PL189036B1

PL189036B1 - Zawiesinowy preparat aerozolowy zawierający pirośluzan mometazonu

Info

Publication number: PL189036B1
Application number: PL97331828A
Authority: PL
Inventors: Julianne Berry; Joel A. Sequeira; Imtiaz A. Chaudry
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1996-08-29
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2005-06-30
Also published as: TR199900379T2; HUP9902675A3; SK25399A3; JP3264496B2; KR100316358B1; AU4232997A; ATE202936T1; IL128714A; HU227915B1; DE69705628T2; HK1018206A1; DE69705628D1; HUP9902675A2; CN1233960A; PL331828A1; AU719079B2; CA2263905A1; ES2159148T3; TW475901B; IL128714A0

Abstract

1. Zawiesinowy preparat aerozolowy zawierajacy pirosluzan mometazonu jako lek oraz 1 , 1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan jako propelent, znamienny tym, ze zawiera etanol w ilosci mieszczacej sie w zakresie od okolo 1 do okolo 10%wag i zmikronizowany piro- -sluzan mometazonu w ilosci wynoszacej co najmniej okolo 1% ilosci etanolu oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym preparat ten ewentualnie zawiera ponadto sro- dek powierzchniowo czynny. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zawiesinowy preparat aerozolowy zawierający pirośluzan mometazonu jako lek oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFC-227) jako propelent. Preparat ten nadaje się do stosowania w ciśnieniowych inhalatorach aerozolowych odmierzających dawki.

Leki aerozolowane stosuje się od wielu lat do leczenia zaburzeń układu oddechowego oraz jako wygodne środki do układowego wprowadzania do organizmu rozmaitych środków farmaceutycznych. Typowy preparat aerozolowy zawarty w inhalatorze odmierzającym dawki, przeznaczony do leczenia chorób takich jak astma lub nieżyt nosa, stanowi zawiesinę jednej lub większej ilości substancji leczniczych w propelencie, którym jest niższy związek alkilowy, w którym wszystkie atomy wodoru zostały podstawione atomami chloru i fluoru, przy czym zawiesina ta zawiera ponadto niewielkie ilości środków powierzchniowo czynnych i/lub substancji, pomocniczych, które zazwyczaj są rozpuszczalne w tym propelencie.

Środkami farmaceutycznymi podawanymi z zastosowaniem inhalatorów odmierzających dawki są, zazwyczaj, leki rozszerzające oskrzela lub kortykosteroidy. Do dostępnych obecnie w Stanach Zjednoczonych Ameryki leków steroidowych w postaci przewidzianej do stosowania jako terapeutyczne środki wziewne, należą: dipropionian beklometazonu (zarówno do podawania donosowego, jak i do podawania do dolnych dróg oddechowych), budezonid (do podawania donosowego i do dróg oddechowych), sól disodowa fosforanu deksametazonu (do podawania donosowego i do dróg oddechowych), flunizolid (do podawania donosowego) i acetonid triamcynolonu (do podawania donosowego i do dróg oddechowych). Ostatnio, dopuszczono do sprzedaży propionian flutykazonu jako lek do podawania do górnych dróg oddechowych. Typowe preparaty zawierają propelenty chlorofluorowęglowodorowe, substancję leczniczą i etanol, które są rozpuszczalne w propelencie, a niekiedy zawierają także środek powierzchniowo czynny, taki jak kwas oleinowy, do utrzymania stabilności zawiesiny, smarowania zaworu dozującego i pełnienia innych jeszcze funkcji.

189 036

Jednakże, pewne steroidy wykazują znaczy stopień rozpuszczalności w etanolu. W przypadku, gdy w pojemniku aerozolowym brak jest dostatecznej ilości etanolu do utrzymania tych leków w roztworze, zwykłe wahania temperatury występujące przy przechowywaniu i stosowaniu preparatu mogą powodować w nasyconym roztworze powtarzające się zwiększanie i zmniejszanie rozpuszczalności. Za każdym razem, gdy substancja lecznicza staje się mniej rozpuszczalna, jak zdarza się to w okresie obniżenia się temperatury otoczenia, ma ona tendencję do krystalizowania, i w wyniku zachodzących, typowo z małą szybkością, zmian temperatury, do narastania w kryształy o wiele większe od tych, które mogą być we właściwy sposób dozowane (w szczególności wtedy, gdy lek jest przeznaczony do dostarczenia do oskrzeli lub płuc). Ogólnie biorąc, w przypadku podawania do dolnych dróg oddechowych, korzystna jest wielkość cząstek leku mieszcząca się w zakresie od około 1 do około 5 mikrometrów, przy czym cząstki mniejsze od około 0,5 mikrometrów często są wydychane i nie dochodzi do ich całkowitego osadzenia się na tkankach, podczas gdy cząstki większe od około 10 mikrometrów mogą w znacznej mierze osadzać się w ustach i/lub w gardle, w wyniku czego nie osiągają dolnych dróg oddechowych.

