JPS6160610A - 低酸素症改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 区五ＩＦ 本発明は低酸素症改善剤及び抗酸化剤に圓する。

１豆立亘１ 本発明の低酸素症改善剤及び抗酸化剤は、下記一般式（
１）で表わされるインダン誘導体及びその塩を有効成分
として含有するものである。

ＯＨＲニ （式中Ｒ＋は低級アルキル基を有することのあるアミノ
基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を有することの
ある炭素数１〜１０のフルヵノイルアミムＬ低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、フェニル環上にｌ！検基として
低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル
アミノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキル基
を有するペンゾイルアミムＬフェニル環上に置換基とし
て水酸基又は低級アルキル基を有するフェニル低級アル
キルアミノ基を示す。

Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級アルカノ
イルアミＬＬハロゲン原子を有することのある低級アル
カノイルアミノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、
１−ピペリジンスルホニル基又は低級アルケニル基を示
すｓＲ３は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
を示す。Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は低級アル
キル基を示す。但しＲ１がヒドロキシイミノ基である場
合、Ｒ２及びＲ３は共に水素原子であってはならない。

） 上記一般式（１）で表わされる化合物は、酸素不足状態
やこれに伴う症状を改善する作用を有しており、面素不
足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即ち低酸素症
（ｈｙｐｏｘｉａ　）改善剤〕として、より具体的には
例えば脳賦活薬、健忘！ｉ！薬、老人性痴呆１薬、青酸
カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足
に起因する不ａＳや心不全予防薬等として有効に使用さ
れる。

生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。＊ａ素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性１ｆｆ２素種となる。該活性酸素種は酸素添
加酵素、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面
、生体に豊富に存在するオレイン酸、リノール酸、リル
ン酸、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不
飽和脂肪酸の過酸化を促進し、１ｒ１４化脂質を形成す
る。この過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコ
キシラジカルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生
体膜を攻撃し、腹１！ｆ及び種々の有用酵素類の失活を
招く〔代謝、１５（１０）。

１９７８年特集活性酸素！！３照）。しかるに生体内に
は倒えばスーパーオキサイドジスムターゼ（Ｓ０Ｄ）、
カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活
性酸素種の代謝失活に関与する酵素類が存在しており、
またα−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各
種の抗履化能を有するビタミン類等が存在しており、之
等の作用により通常正常な生体維持がなされているが、
何らかの理由により上記酵素類、ビタミン類等による適
切な防ｗｉｎに欠損が生じたり、又は２等防御機構の能
力を越える活性ｍ＊種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積
が起ることがしばしば認められる。

かかる防ＷａＳの欠損等が生じた場合、過酸化反応の連
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝ＩＱ書、動脈硬化、溶血、老化乃
至老人性痴呆症、！ｆｉｇＩ症、肺陣書、ある種の薬物
による心及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。

報告された抗酸化剤としては、上述のＳｏＯを始めとす
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦著、１
９８１年、共立出版社、１３７〜１４１頁、最新の医学
、特集活性酸素とその医学的役割、３９巻、７号（１９
８４）、炎症、ユ、ｐ６９９　（１９８１）　、１ｂｉ
ｄ、　：ｌ、　ｐ３６７（１９８２）　、Ｃｕｒｒｅｎ
ｔ　Ｔｈｅｒａｐ、Ｒｅｐ、、　　２０．　ｐ６２〜６
９　（１９７６）、“ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｔｎＩ
ｎｆｌａｌａｔｉＯｎ”　Ｒｅｄ−ｆｆｏｏｄ　　Ｂｕ
ｒｎ、Ｌｔｄ、、　　ｐ　５　２　７〜５４４　（１９
７７）　、　Ａｃｔａ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ
、土ユ２、５ｕｐｐ＋　５９〜６５　（１９８０）　、
Ｐｒ０Ｃ，Ｎａｔｔ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔｌＳＡ、　７９．　ｌ）　７５０
９〜７５１３（１９８２’）　、ＰａｔｈＯＩＯ（１ｙ
ｏｆ　Ｏｘｙｇｅｎ　ＡＣａｄ、ＰｒｅＳＳｐ８５〜９
７　（１９８２）　、Ｊ、Ｃｌ１ｎｉｃ、Ｉｎｖｅｓｔ
。

６７、　　ｐ９８３　　（１９８１ン　、　Ｊ、Ｃ１１
ｎｉｃ、Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｌ旦、ｐ６５０〜６５８　（１９８２）、Ｐａｔｈｏｌ
ｏａｙ　ｏｆ　Ｏｘｙｇｅｎ、　ｐ　２６１〜２７５（
１９８２）　、ＢｉｏｃｈｅｔＢｌｏｐｈｙｓ、Ａｃｔ
ａ、、ｉ土ユ。

