 その混合物を50℃で更に１時間攪拌し、周囲温度で一夜攪拌し、再度100 ℃に加 熱し、もう一度３−（ジエチルアミノ）プロピルクロリド1.0gを添加した。周囲 温度で５時間攪拌した後、その混合物を氷水300 ml中で攪拌し、ジイソプロピル エーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、活性炭で透明にし、減圧で蒸発させた。無色の油を5. 37g(理論量の94％)の収量で得、更に精製しないで以下の工程に使用した。 MS: Ｍ+=378 b)１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−酢酸 溶媒としてエタノールに代えてテトラヒドロフランを使用した以外は実施例45 f)と同様にして、フェニルメチル１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１ Ｈ−インドール−３−アセテートからパラジウム／活性炭の存在下で接触水素化 により理論量の94％の収率で調製した。 無色の結晶物質。 IR (KBr): 1706.9cm-1（カルボン酸-C=O） c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［［１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イ ンドール−３−酢酸、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フ ェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミ ド塩酸塩及びTBTUから理論量の27％の収率で調製した。 無色の無定形物質、これを更に精製しないで以下の工程に使用した。 IR (KBr): 1651.0（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=651 (M+Na)+=673 (M+2H)++=326 (M+H+Na)+=337 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［［１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［［１ −［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］アセチ ル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下 で接触水素化により理論量の52％の収率で調製した。 Ｒf値; 0.02; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=606.1 (M+Na)+=628.0 (M+2H)++=303.5実施例92 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［ （２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （２，２−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ2−［（２，２−ジメチルエトキシ）カルボニ ル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチン、４−（アミノカル ボニルメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の84％の収率で調製し た。無色の結晶、Mp．145 ℃（メタノール）。 IR (KBr): 3390.7、3325.1、3197.8(N-H)、 1681.8（カルバメート-C=O）、 1656.8（アミド-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−［（２，２−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ5−（ フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド及びトリフルオロ酢酸から定 量的収率で調製した。無色の無定形物質、これを精製しないで以下の工程に使用 した。 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ ［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド 実施例88a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミド− トリフルオロアセテート及び２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから理論 量の96％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．218 ℃。 IR (KBr): 3309.7(N-H)、 1685.7（カルバメート-C=O）、 1658.7、1635.5（アミド-/尿素-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−オルニチンアミド 実施例88d)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ2−［［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル ］−Ｎ5−（フェニルメトキシカルボニル）−オルニチンアミドから氷酢酸中で 臭化水素の作用により理論量の92％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．205-207 ℃。 IR (KBr): 1654.8、1633.6（アミド-/尿素-C=O）cm-1 e)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ ［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてピリジンを使用した以外は実施例15 d)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−オルニ チンアミド及びＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｓ−メチルチウロニウムク ロリドから理論量の２％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.34; 無色の結晶 IR (KBr): 3286.5(N-H)、 1656.8、1633.6（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=532/534/536（Cl2）実施例93 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−アルギニンアミド−ホルミエート a)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−オルニチン 実施例4a）と同様にして等モル量の(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチ ル］−オルニチン及び２−ナフチルメチルクロロカーボネートを２当量の水酸化 ナトリウム溶液の存在下で反応させることにより理論量の74％の収率で調製した 。 無色の結晶、Mp．153-154 ℃。 IR (KBr): 約3380、3330(N-H)、 1743.5、1716.5、1652.9（ウレタン-/カルボン酸-C=O）cm-1 ESI-MS:（M-H）-=402 (M+Na)+=426 （M-H+2Na）+=448 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−オルニチン、４−（アミノカ ルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の32％の収率 で調製した。無色の結晶、Mp．155-160 ℃(メタノール／氷酢酸=20/1、v/v)。 ESI-MS:（M+H）+=565 (M+Na)+=587 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−アルギニンアミド−ホルミエート 実施例38d)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（２ −ナフチル）メトキシカルボニル］−オルニチンアミドから60％のギ酸水溶液の 存在下で塩化スズ(II)２水和物による還元により理論量の31％の収率で調製した 。 Ｒf値: 0.30; 無色の結晶 IR (KBr): 1639.4、ブロード（ウレタン-/アミド-/尿素-C=O） ESI-MS:（M+H）+=520 (M+Na)+=540実施例94 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミドアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして１−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、(R)−Ｎ −［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［ア ミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUから理論量の 34％の収率で調製した。無色の無定形物質、これを精製しないで以下の工程に使 用した。 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミドアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ −メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−オルニチンアミドからパ ラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の86 ％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.24 ; 無色の結晶 IR (KBr): 1656.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=507 (M+Na)+=529実施例95 (R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート a)４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例53a)と同様にして４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸及びメタノール性塩化水素溶液から理論量 の99％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．206 ℃。 IR (KBr): 1741.6（カルボキシレート-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］メチル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［２−（メトキシカルボニル）エ チル］ベンゼンメタンアミン塩酸塩及びTBTUから理論量の25％の収率で調製した 。無色の結晶、Mp．159-161 ℃。 IR (KBr): 3375.2、3303.9(N-H)、 1735.8（カルボキシレート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=589 (M+Na)+=611 c)(R)−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド−ジアセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル ］フェニル］メチル］−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢 酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の57％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.70; 無色の結晶、Mp．150 ℃(D.) IR (KBr): 1732.0（カルボキシレート-C=O）、 1635.5（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=544実施例96 (R)−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオキソブチル）アミノ］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオキソブチル）アミノ］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、３−［［（４−アミノ−１，４−ジオ キソブチル）アミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の25％ の収率で調製した。 IR (KBr): 1647.1（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=631 (M+Na)+=653 （M+K）+=669 b)(R)−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオキソブチル）アミノ］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオ キソブチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミドからパラジ ウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の31％の 収率で調製した。 Ｒf値: 0.48; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=586.1 (M+Na)+=608.1 (M+H+Na)++=304.5実施例97 (R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド a)４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼンプロパンアミド 実施例63a)と同様にして４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］アミノ］メチル］ベンゼンプロパン酸、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール 及び炭酸アンモニウムから理論量の84％の収率で調製した。無色の結晶、これを 精製しないで以下の工程に使用した。 b)４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ベンゼンエタンアミン ４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ベン ゼンプロパンアミド10.0g（38.1 ミリモル）、Ｉ，Ｉ−ビス−（トリフルオロア セトキシ）ヨードベンゼン18.5g（43 ミリモル）、アセトニトリル100 ml及び水 20mlの混合物を40℃の反応温度で８時間攪拌した。Ｉ，Ｉ−ビス−（トリフルオ ロアセトキシ）ヨードベンゼン更に2.5gを添加し、その混合物を再度６時間にわ たって40℃に保った。アセトニトリルを真空で蒸留して除き、残渣を水200 mlに 吸収させ、次いで濾過し、濾液をジエチルエーテル50mlで１回抽出し、次いで水 酸化ナトリウムでアルカリ性にした。アルカリ性水相をジクロロメタン100 mlで ３回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空 で溶媒を除いた。溶離剤として最初にtert．ブチル−メチルエーテル次いでtert .ブチルメチルエーテル／メタノール／濃アンモニア水=9/1/0.3(v/v/v)を使用し て残渣をシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）によるカラム クロマトグラフィーにより精製した。無色の油4.5g（理論量の50％）を得た。 