JP2000503638A - フルルビプロフェン送達用経皮吸収装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アクリレートまたはメタクリレートをベースとする共重合体、皮膚浸透強化剤、ポリビニルピロリドンポリマーおよび治療的に有効量のフルルビプロフェンを含有する経皮吸収送達装置。

Description

【発明の詳細な説明】 フルルビプロフェン送達用経皮吸収装置 発明の背景 発明の分野 本発明は経皮吸収薬物送達装置に関する。もう１つの局面において、本発明は フルルビプロフェンを含有する薬剤配合物に関する。 関連技術の説明 経皮吸収薬物送達装置は患者の皮膚を通して治療的に有効量の薬物を送達する よう設計される。経皮吸収薬物送達装置は通常キャリア（液体、ゲル、固体マト リックス、あるいは感圧接着剤など）を必要とし、その中に送達する薬物を含ん でいる。当該分野で知られている装置には、皮膚へ薬物を放出する速度をコント ロールする薄膜を用いるレザバータイプの装置と、感圧接着剤のようなマトリッ クス中に薬物を分散したタイプの装置とがある。皮膚は、しかしながら、体内へ の異物侵入に対しては相当な障壁である。それ故、薬物が皮膚を透過する速度を 強化するある種の材料を含有することがしばしば望ましく、または必要である。 しかしながら、装置のタイプ、装置で使用するのに適した成分、適当な経皮流出 比、および適当な配合成分は送達される薬物毎に異なる。 フルルビプロフェン、（±）−２−フルオロ−α−メチル［１，１’−ビフェ ニル］−４−酢酸、は非ステロイド系抗炎剤であり、薬理研究において抗炎、鎮 痛、解熱特性を示している。 発明の大要 簡潔に述べると、一つの局面において本発明は、 （Ａ）裏装と； （Ｂ）この裏装の一面に接着した、下記（１）−（４）の混合物を含有する接着 層と； （１）下記（ａ）、（ｂ）から派生する共重合単位を含有する共重合体； （ａ）アルキル基に４から１０個の炭素原子を含有する、アルキルアクリレ ート類およびアルキル基に４から１０個の炭素原子を含有する、アルキルメタク リレート類からなる群から選ばれる一つ以上のＡモノマー、 （ｂ）カルボン酸、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド 、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソ、およびシアノからなる群から選ばれる 官能基を含有する一つ以上のエチレン性不飽和Ｂモノマー； （２）治療的に有効量のフルルビプロフェン； （３）接着層全量に対し、約２０から約４０重量パーセントのミリスチン酸イ ソプロピル；および （４）接着層全量に対し、約１から約１０重量パーセントのポリビニルピロリ ドン； を含有する経皮吸収送達装置であり、前記裏装と接着層を合わせた水蒸気透過速 度が４００ｇ／ｍ²／２４時間を越える、経皮吸収送達装置を提供するものであ る。好ましくは前記の接着層混合 物は均質である。 発明の詳細な説明 本発明はフルルビプロフェン、特にＳ（＋）−フルルビプロフェンを含有する 経皮吸収送達装置を提供する。フルルビプロフェンは治療的に有効な量、すなわ ち、ある状態を治療する上で望ましい治療結果をもたらすのに有効な量で存在す る。治療的に有効な量となるべき量は、扱われている状態、フルルビプロフェン 装置と一緒に投与されている薬物、治療の所望の持続時間、装置が置かれる皮膚 の表面積、および経皮吸収送達装置の他の成分に応じて異なる。したがって特定 の好ましい量を列挙することは実際的ではないが、それはこれらのファクターに しかるべき考慮に払うことによって当業者により容易に決定できる。しかし一般 に、本発明の装置におけるフルルビプロフェンの含有量は接着層全量に対し、約 １から約２５重量パーセント、好ましくは約５から１５重量パーセントである。 好ましい実施例においてこの接着層は実質的に未溶解の固体のフルルビプロフェ ンを含まない。 接着層は接着層全量に対して、約２０から４０重量パーセント、好ましくは２ ５から３５重量パーセントのミリスチン酸イソプロピルを含有する。ミリスチン 酸イソプロピルは一般に接着層中に分散されるか、または好ましくは溶解され、 フルルビプロフェンの経皮浸透を強化するが、これは下記に記載の皮膚浸透試験 (skinpenetration test)を使って測定される。 本発明を実施する上で好ましく使用される共重合体は、実質的にフルルビプロ フェンとミリスチン酸イソプロピルの両方に対して化学的に不活性である。また 共重合体は、本発明の装置に使用される際、最終的に適当な感圧接着剤を供給す るような内部粘度 を持つ。共重合体の好ましい内部粘度は、０．２ｄｌ／ｇから約２ｄｌ／ｇ、よ り好ましくは０．３ｄｌ／ｇから約１．４ｄｌ／ｇの範囲である。 接着層に使用するのに適当な共重合体は、アルキル基中に４から１０の炭素原 子を含んでいるアルキルアクリレートとアルキル基中に４から１０の炭素原子を 含んでいるアルキルメタクリレートからなる群から選ばれる一つ以上のＡモノマ ーから得られる共重合単位を共重合体全量の約８０から９５重量パーセント、よ り好ましくは８４から９４重量パーセント含有する。適したアルキルアクリレー トおよびメタクリレートとしては、ｎ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシル、 シクロヘキシル、イソヘプチル、ｎ―ノニル、ｎ―デシル、イソヘキシル、イソ ボルニル、２―エチルオクチル、イソオクチルおよび２―エチルヘキシルアクリ レート、メタクリレートがあげられる。