０２８〜３８（１９７８）、８ｕ目、ｅｕｒ。

ｐｈｙｓ＋ｏｐａｔｈｏ＋　Ｒｅ５ｌ）１エフ、　５ｕ
Ｄｐｌ　ｐ２８７〜２８８　（１９８１）　、　ｐａｔ
ｈｏ＋ｏａｙ　ｏｒ　ＯＸ’１Ｑｅｎ、　ｐ２７７〜３
０２　（１９８２）、厚生省特定疾患べ一チュット１ｉ
ＴＡ１ｉ’Ｆｉｆ究ＭＲ［Ｉ　０８ｍ５７年、５８年）
、Ｊ、ｌｍ１ｕｎｏｌ、１２８．　ｐ２７７０＜１９８
２）等〕やブチルヒドロキシトルエン＜８ＨＴ）、ブチ
ルヒトミキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロー
ル（ビタミンＥ）等〔美濃真、田中英高、医薬ジャーナ
ル、１９（１２＞。

１）　　２３５１〜２３５９　（１９８３）、末松俊彦
、同上誌、エユ（５）、ｐ９０９〜９１４（１９８３）
　、Ａｒｃｈ、Ｂｌｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、、２
２７　、　Ｉ）　５３４〜５４１　（１９８３）　、Ｊ
、Ｃｌ１ｎｉｃ、Ｉｎｖｅｓｔ、５７゜ｐ７３２〜７３
７　（１９７６）、＾ｄＶ、ｃａｎｓｅｌｒ、ＲＯ８０
，旦、Ｄ１９７　（１９７８）等）がある。

本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質の
生体内生成防止乃至低下作用をも有する。

従って本発明化合物は上記活性ｍ飛程の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御機溝の欠損
に起因する各８ＩＦａ書乃至疾患の予防及び治療剤とし
て、例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、制癌剤、抗炎症
剤、鎮痛剤、自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、
降圧剤、高波脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及
び治療剤等の医薬としても有用である。更に本発明の化
合物は上記＠薬品としてのみならず、例えば加工食品等
に含まれる油脂のＦＬｎ化剤等としての用途にも有効な
ものである。また該化合物は、優れた抗炎症作用、降圧
作用、胃酸分泌抑制作用及び免疫調節作用をも有し、例
えばＦＣ′！Ａ症剤、降圧剤等としても有用である。

本明Ｍｉ　１１．：、１５　イテ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３Ｒ
’及びＲ５で示される各基は、より具体的には夫々法の
ものを挙げることができる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ８ｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、
１，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メ
チルブチル、３−メチルブチル、２．２−ジメチルプロ
ピル、２．３−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル
、１，１−ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分校状のアルキル基を例示できる
。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。

低級アルキル基を有することのあるアミノ基としては、
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルア
ミノ、Ｎ−イソプロとルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ
　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ベンチルアミノ、Ｎ
−へキシルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−
ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−
ジブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−二チルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−エチルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎮又
は分校状のアルキル基を有することのあるアミン基を例
示できる。

ハロゲン原子を有することのある炭素数１〜１０個のア
ルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ｔｅ
ｒｔ−ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノ
イルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ
、ノナノイルアミノ、デカノイルアミノ、２．２．２−
トリフルオロアセチルアミノ、２，２．２−トリクロロ
アセチルアミノ、２−クロロアセチルアミノ、２−ブロ
モアセチルアミノ、２−フルオロアセチルアミノ、２−
ヨードアセチルアミノ、２，２−ジフルオロアセチルア
ミノ、２．２−ジブロモアセチルアミノ、３，３．３−
トリフルオロプロピオニルアミノ、３．３．３−トリク
ロロプロピオニルアミノ、３−クロロプロピオニルアミ
ノ、２．３−ジクロロプロピオニルアミノ、４，４．４
−トリクロロブチリルアミノ、４−フルオロブチリルア
ミノ、５−クロロペンタノイルアミノ、３−クロロ−２
−メチルプロピオニルアミノ、６−ブロモヘキサノイル
アミノ、７−ヨートヘブタノイルアミノ、８−フルオロ
オクタノイルアミノ、９−クロロノナノイルアミノ、１
０−ブロモデカノイルアミノ、５，６−ジブロモヘキサ
ノイルアミノ、２．２−ジクロロヘプタノイルアミノ基
等を例示することができる。