c)４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ベンゼンメタンアミン 実施例8a）と同様にして４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］アミノ］メチル］ベンゼンエタンアミン及びシアン酸ナトリウムから１当量の 1Nの塩酸の存在下で理論量の63％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．172-175 ℃。 IR (KBr): 3417.7、3325.1、3211.3(N-H)、 1681.8（カルバメート-C=O）、 1652.9（尿素-C=O）cm-1 d)４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］ベンゼンメタンアミン−トリフルオロアセテート 溶媒としてジクロロメタンに代えてテトラヒドロフランを使用した以外は実施 例61e)と同様にして４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ベンゼンメタンアミン及びトリフルオ ロ酢酸から理論量の61％の収率で調製した。無色の結晶、これを全く精製しない で以下の工程に使用した。 e)(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニル］メ チル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［２−（アミノカルボニルア ミノ）エチル］ベンゼンメタンアミン−トリフルオロアセテート及びTBTUから理 論量の59％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1651.0（アミド-/尿素-C=O）cm-1 f)(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ ）エチル］フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び80％ の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の39％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.58; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1649.0（アミド-尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=544 実施例98 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド a)(R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニルメチレン）−グリシンメチルエステル アセトニトリル300 ml中のＮ2−（ジフェニルメチレン）−グリシンメチルエ ステル35.0g（138.2ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド4. 45g（13.8 ミリモル）及び炭酸カリウム76.2g（0.55 モル）を添加し、次いでア セトニトリル50ml中の５−ブロモバレロニトリル26.9g（166ミリモル）の溶液を 滴下して添加し、得られる混合物を３時間還流した。それを終末にわたって周囲 温度で放置し、次いで５−ブロモバレロニトリル更に5.0gを添加し、次いでその 混合物を更に５時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させ 、最後に高温で油ポンプ真空で蒸発させた。無色の高度に粘稠な油46.0g(理論量 の100 ％)を得、これを精製しないで更に処理した。 b)(R,S) −２−（４−シアノブチル）−グリシンメチルエステル塩酸塩 (R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニルメチレン）−グリシン メチルエステル41.9g（0.1253 モル）及び1Nの塩酸125.3 mlの混合物を周囲温度 で４時間攪拌した。その混合物をジエチルエーテル100 mlで２回抽出し、水相を わずかに高い温度で水ジェット真空で蒸発させた。残渣をメタノール100 mlに吸 収させ、もう一度真空で蒸発させた。この操作をもう２回繰り返した。最後に、 残渣をテトラヒドロフランで慎重にすり砕き、濾過した。濾液を蒸発させた時、 無色の非結晶化物質21g(理論量の98％)を得、これを更に精製しないで以下の工 程に使用した。 c)(R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−グリシンメチルエステル 水酸化ナトリウム溶液に代えて飽和炭酸ナトリウム水溶液を使用した以外は実 施例4a）と同様にしてジフェニルアセチルクロリド及び(R,S)−２−（４−シア ノブチル）−グリシンメチルエステル塩酸塩から理論量の24％の収率で調製した 。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 3286.5(N-H)、 2246.9(C ≡N)、 1755.1（カルボキシレート-C=O）、 1647.1（アミド-C=O）cm-1 d)(R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−グリシン 実施例49a)と同様にして(R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニ ルアセチル）−グリシンメチルエステルから理論量の91％の収率で調製した。無 色の結晶、Mp．131-133 ℃（ジイソプロピルエーテル）。 IR (KBr): 2245.0(C ≡N)、 1716.5（カルボン酸-C=O）、 1649.0（アミド-C=O）cm-1 e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−６−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド 実施例87d)と同様にして(R,S)−２−（４−シアノブチル）−Ｎ2−（ジフェニ ルアセチル）−グリシン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタ ンアミン及びTBTUから定量的収率で調製した。無色の結晶、Mp．198-200 ℃ IR (KBr): 3487.1(N-H)、 2245.0(C ≡N)、 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=512 (M+Na)+=534 （M+K）+=550 f)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −６−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド−ジアセテート (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −６−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド1.0g（1.955 ミリモル）を０℃の反応温度で無水メタノール性塩化水素溶液20mlとともに一夜 攪拌し、その後その物質が溶液に溶けた。メタノールを減圧で+40 ℃以下の浴温 度で過剰の塩化水素と一緒に蒸留して除いた。残渣を無水メタノール20mlに吸収 させ、もう一度蒸発させた。この操作を再度繰り返した。乾燥メタノール50ml中 の残渣の溶液に、炭酸アンモニウム1.87g（19.5 ミリモル）を添加し、次いでそ の混合物を周囲温度で40時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、溶離剤として最初 に酢酸エチル／メタノール／酢酸／水=170/30/5/5（v/v/v/v）、その後にメタノ ール／酢酸=8/2(v/v)を使用して残渣をシリカゲル（マチェリイ−ナゲル、35-70 メッシュASTM）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を 処理して無色の結晶480mg(理論量の38％)を得た。Mp．160 ℃(D.)。 Ｒf値: 0.54 IR (KBr): 3514.1(O-H、N-H)、 1647.1（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=529 g)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド 炭酸アンモニウムに代えて１，２−エタンジアミンを使用した以外は実施例98 f)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニ ル］メチル］−６−シアノ−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミ ドから理論量の53％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.36; 無色の結晶、Mp．191-196 ℃ IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=555実施例99 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アルギニンアミド−アセテート a)４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例61a)と同様にして４−シアノベンズアルデヒド、メチルアミン塩酸塩及 びシアノホウ水素化ナトリウムから調製した。得られる塩基を、そのメタノール 溶液をエーテル性塩化水素で処理することにより相当する塩酸塩に変換した。収 率：理論量の52％。無色の結晶。 b)４−シアノ−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン １当量の1Nの水酸化ナトリウム溶液を添加した以外は実施例61b)と同様にして ４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩及びジ−tert．ブチルピロ カーボネートから理論量の81％の収率で調製した。無色の油、これを更に精製し ないで以下の工程に使用した。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1695.3（カルバメート-C=O）cm-1 c)４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン 触媒としてラネーニッケルに代えてパラジウム／活性炭を使用した以外は実施 例6c）と同様にしてアンモニアの存在下で４−シアノ−Ｎ−［（１，１−ジメチ ルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミンの接触水素化によ り理論量の99％の収率で調製した。無色の高度に粘稠な油、これを精製しないで 以下の工程に使用した。 d)４−（アミノカルボニルアミノメチル）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン 実施例8a）と同様にして４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル ］メチルアミノ］メチル］ベンゼンメタンアミン、シアン酸ナトリウム及び１当 量の1Nの塩酸から定量的収率で調製した。 無色の結晶、これを精製しないで更に処理した。 e)４−（アミノカルボニルアミノメチル）−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例65i)と同様にして４−（アミノカルボニルアミノメチル）−Ｎ−［（１ ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン及び メ タノール性塩化水素溶液から理論量の68％の収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 3346.3、3292.3、3228.6(N-H)、 1705.0、1631.7(C=O)cm-1 MS: Ｍ+=193 f)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−（アミノカルボニルアミノメチル ）−Ｎ−メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩及びTBTUから理論量の39％の収率で 調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1633.6（アミド-/尿素-C=O）cm-1 g)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−メチル−オルニチンアミドからパラジウムブラック及び 80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の69％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.55; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1649.0（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=544実施例100 Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド−アセテート（異性体Ａ） a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニチンアミド 実施例69a)と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニチン、４−（アミノカ ルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の35％の収率 で調製した。 無色の結晶、これらを精製しないで更に処理した。 IR (KBr): 1656.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=481 (M+Na)+=503 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−オルニチンアミド塩酸塩 実施例65i)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（１ ，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−オルニチンアミドに対するメタノール 性塩化水素溶液の作用により理論量の99％の収率で調製した。 無色の無定形物質、これを精製しないで次の工程に使用した。 c)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5− ［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６ （６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−オルニチンアミドのジアステレオマー Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン −11−カルボン酸を実施例69a)に従って(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］ −オルニチンアミド塩酸塩及びTBTUと反応させた。クロマトグラフィー処理中に 、高いＲf値を有するジアステレオマーＡ及び低いＲf値を有するジアステレオマ ーＢからなる２種の画分を得た。 ジアステレオマーＡ：理論量の12％の収率; 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=616 (M+Na)+=638 ジアステレオマーＢ：理論量の10％の収率; 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=616 (M+Na)+=638 d)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2− ［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド−アセテート（異性体Ａ） 実施例4c）と同様にしてＮ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（Ｄ，Ｌ− ５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル ）カルボニル］−Ｄ−オルニチンアミド（ジアステレオマーＡ）からパラジウム ブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の13％の収率 で調製した。 