ES2202634T3 - Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterociclicas. - Google Patents

Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterociclicas.

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ES2202634T3 ES97936823T ES97936823T ES2202634T3 ES 2202634 T3 ES2202634 T3 ES 2202634T3 ES 97936823 T ES97936823 T ES 97936823T ES 97936823 T ES97936823 T ES 97936823T ES 2202634 T3 ES2202634 T3 ES 2202634T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE R 1 ES UN GRUPO DE FORMULA G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , G 5 , G 6 O G 7 ; Y ES UN PUENTE DE HETEROALQUILO (C 1 - C 4 ), OPCIONALMENTE SUSTITUIDO QUE, CONJUNTAMENTE CON LOS ATOMOS A LOS QUE ESTA UNIDO, FORMA UN HETEROCICLO DE CINCO A SIETE MIEMBROS, QUE CONTIENE DE DOS A CUATRO HETEROATOMOS. SE DESCRIBEN ASIMISMO INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACION MEDICA. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES COMO AGENTES FISIOTERAPEUTICOS.

Description

Lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterocíclicas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevas lactamas e imidas arilalquil y arilalquiliden heterocíclicas, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso medicinal. Entre los compuestos de la presente invención están incluidos agonistas y antagonistas selectivos de receptores de serotonina 1 (5-HT_{1}), específicamente, de uno o ambos de los receptores de 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}. Son útiles para tratar o prevenir migraña, depresión y otros trastornos para los que están indicados un agonista o antigonista de 5-HT_{1}.
La solicitud de patente europea publicada el 13 de octubre de 1993 se refiere a derivados arilmetenílicos de imidazolidonas, útiles como agentes antialérgicos y agentes antiinflamatorios.
La solicitud de patente europea 434.561, publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a 7-alquil-, alcoxi- e hidroxi-sustituidos-1-(4-4-sustituido-1-piperazinil)naftalenos. Los compuestos se indica que son agonistas o antagonistas de 5-HT_{1} útiles para el tratamiento de migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, tensión y dolor.
La solicitud de patente europea 343.050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 7-no sustituido, halogenado y metoxi-sustituido-1-(4-sustituido-1-piperazinil)naftalenos como un medio terapéutico útil, ligando de 5-HT_{1}.
La publicación de PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5-HT_{1}.
La publicación de PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, se refiere a naftil éteres que se indica que son útiles agonistas y antagonistas de 5-HT_{1}.
La solicitud de patente europea 701.819, publicada el 20 de marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5-HT_{1} en combinación con un inhibidor de hiperincorporación de 5-HT_{1}.
Glennon y otros se refieren a 7-metoxi-1(1-piperazinil)naftaleno como un ligando de 5-HT_{1} útil en su artículo 5-HT_{1D} Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev. 22, 25-36 (1991).
El artículo de Glennon Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con receptores de serotonina, incluidos supresión del apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náusea, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La solicitud de patente mundial WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT_{1D} en combinación con un antagonista de 5-HT_{1A} para tratar trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastornos de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos debidos a tensión postraumática, trastornos de la memoria, anorexis nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, disquinesias tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasoespasmos (en particlar de vasos cerebrales) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios de motilidad y secreción, así como disfunción sexual.
G. Maura y otros, J. Neurochem., 66 (1), 203-209 (1966) han afirmado que la administración de agonistas selectivos para receptores de 5-HT_{1A} o de receptores de ambos, 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}, puede representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias del cerebelo humano, un síndrome multifacial para el que no hay disponible terapia alguna.
La solicitud de patente europea 666.161, publicada el 9 de agosto de 1995, se refiera a derivados de tiazina y tiomorfolina que se reivindica que son útiles para el tratamiento de cataratas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
1
en la que
R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{6} o G^{7} que se representan a continuación:
2 
\newpage
a es de 0 a 8;
cada R^{13} es, independientemente, alquilo C_{1-4} o un puente de metileno C_{1-4} de uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo, o un nitrógeno de anillo o un átomo de nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamenmte, que tiene un sitio disponible de unión, o a un carbono de anillo de R^{6} que tiene un sitio de unión disponible;
E es oxígeno, azufre , SO, o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, -SO_{t}- alquilo C_{1-6} siendo t 0, 1 ó 2; -COR^{10} o -CONR^{11}R^{12};
Y es un puente heteroalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son, cloro, flúor, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son alquilo C_{1-4} o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o naftilo, pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{k}-alquilo C_{1-6}, siendo k 0, 1 ó 2;
R^{3} es -(CH_{2})_{m}B, grupo en el que m es 0, 1, 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo o naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, siendo n 0, 1 ó 2;
cuando R^{1} es G^{1}, G^{2}, G^{3} o G^{4}, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6} o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C_{1-4})arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH_{2})_{q}, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{g}-alquilo C_{1-6}, siendo g = 0, 1 ó 2, y
cuando R^{1} es G^{6} o G^{7}, R^{6} es H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi o por de 1 a 3 átomos de flúor;
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-6};
o R^{6} y R^{7} se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{6} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
y p es 1, 2 ó 3;
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R^{2}; o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en G^{2} es un enlace doble, ese R^{8} no está presente;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes grupos son realizaciones más específicas de grupos G^{1} y G^{2}.
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La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los antes mencionados compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención también se refiere a sales de adición de base de compuestos de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida, son las que forman sales de adición de base no tóxicas con tales compuestos. Entre tales sales de adición de base no tóxicas están incluidas, aunque no únicamente, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, de potasio y sodio), de cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo de calcio y magnesio), sales de adición de amonio o aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamina inferior y otras sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereómeras y otras de tales isómeros.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces del tipo de olefinas. Cuando están presentes tales enlaces. los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas.
A no ser que se indique lo contrario, los grupos alquilo y alquenilo a que se hace referencia en la memoria, así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o pueden ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A no ser que se indique lo contrario, el término halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El grupo de compuestos de fórmula I preferidos incluye aquellos en los que R^{1} es
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R^{6} es metilo y R^{2} es hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I están incluidos aquellos en los que Y, junto con los átomos a los que está unido, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, seleccionado entre 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-imidazolin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo o morfolin-3-on-2-ilo.
Entre los compuestos preferidos de fórmula I están incluidos también aquellos en los que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido con -(CH_{2})-.
Son compuestos específicos preferidos de fórmula I los siguientes:
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
3-(4-trifluorometilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfo-lin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(piperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1,1-dioxotiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometilbenciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-oxo-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetil)piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-t-butilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
3-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
3-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-2-feniltiazolidin-4-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(2,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[4-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il-metoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-difluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-(4-fluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona y
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
Entre otros compuestos de fórmula I están incluidos los siguientes:
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
2-[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4]oxazepan-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4,5]oxadiazepan-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden-[1,4]tiazepan-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-4-il)benciliden}-tiomorfolin-3,5-diona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropiliperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[metil-1-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
1-(3,4-diclorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)morfolin-3-ona;
2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
2-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etiliden}-4-(4-trifluorometil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-4-(4-trifluorometilfenil)tiomorfolin-3-ona;
4-(4-clorofenil)-6-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-[1.4]oxazepan-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4H[1,4]tiazin-3-ona;
1-(4-clorofenil)-4,6,6-trimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
1-(4-clorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-piperazin-2-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-oxazolidin-4-ona;
3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolin-4-ona y
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolin-4-ona.
La presente invención se refiere también a intermedios de la fórmula
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en la que R^{1}, R^{3}, R^{6}, R^{13}, G^{7}, G^{5}, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r y t son los definido antes.
Son ejemplos de compuestos específicos preferidos de fórmula V los siguientes:
4-bencil-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]hidroximetil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-morfolin-3-ona;
2-{[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona y
4-(3,4-diclorofenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos alimentarios (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico indicido y diasqunesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, intentinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y afecciones los enumerados en el párrafo precedente.
La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o dolencia.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que sea efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiera a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomático, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión en episodio singular, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos) y decadencia cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociadas a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiera a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva, como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una dolencia o trastorno que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende:
(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(b) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(c) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de compuestos activos (esto es, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
(a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos (esto es, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la hiperincorpración de 5-HT) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
La presente invención se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende administrar al mencionado mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
(a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un antagonista de 5-HT_{1D} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos (esto es, el antagonista de 5-HT_{1A} y el antagonista de 5-HT_{1D}) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente una persona, que comprende :
(a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
(b) un antagonista de 5-HT_{1D} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de compuestos activos (esto es, el antagonista de 5-HT_{1A} y el antagonista de 5-HT_{1D}) es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
"Neurotransmisión serotonérgica intensificada", tal como se usa aquí, se refiere a aumento o mejora del proceso neuronal mediante el cual se libera serotonina por una célula presináptica después de excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula postsináptica.