低級アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスル
ホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスル
ホニルアミノ、イソブＯビルスルホニルアミノ、ブチル
スルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ
、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミ
ノ基等の炭素数１〜６の直鎮又は分枝状のアルキルスル
ホニルアミノ基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニルアミノ基としては、フェニ
ルスルホニルアミノ、２−１３−又は４−メチルフェニ
ルスルホニルアミノ、２−１３−又は４−エチルフェニ
ルスルホニルアミノ、４−プロピルフェニルスルホニル
アミノ、３−イソプロとルフェニルスルホニルアミノ、
２−ブチルフェニルスルホニルアミノ、４−ヘキシルフ
ェニルスルホニルアミノ、３−ペンチルフェニルスルホ
ニルアミノ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル
アミノ、３，４−ジメチルフェニルスルホニルアミノ、
２．５−ジメチルフェニルスルホニルアミノ、３．４．
５−トリメチルフェニルスルホニルアミノ基等のフェニ
ル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎮又は分校状の
アルキル基を有することのあるフェニルスルホニルアミ
ノ基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するベ
ンゾイルアミノ基としては、２−．３−又は４−メチル
ベンゾイルアミノ、２−１３−又は４−エチルベンゾイ
ルアミノ、４−ブチルベンゾイルアミノ、３−イソプロ
ピルベンゾイルアミノ、２−ブチルベンゾイルアミノ、
４−ヘキシルベンゾイルアミノ、３−ペンチルベンゾイ
ルアミノ、４−　ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルアミノ基
等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎮又
は分校状のアルキル基を有するベンゾイルアミノ基を例
示できる。

フェニル環上に置換基として水ｒ！ｉ基又は低級アルキ
ル基を有するフェニル低級アルキルアミノ基としては、
２−．３−又は４−ヒドロキシベンジルアミノ、２−（
３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、１−（２−ヒ
ドロキシフェニル）エチルアミノ、３−　（２−ヒドロ
キシフェニル）プロピルアミノ、４−　（４−ヒドロキ
シフェニル）ブチルアミノ、１．１−ジメチル−２−（
３−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ、５−　（２−
ヒドロキシフェニル）ペンチルアミノ、６−（４−ヒド
ロキシフェニル）へキシルアミノ、２−メチル−３−（
４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ、２−２３−
又は４−メチルベンジルアミノ、２−１３−又は４−エ
チルベンジルアミノ、４−プロビルベンジル７ミノ、３
−イソプロピルベンジルアミノ、２−ブチルベンジルア
ミノ、４−へキシルベンジルアミノ、３−ペンチルベン
ジルアミノ、４−　ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノ、
２−（３−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（２−
エチルフェニル）エチルアミン、３−（２−プロピルフ
ェニル）プロピルアミノ、４−　（４−ブチルフェニル
）ブチルアミノ、１．１−ジメチル−２−（３−へキシ
ルフェニル）エチルアミノ、５−（２−ペンチルフェニ
ル）ペンチルアミノ、６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）へキシルアミノ、２−メチル−３−（４−メチル
フェニル）プロピルアミノ、２−メチル−３−ヒドロキ
シベンジルアミノ、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシベンジルアミノ、３−エチル−５−ヒドロ
キシベンジルアミノ、４−（２−ヒドロキシ−４−プロ
ピルフェニル）ブチルアミノ、６−　（２゜３−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）へキシルアミノ、３．５
−１３．４−１又は２．６−シヒドロキシベンジルアミ
ノ、３，４．５−トリヒドロキシベンジルアミノ、３．
４−１２．５−又は２，６−シメチルベンジルアミノ、
３．４．５−トリメチルベンジルアミノ基等のフェニル
環上に置換基として水酸基又は炭素数１〜６の直鎖又は
分校状のアルキル基を有するアルキル部分の炭素数が１
〜６のフェニルアルキルアミノ基を例示できる。

アミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−ア
ミノエチル、１−アミノエチル、３−７ミノブロビル、
４−アミノブチル、１．１−ジメチル−２−７ミノエチ
ル、５−７ミノベンチル、６−アミノヘキシル、２−メ
チル−３−７ミノプロビル基等の炭素数１〜６の直鎮又
は分校状のアルキル基を有するアミノアルキル基を挙げ
ることができる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、ｔｅｒｔ−ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘ
キサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎮又は分枝状
のアルカノイルアミノ基を例示できる。

ハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル低級
アルキル基としては、２．２．２−トリフルオロアセチ
ルアミノメチル、２．２．２−トリクロロアセチルアミ
ノメチル、２−クロロアセチルアミノメチル、２−（２
−ブロモアセチルアミノ）エチル、１−（２−フルオロ
アセチルアミノ）エチル、３−（２−ヨードアセチルア
ミノ）プロピル、４−（２，２−ジフルオロアセチルア
ミノ）ブチル、１，１−ジメチル−２−（２，２−ジブ
ロモアセチルアミノ）エチル、５−（３゜３．３−トリ
フルオロプロピオニルアミノ）ペンチル、６−　（３，
３，３−トリクＯロブロビオニルアミノ）ヘキシル、２
−メチル−３−（３−クロロプロピオニルアミノ）プロ
ピル、２．３−ジクロロプロピオニルアミノメチル、２
−　（４，４゜４−トリクロロブチリルアミン）エチル
、１−（４−フルオロブチリルアミノ）エチル、３−（
５−クロロペンタノイルアミノプロビル、４−（３−ク
ロロ−２−メチルプロピオニルアミノ）ブチル、１，１
−ジメチル−２−（６−ブロモヘキサノイルアミノ）エ
チル、５−（５，６−ジブロモヘキサノイルアミノ）ペ
ンチルＭＷのハロゲン原子を有することのある炭素ｒ１
．１〜６の直鎖又は分校状のアルカノイルアミノ置換炭
素数１〜６の直鎖又は分校状のアルキル基を例示できる
。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、イソプロビルチオ、ブチルチオ、ｔａ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の
炭素ｒ＆１〜６の直鎖又は分枝状アルキルチオ基を例示
できる。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−へキセニル基等の炭素数２〜１０の直鎮又は分
枝状のアルケニル基を例示できる。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の代表的な製造法を以下に示す。