好ましいアルキルアクリレートとしては 、イソオクチルアクリレート、２―エチルヘキシルアクリレート、ｎ―ブチルア クリレートとシクロヘキシルアクリレートがあげられる。特に好ましいアルキル アクリレートはイソオクチルアクリレートである。特に好ましいアルキルメタク リレートとしてはブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレートおよび イソボルニルメタクリレートがあげられる。 接着層の共重合体成分はさらに１つあるいはそれ以上のエチレン性不飽和Ｂモ ノマーから得られた共重合単位を合計で、好ましくは共重合体全量の約５から２ ０重量パーセント、さらに好ましくは６から１６重量パーセントの割合で含有す る。適したＢモノマーとしては、カルボン酸、スルホンアミド、尿素、カルバメ ート、カルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソおよびシアノから なる群から選択された官能基を含んでいるものがあ げられる。Ｂモノマーの例を挙げると、アクリル酸，メタクリル酸，マレイン酸 、ヒドロキシアルキル基に２から４個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキル アクリレート、ヒドロキシアルキル基に２から４個の炭素原子を含有するヒドロ キシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基 に１から８個の炭素原子を含有するアルキル置換アクリルアミド、Ｎ―ビニル― Ｎ―メチルアセトアミド、Ｎ―ビニルバレロラクタム、Ｎ―ビニルカプロラクタ ム、Ｎ―ビニル―２―ピロリドン、グリシジルメタクリレート、酢酸ビニル、ア ルコキシ基に１から４個の炭素原子を含有するアルコキシエチルアクリレート、 アルコキシ基に１から４個の炭素原子を含有するアルコキシエチルメタクリレー ト、２―エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルアクリレート、フル フリルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフ ルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、プロピレ ンオキサイドメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルア クリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級アルキ ル）アミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリルおよびメタクリロニト リルがあげられる。好ましいＢモノマーとしてはＮ、Ｎ―ジメチルアクリルアミ ド、アクリルアミドおよびアクリル酸があげられる。 上記に記載の共重合体は公知であり、製造方法は当業者によく知られており、 たとえばその開示内容を本願明細書に引用している米国特許ＲＥ２４，９０６号 （ウールリッヒ）にも記載されている。 接着層はさらにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含有する。 この「ポリビニルピロリドン」とはＮ―ビニル―２―ピロリドン のホモポリマーか、あるいはＮ―ビニル―２―ピロリドンから派生した構成単位 を共重合した共重合体を指し、これらの構成単位の含有量は共重合体の全量の５ ０重量パーセント以上である。適したＰＶＰホモポリマーと共重合体の例として は、ヨーロッパ薬局方モノグラフの「ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ」と「ｃｏｐｏｌｙ ｖｉｄｏｎｕｍ」の項で記載されている規格を満たすものがあげられる。かかる ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ社か らコリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ）という商品名で市販されている。好ましいＰＶ ＰホモポリマーはＫｏｌｌｉｄｏｎ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０およびＫｏｌｌ ｉｄｏｎ９０である。好ましいＰＶＰ共重合体はＮ―ビニル―２―ピロリドンと 酢酸ビニルの共重合体であるＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４である。接着層中のポリ ビニルピロリドンの含有量は接着層全量の約１から１０重量パーセント、より好 ましくは３から８重量パーセントである。ＰＶＰの接着層への添加は、接着層の 粘着性の減少と、結合力の増加に役立つ。粘着性が高すぎると、皮膚から装置を 取り除く際に、痛みを生じることがある。また、結合力が低すぎると、装置を取 り除く際に、許容できる範囲を超えた多量の接着剤の残渣が皮膚上に残ってしま うことがある。 本発明のフルルビプロフェン含有経皮送達装置はさらに裏装を含有する。この 裏装は装置が皮膚に添うことができるように柔軟である。裏装は非閉塞性であり 、本発明の経皮吸収送達装置は下記に記載の試験方法で測定した場合に４００ｇ ／ｍ²／２４時間以上の水蒸気透過率を持つ。適当な裏装材の例としては、不織 ウエブと有孔フィルムが挙げられる。裏装は接着層の成分に対して実質的に不活 性でなくてはならない。 特に好ましい裏装としては多方向に伸縮性を持っている不織ポ リプロピレンウエブがある。このようなウエブは公知で、当業者に知られている 方法―たとえばその開示内容を本願明細書に引用している米国特許ＲＥ３，９４ ９，１２８号（オスターマイヤー）に記載されているような―で製造することが できる。