JP2000501740A

JP2000501740A - リン脂質とプロピレングリコールによる滑剤

Info

Publication number: JP2000501740A
Application number: JP09522366A
Authority: JP
Inventors: アンドリューヒルズ、ブライアン
Original assignee: マクノートメディカルピーティーワイリミテッド
Priority date: 1995-12-19
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2000-02-15
Also published as: EP0868190A1; AUPN723395A0; WO1997022345A1; EP0868190A4; US6133249A

Abstract

(57)【要約】哺乳動物の関節もしくはその他の生理関節様接合部位の潤滑法であって、プロピレングリコールと共溶した１種以上のリン脂質を含む組成物を投与する。

Description

【発明の詳細な説明】リン脂質とプロピレングリコールによる滑剤発明の分野本発明は、潤滑の方法に関するものであり、特に、限定するものではないが哺乳動物の関節およびその他の生理的関節様接合部位の潤滑方法に関するものである。発明の背景一般の哺乳動物、特にヒトにおいては、摩擦接触で関節を形成している骨同士の表面に滑液が作用して有効に潤滑されていること、並びに他の筋肉や腱、靭帯、軟骨または骨などと連動する筋肉や腱、靭帯、軟骨または骨のような他の生理的関節様接合部位にも滑液が作用して潤滑されていることが知られている。この滑液は、例えばヒトの膝など、立位負荷が約３kg/cm²の関節において有効な潤滑を付与可能である。ヒトおよび他の哺乳動物が変形性関節症やその他のリューマチ疾患による広範囲にわたる衰弱作用を受けやすいことは理解される通りである。変形性関節症は機械的に頻繁に酷使されてきた関節の「摩滅と断裂」で特徴付けられる疾患と考えられている。変形性関節症では、関節の潤滑系が障害を受け、その結果として特に負荷時の動きに疼痛を伴うようになる関節の変性を起こすのが特徴である。多くの場合、患者がこの固有の疼痛のために関節を使うことを制限したり、或いはやめたりすると、滑液による関節の潤滑が更に低下することにより疾患経過が更に酷くなる。また筋肉や靭帯、腱、軟骨または骨が他の筋肉や靭帯、腱、軟骨または骨と相互運動する部位などにおける他の不全症状も関節やその他の生理的関節様接合部位における潤滑不全によって特徴付けられる。このような症状は、多くの場合は使い過ぎ或いは傷害、特にスポーツ傷害に関連して起きるものである。したがって、これらの関節や関節様接合部位を動かし易く保ち、特に動かした時にしばしば疼痛を伴う機械的ストレスを低減するための潤滑組成物と、それを関節や他の生理的関節様接合部位の潤滑の改善に用いる方法とを開発することが要望されている。このような滑剤および潤滑法としては、可動表面の遊離を促進して動きを生起し、関節表面の摩耗を低下させ、並びに骨や軟骨の場合に可動表面を疎水性として液体に対する透過性を低減し、以て軟骨の水和（関節炎では関節軟骨の水和性の上昇が定常的に見られる）を防止する目的で、可動表面間の摩擦係数を低下させるものであることが必要である。国際特許出願PCT/AU88/00322には、ヒアルロン酸と組み合わせたリン脂質からなり、さらに薬剤として許容できる佐薬および／または添加物を含む滑剤の使用が提案されている。しかしながら、この先行技術の組成物およびその関節潤滑剤としての使用法には種々の問題がある。その幾つかの例は、（ａ）ヒアルロン酸が鳥類、動物および他の生きた生物体から抽出精製されており、この理由から結果として免疫性または発熱性の反応を起こす不純物が含まれる恐れがあること、（ｂ）ヒアルロン酸自体が動物組織の内部で明らかな炎症反応を惹起すること、（ｃ）負荷状態での潤滑を改善する目的で動物の関節または関節様接合部位内に充分なレベルのリン脂質を導くには実質的に大量のリン脂質／ヒアルロン酸組成物を投与する必要があるなど、可逆的な化学的相関においてリン脂質類を運ぶヒアルロン酸の能力に限界があること、などである。本願と同一出願人による国際特許出願PCT/AU91/00063では、眼科的に適した担体中にリン脂質および付加的にヒアルロン酸またはその生理的に適合する塩を含む人工涙液組成物が提案されている。ひとつの可能な担体はプロピレングリコール(PG)であることが開示されている。