"Dependencia química", tal como se usa aquí, significa una apetencia o deseo de apetencia de una droga, o una adicción a una droga. Tales drogas se administran por lo general a un paciente por cualquiera de una variedad de vías de administración, incluidas la oral, parenteral, nasal o mediante inhalación. Los ejemplos de dependencia de sustancias químicas tratables por los métodos de la presente invención son dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiazepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial)). "Tratar una dependencia química", tal como se usa aquí, significa reducir o aliviar tal dependencia.
La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, tal como se usa aquí, tiene la fórmula química C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
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Su síntesis se describe en l patente de EE.UU. 4.536.516, cedida a Pfizer Inc. El hidrocloruro de sertralina es útil como antidepresivo y agente anorético y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencia químicas, trastornos de ansiedad obsesivo-compulsivos, fobias, trastornos de pánico, trastornos debidos a tensión postraumática, y eyaculación prematura.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción y la discusión que siguen. A no ser que se indique lo contrario, R^{1} a R^{3}, R^{6} a R^{13}, G^{1} a G^{7}, X, B, E, Y, Z, g, j, k, m, n, p, q, r y t y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y la discusión que siguen se han definido antes.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar compuestos de fórmula I, en la que la linea discontinua representa un doble enlace carbono-carbono y R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, G^{3}, G^{5}, G^{6} o G^{7}. Considerando el Esquema 1, un compuesto de la fórmula III, en la que Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo cloro, flúor, brmo, mesilato, tosilato, etc.), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{1}H, en la que H se refiere a un átomo de hidrógeno sobre el grupo E o sobre átomos de nitrógeno de G^{1}, G^{3}, G^{5}, G^{6} o G^{7} y R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, G^{6} o G^{7} en presencia de una base, para formar el correspondiente compuesto de fórmula II. Generalmente esta reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Entre las bases adecuadas están incluidos carbonato sódico anhidro (Na_{2}CO_{3}), carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), hidróxido sódico (NaOH) e hidróxido potásico (KOH), así como aminas tales como pirrolidina, trietilamina y piridina. Se prefiere el carbonato potásico anhidro.
Los compuestos de fórmula II pueden convertirse en compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} no es hidrógeno, sometiéndolos a una condensación de aldol o reacción de Wittig. Por ejemplo, en el caso de una condensación de aldol, se puede hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula
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en presencia de una base, para formar un intermedio aldol de la fórmula
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que se puede aislar o convertir directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de la fórmula I por pérdida de agua. El grado de conversión de los compuestos de fórmula II en el producto aldol de fórmula I puede estimarse usando una o varias técnicas tales como cromatografía en capa delgada (TLC) o espectrometría de masas. En algunos casos puede ser posible o deseable aislar el intermedio de fórmula V. En tal caso, el compuesto de fórmula V puede convertirse en el compuesto de fórmula I mediante eliminación de agua usando técnicas que son familiares a los expertos, por ejemplo, calentando a la temperatura de reflujo una solución del compuesto de fórmula V en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, con la condición de que se elimine el agua generada. Tales técnicas de eliminación de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o una trampa Dean-Stark para aislar el agua generada como un azeótropo con el disolvente.
La reacción del aldol se realiza típicamente en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente esta reacción se lleva a cabo en THF a aproximadamente 25ºC. El grupo de bases adecuadas para uso en la etapa de formación del aldol incluye carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, t-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere el hidruro sódico. Se describen combinaciones de aldoles en Modern Synthetic Reactions, Herbert O. House, 2ª. edición, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-582 (1972) y Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno pueden prepararse también a partir de compuestos de fórmula II por reacción con un compuesto de la fórmula IV, en la que R^{3} es hidrógeno o -(C=O)R^{13}, grupo en el que R^{13} es alquilo C_{1-6} o trifluorometilo, a lo que sigue la eliminación del grupo -C(=O)R^{13}, si está presente, y la reacción con un compuesto de la fórmula R^{3}-L', en la que L' es un grupo saliente y se define como Q, definido antes. Estas reacciones pueden efectuarse en un disolvente tal como di(alquil) éter, THF, DMF, DMA o DMSO, preferiblemente DMF, en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblementye hidruro sódico. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
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Alternativamente, el compuesto de fórmula IV puede convertirse en un compuesto de la fórmula I mediante una olefinación de Wittig, como se describe en Helvetica Chimica Acta, 46, 1580 (1953) y que se representa seguidamente.
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Así, el compuesto de fórmula IV se puede convertir en el correspondiente bromuro de fórmula XI usando condiciones estándar de bromación, a lo que sigue el tratamiento con trifenilfosfina en THF anhidro para formar el intermedio de fórmula XII. El compuesto de fórmula XII puede tratarse luego con una base (por ejemplo, Na_{2}CO_{3} acuoso) para generar el correspondiente iluro de fosfonio, que puede hacerse reaccionar luego con el intermedio apropiado de fórmula II para producir compuestos de la fórmula general I. Esta transformación la describe A. Maercker en Organic Reactions, 14, 270 (1965).
Los compuestos de la fórmula I en la que la linea discontinua representa un enlace simple carbono-carbono pueden prepararse hidrogenando los correspondientes compuestos en cuya fórmula la linea discontinua representa un doble enlace carbono-carbono, usando técnicas estándar que son bien conocidas por los expertos en el campo. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con hidrógeno gas (H_{2}) usando catalizadores tales como paladio sobre carbón (Pd/C), paladio sobre sulfato bárico (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbón (Pt/C) o cloruro de rodio tris(trifenilfosfina) (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, según se describe en Catalitic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press, San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las condiciones siguientes: Pd sobre carbón, metanol a 25ºC y gas hidrógeno a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. El método proporciona también isótopos para la introducción de hidrógeno (esto es, deuterio, tritio) reemplazando en el procedimiento anterior el ^{1}H_{2} con ^{2}H_{2} o ^{3}H_{2}.
Para reducir el doble enlace carbono-carbono de los compuestos de fórmula I, es también efectivo un procedimiento alternativo usando reactivos tales como formiato amónico y Pd/C en metanol a temperatura de reflujo en atmósfera inerte (por ejemplo nitrógeno gas o argón). Otro método alternativo implica la reducción selectiva del enlace carbono-carbono. Ésta puede realizarse usando samario y yodo o yoduro de samario (SmI_{2}) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, como lo describen R. Yanada y otros, Synlett. 443-4 (1995).
Los materiales de partida de las fórmulas III y IV son asequibles comercialmente o conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula III en la que R^{2} es hidrógeno son fácilmente obtenibles de fuentes comerciales o pueden prepararse usando procedimientos descritos en la bibliografía química. Los compuestos de fórmula III también pueden prepararse a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos o ésteres (esto es, fórmula III en la que R^{2} = OH o O-alquilo), que son asequibles comercialmente. Estos ácidos o ésteres se pueden reducir a los correspondientes alcoholes de fórmula XIII, que se da seguidamente, en la que Q representa lo mismo que en la fórmula II, usando uno o más de varios agentes reductores, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes Q y X.
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El grupo de tales agentes reductores comprende borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaCN
BH_{3}), hidruro de aluminiolitio (LiAlH_{4}) y borano en THF (BH_{3}\cdotTHF) en disolventes tales como metanol, etanol, THF, dietil éter y dioxano. La oxidación del alcohol de fórmula XIII en el correspondiente aldehído de fórmula II puede efectuarse usando un agente oxidante selectivo tal como el reactivo de Jones (cromato de hidrógeno, H_{2}CrO_{4}), clorocromato de piridinio (PCC) o dióxido de manganeso (MnO_{2}). Son fácilmente asequibles referencias sobre conversiones de este tipo (por ejemplo, K.B. Wiberg, Oxidation in Organic Chemistry, Parte A, Academic Press Inc., N.Y., 69-72 (1965)).
Los compuestos de fórmula IV también son obtenibles de fuentes comerciales o se pueden sintetizar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. En las Tablas 1-3 se presentan ejemplos de fuentes de los varios compuestos de fórmula IV.
TABLA 1 Heterociclos de 5 miembros
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TABLA 2 Heterociclos de 6 miembros
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TABLA 3 Heterociclos de 7 miembros
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Los compuestos de la fórmula IV en la que Y es L-M-P-Q y L es azufre u oxígeno, M y P son -CH_{2} y Q es -(C=O)-, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento. El mencionado compuesto de fórmula IV,
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(Y=L-M-P-Q, L es azufre u oxígeno, M = P = CH_{2}-, Q=- (C=O)-) en la que L es azufre u oxígeno, se prepara haciendo reaccionar un anhídrido de la fórmula
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en la que L es azufre u oxígeno, con una amina de la fórmula R^{3}NH_{2} de acuerdo con el método detallado por Meyers (JOC, 54 (17) 4243 (1989)), Fickenscher (Arch. Pharm., 307, 520 (1976)) o Cole y otros (J. Med. Chem., 13, 565 (1970)).