Ｒf値: 0.45; 無色の無定形物質 ESI-MS:（M+H）+=571 (M+Na)+=593実施例101 Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ （Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド−アセテート（異性体Ｂ） 実施例4c）と同様にしてＮ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェ ニル］メチル］−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−［（Ｄ，Ｌ− ５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−11−イル ）カルボニル］−Ｄ−オルニチンアミド（ジアステレオマーＢ）からパラジウム ブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の92％の収率 で調製した。 Ｒf値: 0.44; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1656.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=571 (M+Na)+=593実施例102 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例69a)と同様にしてビス−（４−フルオロフェニル）酢酸、(R)−Ｎ−［ ［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及 びTBTUから理論量の60％の収率で調製した。 無色の結晶。 IR (KBr): 3435.0、3348.2(N-H)、 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］− ＮG−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アル ギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の44％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.60; 無色の結晶、Mp．120 ℃(D.) IR (KBr): 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=566実施例103 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−ＮG−（ｐ）−アルギニンアミド 実施例69a)と同様にしてビス−（４−クロロフェニル）酢酸、(R)−Ｎ−［［ ４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−ＮG−（２，２， ５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及び TBTUから理論量の70％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．180-183 ℃（酢酸エチル）。 IR (KBr): 3436.9、3344.4(N-H)、 1629.8（アミド-/尿素-C=O）、 1299.9、1166.9(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−ＮG −（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニ ンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の70％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.63; 無色の結晶、Mp．175-178 ℃(D.) IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=598.1/600/602（Cl2）実施例104 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３−［ ４−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド a)(R,S) −３−（４−シアノフェニル）−アラニン塩酸塩 ジエチルα−（アセトアミド）−α−［（４−シアノフェニル）メチル］−マ ロネート（Mp．163-165 ℃; ジエチルα−（アセトアミド）−マロネート及び４ −（ブロモメチル）−ベンゾニトリルからナトリウムエトキシドの存在下で調製 した）235g（0.707 モル）、3Nの塩酸水溶液1.28リットル(3.84 モル)及び氷酢 酸0.64リットルの混合物を７時間還流した。+5℃に冷却した混合物を濾過し、濾 液を真空で蒸発させた。残渣をイソプロパノールで徹底的に洗浄し、次いで真空 で乾燥させた。無色の結晶92.9g(理論量の58％)を得た。Mp．219 ℃(D.)。 b)(R,S)−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニン 実施例4a）と同様にして(R,S)−３−（４−シアノフェニル）−アラニン塩酸 塩及びジフェニルアセチルクロリドから水酸化ナトリウム溶液の存在下で理論量 の82％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．110 ℃(D.)。 IR (CH2Cl2): 2225(C≡N)、 1655（アミド-C=O）cm-1 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例87d)と同様にして(R,S)−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−アラニン、４−（アミノカルボニルメチル）ベンゼンメタンア ミン及びTBTUから理論量の65％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．234 ℃。 IR (KBr): 3286.5、3195.9(N-H)、 2229.6(C ≡N)、 1656.8（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=531 (M+Na)+=553 （M+NH4）+=548 d)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−３− ［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例98f)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フ ェニル］メチル］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−アラニンアミドから最初にメタノール性塩化水素溶液、次いで炭酸アンモニ ウムの作用により理論量の39％の収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 1645.2（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=548 (M+Na)+=570実施例105 (R)−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボ ニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゾニトリル 実施例67d)と同様にして４−シアノベンゼン酢酸、３−（ジメチルアミノ）プ ロパンアミン及びTBTUから理論量の60％の収率で調製した。無色の高度に粘稠な 油。 IR (KBr): 3282.7(N-H)、 2229.6(C ≡N)、 1643.3（アミド-C=O）cm-1 b)４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミ ノ］カルボニル］メチル］ベンゾニトリルからラネーニッケル及びアンモニアの 存在下で接触水素化により定量的収率で調製した。無色の高度に粘稠な油、これ を精製しないで次の工程に使用した。 c)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［［３−（ ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［［［［３−（ジメチルアミノ） プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゼンメタンアミン及びTBTUから 理論量の39％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1651.0（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=645 d)(R)−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カル ボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドか らパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により定量的 収率で調製した。 Ｒf値: 0.11; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=600.3 (M+2H)++=300.7実施例106 (R)−Ｎ−［［４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニ ル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート a)４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゾニトリル 実施例67d)と同様にして４−シアノベンゼン酢酸、２−（ジメチルアミノ）エ タンアミン及びTBTUから理論量の69％の収率で調製した。無色の高度に粘稠な油 。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1664.5（アミド-C=O）cm-1 b)４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゼンメタンアミン 実施例6c）と同様にして４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ ］カルボニル］メチル］ベンゾニトリルからラネーニッケル及びアンモニアの存 在下で接触水素化により理論量の92％の収率で調製した。無色の高度に粘稠な油 、これを精製しないで次の工程に使用した。 IR (KBr): 1666.4（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=236 (2M+H)+=471 （2M+Na）+=493 c)(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ−［［４−［［［［２−（ ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミド 実施例6d）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−オルニチン、４−［［［［２−（ジメチルアミノ） エチル］アミノ］カルボニル］メチル］−ベンゼンメタンアミン及びTBTUから理 論量の79％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 IR (KBr): 1643.3（アミド-C=O）cm-1 d)(R)−Ｎ−［［４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボ ニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ− ［［４−［［［［２−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−オルニチンアミドか らパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量 の98％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.13; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1652.9（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=586.3 (M+2H)++=293.8実施例107 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−Ｎ7−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド 実施例4b）と同様にしてビス−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸(M.H.Hubache r,J.Org.Chem．24，1949-1951(1959)）、(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7−（２，２，５，７，８−ペンタメチ ルクロマン−６−スルホニル）−アルギニンアミド及びTBTUから理論量の63％の 収率で調製した。無色の無定形物質。 IR (KBr): 1651.0（アミド-、尿素-C=O）、 1298.0、1168.8(SO2-N)cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例1f）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］ −Ｎ7−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）−ア ルギニンアミド及びトリフルオロ酢酸から理論量の76％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.43; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1658.7（アミド-、尿素-C=O）、 1201.6、1182.8、1137.9（トリフルオロアセテート）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=562 (M+Na)+=584実施例108 (R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセ チル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド塩酸塩 a)トリエチルアミンに代えてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用した以 外は実施例11a)と同様にして、４−シアノベンゼンメタンアミン塩酸塩及びイソ シアネートアセテートから理論量の84％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．150-152 ℃。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1751.3（カルボキシレート-C=O）、 1635.5（アミド-C=O）cm-1 b)４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例43b)と同様にして４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルア ミノメチル）ベンゾニトリルからパラジウム／活性炭及び１％の塩酸水溶液の存 在下で接触水素化により理論量の87％の収率で調製した。無色の結晶。 