JPH05503527A - 人工涙液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 人工涙液 技術分野 本発明は人工涙液組成物に関し、特にリン脂質と、所望に応じてのヒアルロン酸 またはその塩類を含有する人工涙液に関する。

従来技術 人工涙液は現在点眼液として入手可能であり、乾燥眼球症候群の限定的な救済ｆ ｒｅｌｉｅｆｌを約束する。この種の従来技術組成物は時としてヒアルロン酸を 含有するが、それはこれが天然涙液の主成分だからである。

乾燥眼球症候群に対抗する為に眼球に僅かな救済を約束するのみである上述の欠 点を克服する、またはこれを改善すると共にただれ眼およびその他の乾燥眼球状 態の処１として使用される改良された人工涙溶液を提供することが、本発明の目 的である。

従って、理想的には次の特性の一つまたはそれ以上のものを有する人工涙液組成 物の必要性が存在する、即ち、眼球表面またはコンタクトレンズの表面と眼瞼と の無意識な摺動を可能とする優れた潤滑性、悪く固定されているコンタクトレン ズに伴う高い負荷に耐えている状態での及び眼球の回転時のハイスポット（ｈｉ ｇｈ　５ｐｏｔｌ圧力の下での優秀な潤滑性を提供する可能性、涙液膜を維持す る為の液体の蒸発の減少、涙液膜を損ない眼球表面に乾燥スポットを生じる可能 性のある分離圧力の減少、コンタクトレンズまたは眼瞼への眼球表面の付着を防 止する非付看性表面の生成、または細菌又はウィルスのような空気中の病原体の 眼球中への侵入に対する生物学的障壁の発生、がそれである。

生理的食塩水中の少なくとも１種の表面活性リン脂質と、ヒアルロン酸またはそ の水溶性塩類から成る潤滑組成物は表面、特に動物および人類の関節表面の。

および相互に接触する組織表面間の潤滑を改善するすることにより、関節炎、変 形性関節炎、およびリューマチ性疾患の処！に効果的であることがＰＣＴ／ＡＵ ８８１００３２２から公知である。ＰＣＴ／ＡＵ８８１００３２２に開示されて いるように、ある種のリン脂質、特に不飽和フォスファチジルコリン（レシチン ）、が０．０１以下の０．００２程度に低い運動摩擦係数を与え得る。また、こ れらの低摩擦係数は１３ｋｇ／ｃｍ２程度の高い負荷に対して得られることも知 見されている。

ヒアルロン酸は、自然に発生する、Ｂ１−３グルコロニデイツクとＢ１−４ゲル コサミニディック結合を交互に有する高粘度のムコ多糖体である。ヒアルロン酸 は原料、製造方法および分析方法に応じての５０，０００ないし８，０００，０ ００の範囲の中の分子量を有する。ヒアルロン酸及びその塩類は、動物組織及び ある種の細菌、例えば請帯、硝子体液（ｖｉｔｒｉｏｕｓ　ｈｕｍｏｕｒ）　、 滑液、ロースタ−コム（ｒｏｏｓｔｅｒｃｏｍｂ）、病的関節、グループＡとＣ のヒモリティック・ストレプトコッカス（ｈｙｌＴｌｏｌｉｔｉｃ　５ｔｒｅｐ ｔｏｃｏｃｃｉｌおよび皮膚内に並びに合成原料中から得られる。

通常レシチンと称されるフォスファチジルコリンは、全ての生命のある有機体（ 植物および動物）に見られるリン脂質である。これは生物体膜の構成物質であり 、透過性、酸化性りん酸化、食菌、および化学的および電気的な刺激、に必要と される。レシチンは多数の動物組織および器管例えば脳、神経系、肝臓、心臓、 肺臓、腎臓、血液、乳汁、性液、中に、微生物中に、また全植物類中に確認され ている。

レシチンはりん酸のコリンエステルに結合されたステアリン酸、バエルミティッ クｆｐａｅｒｍｉｔｉｃｌ酸、およびオレイン酸のジグリセライドの混合物であ り、一般式■で表示し得る、 ここで、Ｒ’　とＲ２とは脂肪酸基である。通常一つの酸基は飽和で他方の酸基 は不飽和である。

所望に応じてまたヒアルロン酸（ＨＡ）またはその塩類を有する表面活性リン脂 質の、眼に対して生理学的に（ｏｐｔｈａ１ｍｉｃａｌｌｙｌ適合した希釈液キ ャリア中への溶液が乾燥眼球その他の状態の処置、潤滑が可能であると共に、た だれ眼の処置を行い得ることが驚異的に知見された。その他の眼に対して生理学 的に適合した応用には眼内のレンズの潤滑、および白内障外科手術後の、並びに 新しい眼の化粧用としての用途がある。

