JP2000503679A - アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ¹は式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基であり；Ｙは置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋であり、これはそれが結合している原子と一緒に、２〜４個の異種原子を含む５〜７員複素環を形成している］、それらを製造するための中間体、それらを含有する薬剤組成物、および医療におけるそれらの使用。これらの化合物は精神療法薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイミド 発明の背景 本発明は、新規なアラルキルおよびアラルキリデン複素環式ラクタムおよびイ ミド、それらの製造のための中間体、それらを含有する薬剤組成物、ならびに医 療におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物には、セロトニン１（５−Ｈ Ｔ₁）受容体、特に５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D受容体のうちの一方または両方 の選択的アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。それらは片頭痛、うつ病 、および５−ＨＴ₁アゴニストおよびアンタゴニストが指示される他の障害を治 療または予防するのに有用である。 欧州特許出願公開第４３４，５６１号（１９９１年６月２６日公開）には、７ −アルキル、アルコキシおよびヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジ ニル）−ナフタレンが述べられている。これらの化合物は片頭痛、うつ病、不安 、精神分裂病、ストレスおよび痛みの治療に有用な５−ＨＴ₁アゴニストおよび アンタゴニストであると述べられている。 欧州特許出願公開第３４３，０５０号（１９８９年１１月２３日公開）には、 ７−置換、ハロゲン化およびメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル ）−ナフタレンが有用な５−ＨＴ_1Aリガンド型治療薬であると述べられている。 国際特許出願公開第ＷＯ ９４／２１６１９号（１９９４年９月２９日公開） には、ナフタレン誘導体が５−ＨＴ₁アゴニストおよびアンタゴニストであると 述べられている。 国際特許出願公開第ＷＯ ９６／００７２０号（１９９６年１月１１日公開） には、ナフチルエーテルが有用な５−ＨＴ₁ゴニストおよびアンタゴニストであ ると述べられている。 欧州特許出願公開第７０１，８１９号（１９９６年３月２０日公開）には、５ −ＨＴ₁アゴニストおよびアンタゴニストを５−ＨＴ再取込み阻害薬と併用する ことが述べられている。 Ｇｌｅｎｎｏｎらは、その報文“５−ＨＴ_1Dセロトニン受容体”，Ｃｌｉｎｉ ｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ． ，２２，２５−３６（１９９１）に、７− メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンが有用な５−ＨＴ₁リガンド であると述べている。 Ｇｌｅｎｎｏｎの報文“セロトニン受容体：臨床的影響”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ，１４，３５−４７ （１９９０）に、食欲抑制、体温調節、心臓血管／降圧作用、睡眠、精神病、不 安、うつ病、吐気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチント ン病を含めた、セロトニン受容体関連の薬理作用が述べられている。 国際特許出願公開第ＷＯ ９５／３１９８８号（１９９５年１１月３０日公開 ）には、ＣＮＳ障害、たとえばうつ病、全身性不安、恐慌性障害、広場恐怖症、 社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振 および神経性過食症、パーキンソン病、晩発性運動障害、内分泌障害、たとえば 過プロラクチン血症、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）および高血圧、自 動運動性および分泌の変化を伴う消化管障害、ならびに性的機能不全の治療のた めに、５−ＨＴ_1Dアンタゴニストと５−ＨＴ_1Aアンタゴニストを併用することが 述べられている。 Ｇ．Ｍａｕｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６６（１），２０３−２０９ （１９９６）には、５−ＨＴ_1A受容体に対し、または５−ＨＡ_1A受容体と５−Ｈ Ｔ_1D受容体の両方に対し選択的なアゴニストを投与すると、ヒト小脳性運動失調 、すなわち療法が確立されていない多面性症候群の治療に著しい改善を示すと述 べられている。 欧州特許出願公開第６６６，２６１号（１９９５年８月９日公開）には、白内 障の治療に有用であると主張されるチアジンおよびチオモルホリン誘導体が述べ られている。 発明の概要 本発明は、次式の化合物：［式中、 Ｒ¹下記の式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基であり； ａは０〜８であり； 各Ｒ¹³は独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるか、あるいはそれぞれＧ¹も しくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、それぞれ可 能な結合部位を有するＧ¹もしくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の同一 もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは可能な結合部位を有するＲ⁶へ の、（Ｃ₁〜Ｃ₄）メチレン橋であり； Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−ＳＯ_t（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｔは０、１または２である）、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯ ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり； Ｙは、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋であり、これはそ れが結合している原子と一緒に、２〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群か ら選択される５〜７員複素環を形成しており：１，３−オキサゾリジン−４−オ ン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５− ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジ ン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、 １，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４ −ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チ アゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オ ン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テト ラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３− オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モ ルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル 、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ −１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イ ル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４− チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン− ４− イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒド ロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン −２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン− ２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オ ン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６− イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ− １，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４ −オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン− ６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、 ５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２ ，４−オキサジアジン−3−，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン −６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２− イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒド ロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキ サゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン− ３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼ ピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５− オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５− イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ −１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ− １，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン −３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジ オン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オ ン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、 ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ −１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピ ン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン −３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサ ヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１， ３，５−チア ジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５ −チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび２，３，５，６−テトラヒドロ− １，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イル；これらにおいて（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの炭素原子上の置 換基はクロロ、フルオロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ト リフルオロメチルまたはシアノであり；これらにおいて（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアル キル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上の置換基は、（Ｃ₁〜Ｃ₆ )アルキルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここ でフエニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−Ｓ Ｏ_k（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｋは０、１または２である）から独立して選択され る１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_mＢであり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ｂは 水素、フェニル、ナフチル、または環中に１〜４個の異種原子を含む５または６ 員ヘテロアリール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール 基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨお よび−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｎは０、１または２である）から独立して 選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリ ールよりなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたは ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、 ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル およびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｑは０、１、２、３また は４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノおよび−ＳＯ_g（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｇは０、１または ２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよく； Ｒ⁷は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリールよ りなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロ アリール−（ＣＨ₂）_r−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、ピリミ ジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよび ベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または４で あり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオロ、ブ ロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロ メチル、−Ｃ−（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シアノおよび−ＳＯ_j（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル（ｊは０、１または２である）から独立して選択される１個また はそれ以上の置換基で置換されていてもよく； あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成しており； Ｒ⁸は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ⁹は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； あるいはＲ⁸とＲ⁹は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、硫黄お よび酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロ アルキル環を形成しており； ｐは１、２または３であり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、Ｒ²の定義に述べた基から選択さ れ；またはＲ¹¹とＲ¹²は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素、硫黄およ び酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロア ルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしＧ²の破線が二重結合である場合、Ｒ⁸ は存在しない］ またはその薬剤学的に許容しうる塩に関する。 下記のものは、より具体的な基Ｇ¹およびＧ²の例である。 本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発 明の前記に述べた塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩の製造に用いる酸 は、たとえば下記の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを 含有する塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン 酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩 、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、お よびパモエート［すなわち１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３− ナフトエート）］塩類。 本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。酸性である式Ｉの化合物の薬剤学 的に許容しうる塩基塩の製造のための試薬として使用できる塩基は、それらの化 合物と無毒性塩基塩を形成する塩基である。そのような無毒性塩基塩には、薬理 学的に許容しうるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウム およびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよ びマグネシウム）から誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩 、たとえばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールア ンモニウム塩および他の薬剤学的に許容しうる有機アミンの塩基塩が含まれるが 、これらに限定されない。 本発明の化合物には、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（たとえばシスおよ びトランス異性体）およびすべての光学異性体(たとえばＲおよびＳ鏡像異性体) 、ならびにそれらの異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物その他の混 合物が含まれる。 本発明化合物はオレフィン様二重結合を含有する場合がある。そのような結合 が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス立体配置ならびにその混合 物として存在する。 別途指示しない限り、本明細書に述べるアルキルおよびアルケニル基ならびに 他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分は直鎖でも分枝鎖でもよく、それ らは環式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク ロヘキシル）でもよく、または直鎖もしくは分枝鎖であってかつ環式部分を含ん でもよい。別途指示しない限り、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素 が含まれる。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ¹がであり、Ｒ⁶がメチルであり、かつＲ²が水素であるものが含まれる。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｙがそれの結合している原子と一緒に、１，３− チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４− ジオン−５−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イルまたはモルホリン−３ −オン−２−イルから選択される、置換されていてもよい５〜７員複素環を形成 しているものも含まれる。 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ³が置換されていてもよいフェニルであるか、 または−（ＣＨ₂）−で置換されていてもよいフェニルであるものも含まれる。 式Ｉの具体的な好ましい化合物には下記のものが含まれる： ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ） −ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−べンジリデン］−４−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモル ホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）-ベンジリデン］−モルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジル］−チオモルホリン−３−オン； ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−チオモルホリン−３−オン；および ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジ リデン）−チオモルホリン−３−オン。 ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−１，１−ジオキソチオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ ン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（２−メトキシエチル ） ピペラジン−１−イル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，−４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ ン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ピペラジン− １−イル−ベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３，６−ジフルオロ−２−（４− メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−４−フェニルーチオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２−［２−（３，５−ジメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４− （３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン； ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２ −イリデンメチル］−６−ジメチルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンゾニトリル； ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−フェ ニルチアゾリジン−４−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３,−４−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２ −イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタヒドロピリド［１， ２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，５−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メチルアミノピロリジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，４，５−トリメチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−シクロプロ ピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４ −（４−フルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２，５−ジメチ ルピペラジン−１−イル）−べンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４ −フェニルチオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−［１，４］ジ アゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，４，６−トリメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；および ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ならびにこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類。 式Ｉの他の化合物には下記のものが含まれる： ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリ ジン−２，４−ジオン； ２−［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ リデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−［１，４］オキサゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−［１，４，５］オキサジアゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−［１，４］チアゼパン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（２−ジメチルアミノエチ ル）−メチル−アミノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピペリジン−４ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１，４−ジメチルピペリジ ン−４−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３，５−ジオン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１，４−ジメチルピロリジ ン−３−イルメチル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［メチル−（１−メチルピロ リジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３− オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２ −イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（１−メチルピロリジ ン−２−イル）−エチル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン； ４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン； ２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチリ デン｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン ； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−ト リフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ） −ベンジリデン］−［１，４］オキサゼパン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−４Ｈ−［１，４］チアジン−３−オン； １−（４−クロロフェニル）−４，６，６−トリメチル−３−［２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−オキサゾリジン−４−オン； ３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−４−オン；および ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−４−オン。 本発明はまた、次式の中間体に関する： 式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ⁶〜Ｒ¹³、Ｇ⁷〜Ｇ⁵、Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ 、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは前記に定義したものである。 式Ｖの具体的な好ましい化合物は下記のものである： ４−ベンジル−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］ −メチル｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３− オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］ −メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−６−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−チオモルホリン −３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−モルホリン−３−オン； ２−｛［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェ ニル］−ヒドロキシメチル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホ リン−３−オン；および ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病、全身性不安 障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後ス トレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（たとえば神経性食欲不振およ び神経性過食症）、肥満、化学物質依存症 (たとえばアルコール、コカイン、ヘ ロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖 )、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、 記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性認知低下（ａｇｅ−ｒｅｌａｔ ｅｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ、ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（た とえばパーキンソン病における痴呆症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発 性運動障害）、内分泌障害（たとえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳 血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化管障害（自動運動性および分泌の 変化を伴うもの）、精神分裂病の拒絶症状（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍ ）、月経前症候群、線維筋肉痛症候群（Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｓｙｎｄｒ ｏｍｅ）、ストレス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（ たと えば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に伴うもの）から 選択される障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、こ れらの障害または状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物または その薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組 成物に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達（ｓｅ ｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の亢進により治 療または予防しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であ って、これらの障害または状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合 物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤー を含む組成物に関する。そのような障害および状態の例は上記の節に挙げたもの である。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病（たとえば癌 患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、 無症候性うつ病（Ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐ ｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ病、主うつ病（ｍ ａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、一過性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待 性うつ病および分娩後うつ病）、全身性不安障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症 、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早 漏、摂食障害（たとえば神経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質 依存症（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコ チンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、ア ルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症 および年齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（たとえばパーキンソン 病における痴呆症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分 泌障害（たとえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの ）、小脳性運動失調、消化管障害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、 精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツ レット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性 発作 性片頭痛および頭痛（血管障害に伴うもの）から選択される障害または状態を治 療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動 物に、そのような障害または状態の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物ま たはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防する方法であって 、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状 態の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる 塩を投与することを含む方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病（たとえば癌 患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、 無症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ病、主うつ病、一過 性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待性うつ病および分娩後うつ病）、全身性不 安障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（たとえば神経性食欲不振お よび神経性過食症）、肥満、化学物質依存症（たとえばアルコール、コカイン、 ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜 癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害 、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性認知低下（ＡＲＣＤ））、パ ーキンソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆症、神経遮断薬誘発性振せ ん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障害（たとえば過プロラクチン血症）、 血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化管障害（自動運 動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線 維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症 、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛および頭痛（血管障害に伴う もの）から選択される障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物で あって、セロトニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの化合物ま たはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含 む組成物に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組 成物であって、セロトニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの化 合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤ ーを含む組成物に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、高血圧、うつ病（たとえば癌 患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、 無症候性うつ病、不妊症の女性におけるうつ病、小児性うつ病、主うつ病、一過 性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待性うつ病および分娩後うつ病）、全身性不 安障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害（たとえば早漏）、摂食障害（ たとえば神経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依存症（たとえ ばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベン ゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病 、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性認 知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆 症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障害（たとえ ば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）、小脳性運動 失調、消化管障害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病の拒 絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレット症候群、 抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭痛お よび頭痛（血管障害に伴うもの）から選択される障害または状態を治療または予 防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、セロ トニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤 学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防する方法であって 、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗 または作用するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩 を 投与することを含む方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組 成物であって、 ａ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ）式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、またはその薬剤学的 に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物（すなわち式Ｉの化合物および５−ＨＴ再取込み阻害薬）の 量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療または予防に有効なもの である組成物に関する。 本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の 亢進により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防する方法であ って、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、またはその薬剤学的 に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物（すなわち式Ｉの化合物および５−ＨＴ再取込み阻害薬）の 量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療または予防に有効なもの である方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防する方法であって 、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物（すなわち５−ＨＴ_1Aアンタゴニストおよび５−ＨＴ_1Dアン タゴニスト）の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療または予 防に有効なものである方法に関する。 