簡単に述べると、適当に結合した（例えば、熱的に点溶接あるいはスパ ンボンドした）不織ポリプロピレンウエブを、加熱（１３０−１５０℃）しつつ 縦方向に延伸し、横方向に伸縮性を持つウエブを供給する。このウエブはそれか ら容易に入手可能な装置、例えば、マイクロクリーパー（商標ＭＩＣＲＯＣＲＥ ＰＥＲ）（ＭＩＣＲＥＸ社より市販されている）を使って、クリーピングを行い 、縦方向に伸縮性を与えられる。結果として生じるウエブにより、柔らかく、コ ンフォーマブルで、伸縮性と通気性のある裏装が得られる。これらはミリスチン 酸イソプロピルを始めとする、ある種の脂肪酸エステル皮膚浸透強化剤に対して 耐性がある。ウエブはさらに処理（例えば、薬物含有接着マトリックスとの積層 用に滑らかな表面を供給するためにカレンダー加工を行う、あるいは薬物含有接 着マトリックスとウエブの結合を強化するためにコロナ処理を行うなど）を行っ てもよい。 生体皮膚の水蒸気透過率（MVTR）は約４００ｇ／ｍ²／２４時間であると推定 されている（クノ(Kuno)、ヤス(Yas)、合衆国イリノイ州、スプリングフィール ド、チャールズ・Ｇ・トーマス発行「ヒューマン・パースピレーション」、１９ ５６年、２６−２７ページ参照）。この値を実質的に下回る MVTR を含有する装 置は一般に閉塞性であるとされる。本発明のフルルビプロフェン含有経皮吸収送 達装置は非閉塞性であって、下記のテスト方法により測定した MVTR は４００ｇ ／ｍ²／２４時間を上回る。この特性により、装置の下部における皮膚上の水分 の蓄積が減少し、そ れに付随する皮膚の浸解量が減少する。 本発明のフルルビプロフェン含有経皮吸収送達装置は、有機溶媒（例えば酢酸 エチル）中に前記の共重合体、ミリスチン酸イソプロピルおよびフルルビプロフ ェンを含有する溶液と、有機溶媒（例えば、イソプロパノール）中にポリビニル ピロリドンを含有する溶液とを混ぜ合わせ、塗布配合物を作ることによって製造 できる。この塗布配合物は従来の方法により、所定の均一な厚さになるように適 当なリリースライナー上に塗布される。適当なリリースライナーとしてはポリエ ステルウエブ、ポリオレフィンウエブ、あるいはポリスチレンウエブ、のような 公知のシート材からなる従来のリリースライナー、あるいは適当なフルオロポリ マーやシリコンをベースにした被覆を設けたポリエチレン―コート紙などがあげ られる。塗布されたリリースライナーはオーブンで乾燥し、従来の方法により、 裏装材にラミネートされる。本発明のフルルビプロフェン含有装置はテープ、パ ッチ、シート、ドレッシング、あるいは当業者に公知のその他の形状を持つ物品 の形に作ることができる。一般に本装置は、皮膚を通してあらかじめ選択された 量のフルルビプロフェンを送達するのに適当な大きさのパッチの形に形成される であろう。一般に本装置は約５０cm²から約２００cm²の表面積を持つであろう。 本発明のフルルビプロフェン含有装置はフルルビプロフェンで治療可能な、ど のような状態に対しても使用することができ、例えば、関節炎や軟部組織損傷を 伴う炎症や痛みなどに使用することができる。本装置は皮膚の上に置かれ、意図 した治療効果を達成、持続するのに十分な長さの時間そのままの状態に置かれる 。十分な長さの時間は本発明の装置の流出速度に鑑み、処置されている状況に応 じて当業者が選択できる。 本発明を説明するために下記に実施例を示す。 インビトロ皮膚浸透テスト方法 下記の実施例の皮膚浸透データは下記のテスト方法を用いて得た。拡散セルを 使用する。無毛マウスの皮膚（メスの無毛マウス、３−４週）またはヒトの死体 皮膚を使用する。皮膚は表皮側を上にして、ボールジョイントクランプで挟んだ セルの上部と下部の間にマウントする。 マウントした皮膚の下にあるセル部分をレセプタ液（「HEPES」（Ｎ―［２― ヒドロキシエチル］ピペラジン―Ｎ’―［２―エタンスルホン酸］）緩衝ハンク ス液、ｐＨ７．２、１．５mmol アジ化ナトリウムを補足）で完全に満たし、こ のレセプタ液が皮膚と接触するようにする。レセプタ液をマグネティックスター ラーバーで攪拌する。サンプリングポートは使用時を除き、覆っておく。 経皮吸収送達装置を評価するに際しては、皮膚を拡散セルの下部開口部を覆う ように置き、リリースライナーを１．５５cm²のパッチから除去し、パッチを皮 膚に貼りつけて押さえ、パッチと皮膚が均一に接触するようにする。拡散セルを 組み立て、下部にレセプタ液を満たす。 このセルを恒温（３２±１．５℃）恒湿（４５±５％の相対湿度）室に入れる 。実験を通じてレセプタ液をマグネティックスターラーで攪拌し、皮膚の真皮側 での試料の均一性と拡散隔壁の減少を確保する。 規定の時間（３、６、９、１２、２４、３６および４８時間）ごとにレセプタ 液の全量を取出し、直ちに新しい液と交換する。取り出した液の薬物含有量を逆 相高速液体クロマトグラフィーを用いて分析する。皮膚を浸透したＳ（＋）−フ ルルビプロフェン の累積量を計算する。 水蒸気透過率テスト方法 下記の実施例の水蒸気透過率（MVTR）データを下記のテスト方法を用いて得た 。このテスト方法はＡＳＴＭＥ９６−８０の修正版である。 テストするラミネートから直径３1mmの試料片を打ち抜く。内径（「i.d」）２ ４．４mm、外径（「o.d.」）３７．５mmの、接着剤で裏打ちした箔リングを測定 用試料の裏装表面にラミネートする。リリースライナーを測定用試料から取り除 き、第二の接着剤で裏打ちした箔リング（i.d．２４．４mm、o.d．３７．５mm） を測定用試料の粘着剤表面にラミネートし、これら二つの箔リングが同軸上に配 置され、測定用試料が箔リングの接着剤面の間に挟まれるようにする。