JP2000503673A - クロロフルオロカーボンを含まないモメタゾンフロエートエーロゾルの処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は安定な粒子サイズを示す懸濁エーロゾル処方物に関するものであり、モメタゾンフロエート、約１〜約10重量％のエタノールおよび噴射剤としての1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを包含する。オレイン酸のような界面活性剤もまた、含み得る。これらの処方は計量式投薬吸入器における使用に対して適切である。

Description

【発明の詳細な説明】 クロロフルオロカーボンを含まないモメタゾンフロエートエーロゾルの処方物発明のイントロダクション 本発明は計量式投薬吸入器の加圧式エーロゾルの使用に適したエーロゾル処方 物のような薬のエーロゾル処方物に関する。より詳細には、本発明は薬としての モメタゾンフロエート（mometasone furoate）および噴射剤（propellant）とし ての1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（HFC-227）から処方されるエーロ ゾル処方物に関する。 エーロゾル化した薬は呼吸器系の疾患の処置のために、および体内への種々の 薬剤の全身性導入のための簡便な方法として長年にわたり使用されてきた。喘息 あるいは鼻炎のような疾患の処置のための計量式投薬吸入器における代表的なエ ーロゾル処方物は、一つ以上の薬物の、全てハロゲン化（塩素およびフッ素を用 いて）した低級アルキル化合物噴射剤中の懸濁液であり、さらに、噴射剤に通常 可溶な少量の界面活性剤および／または賦形材を含有する。 計量式投薬吸入器を用いて投与される薬剤は、通常、気管支拡張剤またはコル チコステロイドである。現在合衆国で吸入式治療の使用のためにこの形態で入手 することが可能なステロイド薬は、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（鼻腔投与お よび下気道投与の両方）、ブデソニド（鼻腔投与および気管投与）、デキサメタ ゾンリン酸ナトリウム（鼻腔投与および気管投与）、フルニソリド（鼻腔に投与 される）、およびトリアムシノロンアセトニド（鼻腔投与および気管投与）を含 む。プロピオン酸フルチカゾンもまた、最近下気道薬として発売が認可された。 代表的な処方物はクロロフルオロカーボン噴射剤、薬物、および噴射剤に可溶で あるエタノールを包含し、そして時には、安定な懸濁液、計量バルブの潤滑性、 およびその他の機能を保持するためにオレイン酸のような界面活性剤もまた包含 する。 しかしながら、あるステロイドはエタノールに対してかなりの溶解性をもつ。 エーロゾル缶内にこれらの薬の溶液を保持するためのエタノールが十分に存在し ない場合、缶の保存と使用との間に遭遇する通常の温度の変動は飽和溶液の溶解 性の増加および減少を繰り返し引き起こす。雰囲気温度が低下した際のように、 薬物の溶解性が減少するたび毎に、薬物が結晶化する傾向があり、温度変化の速 度が特にゆっくりであるために、特に薬を気管支または肺に送達することを意図 されている場合、適切に調剤され得る薬よりも非常に大きな結晶に成長する。一 般に、粒子のサイズが約１〜約５マイクロメーターである薬が下気道への投与に 好適である。約0.5マイクロメーター未満の粒子は、しばしば、完全に組織に沈 着せずに飛散（exhale）してしまう。一方、約10マイクロメーターよりも大きい 粒子は口および／または喉頭へのかなりの沈着が存在し得、従って下気道まで到 達しない。非常に大きな粒子は計量バルブを通過し得ず、信頼されて調剤される ことはない。 ジプロピオン酸ベクロメタゾンの場合、それ自身エタノールに対して非常に溶 解性があり、付加化合物（時として「溶媒和物」または「包接化合物」と呼ばれ る）が化合物とクロロフルオロカーボンまたはフルオロハイドロカーボンとから 形成され得る。この包接化合物が噴射剤と共に処方される場合には、粒子のサイ ズが大きくなることは認められない。 全てハロゲン化したクロロフルオロカーボン噴射剤と大気上空でのオゾンの環 境的に有害な分解との関わり合いから、これらの噴射剤の利用可能性は著しく制 限された。このことが大気上空で反応性が少ない噴射剤を含む処方の研究の発展 を促進した。