W przypadku dipropionianu beklametazonu, który sam jest całkowicie rozpuszczalny w etanolu, może dojść do utworzenia związku addycyjnego (niekiedy nazywanego „solwatem” lub „klatratem”) z udziałem tego związku i chlorofluorowęglowodorów lub fluorowęglowodoru. W przypadku sformowania się takiego klatratu z propelentem, nie notuje się wzrostu wielkości cząstek.

Możliwość stosowania tego rodzaju propelentów w pełni ograniczona została przyjęciem tezy, że propelenty w postaci węglowodorów, w których wszystkie atomy węgla zostały podstawione atomami chloru i fluoru, powodują szkodliwy dla środowiska rozkład ozonu w górnej warstwie atmosfery. Zachęciło to do rozwinięcia prac badawczych nad opracowaniem preparatów zawierających propelenty o zmniejszonej reaktywności w stosunku do górnych warstw atmosfery. Prace te zogniskowały się zwłaszcza wokół propelentów takich, jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFC-134a) i HFC-227. Związki te mają w przybliżeniu takie same właściwości fizyczne jak chlorofluorowęglowodory, wcześniej stosowane w aerozolach leczniczych. W rezultacie przeprowadzonych ostatnio badań zaczęto przypisywać HFC-134a potencjalną zdolność do niepożądanego działania zakwaszającego w stosunku do wód powierzchniowych, wynikającego jak się wydaje, z tego, że tworzy on w atmosferze bardzo trwały kwas trifluorooctowy.

W patencie europejskim 0 553 298 Bl proponuje się sposób formułowania aerozolu z udziałem HFC-134a, polegający na zwykłym włączeniu do preparatu etanolu użytego w dostatecznej ilości, w celu utrzymania dipropionianu beklometazonu w roztworze co najmniej w obrębie przewidywanego zakresu temperatury otoczenia. Jednakże, obecność jakiejkolwiek ilości etanolu w tego rodzaju preparatach nie jest w wielu krajach zalecana z powodu rozpowszechnionego tam alkoholizmu i łatwości, z jaką etanol zostaje układowo wchłaniany do ustroju z tkanek dolnych dróg oddechowych. Ogólnie, zawartość etanolu w jakichkolwiek produktach przeznaczonych do używania przez dzieci powinna być tak mała, jak tylko jest to możliwe.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/11745 ujawniono zawiesinowe preparaty aerozolowe o trwałej wielkości cząstek, zawierające substancje lecznicze, propelent w postaci perfluorowęglowodoru lub propelent chlorofluorowęglowodorowy, w którym nie wszystkie atomy wodoru zostały podstawione atomami chloru i fluoru oraz polarny współrozpuszczalnik, taki jak alkohol. Mówi się tam, że nie ma potrzeby użycia jakichkolwiek środków powierzchniowo czynnych.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/03153 doniesiono, że solwatów utworzonych przez beklometazon z HFC-134a można używać do otrzymywania trwałych zawiesin w propelencie perfluorowęglowodorowym lub chlorofluorowęglowodorowym, zasadniczo w nieobecności związków solwatujących, takich jak alkohol.

Jeśli chodzi o leczenie chorób dróg oddechowych, pirośluzan mometazonu daje większe korzyści niż obecnie dostępne kortykosteroidy. Jak doniesiono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 95/20393, lek ten oznacza się bardzo szybkim rozpoczynaniem się działania i po podaniu donosowym do dróg oddechowych nie występuje w krwi w wykrywalnym stężeniu.

189 036

Niestety, lek ten rozpuszcza się w pewnym stopniu w etanolu i wykazuje wzrost wielkości cząstek przy przechowywaniu zawiesinowych preparatów aerozolowych, wytworzonych z udziałem dużej ilości etanolu.

W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 92/22287 i WO 92/22288 ujawniono preparaty aerozolowe zawierające pirośluzan mometazonu w propelentach HFC-134a i HFC-227, jednakże bez uwzględnienia problemu polegającego na niepomyślnym zwiększaniu się wielkości cząstek leku.