その結果 得られた箔／試料／箔のラミネートをなでつけ、しわや空隙を除去する。 口径４0mmの開口部を持つ褐色のガラス瓶（１００mＬ）を５０mＬｌの蒸留水 で半分まで満たす。直径３０mmの穴の開いたねじ止め式の蓋を瓶にはめる。 蓋を瓶にねじ止めしたときに、試料の接着剤面が瓶の内側を向くように、箔／ 試料／箔のラミネートを蓋の中に同軸上に配置する。内径が３０mmのガスケット を蓋に挿入し、蓋／ラミネート／ガスケットの集成部品を瓶の中に緩やかにねじ 込む。 この集成部品を温度４０℃、相対湿度２０％のチャンバーに入れる。４時間後 に集成部品をチャンバーから出し、秤量して０．０１ｇまで求める（W1）。蓋を しっかり瓶にねじ込み、集成部品をチャンバーに戻す。２４時間後に集成部品を チャンバーから取出し、秤量して０．０１ｇまで求める（W2）。 試料の MVTR（試料表面積一平方メートルあたり、２４時間に透過した水のグ ラム数）は次の式に従って計算することができる： 各ラミネートそれぞれにつき６つの試料の測定を行い、それらの平均を報告す る。 ステンレス鋼に対する１８０度引きはがし粘着力 下記の実施例のステンレス鋼に対する１８０度引きはがし粘着力はＡＳＴＭ Ｄ３３３０−９０の修正版によって得た。 ２．５４cm×７．６２cmの試料をテストするラミネートから打ち抜く。リリー スライナーを１センチメートルはがし、露出した接着剤の表面をリーダストリッ プに接着した。（リーダーとして被覆されたリリースライナーを用いる場合は、 接着剤表面は被覆されてない面に接着しなくてはならない。）測定用試料からリ リースライナーを取り除く。測定用試料を接着剤側を下にして、ステンレス鋼テ スト表面（４―ヒドロキシ―４―メチル―２―ペンタノンで一度、アセトンある いは酢酸エチルで３回洗浄した５cm×１４cmのステンレス鋼板）のほぼ中央に縦 に置く。２Kgのローラーをおよそ６mm／secの速度で前方に一度、後方に一度通 過させ、試料の圧延を行う。試料はそれから周囲温度で１５分間放置する。１８ ０度の角度でテープを除去するのに必要な剥離力を適切な１つのテスト装置（例 えば、Ｆｒａｎｋ Ｕｎｉｖｅｒ ｏｎ ｍａｃｈｉｎｅ４２０１）を使って測定する。除去速度は２３０mm／分と する。除去力はニュートンで表す。各ラミネート毎に１０個の試料で測定を行い 、それらの平均を報告する。イソオクチルアクリレート／アクリル酸（９０／１ ０）共重合体の調製 攪拌機、冷却器、窒素導入管および滴下ろうとを備えたフラスコにイソオクチ ルアクリレート（７２．０ｇ）、アクリル酸（８．０ｇ）および酢酸エチル（７ ８．１ｇ）を装填する。混合物を中程度の強さで攪拌しつつ６０℃まで加熱し、 窒素でパージして酸素を除去する。酢酸エチル（３．０ｇ）にあらかじめ混合し たＬｕｃｉｄｏ１７５（０．０７ｇ、Ｅｌｆ Ａｔｏｃｈｅｍ Ｎｏｒｔｈ Ａ ｍｅｒｉｃａ社から市販されている）を加え反応を開始する。反応温度を６０℃ に維持する。イソオクチルアクリレートの重合体への転化が、少なくとも９５％ に達するまで、通常２０−３０時間３０分ごとに重合体溶液に酢酸エチル（１． ５ｇ）を添加する。酢酸エチル（３．０ｇ）とあらかじめ混合した Lucidol７５ （０．０７ｇ）をさらに反応時間５時間後、９時間後に加える。少なくとも反応 転化率が９５％になった後、得られた重合体溶液をヘプタンで固形分２０−２３ ％に希釈し、冷却ろ過する。酢酸エチル中０．１５ｇ／ｄｌでの内部粘度を１． ７−２．０ｄｌ／ｇで測定する。内部粘度は２７℃に保った水浴中でＣａｎｏｎ −Ｆｅｎｓｋｅ＃５０粘度計を使用して１０mlの重合体溶液のフロータイムを測 定する従来の手段によって測定する。テスト方法と装置は「テキストブック・オ ブ・ポリマー・サイエンス」、Ｆ・Ｗ・Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ、ワイリーインター サイエンス、第二版、１９７１年、８４および８５ページに詳しく記載されてい る。 「乾燥させた」接着剤の調製 乾燥させた接着剤はリリースライナー上に前記の接着剤共重合体の溶液を５０ ０μmの厚さに塗布して製造される。塗布したリリースライナーをオーブンで乾 燥して溶媒を除去し、残余のモノマーの量を減少させる。乾燥した接着剤をリリ ースライナーからはがし、容器にいれて保存する。 多方向伸縮性ポリプロピレン裏装の製造 オフセット断続スポット溶接構造を持ち、坪量が公称１平方メートルあたり６ ０ｇのスパンボンドポリプロピレン不織ウエブ（Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ Ｓｐ ｕｎｗｅｂ社からＬＵＴＲＡＳＩＬ^R ＬＳ−４１６０（商標）として市販され ている）を、従来の装置を使用して「局部絞り」あるいは「ストレッチ−セッテ ィング」として知られている方法により、加熱（約１３８℃）し、張力を加えて 延伸（巻き上げ、巻き戻し張力あるいは速度を調整し、１：１．５（±０．１） の差を作り出すことによって行う）した。このプロセスはウエブの幅を減少させ 、ウエブの長さを増加させウエブの横方向に伸縮性を与える。「局部絞り」をし たウエブはその後ＭＩＣＲＯＣＲＥＰＥＲ^TM（商標)（アメリカ合衆国、マサチ ューセッツ州、ウォールポールのＭＩＣＲＥＸ社から市販されている）を用いて 圧縮比３０％から４０％で、７０℃に設定された温度でマイクロクレーピングを 行った。この工程によりウエブ下方、すなわち縦方向の伸縮性が与えられる。得 られた多方向伸縮性ウエブは、従来の装置を用い、温度約１３８℃、圧力１００ psi（７．０Ｋｇ／cm²）で小さな（約１．