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、セロトニン性神経伝達の亢進 により治療または予防しうる障害または状態を治療または予防するための組成物 であって、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物（すなわち５−ＨＴ_1Aアンタゴニストおよび５−ＨＴ_1Dアン タゴニスト）の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療または予 防に有効なものである組成物に関する。 本明細書中で用いる“セロトニン性神経伝達の亢進”とは、シナプス前細胞が 興奮した際にセロトニンが放出されてシナプスを横切り、シナプス後細胞を剌激 または抑制するニューロンプロセスを、増強または改善することを意味する。 本明細書中で用いる“化学物質依存症”とは、薬物に対する異常な欲求もしく は欲望または嗜癖を意味する。そのような薬物は一般に、経口、非経口、経鼻ま たは吸入など多様な手段のいずれかで罹患個体に投与される。本発明方法で治療 しうる化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フ ェノバルビタールおよびベンゾジアゼピン類（たとえばバリウム（Ｖａｌｉｕｍ 、商標））に対する依存症である。本明細書中で用いる“化学物質依存症の治療 ”とは、そのような依存症を軽減または排除することを意味する。 本明細書中で用いるセルトラリン、（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンア ミンは、化学式Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂および下記の構造をもつ： その合成は米国特許第４，５３６，５１８号（ファイザー社に譲渡）に記載され ている。塩酸セルトラリンは抗うつ薬および食欲抑制薬として有用であり、うつ 病、化学物質依存症、不安、強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、外傷後ストレス 症候群および早漏の治療にも有用である。 発明の詳細な記述 式Ｉの化合物は下記の反応経路および考察に従って製造することができる。別 途指示しない限り、下記の反応経路および考察中の式中、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ⁶〜Ｒ¹³ 、Ｇ¹〜Ｇ⁷、Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔな らびに構造式Ｉは前記に定義したものである。反応経路 １ 反応経路 ２ 反応経路 ３ 反応経路１は、式Ｉにおいて破線が炭素−炭素二重結合を表し、Ｒ¹が式Ｇ¹、 Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基である化合物の合成方法を示す。反応経路１ については、式ＩＩＩにおいてＱが適切な脱離基（たとえばクロロ、フルオロ、 ブロモ、メシラート、トシラートなど）である化合物と式Ｒ¹Ｈの化合物（式中 、Ｈは基Ｅ上またはＧ¹、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷に由来する窒素原子上の 水素原子を表し、Ｒ¹は式Ｇ¹、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基である）を、 塩基の存在下で反応させて、対応する式ＩＩの化合物を形成する。この反応は一 般に約０〜約１４０℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で、極性溶媒、たとえば ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノ ン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＦ中において行われる。適切な塩基には、無水炭 酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、水酸化ナトリウム（ ＮａＯＨ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ならびにアミン、たとえばピロリ ジン、トリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。無水炭酸カリウムが好まし い。 式ＩＩの化合物をアルドール縮合またはウィティッヒ反応させることにより、 Ｒ³が水素以外のものである式Ｉの化合物に変換できる。たとえばアルドール縮 合の場合、式ＩＩの化合物と次式の化合物： を塩基の存在下で反応させて、次式の中間体： を形成し、これを単離するか、またはそのまま同じ反応工程で水を失わせること により式Ｉの化合物に変換する。式ＩＩの化合物から式Ｉのアルドール生成物へ の変換の完結度は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）または質量分析など１ま たはそれ以上の分析法で評価することができる。場合により、式Ｖの中間体を単 離してもよく、またはそれが望ましい。そのような場合、式Ｖの化合物を当業者 に周知の方法で、たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中の式 Ｖの化合物の溶液を、触媒量のベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン 酸の存在下に、生成水の除去に備えた状態で還流温度に加熱することにより水を 離脱させて、式Ｉの化合物に変換できる。このような水除去法には、モレキュラ ーシーブ、または溶媒との共沸混合物として形成された水を分離するディーン− スタークトラップを用いることができる。 アルドール反応は一般に極性溶媒、たとえばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）、メタノールまたはエタノール中において、約−７８〜約８０ ℃の温度で行われる。好ましくはこの反応はＴＨＦ中、約２５℃で行われる。ア ルドール形成工程で用いるのに適した塩基には、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、炭 酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムメトキ シド、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロ ピルアミド、ピロリジンおよびピリジンが含まれる。水素化ナトリウムが好まし い。アルドール縮合は“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓ ”，ハーバート Ｏ．ハウス，第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，カリフォ ルニア州メンロー・パーク，６２９−６８２（１９７２）およびＴｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ ，３８（２０），３０５９（１９８２）に記載されている。 Ｒ³が水素以外のものである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、式ＩＶの 化合物（式中、Ｒ³は水素または−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ¹³であり、ここでＲ¹³は（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキルまたはトリフルオロメチルである）と反応させ、次いで−（Ｃ＝ Ｏ）Ｒ¹³基がある場合はこれを除去し、そしてＲ³−Ｌ′の化合物（Ｌ′は脱離 基であり、Ｑを前記で定義したと同様に定義される）と反応させることによって も製造できる。これらの反応は溶媒、たとえばジ−（アルキル）エーテル、ＴＨ Ｆ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中で、塩基、たとえば 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナ トリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムの存在下に実施で きる。反応温度は約０〜約１５０℃、好ましくは２５℃からほぼ溶媒の還流温度 までであってよい。 あるいは、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４６，１５８０ （１９６３）に記載された、下記に示すウィティッヒオレフィン化法で、式ＩＶ の化合物を式Ｉの化合物に変換できる。たとえば式ＩＶの化合物を標準的臭素化条件で対応する式ＸＩのブロミドに変換 し、次いで無水ＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンにより処理して式ＸＩＩの中 間体を形成する。次いで式ＸＩＩの化合物を塩基（たとえば水性Ｎａ₂ＣＯ₃）で 処理して対応するホスホニウムイリドを生成させ、次いでこれを適切な式ＩＩの 中間体と反応させて、一般式Ｉの化合物を製造することができる。この変換はＡ ．Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，２７０（１ ９６５）に記載されている。 破線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、破線が炭素−炭素二重結合を 表す対応する化合物を当業者に周知の標準法で水素化することにより製造できる 。たとえば二重結合の還元は、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｐａｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ，ア カデミック・プレス社，サン・ディエゴ，３１−６３（１９７９）に記載される ように、水素ガス（Ｈ₂）により、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウ ム上パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ₄）、炭素上白金（Ｐｔ／Ｃ）、またはトリス （トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）などの触 媒を用いて、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサ ンまたは酢酸エチル中で、約１〜約５気圧の圧力および約１０〜約６０℃の温度 において行うことができる。下記の条件が好ましい：炭素上Ｐｄ、メタノール、 ２５℃、および水素ガス圧５０ｐｓｉ。この方法により、上記操作で¹Ｈ₂の代わ りに²Ｈ₂または³Ｈ₂を用いて水素の放射性同位体（たとえばジューテリウム、ト リチウム）を導入することもできる。 ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃなどの試薬をメタノール中、還流温度で不活 性雰囲気（たとえば窒素またはアルゴンガス）下に用いる別法も、式Ｉの化合物 の炭素−炭素二重結合を還元するのに有効である。他の別法は、この炭素−炭素 結合の選択的還元によるものである。これは、Ｒ．Ｙａｎａｄａ ｅｔ ａｌ. ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，４４３−４（１９９５）に記載されるように、サマリウム とヨウ素、またはヨウ化サマリウム（ＳｍＩ₂）を用い、メタノールまたはエタ ノール中でほぼ室温において行うことができる。 式ＩＩＩおよびＩＶの出発物質は市販されているか、または当技術分野で既知 である。たとえばＲ²が水素である式ＩＩＩの化合物は市販されているか、また は化学文献記載の方法で製造できる。式ＩＩＩの化合物は、対応する市販のカル ボン酸またはエステル（たとえば式ＩＩＩ、式中のＲ²＝ＯＨまたはＯ−アルキ ル）からも製造できる。これらの酸またはエステルを、下記に示すように置換基 ＱおよびＸの性質に応じて多様な還元剤のうち１またはそれ以上を用いて還元し 、対応する式ＸＩＩＩのアルコール類（式中のＱは式ＩＩＩにつき定義したもの である）にすることができる。 そのような還元剤には、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル およびジオキサンなどの溶媒中の、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、ナ トリウムシアノボロヒドリド（ＮａＣＮＢＨ₄）、水素化アルミニウムリチウム （ＬｉＡｌＨ₄）、およびＴＨＦ中ボラン（ＢＨ₃・ＴＨＦ）が含まれる。式ＸＩ ＩＩのアルコールから対応する式ＩＩのアルデヒドへの酸化は、選択的酸化剤、 たとえばジョーンズ試薬（クロム酸（Ｈ₂ＣｒＯ₄））、クロロクロム酸ピリジニ ウム（ＰＣＣ）または二酸化マンガン（ＭｎＯ₂）を用いて行うことができる。 このような変換の参考文献は容易に得られる（たとえばＫ．Ｂ．Ｗｉｂｅｒｇ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰａｒｔＡ ，アカデミック・プレス社，ニューヨーク，６９−７２（１９６５））。 式ＩＶの化合物も市販されているか、または当業者に周知の方法で製造できる 。式ＩＶの種々の化合物の入手源の例を表１〜３に示す。表 １ ５員複素環化合物 表 ２ ６員複素環化合物 ^・ 環原子はｓｐ²混成 ^・ 環原子はｓｐ²混成 ^・ 環原子はｓｐ²混成 表 ３ ７員複素環化合物 ^・ 環原子はｓｐ²混成 ^・ 環原子はｓｐ²混成 式ＩＶにおいてＹが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、Ｌが硫黄または酸素であり、Ｍ およびＰが−ＣＨ₂であり、Ｑが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物は、下記の方法で 製造できる。下記式ＩＶの化合物： （Ｙ＝Ｌ-Ｍ-Ｐ-Ｑ、Ｌ＝硫黄または酸素、Ｍ＝Ｐ＝-ＣＨ₂、Ｑ＝-(Ｃ＝Ｏ)-) （Ｌは硫黄または酸素である）は、次式の酸無水物： （Ｌは硫黄または酸素である）と式Ｒ³ＮＨ₂のアミンを、Ｍｅｙｅｒｓ（ＪＯＣ ，５４（１７）４２４３（１９８９））、Ｆｉｃｋｅｎｓｃｈｅｒ（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． ，３０７，５２０（１９７６））またはＣｏｌｅ ｅｔ ａｌ．（Ｊ.Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，１３，５６５（１９７０））が詳述した方法に従って 反応させることにより製造される。 式ＸＸＸＩの酸無水物は、次式のジ酸： （Ｌは硫黄または酸素である）と無水酢酸を、ＶｏｇｅｌのＴｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｉｓｔｒｙ ，４９９−５０ １（第４版、ロングマン・ハウス、英国ロンドン、１９７０）に記載の方法に従 って反応させることにより製造される。 式ＸＸＸの化合物は市販されているか、またはＷｏｏｄｗａｒｄおよひＥａｓ ｔｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，６８，２２２９（１９４６））の方法に従って製 造できる。 式ＩＶにおいてＹが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、ＬおよびＭが炭素であり、Ｐが 酸素であり、Ｑが−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物は、下記の方法で製造できる。下 記式ＩＶの化合物： (Ｙ＝Ｌ-Ｍ-Ｐ-Ｑ、Ｌ＝Ｍ＝-ＣＨ₂、Ｐ＝酸素、Ｑ＝-(Ｃ＝Ｏ)-) は、次式の化合物： からＢａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２６５１−２６５４（１９ ７７）に記載の方法に従って製造される。式ＸＸＸＩＶの化合物は、Ｋｓａｎｄ ｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＯＣ，４２（７），１１８０−１１８５（１９７７）の 方法に従って製造できる。 式ＩＶにおいてＲ³が水素である化合物（式ＩＶＡの化合物）を、たとえば下 記の当業者が実施できる標準法でアルキル化して、Ｒ³が水素でない対応する化 合物を形成することができる：（ａ）強塩基／極性溶媒系、たとえばＮａＨ／Ｔ ＨＦ、ＮａＨ／ＤＭＦ、またはｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ（ｎ−ｂｕＬｉ／Ｔ ＨＦ）を用い、約−３０℃からほぼ溶媒の還流温度までの温度において約５分〜 約２４時間の期間で、式ＩＶＡの目的化合物のアニオンを生成させ、そして（ｂ ）このアニオンを、式Ｒ³Ｌ′のアルキル化剤（式中、Ｌ′は脱離基、たとえば クロロ、ブロモ、ヨードまたはメシラートである）で処理する。この方法を下記 に示す。 上記の式ＩＶＡの化合物から式ＩＶＢの化合物への変換は、Ｔａｋａｈａｔａｅ ｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７９，１２（１１），ｐｐ．１ ４４９−１４５１に記載された相間移動触媒作用条件下で行うこともできる。 式ＩＶＢにおいてＲ³がアリールまたはヘテロアリールである化合物は、式Ｉ ＶＡの化合物から、銅（０）または銅（Ｉ） （たとえば銅、銅−青銅、または 臭化銅）などの触媒、および水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ ウムなどの塩基の存在下で、式Ｒ³Ｌ′のアリールまたはヘテロアリール試薬（ 式中、Ｌ′は脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである）と反応させ ることにより製造できる。この反応はそのまま、または極性溶媒、たとえばジメ チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いて実施できる。ウルマン縮 合と呼ばれるこの反応は、ＹａｍａｍｏｔｏおよびＫｕｒｉｔａ，Ｃｈｅｍ．ａ ｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ，７３７−７３８（１９８１）に記載されている。 式ＩＩの中間体の製造に用いる式Ｒ¹Ｈの化合物は容易に入手できるか、また は当業者に既知であって化学文献の記載から適用される標準的有機合成法で製造 できる。たとえば式Ｒ¹ＨにおいてＲ¹がＧ¹である化合物の製造は、市販のＮ− ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（ＶＩ）から開始する下記の反応経路で行う ことができる：式ＶＩの化合物を、式Ｒ⁶Ｌ′の化合物［式中、Ｌ′は脱離基であって前記にＱ を定義したと同様に定義され、Ｒ⁶は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキル（ここでアリール部分はフェニルまたはナフチルである）、または ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q−（ここでｑは０、１、２、３または４であり、ヘ テロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾイソオキサゾリルおよびベンゾイソチアゾリルである）である］に より、酸スカベンジャー（たとえば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、炭酸 水素カリウム（ＫＨＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）または炭酸カリウ ム（Ｋ₂ＣＯ₃））の存在下に、アセトンなどの極性溶媒中で、約１０℃からほぼ 溶媒の還流温度までの温度においてアルキル化すると式ＶＩＩの中間体が得られ る。ｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酢酸またはトリフルオロ酢酸中で、反 応が完了したと判定されるまで、酸性条件、たとえばＨＢｒを用いて達成できる 。 式ＩＩにおいてＲ¹がテトラヒドロピリジンまたはピペリジン（すなわち式Ｇ² の化合物）であり、かつＲ²が水素である化合物は、反応経路２に示すように式 ＩＩＩの２−ブロモベンズアルデヒド（その多くは市販されている）から製造で きる。反応経路２については、式ＩＩＩの化合物をまず、当技術分野で周知の方 法により式ＸＩＶの保護されたアルデヒド（式中のＰは保護されたアルデヒドま たはケトン部分の全体を表す）に変換する。たとえばアルデヒドの１，３−ジオ キソラン誘導体は、Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，２４４（１９６２）に記載された方法に従って、無水ベンゼン中における式Ｉ ＩＩのアルデヒドおよび１，３−プロパンジオールの溶液を触媒量のｐ−トルエ ンスルホン酸と共に還流することにより製造できる。式ＩＩＩのＲ²が水素でな い場合、そのケトンを適切な保護基で保護できる。適切な保護基は置換基Ｘの存 在および性質に基づいて、多数のそのような基から選択できる。適切な保護基の 例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ Ｇｒｏ ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、ジョン・ワイリー・アン ド・サンズ、第２版、ニューヨーク、１９９１に記載されている。最も好ましい 保護基は接触水素化に耐え（たとえば１，３−ジオキソラン）、したがって式Ｘ ＶＩＡのテトラヒドロピリジンの炭素−炭素二重結合を所望によりのちに還元で きるものである。 次いで式ＸＩＶの化合物を触媒の存在下に次式のビニルスタンナート： たとえば１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタンニル−１，２，５，６−テトラヒド ロピリジン（ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する）で処理して、対 応する式ＸＶＩＡの化合物を形成することができる。パラジウムが好ましい触媒 であり（たとえば（（Ｃ₆Ｈ₅）₃ＰｄまたはＰｄ₂（ｄｂａ）₃）、ここでｄｂａ はジベンジリデンアセトンを意味する。上記の反応に適した溶媒には、そのまま 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、好 ましくはジメチルホルムアミドが含まれる。この反応は、約２０〜約１６０℃、 好ましくは約６０〜約１３０℃で実施するのが好都合である。この反応は、“パ ラジウム触媒による有機ハロゲン化物のビニル化”，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃ ｔｉｏｎｓ ，２７，３４５−３９０（Ｗ．Ｇ．Ｄａｕｂｅｎ著、ジョン・ワイリ ー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク、１９９１）の記載に従っ て実施できる。 式ＸＶＩＡの化合物を、アルデヒドまたはケトンの保護基の除去により、Ｒ¹ がテトラヒドロピリジンである式ＩＩの化合物に変換できる。アルデヒドまたは ケトンの保護基Ｐは、Ｇｒｅｅｎｅが記載した１またはそれ以上の方法で、たと えばＴＨＦおよび５％塩酸中における式ＸＶＩの化合物の溶液を室温で２０時間 撹拌することにより、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²の保護されていないケトンまたはアル デヒドに変換できる。 