JP2000502105A - ピペリジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)または(II)、式中、ｎは０または１；Ｒ¹は水素またはヒドロキシ；Ｒ²は水素であるか；または、ｎが０のときＲ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹、Ｒ²の結合炭素原子間に１つの第２級結合を形成し、ｎが１のときはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり；Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴；Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分；Ａ、ＢおよびＤはその環の置換基で、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基から選択される、のピペリジン誘導体化合物の製法を開示する。一製法は、式（III）、式中、Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³(ＩＶ)または(Ｖ)であり、ｍは１ないし６の整数；ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵から選択され；Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され；Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なって、水素、アルキル部分、アリール部分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹から選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なって、水素、アルキル部分およびアリール部分から選択される；の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換することを含む。ピペリジン誘導体化合物の別の製法は、式(ＶＩ)、式中、Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン酸エステル、または有機金属結合反応に有用な置換基である、を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物によりピペリジン誘導体化合物へ変換することを含む。更に別の方法では、式(VII)、式中、Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり、そしてＲ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである、を有する４−(α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体を提供し、ピペリジン化合物によりピペリジン誘導体化合物へ変換する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペリジン誘導体の製法 発明の分野 本発明は、ピペリジン誘導体の製法に関する。 発明の背景 テルフェナジン(Terfenadine)、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４’− （α−ヒドロキシジフェニルメチル）−１'−ピペリジニル]−ブタノールは、非 鎮静性抗ヒスタミンである。これは、インビトロとインビボの両方でいかなる抗 コリン作動性、抗セロトニン作動性および抗アドレナリン性作用も持たない、特 異的なＨ¹−受容体アンタゴニストであることが報告されている。D.McTavish,K. L.Goa,M.Ferril1,Drugs,1990,39,552;C.R.Kingso1ving,N.L.Monroe,A.A.Carr,Ph armacologist,1973,15,221;J.K.Woodward,N.L.Munro,Arzeim-Forsch,1982,32,11 54;K.V.Mann,K.J.Tietze,C1in.Pharm.1989,6,331参照。テルフェナジン類似体の 構造活性関係の研究に多大な努力が払われており、このことはこの化合物と関連 構造を開示する下記の多くの米国特許に反映されている： Zivkovicの米国特許第３,６８７,９５６号 Carrらの 米国特許第３,８０６,５２６号 Carrらの 米国特許第３,８２９,４３３号 Carrらの 米国特許第３,８６２,１７３号 Carrらの 米国特許第３,８７８,２１７号 Duncanらの米国特許第３,９２２,２７６号 Carrらの 米国特許第３,９３１,１９７号 Carrらの 米国特許第３,９４１,７９５号 Carrらの 米国特許第３,９４６,０２２号 Duncanらの米国特許第３,９５６,２９６号 Carrらの 米国特許第３,９６５,２５７号 Fawcettらの米国特許第４,７４２,１７５号 動物およびヒトの代謝研究において、テルフェナジンは、肝臓で大量に初回通 過代謝を受けることが示されており、通常の投与後では非常に高感度のアッセイ を使用しない限り血漿中で検出できない。特定の肝臓シトクロムＰ−４５０酵素 は、テルフェナジンを、主要代謝物４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチ ル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α−α−ジメチルフェニル 酢酸、これはテルフェナジンカルボン酸代謝物としても知られている、に変える 。この代謝物は、血漿中で容易に検出でき、経口投与したテルフェナジンの活性 形態であると考えられている。 テルフェナジンについて報告されている副作用は、不整脈（心室頻拍性不整脈 、トルサード・ド・ポワント、心室細動）、鎮静作用、ＧＩジストレス、口内乾 燥、便秘および／または下痢である。これらの中で最も深刻で生命を脅かす可能 性のあるものは不整脈であるが、これは、テルフェナジンが心臓ＱＴ間隔の延長 能を有することに関連しており、肝疾患にテルフェナジンを投与した患者、ある いは抗菌剤ケトコナゾールもしくは抗生物質エリスロマイシンをも投与した患者 で報告されているだけである。これらの不都合な事象が起こった結果、１９９２ 年、ＦＤＡはテルフェナジンに警告ラベルを含めるよう要求した。テルフェナジ ンのＯＴＣ製剤の開発が意図されているが、数名の患者で観察された深刻なもの となりそうな副作用が規制上の許可を得るための大きな障害となるであろう。 テルフェナジンの心臓性副作用が、肝機能障害をもつ患者や肝臓酵素機能を抑 制することが知られている抗生物質も投与した患者で報告されたため、この心臓 性副作用は、テルフェナジンの蓄積によるものであってテルフェナジンカルボン 酸代謝物の蓄積によるものではないと推測された。単離したネコ心室筋肉でのパ ッチ・クランプ研究により、カルボン酸代謝物ではなく、テルフェナジンが心臓 性副作用の原因であることが裏付けられている。テルフェナジンは、１μＭ濃度 で整流器カリウム電流遅延（the delayed rectifier potassium current）の９ ０％以上の阻害を引き起こした。このアッセイにおいて、テルフェナジンカルボ ン酸代謝物は５μＭまでの濃度ではカリウム電流に対し何ら有意な作用を示さな かった(R.L.Woos1ey,Y.Chen,J.P.Frieman,and R.A.Gi11is,JAMA 1993,269,1532 参照)。イオン輸送の阻害が不整脈などの心臓異常と関連付けられていることか ら、これ らの結果は、テルフェナジン自身では明らかに副作用を引き起こす危険がある投 与量でテルフェナジンカルボン酸は恐らく心臓不整脈を引き起こさないことを示 している。 カレバスチン(Carebastine)、４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピ ペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸は、エバスチ ン、１−(p-tert−ブチルフェニル)−４−[４'−(α−ジフェニルメトキシ)−１ '−ピペリジニル]−ブタノール、のカルボン酸代謝物である。いずれの化合物も 強力な選択性ヒスタミンＨ₁−受容体遮断特性およびカルシウムアンタゴニスト 特性を持ち、さまざまな呼吸疾患、アレルギー疾患および心血管疾患症状の処置 に有用であることが証明された。 これらの化合物は、インビトロおよびインビボで気管支と血管平滑筋を弛緩し 、収縮筋へのノルアドレナリン、カリウムイオンおよびその他さまざまなアゴニ スト薬の影響を阻害する。これらの化合物は、また、ヒスタミン、アセチルコリ ンおよび塩化バリウムに対する腸管および気管支標本の応答を阻害し、モルモッ トに１mg／kg動物体重以下で経口投与した場合、ヒスタミンエアゾールにより誘 発された気管支収縮を遮断する。これらは、更にラットにおける抗アナフィラキ シー特性を有し、様々なアナフィラキシー媒介物（ヒスタミン、５−ヒドロキシ トリプタミン、ブラディキニン、ＬＣＤ₄、等）に対する皮膚病変を阻止し、そ して感受性モルモットにおいてシュルツーデイル反応（Schu1tz-Da1e response ）に拮抗する。 テルフェナジンカルボン酸代謝物に関連するピペリジン誘導体は、下記の米国 特許に開示されている： Carrらの 米国特許第４,２５４,１２９号 Carrらの 米国特許第４,２５４,１３０号 Carrらの 米国特許第４,２８５,９５７号 Carrらの 米国特許第４,２８５,９５８号。 これらの特許では、４−[４−[４−(ヒドロキシフェニルメチル)−１−ピペリジ ニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸とその関連化合 物が、式： の置換ピペリジン誘導体を式 式中、置換基ハロ、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、ｚおよびＲ⁶は、米国特許第４,２５４,１３ ０号の６欄に記載されている、 のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化することにより、製造され ている。 同様にして、Sotoらの米国特許第４,５５０,１１６号には、ω−ハロアルキル 置換フェニルケトンを式： の置換ヒドロキシピペリジン誘導体と反応させることによる、カレバスチン関連 のピペリジン誘導体の製造が記載されている。 米国特許第４,２５４,１３０号は、Ｚが水素であるω−ハロアルキル置換フェ ニルケトンが、α−α−ジメチルフェニル酢酸の適切な直鎖状または分枝状低級 アルキルＣ_1-6エステルを一般的なフリィーデルークラフト（Friedel-Crafts） アシル化条件下で下式： 式中、ハロおよびｍは米国特許第４,２５４,１２９号の１１に記載されている、 の化合物と反応させることにより製造されることを示している。この反応は好ま しい溶媒として二硫化炭素中で行われた。 テルフェナジンカルボン酸代謝物のその他の製法は、ＰＣＴ出願第ＷＯ９５／ ００４８２、ＷＯ９４／０３１７０およびＷＯ９５／００４８０に開示されてい る。 本発明は、テルフェナジンカルボン酸代謝物およびカレバスチンの改良製法を 目的としている。 発明の概要 本発明は、式： または式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 のピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。 本発明の一態様では、このピペリジン誘導体化合物は、下式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである； を有する位置異性体を提供することにより製造される。この位置異性体を次いで ピペリジン化合物でケト基を有するピペリジン誘導体へと変換する。 本発明の別の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、このα,α−ジ置換メチ ルベンゼン誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合物の生成に 有効な条件下で変換することにより、製造する。 本発明のその他の態様では、ピペリジン誘導体化合物は、式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものであ る、 を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を提供し、この４−(α,α− ジ置換)−トルイル酸誘導体をピペリジン化合物により、ピペリジン誘導体化合 物の生成に有効な条件下で変換することにより、製造する。 本発明はさらに、式： を有する位置異性体に関する。 本発明はまた、式： を有する位置異性体の製法に関する。 本発明の一態様において、位置異性体の製法は、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン 酸エステルあるいは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体を式： または 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、および Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、を 有する化合物により位置異性体の生成に有効な条件下でアシル化することを含む 。 本発明の別の態様において、位置異性体の製法は、式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、 を有する４−(α,α−ジ置換)−ルイル酸誘導体を式 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、置換スルホン 酸エステルまたは有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と位置異性体の生成に有効な条件下で反応させることを含む。 本発明のさらに別の態様において、位置異性体の製法は、式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、位置異性体の生成に有効 な条件下でα,α−ジ非置換位置異性体前駆体をメチル化することを含む。 本発明はまた、式： および 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１〜６の整数であり、 ＱおよびＹは同じかまたは異なり、Ｏ、およびＮＲ⁵からなる群から選択され 、 Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同じかまたは異なり、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹から なる群から選択され、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、 Ｒ⁶およびＲ⁷は同じかまたは異なり、水素、アルキル部分、アリール部分、Ｏ Ｒ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され、 Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる 群から選択され、および Ａはその環の置換基であり、各々異なっていても同一でもよく、水素、ハロゲ ン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選択さ れる、 を各々有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体および４−(α,α−ジ非 置換)−トルイル酸誘導体に関する。 