Wynalazek dotyczy ciśnieniowego zawiesinowego preparatu aerozolowego zawierającego pirośluzan mometazonu, jako lek kortykosteroidowy oraz 1,1,1,2.3,3,3-heptanuoropropan jako propelent, który charakteryzuje się tym, że zawiera etanol w ilości mieszczącej się w zakresie od około 1 do około 10 % wag. i zmikronizowany pirośluzan mometazonu w ilości wynoszącej co najmniej około 1 % ilości etanolu oraz 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, przy czym preparat ten ewentualnie zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie zawiesinowy preparat aerozolowy według wynalazku zawiera etanol w ilości mieszczącej się w zakresie od około 1 do około 5% wag., zwłaszcza od około 2 do około 5% wag.

Jeśli preparat zawiera środek powierzchniowo czynny, korzystnie jest nim kwas oleinowy.

Zawiesinowy preparat aerozolowy według wynalazku może znajdować się w pojemniku do odmierzania dawek albo w aparacie uwalniającym zmierzoną, mieszczącą się w zakresie od około 10 do około 500 mikrogramów, ilość pirośluzanu mometazonu, w pojedynczej operacji uruchamiania zaworu.

Twórcy wynalazku stwierdzili, że preparat według wynalazku nie wykazuje znaczniejszych zmian wielkości cząstek zawieszonego leku. Oprócz tego, gęstość ciała stałego jest podobna do gęstości fazy ciekłej, co sprawia, że zawiesina ma mniejszą tendencję do osadzania cząstek. W rezultacie prowadzi to do znacznego ułatwienia ponownego zawieszania się cząstek i powstawania jednorodnej zawiesiny w warunkach pozostawania preparatu w niezakłóconym stanie przez długi czas.

Pirośluzan mometazonu znany jest także pod nazwą chemiczną: 17-(2-pirośluzan) 9a,21-dichloro-l ip,17-dihydroksy-16o^-metylopregna-l,4-dieno-3,20-dion, ma wzór empiryczny: C27H30CI2O6, a jego masa cząsteczkowa wynosi 521,44. Obecnie, lek ten jest sprzedawany w postaci takich preparatów, jak kremy, maści i lotiony, z przeznaczeniem do leczenia rozmaitych dermatologicznych stanów chorobowych.

W preparatach według niniejszego wynalazku, nadających się do leczenia chorób dolnych dróg oddechowych, takich jak astma, co najmniej zasadnicza część leku występuje w postaci zawieszonych cząstek mających odpowiednią, w aspekcie nadawania się do wdychania, wielkość to znaczy wielkość mieszczącą się w zakresie od około 0,5 do około 10 mikrometrów w swym największym wymiarze. W przypadku preparatów według wynalazku nadających się do leczenia chorób górnych dróg oddechowych, takich jak nieżyt nosa, dopuszczalne jest zastosowanie cząstek o nieco większych rozmiarach, jednakże poprzednio wspomniany zakres wielkości nadal pozostaje zakresem korzystnym.

Podobnie jak w przypadku innych leków o znacznej rozpuszczalności w etanolu, również w przypadku pirośluzanu mometazonu występuje tendencja do wzrostu kryształów w preparatach zawierających etanol. Jednakże, twórcy wynalazku określili takie parametry odnoszące się do omawianego preparatu, które nie sprzyjają zwiększaniu się cząstek leku. Parametry te zapewniają także korzyść wynikającą ze zminimalizowania potrzebnej ilości etanolu, z osłabienia potencjalnie możliwych reakcji na odczuwanie nieprzyjemnego smaku, oraz z nadawania kompozycji większej przydatności przy podawaniu dzieciom i innym osobom o niskiej tolerancji na alkohol.

Twórcy wynalazku stwierdzili również, że pewna minimalna ilość etanolu jest potrzebna do zapewnienia zgodnego z zamierzeniem i przewidywalnego uwalniania leku z odmierzającego dawki urządzenia dozującego. Ten minimalny poziom zawartości etanolu wynosi około 1% wag w przeliczeniu na masę całego preparatu i zapewnia on dostarczanie leku na poziomie tylko ledwie nadającym się do zaakceptowania. Ogólnie, zwiększenie zawartości etanolu przyczynia się do poprawy charakterystyki dostarczania leku choremu.