IR (KBr): 1751.3、1728.1（カルボキシレート-C=O）、 1629.8（アミド-C=O）cm-1 c)(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［ ［４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド 実施例14c)と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−アラニン及び４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニ ルアミノメチル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で理論量の74％ の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．207-211 ℃。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1743.5（カルボキシレート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 d)(R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド塩酸塩 メタノールに代えてエタノールを使用した以外は実施例98f)と同様にして、(R ,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４ −（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−アラニンアミドから最初に乾燥塩化水素ガスで処理し、その後に炭酸アン モニウムで処理することにより理論量の45％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.65; 無色の結晶、Mp．160-163 ℃。 IR (KBr): 1751.3（カルボキシレート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=649実施例109 (R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− ３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミド−アセテート a)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−（tert．ブトキシカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）−アラニンアミド 実施例14c)と同様にして(R,S)−Ｎ2−（tert．ブトキシカルボニル）−３−（ ３−シアノフェニル）−アラニン、４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベン ゼンメタンアミン及びTBTUから理論量の64％の収率で調製した。無色の無定形物 質。 IR (KBr): 2233.4(C ≡N)、 1679.9、1654.8、1641.3(C=O)cm-1 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニンアミド−トリフルオロアセテート 実施例61e)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−Ｎ2−（tert．ブトキシカルボニル）−３−（３−シ アノフェニル）−アラニンアミドとトリフルオロ酢酸から理論量の92％の収率で 調製した。無色の結晶、Mp．135-137 ℃。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1676.0(C=O)、 1205.4、1182.3、1126.4（トリフルオロアセテート）cm-1 c)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−３−（３−シアノフェニル）−アラニンアミド 実施例4b）と同様にしてビス−（４−メトキシフェニル）酢酸及び(R,S)−Ｎ −［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−３−（３− シアノフェニル）−アラニンアミド−トリフルオロアセテートからTBTUの存在下 で理論量の31％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．220-220 ℃。 IR (KBr): 2227.7(C ≡N)、 1641.3(C=O)cm-1 d)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミド ジイソプロピルエチルアミンに代えて炭酸ナトリウムを使用し、溶媒として純 粋なメタノールに代えてメタノール／水(95/5; v/v)を使用した以外は実施例14d )と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル ］メチル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−３−（３− シアノフェニル）−アラニンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から理論量の 57％の収率で調製した。無色の結晶、Mp．210-212 ℃。 IR (KBr): 2830（OCH3）、 1649.0（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=639 (M+Na)+=661 e)(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミド−アセテート 実施例14e)と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチ ル）フェニル］メチル］−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フ ェニル］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミ ドからパラジウム／活性炭及び溶媒としての氷酢酸の存在下で接触水素化により 定量的収率で調製した。 Ｒf値: 0.52; 無色の結晶、Mp．51-53 ℃。 IR (KBr): 2830（OCH3）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=623 (M+Na)+=645 (M+2H)++=312 (M+H+Na)++=323実施例110 (R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４−［［［［ ３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド a)(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド 実施例6d）と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−アラニン及び４−（メトキシカルボニルメチル）ベンゼンメタ ンアミン塩酸塩からTBTUの存在下で理論量の34％の収率で調製した。無色の結晶 、Mp．194 ℃。 IR (KBr): 2229.6(C ≡N)、 1739.7（カルボキシレート-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 b)(R,S)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチル）フェニル］メチル］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例59a)と同様にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェ ニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニルメチル）フェニル］メチル ］−アラニンアミドから水酸化リチウムによるケン化により理論量の89％の収率 で調製した。無色の結晶、Mp．222-223 ℃。 IR (KBr): 2229. (C ≡N)、 1706.9（カルボン酸-C=O）、 1641.3（アミド-C=O）cm-1 c)(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチル アミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例9a）と同様にして(R,S)−Ｎ−［［４−（カルボキシメチル）フェニル ］メチル］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ア ラニンアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンからTBTUの存在下で理論量 の81％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．170-172 ℃（エタノール）。 IR (KBr): 2227.7(C ≡N)、 1637.5（アミド-C=O）cm-1 d)(R,S)−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］−Ｎ− ［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 溶媒としてメタノールに代えてエタノールを使用した以外は実施例14d)と同様 にして(R,S)−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメ チルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−アラニンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸塩から理論量の76％の収 率で調製した。 無色の結晶、Mp．184-186 ℃。 IR (KBr): 1633.6（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=649 (M+2H)++=325 (M+H+Na)++=336 e)(R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４−［［［ ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド 実施例14e)と同様にして(R,S)−３−［３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メ チル］フェニル］−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ア ミノ］カルボニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド からパラジウム／活性炭及び溶媒としての氷酢酸の存在下で接触水素化により理 論量の49％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.12; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1649.0（アミド-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=633.4 (M+2H)++=317.3実施例111 (R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４−［（２， ５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド塩酸塩 実施例49a)と同様にして(R,S)−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチル アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド塩酸塩か ら1Nの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、続いて1Nの塩酸で酸性にすることによ り理論量の80％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.53; 無色の結晶 IR (KBr): 1710.8（５員環-C=O）、 1679.9、1658.7、1641.3（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=603 （M-H）-1=601実施例112 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 実施例45e)と同様にして(R)−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ ル］−Ｎ7−ニトロアルギニン及び４−（アミノカルボニルアミノメチル）ベン ゼンメタンアミンからTBTUの存在下で理論量の54％の収率で調製した。 無色の結晶、Mp．173-175 ℃(D.) IR (KBr): 1681.8（カルバメート-C=O）、 1660.6（アミド-/尿素-C=O）、 1525.6、1315.4（NNO2）cm-1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 実施例65i)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］− Ｎ7−ニトロアルギニンアミドからメタノール性塩化水素溶液で処理し、続いて 塩基に変換することにより定量的収率で調製した。 無色の結晶（イソプロパノール）。 IR (KBr): 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=381 (M+Na)+=403 （M+K）+=419 c)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 実施例14c)と同様にしてビス−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸及び(R)−Ｎ −［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ7−ニト ロアルギニンアミドからTBTUの存在下で理論量の29％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 d)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 無水メタノール30ml中のナトリウム91mg（3.958 ミリモル）の溶液に、(R)− Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド1 .2g（1.978 ミリモル）及びメチルブロモアセテート0.392 ml（0.633g; 4.14ミ リモル）を連続して添加し、その混合物を24時間にわたって45℃の反応温度に保 った。通常の方法で処理し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲルMN 60、マチ ェリイ−ナゲル、70-230メッシュASTM; 移動相: ジクロロメタン／メタノール／ シクロヘキサン／濃アンモニア水=68/15/15/2(v/v/v/v))により精製した後に、 無色の無定形物質0.11g(理論量の7.4 ％)を得た。 G/UV254既製シート、製品番号805021; 溶離剤: ジクロロメタン／メタノール／ シクロヘキサン／濃アンモニア水=68/15/15/2(v/v/v/v)） MS: Ｍ+=750 e)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ） フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミドからパラジウムブラック 及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の90％の収率で調製し た。 Ｒf値: 0.37; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1751.3（カルボキシレート-C=O）、 1658.7（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=706.3実施例113 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 実施例112d）で0.07g(理論量の5.2 ％)の収量で得られた副生物として。 