反応行程式−１ Ｃ式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。〕公知
の一般式（２）の化合物とヒドロキシルアミン（３）と
の反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
又は非存在下に行なうことができる。この際使用される
塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭ａカリウム等の無罰塩
基性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン
、１゜５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ）ノネン−５（
ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４゜０）ウン
デセン−７（ＤＢＬＩ）　、１．４−ジアザビシクロ（
２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有改塩基を例
示できる。使用される不活性溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等が挙げられる。ヒドロキシルアミン
（３）の使用ｎは、一般式（２）の化合物に対して通常
少なくとも等モル岳、好ましくは等モル〜５倍モルｍ使
用するのがよい。反応濃度は、通常室温〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０’Ｃとするのがよく、一般に１〜
１０時圓５時変５ｉ応は終了する。

一般式（１０１）の化合物の還元は、適当な溶媒中ｌ！
ｋｔｓの存在下、接触水素添加することにより行なうこ
とができる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール類、へキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類
、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。

また使用される溶媒としては、例えばパラジウム、パラ
ジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜ク
ロム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。触媒の使用
ｍとしては、−ａ式（１０１）の化合物に対して一般に
０．０２〜１倍ｍ程度用いるのがよい。反応温度は通常
−２０℃〜空温付近、好ましくはＯ℃〜室温付近、水素
圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に
０．５〜１０時間程時間線了する。

反応行程式−２ 〔式中Ｒ１、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ２′及びＲ２″はＲ２と同じ、但しＲ２を及びＲ３１
の少なくとも１つは水素原子を示すものとし、Ｒ２“及
びＲ３“の少なくとも１つはハロゲン原子を示すものと
する。）一般式（１０３）の化合物のハロゲン化反応は
、通常のハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる反
応に使用されるハロゲン化剤としては公知のものを広く
使用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子又は−塩
化ヨウ素、スルフリルクロライド、Ｎ−ブロムコハク改
イミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲノコ
ハク敞イミド等のハロゲン化剤等を挙げることができる
。ハロゲン化剤の使用量としては、通常一般式（１０３
）の化合物に対して等モル−１０倍モル程度、好ましく
は等モル−５倍モル量用いるのがよい。該反応に用いら
れる溶媒は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
酢酸、プロピオン晟、水等が挙げられる。該反応におい
て、反応８ｉ度は通常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましく
は０〜４０℃とするのがよく、通常１〜１０時間程度で
反応は終了する。

反応行程式−３ ０１１　　Ｎ１ｆ−Ｒ６ （式中Ｒ”　、Ｒ３、’Ｒ’　２１Ｒ５ｋ−Ｊｍ記にＭ
Ｉ；。

Ｒ＠は低級アルキル基を有することのあるアミノ基、低
級アルキルスルホニル基、フェニル環上にＷ挽基として
水酸基もしくは低級アルキル基を有するフェニル低級ア
ルキル基又はフェニル環上にＷ１換基として低級アルキ
ル基を有することのあるフェニルスルホニル基を示す。

〕一般式（２）の化合物と一般式（４）の化合物の反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパツール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香旗
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒
等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキュラー
シープ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸
、硫酸、三弗化ホウ素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン
ｒ！！ｉ等の有機酸等を挙げることができる６ｇｉ反応
は、通常空温〜２５０℃、好ましくは５０〜２００℃１
！ｉ！度にて行なわれ、一般に１〜４８時圓程度で反応
は終了する。一般式（４）の化合物の使用量としては、
特に制限されないが、通常一般式（２）の化合物に対し
て少なくとも等モル量、好ましくは六′ＩＡ剰ｍ使用す
るのがよい。

また脱水剤の使用量としては、乾燥剤の場合には通常大
過剰量、酸を用いる場合にはｒ１１媒ｍ用いるのがよい
。斯くして得られた一般式（５）の化合物は、単離され
ることなく、次の還元反応に供される。