Jednakże, z przyczyn powyżej omówionych, oraz w celu zapobieżenia postępującemu wzrostowi kryształów leku w preparacie, niezbędne jest ograniczenie ilości użytego etanolu.

189 036

Dane doświadczalne wskazują na to, że z punktu widzenia zapobiegania zwiększaniu się wielkości cząstek, istotne znaczenie ma stosunek masy pirośluzanu mometazonu do masy etanolu. Ogólnie, w przypadku, gdy lek obecny jest w ilości stanowiącej 0,6% ilości użytego etanolu, obserwuje się natychmiastowe i poważne niepomyślne zmiany morfologii kryształów. Skutków takich nie zauważa się wtedy, gdy pirośluzan mometazonu jest obecny w ilości wynoszącej 1,3% ilości etanolu. Prowadzi to do wniosku, że lek powinien być zawarty w ilości stanowiącej co najmniej około 1%o ilości etanolu.

Ograniczenia dotyczące osiągalnych objętości dostarczanych przez zawór dozujący (na przykład od 25 do 100 mikrolitrów/jedno uruchomienie zaworu), oraz dotyczące ilości substancji leczniczej niezbędnie znajdującej się w dawce potrzebnej do leczenia konkretnego stanu chorobowego (na ogół od około 10 do około 500 mikrogramów/jedno uruchomienie zaworu) będą decydować o konkretnych wartościach w obrębie powyższych ilościowych parametrów dla etanolu w danym preparacie. Ilości te łatwo mogą określić specjaliści w tej dziedzinie wiedzy.

Środek powierzchniowo czynny włączany jest do preparatów aerozolowych po to, aby pomagał utrzymywać stabilność zawiesiny leku, oraz by służył jako środek smarujący dla zaworu dozującego. Preparat według niniejszego wynalazku nie wymaga zastosowania środka powierzchniowo czynnego do zapewniania utrzymywania się łatwo osiągalnej podatności na zdyspergowanie (takiej, jak uzyskiwana przez umiarkowane wstrząsanie tuż przed użyciem), ponieważ lek tworzy w propelencie luźne kłaczki, które nie przejawiają tendencji do osiadania lub do zbijania się. Tak więc, podczas niezakłóconego przechowywania, cząstki leku pozostają w stanie jedynie sflokulowanym.

Jednakże, środki powierzchniowo czynne można włączać w skład preparatu (w niewielkich ilościach tak, jak to się zwykle stosuje w przypadku innych preparatów aerozolowych), w celu zapewnienia właściwego funkcjonowania zaworu dozującego. Odpowiedni jest tu, zazwyczaj używany, kwas oleinowy, w ilości zapewniającej uwolnienie do około 50 mikrogramów kwasu olejowego/jedno uruchomienie zaworu. Oczywiście, zawsze pożądane jest zminimalizowanie ilości substancji chemicznych zawartych w dawce leku tak, aby użyte one były w ilości możliwie najmniejszej, ale jeszcze zapewniającej uzyskanie pożądanego działania. Do innych użytecznych środków powierzchniowo czynnych należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, trioleinian sorbitanu, chlorek cetyno-pirydyniowy, lecytyna sojowa, monolaury-nian polioksyetyleno(20)-sorbitanu, eter polioksyetyleno(10)-stearylowy, eter polioksyetyle-no(2)-oleilowy, kopolimery blokowe polioksyetylen-polioksypropylen-etylenodiamina, mono-stearynian polioksyetyleno(20)-sorbitanu, kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen, polioksyetylenowany olej rącznikowy oraz mieszaniny tych środków powierzchniowo czynnych. Na ogół, środek powierzchniowo czynny korzystnie ulega rozpuszczeniu, w zastosowanej ilości, w roztworze złożonym z propelenta i etanolu. Dla każdego pożądanego środka powierzchniowo czynnego można eksperymentalnie, w prosty sposób, oznaczyć odtwarzalność uwalniania leku z urządzenia dozującego, w celu ustalenia optymalnej ilości środka powierzchniowo czynnego dla danego preparatu i systemu dostarczającego lek.

Preparaty według wynalazku wytwarza się w zwykły sposób, stosowany w tej dziedzinie techniki przy produkcji innych kompozycji aerozolowych. Typowo, wszystkie składniki z wyjątkiem propelenta miesza się ze sobą i wprowadza do pojemników aerozolowych. Następnie, pojemniki można schłodzić do temperatury niższej od temperatury wrzenia propelenta, po czym wprowadza się do nich żądaną ilość oziębionego propelenta, a potem zaciska na pojemnikach zawory dozujące. Alternatywnie, pojemniki aerozolowe zaopatruje się w zawory dozujące jeszcze przed wprowadzeniem do nich propelenta i poprzez zawór wprowadza się do pojemników propelent.