あるいは、上記の節で得た式ＸＶＩＡのテトラヒドロピリジンを当技術分野で 既知の標準法により、一般に炭素上パラジウムを触媒として用いて接触水素化し 、対応する式ＸＶＩＢの化合物を形成することにより、式ＸＶＩＡの化合物をＲ¹ がピペリジン（Ｇ²）である式ＩＩの化合物に変換できる。この反応は一般に不 活性溶媒、たとえばエタノールまたは酢酸エチル中で、プロトン酸、たとえば酢 酸または塩酸（ＨＣｌ）を用いて、または用いずに行われる。酢酸が好ましい。 Ｇ²上の保護基（たとえばＢＯＣ）は、前記のＧｒｅｅｎｅが記載した１または それ以上の方法で、たとえば式ＸＶＩの化合物を酢酸エチルおよび３モル濃度の 塩酸中においてほぼ室温で約３０分間撹拌することにより、除去できる。アルデ ヒドまたはケトンの保護基Ｐは前記に従って、保護されていないケトンまたはア ルデヒドに変換できる。 反応経路２で得た式ＸＩＶの化合物を反応経路３に示したように、不活性溶媒 中でアルキルリチウム試薬、たとえばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ ウムまたはｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムにより処理して 、式XＶＩＩの中間体リチウムアニオンを形成することもできる。この反応に適 した溶媒には、たとえばエーテルまたはテトラヒドロフラン、好ましくはテトラ ヒドロフランか含まれる。反応温度は約−１１０〜約０℃であってよい。次いで さらに式ＸＶＩＩの中間体リチウムアニオンを適切な求電子試薬と反応させるこ とができる。その選択は置換基の存在および性質による。式ＩＩにおいてＲ¹が 式Ｇ²の基である化合物の製造に適した求電子試薬には、たとえばカルボニル誘 導体またはアルキル化剤（たとえば１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）が含まれる。 アルデヒドまたはケトンを求電子試薬として用いる場合、下記に示すように、対 応する式ＩＩの化合物を形成するために式ＸＶＩＩＩの中間体からヒドロキシ基 を除去しなければならない。 この工程は当技術分野で既知の標準法の１つまたは幾つかにより実施できる。た とえばキサンテートなどのチオカルボニル誘導体を製造し、フリーラジカル法で 除去することができる。これらは両方とも当業者に知られている。あるいは、水 素化物源、たとえばトリエチルシランにより、酸性条件下で、たとえばトリフル オロ酢酸または三フッ化ホウ素を用いて還元することにより、ヒドロキシル基を 除去してもよい。この還元反応は、そのままで、または塩化メチレンなどの溶媒 中で実施できる。他の別法は、当技術分野で既知の標準法によりヒドロキシル基 を適切な脱離基、たとえばトシラートまたはクロリドに変換し、次いでこの脱離 基を求核性水素化物、たとえば水素化アルミニウムリチウムにより除去するもの である。後者の反応は一般にエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶 媒中で行われる。同様に還元剤を用いてベンジル系置換基を還元除去することが できる。適切な還元剤には、たとえばエタノール中のラネーニッケル、および液 体アンモニア中のナトリウムまたはリチウムが含まれる。ヒドロキシル基を除去 するための他め別法は、まずバーゲス塩（Ｂｕｒｇｅｓ ｓａｌｔ）などの試薬 により式ＸＶＩＩのアルコールを脱水して式ＸＶＩＡのオレフィン（すなわち反 応経路２参照）にし（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７３））、次 いで標準条件下に炭素上パラジウムなどの触媒で二重結合を接触水素化するもの である。上記アルコールをｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することによ り脱水して、上記オレフィンにすることもできる。 式ＩＩにおいてＲ¹がＧ²であり、かつＲ⁶が水素である化合物を、先に反応経 路１に式ＶＩＩの化合物の製造につき記載したように式Ｒ⁶Ｌ′の化合物と反応 させることにより、式ＩＩにおいてＲ¹がＧ²であり、かつＲ⁶が水素以外のもの である化合物に変換できる。 別途指示しない限り、前記の各反応の圧力は決定的でない。一般にこれらの反 応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行われる。 塩基性である式Ｉの化合物は、各種の無機酸および有機酸と多様な塩を形成で きる。それらの塩類は動物への投与のために薬剤学的に許容しうるものでなけれ ばならないが、実際にはまず式Ｉの化合物を薬剤学的に許容し得ない塩として反 応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ試薬で処理することによって簡単に 遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に 変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化 合物を水性溶媒中または適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール 中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより、容易に 製造される。溶媒を慎重に蒸発させると、目的の固体塩が得られる。 本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いる酸 は、たとえば下記の無毒性酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを 含有する塩類を形成する酸である：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩 、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩 、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メ タンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１′−メチレン−ビス−（ ２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩類。 酸性でもある式Ｉの化合物、たとえばＲ³が−ＣＯＯＨまたはテトラゾール部 分を含むものは、種々の薬理学的に許容しうるカチオンと塩基塩を形成できる。 そのような塩類の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナト リウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩類はすべて常法により製造で きる。本発明の薬剤学的に許容しうる塩基塩を製造するための物質として用いる 塩基は、本明細書に記載する式Ｉの酸性化合物と無毒性塩基塩を形成するもので ある。これらの無毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマ グネシウムなど、薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものが含まれる 。これらの塩類は、目的とする薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液 で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発 乾固することにより、容易に製造できる。あるいはそれらは、これら酸性化合物 の低級アルコール溶液と目的のアルカリ金属アルコキシドとを混和し、次いで得 られた溶液を前記と同様に蒸発乾固することによっても製造できる。いずれの場 合も、確実に反応を完結させ、かつ最大の生成物収率を得るために、化学量論的 量の物質を用いることが好ましい。 式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（以下、まとめて“有 効化合物”と呼ぶ）は有用な精神療法薬であり、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A） および／またはセロトニン１Ｄ（５−ＨＴ_1D）受容体の有効なアゴニストおよび ／またはアンタゴニストである。これらの有効化合物は、高血圧、うつ病、全身 性不安障害、恐怖症（たとえば広場恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、外 傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害（たとえば早漏）、摂食障 害（たとえば神経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依存症（た とえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよび ベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマ ー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢 性認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（たとえばパーキンソン病における 痴呆症、神経遮断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障害（た とえば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）、小脳性 運動失調、消化管障害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病 の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレット症候 群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（たとえば小細胞性肺癌）、慢性発作性片頭 痛および頭痛（血管障害に伴うもの）の処置に有用である。 各種セロトニン−１受容体に対する本発明化合物の親和性は、文献記載の標準 的な放射性リガンド結合アッセイ法により測定できる。５−ＨＴ_1A親和性はＨｏ ｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，３７６，８５（１９８６）） の方法で測定できる。５−ＨＴ_1D親和性はＨｅｕｒｉｎｇおよびＰｅｒｏｕｔｋ ａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８７））の方法で測定できる。 ５−ＨＴ_1D結合部位における本発明化合物のインビトロ活性は、下記の方法で 測定できる。ウシ尾状組織（ｃａｕｄａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ）をホモジナイズし 、５０ｍＭトリス塩酸塩（塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）を含 有するｐＨ７．７の緩衝液２０容量に懸濁する。次いでホモジネートを４５，０ ００Ｇで１０分間遠心する。次いで上清を廃棄し、得られたペレットを５０ｍＭ トリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．７）約２０容量に再懸濁する。次いでこの懸濁液 を３７℃で１５分間プレインキュベートした後、この懸濁液を再び４５，０００ Ｇで１０分間遠心し、上清を廃棄する。得られたペレット（約１ｇ）を、０．０ １％のアスコルビン酸を含有し（最終ｐＨ７．７）、かつ１０μＭのパルギリン （ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）および４ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ₂）を含有す る１５ｍＭトリス塩酸塩緩衝液１５０ｍｌに再懸濁する。この懸濁液を使用前、 少な くとも３０分間、氷上に保持する。 阻害薬、対照またはビヒクルを、次いで下記の操作に従ってインキュベートす る。２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水の溶液５０μｌに 、０．０１％のアスコルビン酸を含有し（ｐＨ７．７）、かつ１０μＭのパルギ リンおよび４μＭの塩化カルシウム、なにびに１００ｎＭの８−ヒドロキシ−Ｄ ＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎＭのメスレルギン（ｍｅ ｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を含有する５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液中のトリチウム化 ５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを添加する。この混合物に７ ５０μｌのウシ尾状組織を添加し、得られた懸濁液を確実に均一に懸濁するため に渦撹拌する。次いでこの懸濁液を振とう式水浴中において２５℃で３０分間イ ンキュベートする。インキュベーション終了後、懸濁液をガラス繊維フィルター （たとえばワットマンＧＦ／Ｂ−フィルター（商標））でろ過する。次いでペレ ットを５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．７）４ｍｌで３回洗浄する。次い で５ｍｌのシンチレーション液（アクアゾル（ａｑｕａｓｏｌ）２、商標）を入 れたシンチレーションバイアルにペレットを入れ、一夜静置する。各用量の本発 明化合物につき阻害％を計算できる。次いで阻害％値からＩＣ₅₀値を計算できる 。 ５−ＨＴ_1A結合能に関する本発明化合物の活性は、下記の方法で測定できる。 ラット脳皮質組織をホモジナイズし、１ｇロットの試料に分割し、１０容量の０ ．３２Ｍショ糖溶液で希釈する。次いでこの懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心し 、上清を分離し、７０，０００Ｇで１５分間再遠心する。上清を廃棄し、ペレッ トを１５ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）１０容量に再懸濁する。この懸 濁液を３７℃で１５分間インキュベートする。プレインキュベーションが完了し た後、懸濁液を７０，０００Ｇで１５分間遠心し、上清を廃棄する。得られた組 織ペレットを、４ｍＭの塩化カルシウムおよび０．０１％のアスコルビン酸を含 有する５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．７）に再懸濁する。実験の用意が できるまで組織を−７０℃に保存する。この組織を使用直前に融解し、１０μｍ パルギリンで希釈し、氷上に保持する。 次いで組織を下記の方法でインキュベートする。５０μｌの対照、阻害薬また はビヒクル（最終濃度１％ＤＭＳＯ）を種々の用量で調製する。この溶液に、４ ｍＭの塩化カルシウム、０．０１％のアスコルビン酸およびパルギリンを含有す る５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．７）中１．５ｎＭ濃度のトリチウム化 ＤＰＡＴ ２００μｌを添加する。次いでこの溶液に７５０μｌの組織を添加し 、得られた懸濁液を確実にホモジナイズするために渦撹拌する。次いで懸濁液を 振とう式水浴中、３７℃で３０分間インキュベートする。次いでこの溶液をろ過 し、１５４ｍＭの塩化カルシウムを含有する１０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ７．５ ）４ｍｌで２回洗浄する。各用量の本発明化合物、対照またはビヒクルにつき阻 害％を計算する。阻害％値からＩＣ₅₀値を計算する。 下記の実施例に記載する本発明の式Ｉの化合物につき、前記の方法で５−ＨＴ_1A および５−ＨＴ_1D親和性をアッセイした。試験した本発明化合物はすべて、５ −ＨＴ_1D親和性については０．６０μＭ未満のＩＣ₅₀、５−ＨＴ_1A親和性につい ては１．０μＭ未満のＩＣ₅₀を示した。 ５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D受容体における本発明化合物のアゴニストおよび アンタゴニスト活性は、下記の方法に従って単一飽和濃度を使用して測定できる 。雄ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットを断頭し、海馬から５−ＨＴ_1A受 容体を切り取り、一方５−ＨＴ_1D受容体はマクルワイン（Ｍｃｌｌｗａｉｎ）組 織細断機で３５０ｍＭにスライスし、適切な切片から黒質を切り取ることにより 得られる。１ｍＭ ＥＧＴＡを含有する５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５ ）中で手持ち式ガラス−テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ、登録商標）ホモジナイザーに より各組織をホモジナイズし、４℃において３５，０００ｇで１０分間遠心する 。１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）に 、試験管当たりタンパク質２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）の最終タンパ ク質濃度になるようにペレットを再懸濁する。各試験管内の反応混合物が下記の 成分を含有するように添加する：２．０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．５ｍＭのＡＴＰ 、１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン 、０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰおよび ０．５〜１μＣｉの［³²Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ:ＮＥＧ−００３− ニューイングランド・ニュークリアー）。シリコン処理したミクロ遠心管に組織 を添加することにより（三重試験）、３０℃で１５分間のインキュベーション を開始する。各試験管に２０μＬの組織、１０μＬの薬物または緩衝液（最終濃 度の１０倍）、１０μＬの３２ｎＭアゴニストまたは緩衝液（最終濃度の１０倍 ）、２０μＬのフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）（最終濃度３μＭ）、お よび４０μＬの上記反応配合物を入れる。カラムからのｃＡＭＰ回収率を監視す るために４０，０００ｄｐｍの［³Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥ Ｔ−２７５−ニューイングランド・ニュークリアー）を含有する、２％ＳＤＳ、 １．３ｍＭ ｃＡＭＰ、４５ｍＭ ＡＴＰの溶液１００μＬを添加することによ り、インキュベーションを停止する。[³²Ｐ］−ＡＴＰおよび［³²Ｐ］−ｃＡＭ Ｐの分離は、Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法で行われる。放射能 を液体シンチレーション計数により定量する。最大阻害％を、５−ＨＴ_1A受容体 に対する１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ_1D受容体に対する３ ２０ｎＭの５−ＨＴにより規定する。次いで被験化合物による阻害％を、５−Ｈ Ｔ_1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ_1D受容体に対する５ −ＨＴの阻害作用との関連により計算する。アゴニスト誘発性のフォルスコリン 剌激アデニラートシクラーゼ活性阻害の逆転を、３２ｎＭアゴニスト作用との関 連により計算する。 本発明化合物を下記の方法に従ってモルモットで、５−ＨＴ_1Dアゴニスト誘発 性低体温に拮抗するインビボ活性につき試験することができる。 チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から入手した雄ハートレ イモルモット（到着時体重２５０〜２７５ｇ、試験時体重３００〜６００ｇ）を 実験に被験体として用いる。モルモットを実験前少なくとも７日間、標準的な午 前７時から午後７時までの日照計画の実験室条件下に収容する。試験時まで食物 と水を任意に摂取させる。 本発明化合物は、容量１ｍｌ／ｋｇの溶液として投与できる。用いるビヒクル を化合物の溶解度に応じて変更する。被験化合物を一般に、５−ＨＴ_1Dアゴニス ト、たとえば［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インド ール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミンの６０分前に経 口投与（ｐ．ｏ．）するか、または０分前に皮下投与（ｓ．ｃ．）する。これは 国際特許出願公開第ＷＯ９３／１１１ ０６号（１９９３年６月１０日公開）に より製造でき、５．６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。１回目の体温読取り を行う前に、木屑を入れた金網床付きの透明なプラスチック製靴箱に各モルモッ トを３０分間入れて、周囲に慣れさせる。次いでそれぞれの体温読取り後、動物 を同じ靴箱に戻す。それぞれの体温測定前に、各動物を３０秒間片手でしっかり 持つ。体温測定には動物用小型探針を備えたデジタル体温計を用いる。探針はエ ポキシ製先端をもつ半軟質ナイロン製である。体温探針を直腸に６ｃｍ挿入し、 そこに３０秒間、または安定な記録か得られるまで保持する。次いで体温を記録 する。 経口スクリーニング実験で、−９０分目に“薬物投与前”ベースライン体温の 読取りを行い、−６０分目に被験化合物を投与し、さらに−３０分目に読取りを 行う。次いで０分目に５−ＨＴ_1Dアゴニストを投与し、３０、６０、１２０およ び２４０分後に体温を測定する。 皮下スクリーニング実験では、−３０分目に薬物投与前ベースライン体温の読 取りを行う。被験化合物と５−ＨＴ_1Dアゴニストを同時に投与し、３０、６０、 １２０および２４０分後に体温を測定する。 ニューマン−ケウルスｈｏｃ後分析（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ ｐｏｓｔｈ ｏｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）で反復測定して、データを変量の２方式分析（ｔｗｏ −ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｔ）により分析する。 本発明化合物は、それらがイヌの摘出伏在静脈片の収縮においてスマトリプタ ン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）を模倣する程度を調べることにより、抗片頭痛薬 として評価することができる。[ Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ ｅｔ ａｌ． ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８）］。この作用 は、既知のセロトニンアンタゴニストであるメチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅ ｐｉｎ）により遮断できる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有用であることが 知られており、麻酔したイヌにおいて頸動脈血管抵抗を選択的に高める。