しかしながら、この時点においては係る組成物が動物の関節やその他の生理的関節様接合部位（上述で定義した通り）の潤滑に使用できることは考えられていなかった。また、上記国際出願PCT/AU91/00063で言及されている組成物は、リン脂質がプロピレングリコールと適切に混合され得ないという事実により、動物の関節の潤滑には適さないであろうと考えられていた。更に、リン脂質は水に極めて不溶性であるので、リン脂質と溶媒との溶液を水で希釈した際にリン脂質が粒状に沈殿して滑剤としては無効となるであろうとも予測されていた。ところが意外にも、プロピレングリコールはジパルミトルホスファチジルコリン(DPPC)のようなリン脂質類でいかなる濃度でも完璧に溶解し、それによりプロピレングリコール１mL 当たりリン脂質１ｇまでの濃度のリン脂質のプロピレングリコール溶液を調製することが可能であるという知見が得られた。これは、ヒアルロン酸１mL当たりリン脂質200mg という最大濃度のリン脂質／ヒアルロン酸混合物に最も良く匹敵する。また、意外にも関節内部に投与されて水性滑液と接触してもフロック状沈殿物の形跡が全くなく、関節の表面が非常に滑らかになることも知見された。加えて、プロピレングリコールをリン脂質に共溶させて投与すると、このリン脂質がプロピレングリコールによって生じるどんな些末な炎症反応も改善し、全体として炎症反応は全く生じないか、或いは極僅かな微々たる炎症反応しか起こさないことが知見された。更にまた、リン脂質とプロピレングリコールの混合物は熱に安定であり、従ってオートクレーブにかけて殺菌することが可能である。尚、プロピレングリコールが合成によって製造され、従って動物に投与される組成物中に免疫性または発熱性物質が含有される可能性を実質的に除去できることも注目される。従って本発明の目的は、哺乳動物の関節や他の生理的関節様接合部位（上述で定義した通り）の潤滑の方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、前述のような従来技術による潤滑方法に関連して起きる問題を少なくとも実質的に解消することである。本発明のその他の目的は以下の本発明の説明から明らかとなろう。発明の概要本発明のひとつの態様によれば、処置を要する関節または他の関節様接合部位に対し、プロピレングリコールと共溶させた１種以上のリン脂質を含有する組成物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物の関節または他の生理的関節様接合部位の潤滑方法が提供される。本発明の別の態様によれば、哺乳動物の関節または他の生理的関節様接合部位を潤滑する方法に使用するための滑剤が提供され、この滑剤は、プロピレングリコールと共溶させた１種以上のリン脂質を含む組成物の有効量を含有することを特徴としている。本発明はまた、哺乳動物の関節または他の生理的関節様接合部位を潤滑する方法においてプロピレングリコールと共溶させた１種以上のリン脂質を含有する薬剤組成物の使用にも関する。本発明の更に別の態様によれば、哺乳動物の関節または他の生理的関節様接合部位の潤滑方法において使用される薬剤組成物の製造方法が提供され、この方法はプロピレングリコールと１種以上のリン脂質を混合することを含む。図面の簡単な説明図１は、膝の変形性関節症罹患ヒト患者で試験的臨床試験を受けている各患者ＩからＸの処置後の経時的なパーセント改善率の変化を示している。各患者は、 PG２mL中400mgのDPPCを含む潤滑組成物を症候の膝に関節内注入によって投与された。パーセント改善率は、WOMAC及びLEQUESNE指標点数の平均による。発明の詳細な説明本明細書全体を通し、特に必要としない限り、用語「含む」又は「含有する」もしくは「含んでいる」のようなバリエーションは、記載された要素またはその群を含有することを意味し、また他のいかなる要素またはその群の排除を意味しないものであることを理解されたい。本明細書全体を通し、用語「関節」は、２個以上の骨が接続される部位を示すことを意図している。一般的に、骨同士の対向表面は軟骨性または線維性組織によって被覆されている。本発明の方法が関与する関節の種類として、自由に動き得る（可動結合の）関節、僅かに動き得る（半可動結合の）関節、そして動かない（不動結合の）関節が挙げられる。特に本願は自由に動き得る関節と僅かに動きうる関節に関連する。また、用語「関節」の範疇には、哺乳動物に移植された人工または補綴関節も含まれると考えるべきである。このような関節は、ステンレス鋼または他の金属合金、セラミクス、プラスチックまたは他の適切な材料製のものでよい。