Niektóre cechy znamienne wynalazku opisano w dalszym ciągu w poniższych przykładach. W przykładach tych, wyrażenie „procent” odnosi się do procentów wagowych, jeżeli kontekst nie wskazuje wyraźnie na inne znaczenie.

Przykład 1

Poniżej podano przykłady użytecznych zawiesinowych preparatów aerozolowych według niniejszego wynalazku. Podano w procentach ilości następujących składników: pirośluzanu mometazonu („MF”), kwasu oleinowego („Olejowy”), etanolu („EtOH”) i propelenta.

189 036

Preparat	MF	Oleiowy	EtOH	Propelent
A	0,112	0,001	2,497	97,389
B	0,028	0	1,750	98,222
C	0,112	0,011	2,497	97,379
D	0,448	0,011	2,489	97,052
E	0,112	0	2,497	97,390
F	0,448	0,011	4,977	94,564
G	0,224	0,011	2,494	97,270
H	0,028	0,001	4,499	97,471
1	0,028	0,011	2,499	97,462

Przykład 2

Przeprowadzono doświadczenia zmierzające do określenia wpływu użycia etanolu w zmiennych, niewielkich ilościach, na charakterystykę uwalniania leku w aerozolu. W doświadczeniach tych, zmikronizowany pirośluzan mometazonu włącza się w skład tak zwanego „koncentratu”, zawiesiny utworzonej z udziałem etanolu i, ewentualnie, kwasu oleinowego. Dobrze wymieszany koncentrat, w ilości potrzebnej do uzyskania 120 dawek leku odważa się do metalowych pojemników aerozolowych, następnie zaciska się na nich zawory dozujące, dostarczające 63 mikrolitrów/jedno uruchomienie zaworu (objętość zawierająca 100 mikrogramów pirośluzanu mometozonu) i poprzez zawory odważa się do pojemników ciekły propelent, HFC-227. Ilość pirośluzanu mometazonu w końcowym preparacie wynosi 0,112%.

W celu przetestowania uwalniania leku z pojemników, mierzy się masę substancji leczniczej uwalnianej przy dwóch uruchomieniach zaworu dozującego i otrzymaną wartość dzieli się przez 2, w celu obliczenia ilości uwalnianej przy pojedynczym uruchomieniu zaworu. Po przeprowadzeniu określonej ilości uruchomień „zalewowych”, wykonuje się obliczenia dla dwu pierwszych dawek uwolnionych z pojemnika, dwu dawek ze środka przewidzianego dawkowania i dwu dawek z końca przewidzianej pojemności pojemnika. W poniższej tabeli zestawiono średnie ilości odzyskane z kilku pojemników wypełnionych każdym badanym preparatem, przy czym informacja odnosząca się do preparatu dotyczy ilości kwasu oleinowego uwolnionego przy każdym uruchomieniu zaworu.

1% etanolu, 2,5 pg kwasu oleinowego (6 pojemników)

Początek	75/2 pg
Środek	83,4 pg
Koniec	92,6pg
1,75% etanolu, 10 pg kwasu oleinowego (6 pojemników)
Początek	99,3 pg
Środek	99,4 pg
Koniec	1 io pg
2,5% etanolu, 10 pg kwasu oleinowego (10 pojemników)
Początek	104 gg
Środek	102 gg
Koniec	106 gg

189 036

2,5% etanolu, bez kwasu oleinowego (10 pojemników) Początek 96,3 pg

Środek 98,8 pg

Koniec 99,0 pg

Uwalnianie leku z pojemników zawierających 1%o etanolu znajduje się na poziomie tylko ledwie nadającym się do zaakceptowania dla produktu handlowego, podczas gdy ilości uwalniane ze wszystkich innych pojemników, zawierających większą ilość alkoholu, w zupełności nadają się do przyjęcia. Ogólne normy dotyczące uwalniania leku dla produktów przyjmowanych przez wziewanie, przeznaczonych do leczenia astmy, są ustalone przez resorty rządowe, takie jak Urząd d/s Kontroli Żywności i Leków (US FDA).

Przykład 3

Przeprowadzono eksperymenty zmierzające do ustalenia wpływu zmian wzajemnych stosunków wagowych leku i etanolu, znajdujących się w preparatach aerozolowych, na trwałość wielkości cząstek leku.