Ｒf値: 0.28; 無色の無定形物質（実施例112d）のような研究の条件） MS: Ｍ+=678 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−［４− （メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニ ンアミドからパラジウムブラック及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化に より理論量の99％の収率で調製した。 Ｒf値: 0.40; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1741.6（カルボキシレート-C=O）、 1652.9（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=634.3実施例114 (R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート a)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミド 実施例49a)と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ） フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミドから1Nの水酸化ナトリウ ム水溶液によるケン化により理論量の98％の収率で調製した。 無色の無定形物質。 ESI-MS:（M-H）-=721.1 (M-2H)2-=360.2 （M-2H+Na）-=743.1 b)(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］− Ｎ2−［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド−アセテート 実施例4c）と同様にして(R)−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル ）フェニル］メチル］−Ｎ2−［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ ）フェニル］アセチル］−Ｎ7−ニトロアルギニンアミドからパラジウムブラッ ク及び80％の酢酸水溶液の存在下で接触水素化により理論量の79％の収率で調製 した。 Ｒf値: 0.18; 無色の無定形物質 IR (KBr): 1718.5（カルボン酸-C=O）、 1654.8（アミド-/尿素-C=O）cm-1 ESI-MS:（M+H）+=678 （M-H）-=676 (M-2H)2-=337.7
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 279/28 Ｃ０７Ｃ 279/28 311/46 311/46 311/64 311/64 (72)発明者 ルドルフ クラウス ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ アムリスヴィルシュトラーセ ７ (72)発明者 ドーツ ヘンリー ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン フライヘル フォン ケーニッ ヒ シュトラーセ ６ (72)発明者 ヴィーラント ハイケ アンドレア ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ モントシュトラーセ 18 (72)発明者 ヴィーリム クラウス ディーター ドイツ連邦共和国 デー88454 ホッホド ルフ ヘーエンヴェーク 11 (72)発明者 エンツェロート ミハエル ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン セバスチャン ザイラー シュ トラーセ 44 (72)発明者 ヴィーネン ヴォルフガング ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ キルシェンヴェーク 27

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 のアミノ酸誘導体またはその互変異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体、ま たはこれらの互変異性体、ジアステレオマーもしくは鏡像体の混合物、またはこ れらの塩。 ［式中、 Ｔはフェニル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基、炭素結合５員ヘテ ロ芳香族環（これは窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子または窒素原子と酸素 原子、硫黄原子もしくは付加的な窒素原子を含み、イミノ基の窒素原子はアルキ ル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルア ミノアルキル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキ ルアミノカルボニル基またはアルコキシカルボニル基により置換されていてもよ い）を表し、またはＴは炭素結合６員ヘテロ芳香族環（これは１個、２個または ３個の窒素原子を含む）を表し、その５員ヘテロ芳香族環及び６員ヘテロ芳香族 環の両方が夫々二つの隣接炭素原子を介して１，４−ブタジエニレン基に結合さ れていてもよく、またこうして形成された二環式ヘテロ芳香族環がその１，４− ブタジエニレン基の炭素原子を介して結合されていてもよく、また 前記Ｔについて示された基及び炭素骨格中のヘテロ芳香族環が更にフッ素原子 、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、C3-8シクロアルキル基、アルコキシ 基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカ ルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒ ドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイル 基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイルメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ア ルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、 シア ノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチ ルスルフィニル基またはトリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換 またはせいぜい三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく 、また異なっていてもよく、また上記ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基及びベ ンゾイルメチルアミノ基は順に更にフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子もし くは臭素原子またはアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基もしくはアセ チルアミノ基により置換されていてもよく、または Ｔは基Ｔ1Ｔ2Ｕを表してもよく、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子、メチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシカル ボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換また は二置換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、ま た異なっていてもよく、またそのフェニル基は結合、酸素原子もしくは硫黄原子 または-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH=CH- もしくは-NH-CO- ブリッジを介し て互いに２，２’−位で結合されていてもよく、かつ ＵはＣＨ基（その水素原子はアルコキシ基またはフェノキシ基により置換され ていてもよい）を表す）、 Ｚは単結合、酸素原子、-NH-基、またはメチレン基もしくはエチレン基を表し 、そのエチレン基中で、カルボニル基に結合されたメチレン基は酸素原子または -NH-基により置換されていてもよく、 Ｂはアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基を表し、またはＢは必 要により２位でアミノ基により置換されていてもよい１Ｈ−ベンゾイミダゾール −５−イル基もしくは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル基を表し、またはＢ は基-CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりC1-4アルキル基により置換されていてもよい アミノ基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基または４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙは酸素原子またはＮＲ1基 （式中、 Ｒ1は水素原子または必要によりカルボキシ基もしくはアルコキシカルボニル 基により置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1-6アルキル基を表し、また はＲ1はフェニルメチル基を表す） を表し、 ｎは数１、２または３を表し、 Ｖは基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基 CH2CH2AB1（ＡがC1-4アルキル 基により置換されたアミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表し てもよく、 基-(CH2)m-Y1-W-Y2中、 ｍは数１、２、３または４を表し、 Ｗは-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つである） を表し、 Ｙ1は単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子または直鎖もしくは分枝C1-6基を表し、または Ｒ2は基Ｖに結合されたベンゼン環のｏ−位に結合されたメチレン基または結 合を表し、但し、ｍが数１である場合、Ｒ2がメチレン基を表すことを条件とし 、または Ｒ2は基Ｙ2と一緒になってC3-5−ｎ−アルキレン基を表す） を表し、 Ｙ2は必要によりヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボ ニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-10アルキル基；C4-10シク ロアルキル基；直鎖または分枝C1-5アルコキシ基；アミノアルキル基、アルキ ルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、フェニルメトキシ基または ２−フェニルエトキシ基；必要によりフェニル部分中でフッ素原子、塩素原子も しくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アミノ基、 ヒドロキシ基、メトキシ基、アセチル基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル 基、メチルアミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基により一置換 、二置換または三置換されていてもよいフェニル基またはフェニルC1-3アルキル 基を表し、または Ｙ2は−ＮＲ3Ｒ4基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボ ニル基またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1 -6 アルキル基（但し、そのヒドロキシ基はそのアルキル基の１位で結合されない ことを条件とする）；C4-8シクロアルキル基；または必要によりフェニル部分中 でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル 基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニ ル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはシアノ基 により一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基、フェニルメチ ル基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基（その置換基は同じ であってもよく、また異なっていてもよい）；またはアルカノイル基、ベンゾイ ル基、フェニルアルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニ ル基を表し、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニルアルカノイル基 、アルコキシカルボニル基及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示され た意味を有し、または Ｒ3及びＲ4は一緒になってC4-6−ｎ−アルキレン基を表し、または Ｒ4は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になって２〜４個 の炭素原子を有する非分枝アルキレン基またはオキソアルキレン基を表す）を表 し、または Ｙ2は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になってC2-4 アルキレンオキシ基（そのアルキレンオキシ基は酸素原子を介して基Ｗに結合さ れている）を表し、または Ｗ−Ｙ2はまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、 ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基または ５−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルキル基、アルコキシ基、フェニルアルコキシ基、アルコキシカルボニ ルアルキル基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキル アミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基及びアル コキシカルボニル基の全ては、特に明記されない限り、夫々アルキル部分及びア ルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を含んでいてもよい］ ２．