５mm²）ハチ巣模様トップロールと滑 らかなクロムボトムロールを用いてカ レンダー仕上げを行い、多方向伸縮性を保ちつつ、薬物含有接着剤マトリックス とのラミネーションのための滑らかな表面を形成した。 実施例 １ ポリビニルピロリドン（４．６９ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０）をイソプロパノ ール（１６６．７ｇ）に溶かした溶液をミリスチン酸イソプロピル（５７．１４ ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（１３．３ｇ）、および接着剤（乾燥した ９０／１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重合体１２０ｇ）を酢酸エ チル（４８０ｇ）中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物とした。この配合 物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２リリースライナー（ 商標））にナイフにより６５０μm（乾燥前の厚み）の厚さに塗布した。塗布し たリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、 第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オーブンで 乾燥した。上に記載したように製造したポリプロピレン裏装をコロナ処理しこの 塗布ライナーにラミネートした。得られたラミネートは薬物含有量が０．６３mg ／cm²であった。このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜いた。無毛マウ スの皮膚を用いた透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表１に示 したが、それぞれの値は独立して行った６回の測定の平均値である。市販されて いる全く同じ大きさのフルルビプロフェン装置（Mikasa製のＡＤＯＦＥＥＤ）も またテストした。 実施例 ２ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（６．９１ｇのＫｏｌ ｌｉｄｏｎＶＡ６４）をイソプロパノール（６６．７ｇ）に溶かした溶液をミリ スチン酸イソプロピル（５７．１４ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（１３ ．３ｇ）、および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アク リル酸共重合体１２０ｇ）を酢酸エチル（４８０ｇ）中に含有する溶液に加え、 均一な塗布配合物とした。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈ ｐａｋ^TM１０２２リリースライナー（商標））にナイフにより６５０pm（乾燥前 の厚み）の厚さに塗布した。塗布したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６ ５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プ ログラムにより１０分間オーブンで乾燥した。上に記載したように製造したポリ プロピレン裏装をコロナ処理しこの塗布ライナーにラミネートした。得られたラ ミネートは薬物含有量が０．８２mg／cm²であった。このラミネートを１．５５c m²のパッチに打ち抜いた。無毛マウスの皮膚を用いた透過性を上記に記載の方法 で測定した。結果を下記の表１に示したが、それぞれの値は独立して行った６回 の測定の平均値である。 実施例 ３ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（７．９４ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ ６４）をイソプロパノール（６６．７ｇ）に溶かした溶液をミリスチン酸イソプ ロピル（５７．１４ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（１３．３ｇ）、およ び接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重合体 １２０ｇ）を酢酸エチル（４８０ｇ）中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合 物とした。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２ リリースライナー（商標））にナイフ により６５０μm（乾燥前の厚み）の厚さに塗布した。塗布したリリースライナ ーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾーン を９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オーブンで乾燥した。上に記 載したように製造したポリプロピレン裏装をコロナ処理しこの塗布ライナーにラ ミネートした。得られたラミネートは薬物含有量が０．８８mg／cm²であった。 このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜いた。無毛マウスの皮膚を用い た透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表１に示したが、それぞ れの値は独立して行った６回の測定の平均値である。 