一般式（５）の化合物の還元反応には、種々の方法が適
用できるが、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適
に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例え
ば水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、シボラン等が挙げられ、その使用口は、通常化合
物（５）に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜１゜倍モルの範囲である。水素化還元剤として水素化
アルミニウムリチウムを用いた場合には、化合物（５）
と２倍モルｍ用いるのが好都合である。この還元反応は
、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール
、イソプロパツール等の低級アルコール類、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジグライム等のエーテル類
等を用い、通常的−６０〜５０℃、好ましくは一り０℃
〜至温にて、約１０分間〜５時間程度で行なわれる。な
お、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラ
ンを用いた場合には、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

反応行程式−４ （１０６ン 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ７はフェニル環上に置換基として水酸基又は低級アル
キル基を有するフェニル低級アルキル基を示す。〕 一般式（１０２）の化合物と一般式（６）の化合物の反
応は、前記反応行程式−３の一般式（２）の化合物と一
般式（４）の化合物との反応と同様の条件下に行なわれ
る。また一般式（７）の化合物の還元反応も、前記反応
行程式−３の一般式（５）の化合物の還元反応と同様の
条件下に行なわれる。

反応行程式−５ 〔式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ８はハロゲン原子を有することのある炭素数１〜１０
個のアルカノイル基又はフェニル環上に置換基と、して
低級アルキル基を有するベンゾイルアミノ基を示す。〕 一般式（１０２）の化合物と一般式（８）の化合物の反
応は、通常のアミド結合生成反応に付すことにより達成
される。この場合、該アルポン酸（８）は活性化された
化合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としてアミ
ド結合生成反応の条件を適用することができる１例えば
（イ）混合敢無水物法、すなわちカルボン酸（８）にフ
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに化合物（１０２）を反応させる方法、（ロ）活性
エステル法又は活性アミド法、すなわちカルボンＷｉ（
８）を倒えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク鷹イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステルなどの活性エステル、又はベンズオ
キサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化
合物（１０２）を反応させる方法、（ハ）カルボジイミ
ド法、すなわちカルボン酸（８）に化合物（１０２）を
例えばジシク０ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合させる方
法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわちカルボン酸
（８）にハライド体に誘尋し。

これに化合物（１０２）を反応させる方法、（ホ）その
他の方法としてカルボン酸（８）を例えば無水酢酸等の
脱水剤により、カルボン故無水物とし、これに化合物（
１０２）を反応させる方法、カルボンＢ（８）と例えば
低級アルコールとのエステルに化合物（１０２）を高圧
高温下に反応させる方法等を挙げることができる。また
カルボン酸（８）をトリフェニルホスフィンやジエチル
クロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、これ
に化合物（１０２）を反応させる方法も採用されつる。

混合波無水物法において使用されるアルキルハロカルボ
ン酸としては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メ
チル、クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ
ロイツブチル等が挙げられる。

混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなく化合物（１０２＞
と反応させることにより化合物（１）が製造される。シ
ョツテン−バウマン反応は通常塩基性化合物の存在下行
なわれる。用いられる塩基性化合物としてはショツテン
−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１．５−ジアザビシクロ（４，３゜０）／ネ
ンー５　（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４
，Ｏ）ウンデセン−７（Ｄａｔａ）、１．４−ジアザビ
シフＯ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＧＯ＞等の有礪
塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、脚数水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。該
反応は一２０〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃に
おいて行なわれ、反応時間は５分〜１０時間程度、好ま
しくは５分〜２時間である。得られた混合酸無水物と化
合物（１０２）との反応は一り０℃〜１５０℃程度、好
ましくは１０〜５０℃にて５分〜１０時間程度、好まし
くは５分〜５時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特
に溶媒を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で行なわれ
る、用いられる溶媒は混合ｔｉｌｌ無水物法に慣用の溶
媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸
メチル、ｒｎａｎミニチルエステル類、ジメチルホルム
アミド、ジメルスルホキシド、ヘキサメチルリン数トリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。該法
におけるカルボンＥｌ！（８）、アルキルハロカルボン
酸及び化合物（１０２）の使用割合は、通常中なくとも
当モルづつ使用されるが、カルボン酸（８）に対してア
ルキルハロカルボン酸及び化合物（１０２）をそれぞれ
１〜２倍モル用いるのが好ましい。

上記（ロ）の活性エステル法又は活性アミド法は、例え
ばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、倒え
ば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほか
１−メチル−２−ピロリドン等を用い、０〜１５０’Ｃ
１好ましくは１０〜１００℃にて、０．５〜７５時間反
応させることにより行なわれる。この場合、化合物（１
０２）とベンズオキサゾリン−２−チオンアミドどの使
用割合は、前者に対して後者を通常中なくとも等モル、
好ましくは等モル〜２倍モルとする。またＮ−ヒドロキ
シコハク駿イミドエステルを用いる場合は、適当な塩基
、例えば後記カルボン酸ハライド法に用いられるものと
同様の塩基を用いると反応は有利に進行する。