そのような研究は、特に噴射剤1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HF C-134a）およびHFC-227に中心を置いている。これらの化合物は医療用エーロゾ ルに使用されていた以前のクロロフルオロカーボンの物性とほぼ同じ物性を有す る。最近の研究はHFC-134aが大気中で環境的に非常に安定なトリフルオロ酢酸を 形成することが明らかであるとして、地上水の酸性化の望ましくない能力をHFC- 134aのせいにしている。 少なくとも予期される外気温度範囲においてジプロピオン酸ベクロメタゾンを 溶液中に保持するのに十分なエタノールを単に含むことによりHFC-134aを用いた エーロゾルを処方することが、欧州特許第 0 553 298 B1 号において提案されて いる。しかしながら、アルコール中毒の高発生率およびエタノールが下気道組織 から全身性吸収される容易さのために、多くの国においてエタノールの存在は抑 制される。通常、小児によって使用されることを想定したいかなる製品もエタノ ール含有量を可能な限り低減するべきである。 国際特許出願 WO 93/11745 は、薬物、フルオロカーボンまたは水素含有クロ ロフルオロカーボン噴射剤、およびアルコールのような極性溶媒を含有する粒子 サイズ安定懸濁エーロゾル処方物を開示している。界面活性剤は必要であるとさ れていない。 国際特許出願 WO 94/03153 は、ベクロメタゾンおよびHFC-134aの溶媒和物が 、アルコールのような溶媒和する種を実質的に含まずに、フルオロカーボンまた は水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤中で安定な懸濁液を形成するために用 いられ得ることを報告している。 薬としてのモメタゾンフロエートは気管性疾患の処置に用いられる現在入手可 能なコルチコステロイドを越える利点がある。国際特許出願 WO 95/20393 にお いて報告されるように、この薬は鼻腔または気管投与後、非常に速く作用を開始 し、そして通常血液中に検出可能な濃度で現れない。 あいにく、この薬はエタノールに対していくらかの溶解性を有し、そして大量 のエタノールを用いて調製されたエーロゾル処方物の懸濁液の保存中に粒子サイ ズが大きくなることを示す。 国際特許出願 WO 92/22287 および国際特許出願 WO 92/22288 は、噴射剤中に HFC-134a および HFC-227 を用いたモメタゾンフロエートのエーロゾル処方物を 開示しているが、しかし有害な粒子サイズの増大の問題について取り上げていな い。発明の要旨 本発明によれば、モメタゾンフロエートの粒子サイズ安定な加圧式エーロゾル 懸濁液処方物が提供される。これは、噴射剤 HFC-227 、約１〜約10重量％のエ タノール、およびエタノール濃度の少なくとも約１％の濃度のモメタゾンフロエ ートを包含する。この処方はまた界面活性剤も含み得る。 本発明の処方は懸濁した薬の粒子サイズの有意な変化を示さないことが発見さ れている。加えて、固相の密度と液相の密度とが似ており、粒子が沈殿する傾向 が減少した懸濁液を与える。これは、処方物が長期間にわたって静置状態のまま であった後でも、均一な懸濁液へ非常に容易に再分散されるという結果をもたら す。発明の詳細な説明 本発明は、コルチコステロイド薬モメタゾンフロエートの加圧式エーロゾル処 方物、特に計量式投薬吸入器での使用に適切な処方物を提供する。 モメタゾンフロエートはまた、9α,21-ジクロロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α- メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17-(2-フロエート)という化学名で知ら れており、実験式Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｏ₆を有し、そして分子量 521.44 を有する。こ の薬は、種々の皮膚病の状態の治療のために、クリーム、軟膏、およびローショ ンの処方物で現在市場に出ている。 喘息のような下部呼吸器系疾患の処置に対して適切な本発明の処方物において 、少なくとも薬の実質的な部分は、呼吸できるサイズ、例えば、その粒子の最大 寸法において約0.5〜約10マイクロメートルのサイズを有する懸濁粒子として存 在する。鼻炎のような上部呼吸器系疾患の処置に対して適切な本発明の処方物に は、いくらか大きい薬の粒子が許容可能であり得るが、しかし前記のサイズ範囲 が好ましいことに変わりはない。 