JP2000504013A

JP2000504013A - エンドセリンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2000504013A
Application number: JP9527703A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-31
Publication date: 2000-04-04
Also published as: EP0885217A4; US6136828A; EP0885217A1; WO1997028160A1

Abstract

(57)【要約】新規イソオキサゾール類、オキサゾール類、チアゾール類、イソチアゾール類およびイミダゾール類、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびにエンドセリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリンレセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、イソオキサゾール類、オキサゾール類、チアゾール類、イソチアゾール類およびイミダゾール類、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにこれらのエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮によって合成され、放出される非常に強い血管収縮性タンパク質である。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ −３の３つの異形体で存在する。[特記しない限り、「エンドセリン」は、いずれかまたはすべてのエンドセリンを意味する。]エンドセリンは、心臓血管システム、特に、冠、腎および脳の循環において十分な効果を有する。エンドセリンの上昇したまたは異常な放出は、心臓血管、脳血管、呼吸および腎臓の病態生理学の病因に関係する平滑筋収縮に関連している。エンドセリンの上昇したレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症に罹っている患者ならびに透析を受けている尿毒症患者由来の血漿において報告されている。 in vivoで、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい効果を有する。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０.１〜３ｎｍｏｌ／kg）は、一過性の用量関係降圧応答（０.５〜２分間持続する）を生じ、次いで、投与後２〜３時間上昇しつづけることができる動脈血圧の持続性の用量依存性上昇を生じる。ラットにおける３ｎｍｏｌ／kg以上の用量は、しばしば、致命的となる。エンドセリンは、腎臓血管床おける好ましい効果を生じると思われる。それは、ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排泄の有意な減少を伴う腎臓血液流の著しい長期減少を生じる。エンドセリンは、心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドの有意な上昇にもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄増加性効果を生じる。エンドセリンは、また、血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎機能の調節に関係しており、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性、放射性コントラスト誘発腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎臓障害に関係していることを示唆する。研究により、in vivoで、脳血管系はエンドセリンの血管拡張および血管収縮効果の両方に対して非常に感度が高いことが明らかとなった。それゆえ、ＥＴは、クモ膜下出血の致命症であることが多いまたはしばしばである脳血管痙攣の重要な媒介物質であり得る。ＥＴは、また、ＥＴが脳梗塞および神経死の発生に寄与することを示唆する、重篤な無呼吸および虚血性損傷などの直接的な中枢神経系効果をも示す。ＥＴは、心筋虚血(Nichols et al.Br.Pharm.99: 597-601,1989およびClozel a nd Clozel,Circ.Res.,65: 1193-1200,1989)、冠血管痙攣(Fukuda et 心不全、血管平滑筋細胞の増殖(Takagi,Biochem & Biophvs.Res.Commun.;168:53 7-543,1990,Bobek et al.,Am.J.Physiol.258:408-C415,1990)およびアテローム性動脈硬化症(Nakaki et al.,Biochem.& Biophvs.Res.Commun.158:880-881,1989 ,および Lerman et al.,New Eng.J.of Med.325:997-1001,1991)にも関係する。エンドセリンの上昇は、冠バルーン血管形成術後に示されている(Kadel et al., No.2491 Circ.82: 627,1990)。さらに、エンドセリンは、ヒト気管支を含む単離された哺乳動物気道組織の有効な収縮薬であることが見出されている(Uchida et al.,Eur J.of Pharm.154:22 7-228 1988,LaGente,Clin.Exp.Allergy 20: 343-348,1990; およびSpringall et al. ,Lancet,337: 697-701,1991)。エンドセリンは、間質肺線維症および関連肺高血圧症(Glard et al.,Third International Conference onEndothelin,1993,p .34)ならびにＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症侯群）(Sanai et al,前掲、p.112)の病因論において役割を果たしている可能性がある。エンドセリンは、胃粘膜における出血および壊死性損傷(Whittle et al.,BrJ. Pharm. 95: 1011-1013,1988);レイノー現象(Cinniniello et al.,Lancet337:114- 115,1991);クローン病および潰瘍性大腸炎(Munch et al.,Lancet,Vol.339,p.381 );片頭痛(Edmeads,Headache,Feb.1991 p 127);敗血症(Weitzberg et al. ,Circ.Shock 33: 222-227,1991; Pittet et al.,Ann.Surg.213: 262-264,199 1)、サイクロスポリン誘発腎不全または高血圧症(Eur.J.Pharmacol.,180:191-19 2,1990,Kidney Int,37: 1487-1491,1990)、ならびにエンドトキシンショックおよび他のエンドトキシン誘発疾患(Biochem,Biophvs.Res.Commun.,161: 1220-122 7,1989,Acta Physiol.Scand.137: 317-318,1989)および炎症性皮膚疾患(Clin Re s .41:451 and 484,1993)の誘発に関連している。