上記（ハ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸（８
）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドこ
し、このカルボン酸ハライドを単１ｉｒａ製し、又は単
離蹟製することなく、これに化合物（１０２）を反応さ
せて行なわれる。このカルボン酸ハライドと化合物（１
０２）との反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当
な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として通常
塩基性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反
応に用いられる塩基性化合物のほか、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト等のアルカリ金属アルコラード等が挙げられる。なお
化合物＜１０２）を過剰ｍ用いて脱ハロゲン化水素剤と
して兼用させることもできる。溶媒としては前記ショツ
テン−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセルソルブ、メ
チルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン
、アセトニトリル等、又はそれらの２種以上の混合溶媒
が挙げられる。化合物（１０２）とカルボン酸ハライド
との使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは
等モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常−３０〜
１８０℃程度、好ましくは約Ｏ〜１５０℃で、一般に５
分〜３０時間で反応は完結する。

用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸ハライド
（８）とハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応
させて製造される。溶媒としては、反応に悪影響を与え
ないものであれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のニ
ー・チル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変え得る通常のハロゲン化剤
を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示される
。カルボン酸（８）とハロゲン化剤との使用割合は特に
限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう
場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、また溶
媒中で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を
用いる。その反応温度及び反応時間も特に限定されない
が、通常空温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃
にて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

カルボンｌ１ｌ（８）をトリフェニルホスフィンやジエ
チルクロロホスフェート等のリン化合物で活性化し、こ
れに化合物（１０２）を反応させる方法は、適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としては反応に影響を与えないも
のならば、いずれも使用することができ、具体的には塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲ
ン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、ｒｎ酸メチル、詐取
エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドの非プ
ロトン性極性溶媒等が拳げられる。該反応では化合物（
１０２）自体が塩基性化合物として働くため、これを理
論量より過剰に用いることによって反応は良好に進行す
るが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
とリジン、１．８−ジアザビシクロ〔４゜３．０〕ノネ
ン−７（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシクロ（５，４，
Ｏ）ウンデセン−５（ＤＢＬＩ）、１．４−ジアザビシ
クロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもでき
る。ｉａ反応は約Ｏ〜１５０℃、好ましくは約Ｏ〜１０
０℃で、約１〜３０時間行なうことにより達成される。

化合物（１０２）に対するリン化合物及びカルボン酸（
８）の使用割合は、それぞれ、通常少なくとも等モルｍ
程度、好ましくは１〜３倍モル量である。

反応行程式−６ ＜１０２）　　　　　　　　　（１０８）〔式中Ｒ２、
Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じ。

Ｒ９は低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、フ
ェニル環上に［換基として水酸基もしくは低級アルキル
基を有するフェニル低級アルキル基又はフェニル環上に
置換基として低級アルキル基を有することのあるフェニ
ルスルホニル基を示す、Ｘはハロゲン原子を示す。〕一
般式（１０２）の化合物と一般式（９）の化合物との反
応は、前記反応行程式−５における一般式（１０２）の
化合物とカルボン酸ハライドとの反応とｒｆ１１様の反
応条件下に行なうことができる。

反応行程式−７ 一 〔式中Ｒ言、Ｒ３、Ｒ’及びＲ５は前記に同じ、〕一般
式（１０９）の化合引力のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは適
当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不活
性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、ａｉ酸等を、ま
たニトロ化剤としては例えば発煙硝酸、濃硝酸、１ｌｆ
２（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝
酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と
硫酸等を夫々例示できる。上記ニトロ化剤の使用ｍは、
原料化合物に対し等モル以上通常過剰量とすればよく、
反応は、有利にはＯ’Ｃ〜至温付通温付近４時間で実施
される。

一般式（１１０）の化合物の還元は、上記反応行程式−
１における一般式（１０１）の化合物の還元と同様の反
応条件下に行なうことができる。

また一般式（１１０）の化合物の還元は、下記に示す還
元剤を用いて行なうこともできる。用いられる還元剤と
しては、例えば鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と酢酸
、塩酸、硫Ｉｌ１等の酸、又は鉄、硫取第−鉄、亜鉛も
しくは錫と水数化ナトリウム等のアルカリ金属木取化物
、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水、塩化ア
ンモニウム等のアンモニウム塩との混合物等を挙げるこ
とができる。ここで使用される不活性ｗＪｔｓとしては
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン等を例示できる。該還元反応の条件としては用いられ
る還元剤によって適宜遍択すればよく、例えば塩化第一
錫と塩漬とを還元剤として用いる場合、有利には０℃〜
空温付近、０．５〜１０時間程時間比を行なうのがよい
。還元剤の使用燈としては、原料化合物に対して少なく
とも等モルｍ。