発明の詳細な説明 本発明は、式：または 式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 を有するピペリジン誘導体化合物またはそれらの塩の製法に関する。 このピペリジン誘導体化合物は、下式： または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 により表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形態であることができ る。このピペリジン誘導体化合物は、また、下式：または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 に従う４−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン誘導体を含む。その他の有 用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式：または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 に従う４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。 その他の有用なピペリジン誘導体化合物の種類は、下式： または 式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ³は上記定義のものである、 を有する４−ジフェニルメトキシピペリジン誘導体である。 Ｒ⁴の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジ ルおよび４−メチルベンジル基を含む置換または非置換の直鎖状または分枝状ア ルキル基およびフェニル、トリルおよびキシリル基を含む置換または非置換アリ ール基である。 本発明の方法により製造される化合物の例には下記のものがある： ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブ チル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチル-２−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル-３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル]−１− ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブ チル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル； ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒ ドロキシブチル]−α,α−ジメチル−(２−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−プロピ ル； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−ヘキシル； ４−[４−[４−(ジフェニルメチレン)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸エチル； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−,α−ジメチル−(２−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−プロピル； ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチル−(３−ヒドロキシベンゼン)酢酸ｎ−ヘキシル；およ び ４−[４−[４−(ジフェニルメトキシ)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシ ブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル。 特に好ましいのは、式： および の化合物である。 所望により、ピペリジン化合物の両方のジフェニル基をメチレンに対しパラ位 置でアルキル（例えばメチル）置換してもよく、例えば、またはである。 本発明の方法により製造する化合物は、上記化合物の無機酸または有機酸また は塩基付加塩形態の医薬的に許容できる塩であることができる。適切な無機酸は 、例えば、塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸 、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ ハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン 酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、 フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４ −アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸および マンデル酸である。スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸 およびβ−ヒドロキシエタンスルホン酸もまた適切な酸である。上記定義の式の 化合物の無機および有機塩基と共に形成される非毒性塩には、例えば、ナトリウ ム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマ グネシウムなどのアルカリ土類金属塩、IIIＡ群の軽金属、例えば、アルミニウ ムの塩、第一級、第二級または第三級アミンなどの有機アミン、例えば、シクロ ヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノールおよびピペ ラジンとの塩がある。これらの塩は、これらの塩は、常用手段により、例えば、 式：または 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のものである、のピペラ ジン誘導体化合物を、適切な酸または塩基で処理することにより製造する。 本発明の方法により製造するピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物中の生理 活性成分として利用できる。これらの化合物は、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤 および気管支拡張薬として有用である。これらは、単独でまたは適切な医薬用担 体と共に投与でき、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液または乳液などの固体 または液体形態であることができる。 本発明の方法により製造する化合物は、経口的に、非経口的に、例えば、皮下 、静脈内、筋肉内、腹膜内、経鼻点滴または鼻、喉および気管支の粘膜への施用 に より、投与できる。このような粘膜への施用は、本発明の化合物のスプレイまた は乾燥粉末形態の小粒子を含有するエアゾールスプレイにて実施できる。 投与する化合物の量は、患者および用法によって変わり、どのような有効量で あってもよい。投与する化合物の量は、広範囲に変えることができ、所望効果達 成のために有効量１日当たり約０.０１から２０mg／患者体重kgを単回投与で提 供することができる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび気管支 拡張効果は、本発明の化合物を１ないし５０mg含有する錠剤などの単回投与形態 を、毎日１ないし４回摂取することにより得られる。 固体の単回投与形態は、常用の型のものであり得る。この固体形態は、本発明 の化合物と担体、例えば、滑沢剤およびラクトース、スクロースまたはトウモロ コシ澱粉などの不活性充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセルであること ができる。その他の実施態様では、これらの化合物は、ラクトース、スクロース またはトウモロコシ澱粉などの常用の錠剤基剤をアカシア、トウモロコシ澱粉ま たはゼラチンなどの結合剤、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン 酸などの崩壊剤およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢 剤と組み合わせて錠剤化する。 本発明に従い製造する化合物はまた、医薬用担体と共に、生理学的に許容でき る希釈剤中の本発明化合物の溶液または懸濁液により注射投与することもできる 。このような担体は、界面活性剤およびその他の医薬的に許容できるアジュバン トを添加した、または添加しない水および油などの滅菌液体を含む。油の例には 、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油ま たは鉱物油である。一般に、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液 、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール は特に注射溶液には好ましい液体担体である。 エアゾールとして使用する場合、溶液または懸濁液中の化合物を適切な高圧ガ ス、例えば、炭化水素高圧ガス様プロパン、ブタンまたはイソブタンと常用の補 助剤と共にガス圧入エアゾール容器にパッケージする。これらの化合物は、非加 圧形態、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーで投与してもよい。 本発明により製造する化合物は、温血動物、鳥および哺乳動物を処置するのに 使用することもできる。このような動物種の例には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、 ヒツジ、ウシ、ブタ、子羊、ラット、マウスおよびモルモットがある。 本発明の一態様によれば、ピペリジン誘導体化合物は、下式： の位置異性体を提供し、この位置異性体をピペリジン化合物でケト基を有する本 発明のピペリジン誘導体化合物に変換することにより製造する。 次いで、得られたケト基を有するピペリジン誘導体化合物は、還元することに よりヒドロキシル基を有する上記ピペリジン化合物に変換できる。 Ａはその環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一でもよく、かつ 水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその他の置換基から なる群から選択される。 Ｘ³は塩化物、臭化物またはヨウ化物などのハロゲン、式ＯＲ¹⁵を有するヒド ロキシまたはアルコキシ、式ＳＲ¹⁵を有するチオールまたはアルキルチオ誘導体 、式ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶を有するアミン、式ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵を有するスルホン酸エステル（ 例えばメタンスルホン酸エステルまたはトシラート)あるいは式ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵を 有するスルホンアミドであり得る。Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同じかまたは異なり、水素 、置換または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分を含むアルキル部分、例 えば、好ましくは１〜７の炭素原子を有するメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ ンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジル、ならびに置換また は非置換アリール部分を含むアリール部分、例えばフェニル、トリルおよびキシ リルからなる群から選択される。 Ｚは３つの電子豊富基が結合している炭素原子、例えば、式ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³を有 する部分であることができる。Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっていて もよく、例としてＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され、そのＲ⁸ およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の分枝状また は直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ −ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましく は炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分、例 えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部分であることができ る。このようなＺの例には、トリエトキシメチルまたはトリメトキシメチル部分 がある。 Ｚは、式： または 式中、ｍは１ないし６の整数であり、ＱおよびＹは独立して酸素、硫黄または式 ＮＲ⁵を有する置換または非置換アミンである、 を有する複素環部分であってもよい。Ｒ⁵は、水素、置換または非置換の分枝状 または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル 、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ま しくは炭素原子１から７個を有するもの、または置換または非置換アリール部分 、例えば、フェニル、トリルおよびキシリルを含むアリール部分であることがで きる。Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれメチレン（すなわちＣＨ₂基）に結合している２つ の置換基で上記式中にｍがあり、お互いに独立して選択されると理解すべきもの である。さらに、一方のメチレン上のＲ⁶基とＲ⁷基は、他方のメチレン上にある ものと同一でもよく、異なっていてもよい。Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、水素、ア ルキ ル部分、アリール部分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、置換または非置換の 分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペ ンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベンジルおよび ４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から７個を有す るもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル、キシリル およびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ⁸、ＳＲ⁸またはＮＲ⁸Ｒ⁹、こ こでＲ⁸およびＲ⁹はＺが式ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³を有する場合に上記で定義したとおりで ある、を有する部分であることができる。好ましいＺの例は、式： 式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹²およびＲ¹³は同一かまたは異なっており、水素、置換また は非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル、ベン ジルおよび４−メチルベンジルを含むアルキル部分、好ましくは炭素原子１から ７個を有するもの、置換または非置換アリール部分、例えば、フェニル、トリル 、キシリルおよびナフチルを含むアリール部分、または式ＯＲ⁸、ＳＲ⁸またはＮ Ｒ⁸Ｒ⁹、ここでＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義したとおりである、を有する部分であ ることができる。好ましくは、ｍは２であり、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素である。よ り好ましくは、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素であり、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ炭素原子 １から７個を有するアルキル部分である。最も好ましくは、Ｚは４,４−ジメチ ルイソキサゾリン−２−イルであり、Ｒ¹²とＲ¹³はそれぞれ水素であり、Ｒ⁶お よびＲ⁷はメチルである。 これらの位置異性体は多種の方法を使用して提供できる。 位置異性体の製法 本発明の一実施態様では、この位置異性体は、式： を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式： または を有する化合物で、式： を有する位置異性体の製造に有効な条件下、アシル化することにより製造する。 この実施態様では、アシル化剤はブチル誘導体である。 本発明のその他の実施態様では、アシル化剤は４−(α,α−ジ置換)−トルイ ル酸誘導体である。この実施態様では、位置異性体は、式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、式：を有する化合物と、その化合物をアシル化して位置異性体を製造するのに有効な 条件下、反応させることにより製造する。 位置異性体を、シクロプロピル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α −ジ置換）トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法のいずれを用いて製造するか にかかわらず、Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸 トリアルキルまたはトリアリール、アルキルハロケイ素、トリアルキルケイ素、 またはトシラート、メシラートまたはトリフラートなどの置換スルホン酸エステ ルであることができ、それらのアルキル基は直鎖状または分枝状で好ましくは１ から４個の炭素原子をもつものであってよい。あるいは、Ｘ¹は、臭素またはヨ ウ素から誘導されるリチウムまたはマグネシウム化合物を含む、有機金属カップ リング反応に有用な置換基であってもよい。本明細書で、アルキルハロケイ素は 、少なくとも１つのハロゲンおよび少なくとも１つのアルキル基に結合した四価 ケイ素原子である。残りのシリコン結合価は、第２のハロゲンまたは第２のアル キルのいずれかに結合している。特に有用なアルキルハロシリコンの１つは、式 −ＳｉＣＨ₃Ｆ₂を有する。 Ｘ²は、いずれかの実施態様において、水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物 、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであること ができる。適切なアミンは、式−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹または−ＮＲ¹⁰(ＯＲ¹¹)を有するも の、飽和環状アミン、例えば、式： または を有するもの、またはヘテロアリールアミン、例えばイミダゾール、ピラゾール および同種物である。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同じかまたは異なっており、水素、置換 または非置換の分枝状または直鎖状アルキル部分、例えば、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジルおよび４−メチルベンジルを含 み、好ましくは１から７個の炭素原子を有するアルキル部分、置換または非置換 のアリール部分、例えば、フェニル、トリルおよびキシリル基を含むアリール部 分からなる群から選択され、ｐは整数、好ましくは２から８の整数である。 ブチル誘導体アシル化剤を用いる方法を実施する場合、適当なアシル化剤は４ −置換ブタナールまたは４−置換酪酸誘導体を含む。４−置換酪酸誘導体の実例 は、４−置換酪酸ハロゲン化物、アルカリ金属４−置換酪酸塩、４−置換酪酸エ ステルまたは４−置換酪酸アミドである。 適当な４−置換酪酸ハロゲン化物は、４−置換酪酸フッ化物、４−置換酪酸塩 化物および４−置換酪酸臭化物を含む。４−置換酪酸のアルカリ金属塩をアシル 化剤として使用する場合、適当なアルカリ金属にはリチウム、ナトリウム、カリ ウムがある。 ４−置換酪酸アミドは、４−置換酪酸アミドのようなＮ−非置換アミド、Ｎ− メチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−プロピル −４−置換酪酸アミドおよびＮ−ヘキシル−４−置換酪酸アミドのようなＮ−モ ノ置換アミド、またはＮ,Ｎ−ジ置換アミドであり得る。適当なＮ,Ｎ−ジ置換ア ミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−４ −置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチ ル−Ｎ−ヘキシル−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−置換酪酸アミ ド、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシ ル−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ジプロピル−４−置換酪酸アミド、Ｎ−プロ ピル−Ｎ−ヘキシル−４−置換酪酸アミドおよびＮ,Ｎ−ジヘキシル−４−置換 酪酸アミドを含む。式−ＮＲ¹⁰（ＯＲ¹¹）を有するＮ,Ｎ−ジ置換酪酸アミド、 例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−置換酪酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エト キシ−４−置換酪酸アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシ−４−置換酪酸アミド、 Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシ−４−置換酪酸アミドは、特に有用である。適当なＮ ,Ｎ−ジ置換アミドには、環状アミド、例えば酪酸モルホリンアミド、酪酸ピペ ラジンアミド、酪酸イミダゾールアミドおよび酪酸ピラゾールアミド、並びに式 ： 式中、ｐは好ましくは２〜８の整数である、を有し、例としてＮ,Ｎ−エチレン −４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−プロピレン−４−置換酪酸アミド、Ｎ,Ｎ−ブチ レン−４−置換酪酸アミドおよびＮ,Ｎ−ペンチレン−４−置換酪酸アミドを含 むものもある。 位置異性体を、ブチル誘導体アシル化剤を使う方法または４−(α,α−ジ置換 ）トルイル酸誘導体アシル化剤を使う方法を用いて製造するかどうかにかかわら ず、アシル化反応は、適切な触媒の存在下、温度約−７８℃から溶媒の還流温度 で１から１２０時間、適切な溶媒中で実施する。アシル化に適した溶媒には、ベ ンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、クロロ ベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素など のハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、 例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはジオキサンがある。 上記いずれかの方法を実施する際、Ａが水素である場合は様々な触媒が利用で きる。適切な触媒には、パラジウム触媒、例えば塩化パラジウム、酢酸パラジウ ム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、ジクロロビス(ト リフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはベンジルクロロビス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(II)あるいはニッケルホスフィン触媒がある。アシル化 は、塩化リチウムまたはトリフェニルホスフィンを追加して実施してもよい。後 者のアシル化反応は、有機金属交差カップリング反応として当分野では知られて おり、D.Mi1stein,et al.,J.Org.Chem.,1979,44,1613(“Mi1stein(1979)");J.W. Labadie,et al.,J.Org.Chem.,1983,48,4364(“Labadie”);C.Sahlberg,et al.,T etrahedron Letters,1983,24,5137(“Sahlberg”);D.Milstein，et al.,J.Am.Ch em.Soc.,1978,100,3636(“Milstein(1978)”);and K.Tamao,et al.,Tetrahedron ,1982,38,3347(“Tamao”)、これらは全て出典明示により本明細書の一部とする 、に記載の総括的方法により実施される。 ブチル誘導体アシル化剤を使う方法を用いてアシル化を実施する場合、その反 応は、メチルベンゼン誘導体と反応するとＸ¹をそれが結合している炭素からは ずし、反応性カルバニオン塩を形成するアシル化プロモーターの添加により促進 させることもできる。適切なアシル化プロモーターの１つは、ブチルリチウムで あり、これは特にＸ²がアミンのときに有効である。Ｘ²が塩素であるとき、好ま しいアシル化プロモーターは、金属マグネシウムまたはテトラアルキルスズであ る。アシル化プロモーター、特にブチルリチウムなどの有機金属は、カルボニル 基と高度に反応性である。そのため、Ｚ部分を選択して、ベンゼン環に対するβ 炭素の反応性を最少にする。特に、アシル化プロモーターを使う場合、式： を有する特に不活性のＺ部分、例えばイソキサゾリジウム基が好ましい。 式： を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体は、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体をメチル化剤と、α,α−ジ非置 換メチルベンゼン誘導体の製造に有効な条件下で反応させることにより提供でき る。メチル化反応は適切な溶媒中、適切な非求核性塩基、例えばカリウムｔ−ブ トキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(“ＬＤＡ”)、リ チウムヘキサメチルジシラジド(“ＬＨＭＤＳ”)、カリウムヘキサメチルジジシ ラジド(“ＫＨＭＤＳ”)、ナトリウムまたはリチウムテトラメチルピペリジンま たは関連強塩基の存在下、約１から約１２０時間、約−７８℃から室温の温度で 実施する。好ましくは、反応は、不活性乾燥溶媒中、Ｎ₂またはＡrガスなどの不 活性乾燥雰囲気下で行う。メチル化に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、 ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例 えば、クロロベンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫 化炭素、ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフラン、 ｔ−ブチルメチルエーテル、およびジエチルエーテル、またはジオキサンがある 。 少なくとも２モル当量、好ましくは２．１から３モル当量のメチル化剤を使い、 反応過程にわたってこれを連続的にまたは２以上のスラグで添加する。適切なメ チル化剤には、インドメタシン、ブロモメタン、クロロメタン、ジメチルスルフ ェートなどがある。 式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式： の対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸を式： Ｈ₂Ｎ−(CＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有する適切なアミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導 体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応は、適 切な溶媒中、約１から約１２０時間、０℃から溶媒の還流温度の温度範囲で実施 する。この反応に適した溶媒には、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン 、キシレンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼ ン、ジクロロエタン、塩化メチレンまたは四塩化炭素、二硫化炭素、ジメチルホ ルムアミド、エーテル性溶媒、同様のテトラヒドロフランおよびジエチルエーテ ル、またはジオキサンがある。好ましくは、ディーンースタークトラップ（Dean -Stark trap）などの水除去手段を備えた容器にてその溶媒を還流状態に保つ。 多く の場合、アミノアルキル誘導体と反応さる前に、例えば塩化チオニルでの処理に より、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を対応する酸ハライドに変換する方 が有利である。 