エンドセリンは、妊娠の子癇前症(Clark et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.March1 992,p.962-968;Kamor et al.,N.Eng.J.of Med.,Nov22,1990,p.1486-1487;Dekker et al.,Eur J.Ob.and Gyn.and Rep.Bio.40(1991)215-220; Schiff et al.,Am.J .Ostet.Gynecol. Feb 1992,p.624-628);真性糖尿病(Takahashi et al.,Diabetolo gia (1990)33:306-310);および腎臓移植後の急性血管拒絶反応(Watschinger et a l. ,Transplantation Vol.52,No.4,pp.743-746)にも関連する。エンドセリンは、骨吸収および同化作用の両方を刺激し、骨再建のカップリングにおける役割を有する(Tatrai et al.Endocrinology,Vol.131,p.603-607)。エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告されており (Casey et al.,J.Clin.Endo and Metabolism,Vol.74,No.1,p.223-225)、それゆえ、エンドセリンアンタゴニストは、オスの避妊薬として有用である。エンドセリンは、卵巣／月経周期を調節し(Kenegsberg,J.of Clin.Endo.and Met.,Vol.74 ,No.1,p.12)、男性における陰茎血管緊張の調節における役割をも果たす(Lau et al. ,Asia Pacific J.of Pharm.,1991,6:287-292 および Tejadaet al.,J.Amer. Phsio.Soc. 1991,H1078-H1085)。エンドセリンは、また、ヒト前立腺平滑筋の有効な収縮を媒介する(Langenstroer et al.,J.Urology,Vol.149,p.495-499)。したがって、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、高血圧症、腎不全、虚血誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発腎不全、放射性コントラスト誘発腎不全の予防および／または治療、急性および慢性サイクロスポリン誘発腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、アンギナ、心不全、喘息、原発性肺高血圧症、内因性肺病の二次的肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシン誘発多臓器不全または汎発性血管内凝固症候群、サイクロスポリン誘発腎不全、再狭窄の予防用血管形成における補助（adjunct）として、糖尿病、妊娠の子癇前症、骨再建、腎臓移植、男性避妊薬、不妊症およびプリアピスムおよび良性前立腺肥大症の薬物療法に対する固有のアプローチを提供するであろう。発明の概要本発明は、式(Ｉ)で示される化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに、限定されないが、高血圧症、急性および慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎毒性、良性前立腺肥大症、肺高血圧症、片頭痛、発作、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、心不全、アテローム性動脈硬化症の治療において有用なエンドセリンレセプターアンタゴニストとして、ならびに再狭窄の予防用血管形成における補助としてのそれらの使用に関する。本発明は、さらに、必要とする動物に式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトを包含する動物におけるエンドセリンレセプターを拮抗する方法を含む。発明の詳細な説明本発明化合物は、構造式(Ｉ)：［式中、 (Ｚ)は、であり；Ｄは、ＯまたはＳであり；Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₅であり；Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀であり；Ｒ^aは、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁は、独立して、水素、ＡｒまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₂は、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄またはであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、 −Ｘ−Ｒ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてよく；Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよく；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン(この全ては、直鎖状または分枝鎖状であってよい)、または、フェニレンであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡｒであり；Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく；Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニルであり；Ｒ₁₃は、独立して、二価のＡｒ、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_2-10アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡｒまたはＸＡｒであり；Ｒ₁₅は、独立して、１または２個のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ａｒは、独立して、ナフチル、フリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＺ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく；Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ(Ｒ₆)₂)_mであり；Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、 (ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、または、非置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり；Ａｒ’は、ナフチル、フリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＸＲ₉−Ｙ、Ｚ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく；ｍは、独立して、１ないし３であり；ｎは、独立して、０ないし６であり；ｑは、独立して、０、１または２であり；ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡｒではない］で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状であってよい。本発明化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてよく、ラセミ形および光学活性形で存在していてよい。これらの化合物の全ておよびジアステレオ異性体は、本発明の範囲内であるとする。