エタノールに対して相当の溶解性を持つその他の薬のように、モメタゾンフロ エートはエタノール含有処方物において結晶成長を示す傾向がある。しかしなが ら、本発明者らは薬の粒子サイズの成長を促進しない処方物パラメーターを発見 している。これらのパラメーターもまた、必要とされるエタノール濃度を最小化 する利点を提供し、不快な味覚の可能性を減少させ、そして組成物が小児によっ ておよびその他のアルコール許容量の低い人によって使用されるのにより適切に する。 計量式投与調剤機（dispenser）からの終始一貫したそして予測可能な薬物の 送達を提供するためにある最小レベルのエタノールが必要であることが発見され ている。この最小レベルは全処方物の約１重量％であり、これは最低度に許容可 能な薬物送達をもたらす。通常、エタノールの量の増加は薬物送達性能を改良す る。 しかしながら、先に議論された理由および処方物中で薬の結晶が成長すること を防ぐために、エタノールの濃度を制限する必要がある。実験的データは、モメ タゾンフロエートの重量対エタノールの重量の比が粒子サイズの増大の防止にお いて重要であることを示している；一般に、この薬がエタノールの濃度の0.6％ で存在している場合には、結晶の形態およびサイズにおいて迅速かつ厳格な有害 変化が観測される。モメタゾンフロエートがエタノール濃度の1.3％で存在して いる場合にはこの効果は見られず、この薬は少なくともエタノール濃度の約１％ パーセントで存在しなければならないという結論が導かれる。 入手可能な計量バルブから送達される体積（例えば、一回の作動当たり25〜10 0マイクロリットル）の制限、および特定の状態を処置するために一回の投与で 必要とされる薬物の量（通常、一回のバルブ作動当たり約10〜約500マイクログ ラム）の制限から、与えられた処方物について前記のエタノールのパラメーター 内のポイントが指示される。そのような量の決定は、十分に当業者の技術範囲内 である。 界面活性剤は、安定な薬の懸濁液の保持および計量バルブの潤滑化を補助する などの目的で、エーロゾル処方物にしばしば含有される。本発明の処方物は、容 易な分散可能性（使用の直前に中程度の撹拌によって得られるような）の保持の ための界面活性剤を必要としない。なぜなら、薬は噴射剤中で緩やかな凝集物を 形成しており、そして沈殿化または密集化の傾向を示さないからである。静置保 存において、薬の粒子は、まれに、その凝集状態のままである。 しかしながら、適切な計量バルブ機能を確実にするために、他のエーロゾル懸 濁液において習慣的に配合されているような少量の界面活性剤が配合され得る。 一般に使用されるオレイン酸が、バルブの一回の作動当たり約50マイクログラム までのオレイン酸を送達するレベルにおいて、適切である。もちろん、薬物療法 の投与において化学物質の量を最小にすることは常に望まれるので、望ましい効 果が得られる最低限の濃度が用いられるべきである。その他の有用な界面活性剤 として、ソルビタントリオレエート、セチルピリジニウムクロリド、大豆レシチ ン、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン （10）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、ポリ オキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー 、ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン −ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒマシ油エトキシレート（castor ｏil ethoxylate）、および任意の界面活性剤の混合物を含むが、それらに限定 されない。界面活性剤が、アルコール−噴射剤溶液に対して、用いられるレベル において、可溶であることは一般に好ましい。任意の好ましい界面活性剤に対し て、薬物送達の再現性を測定する簡潔な実験が、任意の与えられた処方物および 送達系に対して界面活性剤の最適量を特定するために用いられ得る。 本発明の処方物はその他のエーロゾル組成物に対して当該分野で習慣的に用い られる手順に従って作成される。代表的には、噴射剤を除く全ての成分が混合さ れ、そしてエーロゾル容器に導入される。