実施例 ４ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（１０．５２ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＶ Ａ６４）をイソプロパノール（１８３．３g）に溶かした溶液をミリスチン酸イ ソプロピル（５７．４ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（１３．３９ｇ）、 および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重 合体１１０ｇ）を酢酸エチル（３５２ｇ）とイソプロパノール（８８ｇ）の混合 物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物とした。この配合物をリリースラ イナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^TM１０２２リリースライナー（商標））にナ イフにより塗布した。塗布したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、 第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プログラ ムにより１０分間オーブンで乾燥した。この塗布ライナーを上に記載したように 製造したポリプロピレン裏装にラミネートした。得られたラミネートは薬物含有 量が０．７mg／cm²であった。このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜い た。無毛マウスの皮膚を用いた透過性を上記に記載の方法で測定した。結 果を下記の表１に示したが、それぞれの値は独立して行った６回の測定の平均値 である。 実施例 ５ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（１３．７５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＶ Ａ６４）をイソプロパノール（１８３．３g）に溶かした溶液をミリスチン酸イ ソプロピル（５８．９ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（１３．７５ｇ）、 および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重 合体１１０ｇ）を酢酸エチル（３５２ｇ）とイソプロパノール（８８g）の混合 物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物とした。この配合物をリリースラ イナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^TM１０２２リリースライナー（商標））にナ イフにより塗布した。塗布したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、 第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プログラ ムにより１０分間オーブンで乾燥した。この塗布ライナーを上に記載したように 製造したポリプロピレン裏装にラミネートした。得られたラミネートは薬物含有 量が０．７mg/cm²であった。このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜い た。無毛マウスの皮膚を用いた透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下 記の表１に示したが、それぞれの値は独立して行った６回の測定の平均値である 。 実施例 ６ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（５．３ｇのＫoｌｌｉｄｏｎＶＡ６ ４）をイソプロパノール（１７５ｇ）に溶かした溶液をミリスチン酸イソプロピ ル（５７．４ｇ）、Ｓ（＋）−フ ルルビプロフェン（１６．２８ｇ）、および接着剤（乾燥した９０/１０イソオ クチルアクリレート／アクリル酸共重合体１０５ｇ）を酢酸エチル（３３６ｇ） とイソプロパノール（８４g）の混合物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配 合物とした。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^TM１０ ２２リリースライナー（商標））にナイフにより塗布した。塗布したリリースラ イナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾ ーンを９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オーブンで乾燥した。上 に記載したように製造したポリプロピレン裏装にこの塗布ライナーにラミネート した。得られたラミネートは薬物含有量が０．７ｍｇ／cm²であった。このラミ ネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜いた。無毛マウスの皮膚を用いた透過性 を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表１に示したが、それぞれの値は 独立して行った６回の測定の平均値である。 比較例 １ ミリスチン酸イソプロピル（２３９ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（５ ６ｇ）、および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリ ル酸共重合体５０３ｇ）を酢酸エチル（２２６０ｇ）に溶解し、均一な塗布配合 物とした。