El anhídrido de la fórmula XXXI puede prepararse haciendo reaccionar un diácido de la fórmula
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en la que L es azufre u oxígeno, con anhídrido acético, de acuerdo con los métodos descritos en la obra de Vogel Textbook of Practical Organic Chemistry, 499-501 (4ª ed., Longmann House, Londres, RU, 1970).
El compuesto de fórmula XXX es asequible comercialmente y puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Woodward y Eastman, J.A.C.S., 68, 2229 (1946).
Los compuestos de la fórmula IV en la que Y es -L-M-P-Q- y L y M son carbono, P es oxígeno y Q es -(C=O=-, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento. El mencionado compuesto de fórmula IV, representado seguidamente,
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V (Y = L-M-P-Q, L = M = CH_{2}, P = oxígeno, Q = - (C=O)-)
se prepara a partir de un compuesto de la fórmula
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de acuerdo con el método descrito por Back y otros, Tet. Lett., 2651-2654 (1977). El compuesto de fórmula XXXIX puede prepararse de acuerdo con el método de Ksander y otros, JOC, 42, (7), 1180-1185 (1977)).
Los compuestos de la fórmula IV en la que R^{3} es hidrógeno (compuestos de la fórmula IVA) pueden alquilarse para formar los correspondientes compuestos en los que R^{3} no es hidrógeno usando técnicas estándar disponibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante (a) generación del deseado compuesto de fórmula IVA usando un sistema de base fuerte/disolvente polar tal como NaH/THF, NaH/DMF o n-butil litio/THF (n-buLi/THF) a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período de aproximadamente 5 min a aproximadamente 24 h, y (b) tratamiento del anión con un agente de alquilación de la fórmula R^{3}L' en la que L' es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato. Este procedimiento es el representado seguidamente.
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La conversión anterior de los compuestos de fórmula IVA en los de fórmula IVB puede lograrse también usando condiciones de catálisis de transferencia de fase según lo descrito por Takahata y otros, Heterocycles, 1979 12(11), págs. 1449-1451.
Los compuestos de la fórmula IVB en la que R^{3} es arilo o heteroarilo pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula IVA mediante reacción con un reactivo arilo o heteroarilo de la fórmula R^{3}L', en la que L' es un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador tal como cobre(0) o cobre (I) (como cobre, cobre-bronce o bromuro de cobre) y una base tal como hidruro sódico, carbonato potásico o carbonato sódico. La reacción puede efectuarse en mezcla de reacción neta o con un disolvente polar tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Esta reacción, denominada condensación de Ullmann, con los reactivos netos, ha sido descrita por Yamamoto y Kurata, Chem. and Industry, 737-738 (1981).
Los compuestos de fórmula R^{1}H usados en la preparación de intermedios de la fórmula II son fácilmente asequibles o pueden prepararse usando métodos estándar de síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica y adaptados a partir de procedimientos descritos en la bibliografía química. Por ejemplo, la preparación de compuestos de la fórmula R^{1}H en la que R^{1} es G^{1}, puede efectuarse usando la siguiente secuencia de reacciones, comenzando con la N-t-butoxicarbonil piperazina (VI), disponible comercialmente:
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La alquilación del compuesto de fórmula VI con un compuesto de la fórmula R^{6}L' en la que L' es un grupo saliente y que se define como se ha definido antes Q, siendo R^{6} alquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-4} en el que el resto arilo es fenilo o naftilo, o heteroarilo -(CH_{2})_{q}- en el que q es 0, 1, 2, 3 ó 4 y el resto heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, en presencia de un secuestrador de ácidos (por ejemplo, bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), bicarbonato potásico (KHCO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) o carbonato potásico (K_{2}CO_{3})), en un disolvente polar tal como acetona a una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, dará el intermedio de fórmula VII. La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo puede realizarse usando condiciones ácidas, por ejemplo HBr en ácido acético o ácido tricloroacético hasta que se considere que la reacción ha sido completa.
Los compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es tetrahidropiridina o piperidina (esto es, compuestos de la fórmula G^{2}) y R^{2} es hidrógeno, se pueden preparar a partir del 2-bromobenzaldehído de fórmula III, muchos de los cuales están disponibles comercialmente, como se representa en el Esquema 2. En el Esquema 2, primeramente el compuesto de fórmula III se convierte en un aldehído protegido de la fórmula XIV, en la que P representa el resto entero de aldehido o cetona protegido, usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el derivado 1,3-dioxolano del aldehído se puede preparar de acuerdo con el método descrito por J.E. Cole y otros en J. Chem. Soc., 244 (1962), manteniendo a reflujo una solución del aldehído de fórmula III y 1,3-propanodiol en benceno anhidro con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. Cuando en la fórmula III R^{2} no es hidrógeno, la cetona se puede proteger usando un grupo protector adecuado. Se pueden escoger grupos protectores adecuados entre muchos grupos de este tipo basándose en la presencia y naturaleza del sustituyente X. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en Protecting Groups in Organic Chemistry, por T.W. Greene y P. Wutts, John Wiley & Sons, 2ª ed., New York, 1991. Los grupos protectores más preferidos son los que son resistentes a la hidrogenación catalítica (por ejemplo, 1,3-dioxolano) que, por tanto, permitirán que se realizara, si fuera necesario, una hidrogención posterior del doble enlace carbono-carbono de las tetrahidropiridinas de fórmula XIVA.
Los compuestos de la fórmula XIV pueden tratarse con estannatos de vinilo de la fórmula
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por ejemplo, 1-BOC-4-trimetilestannil-1,2,5,6-tetrahidro-piridina (BOC significa t-butiloxicarbonilo), en presencia de un catalizador, para formar el correspondiente compuesto de fórmula XVIA. El catalizador preferido es paladio (por ejemplo, ((C_{6}H_{5})_{3}P)_{4}Pd o Pd_{2}(dba)_{3}), significando dba dibenciliden acetona. Entre los disolventes adecuados para la reacción mencionada están incluidos acetonitrilo, dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona netos, preferiblemente dimetilformamida. La reacción se realiza convenientemente a aproximadamente de 20ºC a aproximadamente 160ºC, preferiblemente de aproximadamenet 60ºC a aproximadamente 130ºC. Esta reación puede efectuarse como se describe en Palladium-catalized Vinylation of Organic Halides, en Organic Reactions, 27, 345-390, (W.G. Dauben, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1982).
Los compuestos de la fórmula XVIA pueden convertirse en compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es tetrahidropiridina, por eliminación del grupo protector de aldehído o cetona. El grupo protector de aldehído o cetona, P, puede convertirse en la cetona o aldehído no protegido de fórmula -C(=O)R^{2} usando una o varias técnicas descritas por Greene, por ejemplo agitando una solución del compuesto de fórmula XVI en THF y 5% de ácido clorhídrico a temperatura ambiente durante 20 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XVIA se pueden convertir en compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es piperidina (G^{2}), por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina de fórmula XVIA, del párrafo precedente, usando métodos conocidos en la técnica, generalmente usando como catalizador paladio sobre carbón, para formar los correspondientes compuestos de fórmula XVIB. Típicamente esta reacción se efectúa en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico tal como ácido acético o ácido clorhídrico (HCl). Se prefiere el ácido acético. Los grupos protectores sobre G^{2} (por ejemplo, BOC) pueden eliminarse usando una o varias de las técnicas descritas en la obra de Greene a la que se ha hecho referencia antes, por ejemplo, agitando el compuesto de fórmula XVI en acetato de etilo y ácido clorhídrico 3M a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. El grupo protector de aldehído o cetona, P, puede convertirse en la cetona o aldehído no protegido como se ha descrito antes.
Los compuestos de la fórmula XIV del Esquema de reacción 2 también pueden tratarse con reactivos alquil- litio, por ejemplo, n-butil-litio, s-butil-litio o t-butil-litio, preferiblemente n-butil-litio, en un disolvente inerte, como se indica en el Esquema 3, para formar el intermedio de anión litio de fórmula XVII. El grupo de disolventes adecuados para esta reacción incluye, por ejemplo, éter o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente -110ºC a aproximadamente 0ºC. Los intermedios de anión litio de fórmula XVII pueden hacerse reaccionar con un compuesto electrófilo adecuado cuya selección depende de la presencia o naturaleza del sustituyente. En el grupo de electrófilos adecuados para uso en la preparación de compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es un grupo de fórmula G^{2} están incluidos, por ejemplo, derivados carbonilo o agentes de alquilación (por ejemplo, 1-BOC-4-piperidona). En caso de que se use un aldehído o cetona como electrófilo, se debe eliminar el grupo hidroxi del intermedio de fórmula XVIII, como se representa seguidamente, con el fin de formar el correspondiente compuesto de fórmula II.