本発明に係る方法で処置対象とする関節としては、例えば哺乳動物において大腿骨頭上に合成品の球体をインプラントし、軟骨で覆われた骨盤の骨性窩と関節結合させた場合をはじめ、全体的な人工エインプラント関節または単なる部分的なインプラント関節のいずれでも対象に含むことができる。本発明による方法は、人工関節の潤滑ならびに外科治療時もしくは爾後の関節や他の生理的関節様接合部位の潤滑に特に適している。この理由は、本発明の方法を用いた潤滑は、補綴関節のインプラント装填または他の外科的処置における合併症となることがある外科手術上の癒着を防ぐのに役立つからである。本明細書全体を通し、用語「他の生理的関節様接合部位」とは、上記の定義による関節の他に、哺乳動物の体内で筋肉、靭帯、腱、軟骨または骨が他の筋肉、靭帯、腱、軟骨または骨と連動して動くような部位の関節様接合を包含することを意図している。このような部位の例は、外くるぶし近辺を通過しているヒトくるぶしの靭帯など、靭帯や腱が骨の表面を横切って動く箇所や、或いは骨の溝内で動くような箇所である。このような特別な可能性は実施例によってのみ述べているが、本発明の技術的範囲はこれによって限定されるものではない。本明細書の冒頭部分で述べたように、関節または他の生理的関節様接合部位に対する潤滑治療は、例えば外傷または使用過多の結果として起きることの多い関節または他の生理的関節様接合部位の潤滑低下を招く関節炎または他の疾患の症例において必要となる。本発明においては、このような関節または他の生理的関節様接合部位に直接に潤滑を付与することにより、係る関節または関節様接合部位内部における摩擦係数を低下せしめ、それによって係る炎症部位の摩擦表面を解放し、或いはまた動きの開始を促進し、或いはまた炎症部位表面における摩耗を低減し、そして望ましくは更に潤滑を必要としている関節または他の生理的関節様接合部位に生じる疼痛レベルを低下させようとするものである。本発明の方法によって処置できる哺乳動物には、ヒト、霊長類（ゴリラ、チンパンジー、ヒヒ等）、家畜（ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ブタ等）、実験動物（マウス、ラット、ウサギ、モルモット等）、捕獲された野生動物（トラ、象、カンガルー等）または愛玩動物（ネコおよびイヌ等）が含まれる。但し、最も好適には本発明による方法はヒトに対する処置に利用される。本発明の方法において利用されるプロピレングリコールは、親油性リン脂質類の搬送ベヒクルとして使用される溶媒の役割を担っている。合成が容易で、しかも容易に入手可能なプロピレングリコールは、アメリカ合衆国食品医薬品局(:FD A)によって医薬品およびその他の薬物の経口、静脈内および腸内または筋肉内搬送ベヒクルとして承認されている。上述したようにプロピレングリコールは哺乳動物の関節および他の生理的関節様接合部位における炎症反応を惹起することが知られているが、この炎症反応はヒアルロン酸によって惹起される炎症反応ほど重度ではない。注目すべきことに、本発明に従ってリン脂質と共存させて投与すると、意外にも実質的に有意でない極く僅かな炎症反応の症状しか現れなかったことが確認されている。本発明においてリン脂質類の搬送ベヒクルとしてプロピレングリコールを使用することの最も有利な側面は、互いの混合比率が如何なるものであれ、プロピレングリコールがリン脂質と完璧に溶け合うことである。このことは先に述べた従来技術による潤滑組成物に比べて最も有利な点であり、搬送ベヒクルとしてプロピレングリコールを利用した場合には、搬送される組成物の総量を低減できると同時に、問題の関節または他の関節様接合部位に高濃度のリン脂質を導入することが可能となる。このようなリン脂質とプロピレングリコールの混合物は、プロピレングリコール１mL当たりリン脂質100mg の濃度の流動性溶液から、プロピレングリコール１mL当たりリン脂質500mg の濃度の室温でペーストまたはゲル状のものまで、その物性を変え得ることが注目される。また、プロピレングリコール 1mL当たりリン脂質200mg の混合物は、37℃に加熱することによりペーストもしくはゲル状から再び流動性溶液に変わる。殆どの適用例においては体温で液体状態になる濃度のリン脂質／プロピレングリコール混合物を用いることが好ましいが、ペーストまたはゲル形態となる高濃度のリン脂質／プロピレングリコール混合物を用いることが好ましい場合もあることは当然である。特に、このような高濃度の混合物は、関節内部または他の生理的関節様接合部位内部における外科的処置や、例えば代替えの関節またはその部品のインプラント過程の最中に投与するのに有用であると考えられる。