あるいは、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体は、式： を有する対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体から製造でき、α,α−ジ 置換フェニル酢酸誘導体を上記アミノアルキル誘導体とα,α−ジ非置換フェニ ル酢酸変換に関する上記条件下で反応させることによる。 α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を製造するのに使用するα,α−ジ置換フ ェニル酢酸誘導体は、対応するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体をメチル化 することにより合成できる。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α −ジ非置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。 アシル化を式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を用いて実施する場合、４−( α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を４−(α,α−ジ置換)−ト ルイル酸誘導体の製造に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供 できる。適切なメチル化条件は、上記と同じである。式： を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体 を式 Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有する適切なアミノアルキル誘導体と、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル誘 導体の製造に有効な条件下で反応させることにより、製造できる。この反応を遂 行するのに適した条件は、α,α−ジ非置換−メチルベンゼン誘導体とアミノア ルキル誘導体との反応について上記した条件と同じである。 あるいは、式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有する対応する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)−トルィル酸誘導体か ら製造でき、４−(α−カルボキシーα,α−ジ置換）−トルイル酸誘導体を上記 アミノアルキル誘導体と、α,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体とアミノアルキ ル誘導体との反応に関する上記条件下で反応させることによる。 ４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を製造するのに使用する４−(α−カ ルボキシ−α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、対応する４−(α−カルボキ シ−α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体をメチル化することにより合成できる 。このメチル化を実施するのに適した条件は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン 誘導体のメチル化に関する上記条件と同じである。 式：を有する本発明の位置異性体は、式： を有する対応するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体から製造でき、α,α−ジ非 置換メチルベンゼン誘導体のメチル化に関する上記試薬および条件を用いてメチ ル化することによる。この経路を用いる場合、α,α−ジ非置換位置異性体前駆 体は、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体から適宜製造し、α,α−ジ非置 換位置異性体前駆体の製造に有効な条件下で、α,α−ジ非置換メチルベンゼン 誘導体を式： または を有するアシル化剤でアシル化することによる。この反応に適したアシル化条件 は、α,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体のアシル化に関する上記条件と同じ である。 別法として、α,α−ジ非置換位置異性体前駆体は、式： を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体から、α,α−ジ非置換位置 異性体前駆体の生成に有効な条件下で４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導 体を式： を有する化合物と反応させることにより製造し得る。この反応はα,α−ジ置換 −メチルベンゼン誘導体のアシル化に関して上記したものと同様の反応条件下で 行い得る。 位置異性体を、ケト基をもつピペリジン誘導体へと変換する方法 一旦、位置異性体が提供されれば、次いで、それをピペリジン化合物によりピ ペリジン誘導体へと変換する。 本発明の一態様において、位置異性体は、式： を有する第１中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解し得る。位置異性体 は、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような無機酸で位置異性体を処理す ることにより第１中間体化合物に変換される。加水分解反応は、適当な溶媒中、 所望により触媒反応量の塩基の存在下、約−４０℃から溶媒の還流温度の間で約 ０.５〜２４時間行われる。加水分解反応に適した溶媒は、例えばベンゼン、ト ルエン、キシレンまたはシクロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばエーテル 、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタンのようなエーテル性 溶 媒、あるいは例えばクロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム またはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。 所望ならば、第１中間体化合物の酸基は、当業者にはよく知られた技術により 、例えば、その酸と無機酸のアルコール溶液、例えば、塩酸、臭化水素酸または ヨウ化水素酸のメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール溶液を 蒸発乾固させて、式： をもつエステルを形成させることにより、エステル化することもできる。 加水分解および任意のエステル化の後、第１中間体化合物またはそのエステル は、式： のピペリジン化合物と、式：のケト基を有するピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させるこ とができる。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ましくは塩基の存在下、 所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約４から１２０時間、約７０℃か ら溶媒の還流温度までの温度で実施する。アルキル化反応に適した溶媒には、ア ルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ま たはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンまたはメチ ルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、 ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メチレン、またはジメ チルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には、無機塩基、例えば 、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸水素カリウムまたは有機塩基 、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンがあ り、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。ピペリジン誘導体が エステルの形態である場合、それをカルボン酸へと加水分解してもよい。 ｎ＝１である本発明のピペリジン誘導体化合物は、下記の別のアルキル化法に よっても製造できる。加水分解および任意のエステル化に続いて、式： を有する第１中間体化合物を、有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシ レン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸 塩または重炭酸塩の存在下、４−ヒドロキシピペリジンと反応させて、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成させる。次いで、Ｎ−置換ヒドロ キシピペリジンを式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである、 を有するジフェニルモノハロメタンと、式： のピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好 ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチル イソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中 、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸 水素塩の存在下で実施する。ジフェニルモノハロメタンは市販のものを入手して もよく、当分野で知られた方法、例えば、不活性有機溶媒中、対応するジフェニ ルメタノールと塩化または臭化リンまたはチオニルとの反応により製造してもよ い。この代替アルキル化法は、第１中間体化合物中のＲ³が−ＣＯＯＨである場 合に好ましい。 採用したアルキル化法にかかわらず、Ｒ³が−ＣＯＯＨであるとき、アルキル 化反応に続いて、塩基加水分解を行い、−ＣＯＯアルキル基であるＲ³置換基を −ＣＯＯＨ基へ変換できる。このような塩基加水分解は、ピペリジン誘導体を水 性低級アルコール溶媒、例えば、水性メタノール、エタノール、イソプロピルア ルコールまたはｎ−ブタノール中、還流温度で約１／２時間から１２時間、無機 塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理する必要がある。 ｎ＝０でＲ¹およびＲ²がそれぞれ水素であるか、またはｎ＝０でＲ¹がヒドロ キシであり、Ｒ²が水素であるピペリジン化合物は、市販のものを入手してもよ く、また当分野でよく反られている方法（例えば、F.J.McCarty,C.H.Ti1ford,M. G.Van Campen,J.Am.Chem.Soc.,1961,26,4084、出典明示により本明細書の一部と する）に従い製造してもよい。ｎ＝０でＲ¹およびＲ²がＲ¹とＲ²が結合している 各炭素間に１つの第２級結合を形成しているピペリジン化合物は、当分野で一般 に知られている方法により、Ｒ¹がヒドロキシである対応する化合物の脱水素化 によって製造できる。ｎ＝１でＲ¹およびＲ²が共に水素であるピペリジン化合物 は、適切な溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチルイソブチル ケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切に置 換したジフェニルモノハロメタン、例えば、ジフェニルクロロメタン、ジフェニ ルブロモメタンおよびジ(ｐ−トリル)クロロメタンを１−アルコキシカルボニル −４−ヒドロキシピペリジンと縮合することにより製造する。この反応は、８０ ℃と１４０℃の間の温度で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩などの塩基の存 在下に行う。その反応に続いて、エタノールまたはイソプロパノールなどの有機 溶媒中、溶媒の沸点でアルカリ金属水酸化物により加水分解して、４−(ジアリ ールメトキシ)−ピペリジン遊離塩基を得る。 本発明の別の態様において、ピペリジン誘導体化合物は、式 を有する位置異性体を式： を有するピペリジン誘導体前駆体に式： を有するピペリジン化合物によりピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下 で変換することにより製造される。このアルキル化反応は、適切な溶媒中、好ま しくは塩基の存在下および所望により触媒量のヨウ化カリウムの存在下、約７０ ℃から溶媒の還流温度までの温度で約４から１２０時間行う。アルキル化反応に 適した溶媒には、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコール、またはｎ−ブタノール、ケトン溶媒、例えば、メチルイソブチ ルケトンおよびメチルエチルケトン、炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ ンまたはキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼンまたは塩化メ チレン、またはジメチルホルムアミドがある。アルキル化反応に適した塩基には 、無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウ ム、あるいは有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミ ンま たはピリジンがあり、また過剰のピペリジン化合物を使用することもできる。 あるいは、ｎが１に等しい本発明のピペリジン誘導体前駆体は、式： を有するオキソブチル誘導体を有機溶媒、例えば、トルエン、ジオキサン、キシ レン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えばアルカリ金属炭酸 塩または重炭酸塩の存在下で反応させて、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンを形成することにより製造してもよい。 次いで、このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである、を有するジフェニルモノハロメタンと式： のピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させる。この反応は、好 ましくは、不活性有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン、メチル イソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中 、８０℃から１４０℃の温度で酸結合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩または炭 酸水素塩の存在下で行う。 本発明の更に別の態様によれば、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式： を有するα,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体から製造される。