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Esta etapa puede realizarse por uno o varios métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado tiocarbonilo tal como un xantato y eliminar por procedimientos de radicales libres, siendo ambos conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, se puede eliminar el grupo hidroxilo por reducción con una fuente de hidruro tal como trietilsilano en condiciones ácidas usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción se puede realizar con una mezcla de reacción neta o en un disolvente tal como cloruro de metileno. Otra alternativa más sería convertir primeramente el grupo hidroxilo en un grupo saliente adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, y luego eliminar el grupo saliente con un hidruro nucleófilo tal como, por ejemplo, hidruro de aluminiolitio. Esta última reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte tal como éter o tetrahidrofurano. También se puede usar un agente reductor para eliminar por reducción el sustituyente bencílico. El grupo de agentes reductores adecuados incluye, por ejemplo, níquel Raney en etanol y sodio o litio en amoniaco líquido. Otro método alternativo para eliminar el grupo hidroxi es deshidratar primeramente el alcohol de fórmula XVIII para obtener una olefina de fórmula XVIA (esto es, véase Esquema 2) con un reactivo tal como una sal de Burgess (J. Org. Chem., 38, 26 (1973)) y luego hidrogenar catalíticamente el doble enlace en condiciones estándar en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón. También se puede deshidratar el alcohol a olefina por tratamiento con ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es G^{2} y R^{6} es hidrógeno pueden convertirse en los correspondientes compuestos de la fórmula II en la que R^{1} es G^{2} y R^{6} no es hidrógeno, haciendo que reaccionen con un compuesto de la fórmula R^{6}L', como se ha descrito antes en el Esquema 1, para preparar compuestos de la fórmula VII.
A no ser que se indique lo contrario, la presión en cada una de esta reacciones no es crítica. Por lo general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con varios ácidos inorgánicos u orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertirla sencillamente luego en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de evaporar cuidadosamente el diolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de la fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo, cuando R^{3} incluye un resto de COOH o tetrazol, son capaces de formar sales de adición de base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales están incluidas las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, en particular, sales sódicas y potásicas. Estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de adición de ácido no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Entre estas sales de adición de base no tóxicas están incluidas las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporando luego a sequedad la solución resultante, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporando luego a sequedad la solución resultante de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se utilizan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asgurar que la reacción sea completa y máximo el rendimiento en producto.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo que sigue, denominadas tambien colectivamente "compuestos activos") son agentes psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas de los receptores de serotonina 1A (5-HT_{1A}) y/o serotonina 1D (5-HT_{1D}). Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizado, fobias (por ejemplo agorafobia social, fobia social y fobias simples), síndrome de tensión postraumática, trastornos de evasión de la personalidad, disfunción sexual(por ejemplo, eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencia de sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenolbarbitol, nicotina y benzodiazepinas), dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular en la vasculatura cerebral), ataxia del cerebelo, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibroalgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencioa masculina, cáncer (por ejemplo, pequeños carcinomas de células pulmonares), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociado con tratornos vasculares).
Las afinidades de los compuestos de esta invención a favor de los varios receptores de serotonina 1 pueden determinarse usando ensayos estándar de unión con radioligandos, según se describe en la bibliografía. La afinidad de 5-HT_{1A} se puede medir usando el procedimiento de Hoyer y otros (Brain Res., 376, 85 (1986). La afinidad de 5-HT_{1D} se puede medir usando el procedimiento de Henning y Peroulta, (J. Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión de 5-HT_{1D} se puede determinar de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido bovino caudado y se pone en suspensión en 20 volúmenes de un tampón que contiene hidrocloruro de TRIS (hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) 50mM a pH 7,7. El homogeneizado se centrifuga luego a 45.000G durante 10 min. Se descarta luego el material sobrenadante y los pelets resultantes se ponen en suspensión en aproximadamenet 20 volúmenes de tampón hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7. Esta suspensión se preincuba luego durante 15 min a 37ºC y seguidamente se centrifuga la suspensión a 45000G durante 10 mi y se descarta el material sobrenadante. El pelet resultante (aproximadamente 1 gramo) se pone en suspensión en 150 ml de un tampón de hidrocloruro de TRIS 15 mM que contiene 0,01 por ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que contiene también pargilina 10 \muM y cloruro cálcico (CaCl_{2})4 mM. La suspensión se mantiene en hielo al menos durante 30 min antes de usarla.
El inhibidor, el control o vehículo se incuba luego de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 \mul de una solución de 20% de dimetilsulfóxido (DMSO)/80% de agua destilada se añaden 200 \mul de 5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de hidrocloruro de TRIS 50 mM que contiene 0,01% de ácido ascórbico a pH final de 7,7 y que tambien contiene pargilina 10 \muM y cloruro cálcico 4 \muM más 100 nM de 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) y 100 nM de mesulergina. A esta se añaden 750 \mul de tejido bovino caudado y la suspensión resultante se somete a agitación por rotación para asegurar una suspensión homogénea. La suspensión se incuba luego en un baño de agua en agitación durante 30 min a 25ºC. Finalizada por completo la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B^{MC}). El pelet se lava luego 3 veces con 4 ml de un tampón de hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7. El pelet se pone luego en un vial de centelleo con 5 ml de un fluido de centelleo (aquasol 2^{MC}) y se deja en reposo durante la noche. Se puede calcular la inhibición porcentual para cada dosis del compuesto. Se puede calcular luego un valor de IC_{50} a partir de la inhibición porcentual.
La actividad de los compuestos de la presente invención para unir 5-HT_{1A} puede determinarse de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se homogeneiza tejido de corteza de cerebro y se divide en muestras de lotes de 1 gramo, que se diluyen con 10 volúmenes de solución 0,32 M de sacarosa. La suspensión se centrifuga luego a 900G durante 10 min y luego se separa y vuelve a centrifugar a 70.000G durante 15 min. Se descarta el material sobrenadante y el pelet se pone en suspensión en 10 volúmenes de hidrocloruro de TRIS 15 mM a pH 7,5. Se deja que la suspensión incube durante 15 min. Finalizada por completo la preincubación, se centrifuga la suspensión a 70.000G durante 15 min y se descarta el material sobrenadante. El pelet de tejido resultante se vuelve a poner en suspensión en un tampón hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7 que contiene de cloruro cálcico 4 mM y 0,01% de ácido ascórbico. El tejido se almacena a -70ºC hasta que esté dispuesto para ser ensayado. El tejido se puede descongelar inmediatamente antes de su uso, diluir con 10 \mum de pargilina y mantener sobre hielo.
El tejido se incuba luego de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se preparan a varias dosis 50 \mul de control, inhibidor o vehículo (concentración final de 1 por ciento de DMSO). A esta solución se añaden 200 \mul de DPAT tritiado a una concentración 1,5 nM en un tampón de hidrocloruro de TRIS 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4 mM, 0,01% de ácido ascórbico y paraglina. A esta solución se añaden luego 750 \mul de tejido y la suspensión resultante se agita fuertemente por rotación para asegurar la homogeneidad. La suspensión se incuba luego en un baño de agua en agitación durante 37ºC durante 30 min. La solución se filtra seguidamente, se lava 2 veces con 4 ml de hidrocloruro de TRIS 10 mM a pH 7,5 que contiene 154 mM de cloruro sódico. Se calcula para cada dosis del compuesto, control y vehículo la inhibición porcentual. Los valores de IC_{50} se calculan a partir de los valores de la inhibición porcentual.
Usando los procedimientos antes mencionados, se determina la afinidad a favor de 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} de los compuestos. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron presentaban un valor de IC_{50} inferior a 0,60 \muM para la afinidad a 5-HT_{1D} e inferior a 1,0 \muM para la afinidad a 5-HT_{1A}.
Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención a los receptores de 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se pueden determinar usando una sola concentración de saturación de acuerdo con el procedimiento siguiente. Se decapitan cobayas macho Hartley y se extraen los receptores de 5-HT_{1A} del hipocampo, mientras que los receptores de 5-HT_{1D} se obtienen cortando rebanadas a 350 mM en una cortadora McIlwain de tejidos y extrayendo la sustancia negra de las rebanadas apropiadas. Se homogeneizan los tejidos individuales en tampón de HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador manual de vidrio-Teflon® y se centrifuga a 35.000 x g durante 10 min a 4ºC. Los pelets se ponen en suspensión en tampón de HEPES 100 mM que contienen EGTA 1 mM (pH 7,5) a una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los agentes siguientes agentes de manera que la mezcla de reacción de cada tubo contenga MgCl_{2}, 1,0 mM, ATP 0,5 mM, , cAMP 0,5 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de fosfoquinasa de creatina, GTP 100 \muM y 0,5-1 microcurios de [^{32}P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia añadiendo tejido a los tubos siliconizados de microcentrifugación (por triplicado) a 30ºC durante 15 min. Cada tubo recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de la droga o tampón (a concentración final de 10 X), 10 \mul de agonista 32 nM o tampón (a una concentración final de 10 X), 20 \mul de forskolina (concentración final 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción precedente. La incubación se termina añadiendo 100 \mul de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, solución de ATP 45 mM que contiene 40.000 dpm de [^{3}H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para controlar la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se realiza usando el método de Salomon y otros, Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo de líquidos. La inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para receptores de 5-HT_{1A} o 5-HT 30 nM para receptores de 5-HT_{1D}. La inversión de la inhibición inducida por el agonista de la actividad de la ciclasa adenilada inducida por la forskolina se calcula en relación al efecto del agonista 32 nM.