また、本発明による組成物は、例えば手術用切断刃や他の器具類のようなステンレス鋼製手術器具の潤滑にも有用である。本発明の潤滑組成物を、外科用器具、特に切開刃物や骨用鋸子のような切断刃に適用することは特に有益である。現在、この用途にはシリコーンオイル類が一般に使用されているが、それらは摩擦低減性能が比較的劣っており、また生体内酵素類によって分解不能で、しかも潜在的に有毒である。したがって、生体適合性をもつ外科用滑剤が要望されている。滑剤は、外科において装具の摩滅と断裂を低減するために必要とされているだけでなく、さらに重要なこととして熱の発生を低下させるためにも必要とされている。例えば、骨用鋸子で骨を切断する際にはかなりの熱が発生し、例えば骨細胞をはじめとする周辺の細胞を損傷もしくは死滅させることがある。補綴関節もしくはその部品をインプラントするために関節表面の一部を除去する骨切断作業を実施すると、骨細胞に対する熱損傷は最終的にはインプラントの力学的ベースを危うくし、それによってベースの機能不全に至ることになる。本発明の組成物を用いることによって、摩擦、従って熱の発生が著しく低下する。本明細書全体に亘って使用されている用語「リン脂質」は、スフィンゴリピド類またはホスホグリセリド類から選ばれたあらゆるリン脂質を意味する。好適には、本発明で用いられるリン脂質またはリン脂質類は、潤滑組成物への使用に適したホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンおよびその誘導体類からなる群から選択される。本発明の特に好ましい態様においては、係るリン脂質はα−ジパルミトイル・ホスファチジルコリン（α−DPPC）であり、更に好適にはラセミ体またはＤ型鏡像異性体のいずれかの α−DPPCである。この理由は、哺乳動物における生体内ホスホリパーゼ類はα− DPPCのＬ型鏡像体を代謝可能であるが、Ｄ型鏡像体は分解できないからである。従って、実際には、このＤ型光学異性体のほうが関節および／または他の生理的関節様接合部位の潤滑に対して哺乳動物体内で比較的長い半減期をもつことになろう。本発明によるリン脂質類は天然起源から単離可能であるが、望ましくない免疫原性または発熱性の物質が前記治療用の組成物中に導入される恐れを低減するためには、前記リン脂質類は人工的に合成するのが最も好ましい。本発明の好適な形態において、本発明の潤滑組成物は13kg/cm²もの高い負荷荷重において0.003から0.008のオーダーの力学的摩擦係数を得ることができる（この場合の負荷荷重の値は、強度の肉体運動中にヒトの膝が受ける大きさに相当する）。本発明による前記組成物の投与は、処置を要する関節または関節様接合部位に前記リン脂質／プロピレングリコール混合物を注入によって投与するのが一般的である。但し、上述したように前記組成物を外科的処置の間に投与する場合のように、他の投与経路も利用可能である。前記組成物は、皮膚吸収を可能にするベヒクルと併用して適用することさえ可能である。本発明による前記組成物は、プロピレングリコール１mL当たりリン脂質約25mgから約１ｇの間の濃度範囲であればよい。但し、この濃度範囲は好ましくはプロピレングリコール1mL当たりリン脂質約25mgから約500mg の間とし、更に好適には、プロピレングリコール1mL当たりリン脂質約50mgから約300mg の間とするのがよい。特に最も好適な濃度は、プロピレングリコール１mL当たりリン脂質約200mgのオーダーであろう。前述の投与のための注入量は約0.1mL から約10mLの間、好適には約0.5mLから約５mLの間であり、最も好適な注入量は約２mLのオーダーであると考えられる。但し、注入量すなわち用量は、処置する哺乳動物の種、疾患の性質、当該動物の身長と体重、性別など、幾つかの要因並びに熟練した医師または獣医師には明らかなその他の諸要因に依存することを認識する必要がある。本発明の好適な態様において、哺乳動物の関節または他の生理的関節様接合部位に対する前記潤滑組成物の投与は定期的に繰り返される。極端な場合、前記潤滑組成物の投与はある期間にわたり毎日行われることもある。或いはまた、投与を毎週、２週おき、毎月、２カ月おき、６カ月おき、または１年ごとに行うことさえ好適なこともある。但し、これらの処置処方は例示の目的で述べているに過ぎず、投与を単純に一回限りで行うこともできるし、或いはまた如何なる頻度であろうとも実際に定期的に再投与することもできる。