この製法では 、α,α−ジ置換−メチルベンゼン誘導体は、ピペリジン化合物、好ましくは４ −(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置換−ピペリ ジン−１−イル)酪酸誘導体化合物により、式： を有するピペリジン誘導体前駆体に変換する。 このアシル化反応に使用するのに適当な４−(４−置換−ピペリジン−１−イ ル)ブタナールおよび４−(4−置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体化合物は 、式： 式中、Ｘ²は上記定義の通りである、を有するこれらの化合物を含む。この変換 は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−７８℃から溶媒の還流温度の間で 約１〜１２０時間行われる。このアシル化に適当な溶媒は、例えばベンゼン、ト ルエン、キシレンまたはクロロヘキサンのような炭化水素溶媒、例えばクロロベ ンゼン、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のよう なハロゲン化炭化水素、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、例えばテトラヒド ロフランおよびジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒、あるいはジオキサン を含む。 Ａが水素のとき、種々の触媒が使用できる。適当な触媒は、塩化パラジウム、 酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、ジク ロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)またはべンジルクロロビス（ トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム触媒、あるいはニ ッケル−ホスフィン触媒を含む。アシル化反応はまた、添加された塩化リチウム またはトリフェニルホスフィンの存在下で行ってもよい。後の交差カップリング 反応は、典型的には Mi1stein(1979)、Labadie、Sah1berg、Mi1stein(1978)およ びTamao の一般的な方法により行われる(すべて出典明示により本明細書の一部 とする)。 アシル化反応はまた、アシル化プロモーターの添加により促進でき、該プロモ ーターはメチルベンゼン誘導体と反応すると、ベンゼン環からＸ¹をはずし、反 応性カルボアニオン塩を形成するものである。適当なアシル化プロモーターの一 つは、ブチルリチウムであり、Ｘ²がアミンであるとき特に有効である。Ｘ²が塩 化物のとき、好ましいアシル化促進剤は金属マグネシウムまたはテトラアルキル スズである。 他の適当な４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールおよび４−(４ −置換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体は、式： を有する４−(４−ヒドロキシーピペリジン−１−イル)ブタナールおよび４−( ４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体を含む。ｎが１であるピペ リジン誘導体前駆体の製造に有用であるこの方法では、α,α−ジ置換−メチル ベンゼン誘導体を、４−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体に より式: を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次い で、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンを上記のようにジフェニルモノハロメタンで ピペリジン誘導体前駆体に変換する。 別法として、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンは、式： を有するＮ−置換ピペリジン化合物の生成に有効な条件下で加水分解できる。適 当な加水分解条件はピペリジン誘導体前駆体の加水分解に関して下記した通りで ある。次いで、加水分解されたＮ−置換ピペリジン化合物は、上記のようにジフ ェニルモノハロメタンを用いてピペリジン誘導体に変換できる。 本発明の更に別の態様において、ケト基を有するピペリジン誘導体は、式： を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体から製造される。この製法で は、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体は、式： を有するピペリジン誘導体前駆体に式： 式中、Ｘ¹は上記定義の通りである、を有するようなピペリジン化合物、好まし くは３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパンにより変換する。この変換 は適当な溶媒中で、適切な触媒の存在下、約−７８℃から溶媒の還流温度の間で 約１〜１２０時間行われる。適当な溶媒と触媒は、α,α−ジ置換−メチルベン ゼン誘導体のピペリジン誘導体前駆体への変換に関して上記したものと同じであ る。 他の適当な３−(４−置換−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体は、式：を有する３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)プロパン誘導体を含む。 ｎが１であるピペリジン誘導体前駆体の製造に有用なこの方法では、４−(α,α −ジ置換)−トルイル酸誘導体は、３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル )プロパン誘導体により式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で変換する。次い で、Ｎ−置換ヒドロキシピペリジンは、上記のように、Ｎ−置換ヒドロキシピペ リジンを加水分解して式： を有するＮ−置換ピペリジン化合物へ変換する前または後に、ジフェニルモノハ ロメタンを用いてピペリジン誘導体前駆体に変換する。 採用したアルキル化法にかかわらず、次いで、ピペリジン誘導体前駆体を式：を有するピペリジン誘導体へと変換する。この変換は、適切な有機溶媒中、ピペ リジン誘導体前駆体を塩酸、臭酸またはヨウ化水素酸などの無機酸と約−４０℃ から溶媒の還流温度までの温度で約０.５から２４時間処理することにより効果 的に実施できる。適切な溶媒には、アルコール、例えば、メタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール、および様々なグリコール、炭化水素溶媒、例えば 、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、エーテル性溶媒、例え ば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、また はハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、塩化メチレン、四塩化炭素、 クロロホルム、またはジクロロエタンがある。別法として、この変換は、ピペリ ジン誘導体前駆体を対象に投与し、その対象にピペリジン誘導体前駆体をピペリ ジン誘導体化合物へと代謝させることにより、インビボでも効果的に実施できる 。投与量および投与様式は、本発明のピペリジン誘導体化合物の投与のところで 記載記したのと同じである。 ピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体前駆体中のケト基の還元法 上記のとおり、本発明の方法は、ケト基またはヒドロキシル基をもつピペリジ ン誘導体の製造に有用である。ケト基をもつ誘導体は、当分野でよく知られた還 元反応により、ヒドロキシル基をもつ類似化合物へと変換できる。 還元は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ ルアルコール、またはｎ−ブタノール中、ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水 素カリウムを用いて実施できる。 水素化リチウムアルミニウムまたはジボランを還元剤として使う場合、適切な 溶媒は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ キサンである。これらの還元反応は約０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で行 い、反応時間は約０.５から８時間の間で変わる。 水素による触媒的還元もまた採用でき、低級アルコール、メタノール、エタノ ール、イソプロピルアルコール、またはｎ−ブタノール、または酢酸またはそれ らの水性混合物中、例えば、ラネーニッケル、パラジウム、白金またはロジウム 触媒を用いるか、またはイソプロピルアルコール中アルミニウムイソプロポキシ ドを使用する。カルボン酸またはエステルを形成させる場合の触媒的還元には、 ホウ化水素ナトリウムを用いる還元が一般的に好ましい。 こうして製造したヒドロキシ基含有ピペリジン誘導体は、所望によっては、常 法によりそのエナンチオマー的に純粋な成分へと分割できる。例えば、ピペリジ ン誘導体エナンチオマーのラセミ混合物を反応性キラル剤（reactive chiral ag ent）によりジアステレオマーのラセミ混合物へと変換できる。次いで、このジ アステレオマーを、例えば、再結晶またはクロマトグラフィーにより分割し、反 応性キラル剤をはずして純粋なエナンチオマーを回収する。あるいは、ピペリジ ン化合物エナンチオマーのラセミ混合物は、キラル定常相を用いてクロマトグラ フィーにより、またはキラル溶媒を使用する再結晶により分割してもよい。 ケト基をもつピペリジン誘導体は、キラル還元剤の使用により、ヒドロキシ基 をもつエナンチオマー的に純粋なピペリジン誘導体へと変換することもできる。 例えば、(＋)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用いる還元によ り、ヒドロキシ基が結合する炭素位置にＲキラル性をもつピペリジン誘導体が生 成する。あるいは、(−)−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェニルボランを用い ればＳエナンチオマーが生成する。その他適切なキラル還元剤は(Ｒ)および(Ｓ) −オキサザボロリジン／ＢＨ₃、９−Ｏ−（１,２:５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリ ジン−α−Ｄ−グルコフラノイル)−９−ボラタビシクロ[３.３.１]ノナンカリ ウム、(Ｒ)および(Ｓ)−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン 、 ＮＢ−エナントリド、リチウム(Ｒ)−(＋)および(Ｓ)−(−)−２，２'−ジヒド ロキシ−１,１'−ビナフチルアルコキシアルミニウム水素化リチウム、(Ｒ)−( ＋)および(Ｓ)−(−)−２,２'−ジヒドロキシ−６,６'−ジメチルビフェニルボ ラン−アミン錯体、トリス(((１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ)−２−イソプロピル−５−メチル −シクロヘキ−１−イル)メチル)アルミニウム、(((１Ｒ，３Ｒ)−２,２−ジメ チルビシクロ[２.２.１]ヘプト−３−イル)メチル)ベリリウムクロリド、(Ｒ)− ＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体／Ｈ₂および６,６'−ビス(ジフェニルホスフィノ) −３,３'−ジメトキシ−２,２',４,４'−テトラメチル−１,１'−ビフェニルで ある。 ヒドロキシル基をもつエステルが形成されている場合、塩基加水分解を用いて カルボン酸を生成させることができる。このような方法は、よく知られており、 一般的に、水性低級アルコール、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロ ピルアルコールまたはｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム または水酸化カリウムで処理する必要がある。塩基加水分解は、およそ室温から およそ溶媒の還流温度までの温度で１／２時間から１２時間行う。 同様にして、ケト基をもち、式： を有するピペリジン誘導体前駆体は、ヒドロキシル基をもち、式：を有するピペリジン誘導体前駆体へと還元できる。 ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体は、例えば、上記のように、イ ンビトロではヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を強酸で処理するか 、あるいは、インビボでは、ヒドロキシル基をもつピペリジン誘導体前駆体を患 者に投与することにより、式： を有するピペリジン誘導体へと変換できる。 本発明は、更に下記の実施例により例示説明する。 実施例 実施例１− ４−ブロモ−α−(４,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)ト ルエンの製造 ４−ブロモフェニル酢酸(１７２ｇ、０.８００mole)、２−アミノ−２−メチ ル−１−プロパノール（１１５ml、１.２０mole）および９００mlキシレンの混 合物を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で２４時間還流した。次い で、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して結晶状固体を得た。この固体をヘキサン でスラリー化にし、濾過して、白色固体１４７ｇを得た。次いで、ヘキサン濾液 を濃縮し、ヘキサンでスラリー化し、濾過して、更に４−ブロモ−α−(４,４− ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエン１３ｇを白色固体として得た。合 計収量は１６０ｇ（７５％）であった。 実施例２− ４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−（４,４−ジメチルイソキサゾ リン−２−イル）トルエンの製造 ２５０mlの三首丸底フラスコに実施例１で製造した４−ブロモ−α−(４,４− ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエン５.０g（０.０１８６mole）および 乾燥ＴＨＦ５０mlをＮ₂下で入れた。次いで、ＫＨＭＤＳ２７ml（０.０２７９mo le、１.５当量）をゆっくりと１０分かけて加えた。深オレンジ色へと変色する のを観察した。室温で１５分間混合物を撹拌後、ヨウ化メチル１.１６ml（０.０ １８６mole、１当量）を１部加えた。反応が４６℃まで発熱し、溶液は淡黄色ぎ みのまま、白色固体が沈殿した。１時間撹拌後、更に、ＫＨＭＤＳ２７ml（０． ０２７９mole、１.５当量）を加えて、反応温度を２７℃から３０℃まで上昇さ せ、オレンジ色へと変色させた。反応を更に２０分間撹拌し、その後、２分の１ 当量のＣＨ₃Ｉを加えた。