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para la actividad in vivo en cuanto al antagonismo de la hipotermia inducida por el agonista de 5-HT_{1D} en cobayas de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se emplean como sujetos del experimento cobayas Hartley macho de Charles River con un peso de 250-275 g cuando se recibieron y de 300-600 g cuando se ensayaron. Las cobayas se mantienen en condiciones estándar de laboratorio con un programa de luz de 7.^{00} h a 19.^{00} h durante al menos 7 días antes de la experimentación. Los animales tienen acceso ad libitum a alimento y agua hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Típicamente, los compuestos a ensayar se administran oralmente (p.o.) 60 min o 0 min subcutáneamente (s.c.) antes que el agonista de un 5-HT_{1D}, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il ]-(3-nitropiridin-3-il)amina, que se puede preparar como se describe en la publicación de PCT WO93/11106, publicada el 10 de junio de 1993, que se administra a una dosis de 5,6 mg/kg s.c. Antes de tomar una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de plástico que contiene virutas de madera y que tiene un piso de rejilla metálica y se deja que se aclimate al ambiente durante 30 min. Los animales vuelven a ponerse en la misma caja de zapatos para cada lectura de la temperatura. Antes de cada medida de la temperatura, los animales se sujetan firmemente con una mano durante un período de tiempo de 30 s. Para la medida de la temperatura se usa un termómetro digital con una pequeña sonda. La sonda se hace de nailon flexible con una punta de resina epoxi. La sona de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene en él durante 30 s o hasta que se obtiene una lectura estable. Luego se registran las temperaturas.
En los experimentos exploratorios p.o., se hace a los -90 min una lectura de la linea de base antes de la administración de la droga, a -60 min se administra el compuesto a ensayar y a -30 min se hace otra lectura. Luego se administra a los 0 min el agonista de 5-HT_{1D} y las lecturas de temperatura se hacen 30, 60, 120 y 240 min más tarde.
En los experimentos exploratorios subcutáneos se hace una lectura de la linea de base previa a la droga a los -30 min. El compuesto a ensayar y los agonistas de 5-HT_{1D} se dan simultáneamente y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 min más tarde.
Los datos se analizan por análisis de dos vías de las variantes con medidas repetidas en análisis post hoc de Newman-Keuls.
Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes antimigraña determinando el grado en que mimetizan el sumitriptano en cuanto a contraer la corteza de vena safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey y otros, Br. J. Pharmacol. 94, 1128 (1988)]. Este efecto se puede bloquear con metionina, un conocido antagonista de la serotonina. Se sabe que el sumitriptano es útil en el tratamiento de la migraña y que produce un aumento selectivo de la resistencia vascular de la cariótida en el perro anestesiado. W. Fenwick y otros, Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989), han discutido la base farmacológica de la eficacia del sumatriptano.
La actividad agonista de la de 5-HT_{1} de serotonina puede determinarse mediante los ensayos in vitro de unión de receptores, como se ha descrito para el receptor 5-HT_{1A} usando córtex de rata como fuente de receptor y [^{3}H]-8-OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer y otros, Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor 5-HT_{1A} usando caudado bovino como fuente de receptor y [^{3}H]serotonina como radioligando [R.E. Heunng y S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaban una IC_{50} de 1 \muM o menos en cualquier ensayo.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse ventajosamente junto con uno o varios otros agentes terapéuticos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina), o inhibidores de la hiperincorporación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina) y/o agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levopoda, preferiblemente en combinación con un inhibidor periférico de la decarboxilasa , por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo bromocriptina, lisurida o pergolida). Ha de entenderse que la presente invención cubre el uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptable o un solvato en combinación con uno o varios otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paraxetina), preferiblemente sertralina, o una de sus sales o polimorfo farmacéuticamente aceptable (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT se denomina aquí "la combinación activa") son agentes psicoterapéuticos útiles y se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos cuyo tratamiento o prevención se facilita por neurotransmisión serotonérgica intensificada (por ejemplo, hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y empeoramiento de la memoria asociada a la edad), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico inducido y diasquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmos (en particular, de los vasos cerebrales), ataxia del cerebelo, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios de motilidad y secreción), hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza (asociado con trastornos vasculares).
Los inhibidores de hiperincorporación de (5-HT) de serotonina, preferiblemente sertralina, exhiben una actividad positiva frente a la depresión; dependencia de sustancias químicas; trastornos de ansiedad incluidos trastornos de pánico, trastorno generalizado de ansiedad, agorafobia, fobias simples, fobia social y trastornos debidos a tensión postraumática; trastornos obsesivo-compulsivos; trastorno de evasión de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos, incluido el hombre, debido en parte al bloqueo de la incorporación sinaptosomal de serotonina.
La patente de EE.UU. 4.536.518 describe la síntesis, la composición farmacéutica y el uso de la sertralina para la depresión y por ello se incorpora por referencia en su totalidad.
La actividad de la combinación activa como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por los métodos (1) - (4) que se indican seguidamente, descritos por Koe, B. y otros, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1) su capacidad para afectar a los esfuerzos de ratones para escaparse de un tanque para nadar (ensayo de "desesperación del comportamiento" de ratones de Posolt), (2) su capacidad para potenciar en ratones in vivo los síntomas de comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano, (3) su capacidad para antagonizar la actividad de disminución de la serotonina del hidrocloruro de p-cloroanfetamina en el cerebro de ratas in vivo y (4) su capacidad para bloquear la incorporación de serotonina, norepinefna y dopamina por células sinaptosomales de cerebro de rata in vivo. La capacidad de la combinación activa de contrarrestar la hipotermia de la reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. nº. 4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas puede estar en forma de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil-celulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón), o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden revestir por métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos para administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparados líquidos pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensivos (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsivos (por ejemplo lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede estar en forma de comprimidos o losanges formulados de manera convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, incluido el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyeccción se pueden presentar en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensivos, estabilizantes y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua exenta de pirógenos.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
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Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de proyección con bomba, que es apretado o bombeado por el paciente, o como un aerosol desde un recipiente a presión o nebulizador usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede disponerse mediante una válvula que suministra una cantidad medida. El recipiente a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones mencionadas antes (por ejemplo, depresión) es de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por unidad de dosis, que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones de aerosoles para tratamiento de las afecciones mencionadas antes (por ejemplo, migraña) en la persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "golpe" de aerosol contiene de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará entre 100 \mug y 10 mg. La administración se puede hacer varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, aportando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
En conexión con el uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos aquejados de cualquiera de las afecciones anteriores, se señala que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas antes, y esta administración puede efectuarse tanto en una dosis como en dosis múltiples. Más en particular, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, esto es, pueden combinarse con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, losanges, trociscos, caramelos duros, polvos, proyecciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, etc. El grupo de tales vehículos incluye diluyentes sólidos o cargas, medioa acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o saborear adecuadamente mediante varios agentes del tipo comúnmente utilizado para tales fines. Por lo general, los compuestos de fórmula I están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, esto es, en cantidades suficientes para proporcionar las unidades de dosis deseadas y, en tales formas de dosificación, está presente un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, a niveles de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total, esto es, en cantidades suficientes para proporcionar las unidades de dosis deseadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de la invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT) para administración oral, parenteral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones mencionadas antes es de 0,01 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por unidad de dosis, que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una dosis propuesta de un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para administración oral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones antes mencionadas es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT por unidad de dosis, que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una relación preferida de dosis de sertralina a un compuesto activo de esta invención en una formulación de combinación para administración oral o bucal a una persona adulta media para el tratamiento de las afecciones antes mencionadas es de aproximadamente 0,00005 a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosoles para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia antes en una persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "golpe" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración se puede hacer varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces al día dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de aerosoles para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia antes en una persona adulta media preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 2000 mg del inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 \mug a aproximadamente 200 mg de sertralina.