現実には様々な投与の期間に一定のパターンが存在しないこともあり、また投与が単純に必要に応じて行われる場合もある。本発明のもう一つの利点は、リン脂質とプロピレングリコールとの混合物が高温で安定であること、そしてこの理由から殺菌目的で前記組成物をオートクレーブにかけることが可能であることにある。標準的で適切なオートクレーブ処方は、例えば温度120℃でほぼ20分間に亘ってオートクレーブにかけることである。非限定的な実施例を参照して本発明を更に詳述すれば以下の通りである。実施例実施例１＝動物実験＝動物実験には、次のリン脂質類／プロピレングリコール混合物を用いた（他に断り書きが無い限り）。試験溶液：プロピレングリコール１mL中に100mgのDPPC を含む混合物で、体温に温められた状態で注射可能な粘度の溶液である。［方法］１．ヒツジ４頭の左後膝関節内に試験溶液２mLを注射し、これらの動物を72時間にわたって観察したが、明確な反応は全く起きず、この脚を庇うことも認められなかった。２．72時間経過後のヒツジのうちの２頭を屠殺したが、これら屠殺ヒツジの関節表面は極めて滑らかに見え、DPPCのいかなる沈殿の痕跡もなく、しかも目視できる炎症反応の痕跡もなかった。３．次に、一般に如何なる注射剤に対しても極めて鋭敏であると獣医師に認識されているウマの撓骨手骨根に上記溶液を試験してみることを決定した。２頭のウマに前記溶液１mLを注射し、24時間後に屠殺して軟骨と滑液を検査した。溶液からのDPPC分離の痕跡も全くなく、また如何なる炎症反応の明確な症状も認められなかった。軟骨の切片は、それらを関節表面から切り出す際にピンセットで挟むのが殆ど不可能であるほど滑らかであった。比較のため反対側の関節も検査したが、同様の切片はピンセットで挟むのが明らかに容易で、またゼラチン層の隣接層はそれほど肥厚していなかった。やや定性的ではあるが、これらの試験結果から関節の灌注によって潤滑性が改善されたこと及び有効な滑剤の量が増加したことが確信された。４．１mL当たり50mgの放射性標識DPPC溶液を投与した４頭のウマについて更に定量的な試験を行った。溶液を各ウマの１つの対側関節に注射し、各ウマを２〜 10日後に順に屠殺して軟骨を切り出し、滑液を放射線分析のために採取した。これによって４種の結果が得られ、DPPC残留の半減期が５日から18日の範囲にわたることが判った。これらの半減期は短いように見えるが、一方でこの系（潤滑された場合）は、最後の単層が失われた際にのみ破壊される。この関節に対して通常存在するよりも少なくとも２桁以上も多い量のDPPCを加えたが、注射後約１カ月間に亘って関節は滑状態に保たれる可能性が極めて高いように思われる。５．かくして外因性のDPPCによる極めて高い潤滑性の確立と、それが臨床的に充分価値あるほど長く関節内に留まり得ることが確認されたので、次の段階ではいずれかの炎症反応を探索した。６頭のウマを予備試験に用い、プロピレングリコール(PG) ５mL中1000mgのDPPCから、たとえ37℃に暖まれば容易に元に戻るとは云え室温でゲルが生じるのを回避するために60％PG＋40％EtOHからなる溶媒２ mL中1O0mgのDPPCまでの範囲で投与を行った。炎症反応の指標として以下のパラメータ使用した。１．蛋白質２．アルカリホスファターゼ(ALP) ３．白血球数４．比重注射投与前と投与後の毎日にサンプルを採取したところ、試験結果にはいずれも何らかの程度の炎症反応が認められたが、この炎症反応は２４時間でピークを示していた。また、この反応は、PG単独よりも溶媒（60％PG＋40％EtOH）を用いた場合に高くなり、また投与量に伴って増大した。PG５mL中DPPC1000mgの投与の場合は、PG２mL中DPPC1000mgの投与の場合よりも明らかに悪化していた。６．次の試験シリーズでは、６頭のウマの関節にPG１mLのみを注射し、本溶媒が前記炎症反応の主因であるかどうかを調べた。その結果、これが事実であることが証明され、従って溶媒量を半分に、すなわち組成をPG１mL中DPPC100mgへと発展させ、その結果として追加の２頭のウマで炎症反応の低下が見られた。７．次いで主要試験シリーズを立案し、前記組成（PG１mL中 DPPC100mg）に対する撓骨手骨根の炎症反応を通常の臨床試験で関節に一般的に注射される他の薬剤に対する反応と比較した。比較のために選択した薬剤は以下の通りである。１．局所麻酔剤プリロカインの標準的臨床投与量(１mL) ２．関節潤滑剤ヒアルロン酸(商標 Hyartil)の標準的臨床投与量(１mL) ３．PG単独(１mL) ［結果］結果から以下の結論に到達した。１．