好ましい化合物は、以下の化合物である：（Ｅ）−アルファ−［[５−［４−［(２−カルボキシフェニル)メトキシ］−２ −メトキシピリジ−５−イル］イソオキサゾール４−イル]メチレン］−６−メトキシ-１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸；（Ｅ）−アルファ−［[５−（３−カルボキシ−５−クロロチエン−２−イル）イソオキサゾール４−イル]メチレン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸；（Ｅ）−アルファ−［[３−［４−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］− ２−メトキシピリジ−５−イル］イソオキサゾール４−イル]メチレン］−６− メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸；（Ｅ）−アルファ−［[３−（３−カルボキシ−５−クロロチエン−２−イル）イソオキサゾール４−イル]メチレン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸；（Ｅ）−アルファ−［[３−ブチル−４−［４−［(２−カルボキシフェニル)メトキシ］−２−メトキシピリジ−イル］イソオキサゾール５−イル]メチレン］ −６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸；（Ｅ）−アルファ−［[５−ブチル−４−［４−［(２−カルボキシフェニル)メトキシ］−２−メトキシピリジ−５−イル］イソオキサゾール３−イル]メチレン］−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−プロパン酸。式(Ｉｄ)：の化合物を式(２)： (式中、Ａｒ’は、式(Ｉｄ)と同意義である。) のケトンから開始して、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、４０−７０℃ で炭酸ジメチルと反応させて式(３)：のケトエステルを得て製造することができる。熱トルエン中における、式(３)のケトエステルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、式(４)：のエナミンを得る。適当な溶媒（メタノールまたは水性メタノールなど）中、塩基（酢酸ナトリウムなど）の存在下、式(４)の化合物と塩酸ヒドロキシルアミン（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）との反応により、式(５)および式(６)：の混合イソオキサゾールを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィまたは選択的再結晶により、分離できる。低温における、ジクロロメタン中ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはテトラヒドロフラン中リチウムボロハイドライドによる式(５)のイソオキサゾールの還元により、式(７)：のアルコールを製造する。周囲温度におけるジョーンズ（Jones）試薬、または還流トルエン中における二酸化マンガンによる式(７)の１級アルコールの酸化により、式(８)：のアルデヒドを得る。ディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下、還流させながら、溶媒（ベンゼンなど）中、式(８)のイソオキサゾールアルデヒドと式(９)： (式中、Ｒ₁₆はアリルであり、Ｒ₂は式(Ｉｄ)と同意義である。) で示される半酸とをクネベナーゲル縮合させて、式(１０)：のエステルを得る。トリエチルシランを用い、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)の存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、還流させながら、式(１０)のアリルエステルを脱保護し、ついで酢酸により酸性化して、式 (Ｉｄ)（式中、ＰはＣＯ₂Ｈである）の酸を得る。同様に、式(Ｉｅ)：の化合物を式(６)のイソオキサゾールエステルから、ジクロロメタン中ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはテトラヒドロフラン中リチウムボロハイドライドでの低温における還元により、式(１１)：の１級アルコールを得る。室温におけるジョーンズ試薬による式(１１)の化合物の酸化により、式(１２) ：のアルデヒドを得て、これをディーン−スターク装置を用いて水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下、還流ベンゼン中、式(９)の半酸と縮合させて式(１３)：のエステルを得る。トリエチルシランを用い、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)の存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、還流させながら、式(１３)のアリルエステルを脱保護し、ついで酢酸により酸性化して、式 (Ｉｅ)：（式中、ＰはＣＯ₂Ｈである）の酸を得る。式(Ｉｅ)の化合物を商業的に利用可能な式(１４)：のケトンから開始して、式(１５)：のジエチルオキサレートと、塩基（ナトリウムエトキシドなど）の存在下、溶媒 (エタノールなど)中で反応させ、式(１６)：のジケトンを製造する。適当な溶媒（ピリジンなど）中、還流しながら、式(１６)のジケトンと塩酸ヒドロキシルアミン（ＮＨ₂ＯＨ・ＨＣｌ）との反応により、式(１７)：のイソオキサゾールを得る。低温における、ジクロロメタン中ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはテトラヒドロフラン中リチウムボロハイドライドによる式(１７)のイソオキサゾールの還元により、式(１８)：の１級アルコールを得る。周囲温度におけるジョーンズ（Jones）試薬、または還流トルエン中における二酸化マンガンによる式(１８)のイソオキゾリルアルコールの酸化により、式( １９)：のアルデヒドを得て、これを水を共沸除去しつつ、酢酸ピペリジニウムの存在下、還流ベンゼン中、式(９)の半酸とを縮合させて、式(２０)：のエステルを得る。トリエチルシランを用い、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Ｏ)の存在下、適当な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、還流させながら、式(２０)のアリルエステルを脱保護し、ついで酢酸により酸性化して、式 (Ｉｅ)（式中、ＰがＣＯ₂Ｈ、Ｒ_aがＨである）の酸を得る。ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬プラクティスに従って製剤化される。式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、所定の疾患の治療について標準的な方法で投与され、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または口腔内投与される。経口投与される場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般に、香味剤もしくは着色剤含み、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体中の当該化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。該組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体を用いてよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ゼラチン硬カプセル殻中で前記担体を用いるなどの慣用的な被包化が好適である。