La administración se puede hacer varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces al día dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Como se ha indicado previamente, la combinación de un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente ertralina, con compuestos de la fórmula I se adapta fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. Por lo general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de la fórmula I normalmente se administran a dosis que varían de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día de sertralina; con aproximadamente de 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día de un compuesto de la fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg de peso corporal por día de un compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de las afecciones del sujeto que se está tratando y la vía particular de administración escogida.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión son sin coregir. Los datos de RMN se dan en partes por millón (\delta) y se refieren a la señal de cierre de deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo, a no ser que se especifique lo contrario). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la linea D de sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales in purificarlos más. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 \mum y ejecutada bajo presión de nitrógeno (cromatografía rápida). Temperatura ambiente indica 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por razones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Ejemplo 1 3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona
Bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz secado con llama, se lavó hidruro sódico (43 mg, 1,07 mmol, dispersión al 60% en aceite) con hexanos y luego se trató con tetrahidrofurano (THF) (8 ml), y seguidamente con 3-(4-clorobencil)-imidazolidin-2,4-diona (235 mg, 1,04 mmol) y 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído (209 mg, 1,02 mmol) y 2 ml más de THF. Después de mantener la mezcla a reflujo durante la noche, se eliminó el disolvente y el residuo se trató con cloruro amónico acuoso y bicarbonato sódico acuoso a pH 8 y luego se sometió a extracción con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos con cloruro sódico acuoso, se secaron y concentraron en vacío, obteniéndose una espuma amarilla. La espuma se cristalizó de acetato de etilo/hexanos caliente y se obtuvo un sólido, 240 mg (57%).
p.f. 185-187ºC Espectro de masas: 411 (M^{+1})
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,45 (1H, s), 7,37-7,24 (4H, m), 7,16-7,09 (2H, m), 6,72 (1H, s), 4,72 (2H, s), 3,02 (4H, s anc), 2,34 (3H, 2).
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{23}N_{4}O_{2}Cl\cdot0,5 H_{2}O
C 62,93; H 5,76; N 13,34
Hallado: C 63,33; H 5,58; N 13,58
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto lo que se indique.
Ejemplo 2 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona
p.f 193-193,5ºC Espectro de masas 397 (M^{+1}).
Análisis elemental: Calculado para C_{21}H_{21}N_{4}Cl\cdot0,5CH_{3}CN
C 63,31; H 5,43; N 15,10
Hallado: C 62,93; H 5,50; N 15,10
Ejemplo 3 Hidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
p.f. 240-242ºC. Espectro de masas 428 (M^{+1})
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{22}N_{3}O_{2}SCl\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O:
C 56,35; H 5,05; N 8,96
Hallado: C 56,18; H 5,03; N 8,70
Ejemplo 4 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
p.f. 106-108ºC. Espectro de masas 394 (M^{+1})
Análisis elemental: Calculado para C_{23}H_{27}N_{3}OS:
C 70,20; H 6,91; N 10,68
Hallado: C 70,19; H 6,99; N 10,72
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,53-7,26 (6H, m), 7,08-6,97 (2H, m), 4,80 (2H, s), 3,69 (2H, m sim), 3,01 (4H, t), 2,88 (2H, m sim), 2,63 (4H, s anc), 2,38 (3H,s).
Ejemplo 5 Dihidrato de hidrocloruro de 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
p.f. 90-115ºC. Espectro de masas 462 (M^{+1}).
Análisis elemental: Calculado para C_{23}H_{25}N_{3}OSCl_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O:
C 51,64; H 5,65; N 7,86
Hallado: C 51,83; H 5,76; N 7,64
Ejemplo 6 Hemihidrato de 5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
Sólido amarillo. p.f. 105ºC (desc.). Espectro de masas 304 (M^{+1})
Análisis elemental: Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O_{2}S\cdot0,5H_{2}O:
C 57,67; H 5,81; N 13,45
Hallado: C 57,81; H 6,48; N 13,20
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,05 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,36 (1H, dt), 7,12-7,03 (2H, m), 3,12-3,02 (5H, m), 2,71 (4H, s anc), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 7 Hemihidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 h en un matraz secado con llama, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-(4-colorofenil)-tiazolidin-2,4-diona (158 mg, 0,694 mmol), 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído (142 mg, 0,694 mmol) y acetato sódico (171 mg, 2,08 mmol) en 1 ml de ácido acético glacial y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) hasta que el H era de aproximadamente 10 y la mezcla se sometió varias veces a extracción con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y cloruro sódico saturado, se secaron y la mezcla se evaporó en vacío, obteniéndose un sólido pardo que se recristalizó de acetato de etilo.
p.f 187-189ºC.
Análisis elemental: Calculado para C_{21}H_{20}N_{3}O_{2}ClS:
C 60,94; H 4,87; N 10,15
Hallado: C 60,57; H 4,95; N 10,00.
El compuesto anterior (56 mg) se trató con dietil éter saturado con cloruro de hidrógeno gas y el producto se recristalizó de etanol caliente, obteniéndose el hemihidrato de hidrocloruro de 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido, 54 mg.
p.f. 254-258ºC.
Análisis elemental: Calculado para C_{21}H_{20}N_{3}O_{2}ClS\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O:
C 54,90; H 4,83; N 9,15
Hallado: C 55,07; H 5,01; N 8,78.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,84 (1H, s anc), 7,60 (2H, d), 7,52-7,45 (4H, m), 7,24 (2H, t), 3,53-3,05 (8H, m), 2,80 (3H, s).
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimento análogo al del Ejemplo 7 excepto en lo que se indique.
Ejemplo 8 Dihidrato de hidrocloruro de 3-(4-trifluorometil]-fenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-2,4-diona
p.f 159-177ºC. Espectro de masas 448 (M^{+1}).
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{20}N_{3}O_{2}SF_{3}\cdotHCl\cdot2H_{2}O:
C 50,82; H 4,85; N 8,08
Hallado: C 51,04; H 4,66; N 8,01
Ejemplo 9 Trihidrato de hidrocloruro de 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona
p.f. 128-134ºC. Espectro de masas 448 (M^{+1})
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,66 (1H, s anc), 7,79 (1H, s), 7,76 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,34 (1H, t), 7,15-7,10 (2H, m), 4,14 (2H, m), 3,43 (2H, s anc), 3,22 (2H, m), 3,21-3,00 (6H, m), 2,78 (3H, s).
Ejemplo 10 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
Se lavó hidruro sódico (930 mg, 23,3 mmol de una dispersión al 60% en aceite) con hexanos bajo atmósfera de nitrógeno y se puso en suspensión en 100 ml de THF anhidro. Se añadió tiomorfolin-3-ona (1,0 g, 8,55 mmol) e inmediatamente después 2-(4-metilpiperazin-i-il)-benzal-dehído (1,58 g, 7,75 mmll). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con cloruro amónico acuoso (NH_{4}Cl) y salmuera saturada y luego se secó con MgSO_{4}. La purificación por cromatografía rápida dió la 2-(hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-metil)-tiomor-folin-3-ona como un sólido blanco. p.f. 137-139ºC
Espectro de masas 322 (M^{+1}).
Una mezcla de 190 mg (0,6 mmol) del intermedio precedente en 25 ml de tolueno se trató con 135 mg (0,71 mmol) de ácido p-toluenosulfónico y se mantuvo a reflujo durante la noche con un condensador de Dean-Stark para recoger el agua como azeótropo. Después de enfriar, se eliminó el disolvente y el residuo es disolvió en cloruro de metileno, se lavó con carbonato sódico acuoso saturado (Na_{2}CO_{3}) y salmuera saturada, se secó con sulfato magnésico y se secóen vacío, obteniéndose una espuma parda. La base libre se cristalizó de acetato de etilo/hexanos y se obtuvo un sólido cristalino.
p.f. 133-135ºC. Espectro de masas 304 (M^{+1}).
Análisis elemental: Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}OS:
C 63,34; H 6,98; N 13,85
Hallado: C 63,17; H 7,12; N 13,67.
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento análogo al del Ejemplo 10, excepto en lo que se indica.
Ejemplo 11 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
p.f. 146-147ºC. Espectro de masas 466 (M^{+1}), 468
Ejemplo 12 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-morfolin-3-ona
p.f. 169-171ºC (descomp.). Espectro de masas 432 (M^{+1}), 434, 436.
Ejemplo 13 2-[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona
p.f. 166-168ºC. Espectro de masas 607 (M^{+1}).
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}OSBr_{2}:
C 43,59; H 3,49; N 6,93
Hallado C 43,56; H 3,25; N 6,89.
Ejemplo 14 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
p.f. 171-173ºC Espectro de masas 448 (M^{+1}).
La conversión en la sal hidrocloruro usando HCl 1,0 M en éter y recristalizndo de isopropanol, dió cristales de color amarillo pálido.
p.f. 155-157ºC.