Ｔがフェニル基、１−ナフチル基もしくは２−ナフチル基、炭素結合５員ヘ テロ芳香族環（これは１個の窒素原子、１個の酸素原子または２個の窒素原子を 含み、イミノ基の一つの窒素原子がアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル 基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノカルボニル基 、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアルコキ シカルボニル基により置換されていてもよく、かつ１，４−ブタジエニレン基が 二つの隣接炭素原子を介して５員ヘテロ芳香族環に結合されていてもよく、こう して形成された二環式ヘテロ芳香族環がまた１，４−ブタジエニレン基の炭素原 子を介して連結されていてもよい）を表し、また 前記Ｔについて示された基及び炭素骨格中のヘテロ芳香族環が更にフッ素原子 、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ− ブチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、フェニル基、２−フェニルエトキシ 基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベン ゾイルアミノ基、ベンゾイル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル 基、ジメチルアミノカルボニル基、アセチル基、シアノ基、トリフルオロメトキ シ基 もしくはトリフルオロメチルチオ基により一置換、二置換またはせいぜい三置換 されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていても よく、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、アルコキシ カルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により一置換 または二置換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく 、また異なっていてもよく、またそのフェニル基は-NH-CO- ブリッジを介して２ ，２’−位で互いに連結されていてもよく、かつ ＵはＣＨ基（その水素原子はフェノキシ基により置換されていてもよい）を表 す）、 Ｚが単結合、酸素原子または-NH-基、メチレン基またはヘテロ原子を介してカ ルボニル基に結合されたメチレンオキシ基もしくはメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基を表し、またはＢが必 要により２位でアミノ基により置換されていてもよい１Ｈ−ベンゾイミダゾール −５−イル基もしくは１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル基を表し、またはＢ が基CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル基により置換されていてもよいアミノ 基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子または必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基もしく はエトキシカルボニル基により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基 を表す） を表し、 ｎが数１を表し、 Ｖが基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基 CH2CH2AB1（Ａがメチル置換ア ミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表してもよく、 基-(CH2)m-Y1-W-Y2中、 ｍが数１または２を表し、 Ｗが-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つを表す） を表し、 Ｙ1が単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、または Ｒ2は基Ｖに連結されたベンゼン環のｏ−位に結合されたメチレン基を表し、 または Ｒ2は基Ｙ2と一緒になってｎ−プロピレン基またはｎ−ブチレン基を表す）を 表し、 Ｙ2が必要によりヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-5ア ルキル基；C4-8シクロアルキル基；直鎖または分枝C1-4アルコキシ基；必要によ りフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル 基、メトキシ基もしくはアミノカルボニル基により置換されていてもよいフェニ ル基を表し、または Ｙ2が−ＮＲ3Ｒ4基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよい直鎖または 分枝C1-4アルキル基；C4-8シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子 もしくは臭素原子またはメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メト キシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、アミノカルボニル基もしくはシアノ基に より一置換、二置換または三置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同 じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、またはＲ3はアルカノイ ル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基を表し 、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基 及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示された意味を有し、または Ｒ3及びＲ4は一緒になってC4-6−ｎ−アルキレン基を表し、または Ｒ4は前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になって２〜４個 の炭素原子を有する非分枝アルキレン基またはオキソアルキレン基を表す）を表 し、または Ｙ2が前記Ｙ1について示された基−ＮＲ2−基の基Ｒ2と一緒になってC2-4アル キレンオキシ基（そのアルキレンオキシ基は酸素原子を介して基Ｗに結合されて いる）を表し、または Ｗ−Ｙ2がまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、 ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基または ５−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカル ボニルアルキル基、カルボキシアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基が、 特に明記されない限り、夫々アルキル部分及びアルコキシ部分中に１〜４個の炭 素原子を含んでいてもよい 請求の範囲第１項に記載の式Ｉのアミノ酸誘導体またはその互変異性体、ジアス テレオマーもしくは鏡像体、またはこれらの互変異性体、ジアステレオマーもし くは鏡像体の混合物、またはこれらの塩。 ３．Ｔがフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１Ｈ−インドール−２ −イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−インドール−４−イル基、１ Ｈ−インドール−５−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基または１Ｈ−ベ ンゾイミダゾール−５−イル基（これらは必要により炭素骨格中でフッ素原子、 塩素原子もしくは臭素原子またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ チル基、シクロプロピル基、メトキシ基、フェニル基、２−フェニルエトキシ基 、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾ イルアミノ基、ベンゾイル基、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基 、ジメチルアミノカルボニル基、アセチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ 基もしくはトリフルオロメチルチオ基により一置換、二置換または三置換されて いてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、 また１Ｈ−インドール−２−イル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１Ｈ−イ ンドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基及び１Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−５−イル基のイミノ基の窒素原子は更にメチル基、メトキシカルボニル メチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、３−ジメチルア ミノプロピル基、３−ジエチルアミノプロピル基、アミノカルボニル基、メチル アミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基 、ジエチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニ ル基により置換されていてもよい） を表し、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、メトキシカ ルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により置換され ていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なってい てもよく、かつ Ｕは＞ＣＨ−基を表す）、 Ｚが単結合、酸素原子、-NH-基、メチレン基または窒素原子を介してカルボニ ル基に結合されたメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により置換されたフェニル基を表し、またはＢが基 -CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル置換されていてもよいアミノ基を表し 、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボ ニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表す） を表し、 ｎが数１を表し、 Ｖが基-(CH2)m-Y1-W-Y2を表し、またはＢが基-CH2CH2AB1（Ａがメチル置換ア ミノ基を表す）を表す場合、Ｖはまたヒドロキシ基を表してもよく、 基-(CH2)m-Y1-W-Y2中、 ｍが数１または２を表し、 Ｗが-SO2- 基または基＞Ｃ＝Ｘ （式中、 Ｘは酸素原子または２価の基=N-CONH2もしくは=N-CN の一つを表す） を表し、 Ｙ1が単結合、酸素原子または基−ＮＲ2− （式中、 Ｒ2は水素原子またはメチル基もしくはエチル基を表す） を表し、 Ｙ2が必要によりヒドロキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル 基またはアミノカルボニル基により置換されていてもよい直鎖または分枝C1-5ア ルキル基を表し、またはＹ2がメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ ソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、tert．ブトキシ基 、 もしくは２−ブチルオキシ基；必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基もしくはアミノカルボニ ル基により置換されていてもよいフェニル基を表し、または Ｙ2が−ＮＲ3Ｒ4−基 （式中、 Ｒ3は水素原子；必要によりカルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはジプロピルアミノ基 により置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基を表し、またはＲ3はC4- 8 シクロアルキル基；必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子または メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、アセ チルアミノ基、アミノカルボニル基もしくはシアノ基により一置換、二置換また は三置換されていてもよいフェニル基（その置換基は同じであってもよく、また 異なっていてもよい）を表し、またはＲ3はアルカノイル基、ベンゾイル基、ア ルコキシカルボニル基またはアミノカルボニル基を表し、かつ Ｒ4はフェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、アルコキシカルボニル基 及びアミノカルボニル基を除いてＲ3について示された意味を有する） を表し、または Ｗ−Ｙ2がまた一緒になって ５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、 １Ｈ−２−イミダゾリル基、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、または ６−メチル−４−（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル基 を表してもよく、 上記アルカノイル基及びアルコキシカルボニル基が、特に明記されない限り、 夫々アルキル部分及びアルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を含んでいてもよ い 請求の範囲第１項に記載の式Ｉのアミノ酸誘導体またはその互変異性体、ジアス テレオマーもしくは鏡像体、またはこれらの互変異性体、ジアステレオマーもし くは鏡像体の混合物、またはこれらの塩。 ４．Ｔが４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジ クロロフェニル基、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル基、４−アミノ−３ ，５−ジブロモフェニル基、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル基、１−ナフチ ル基、２−ナフチル基、６−メトキシ−ナフチル基、１Ｈ−インドール−２−イ ル基、１Ｈ−インドール−３−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ ル基、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル基、１−（エトキシカルボニル メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル基、１−［３−（ジエチルアミノ）プロ ピル］−１Ｈ−インドール−３−イル基、５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ −インドール−２−イル基または５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール− ２−イル基を表し、または Ｔが基Ｔ1Ｔ2Ｕを表し、 （式中、 Ｔ1及びＴ2はフェニル基（これは独立にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原 子またはメチル基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、メトキシカ ルボニルメトキシ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基により４位で置 換されていてもよい）を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異な っていてもよく、かつ Ｕは＞ＣＨ−基を表す）、 Ｚが単結合、酸素原子もしくは-NH-基、メチレン基または窒素原子を介してカ ルボニル基に結合されたメチレンアミノ基を表し、 Ｂがアミノイミノメチル基により３位で置換されたフェニル基を表し、または Ｂが基-CH2CH2AB1 （式中、 Ａはメチレン基または必要によりメチル基により置換されていてもよいアミノ 基を表し、かつ Ｂ1はアミノイミノメチル基または１Ｈ−イミダゾール−２−イル基を表す） を表し、 Ｙが酸素原子または−ＮＲ1−基 （式中、 Ｒ1は水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボ ニルメチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表す） を表し、 ｎが数１を表し、かつ Ｖがベンゼン核の３位または４位に結合されたアセチルアミノメチル基、エト キシカルボニルアミノメチル基、アミノスルホニルアミノメチル基、アミノカル ボニルアミノメチル基、アミノカルボニルメチル基、メトキシカルボニルアミノ メチル基、メチルアミノカルボニルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基 、フェニルアミノカルボニルアミノメチル基、エチルアミノカルボニルアミノメ チル基、１−メチルエチルアミノカルボニルアミノメチル基、エトキシカルボニ ルアミノカルボニルアミノメチル基、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル基 、アミノカルボニルオキシメチル基、アミノカルボニルアミノカルボニルアミノ メチル基、［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］メチル基、メチルアミ ノカルボニルメチル基、［［［ビス（メトキシカルボニルメチル）アミノ］カル ボニル］メチル基、［（エトキシカルボニルアミノカルボニル）メチルアミノ］ メチル基、エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノメチル基、カルボ キシメチルアミノカルボニルアミノメチル基、ジメトキシアミノカルボニルメチ ル基または２−（アミノカルボニルアミノ）エチル基を表す 請求の範囲第１項に記載の式Ｉのアミノ酸誘導体またはその互変異性体、ジアス テレオマーもしくは鏡像体、またはこれらの互変異性体、ジアステレオマーもし くは鏡像体の混合物、またはこれらの塩。 ５． (1) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アセチルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (2) （Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−エトキシカルボニル アミノメチル）−フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (3) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (4) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (5) （Ｒ，Ｓ）−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル） −Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ5−メチル−オルニチンアミ ド、 (6) （Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (7) （Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノスル ホニルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (8) （Ｒ）−Ｎ−［［３−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (9) （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5− メチル−オルニチンアミド、 (10)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニ ルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (11)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (12)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (13)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（フェニルアミノカ ルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (14)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−アラニンアミド、 (15)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）− オルニチンアミド、 (16)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノスルホニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (17)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −３−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチ ル）−アルギニンアミド、 (18)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (19)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (20)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−ナフチル）アセチル］−アルギニンアミド、 (21)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギ ニンアミド、 (22)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（３，３−ジフェニル−１−オキソプロピル）−アルギニンアミド、 (23)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エチルアミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (24)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（１−メチルエチ ル）−アミノカルボニルアミノメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド 、 (25)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［アミノ（アミノカルボニルイミノ）メチル］ア ミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (26)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニ ンアミド、 (27)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カル ボニル］−アルギニンアミド、 (28)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミ ド、 (29)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］ カルボニル］−アルギニンアミド、 (30)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）アセチル］−アルギニ ンアミド、 (31)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボ ニル］−アルギニンアミド、 (32)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（２−ナフチル）−カルボニル］−アルギニンアミド、 (33)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オルニ チンアミド、 (34)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニ ルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (35)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル ］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (36)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ5−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ5−メチル −オルニチンアミド、 (37)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（２，２−ジフェニル−１−オキソ−２−フェノキシエチル）−アル ギニンアミド、 (38)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルオキシメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (39)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア ミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (40)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−アラニンアミド、 (41)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (42)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［アミノ（シアノイミノ）メチル］アミノ］メチ ル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (43)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メトキシカルボニ ルメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (44)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（メチルアミノカル ボニルメチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (45)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（ジメチルアミノ）カルボニル］メチルアミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンア ミド、 (46)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（アミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル ］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (47)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミ ド、 (48)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（メトキシカル ボニル）メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (49)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］メ チル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド 、 (50)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［ビス−（カルボキシメチル）アミノ］カルボニ ル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン アミド、 (51)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［ビス−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］ カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ア ルギニンアミド、 (52)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［［［（エトキシ カルボニル）アミノ］カルボニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］メチル］ −アルギニンアミド、 (53)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニン−［４−（アミノカル ボニルアミノメチル）フェニル］メチルエステル、 (54)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２，４−ジクロロフェニル）アセチル］アルギニンアミド、 (55)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (56)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［ビス−（４−メトキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (57)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (58)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニ ルメチルアミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−アルギニンアミ ド、 (59)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（カルボキシメチルアミノカルボニルアミノメチル） フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (60)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノカルボニルメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (61)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−アル ギニンアミド、 (62)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンア ミド、 (63)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニル）エチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (64)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］ −Ｎ2−［（２−ナフチル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (65)（Ｒ）−Ｎ−［［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ソインドール−５−イル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニ ンアミド、 (66)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−Ｎ2−［［［（２−ナフチル）メチル］アミノ］カルボニル］アルギニ ンアミド、 (67)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［（２−オキソ−１ −イミダゾリジニル）−メチル］−フェニル］メチル］アルギニンアミド、 (68)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［［（２−ブチ ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミノ］カルボニル］−アラニン アミド、 (69)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［（１−ナフチル）アミノ］カルボニル］−アルギニンアミド、 (70)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（２−（３−メ チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル］メチル］ −アルギニンアミド、 (71)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (72)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギニンアミド、 (73)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−アルギニ ンアミド、 (74)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (75)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (76)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］−アルギニンアミド 、 (77)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−アルギニン アミド、 (78)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（４−ブチル−ベンゾイル）−アルギニンアミド、 (79)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（３，５−ジメチルベンゾイル）−アルギニンアミド、 (80)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）カルボニル］−アルギニンアミ ド、 (81)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（６−メトキシ−２−ナフトイル）−アルギニンアミド、 (82)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（７−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イ ル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (83)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−シクロプロピル−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ ール−６−イル）カルボニル］−アルギニンアミド、 (84)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（５−メチル− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル ］−アルギニンアミド、 (85)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［［（６−メチル− ４（３Ｈ）−オキソピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］フェニル］メチル ］−アルギニンアミド、 (86)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｎ2−（ジフェニルア セチル）−アラニンアミド、 (87)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（３−メチル−１， ２，４−オキソジアゾール−５−イル−メチル）フェニル］メチル］−アルギニ ンアミド、 (88)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］ −Ｎ2−［［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド、 (89)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ ル］アセチル］−アルギニンアミド、 (90)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセ チル］−アルギニンアミド、 (91)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［［１−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール− ３−イル］アセチル］−アルギニンアミド、 (92)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｎ5−（１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル）−オルニチンアミド、 (93)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（２−ナフチル）メトキシカルボニル］−アルギニンアミド、 (94)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−アルギ ニンアミド、 (95)（Ｒ）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−［［４−［２−（メトキシカ ルボニル）エチル］フェニル］メチル］−アルギニンアミド、 (96)（Ｒ）−Ｎ−［［３−［［（４−アミノ−１，４−ジオキソブチル）アミノ ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンア ミド、 (97)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［２−（アミノカルボニルアミノ）エチル］フェニル ］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミド、 (98)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メ チル］−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ2−（ ジフェニルアセチル）−ノルロイシンアミド、 (99)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル ］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−Ｎ−メチル−アルギニンアミド、 (100)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−６−（アミノイミノメチル）−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ノル ロイシンアミド、 (101)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ ピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド（異性体Ａ）、 (102)Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］−Ｎ2 −［（Ｄ，Ｌ−５，11−ジヒドロ−６（６Ｈ）−オキソジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼ ピン−11−イル）カルボニル］−Ｄ−アルギニンアミド（異性体Ｂ）、 (103)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−フルオロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド 、 (104)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−クロロフェニル）アセチル］−アルギニンアミド、 (105)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルメチル）フェニル］メチル ］−３−［４−アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル ）−アラニンアミド、 (106)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ ］カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）− アルギニンアミド、 (107)（Ｒ）−Ｎ−［［４−［［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ カルボニル］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−ア ルギニンアミド、 (108)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］−アルギニンアミ ド、 (109)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−（ジフ ェニルアセチル）−Ｎ−［［４−（エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル アミノメチル）フェニル］メチル］−アラニンアミド、 (110)（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］ メチル］−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ2−［ビス−（４ −メトキシフェニル）アセチル］−アラニンアミド、 (111)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４ −［［［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］メチル］− Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド、 (112)（Ｒ，Ｓ）−３−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］−Ｎ−［［４ −［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル］フェニル］メチル］ −Ｎ2−（ジフェニルアセチル）−アラニンアミド、 (113)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセチ ル］−アルギニンアミド、 (114)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［”−（４−ヒドロキシフェニル）−”−［４−（メトキシカルボ ニルメトキシ）フェニル］アセチル］−アルギニンアミド、 (115)（Ｒ）−Ｎ−［［４−（アミノカルボニルアミノメチル）フェニル］メチ ル］−Ｎ2−［ビス−［４−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）フェニル］アセ チル］−アルギニンアミド及びこれらの塩からなる群から選ばれた化合物。 ６．請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項に記載の化合物、 またはその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。 ７．心血管疾患、冠心臓疾患、クモ膜下出血、血管肥大変化、脳または冠状血管 痙攣、慢性腎不全、腫瘍疾患、甲状腺機能亢進、肥満または糖尿病の治療方法で あって、その方法が請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第 ５項に記載の化合物、またはその医薬上許される塩の治療有効量をこのような治 療を要する宿主に投与することを特徴とする治療方法。 ８．高血圧の治療方法であって、その方法が請求の範囲第１項、第２項、第３項 、第４項または第５項に記載の化合物、またはその医薬上許される塩の治療有効 量をこのような治療を要する宿主に投与することを特徴とする治療方法。 ９．抗体の産生方法であって、その方法がアジュバントとしての請求の範囲第１ 項、第２項、第３項、第４項または第５項に記載の化合物の使用を含むことを特 徴とする抗体の産生方法。 10．RIA アッセイまたはELISA アッセイの実施方法であって、その方法が請求の 範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項に記載の化合物の使用を含む ことを特徴とする方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097126A1 (ja) * 2016-11-25 2018-05-31 日本曹達株式会社 グアニジン化合物および殺菌剤
WO2022255399A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 Ｇ９ａ阻害剤

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9703414D0 (sv) * 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
SE9703692D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Ab New use
DE19824175A1 (de) * 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
SE9802075D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
KR100523119B1 (ko) 2000-03-16 2005-10-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｉｐ 길항제로서의 카복실산 유도체
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
ES2278016T3 (es) 2001-04-09 2007-08-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r).
WO2002092566A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Arginine derivatives
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
PT1551834E (pt) 2002-05-23 2010-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de quinazolinona substituídos
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
CA2523015A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
MXPA06005736A (es) 2003-11-19 2006-12-14 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona con bioacumulacion reducida.
JP4664924B2 (ja) 2003-12-02 2011-04-06 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1604656A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
WO2007144195A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN103408463B (zh) * 2013-08-14 2015-05-27 中国药科大学 2-[(4-氰基苄基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4301452A1 (de) * 1993-01-20 1994-07-21 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4326465A1 (de) * 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018097126A1 (ja) * 2016-11-25 2018-05-31 日本曹達株式会社 グアニジン化合物および殺菌剤
JPWO2018097126A1 (ja) * 2016-11-25 2019-06-27 日本曹達株式会社 グアニジン化合物および殺菌剤
WO2022255399A1 (ja) * 2021-06-01 2022-12-08 国立研究開発法人理化学研究所 Ｇ９ａ阻害剤

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