該組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散液剤または懸濁液剤の調製のために慣用的に用いられる医薬担体は、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ゼラチン軟カプセル殻中に一体化される。典型的な非経口組成物は、所望により、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油などの非経口的に許容される油を含有していてもよい、滅菌の水性または非水性担体中の当該化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末として投与される溶液剤、懸濁液剤もしくは乳剤の形態、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用の噴射剤を用いるエアロゾルの形態である。典型的な坐剤は、この方法で投与される場合に活性である式(１)の化合物またはその医薬上許容される塩を、例えば高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはそれらの合成類似体などの結合剤および／または滑沢剤と共に含有してなる。典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または、薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、該組成物は、患者自身が単一投与量を投与することができるような、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾール投薬などの単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩０.１mg〜５００mg／kg、好ましくは、１mg 〜１００mg／kgを含有し、非経口投与のための各投与単位は、適当には、０．１ mg〜１００mgを含有する。鼻腔内投与のための各投与単位は、適当には、一人当たり１〜４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局所製剤は、適当には、式(Ｉ)の化合物を０.０１〜１.０％含有する。経口投与のための一日用量は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩約０.０１mg／kg〜４０mg／kgである。非経口投与のための一日用量は、適当には、遊離酸として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩約０.００１mg／kg〜４０mg／kgである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日用量は、適当には、約１０〜約５００mg／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに充分に、１日１〜６回投与される。本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は、全く予想されない。式(Ｉ)で示される化合物の生物学的活性を、以下の試験により示す：Ｉ．結合アッセイＡ）ＣＨＯ細胞膜調製ヒトＥ_TＡおよびＥＴ_Bレセプターで安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清で補足したダルベッコ修飾イーグル培地中、２４５mm× ２４５mmの組織培養プレートにおいて増殖させた。集密細胞を、プロテアーゼ阻害カクテル(５mM ＥＤＴＡ、０.５mM ＰＭＳＦ、ロイペプチン５μg／mlおよびアプロチニン０.１Ｕ／ml)を含有するダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄し、同緩衝液中で削り取る。８００ｘｇで遠心分離後、該細胞を、液体窒素中で冷凍させ、次いで、氷上で解凍した後、２０mＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）およびプロテアーゼ阻害カクテルを含有する溶解緩衝液中でホモジナイズすること（ガラスダンス（glass dounce）ホモジナイザーを用いて３０回）により溶解させた。まず、８００ｘｇで１０分間遠心分離して、非破壊細胞および核を除去し、上清を４０,０００ｘｇで１５分間遠心分離して、ペレットを５０mＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）および１０mＭＭｇＣｌ₂中に再懸濁させ、液体Ｎ₂中で冷凍した後、−７０℃で少量のアリコットで保存した。ＢＣＡ法および標準試薬としてのＢＳＡを用いることによりタンパク質を決定した。（Ｂ）結合研究 Elshourbagyら（1993）の方法にしたがって、ＣＨＯ細胞から調製した膜への[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１結合を行った。簡単には、該アッセイは、１００nＭ非標識ＥＴ −１の不在下（全結合）または存在下（非特異的結合）、膜に０.０５％ＢＳＡ中の[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１（０.２−０.３nＭ）を２５μｌを添加することにより、１００μｌの容量で開始した。膜タンパク質の濃度は、ＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプターについてのアッセイチューブ当たり、各々、０．５および０．０５μgとした。冷緩衝液（２０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ７．６）、および１０mＭＭｇＣｌ₂）で希釈し、０．１％ＢＳＡ中に前浸漬したワットマンＧＦ／Ｃフィルター(ニュージャージー州、クリフトン(Clifton))を介して濾過することによりインキュベーション（３０℃、６０分間）を停止した。該フィルターを、ブランデル細胞収集機（Brandelcell harvester）を用いることによって同緩衝液で３回洗浄し(毎回、５ml)、効率７５％でガンマカウンターを用いることによって計数した。以下の実施例は、本発明化合物の説明であるが、該化合物を限定するものではない。実施例１本発明化合物を取り込んだ医薬的使用のための処方は、多くの賦形剤を用いて、種々の剤型で調製することができる。各処方の例を以下に示す。吸入用処方式Ｉの化合物（１mg〜１００mg）を計量器付き吸入器からエアロゾル化して、使用当たり所望量の薬物をデリバリーする。錠剤／成分錠剤当たり１．活性成分（式Ｉの化合物）４０mg ２．コーンスターチ２０mg ３．アルギン酸２０mg ４．アルギン酸ナトリウム２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム１．３mg ２．３mg 錠剤のための方法: 工程１適切なミキサー／ブレンダー中で成分Ｎｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．３およびＮｏ．４をブレンドする。工程２各添加後、慎重に混合しながら、工程１からのブレンドに十分な量の水を数回にわけて添加する。塊が湿式顆粒に変わる硬度になるまでそのように水を添加し、混合する。工程３ No.８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いて振動グラニュレーターを通すことにより湿式塊を顆粒に転換する。工程４次いで、湿顆粒を、乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥させる。工程５該乾燥顆粒を成分Ｎｏ．５で滑沢する。工程６滑沢化顆粒を適切な錠剤プレスで圧縮する。非経口製剤非経口投与用医薬組成物は、加熱しながら、ポリエチレングリコールに適当量の式Ｉの化合物を溶解させることにより調製する。ついで、この溶液を欧州薬局方注射用水で（１００mlに）希釈する。ついで、該溶液を、０．２２ミクロン膜フィルターを介して濾過することにより滅菌し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｅ 25/06 ６２６Ａ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/422 31/42 ６０２ 31/4439 31/44 ６１３