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ^TM１０２ ２リリースライナー（商標））に押出ダイにより塗布した。塗布したリリースラ イナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾ ーンを９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オーブンで乾燥した。こ の塗布ライナーを上に記載したように製造したポリプロピレン裏装にラミネート し た。得られたラミネートは薬物含有量が０．７ｍｇ／cm²であったがＰＶＰは含 有していなかった。このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜いた。無毛 マウスの皮膚を用いた透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表１ に示した（Ｃ１）が、それぞれの値は独立して行った６回の測定の平均値である 。 表１のデータは本発明の装置が市販されている製品よりも高い流出速度を持ち 得ることを示す。 実施例 ７ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（２０１．３４ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）をイソプロパノール（２６８４．１g）に溶かした溶液をミリスチン 酸イソプロピル（８６２．７ｇ）、Ｓ（＋）−フルルビプロフェン（２０１．２ ８ｇ）、および接着 剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリル酸共重合体１６１ ０．３ｇ）を酢酸エチル（５１５５ｇ）とイソプロパノール（１２８８．５g） の混合物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物とした。この配合物をリリ ースライナー（３ＭＳｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２リリースライナー（商標））に 押出ダイにより塗布した。塗布したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５ ℃、第二の加熱ゾーンを７５℃、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プロ グラムにより１０分間オーブンで乾燥した。上に記載したように製造したポリプ ロピレン裏装をコロナ^TM処理しこの塗布ライナーにラミネートした。得られたラ ミネートは薬物含有量が０．７ｍｇ／cm²であった。 このラミネートを１．５５cm²のパッチに打ち抜いた。無毛マウスの皮膚を用 いた透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表２に示したが、それ ぞれの値は独立して行った９回の測定の平均値である。ヒトの死体皮膚を用いた 透過性を上記に記載の方法で測定した。結果を下記の表３に示したが、それぞれ の値は独立して行った５回の測定の平均値である。全く同一の大きさのＡＤＯＦ ＥＥＤの試験もまた行った。 ＡＳＴＭＤ−２９７９−７１を用いて測定した粘着力は１４３．６０のｇ／cm² （独立して行った１０回の測定の平均値）であった。 上に記載した方法で測定したスチールに対する接着力は２．３３ニュートン（ 独立して行った７回の測定の平均値）であった。 表２と３のデータは本発明の装置が市販されている製品より高い流出速度を持ち 得ることを示す。 水蒸気透過率 実施例７で製造した経皮吸収送達装置の水蒸気透過率を市販されているＡＤＯ ＦＥＥＤ装置およびＷＯ９４/２３７１３の実施例１に記載の装置（表４中Ｃ２ で示される）と比較した。これらの率は上に記載したテスト方法を用いて求め、 下記の表４にまとめた。 表４のデータは実施例７の装置が非閉塞的であるのに対し、Ｃ２の装置が閉塞 的であることを示している。 プラシーボ １ プラシーボ（薬を含有しない）装置を下記のように製造した。ビニルピロリド ン−酢酸ビニル共重合体（３．６３ｇＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４）をイソプロパ ノール（１８３．２５g）に溶かした溶液をミリスチン酸イソプロピル（５４． ２５ｇ）および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレート／アクリ ル酸共重合体１１０．０８ｇ）を酢酸エチル（３５２．５ｇ）とイソプロパノー ル（８８．６９ｇ）の混合物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物とした 。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２リリース ライナー（商標））上に厚さ６００μｍとなるようナイフにより塗布した。塗布 したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを７５℃ 、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オーブン で乾燥した。上に記載したように製造したポリプロピレン裏装をコロナ処理しこ の塗布ライナーにラミネートした。 ＡＳＴＭ Ｄ−２９７９−７１を用いて測定した粘着力は２０ １．