スマト リプタン効力の薬理学的根拠はＷ．Ｆｅｎｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，９６，８３（１９８９）に述べられている。 セロトニン５−ＨＴ₁アゴニスト活性は、５−ＨＴ_1A受容体につき受容体源と してラット皮質、放射性リガンドとして［³Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて 記載され［Ｄ．Ｈｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８ ，１３（１９８５）］、また５−ＨＴ_1D受容体につき受容体源としてウシ尾状組 織、放射性リガンドとして［³Ｈ］セロトニンを用いて記載される［Ｒ．Ｅ．Ｈ ｅｕｒｉｎｇおよびＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ,Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ,７ ,８９４（１９８７）］、インビトロ受容体結合アッセイにより測定できる。 試験した有効化合物すべてが、いずれのアッセイにおいても１μＭ未満のＩＣ₅₀ を示した。 式Ｉの化合物は、有利には他の１種またはそれ以上の療法薬、たとえば下記の ものと併用できる。各種抗うつ薬：三環式抗うつ薬（たとえばアミトリプチリン （ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセ ピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ブト リピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉ ｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒ ａｍｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン（ｌｏ ｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）また はプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ））、モノアミンオキシダー ゼ阻害薬（たとえばイソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェ ネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）またはトラニルシクロミプラミン（ｔｒａｎ ｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ））、または５−ＨＴ再取込み阻害薬（たとえば フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉ ｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）またはパロキセチン（ｐａｒ ｏｘｅｔｉｎｅ））、および／または抗パーキンソン病薬、たとえばドパミン作 用性抗パーキンソン病薬（たとえばレボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、好ましく は末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、たとえばベンゼラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉ ｄｅ）もしくはカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）との組合わせ、またはドパ ミンアゴニスト、たとえばブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、 リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）またはペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）との組 合わせ）。本発明は一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩も しくは溶媒和物と他の１種またはそれ以上の療法薬との併用を包含すると解すべ きである。 式Ｉの化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩と、５−ＨＴ再取込み阻害薬 (たとえばフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン) 、好ましくはセルトラリン、またはその薬剤学的に許容しうる塩もしくは多形（ 式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取込み阻害薬の組合わせを、本明細書においては“有 効な組合わせ”と呼ぶ）は有用な精神療法薬であり、セロトニン性神経伝達の亢 進によりその治療または予防が促進される障害、たとえば高血圧、うつ病、全身 性不安障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害、 摂食障害、肥満、化学物質依存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー 病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（たとえば痴呆症、健忘症および年齢性 認知低下）、パーキンソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆症、神経遮 断薬誘発性振せん麻痺および晩発性運動障害）、内分泌障害（たとえば過プロラ クチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系におけるもの）、小脳性運動失調、消化 管障害（自動運動性および分泌の変化を伴うもの）慢性発作性片頭痛および頭痛 （血管障害に伴うもの）の治療または予防に使用できる。 セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、ヒトを 含めた哺乳動物において、うつ病；化学物質依存症；恐慌性障害、全身性不安障 害、広場恐怖症、単純恐怖症、社会恐怖症および心的外傷後ストレス障害を含め た不安障害；強迫性障害；回避性人格障害ならびに早漏に対し有効性を示す。こ れは一部は、これらがセロトニンのシナプトソーム取込みを遮断する効力による 。 米国特許第４，５３６，５１８号には、セルトラリンの合成、うつ病に対する 薬剤組成物および使用につき記載されており、その全体を本明細書に援用する。 抗うつ薬としての有効な組合わせがもつ活性および関連の薬剤学的特性は、下 記（１）〜（４）の方法で判定できる。これらの方法はＫｏｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉ ｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００（１ ９８３）に記載されている。詳細には、下記を調べることにより活性を測定でき る：（１）マウスが水槽から逃げ出す努力に対しそれらが影響を与える効力（ポ ルソ ルト（Ｐｏｒｓｏｌｔ）のマウス“行動自棄（ｂｅｈａｖｉｏｒ ｄｅｓｐａｉ ｒ）”試験）、（２）それらがマウスにおいてインビボで５−ヒドロキシトリプ トファン誘発性行動状態を増強する効力、（３）それらがラットの脳においてイ ンビボで塩酸ｐ−クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇活性に拮抗する効力、 ならびに（４）それらがインビトロでラット脳シナプトソーム細胞によるセロト ニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの取込みを遮断する効力。有効な組合わ せがマウスにおいてインビボでレセルピン低体温に対抗する効力は、米国特許第 ４，０２９，７３１号に記載の方法に従って測定できる。 本発明組成物は、１種またはそれ以上の薬剤学的に許容しうるキャリヤーを用 いて常法により配合できる。たとえば本発明の有効化合物を経口、口内、鼻内、 非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、または直腸投与用に、あるいは 吸入または吹入による投与に適した形態に配合できる。 経口投与用としては、薬剤組成物はたとえば、薬剤学的に許容しうる賦形剤、 たとえば結合剤（たとえばプレゲル化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリ ドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば乳糖、微 結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグ ネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプンまたは デンプングリコラートナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナト リウム）を用いて製造される、たとえば錠剤またはカプセル剤の形をとることが できる。錠剤は当技術分野で周知の方法でコーチングすることができる。経口投 与用の液体製剤は、たとえば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形をとるか、ある いはそれらを使用前に水その他の適切なビヒクルで構成する乾燥製品として提供 してもよい。そのような液体製剤は、薬剤学的に許容しうる添加物、たとえば沈 殿防止剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化した 食用油）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（ たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤 （たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸） を用いて、常法により製造できる。 口内投与用としては、これらの組成物は常法により配合された錠剤またはロゼ ンジの形をとることができる。 本発明の有効化合物を、注射（慣用されるカテーテル挿入法または注入を含む ）により非経口投与するために配合することができる。注射用配合物は単位用量 で、たとえばアンプル中または多数回用量容器中において提供できる。これらの 組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤または乳剤の形をとること ができ、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含有してもよ い。あるいは有効成分は、発熱物質を含有しない無菌水などの適切なビヒクルで 使用前に再構成するための散剤の形であってもよい。 本発明の有効化合物は、たとえばカカオ脂その他のグリセリドなど慣用される 坐剤基剤を含有する坐剤または貯留浣腸剤として配合されてもよい。 鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明の有効化合物は患者が吸い 込むかまたは圧入するポンプスプレー容器から液剤または懸濁液剤の形で、ある いは適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いて 加圧容器またはネブライザーからのエアゾルスプレー剤として付与するのが好都 合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を付与する弁を設け ることにより測定できる。加圧容器またはネブライザーは有効化合物の液剤また は懸濁液剤を含有することができる。吸入器または吹入器に用いるためのカプセ ルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物および適切な散 剤用基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末配合物を含有するように配合する ことができる。 前記状態（たとえばうつ病）の処置のために平均的成人に経口、非経口または 口内投与するのに提示される本発明化合物の用量は、単位投与当たり有効成分０ ．１〜２００ｍｇであり、これをたとえば１日１〜４回投与することができる。 平均的成人において前記状態（たとえば片頭痛）の処置に用いるエアゾル剤配 合物は、好ましくは計量された各用量、すなわち“一吹き”のエアゾル剤が本発 明化合物２０〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾル剤による全 １日量は１００μｇ〜１０ｍｇであろう。投与は１日数回、たとえば２、３、４ または８回行うことができ、たとえば各回１、２または３用量とする。 前記のいずれかの状態を伴う対象を処置するために本発明の有効化合物を５− ＨＴ再取込み阻害薬と併用することに関し、これらの化合物を単独で、または薬 剤学的に許容しうるキャリヤーと組み合わせて、前記に示したいずれかの経路で 投与でき、またそのような投与を１回または複数回実施できることを留意すべき である。より詳細には、有効な組合わせを多様な剤形で投与することができる。 たとえばそれらを薬剤学的に許容しうる各種の不活性キャリヤーと組合わせて、 錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデー、散剤、スプレー剤 、水性懸濁剤、注射液、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる 。そのようなキャリヤーには、固体希釈剤または充填剤、無菌水性媒質、および 各種の無毒性有機溶剤などと組み合わせることができる。さらにそのような経口 薬剤配合物に、甘味および／または芳香をつけるために一般に用いられている種 類の各種物質で適宜、甘味および／または芳香をつけることができる。一般に式 Ｉの化合物は全組成物の約０．５〜約９０重量％の濃度で、すなわち目的とする 単位用量を供給するのに十分な量で上記剤形中に存在し、５−ＨＴ再取込み阻害 薬、好ましくはセルトラリンは全組成物の約０．５〜約９０重量％の濃度で、す なわち目的とする単位用量を供給するのに十分な量で上記剤形中に存在する。 前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口、直腸または口内投与する 組合わせ配合物（本発明の有効化合物および５−ＨＴ再取込み阻害薬を含有する 配合物）中の本発明の有効化合物の１日量として提示されるのは、単位投与当た り式Ｉの有効成分約０．０１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２００ ｍｇであり、これをたとえば１日１〜４回投与することができる。 前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口または口内投与する組合わ せ配合物中の５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンの１日量として 提示されるのは、単位投与当たり５−ＨＴ再取込み阻害薬約０．１〜約２０００ ｍｇ、好ましくは約１〜約２００ｍｇであり、これをたとえば１日１〜４回投与 することができる。 前記状態の処置のために平均的成人に経口、非経口または口内投与する組合わ せ配合物中の本発明の有効化合物に対するセルトラリンの好ましい用量比は、約 ０．００００５〜約２０，０００、好ましくは約０．２５〜約２，０００である 。 平均的成人において前記状態の処置に用いるエアゾル剤組合わせ配合物は、好 ましくは計量された各用量、すなわち“一吹き”のエアゾル剤が本発明の有効化 合物約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約１０ｍｇを含有す るように調整される。投与は１日数回、たとえば２、３、４または８回行うこと ができ、たとえば各回１、２または３用量とする。 平均的成人において前記状態の処置に用いるエアゾル剤配合物は、好ましくは 計量された各用量、すなわち“一吹き”のエアゾル剤が５−ＨＴ再取込み阻害薬 （好ましくはセルトラリン）約０．０１〜約２０００ｍｇ、好ましくはセルトラ リン約１〜約２００ｍｇを含有するように調整される。投与は１日数回、たとえ ば２、３、４または８回行うことができ、たとえば各回１、２または３用量とす る。 前記のように、式Ｉの化合物と組合わせた５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましく はセルトラリンは、抗うつ薬として容易に療法に適用できる。一般に５−ＨＴ再 取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、および式Ｉの化合物を含有するこれら の抗うつ薬組成物は、普通は５−ＨＴ再取込み阻害薬（好ましくはセルトラリン ）約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくはセルトラリン約０．１ 〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；式Ｉの化合物約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ 体重／日、好ましくは式Ｉの化合物約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用 量で投与される。ただし処置される対象の状態および選択する個々の投与経路に 応じて必然的に変更されるであろう。 以下の実施例は本発明化合物の製造を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲ データはｐｐｍ（δ）で報告され、試料溶剤（別途明記しない限りジューテロク ロロホルム）からのロック信号に対するものである。比旋光度は室温でナトリウ ムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて測定された。市販の試薬をそれ以上精製せずに用 いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキ シドを表す。クロマトグラフィーは、３２〜６３μｍシリカゲルを用いて窒素圧 下で行ったカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)を表す。 室温または周囲温度は２０〜２５℃を表す。非水性反応はすべて、簡便さおよび 収率最大化のため窒素雰囲気で実施された。減圧下での濃縮は回転蒸発器を用い たことを意味する。 実施例１ ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン 火炎乾燥フラスコ中で窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（４３ｍｇ，１．０７ ｍｍｏｌ，６０％油分散液）をヘキサンで洗浄し、次いでテトラヒドロフラン（ ＴＨＦ）（８ｍＬ）で処理し、続いて３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリ ジン−２，４−ジオン（２３５ｍｇ，１．０４ｍｍｏ１）および２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（２０９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ ）、ならびにさらに２ｍＬのＴＨＦで処理した。この混合物を一夜還流した後、 溶媒を除去し、残留物を塩化アンモニウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶 液で処理してｐＨ８にし、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、真空中で乾燥および濃縮して黄色泡状物を得た。この 泡状物を高温の酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して、固体２４０ｍｇ（５７％ ）を得た。 融点１８５〜１８７℃。質量スペクトル：４１１（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(CDCl₃)δ9.45(1H,s), 7.37-7.24(4H,m),7.16-7.09(2H,m),6.72(1H,s),4.72(2H,s),3.02(4H,brs),2.34 (3H,2). 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ６２．９３，Ｈ ５ ．７６，Ｎ １３．３４．実測値：Ｃ ６３．３３，Ｈ ５．５８，Ｎ １３． ５８。 以下の例は、指示した点以外は実施例１と同様な方法で製造された。 実施例２ ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン 融点１９３〜１９３．５℃。質量スペクトル：３９７（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₁ Ｈ₂₁Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ・０．５ＣＨ₃ＣＮ計算値：Ｃ ６３．３１，Ｈ ５．４３， Ｎ １５．１０．実測値：Ｃ ６２．９３，Ｈ ５．５０，Ｎ １５．１０。 実施例３ ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩・水和物 融点２４０〜２４２℃。質量スペクトル：４２８（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ Ｎ₃Ｏ₂ＳＣｌ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値:Ｃ ５６．３５，Ｈ ５．０５ ，Ｎ ８．９６．実測値：Ｃ ５６．１８，Ｈ ５．０３，Ｎ ８．７０。 実施例４ ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−チオモルホリン−３−オン 融点１０６〜１０８℃。質量スペクトル：３９４（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ Ｎ₃ＯＳ計算値：Ｃ ７０．２０，Ｈ ６．９１，Ｎ １０．６８．実測値： Ｃ ７０．１９，Ｈ ６．９９，Ｎ １０．７２。¹Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)δ8.10(1H,s),7.64(1H,dd),7.53-7.26(6H,m),7.08-6.97(2H,m),4.80(2H, s),3.69(2H,sym m),3.01(4H,t),2.88(2H,sym m),2.63(4H.br s),2.38(3H,s). 実施例５ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン塩酸塩・２水和物 融点９０〜１１５℃。質量スペクトル：４６２（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₅ Ｎ₃ＯＳＣｌ₂・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ５１.６４,Ｈ ５．６５,Ｎ ７. ８６．実測値：Ｃ ５１．８３，Ｈ ５．７６，Ｎ ７．６４。 実施例６ ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジ ン−２ ４−ジオン・１／２水和物 黄色固体、融点１０５℃（分解）。