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{23}N_{3}OSCl_{2}\cdotHCl \cdot1,5H_{2}O:
C 51,62; H 5,32; N 8,21
Hallado: C 51,81; H 5,02; N 8,45.
Ejemplo 15 Trihidrato de hidrocloruro de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-tiomorfolin-3-ona
Una suspensión de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona (201 mg, 0,5 mmol) en 3 ml de metanol anhidro se trató con yoduro de samario (SmI_{2}) (15 ml de solución 0,1 M) en THF (Aldrich Chemical Co., Milwakee, WI) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 5 ml más de solución de SmI_{2} y, después de 1 hora más, se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se sometió a cromatografía rápida usando acetato de etilo/metanol para eluir la base libre del producto. La sal hidrocloruro se preparó usando HCl 1,0 M en éter, obteniéndose un sólido de color canela claro.
p.f. 105-110ºC (espuma).
Análisis elemental: Calculado para C_{22}H_{25}N_{3}OSCl_{2}\cdotHCl\cdot3H_{2}O:
C 48,85; H 5,96; N 7,77
C 48,95; H 5,58; N 7,51
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, base libre) \delta 7,45-7,41 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 7,06 (1H, t), 4,16 (1H, m), 4,00-3,86 (2H, m), 3,53 (1H, dd), 3,10-2,95 (7H, m), 2,61 (4H, s anc), 2,37 (3H, s).
Ejemplo 16 Hemihidrato de hidrocloruro de 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno, se lavó con hexanos hidruro sódico (49 mg, 1,24 mmol, dispersión al 60% en aceite) y se formó una capa con 6 ml de THF anhidro. Después de enfriar a 0ºC, se añadió 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona (250 mg, 0,825 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A la solución resultante se añadió yodometano (62 \mul, 0,99 mmol) y 15 minutos más tarde se añadieron 10 \mul más de yodometano. Después de 30 min, se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con cloruro amónico acuoso y salmuera acuosa. Después de secar se eliminó el disolvente en vacío y el residuo se purificó por cromatografía rápida. La base libre se convirtió en la sal hidrocloruro como se ha descrito en el Ejemplo 15, obteniéndose el producto del título como un sólido amarillo pálido.
p.f. 236-238ºC. Espectro de masas 318 (M^{+1}).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6} + D_{2}O, 400 MHz) \delta 7,70 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, t), 7,11-7,04 (2H, m), 3,69 (2H, s anc), 3,55-3,30 (2H, s anc), 3,29-3,02 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,90 (4H, s anc), 2,79 (3H, s).
\newpage
Análisis elemental: Calculado para C_{17}H_{23}N_{3}OS\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O:
C 56,26; H 6,94; N 11,58
Hallado: C 56,2; H 7,11; N 11,37.
Ejemplo 17 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-piperazin-1-ilbenciliden)-tiomorfolin-3-ona
Bajo atmósfera de nitrógeno se trató con cloroformiato de \alpha-cloroetilo (98 \mul, 0,907 mmol) una mezcla de 4-(3,4-diclorofenil)-2-]2-( 4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin 3-ona (338 mg, 0,756 mmol) en 9 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y se mantuvo a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó luego en vacío, se añadieron 10 ml de metanol y se mantuvo a reflujo durante 30 min. Después de haber eliminado el disolvente, el residuo se extrajo en cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) y salmuera saturada, se secó con sulfato magnésico y se concentró, obteniéndose una espuma. La cromatografía rápida usando trietilamina/metanol/acetato de etilo (1:2:97) dio la base libre purificada del compuesto del título.
p.f. 198-200ºC. Espectro de masas 434 (M^{+1}) 436.
Análisis elemental: Calculado para C_{21}H_{21}N_{3}OSCl_{2}:
C 58,07; H 4,87; N 9,67
Hallado: C 57,93; H 4,71; N 9,43.
La conversión en la sal hidrocloruro usando HCl 1 M en CH_{3}OH, seguida de la recristalización de isopropanol, dió un sólido cristalino. p.f. 154-155ºC.
Preparación 1 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
Este compuesto se preparó usando los métodos de W. Nijhuis y otros, Synthesis, 641-645 (1987) o J. Watthey y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1116-1122 (1983).
De la misma manera se prepararon los siguientes análogos.
4,6-dibromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
Rendimiento de 72%. p.f. 92-93ºC. Espectro de masas 362.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 10,12 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,16 (1H, d), 3,10 (4H, s anc), 2,61 (4H, s), 2,36 (3H, s).
6-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzaldehído
Rendimiento de 69%. <Aceite de color pardo claro. Espectro de masas 223 (M^{+1}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta 10,27 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,86 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 3,14 (4H, t), 2,62 (4H, t), 2,37 (3H, s).
Preparación 2 2,4-dibromo-6-fluoro-benzaldehído
En un matraz de 250 ml de fondo redondo, secado con llama, equipado con embudo de adición y agitador magnético, se enfrió a -78ºC una mezcla de diisopropilamina (4,82 ml, 34,66 mmol) en 100 ml de THF anhidro y se trató a gotas con butil-litio 2,5 N (13,86 ml, 34,66 mmol) en THF. Después de agitar durante 10 min, se añadió a gotas una mezcla de 3,5-dibromo-1-fluorobenceno (8,0 g, 31,51 mmol) en 16 ml de THF y se continuó agitando durante 30 min más. En este momento se añadió a gotas N,N-dimetilformamida (DMF) (2,68 ml, 34,66 mmol) y se continuó agitando durante otros 10 min a -78ºC. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y el disolvente se eliminó en evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en éter, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato cálcico; se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite, 7,36 g. La purificación por cromatografía rápida usando acetato de etilo/hexanos (1:99) dió el compuesto del título como un sólido blanco.
p.f. 57-58ºC. Espectro de masas 281 (M^{+1}), 283.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 10,29 (1H, s), 7,66 (1H, t), 7,33 (1H, dd).
Análisis elemental: Calculado para C_{7}H_{3}Br_{2}FO:
C 29,83; H 1,07.
Hallado: C 30,25; H 1,03.
Preparación 3 3-(4-clorobencil)-imidazolidin-2,4-diona
En un matras secado a la llama, equipado con agitador magnético, se combinaron bajo atmósfera de nitrógeno la sal potásica de imidazolidin-2,4-diona (1,382 g, 10 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (2,055 g, 10 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra y se trató a 170-175ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se vertió sobre 50 ml de agua, produciéndose un precipitado blanco ceroso. La recristalización de acetato de etilo/hexanos dió el producto del título como un sólido cristalino blanco, 0,775 g (34,5%).
p.f. 162-163,5ºC (descomp.)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (1H, s), 7,34 (4H, q), 4,51 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,35 (HOD, s).
De la misma manera se convirtió la sal potásica de tiazolidin-2,4-diona (1,0 g, 6,45 mmol) en 3-(4-clorobencil)-tiazolidin-2,4-diona, 0,97 g (62%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz), \delta 7,32 (4H, m sim), 4,73 (2H, 2), 3,95 (2H, s).
Preparación 4 4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona
Se lavón con hexanos hidruro sódico (72 mg, 1,79 mmol, dispersión al 60% en aceite) en un matraz secado con llama, bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se trató con 6 ml de DMF anhidra y se enfrió a 0ºC. Se añadió en una porción tiomorfolin-3-ona (200 mg, 1,71 mmol) mientras que se agitaba. Cuando cesó el desprendimiento de gas (aprox. 30 min), se añadió 4-yodo-1,2-diclorobernceno (700 mg, 2,56 mmol) y, 5 min después, bromuro de cobre (I) (490 mg, 3,42 mmol). Después de calentar a 75ºC durante la noche, l< mezcla se repartió entre acetato de etilo y cloruro de litio 1 N, se filtró a través de tierra de diatomeas y se combinó con las aguas de lavado con acetato de etilo de la torta del filtro de diatomeas. Las capas orgánicas se lavaron con más cloruro de litio 1N, salmuera (cloruro sódico saturado) y se secaron sobre sulfato cálcico (CaSO_{4}). Por concentración en vacío se obtuvieron 363 mg de un aceite pardo claro que se purificó por cromatografía rápida (acetato de etilo al 30-35% en hexanos), resultando un sólido blanco, 108 mg.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,44 (1H, d), 7,37 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
Preparación 5 4(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona
Se calentó a 185-200ºC en un tubo de vidrio cerrdao, durante 18 h, una mezcla de tiomorfolin-3-ona (500 mg, 4,27 mmol), 4-trifluorometil-1-yodobenceno (1,25 ml, 8,5 mmol) y cobre metal (814 mg, 12,8 mmol). El residuo se purificó luego por cromatografía rápida, obteniéndose 260 mg del producto del título como un sólido blanco.
p.f. 85-87ºC. Espectro de masas 262 (M^{+1}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,62 (2H, d), 7,37 (2H, d), 3,97 (2H, t), 3,43 (2H, s), 3,01 (2H, t).