７ｇ／ｃｍ²（独立して行った１０回の測定の平均値）であった。 上に記載した方法で測定したスチールに対する接着力は１．２４ニュートン（ 独立して行った６回の測定の平均値）であった。 プラシーボ ２ ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（５．５２ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ ６４）をイソプロパノール（１８３．４g）に溶かした溶液をミリスチン酸イソ プロピル（５５ｇ）および接着剤（乾燥した９０/１０イソオクチルアクリレー ト／アクリル酸共重合体１１０．０６ｇ）を酢酸エチル（３５２ｇ）とイソプロ パノール（８８．２５ｇ）の混合物中に含有する溶液に加え、均一な塗布配合物 とした。この配合物をリリースライナー（３Ｍ Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１０２２リ リースライナー（商標））上に厚さ６００μｍとなるようナイフにより塗布した 。塗布したリリースライナーを第一の加熱ゾーンを６５℃、第二の加熱ゾーンを ７５℃、第三の加熱ゾーンを９０℃に設定した温度プログラムにより１０分間オ ーブンで乾燥した。上に記載したように製造したポリプロピレン裏装をコロナ処 理しこの塗布ライナーにラミネートした。 皮膚接着性 プラシーボ１、プラシーボ２、比較例１および実施例７で製造したラミネート を１インチ×３インチ（２．５cm×７．６cm）の細片に切断し、リリースライナ ーを除去した。１０人の被験者が各ラミネートを一枚づつ（全部で４枚）２時間 その前腕の内側に貼り付けた。それぞれの被験者は６つの描写（非常に強力、強 力、 許容できる、快適、乏しい、接着性なし）のうちの一つを選んで各ラミネートの 接着性を評価した。結果を下記の表５にまとめるが、ここでパーセントとあるの はすべて接着層の重量にもとづく重量パーセントである。表５のデータから接着 層にＰＶＰを含有させることにより接着剤の攻撃性を減少させ、いっそう快適な 装置が提供されることがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ 29/00 ６２９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ゴッドベイ，クリスティン ジェイ. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427 (72)発明者 ウェルシング，ウォルフガング アメリカ合衆国，ミネソタ 55133―3427, セント ポール，ピー．オー．ボックス 33427

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（Ａ）裏装と； （Ｂ）この裏装の一面に接着した、下記（１）−（４）の混合物を含有する接着 層と； （１）下記（ａ）、（ｂ）から派生する共重合単位を含有する共重合体； （ａ）アルキル基に４から１０個の炭素原子を含有する、アルキルアクリレ ート類およびアルキル基に４から１０個の炭素原子を含有する、アルキルメタク リレート類からなる群から選ばれる一つ以上のＡモノマー、 （ｂ）カルボン酸、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド 、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソ、およびシアノからなる群から選ばれる 官能基を含有する一つ以上のエチレン性不飽和Ｂモノマー； （２）治療的に有効量のフルルビプロフェン； （３）接着層全量に対し、約２０から約４０重量パーセントのミリスチン酸イ ソプロピル；および （４）接着層全量に対し、約１から約１０重量パーセントのポリビニルピロリ ドン； を含有する経皮吸収送達装置であり、前記裏装と接着層を合わせた水蒸気透過速 度が４００ｇ／ｍ²／２４時間を越える、経皮吸収送達装置。 ２．前記のフルルビプロフェンが前記の接着層の全量に対し約１から約２５重 量パーセントの割合で存在する、請求項１の装置。 ３．前記の接着層が固体の未溶解フルルビプロフェンを実質的 に含まない請求項１の装置。 ４．前記のフルルビプロフェンがＳ（＋）−フルルビプロフェンである、請求 項１の装置。 ５.前記の一つ以上のＡモノマーがイソオクチルアクリレート、２−エチルヘ キシルアクリレート、ブチルアクリレートおよびシクロヘキシルアクリレートか らなる群から選択される、請求項１の装置。 ６．前記の一つ以上のＢモノマーがアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミ ド、メタクリルアミド、アルキル基に１から４個の炭素原子を含有するアルキル 置換アクリルアミド、アルキル基に１あるいは２個の炭素原子を含有するジアル キルアクリルアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１ の装置。 ７．前記の共重合体が前記Ａモノマーから派生した共重合単位を共重合体全量 に基づき８０から９５重量パーセント含有する、請求項１の装置。 ８．前記の共重合体が前記Ｂモノマーから派生した共重合単位を共重合体全量 に基づき５から２０重量パーセント含有する、請求項１の装置。 ９．前記のポリビニルピロリドンがＮ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニル の共重合体である、請求項１の装置。 １０．前記の裏装が多方向に伸縮性を持つ不織ポリプロピレンウエブを含有す る、請求項１の装置。