質量スペクトル：３０４（Ｍ₊₁）。元素分 析：Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ−０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ５７．６７，Ｈ ５．８１， Ｎ １３．４５．実測値：Ｃ ５７．８１，Ｈ ６．４８，Ｎ １３．２０。 ¹H-NMR(CDCl₃.400 MHz)δ8.05(1H,s),7.68(1H,d),7.36(1H,dt), 7.12-7.03(2H,m),3.12-3.02(5H,m),2.71(4H,brs),2.41(3H,s). 実施例７ ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩・１／２水和物 火炎乾燥フラスコ中で窒素雰囲気下に、氷酢酸１ｍＬ中における３−（４−ク ロロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５８ｍｇ，０．６９４ｍ ｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１４ ２ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１７１ｍｇ，２．０８ｍ ｍｏｌ）の混合物を約６時間加熱還流し、室温に冷却した。飽和炭酸ナトリウム （Ｎａ₂ＣＯ₃）水溶液をｐＨ約１０になるまで添加し、この混合物を塩化メチレ ンで数回抽出した。有機層をブライン、すなわち飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 乾燥および蒸発させて褐色固体を得た。これを酢酸エチルから結晶化した。 融点１８７〜１８９℃。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＣｌＳ計算値：Ｃ ６０． ９４，Ｈ ４．８７，Ｎ １０．１５．実測値：Ｃ ６０．５７，Ｈ ４．９５ ，Ｎ １０．００。 上記化合物（５６ｍｇ）を塩化水素ガス飽和したジエチルエーテルで処理し、 生成物を熱エタノールから再結晶して、３−（４−クロロフェニル）−５−［２ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２， ４−ジオン塩酸塩・１／２水和物固体５４ｍｇを得た。融点２５４〜２５８℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＣｌＳ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ５４． ９０，Ｈ ４．８３，Ｎ ９．１５．実測値：Ｃ ５５．０７，Ｈ ５．０１， Ｎ ８．７８。 ¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.84(1H,br s),7.60 (2H,d),7.52-7.45(4H,m),7.24(2H,t).3.53-3.05(8H,m),2.80(3H,s). 以下の例は、指示した点以外は実施例７と同様な方法で製造された。 実施例８ ３−（４−［トリフルオロメチル］−フェニル）−５−［２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩・ ２水和物 融点１５９〜１７７℃。質量スペクトル：４４８（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₂ Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ₃・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ５０.８２,Ｈ ４.８５,Ｎ８． ０８．実測値：Ｃ ５１．０４，Ｈ ４．６６，Ｎ ８．０１。 実施例９ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４− トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン塩酸塩・３水和物 融点１２８〜１３４℃。質量スペクトル：４４８（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆,400 MHz)δ 10.66(1H,br s),7.79(1H,s).7.76(2H,d),7.66(1H,d),7.61(2H,d),7.34(1H,t), 7.15-7.10(2H,m),4.14(2H,m),3.43(2H,brs),3.22(2H,m),3.21-3.00(6H,m),2.78 (3H,s). 実施例１０ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホ リン−３−オン 水素化ナトリウム（９３０ｍｇ，２３．３ｍｍｏ１，６０％油分散液）を窒素 雰囲気下にヘキサンで洗浄し、次いで１００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁した。チオ モルホリン−３−オン（１．０ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで直ちに ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．５８ｇ，７ ．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を一夜加熱還流し、室温に冷却し、 真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、塩化アンモニウム水溶液（ ＮＨ₄Ｃｌ）および飽和ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させた。フラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オ ンを白色固体として得た。融点１３７〜１３９℃。質量スペクトル：３２２（Ｍ⁺¹ ）。 トルエン２５ｍＬ中における上記中間体１９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の混合 物をｐ−トルエンスルホン酸１３５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、ディー ン−スターク凝縮器で一夜還流し、共沸した水を採集した。冷却後、溶媒を除去 し、残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）水溶液 および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して 褐色泡状物を得た。この遊離塩基を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、結晶 質固体を得た。 融点１３３〜１３５℃。質量スペクトル：３０４（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ Ｎ₃ＯＳ計算値：Ｃ ６３．３４，Ｈ ６．９８，Ｎ １３．８５．実測値： Ｃ ６３．１７，Ｈ ７．１２，Ｎ １３．６７。 以下の例は、指示した点以外は実施例１０と同様な方法で製造された。 実施例１１ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン 融点１４６〜１４７℃。質量スペクトル：４６６（Ｍ⁺¹），４６８。 実施例１２ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン 融点１６９〜１７１℃（分解）。質量スペクトル：４３２（Ｍ⁺），４３４， ４３６。 実施例１３ ２−［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリ デン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン 融点１６６〜１６８℃。質量スペクトル：６０７（Ｍ⁺¹）。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ Ｎ₃ＯＳＢｒ₂計算値：Ｃ ４３．５９，Ｈ ３．４９，Ｎ ６．９３．実測値 ：Ｃ ４３．５６，Ｈ３．２５，Ｎ６．８９。 実施例１４ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン 融点１７１〜１７３℃（分解）。質量スペクトル：４４８（Ｍ⁺¹）。 エーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、イソプロパノールか ら再結晶して、淡黄色結晶を得た。 融点１５５〜１５７℃。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳＣｌ₂・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ Ｏ計算値：Ｃ ５１．６２，Ｈ ５．３２，Ｎ ８．２１．実測値：Ｃ ５１ ．８１，Ｈ ５．０２，Ｎ ８．４５。実施例１５ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン塩酸塩・３水和物 ３ｍｌの無水メタノール（３ｍｌ）中における４−（３，４−ジクロロフェニ ル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオ モルホリン−３−オン（２０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＴＨＦ中 のヨウ化サマリウム（Ｓｍｌ₂）（０．１Ｍのもの１５ｍｌ）（アルドリッチ・ ケミカル社、ワイオミング州ミルウォーキー）で処理し、窒素雰囲気下に室温で 一夜撹拌した。５ｍｌのＳｍｌ₂溶液を追加し、さらに１時間後、真空中で溶媒 を除去し、残留物を酢酸エチル／メタノールでフラッシュクロマトグラフィー処 理して、生成物の遊離塩基を得た。エーテル中の１．０Ｍ ＨＣｌを用いて塩酸 塩を製造し、淡黄褐色固体を得た。 融点１０５〜１１０℃（泡状物）。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃ＯＳＣｌ₂・ＨＣｌ ・３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ４８．８５，Ｈ ５．９６，Ｎ ７．７７．実測値：Ｃ ４８．９５，Ｈ ５．５８，Ｎ ７．５１。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ ＭＨｚ，遊離塩基） δ7.45-7.41(2H,m),7.17-7.13(2H,m), 7.06(1H,t),4.16(1H,m),4.00-3.86(2H,m),3.53(1H,dd),3.10-2.95(7H,m),2.61 (4H,br s),2.37(3H,s). 実施例１６ ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］ −チオモルホリン−３−オン塩酸塩・１／２水和物 水素化ナトリウム（４９ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，６０％油分散液）を窒素雰 囲気下にヘキサンで洗浄し、６ｍＬの無水ＴＨＦを積層した。０℃に冷却した後 、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモル ホリン−３−オン（２５０ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０ 分間撹拌した。得られた溶液にヨードメタン（６２μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を 添加し、続いて１５分後にさらに１０μＬのヨードメタンを添加した。３０分後 、溶媒を真空中で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、塩化アンモニウム水 溶 液およびブライン水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を真空中で除去し、残留物を フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。実施例１５の記載に従ってこの 遊離塩基を塩酸塩に変換して、表題生成物を淡黄色固体として得た。 融点２３６〜２３８℃。質量スペクトル：３１８（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆+D₂O 400 MHz)δ7.70(1H,s),7.48(1H,d),7.30(1H,t),7.11-7.04(2H,m),3.69(2H,br s), 3.55-3.30(2H,br s),3.29-3.02(4H,m),2.97(3H,s),2.90(4H,br s),2.79(3H,s). 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃ＯＳ・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ ５６．２６，Ｈ ６．９４，Ｎ １１．５８．実測値：Ｃ ５６．２２，Ｈ ７．１１，Ｎ １１ ．３７。 実施例１７ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリ デン）−チオモルホリン−３−オン 窒素雰囲気下に、無水１，２−ジクロロエタン９ｍ１中における４−（３，４ −ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベン ジリデン］−チオモルホリン−３−オン（３３８ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）の 混合物を、クロロギ酸α−クロロエチル（９８μＬ，０．９０７ｍｍｏｌ）で処 理し、一夜還流した。次いで真空中で溶媒を除去し、メタノール１０ｍＬを添加 し、３０分間還流した。溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレン中へ抽出し、 飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、濃縮して泡状物を得た。トリエチルアミン／メタノール ／酢酸エチル（１：２：９７）を用いるクロマトグラフィーにより、精製された 表題化合物の遊離塩基を得た。 融点１９８〜２００℃。質量スペクトル：４３４（Ｍ⁺¹）,４３６。元素分析 ：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃ＯＳＣｌ₂計算値：Ｃ ５８.０７,Ｈ ４．８７，Ｎ ９.６７.実 測値：Ｃ ５７．９３，Ｈ ４．７１，Ｎ ９．４３。 ＣＨ₃ＯＨ中の１Ｍ ＨＣｌを用いて塩酸塩に変換し、続いてイソプロパノ− ルから再結晶して、結晶質固体を得た。融点１５４〜１５５℃。 製造例１ ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド この化合物はＷ．Ｎｉｊｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６４ １−６４５（１９８７）またはＪ．Ｗａｔｔｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎ ａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，２６，１１１６−１１２２ （１９８３）の方法で製造された。 ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドと同じ方法で以 下の類似体も製造された：４，６−ジブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒ ド 収率７２％。融点９２〜９３℃。質量スペクトル：３６２。 ¹H-NMR(CDCl₃,250 MHz)δ 10.12(1H,s),7.44(1H,d),7.16(1H,d),3.10(4H,br s),2.61(4H,s),2.36(3H,s).６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド 収率６９％。淡褐色の油。質量スペクトル：２２３（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(CDCl₃,250 MHz)δ10.27(1H,s),7.45(1H,m),7.86(1H,d),6.75(1H,dd),3.14(4H,t),2.62(4H, t),2.37(3H,s). 製造例２ ２，４−ジブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド 添加漏斗および磁気撹拌機を備えた火炎乾燥した２５０ｍＬ容丸底フラスコ中 で、無水ＴＨＦ１００ｍＬ中におけるジイソプロピルアミン（４．８２ｍＬ，３ ４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の２．５Ｎ ｎ−ブ チルリチウム（１３．８６ｍＬ，３４．６６ｍｍｏｌ）で滴加処理した。１０分 間撹拌した後、１６ｍＬのＴＨＦ中における３，５−ジブロモ−１−フルオロベ ンゼン（８．０ｇ，３１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を滴加し、さらに３０分間撹 拌を続けた。この時点でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．６８ｍ Ｌ，３４．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃でさらに１０分間撹拌を続けた。 飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、回転蒸発器で溶媒を除去した。残 留物をエーテルに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥させ、 ろ過し、濃縮して油７．３６ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：９９）を用 いるくフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を白色固体と して得た。 融点５７〜５８℃。質量スペクトル：２８１（Ｍ⁺¹），２８３。¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ １０．２９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ,ｔ ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ）。元素分析：Ｃ₇Ｈ₃Ｂｒ₂ＦＯ計算値：Ｃ ２９． ８２，Ｈ １．０７．実測値：Ｃ ３０．２５，Ｈ １．０３。 製造例３ ３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン 窒素雰囲気下に磁気撹拌機を備えた火炎乾燥フラスコ中で、イミダゾリジン− ２，４−ジオンのカリウム塩（１．３８２ｇ，１０ｍｍｏ１）および臭化４−ク ロロベンジル（２．０５５ｇ，１０ｍｍｏ１）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）１５ｍＬと混和し、１７０〜１７５℃に５時間加熱した。次いで 反応物を室温に冷却し、水５０ｍＬに注ぐと、ろう状の白色沈殿が生じた。酢酸 エチル：ヘキサンから再結晶して、表題生成物を白色結晶質固体０.７７５ｇ（ ３４．５％）として得た。 融点１６２〜１６３．５℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.17(1H,s),7.34(4H,q),4.51 (2H,s),3.98(2H,s),3.35(HOD,s). 同じ方法でチアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（１．０ｇ，６．４５ ｍｍｏｌ）を３−（４−クロロベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオン０． ９７ｇ（６２％）に変換した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２５０ＭＨｚ）δ７．３２（４Ｈ，ｓｙｍ ｍ）， ４．７３（２Ｈ，２），３．９５（２Ｈ，ｓ）。 製造例４ ４−（３ ４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン 窒素雰囲気下に火炎乾燥フラスコ中で、水素化ナトリウム（７２ｍｇ，１．７ ９ｍｍｏｌ，６０％油分散液）をヘキサンで洗浄し、次いで６ｍＬの無水ＤＭＦ で処理し、０℃に冷却した。チオモルホリン−３−オン（２００ｍｇ，１．７１ ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に添加した。ガス発生が止んだ後（約３０分） 、４−ヨード−１，２−ジクロロベンゼン（７００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を 添加し、５分後に臭化銅（Ｉ）（４９０ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。 ７５℃に一夜加熱した後、混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩化リチウムの間で分配し 、けいそう土でろ過し、さらにけいそう土ろ過ケークの酢酸エチル洗液と混和し た。有機層をさらに１Ｎ化リチウム、ブライン（飽和塩化ナトリウム）で洗浄し 、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ₄）で乾燥させた。真空中で濃縮すると淡褐色の油 ３６３ｍｇが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー処理して（ヘキサン 中３０〜５０％酢酸エチル）、白色固体１０８ｍｇを得た。 ¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)δ7.44(1H,d),7.37(1H,s),7.12(1H,dd),3.93(2H, t),3.43(2H,s),3.01(2H,t). 製造例５ ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン チオモルホリン−３−オン（５００ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）、４−トリフル オロメチル−１−ヨードベンゼン（１．２５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）および金属 銅（８１４ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、密閉ガラス試験管中で１８５〜２００ ℃に１８時間加熱した。次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精 製して、表題生成物２６０ｍｇを白色固体として得た。 融点８５〜８７℃。質量スペクトル：２６２（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)δ7.62 (2H,d),7.37(2H,d),3.97(2H,t),3.43(2H,s),3.01(2H,t). 同じ方法で、銅青銅（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ）（アルドリッチ・ケミカ ル社、ワイオミング州ミルウォーキー）を用い、丸底フラスコ中、窒素雰囲気下 で１７０℃に加熱して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン− ３−オンを単離収率３７〜４６％で製造した。