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、 (Ｚ)は、であり；Ｄは、ＯまたはＳであり；Ｅは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₅であり；Ｐは、テトラゾール−５−イル、ＣＯ₂Ｒ₆またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₀であり；Ｒ^aは、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₁は、独立して、水素、ＡｒまたはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ₂は、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄またはであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、Ｒ₁₃ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ( Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₁₃ＣＯ₂Ｒ₇、 −Ｘ−Ｒ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈内の各メチレン基は、非置換であるか、または、１もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてよく；Ｒ₄は、独立して、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1-5アルコキシは、非置換であるか、または、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンによって置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-8アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1-10アルキルにより置換されていてもよく；または、Ｒ₇は、(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は、独立して、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇、ＰＯ₃(Ｒ₇)₂、ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｃ(Ｒ₁₁)₂Ｎ(Ｒ₇)₂、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＲ₇Ｃ(Ｏ)ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、独立して、結合、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルケニレン、Ｃ_1-10 アルキリデン、Ｃ_1-10アルキニレン(この全ては、直鎖状または分枝鎖状であってよい)、または、フェニレンであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨまたはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀は、独立して、Ｃ_1-10アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂またはＡｒであり；Ｒ₁₁は、独立して、水素、Ａｒ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてよく；Ｒ₁₂は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-7アルキニルであり；Ｒ₁₃は、独立して、二価のＡｒ、Ｃ_1-10アルキレン、Ｃ_1-10アルキリデン、Ｃ_2-10 アルケニレンであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₄は、独立して、水素、Ｃ_1-10アルキル、ＸＣ_1-10アルキル、ＡｒまたはＸＡｒであり；Ｒ₁₅は、独立して、１または２個のＣ_1-6アルキル、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＲ₆、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃またはＮＨＣＯＲ₆により置換されているＣ_1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｘは、独立して、(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_qであり；Ｙは、独立して、ＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂）_nＡｒであり；Ａｒは、独立して、ナフチル、フリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＺ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく；Ａは、独立して、Ｃ＝Ｏまたは(Ｃ（Ｒ₆）₂)_mであり；Ｂは、独立して、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、水素、ＸＲ₆、Ｃ_1-8アルキル、 (ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ₆、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＮ、(ＣＨ₂)_nＯＨ、ＮＯ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｏ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、(ＣＨ₂)_mＯＣ(Ｏ)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、Ｏ(ＣＨ₂)_mＮＲ_aＣ(_O)ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ₁₅、または、非置換であるか、またはＣ_1-6アルキル、ＣＦ₃またはＣ(Ｏ)Ｒ₆により置換されていてもよいテトラゾリルであり；Ａｒ’は、ナフチル、フリル、オキサゾリル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり；この全ては、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＸＲ₉−Ｙ、Ｚ₁またはＺ₂基によって置換されていてもよく；ｍは、独立して、１ないし３であり；ｎは、独立して、０ないし６であり；ｑは、独立して、０、１または２であり；ただし、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、Ｏ−Ｏ(ＣＨ₂)_nＡｒではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。