次いで、容器を噴射剤の沸点以下の温 度まで冷却し、冷却された噴射剤の必要量を加えた後、計量バルブを容器上にク リンプ（crimped）してもよい。あるいは、容器に噴射剤を充填する前に計量バ ルブを備え付け、それから噴射剤の必要量をバルブを通して導入してもよい。 本発明の特定の局面が、以下の実施例によってさらに述べられる。実施例にお いて、「％」は文脈で明らかにその他のものを示さない限り、重量％を示す。実施例１ 以下は、本発明の有用なエーロゾル懸濁液処方物の実施例である。構成要素の 量が、モメタゾンフロエート（「MF」）、オレイン酸（「Oleic」）、エタノー ル（「EtOH」）、および HFC-227（「Propellant」）のパーセントで与えられる 。 処方物 MF Oleic EtOH Propellant A 0.112 0.001 2.497 97.389 B 0.028 0 1.750 98.222 C 0.112 0.011 2.497 97.379 D 0.448 0.011 2.489 97.052 E 0.112 0 2.497 97.390 F 0.448 0.011 4.977 94.564 G 0.224 0.011 2.494 97.270 H 0.028 0.001 2.499 97.471 I 0.028 0.011 2.499 97.462 実施例２ 実験は、様々な低濃度のエタノールに由来するエーロゾル薬物送達性能におけ る効果を決定するために実施される。これらの実験において、ミクロ化されたモ メタゾンフロエートはエタノールと共に、そして必要があればオレイン酸と共に 、「濃縮された」懸濁液中に配合される。120回投与量の送達のための十分に混 合された濃縮物の必要量は金属エーロゾル容器に計り入れられ、一回の作動当た り63マイクロリットル（100マイクログラムのモメタゾンフロエートを含む量） を送達する計量バルブが容器上にクリンプされ、液体HFC-227噴射剤がバルブを 通して容器に計り入れられる。最終的な処方物におけるモメタゾンフロエートの 濃度は0.112％である。 容器からの薬物送達をテストするために、計量バルブの２回の作動によって噴 射された薬物の重量を測定する。そして２で割って１回の作動において噴射され た量を計算した。一定回数の「予備充填（priming）」作動の後、容器から送達 された最初の２回の投与量、送達されるべき投与量の中間点における２回の投与 量、および意図された容器の容量の終わりにおける２回の投与量に対してこれが 行われる。各処方物の複数の容器から回収された量の平均を以下の表にする。処 方物の情報は各バルブ作動において送達されたオレイン酸の量を特定する。１％エタノール、2.5μgオレイン酸（６容器） 開始 75.2μg 中間 83.4μg 終了 92.6μg1.75 ％エタノール、10μgオレイン酸（６容器） 開始 94.3μg 中間 96.4μg 終了 110μg 2.5 ％エタノール、10μgオレイン酸（10容器） 開始 104μg 中間 102μg 終了 106μg2.5 ％エタノール、オレイン酸なし（10容器） 開始 93.3μg 中間 98.8μg 終了 99.0μg １％のエタノールを含むこれらの容器からの薬の送達は、商品としてかろうじて 受容可能であり得る。一方、より高いアルコールレベルの処方物の容器の全てか らの送達は受容可能である。喘息を処置することが意図される吸入製品としての 一般的な薬物送達の標準は、合衆国食品医薬品局のような、政府の機関によって 確立されている。 実施例３ 実験は、エーロゾル処方物中の薬対エタノールの様々な重量比における薬の粒 子サイズの安定性における効果を決定するために行われる。 処方物は、エーロゾルバルブを備えたガラス容器中で、以下の成分から調製さ れる。ここで、量は％である：処方物Ａ HFC-227 94.969 エタノール 4.985 モメタゾンフロエート 0.034 オレイン酸 0.012 モメタゾンフロエート／エタノール = 0.00674 処方物Ｂ HFC-227 97.457 エタノール 2.499 モメタゾンフロエート 0.032 オレイン酸 0.011 モメタゾンフロエート／エタノール = 0.0130処方物Ｃ HFC-227 97.366 エタノール 2.497 モメタゾンフロエート 0.127 オレイン酸 0.011 モメタゾンフロエート／エタノール = 0.0508処方物Ｄ HFC-227 97.188 エタノール 2.492 モメタゾンフロエート 0.308 オレイン酸 0.011 モメタゾンフロエート／エタノール = 0.124 各処方物は、容器内容物を視覚的に検査することにより、そして処方の投与量 を顕微鏡スライドガラス上に吹き付けることによって、噴射剤が蒸発することを 可能にし、そしてスライド上の粒子を偏光を用いて100x の倍率で視覚的に検査 することにより、調製後の結晶成長の形跡について試験される。