融点７９〜８０℃。 製造例６ ４−ベンジル−チオモルホリン−３−オン 窒素雰囲気下に火炎乾燥フラスコ中で、水素化ナトリウム（４．６５ｍｇ，０ ．１０５ｍｍｏｌ，５４％油分散液）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ ５ ０ｍＬに添加し、この懸濁液を０℃に冷却した。チオモルホリン−３−オン（１ １．７ｇ，０．１ｍｏｌ）を、少量ずつ３０分かけて撹拌しながら添加した。ガ ス発生が止んだ後（約３０分）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の塩化ベンジル（１２． １ｇ，０．１０５ｍｏｌ）を添加し、室温で一夜撹拌を続けた。次いで反応物を ８０℃に１５分間加温し、冷却した。水（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を クロロホルムで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して油を得た。 この油をエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）で摩砕処理し、ドライアイスで冷却して生 成物１２．７５ｇを固体として得た。融点６０〜６２℃。 ５ｇを１００ｍＬのＥｔ₂Ｏから再結晶して、純粋な生成物３．５ｇ（融点６ ２〜６３℃）および２回目分０．７５ｇ（融点６２〜６３℃）を得た。 同じ方法で、臭化３，４−ジクロロベンジルおよびチオモルホリン−３−オン から、４−（３，４−ジクロロベンジル）−チオモルホリン−３−オンを収率８ ９％で白色固体として製造した。 融点８６〜８７℃。¹H-NMR(CDCl₃,400 MHz)δ7.38(1H,d),7.33(1H,d),7.10 (1H,dd),4.56(2H,s),3.55-3.51(2H,m),3.37(2H,s),2.81-2.76(2H,m).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 Ｃ０７Ｄ 265/32 Ｃ０７Ｄ 265/32 277/34 277/34 279/12 279/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物： ［式中、 Ｒ¹は下記の式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基であり； ａは０〜８であり； 各Ｒ¹³は独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるか、あるいはそれぞれＧ¹も しくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、それぞれ可 能な結合部位を有するＧ¹もしくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の同一 もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは可能な結合部位を有するＲ⁶へ の、（Ｃ₁〜Ｃ₄）メチレン橋であり； Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−ＳＯ_t（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｔは０、１または２である）、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯ ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり； Ｙは、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋であり、これはそ れが結合している原子と一緒に、２〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群か ら選択される５〜７員複素環を形成しており：１，３−オキサゾリジン−４−オ ン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５− ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジ ン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、 １，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４ −ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チ アゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オ ン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テト ラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３− オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モ ルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル 、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ −１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イ ル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４− チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン− ４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサ ヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジア ジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジ ン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５ −オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン− ６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒド ロー１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２ ，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オ ン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イ ル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１ ，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジ ン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２ −イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒ ドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オ キサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン −３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサ ゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５ −オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５ −イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒド ロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ −１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピ ン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５− ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５− オン−６−イ ル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒド ロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２− ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４ −ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル 、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１ ，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チ アジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３， ５−チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび２，３，５，６−テトラヒドロ −１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イル；これらにおいて（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの炭素原子上の置 換基はクロロ、フルオロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ト リフルオロメチルまたはシアノであり；これらにおいて（Ｃ₁〜Ｃ₄）へテロアル キル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上の置換基は、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここ でフェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−Ｓ Ｏ_k（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｋは０、１または２である）から独立して選択され る１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_mＢであり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ｂは 水素、フェニル、ナフチル、または環中に１〜４個の異種原子を含む５または６ 員ヘテロアリール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール 基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨお よび−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｎは０、１または２である）から独立して 選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ₆は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリ ールよりなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたは ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、 ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル およびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｑは０、１、２、３また は４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノおよび−ＳＯ_g(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｇは０、１または２ である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて もよく； Ｒ⁷は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリールよ りなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロ アリール−（ＣＨ₂）_r−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、ピリミ ジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよび ベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または４で あり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオロ、ブ ロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロ メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シアノおよび−ＳＯ_j（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル（ｊは０、１または２である）から独立して選択される１個または それ以上の置換基で置換されていてもよく； あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成しており； Ｒ⁸は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ⁹は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； あるいはＲ⁸とＲ⁹は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、硫黄お よび酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロ アルキル環を形成しており； ｐは１、２または３であり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、Ｒ²の定義に述べた基から選択さ れ；またはＲ¹¹とＲ¹²は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素、硫黄およ び酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロア ルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしＧ²の破線が二重結合である場合、Ｒ⁸ は存在しない］ またはその薬剤学的に許容しうる塩。 ２．Ｒ¹が であり、Ｒ⁶がメチルであり、かつＲ²が水素である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｙがそれの結合している原子と一緒に、１，３−チアゾリジン−２，４− ジオン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、チオ モルホリン−３−オン−２−イルまたはモルホリン−３−オン−２−イルから選 択される置換されていてもよい５〜７員複素環を形成している、請求項１記載の 化合物。 ４．Ｙがそれの結合している原子と一緒にチオモルホリン−３−オン−２−イ ルを形成している、請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ³が、置換されていてもよいフェニル、または−（ＣＨ₂）−で置換され ていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ³が、置換されていてもよいフェニル、または−（ＣＨ₂）−で置換され ていてもよいフェニルである、請求項２記載の化合物。 ７．Ｒ³が、置換されていてもよいフェニル、または−（ＣＨ₂）−で置換され ていてもよいフェニルである、請求項３記載の化合物。 ８．Ｒ³が、置換されていてもよいフェニル、または−（ＣＨ₂）−で置換され ていてもよいフェニルである、請求項４記載の化合物。 ９．下記よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物： ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ４−べンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−べンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモル ホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−べンジル］−チオモルホリン−３−オン； ４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−べンジリデン ］−チオモルホリン−３−オン；および ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジ リデン）−チオモルホリン−３−オン ならびにこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類。 １０．次式の化合物：［式中、 Ｒ¹は下記の式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴、Ｇ⁵、Ｇ⁶またはＧ⁷の基であり； ａは０〜８であり； 各Ｒ¹³は独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであるか、あるいはそれそれＧ¹も しくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の１つから、それぞれ可 能な結合部位を有するＧ¹もしくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の同一 もしくは他の環炭素または環窒素への、あるいは可能な結合部位を有するＲ⁶へ の、（Ｃ₁〜Ｃ₄）メチレン橋であり； Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−ＳＯ_t（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｔは０、１または２である）、−ＣＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯ ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり； Ｙは、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋であり、これはそ れが結合している原子と一緒に、２〜４個の異種原子を含む、下記よりなる群か ら選択される５〜７員複素環を形成しており：１，３−オキサゾリジン−４−オ ン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５− ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジ ン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、 １，３−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２， ４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２− チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３− オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テ トラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３ −オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、 モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジ ン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イ ル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒド ロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２− イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４ −チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン −４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキ サヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジ アジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラ ジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン− ５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン −６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒ ドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１， ２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５− オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６− イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、 １，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリア ジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン− ２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサ ヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４− オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピ ン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキ サゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン− ５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン− ５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒ ドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒド ロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼ ピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５ −ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５ −オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イ ル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒ ドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジア ゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２− オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘ キサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ− １，３，５−チアジアゼピン−２，６−ジオン−７−イル、４，５，６，７−テ トラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イルおよび２，３， ５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イル ；これらにおいて（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋の、追加結合を支持しうるいず れかの炭素原子上の置換基はクロロ、フルオロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；これらにおいて （Ｃ₁〜Ｃ₄）ヘテロアルキル橋の、追加結合を支持しうるいずれかの窒素原子上 の置換基は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、ここ でフェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび−Ｓ Ｏ_k（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｋは０、１または２である）から独立して選択され る１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_mＢであり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ｂは 水素、フェニル、ナフチル、または環中に１〜４個の異種原子を含む５または６ 員ヘテロアリール基であり、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール 基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（ Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨお よび−ＳＯ_n（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｎは０、１または２である）から独立して 選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； Ｒ⁶は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、または［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリ ールよりなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたは ヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、 ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル およびベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｑは０、１、２、３また は４であり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノおよび−ＳＯ_g（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ｇは０、１または ２である）から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい てもよく； Ｒ⁷は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル］アリールよ りなる群から選択され、その際アリール部分はフェニル、ナフチルまたはヘテロ アリール−（ＣＨ₂）_r−であり、ここでヘテロアリール部分はピリジル、ピリミ ジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリルおよび ベンゾイソチアゾリルよりなる群から選択され、ｒは０、１、２、３または４で あり、これらのアリール部分およびヘテロアリール部分はクロロ、フルオロ、ブ ロモ、ヨード、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロ メチル、−Ｃ(＝Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シアノおよび−ＳＯ_j（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル（ｊは０、１または２である）から独立して選択される１個またはそ れ以上の置換基で置換されていてもよく； あるいはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって炭素２〜４個の鎖を形成しており； Ｒ⁸は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ⁹は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； あるいはＲ⁸とＲ⁹は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、硫黄お よび酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロ アルキル環を形成しており； ｐは１、２または３であり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、Ｒ²の定義に述べた基から選択さ れ；またはＲ¹¹とＲ¹²は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素、硫黄およ び酸素から選択される０〜４個の異種原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロア ルキル環を形成しており；そして 破線は二重結合を表してもよく、ただしＧ²の破線が二重結合である場合、Ｒ⁸ は存在しない］。 １１．下記よりなる群から選択される、請求項１０記載の化合物: ４−ベンジル−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］ −メチル｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３− オン； ２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］ −メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−６−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−チオモルホリン −３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−モルホリン−３−オン； ２−｛［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェ ニル］−ヒドロキシメチル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホ リン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−１，１−ジオキソチオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ ン; ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（２−メトキシエチル ）ピペラジン−１−イル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オ ン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−べンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ピペラジンー １−イル−ベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３，６−ジフルオロ−２−（４− メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル） −ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル−２−［２−（３，５−ジメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−ｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４− （３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２ −イリデンメチル］−６−ジメチルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンゾニトリル； ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−フェ ニルチアゾリジン−４−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２ −イルメトキシ）−べンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタヒドロピリド［１， ２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−ピリジン−３−イルーチオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，５−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジ ン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メチルアミノピロリジ ン−１−イル）−べンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，４，５−トリメチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−シクロプロ ピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４ −（４−フルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン； ４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２，５−ジメチ ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４ −フェニルチオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−［１，４］ジ アゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，４，６−トリメチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；および ２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］− ４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン。 １２．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群 発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、精 神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレ ット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から 選択される障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、こ れらの障害または状態を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合 物、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 １３．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、これら の障害または状態を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物、 および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 １４．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群 発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、精 神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレ ット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から 選択される障害または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療 または予防を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療または予 防に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １５．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療また は予防を必要とする哺乳動物に、そのような障害または状態の治療または予防に 有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １６．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害、肥満、化学物質依存症、群 発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管障害、精 神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、ツレ ット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および頭痛から 選択される障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、セ ロトニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の請求項１記載の化合物、お よび薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 １７．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、セロト ニン受容体に拮抗または作用するのに有効な量の請求項１記載の化合物、および 薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。 １８．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害、摂食障害、肥満、化学物質依 存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害 、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管 障害、精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失 禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および 頭痛から選択される障害または状態を治療または予防する方法であって、そのよ うな治療または予防を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗または作 用するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 １９．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療また予防する方法であって、そのような治療または 予防を必要とする哺乳動物に、セロトニン受容体に拮抗または作用するのに有効 な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。 ２０．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、 ａ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー； ｂ）請求項１記載の化合物；および ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである組成物。 ２１．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療また は予防を必要とする咄乳動物に、 ａ）請求項１記載の化合物；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または子防に有効なものである方法。 ２２．５−ＨＴ再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容しうる塩がセルトラ リンまたはその薬剤学的に許容しうる塩である、請求項２０記載の薬剤組成物。 ２３．５−ＨＴ再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容しうる塩がセルトラ リンまたはその薬剤学的に許容しうる塩である、請求項２１記載の方法。 ２４．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害、摂食障害、肥満、化学物質依 存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害 、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管 障害、精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失 禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および 頭痛から選択される障害または状態を治療または予防する方法であであって、そ のような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）請求項１記載の化合物；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬またはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである方法。 ２５．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防する方法であって、そのような治療また は予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである方法。 ２６．哺乳動物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害、摂食障害、肥満、化学物質依 存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害 、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、消化管 障害、精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失 禁、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および 頭痛から選択される障害または状態を治療または予防する方法であであって、そ のような治療または予防を必要とする哺乳動物に、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を投与し、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである方法。 ２７．哺乳動物において、セロトニン性神経伝達の亢進により治療または予防 しうる障害または状態を治療または予防するための組成物であって、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである組成物。 ２８．哺乳物において、高血圧、うつ病、全身性不安障害、恐怖症、外傷後 ストレス症候群、回避性人格障害、性的機能障害、摂食障害、肥満、化学物質依 存症、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害 、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣小脳性運動失調、消化管障 害、精神分裂病の拒絶症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁 、ツレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌、慢性発作性片頭痛および頭 痛から選択される障害または状態を治療または予防するための薬剤組成物であっ て、 ａ）５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩；および ｂ）式Ｉの５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたはその薬剤学的に許容しうる塩 を含み、 その際、有効化合物類の量は、その組合わせがそのような障害または状態の治療 または予防に有効なものである組成物。