Preparaty wytwarza się w szklanych pojemnikach wyposażonych w zawory aerozolowe, przy użyciu następujących składników użytych w niżej wyszczególnionych ilościach:

Preparat A

HFC-27 94,969

Etanol 4,985

Pirośluzan mometazonu 0,034

Kwas oleinowy 0,012

Pirośluzan mometazonu/etanol = 0,00374. Preparat B

HFC-227 97,457

Etanol 2,499

Pirośluzan mometazonu 0,032

Kwas oleinowy 0,011

Pirośluzan mometazonu/etanol = 0,0130 Preparat C

HFC-227 97,5333

Etanol 2,,497

Pirośluzan mometazonu 0,127

Kwas oleinowy 0,011

Pirośluzan mometazonu/etanol = 0,0508 Preparat D

HFC-227 9^7,188

Etanol 2,492

Pirośluzan mometazonu 0,308

Kwas oleinowy 0,011

Pirośluzan mometazonu/etanol = 0,124.

Każdy preparat sprawdza się pod względem zaistnienia zjawiska wzrostu kryształów po sporządzeniu preparatu. Badanie polega na wizualnym zbadaniu zawartości pojemnika oraz na natryśnięciu dawki preparatu na mikroskopowe szkiełko przedmiotowe, z pozostawieniem preparatu do odparowania propelenta, po czym następuje wizualna obserwacja cząstek na szkiełku w świetle spolaryzowanym, przy powiększeniu 100 x. Preparat A wykazał rozległe zmiany morfologii kryształów, z przekształceniem w formy wydłużone, podobne do igieł, wśród których wiele wykazywało maksymalne wymiary większe od około 30 pm. Zmiany te są dobrze widoczne w pojemniku, bez jakiegokolwiek powiększenia. Cząstki we wszystkich innych preparatach wydają się być podobne do cząstek wyjściowego zmikronizowanego pirośluzanu mometazonu, tak pod względem postaci cząstek, jak i ich wielkości. Preparat A nie nadaje się do dostarczania pirośluzanu mometazonu drogą wziewną.

189 036

Pojemniki zawierające preparaty B, C i D poddaje się testowi obejmującemu następujący temperaturowy program zamrażania/tajania: -20°C w ciągu 3 dni, następnie temperatura pokojowa w ciągu jednego dnia, po tym 50°C w ciągu 2 dni, następnie -20°C w ciągu 4 dni, potem 50°C w ciągu 3 dni, następnie -20°C w ciągu 3 dni, po tym 50°C w ciągu 3 dni i w końcu temperatura pokojowa w ciągu jednego dnia. W powtarzającym się badaniu mikroskopowym, nie zaobserwowano żadnych zmian wywołanych nagłymi skokami temperatury, ani pod względem postaci cząstek, ani ich wielkości.

Powyższe opisy poszczególnych wykonań wynalazku przedstawiają różne jego aspekty i podane są bez zamiaru traktowania ich za wyczerpujące lub ograniczające zakres wynalazku do ujawnionych szczegółowych jego postaci. Z pewnością, specjalista w tej dziedzinie techniki będzie wiedział, jakie inne liczne modyfikacje i warianty niniejszego wynalazku można zrealizować. Zakres wynalazku jest w pełni określony jedynie przez załączone zastrzeżenia.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zawiesinowy preparat aerozolowy zawierający pirośluzan mometazonu jako lek oraz

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan jako propelent, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości mieszczącej się w zakresie od około 1 do około 10%wag i zmikronizowany pirośluzan mome-tazonu w ilości wynoszącej co najmniej około 1⁰% ilości etanolu oraz 1,1,1,2,3,3,3-hepta-fluoropropan, przy czym preparat ten ewentualnie zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
2. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości mieszczącej się w zakresie od około 1 do około 5% wag.
3. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości mieszczącej się w zakresie od około 2 do około 5 % wag.
4. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek powierzchniowo czynny.
5. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kwas oleinowy.
6. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zatrz. 1, znamienny tym, że znajduje się w pojemniku do odmierzania dawek.
7. Zawiesinowy preparat aerozolowy według zastrz. 1, znamienny tym, że znajduje się w aparacie uwalniającym zmierzoną, mieszczącą się w zakresie od około 10 do około 500 mikrogramów, ilość pirośluzanu mometazonu, w pojedynczej operacji uruchamiania zaworu.