処方物Ａは広範 な結晶形態の変化を示し、結晶は細長い針状の形状になり、その多くの最大長さ は約30μmを越えるようである；その変化は、どんな拡大をしなくても容器中で 視覚的に明らかである。その他の各処方物の粒子は、粒子の形状およびサイズの 両方において、最初のミクロ化されたモメタゾンフロエートと類似しているよう である。処方物Ａはモメタゾンフロエートの吸入式送達に対して適切でない。 処方物Ｂ、ＣおよびＤを有する容器は、以下のような凍結／解凍温度プログラ ムにかけられる:-20℃で３日間、次いで室温で１日次いで50℃で２日間、次いで -20℃で４日間、次いで50℃で３日間、次いで-20℃で３日間、次いで50℃で３日 間、そして最後に室温で１日。顕微鏡検査の繰り返しにおいて、温度の上下変動 に誘導される粒子の形状またはサイズの変化はこれらの処方のいずれにおいても 観測されない。 本発明の様々な実施態様の前の記述は、本発明の様々な局面を代表し、そして 網羅する意図または開示された正確な状態に限定する意図はない。多くの修飾お よび変更が疑いなく当業者によって行われる。本発明の範囲は添付される請求項 によってのみ完全に定義されることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 チャウドリー，イムティアズ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006，ノース キャルドウェル，ローズ アベニュー 18

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、約１〜約10重量％のエタノール およびエタノール濃度の少なくとも約１％の濃度のミクロ化されたモメタゾンフ ロエートを包含するエーロゾル懸濁液処方物であって、該処方物は、必要に応じ て界面活性剤もまた含む、エーロゾル懸濁液処方物。 ２．約１〜約５重量％のエタノールを含む、請求項１に記載のエーロゾル懸濁 液処方物。 ３．約２〜約５重量％のエタノールを含む、請求項１に記載のエーロゾル懸濁 液処方物。 ４．界面活性剤を含む、請求項１に記載のエーロゾル懸濁液処方物。 ５．前記界面活性剤にオレイン酸を含む、請求項４に記載のエーロゾル懸濁液 処方物。 ６．計量式投薬容器に収容される、請求項１に記載のエーロゾル懸濁液処方物 。 ７．一回の作動操作で約10〜約500マイクログラムのモメタゾンフロエートの 計量された量を送達する装置に収容される、請求項１に記載のエーロゾル懸濁液 処方物。 ８．気道のアレルギー性反応を処置するための方法であって、1,1,1,2,3,3,3- ヘプタフルオロプロパン、約１〜約10重量％のエタノールおよびエタノール濃度 の少なくとも約１％の濃度のミクロ化されたモメタゾンフロエートを含み、必要 に応じてその処方物に界面活性剤もまた含む、エーロゾル懸濁液処方物を吸入に より投与する工程を包含する、方法。 ９．前記懸濁液が約１〜約５重量％のエタノールを含む、請求項８に記載の方 法。 １０．前記懸濁液が約２〜約５重量％のエタノールを含む、請求項８に記載の 方法。 １１．前記懸濁液が界面活性剤を含む、請求項８に記載の方法。 １２．前記界面活性剤がオレイン酸を含む、請求項１１に記載の方法。 １３．前記懸濁液が計量式投薬容器に収容される、請求項８に記載の方法。 １４．前記懸濁液が一回の作動操作で約10〜約500マイクログラムのモメタゾ ンフロエートの計量された量を送達する装置に収容される、請求項８に記載の方 法。 １５．エーロゾル懸濁液処方物を含む計量式投薬吸入器であって、該エーロゾ ル懸濁液処方物が、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、約１〜約10重量％ のエタノールおよびエタノール濃度の少なくとも約１％の濃度のミクロ化された モメタゾンフロエートを包含し、該処方物が必要に応じて界面活性剤もまた含む 、計量式投薬吸入器。 １６．一回の作動操作で約10〜約500マイクログラムのモメタゾンフロエート が送達される、請求項１５に記載の計量式投薬吸入器。