その他の使用には結膜炎および類似の状態の処置がある。結膜炎の処置のための 医薬処方にリン脂質を添加する事は強い痛み、特に眼球に対して眼瞼を動かした 時の痛みを、潤滑を与えて、動作を容易にすることによって緩和する事に役立つ 。

茜服Ω朋示 本発明の一つの側面は、眼に対して生理学的に適合するキャリアまたは希釈剤中 へのリン脂質の懸濁液または溶液から成る人工涙液に関する。

また、開示されているのは、乾燥した眼球の処置／潤滑方法に関し、これは眼球 に眼に対して生理学的に適合するキャリアまたは希釈剤中のリン脂質の懸濁液ま たは溶液から成る人工涙液を施すことによって構成される。

好ましくは処理用の組成物はまたヒアルロン酸または生理学的に適当なその塩類 を含有している。

本発明の別の側面はこの溶液を眼瞼と眼球表面またはコンタクトレンズとの間に 潤滑剤として使用される場合である。

ある種のリン脂質懸濁液は、特にヒアルロン酸またはその塩類を含有しているも のの場合、粘性が大きいが、本発明の人工涙液組成物の場合、出来た組成物の粘 度は必要なればリン脂質溶液の濃度によって、ヒアルロン酸が存在する場合。

ヒアルロン酸の適当な分子量の選定によって調節可能である。この人工涙液は眼 球に施すために眼に対して生理学的に適合するキャリア乃至希釈液によって適当 な粘度に希釈可能である。

本発明において有用な若干のリン脂質を次の表に記載する。

本溶液に使用する好ましい保存剤はヒドロゲルとコンパチブルな、任意の効果的 な、非刺激性の保存剤である。若干の適当な保存剤の中にはソルビン酸とＥＤＴ Ａが含まれる。

任意の生物静力学的な量の、溶液の汚染を防止する保存剤が使用できる。

本発明で有用な表面活性剤は眼球に非刺激性のものであり、好ましくは非イオン 的なものである。本発明の滴液中の有用な医薬的に活性な化合物は眼球障害に予 防的なまたは治療効果を有するものである。医薬的に有用な化合物の若干の例に は、例えば、緑内障、結膜炎、の処置用の化合物、赤色眼の処置用の化合物、お よび炎症性の肉眼の状態に対する化合物、が含まれる。

本発明の人工涙溶液は低負荷での優秀な潤滑を示すが、これは従来の学説によれ ばヒアルロン酸の溶液によるものとされている。液がこのような低い速力で摺動 する両表面の間から絞り出されるような高負荷においてはリン脂質のオリゴラメ ラ−（ｏｌｉｇｏＬａｍｅｌｌａｒｌな層によって作られた優秀な境界潤滑があ る。この固体潤滑はコロイド上のグラファイトがギアオイルに混合されたときに 機能するのと同様に生じるものと考えられるが、これは摺動面とその対向面に直 接に結合した層を形成するものである。ある時期にリン脂質の層が直接に眼球表 面に結合されることが知られていたが、現在までのところこれに明瞭に起因する ものとされてはいない。

その潤滑特性を要約するとこの製品は摩擦係数を０．０２乃至０．００６の値に 、時としては０．０００７の程度に減少させることができる。この製品の主要な 長所は、非常に低い摩擦が高負荷（１ｇｋｇ／ｃｍ”　）の下での低速度で得ら れると言う事である。

この人工涙溶液はまたレリーズ［ｒｅｌｅａｓｅｌ特性を有する。レシチンはレ リーズ剤として広く使用されているが、これは接着性またはアンチスチック特性 に対するものである。これはまたコンタクトレンズまたは眼瞼のスチックを防止 するために眼球表面に与λられねばならない。試験によると蛋白質による接着力 は、ある状態において９９％まで減少する可能性があることが判明している。

本発明の人工涙溶液は少なくとも２種の要領で涙フィルムによって液の保持性を 強化する。第１に、ヒアルロン酸は水分をその長い親水性分子との緩い結合によ って保持する傾向があることはよく知られている。第２に、リン脂質はモルイヤ を形成して空気−水インターフェースでの蒸発を減少する可能性があること、工 業用表面活性剤がダム上で水の蒸発を防止するのと同様である。

本発明の人工涙溶液はまたフィルムの破損を防止する。疎水性表面の上にある水 の層は高い分離圧力を有して乾燥して表面に露出して層の破損をもたらす傾向が ある。この現象はテフロンをライニングしたフライパンの水の弾きから同意され る。水の深さが約１乃至１．５ミリメータに減少すると、層は突如破壊して乾燥 面が露出するのはやはり疎水性のものであり、従って人が２０秒程度ごとに瞬き をしないと涙フィルムが破損する傾向がある。発明者らの試験によると、テフロ ンに対する１０８°、濡れる可能性のある表面に対する０°に比較して牛の眼球 上で約７０°の接触角を得た。接触角とは固体表面と、全ての３相が出会う３重 、尭での空気−液体インターフェースの切線との間の角度である。