前記組成の炎症反応は、PG単独よりもそれほど高いというわけではなく、上記６項の結果を確認するものであり、溶媒用量を最小にすべきであるという決定の裏付けが得られた。２．前記組成は、プリロカインの臨床的投与量よりも低い炎症反応しか起こさない。３．前記組成に対する反応は、ウマの関節の潤滑に臨床使用される薬剤ヒアルロン酸(商標 Hyartil)により現れる反応よりも悪くないことが確実である。従って、前記組成に対しては何らかの炎症反応があるものの、これは最小であり、しかもウマの関節に通常注射される他の薬剤の反応よりも悪いものではないと言うのが結論である。［結論］以上の結果から下記の結論に至った。１．本発明による組成物は、インビトロで優れた滑剤であり、（生理的に）高い負荷および（生理的に）低い滑り速度において摩擦を現象的に低レベルに低減する。２．本組成物は、関節への注入後もそれらの特性を維持する。３．その潤滑特性には、インビトロで確認されたように、少なくとも良好な解法及び摩滅低減も含まれる。４．有効成分(DPPC)は、毎月または２週おき程度の灌注で潤滑を保てるほど充分長期に亘り関節に留まる。５．炎症反応は約２４時間でピークに達するが、そのレベルは他の臨床的に使用される薬剤に比較して充分に耐えられる程度のレベルである。実施例２＝膝の変形性関節炎に罹患しているヒト患者における試験的臨床研究＝［目的］症候性の膝の変形性関節炎に罹患している最大１０例の患者について、ジパルミトイル・ホスファチジルコリン（DPPC）を１回関節内注入した時の有効性と耐性を調べる。［症例］症候性（有痛性）の膝の変形性関節炎［研究計画］ 10例までの患者に対し、２mLのジパルミトイル・ホスファチジルコリン（PG２ mL中 DPPC400mg）を症候のある膝内に関節内注射で投与した。各患者は、基準値（注入１週間前）でスクリーニングし、その後は注入から２週間にわたり毎週スクリーニングし、更にその後４週間にわたり２週おきに、しかる後、３カ月にわたり毎月スクリーニングした（即ち、注入前および注入後１週、２週、４週、６週、１０週および１４週）。［対象集団］男性または女性。年齢40〜75歳を含む院外患者。放射線検査で確認された疼痛を伴う特発性の軽度乃至中度の膝の変形性関節炎患者で、本研究期間中に現在の治療を中止する意志をもつ患者を含む。鎮痛のためのパラセタモールの服用は許可し、監視した。［評価］疼痛、硬直性および障害の WOMAC変形性関節炎指標をLEQUESNE指標と共に主な有効性判定尺度として使用した。このWOMAC指標は、西オンタリオ及びマクマスター大学(Western Ontario andM cMaster University)の変形性関節炎指標に準拠するものである。この指標は、ジャーナル・オブ・リューマトロジー１９９２年１９号１５３〜９頁のベラミー他による「メクロフェナックナトリウム(Meclomen)及びジクロフェナックナトリウム(Voltaren)の二重拘束無作為対象試験： WOMAC変形性関節炎指標の評価後再適用(Double bind randomized control trial of sodium meclofenamate（Meclo men）and diclofenac sodium（Voltaren）:post validation reapplication oft he WOMAC Osteoathritis Index: Bellamy, N., Kean, W.F., Buchanan,W.W.,Ger ecz-Simon，E．and Campbell，J., Journal of Rheumatology 19,pp 153-9,1992 )」に記載されている。またLEQUESNE指標は、レケスネによる関節炎とリューマチの研究第20巻第48〜54頁の「変形性関節炎の重症度と疾患活性の指標」(Indic es of severity and disease activity for osteoarthritis by Lequesne,M.，S eminars in Arthritis and Rheumatism，20: pp48-54，1991)に記載されている。［研究方法］来院１回目（基準値）インフォームドコンセント基準値評価基準値血液採取（FBE，E/LFT，ESR，CRP）変形性関節炎の現療法の中止１日８包までの分割服用許可の指示を付したパラセタモールパック(60包) の給付来院２回目（注射）ジパルミトイルを体温に温め、無菌条件下でシリンジに吸引。これを無菌操作で２mLだけ医学的手法により膝に導入。