De la misma manera se preparó 4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona usando bronce de cobre (Aldrich Chemical Co., Milwakee, WI) y calentando en un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de nitrógeno a 170ºC, obteniéndose un rendimiento de 37-46% del producto aislado. p.f. 79-80ºC.
Preparación 6 4-benciltiomorfolin-3-ona
Se añadió hidruro sódico (4,65 g, 0,105 mol, dispersión al 54% en aceite) contenido bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo secado con llama, a 150 ml de dimetilformida (DMF) anhidra y la suspensión se enfrió a 0ºC. Se añadió tiomorfolin-3-ona (11,7 g, 0,1 mol) en porciones a lo largo de 30 min mientras que se agitaba. Cuando cesó el desprendimiento de gas (aprox. 30 min), se añadió cloruro de bencilo (12,1 g, 0,105 mol) en DMF (50 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó luego a 80ºC durante 17 min y luego se enfrió. Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se sometió a extracción con cloroformo, se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite. El aceite se trituró con etil éter (Et_{2}O) y se enfrió con hielo seco, obteniéndose el producto, 12,75 g de un sólido.
p.f.60-62ºC.
La recristalización de 5 g de 100 ml de Et2O dió 3,5 g de producto puro, de p.f. 62-63ºC, junto con una segunda cosecha de 0,75 g con un p.f. de 62-63ºC.
De la misma manera se preparó 4-(3,4-diclorobencil)-tiomorfolin-3-ona como un sólido blanco, con un rendimiento de 89% a partir de bromuro de 3,4-diclorobencilo y tiomorfolin-3-ona.
p.f. 86-87ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,38 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 4,56 (2H, s), 3,55-3,51 (2H, m), 3,37 (2H, s), 2,81-2,76 (2H, m).

Claims (28)

1. Un compuesto de la fórmula
28
en la que
R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{6} o G^{7} que se representan a continuación:
29
a es de 0 a 8;
cada R^{13} es, independientemente, alquilo C_{1-4} o un puente de metileno C_{1-4} de uno de los carbonos de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamente, al mismo u otro carbono de anillo, o un nitrógeno de anillo o un átomo de nitrógeno del anillo de piperazina o piperidina de G^{1} o G^{2}, respectivamenmte, que tiene un sitio disponible de unión, o a un carbono de anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible;
E es oxígeno, azufre , SO, o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, -SO_{t}-alquilo C_{1-6} siendo t 0, 1 ó 2; -COR^{10} o -CONR^{11}R^{12};
Y es un puente heteroalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetra hidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son, cloro, flúor, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o naftilo,, pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{k}-alquilo C_{1-6}, siendo k 0, 1 ó 2;
R^{3} es -(CH_{2})_{m}B, grupo en el que m es 0, 1, 2 ó 3 y B es hidrógeno, fenilo o naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SO_{n}-alquilo C_{1-6}, siendo n 0, 1 ó 2;
cuando R^{1} es G^{1}, G^{2}, G^{3} o G^{4}, R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6} o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C_{1-4})arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH_{2})_{q}, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{g}-alquilo C_{1-6}, siendo g = 0, 1 ó 2, y
cuando R^{1} es G^{6} o G^{7}, R^{6} es H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-6} o por 1 a 3 átomos de flúor;
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-6};
o R^{6} y R^{7} se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{6} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
y p es 1, 2 ó 3;
\newpage
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R^{2}; o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en G^{2} es un enlace doble, ese R^{8} no está presente;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es
30
R^{6} es metilo y R^{2} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo o morfolin-3-on-2-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma tiomorfolin-3-on-2-ilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH_{2})-fenilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH_{2})-fenilo opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH_{2})-fenilo opcionalmente sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH_{2})-fenilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona antre el grupo constituido por:
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiazolidin-2,4-diona;
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
3-(4-trifluorometilfenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazoilidin-2,4-diona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-morfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfo-lin-3-ona y
4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(piperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
10. Un compuesto de la fórmula
31
en la que R^{1} es un grupo de la fórmula G^{1}, G^{2}, G^{3}, G^{4}, G^{5}, G^{6} o G^{7}, representados seguidamente
32
33
E es oxígeno, azufre , SO, o SO_{2};
X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, -SO_{t}- alquilo C_{1-6} siendo t 0, 1 ó 2; -COR^{10} o -CONR^{11}R^{12};
Y es un puente heteroalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, seleccionado entre el grupo constituido por 1,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-ozazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1,2-tiazolidin-1,1,3-trion-4-ilo, 1,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2, 4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetra hidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1,2,4-triazin-6-on-5-ilo, haxahidro-1,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1, 4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-3, 5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1, 2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo y 2,3,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes en cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son, cloro, flúor, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo o ciano, en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitógeno capaces de soportar una unión adicional del mencionado puente heteroalquilo C_{1-4} son alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo o naftilo, pudiendiendo estar el mencionado fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{k}-alquilo C_{1-6}, siendo k 0, 1 ó 2;
R^{3} es -(CH_{2})_{m}B, en el que m es 0, 2 ó 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo y en el que cada uno de los anteriores grupos fenilo, naftilo y heteroarilo puede estar sustituido con uno o más0sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SO_{n}-alquilo C_{1-4} y -SO_{g}-alquilo C_{1-6}, siendo g = 0, 1 ó 2, y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6} o 1 a 3 átomos de flúor, o (alquil C_{1-4})arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH_{2})_{q}, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar los mencionados restos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccinados independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano y -SO_{g}-alquilo C_{1-6}, siendo g = 0, 1 ó 2, y
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, (alquilo C_{1-4})arilo, en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroarilo-(CH_{2})_{r}-, seleccionándose el resto heteroarilo entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo, y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, y en el que los mencionados restos arilo y heteroarilo pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},trifluorometilo, -C(=O)-alquilo C_{1-4}, ciano y -SO_{j}-alquilo C_{1-6}, siendo j = 0, 1 ó 2;
o R^{6} y R^{7} se conjuntan para formar una cadena de 2 a 4 carbonos;
R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o R^{6} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
y p es 1, 2 ó 3;
\newpage
cada uno de R^{10}, R^{11} y R^{12} se selecciona, independientemente, entre radicales detallados en la definición de R^{2}; o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; y
las lineas discontinuas indican opcionales enlaces dobles, con la condición de que, cuando la linea discontinua en G^{2} es un enlace doble, ese R^{8} no está presente.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por:
4-bencil-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]metil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]hidroximetil}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorobencil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-morfolin-3-ona;
2-{[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-hidroximetil}-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona y
4-(3,4-diclorofenil)-2-{hidroxi-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-metil}-tiomorfolin-3-ona.
4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1,1-dioxomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metipiperazin-1-il)-benciliden]-timorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-trifluorometil-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometilbenciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-oxo-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-(3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetil)piperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-t-butilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
3-(3,4-diclorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona;
3-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzonitrilo;
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-2-feniltiazolidin-4-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(2,4-difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[4-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il-metoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-difluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,5-diclorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-(4-fluorofenil)-tiomorfolin-3-ona;
4-benzo[1,3]dioxo-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-tiomorfolin-3-ona;
2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benciliden)-4-fenil-tiomorfolin-3-ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona;
4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3 ona y
2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona.
12. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastoro o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, 0tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastoro o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o dolencia.
16. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastoro o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad efectiva como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratmiento o prevención una cantidad efectiva como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a u mamífero que requiere tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva como antagonista o agonista de un receptor de serotonina, de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
20. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende:
(a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
(c) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
(a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
(b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método de acuerdo con la reivindiccaión 21, en el que el inhibidor de la hiperincorpración de 5-HT es sertralina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y
b) un inhibidor de la hiperincorporación de 5-HT o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento o prevención:
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en el que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
27. Una composición farmacéutica para tratar o prefenir un un trastorno o dolencia que se puede tratar o prevenir intensificando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende:
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
28. Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar o prevenir un trastorno o dolencia seleccionado entre hipertensión, depresión, trastorno generalizado de ansiedad, fobias, síndrome de tensión postraumática, trastorno de evasión de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencia de sustancias químicas, dolor de cabeza zonal, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia del cerebelo, trastornos del gastro intestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premensual, síndrome de fibromialgia, incontinencia debida a tensión, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y dolor de cabeza en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero, que comprende:
a) un antagonista de 5-HT_{1A} o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y
b) un antagonista de 5-HT_{1D} de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la que la cantidad de compuestos activos es tal que la combinación es efectiva para el tratamiento o la prevención de tal trastorno o dolencia.
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