通常は等モル〜５倍モル量用いられる。

上記一般式（１）の化合物にお（，１て、Ｒ１がハロゲ
ン原子を有することのある炭素数１〜１０個のフルカッ
イルアミノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキ
ル基を有するベンゾイルアミノ基又はフェニル環上に置
換基として水酸基もしくは低級アルキル基を有するフェ
ニル低級アルキルアミノ塁である化合物は、加水分解に
より対応するＲ１がアミノ基である化合物に変換するこ
とができる。またＲ２が低級アルカノイルアミノ基又は
ハロゲン原子を有することのある低級アルカノイルアミ
ノ低級アルキル基である化合物は、加水分解により対応
するＲ２がアミノ基又はアミノ低級アルキル基である化
合物に変換することができる。ここで加水分解の条件と
しては、例えば後記反応行程式−８における一般式（２
０２）の化合物の加水分解と同様の反応条件を採用する
ことができる。

上記反応行程式−１及び３において、出発原料として用
いられる一般式（２）の化合物は、新規化合物を包含し
ており、例えば以下に示す方法に従い製造される。

反応行程式−８ ＜２０１）　　　　　　　　（２０２）Ｃ式中Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５は前記に同じ、Ｒ陣はハロゲン原子を有する
ことのある低級アルカノイルアミノ低級アルキル基を示
す。ＲＩ＋はアミノ低級アルキル基を示す。） 一般式（２０１）の化合物と一般式（１ｏ）の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下に無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては、
倒えばポリリン酸などの縮合リン酸類、正すン醇、焦リ
ン酸、メタリン酸等のリンａ類、正亜リン酸等の亜リン
酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ
酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフェート、
リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩類
、活性アルミナ、虫硫醇ナトリウム、ラネーニッケル等
を挙げることができる。また使用される溶媒としては、
例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等を挙げるこ
とができる。一般式（２０１）の化合物と一般式（１０
）の化合物との使用割合としては、特に限度がなく広い
範囲内で適宜選択することができるが、通常前者に対し
て後者を等モルｍ程度以上、好ましくは等モル−２倍モ
ル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用ｍとしては、特
に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式（２
０１）の化合物に対して通常触媒ｍ以上、好ましくは大
過剰ｍｍいるのがよい。

該反応は、通常−３０〜５０℃、好ましくは０℃〜空濶
付近にて好適に進行し、一般に１〜３０時間程度にて反
応は終了する。

一般式（２０２）の化合物の加水分解には、従来公知の
加水分解の反応条件を広く適用でき、例えば適当な加水
分Ｗｉ触媒、別えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸等の無柵数、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭故ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
風炭憩塩もしくは重炭酸塩等の無機アルカリ化合物の存
在下に、焦溶媒又は適当な溶媒（例えば、水又は水とメ
タノール、エタノール等の低級アルコールとの混合溶媒
）中、５０〜１５．０”Ｃ１好ましくは７０〜１００℃
にて、３〜２４時間程時間遅すればよい。

反応行程式−９ （式中Ｒ３、ＲＡ及びＲ５は前記に同じａＲ”は低級ア
ルカノイル暴を示す。） 一般式（２０１）の化合物のニトロ化及び一般式（２０
４＞の化合物の還元は、それぞれ上記反応行程式−７に
おける一般式（１０９）の化合物のニトロ化、一般式（
１１０）の化合物の還元と同様の反応条件下に行なうこ
とができる。また一般式（２０５＞の化合物と一般式（
１１）の化合物との反応は、上記反応行程式−５におけ
る一般式（１０２＞の化合物と一般式（８）の化合物と
の反応と同様の反応条件下に行なうことができる。

反応行程式−１０Ｒ５５ ｌ Ｒａ （２０１＞　　　　　　　　　　　　（２０７）（２０
８＞ （式中Ｒ３、Ｒム、Ｒ５及びＸは前記に同じ。

Ｒａ及びＲｖＬは水素原子又は低扱アルキル基を示す。

） 一般式（２０１）の化合物と一般式（１２）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下に行なねれる。塩基性
化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
ｌｌ！銀等の無芸ｉ３ｉ基、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ余病、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等のアルコラード、トリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
４−ジメチルアミノピリジン、１．５−ジアザビシクロ
（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢｔＪ）、
１．４−ジアザビシクロ（２゜２．２〕オクタン＜（）
Ａ８ＣＯ）等の有ｄ塩基が挙げられる。、該反応は無溶
媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、
ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、
メヂルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒が挙
げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム等の金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である
。上記方法における一般式（２ａ）の化合物と一般式（
１７）の化合物との使用割合は特に限定されず、広範囲
の中から適宜に這択されるが、通常前者に対して後者を
等モルへ５倍モル、好ましくは等モルへ２倍モルｍにて
用いるのが望ましい。また、その反応温度も特に限定さ
れないが、通常至ｍ〜２００℃、好ましくは５０〜１５
０℃で行なわれる。反応時間は通常１〜３０時間、好ま
しくは１〜１５時間である。