分離圧力、従って、フィルムの破損する傾向は組織−液体および空気−液体の両 者の表面エネルギーが減少するならば減少させ得るにの後者は濡れ性の酸として 作用するヒアルロン酸によって減少され、一方前者は表面張力を減少する涙フィ ルムの表面の表面活性モルイヤーの存在によって減少する。これは表面蒸発を減 少させるモルイヤーと同一のもので達成し得る。

兄里五叉施しエニ上 本発明を以下実例によって説明する。

例上 リン脂質組成物の眼球上での潤滑効果に関して定量を行った。リン脂質組成物は ３ｍｇ／ｍｌのＤＰＬ　（フォスファチジルコリン）を１０ｍｇ／ｍｌのヒアル ロン酸に超音波分散によって懸濁させて用意した。

５匹の屠殺したばかりの新鮮な羊の眼球１０個が摩擦機械で試験されて０．Ｏｌ ないし０口４の間に広がる運動摩擦係数（μ）が得られた。同一の眼球は溶液（ ２：１クロロフォルム：メタノール）で１０分間すすいで、存在する天然リン脂 質を除去して再試験した。摩擦は非常に増加して、事実、トランスジューサの目 盛りが振り切れたが、これはμ〉０．１に相当する。リン脂質組成物を次に眼球 に与えて運動摩擦係数を再定量すると、μは０．０１ないし０，０４の範囲内と なった。

型皿 別の試験は潤滑能力モード、即ち例Ｉで使用した同一のリン脂質組成物の磨耗性 、である。３個のボールベアリングをこれらが運動できないように相互にクラン プし、次にその他のものと３点で接触するように第４番目を加えて４−ボール試 験を行った。第４ボールベアリングに溶接したシャフトを４０ｋｇの荷重の下で １５００ｒｐｍで１時間回転し、３固定ボールベアリングに出来た溝の深さを顕 微鏡で測定して平均した。例■のリン脂質組成物の使用の下で溝は平均０．７０ ｍｍであった。別のリン脂質組成物で、この場合リン脂質濃度を４ｍｇ／ｍｌで 、ヒアルロン酸を１０ｍｇ／ｍｌに止めて試験を繰り返したが、出来た溝の平均 の深さの値は０．６９ｍｍであった。

これらの結果は、潤滑剤としてのリン脂質の有効性を示す。リン脂質を使用する 試験結果は牛乳に対する１、４ｍｍ、非常に良好な潤滑油の０．３５ｍｍ、典型 的な市販水溶性潤滑剤の０．７乃至０．９　ｍｍと良好に比較される。

凱里 プロピレングリコールに溶解したレシチン組成物を用意したが、例■のそれと類 似の長所が発見された。プロピレングリコールに溶解したレシチンとヒアルロン 酸の組成物も成功的な結果を生じた。

要約署 リン脂質と所望に応じてヒアルロン酸またはその塩類を適当なキャリア中に有す る乾燥眼球症候群またはただれ目の処置または予防に使用する人工涙組成物。

キャリアは好ましくは等張付の塩出の溶液、例えば生理的食塩水またはその他で はプロピレングリコールである。記載のような組成物を使用してのただれ目また は乾燥根症候群の処置方法。この方法はコンタクトレンズを付けた眼球の処置に も使用し得る。

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Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．眼に対して生理学的に適合するキャリア中へのリン脂質と、所望によりヒア ルロン酸または生理学的に可能なその塩類との懸濁液または溶液から成る、びら んまたは乾燥眼球を生じる乾燥眼球症候群およびその他の状態の予防または処置 の為の人工涙液組成物。
2. ２．キャリアが生理的食塩水である請求項１記載の人工涙液組成物。
3. ３．前記キャリアがプロピレングリコールである請求項１記載の人工涙液組成物 。
4. ４．組成物の粘度を最良にするように選定されたヒアルロン酸またはその生理的 に適した塩類を有する請求項１記載の人工涙液組成物。
5. ５．眼に対する生理学的な使用に適合する任意の１またはそれ以上の保存剤、バ ッファ、表面活性剤、潤滑剤、医薬的に活性な化合物、または血管収縮剤も含有 する請求項１記載の人工涙液組成物。
6. ６．リン脂質と、所望によってヒアルロン酸または生理学的に受入れ可能なその 塩類とを眼に対して生理学的に適合するキャリア中に有する人工涙組成物を眼球 に施すことから成る乾燥またはびらん眼球を生じる乾燥眼球症候群またはその他 の状態の予防または処置方法。
7. ７．前記キャリアは生理的食塩水である訴求項６記載の方法。
8. ８．前記キャリアはプロピレングリコールである請求項６記載の方法。
9. ９．眼球がその上にコンタクトレンズを有する請求項６記載の方法。