１アリコートを取り出し、水で反応をとめ、酢酸エチ ルで抽出した。ＴＬＣ分析（４：１ヘキサン／酢酸エチル）は、極性の高い方の ４−ブロモ−α−メチル−α−(４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)ト ルエン（“モノ付加物”）が存在することを示していた。更にＣＨ₃Ｉ０.２mlを 加え、淡黄色溶液を白色へと変えた。次いで、反応混合物を塩化メチレン２５０ mlと共に１００mlの１０％酢酸／水に加えた。有機層を塩水５０mlで２回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、室温および０.１mmＨｇの圧力で一晩 乾燥後、黄色がかった固体５.６５ｇ（１０３％）を得た。この固体をイソプロ パノール３０mlに溶解し、水２０mlを油状物が形成するまでゆっくと加えた。油 状物すべてを溶かすため、加熱しながらこの混合物にイソプロパノール５mlを加 えた。氷浴で冷却すると油状物が結晶化し、モノ付加物の形跡のない、純粋な４ −ブロモ−α,α−ジメチル−α−（４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イ ル)トルエン４.６１ｇ（０.０１５６mole、８４％）を得た。 実施例３− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α−(４ ,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエンの製造 ＴＨＦ４００ml中、実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−( ４,４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル）トルエン（１０.０ｇ、０.０３３ ８mole）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６ml、０.０４ ２mole)を注射器で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を−７５ ℃以下に維持しながら、ＴＨＦ３０ml中４−クロロブチリルクロリド（１４.４g 、０.１ ０２mole）を滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を−１ ５℃まで温め、水で反応を止めた。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和ＮａＣ ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、最 低量のアセトニトリルで処理し、濾過して、４−(４−クロロ−１−オキソブチ ル)−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソオキサゾリン−２−イル)ト ルエンを得た。 実施例４− ４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニ ル酢酸の製造 実施例３で製造した４−(シクロプロピル−オキソ−メチル)−α,α−ジメチ ル−α−(４，４−ジメチルオキソゾリン−２−イル)トルエン（４２ｇ、０.１ ５mole)、濃塩酸１５０mlおよび１,４−ジオキサン１５０mlの混合物を１８時間 還流させた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用い、ヘキ サン／酢酸エチル／酢酸で溶出するラムクロマトグラフィーにより精製した。清 浄画分を合わせ、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−(４−クロロ− １−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例５− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルの製造 ＨＣｌ飽和メタノール４５０ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１ −オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸（１５g、０.０５６mole）の溶 液を１時間還流した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間に分配した。水 槽を酢酸エチルで再度２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 油状物になるまで濃縮した。その油状物を、シリカゲルを用い、ヘキサン／酢酸 エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄画分を合わせ 、濃縮して、４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルを得た。 実施例６− ４−[４−[４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニ ル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルの 製造 １リットル三首フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中、実施例 ５で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチル１２.６gの溶液に、４−(α,α−ジフェニル)ピペリジンメタノール ８.８gとＫ₂ＣＯ₃２３gを加え、混合物を７時間還流した。次いで、冷却した反 応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏに溶解し、過剰のエーテル性 ＨＣｌで処理した。次いで、混合物を固形物になるまで濃縮した。この固形物を ＥｔＯＡｃで処理し、濾過して集めた。次いで、生成物をＥｔＯＡｃと２Ｎ Ｎ ａ₂ＣＯ₃の間に分配した。有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し て、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１− オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例７− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル ]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチ ルの製造 ＣＨ₃ＯＨ２５０ml中、実施例６で製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェ ニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニ ル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷ＣＨ3ＯＨ浴にて冷却し、ＮａＢＨ₄１.８gを少 しずつ加えた。１時間後、混合物を固形物になるまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡ ｃと飽和水性ＮａＨＣＯ₃の間に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、 真空濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを泡状物と して得た。 実施例８− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル ]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 ＣＨ₃ＯＨ３００mlおよびＨ₂Ｏ１５０ml中、実施例７で製造した４−[４−[４ −(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル ］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、ＮａＯＨ１０ｇを加 えた。 混合物を１時間還流させた後、冷却した。ＣＨ₃ＯＨを真空除去した。この濃縮 物をＨ₂ＯおよびＣＨＣｌ₃で希釈し、ｐＨをおよそ５.５から６.０に調整した。 相を分離し、水相をＣＨＣｌ₃で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥さ せ、濾過し、削り取って、粗生成物を得た。 この粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＣＨＣｌ₃からＣＨＣｌ₃中１０％ＣＨ₃ ＯＨ、ＣＨＣｌ₃中２５％ＣＨ₃ＯＨの勾配で溶出するDavisil Grade 633 SiO₂で のクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を濃縮して、４−[４−[４−（ ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]− α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例９− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１ −ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル 酢酸メチルの製造 １リットル三首丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、トルエン５００ml中、実 施例５で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチルフェ ニル酢酸メチル６.４g(０.０１７mol）の溶液に、４−(α,α−ビス（４−メチ ルフェニル)ピペリジンメタノール５．１g（０.０１７mol)、続いて固形炭酸カ リウム１１.８g(０.０８６mol)を加えた。この溶液を２４時間還流加熱した。冷 却後、混合物を濾過し、トルエンを真空除去した。残渣を酢酸エチルと２Ｎ炭酸 ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エテチルを真空除去して、４−[４−[４− (ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキ ソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを提供した。 実施例１０− ４−[４−[４−(ビス（４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル） −１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸メチルの製造 ５００ml丸底フラスコ中で機械撹拌しながら、メタノール１５０ml中、実施例 ９で製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１ −ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル６. ８ｇ（０.０１３mol）の−１０℃溶液にホウ化水素ナトリウム０.８６g（０.０ ２ ３mol）をゆっくりと加え、反応物を２時間撹拌した。メタノールを真空除去し 、残渣を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水層を酢酸 エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エテチルを 真空除去して、粗生成物を提供した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー （Ｄavisil Grade 633シリカゲルを塩化メチレンに充填し、物質をクロロホルム に入れ、２％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンの勾 配で溶出した）により精製して、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒ ドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例１１− ４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)− １−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチル フェニル酢酸の製造 １Ｌ丸底フラスコ中で機械撹拌しながらメタノール３５０mlに、実施例１０で 製造した４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピ ペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル５. ３ｇ（９.８mmol）、固形水酸化ナトリウム５.１g（０.１３mol）および水１０ ０mlを加えた。混合物を３時間還流加熱した。冷却後、メタノールを真空除去し 、溶液を塩基性でなくなる（ｐＨ＝７）まで６Ｎ塩酸を滴下添加した。溶液を酢 酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、沈殿を導く。固形物をエーテルで洗 浄し、４−[４−[４−(ビス(４−メチルフェニル)ヒドロキシメチル)−１−ピペ リジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を二水和物 として提供した。 実施例１２− ４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフ ェニル酢酸の製造 メタノール３ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル) −α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、ＮａＢＨ₄５０mgを加えた。混 合物を３０分間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、メタノールを真空除去した。 濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し て、 ４−(１−ヒドロキシ−４−クロロブチル)−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得 た。 実施例１３− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の製造 トルエン２５ml中、実施例４で製造した４−(４−クロロ−１−オキソブチル) −α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mgおよびＫ₂ＣＯ₃２.