来院２〜８回目来院の都度奉効性評価有害反応記録パラセタモール使用量の計算新規パラセタモールの給付離脱患者は研究者の判断または患者の意志でいつでも離脱することができた。［結果］本願の準備時点で、この試験的なヒト臨床試験は未だ進行中であり、うち患者６例は評価期間を終え、別の患者３例は未だ評価継続中であり、更に別の患者１例は離脱していた。処置１０例中で１例のみが炎症反応を呈したが、これは他の関節内薬剤によって経験的に予測されたものよりも軽度であり、２日後には消失した。現時点までの結果では、疑問の余地のない利点が認められており、その具体的な特徴は以下の通りである。１．患者全例が来院の都度ほとんど全ての機会に改善を表明しており、WOMAC およびLEQUESNE点数の平均によれば最大１４週までの全来院について平均改善率は49％である。２．全ての患者はピークまで改善した後、一部の患者は徐々に彼らの以前の障害状態に向かって回帰したが、残りの患者は明白な改善率（38〜76％）を維持した。３．各患者は注射後の２週乃至１０週のどこかでピークに達し、本研究を完了した患者６例の平均は4.8週であった。４．患者によってピークが数週にわたり分散しているが、彼らの示した改善率は67〜91％であり、平均では彼らの障害は78％低減した。５．試験を継続した患者は10週時において47％の改善率を示し、また14週時には50％もの改善率を示し、２カ月おきの灌注で全体として50％の改善率を示すことが示唆された。６．１５週に亘る研究過程を完了した患者全６例に質問したところ、彼らは、もし提案されれば再度注射を受ける意志があるとの意見を述べた。疼痛、硬直度及び障害性のWOMAC指標とLEQUESNE指標の全データを患者II-IXの各々について表１に示した。尚、患者Ｉは本研究から離脱し、患者VI IX、Ｘは未だ評価期問を完了していない。図１に処置後の期間における改善率を患者II〜Ｘについて示した。この改善率はWOMAC及びLEQUESNE指標点数の平均による。実施例３＝手術用機器類の潤滑＝腰部または膝の整復を成功させるためには、体の荷重に耐え得る堅固な機械的ベースを与えて補綴膝または補綴腰を健康な生きた骨の骨幹に確実に固定する必要がある。外科手術では、整復対象の腰部や膝部には骨用鋸子を用いた鋸断が必須である。しかしながら、鋸子の使用は熱の発生を伴い、場合によっては切断部位から煙が生じる状態に達することもある。患者によっては関節炎に罹患している関節の切断が特に困難なこともあり、鋸子の刃が少しでも鈍っていると発熱が激化する。鋸子で骨に生じた熱により骨細胞およびその他の骨細胞類が死滅すると長期的な問題が発生し、新らたな腰または膝部分がもはや健康な生きた骨に接合しなくなる。何週間か何カ月か後に、この死んだ骨が崩壊し、インプラントを固定している機械的ベースを劣化させ、多くの場合、患者にとっては悲惨な結果を招くことになる。これに関して極めて単純な実験を実施したので以下に述べる。１．金鋸により正常なウシの骨を切断したところ、熱は殆ど発生しなかった。しかしながら、この金鋸の刃は極めて短時間のうちに疎水性皮膜で覆われ、それにより生理食塩水液滴の接触角が０度から３５度〜６７度に増大した。刃を脂質溶媒で洗浄したところ、この脂質皮膜は明白な量のSAPLを含有していることが判明した。このことから、SAPL欠乏であることが既に判明している関節炎罹患関節の鋸断に際しては、鋸子の刃を潤滑するために本来利用できるSAPLが足りないものと判断され、それ故に過剰の熱が発生するものと考えられる。２．同じ金鋸を用いて木材片を切断し、赤外線温度計で監視計測したところ潤滑されていない刃は極めて熱くなることが確認された。この刃を本発明による組成物で潤滑すると、明らかに発熱の温度が低下した。本発明による潤滑組成物は以下の３種類の形態で前記鋸子の刃に適用可能である。（i） DPPCのプロピレングリコール溶液（ii） DPPCのエタノール溶液で、エタノールを蒸発させ、DPPCを表面にワックス状の薄い層として残留させる。この形態は、潤滑処理した鋸子刃をオートクレーブで加熱殺菌するのに理想的である。（iii）骨に熱が生じ始めたら直ちに鋸断面に灌注するための液体としてDPPC 及び／又はその他のリン脂質の懸濁液。この場合、細菌侵入の恐れのない手法として赤外線温度計で骨用鋸子の刃の温度を監視することが好ましい。［付随的な応用例］１．本発明による製品組成物を、たとえばミクロトーム上の潤滑剤として、円刃刀や薄刃エッジ切断ティッシューの潤滑に用いる。２．本発明による製品組成物を、皮膚または他の組織に針を刺し通すのに要する力を低減するのに利用する。