４gの混合物を室温 で４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過 し、濃縮して、４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル］−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例１４− ４−[４−[４−(ヒドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニ ル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルフェニル酢酸の 製造 ＣＨ₃ＯＨ２５ml中、実施例１３で製造した４−[４−[４−(ヒドロキシジフェ ニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−オキソブチル]−α,α−ジメチルフェニ ル酢酸およびＮａＢＨ₄３００mgの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合 物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間に分配した。水性部分を濃Ｈ ＣｌでｐＨ６まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を真空濃縮した 。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、油状物になるまで真空濃縮した。油状物 をＣＨ₃ＯＨに溶解し、固形物になるまで濃縮した。この固形物をＥｔＯＡｃで スラリー化し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで、４−[４−[４−(ヒドロキシジ フェニルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸を得た。 実施例１５− ４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチル−α− (４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエンの代替製 造法 マグネシウム(９６ｍｇ、３mＭ)をテトラヒドロフランに懸濁した。ヨウ素の 微小結晶を加え、マグネシウムを活性化した。実施例２で製造した固体４−ブロ モ−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トル エン (６００mg、２mＭ)を加え、次いで混合物を室温で６時間撹拌し、６時間還流し てから室温に冷却する。４−クロロブチロニトリルを加えた後、混合物を一夜撹 拌してから冷希酸に注いだ。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、ほぼ無色の油状物を収率９ ３％で得た。分光分析は４−(４−クロロ−１−オキソブチル)−α,α−ジメチ ル−α−(４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエンと一致した。 実施例１６− ４−ホルミル−α,α−ジメチル−α−(４，４−ジメチルイソキ サゾリン−２−イル)トルエンの製造法 実施例２で製造した４−ブロモ−α,α−ジメチル−α−(４,４−ジメチルイ ソオキサゾリン−２−イル）トルエンの溶液(１ｇ、３.４mMモル)を乾燥氷浴で −７８℃に冷却し、次いでこれに２Ｍブチルリチウムの溶液(３.４ｍＭ)を加え た。混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ２ｍＬを加え、乾燥氷浴を除去し、次いで 混合物を０℃に温めた。０℃の溶液を冷塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有 機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去すると、白色固 体が得られ、そのプロトンＮＭＲスペクトルは４−ホルミル−α,α−ジメチル −α−(４，４−ジメチルイソキサゾリン−２−イル)トルエンと一致した。 本発明を例示目的で詳細に説明してきたが、かかる詳細は単に例示にすぎず、 当業者ならば、続く請求の範囲に定義した本発明の精神および範囲から逸脱する ことなく変形させることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピリング，ゲイリー・エム アメリカ合衆国12062ニューヨーク州 イ ースト・ナッソー、ダナーム・ハロー・ロ ード、ルーラル・ルート１、ボックス109 エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： または 式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって； 下式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択されるものである； で示される位置異性体を提供し、 この位置異性体をピペリジン化合物でピペリジン誘導体化合物に変換すること を含んでなる方法。 ２．該位置異性体が、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、該位置異性体の生成に有効な 条件下、式： または 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ３．更に、式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請 求の範囲第２項に記載の方法。 ４．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３ 項に記載の方法。 ５．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘 導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第２ 項に記載の方法。 ６．該位置異性体が、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択される、を 有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、該位置異性体の生成に有効 な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１項に記載の 方法。 ７．更に、式： を有する４−(α,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換）ト ルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでな る、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α ,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７ 項に記載の方法。 ９．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α ,α−ジ置換）トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第７ 項に記載の方法。 10．該位置異性体が、 式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、 該位置異性体の生成に有効な条件下で、このα,α−ジ非置換位置異性体前駆 体メチル化することにより提供される、請求の範囲第１項に記載の方法。 11．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体 前駆体の生成に有効な条件下、式： または 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第１０項に記 載の方法。 12．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異 性体前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることにより提供される、請求の範囲第１０項に記載 の方法。 13．更に、式： のヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で、ピペリジン 誘導体化合物を還元することを含んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 14．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式：を有する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 15．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 16．ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。 17．ピペリジン誘導体化合物が式： を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。 18．該変換が、 式： で示される位置異性体を、式： で示される第１中間体化合物の形成に有効な条件下で加水分解することを含んで なる、請求の範囲第１項に記載の方法。 19．該変換が、更に、 第１中間体化合物を式：で示されるピペリジン化合物と、式： で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 20．該変換が、更に 第１中間体化合物をエステル化して、式： で示されるエステルとし、このエステルと式：で示されるピペリジン化合物を、式： で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 21．更に、式： で示されるピペリジン誘導体化合物を加水分解して、式： で示されるピペリジン誘導体化合物とすることを含んでなる、請求の範囲第２０ 項に記載の方法。 22．ｎが１であり、該変換が、更に 第１中間体化合物を式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシ ピペリジンと反応させ、そして このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式： 式中、Ｘ₄はハロゲンである、 を有するジフェニルハロメタンと、式、 で示されるピペリジン化合物誘導体の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１８項に記載の方法。 23．該変換が、更に 位置異性体を式： で示されるピペリジン化合物と、式：で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 24．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式： で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んでなる、請求の範 囲第２３項に記載の方法。 25．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第２３項に記載の方法。 26．更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換させることを含んで なる、請求の範囲第２５項に記載の方法。 27．ｎが１であり、該変換が、更に 位置異性体を、式：を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で４−ヒドロキシ ピペリジンと反応させ、 このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを、式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである を有するジアリールハロメタンと、式： で示されるピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下、反応させることを含 んでなる、請求の範囲第１項に記載の方法。 28．更に、ピペリジン誘導体前駆体を式：で示されるピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、請求の範囲 第２７項に記載の方法。 29．更に、ピペリジン誘導体前駆体を、式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第２７項に記載の方法。 30．更に、ヒドロキシル化ピペリジン誘導体前駆体を式：で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物へと変換することを含んでな る、請求の範囲第２９項に記載の方法。 31．式: または式中、 ｎは０または１であり； Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であるか； または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって； 式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分および アリール部分からなる群から選択される、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を提供し、 このα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体をピペリジン化合物でピペリジン誘 導体化合物へと変換することを含んでなる、方法。 32．該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、 式： を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提供される 、請求の範囲第３１項に記載の方法。 33．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第３ ２項に記載の方法。 34．Ｚが式： を有し、該α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体が、式： を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘 導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求の範囲 第３１項に記載の方法。 35．更に、ピペリジン誘導体化合物を、式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第３１項に記載の方法。 36．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第３５項に記載の方法。 37．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式：を有する、請求の範囲第３５項に記載の方法。 38．ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第３１項に記載の方法。 39．ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第３１項に記載の方法。 40．該変換が、 α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置 換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体と、式： を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含ん でなる、請求の範囲第３１項に記載の方法。 41．該変換が、更に、 式： を有するピペリジン誘導体前駆体を、式： を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでな る、請求の範囲第４０項に記載の方法。 42．ｎが１であり、該変換が、 α,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、式：式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(４−置換−ピペリジン−１−イル)ブタナールまたは４−(４−置 換−ピペリジン−１−イル)酪酸誘導体と、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、 このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである、 を有するジアリールハロメタンで、式：で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含ん でなる、請求の範囲第３１項に記載の方法。 43．式： または式中、 ｎは０または１であり： Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり： Ｒ²は水素であるか： または、ｎが０であるとき、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってＲ¹およびＲ²が結合 している各炭素原子間に１つの第２級結合を形成しており、ただし、ｎが１のと きはＲ¹およびＲ²はそれぞれ水素であり； Ｒ³は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ⁴であり； Ｒ⁴はアルキルまたはアリール部分であり； Ａ、ＢおよびＤは、その環の置換基であり、それぞれは、異なっていても同一 でもよく、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびその 他の置換基からなる群から選択されるものである、 で示されるピペリジン誘導体化合物の製法であって； 式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分 およびアリール部分からなる群から選択される、 を有する４−（α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体を提供し、 この４−（α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体をピペリジン化合物でピペリジ ン誘導体化合物へと変換することを含んでなる、方法。 44．該４−（α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体が、 式：を有する４−（α,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体を、４−（α,α−ジ置換） トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることにより提 供される、請求の範囲第４３項に記載の方法。 45．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−（α−カルボキシ−α，α−ジ非置換）トルイル酸誘導体を、４− （α,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第４ ４項に記載の方法。 46．Ｚが式： を有し、該４−（α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体が、式：を有する４−（α−カルボキシ−α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体を、４−（ α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることにより提供される、請求の範囲 第４３項に記載の方法。 47．更に、ピペリジン誘導体化合物を、式： で示されるヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下で還元 することを含んでなる、請求の範囲第４３項に記載の方法。 48．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第４７項に記載の方法。 49．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第４７項に記載の方法。 50．ピペリジン誘導体化合物が、式： を有する、請求の範囲第４３項に記載の方法。 51．ピペリジン誘導体化合物が、式：を有する、請求の範囲第４３項に記載の方法。 52．該変換が、 ４−（α,α−ジ置換）トルイル酸を、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する３−（４−置換−ピペリジン−１−イル）プロパン誘導体と、式：を有するピペリジン誘導体前駆体の形成に有効な条件下で反応させることを含ん でなる、請求の範囲第４３項に記載の方法。 53．該変換が、更に、 式： で示されるピペリジン誘導体前駆体を、式：を有するピペリジン誘導体の形成に有効な条件下で加水分解することを含んでな る、請求の範囲第５２項に記載の方法。 54．ｎが１であり、該変換が、 ４−（α,α−ジ置換）トルイル酸誘導体を、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する３−（４−置換−ピペリジン−１−イル）プロパン誘導体と、式： を有するＮ−置換ヒドロキシピペリジンの生成に有効な条件下で反応させ、 このＮ−置換ヒドロキシピペリジンを式： 式中、Ｘ⁴はハロゲンである、 を有するジアリールハロメタンで、式： で示されるピペリジン誘導体化合物の形成に有効な条件下、変換することを含ん でなる、請求の範囲第４３項に記載の方法。 55.式： 式中、 Ｚは-ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 を有する位置異性体。 56．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 である、請求の範囲第５５項に記載の位置異性体。 57．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 で示される位置異性体の製法であって、 式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ置換メチルベンゼン誘導体を、位置異性体の生成に有効な条 件下、式： または 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することを含んでなる、方法。 58．更に、式：を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでなる、請 求の範囲第５７項に記載の方法。 59．Ｚが式： を有し、更に、式： を有するα,α−ジ非置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ非置換メチルベンゼ ン誘導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第５ ８項に記載の方法。 60．Ｚが式： を有し、更に、式：を有するα,α−ジ置換フェニル酢酸誘導体を、α,α−ジ置換メチルベンゼン誘 導体の生成に有効な条件下で、式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第５ ７項に記載の方法。 61．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 を有する位置異性体の製法であって、 式： を有するα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を提供し、 このα,α−ジ非置換位置異性体前駆体を位置異性体の生成に有効な条件下で メチル化することを含んでなる、方法。 62．α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ¹は水素、ハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリア ルキルまたはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換ス ルホン酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有するα,α−ジ非置換メチルベンゼン誘導体を、α,α−ジ非置換位置異性体 前駆体の生成に有効な条件下、式： または 式中、 Ｘ²はハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式−ＳＲ¹⁰ を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第６１項に記 載の方法。 63．該α,α−ジ非置換位置異性体前駆体が、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体を、α,α−ジ非置換位置異 性体前駆体の生成に有効な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物でアシル化することにより提供される、請求の範囲第６1項に記 載の方法。 64．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ³はハロゲン、ＯＲ¹⁵、ＳＲ¹⁵、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＯＳＯ₂Ｒ¹⁵またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁵であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は同一かまたは異なっており、水素、アルキ ル部分およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 で示される位置異性体の製法であって、 式： 式中、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アルカリ金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分またはアミンであり、そして Ｒ¹⁰は水素、アルキル部分およびアリール部分からなる群から選択されるもの である、 を有する４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体を、位置異性体の生成に有効 な条件下、式： 式中、 Ｘ¹はハロゲン、トリアルキルまたはトリアリールスズ、ホウ酸トリアルキル またはトリアリール、トリアルキルケイ素、アルキルハロケイ素、置換スルホン 酸エステル、または有機金属カップリング反応に有用な置換基である、 を有する化合物と反応させることを含んでなる、方法。 65．更に、 式： を有する４−(α,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体を、４−(α,α−ジ置換）ト ルイル酸誘導体の生成に有効な条件下でメチル化剤と反応させることを含んでな る、請求の範囲第６４項に記載の方法。 66．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ非置換)トルイル酸誘導体を、４−(α ,α−ジ非置換）トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第６ ５項に記載の方法。 67．Ｚが式： を有し、更に、式： を有する４−(α−カルボキシ−α,α−ジ置換)トルイル酸誘導体を、４−(α, α−ジ置換)トルイル酸誘導体の生成に有効な条件下で式： Ｈ₂Ｎ−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_m−Ｑ−Ｈ を有するアミノアルキル誘導体と反応させることを含んでなる、請求の範囲第６ ４項に記載の方法。 68．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、 または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、Ｏ、ＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ²は水素、ハロゲン、アルキル金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分 およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 を有する、４−(α,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体。 69．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 であり、Ｘ²がＮ(ＣＨ₃)(ＯＣＨ₃)である、請求の範囲第６８項に記載の４−(α ,α−ジ置換)−トルイル酸誘導体。 70．式： 式中、 Ｚは−ＣＧ¹Ｇ²Ｇ³、または であり、 ｍは１ないし６の整数であり； ＱおよびＹは、同一かまたは異なっており、ＯＮＳおよびＮＲ⁵からなる群か ら選択され； Ｇ¹、Ｇ²およびＧ³は同一かまたは異なっており、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹ からなる群から選択され； Ｘ²は水素、ハロゲン、アルキル金属酸化物、式−ＯＲ¹⁰を有する部分、式− ＳＲ¹⁰を有する部分、またはアミンであり； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分、アリール部 分、ＯＲ⁸、ＳＲ⁸およびＮＲ⁸Ｒ⁹からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一かまたは異なっており、水素、アルキル部分 およびアリール部分からなる群から選択され；そして Ａはその環の置換基であり、それぞれ異なっていても同一でもよく、水素、ハ ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよび他の置換基からなる群から選 択されるものである、 を有する、４−(α,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体。 71．Ｚが であり、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれメチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がそれぞれ水素 であり、Ｘ²がＮ(ＣＨ₃)(ＯＣＨ₃)である、請求の範囲第７０項に記載の４−(α ,α−ジ非置換)−トルイル酸誘導体。