例えば皮下針の場合はゴムを貫通するに要する力を57％も低減可能である。３．骨用鋸子を潤滑することにより、骨細胞（骨細胞類）の死滅とそれによる補綴腰等のインプラント接合の劣化を招く熱の発生を低減する。４．インプラント完了後の人工腰および膝を潤滑する。５．カテーテル類、ペースメーカー類等、様々な留置装具を潤滑し、隣接組織の摩耗を低減する。６．発明者らの研究によれば、SAPLは腹腔鏡検査を含む外科手術において大きな問題となる外科手術上の癒着を防ぐのに役立つことが確認されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物の関節又は他の生理的関節様接合部位の潤滑法であって、処置を要する関節又は関節様接合部位に対してプロピレングリコールと共溶した１種以上のリン脂質を含む組成物の有効量を投与することと特徴とする潤滑法。２．前記組成物の投与を関節炎に罹患した関節に対して行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。３．前記組成物の投与を補綴又は部分補綴関節に対して行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。４．前記組成物の投与を、前記関節又は生理的関節様接合部位の手術時又は術後に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。５．前記手術が補綴又は部分補綴関節をインプラントするためのものであることを特徴とする請求項４に記載の方法。６．前記組成物がプロピレングリコール１mL当たり約25mg〜500mgの範囲内のリン脂質を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。７．前記組成物がプロピレングリコール１mL当たり約50mg〜約300mgの範囲内のリン脂質を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。８．前記組成物がプロピレングリコール１mL当たり約200mgのリン脂質を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。９．前記組成物を約O.1mL〜約10mLの範囲内の容量で投与することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。 10．前記組成物を約0.5mL〜約５mLの範囲内の容量で投与することを特徴とする請求項９に記載の方法。 11．前記組成物を約２mLの容量で投与することを特徴とする請求項10に記載の方法。 12．前記組成物の投与を関節又は他の生理的関節様接合部位に対する直接注入によって行うことを特徴とする請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法。 13．前記１種以上のリン脂質が、スフィンゴリピド又はホスホグリセリドから選ばれていることを特徴とする請求項１〜12のいずれか１項に記載の方法。 14．前記１種以上のリン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びそれらの誘導体からなる群から選ばれていることを特徴とする請求項13に記載の方法。 15．前記リン脂質がα−ジパルミトイル・ホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項14に記載の方法。 16．前記リン脂質がラセミ体又はＤ型鏡像異性体のα−ジパルミトイル・ホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項15に記載の方法。 17．前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項16に記載の方法。 18．哺乳動物の関節又は他の生理的関節様接合部位のための滑剤であって、プロピレングリコールと共溶した１種以上のリン脂質の有効量を含有することを特徴とする滑剤。 19．哺乳動物の関節又は他の生理的関節様接合部位の潤滑処置におけるプロピレングリコールと共溶した１種以上のリン脂質を含有する滑剤組成物の使用。 20．哺乳動物の関節又は他の生理的関節様接合部位の潤滑に使用される滑剤組成物の製造方法でって、１種以上のリン脂質をプロピレングリコールと混合する工程を備えたことを特徴とする滑剤組成物の製造方法。 21．前述実施例１及び２に関して説明した通りの哺乳動物の関節又は他の生理的関節様接合部位の潤滑法。