一般式（２０７）の化合物から一般式（２０８）の化合
物を得る反応は、−１にクライゼン転位と呼ばれるもの
であり、例えば１３当な溶媒中にて化金物（２０７）を
加熱することにより化合物（２０８）に導くことができ
る。用いられる溶媒としては゛、ジメチルホルムアミド
、テトラリン等の高沸点溶媒を例示できる。加熱′ａ度
としては、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜
２５０℃程度であり、１〜２０時間程度で該反応は終了
する。

反応行程式−１１ （１６）　　　　　　　　　＜１８） Ｒ３ （式中Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記に同じ　Ｒ２１１は低級
アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アル
カノイル基、ベンゾイル基、フェニル低級アルキル基又
はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒｌｒ及びＲ５１は
それぞれ低級アルキル基を示す。〕 一般式（２０９＞の化合物と一般式（１３）の化合物と
の反応は、塩基性化合物の存在下適当なｒＢｔｓ中にて
行なわれる。ここで使用される塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム
エチラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムアミド、カリウムアミド等を挙げることができる
。また溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパツール等のアルコール類、ジオキサン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン散
トリアミド等を挙げることができる。一般式（１３ンの
化合物の使用瓜としては特に限定がなく、広い範囲内で
適宜選択すればよいが、通常一般式（２０９）の化合物
に対して少なくとも等モルｎ１好ましくは等モル−５倍
モル母使用するのがよい。該反応は、通常Ｏ〜７０℃程
度、好ましくはＯ”Ｃ〜室温付近にて行なわれ、一般に
０．５〜１２時間程度で反応は終了する。

一般式（１４）の化合物と一般式（１５）の化合物との
反応及び一般式（１６）の化合物と一般式（１７）の化
合物との反応は、前記一般式（２０９＞の化合物と一般
式（１３）の化合物との反応と同様の条件下に行なうこ
とができる。

一般式（２１０）の化合物は、一般式（１８）の化合物
から以下に示す方法により製造される。

まず一般式（１８）の化合物中Ｒ１５がフェニル低級ア
ルキル基、低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アル
キル基である化合物の場合には、該化合物を適当な溶媒
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶
媒中で、パラジウム−炭素、パラジウム−黒等の接触還
元触媒の存在下に、０〜１００℃付近にて、水素圧１〜
１０気圧で０．５〜３時間程度処理するか、又は臭化水
素酸、塩酸等の酸と水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール等の溶媒との混合物中で、３０〜１５０℃
、好ましくは５０〜１２０℃に加熱処理することにより
、−ａ式（２１０）の化合物に導くことができる。次に
一般式（１８）の化合物中Ｒ＋５が低級アルカノイル基
、テトラヒドロピラニル基又はベンゾイル基である化合
物の場合には、該化合物を加水分解することにより一般
式（２１０）の化合物を得ることができる。こ・の加水
分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下にて行
なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、これらの混
合溶媒等を挙げることができる。餓としては例えば基波
、硫ＩＪ、臭化水素酸等の鉱酸類を、また塩基性化合物
としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム等の金属水酸化物等をそれぞれ°挙げる
ことができる。該反応は通常Ｍ瀉〜１５０℃、好ましく
は８０〜１２０℃にて好適に進行し、一般に１〜１５時
間程度で終了する。

反応行程式−１２ （式中Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５及びＸは前記に同じ。

Ｒ１１１は低級アルキル基を示す。） 一般式（２１０）の化合物と一般式（１９）の化合物と
の反応は、無溶媒又はＦＢ媒の存在下に行なわれる。こ
こで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない溶
媒であればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジク
ロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を例示できる。一般
式（１９）の化合物の使用量としては、通常一般式（２
０１）の化合物に対して少なくとも等モル１、　　好ま
しくは等モル−１，５倍モルｍとするのがよい。反応は
、通常−５０〜５０℃、好ましくは一１０〜１０℃付近
にて好適に進行し、一般に１５分〜１０時間程度で該反
応は終了する。

一般式（２１１）の化合物の還元反応には、■鉄、亜鉛
、錫もしくは塩化第−錫等の金属と酢酸、塩酸、ｌ？ｌ
ｒｊ！１等の改を用いる方法又は■水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等の水素
化還元剤を用いる方法等採用することができる。■の方
法を採用する場合には、ひを大過剰量用い、金属を化合
物（２１１）に対して少なくとも等モル口、通常大過側
口使用するのがよい。この反応は、通常−５０〜ｉ５０
’ｃ、好ましくは空温〜１００℃付近にて行なわれ、一
般に０．５〜１０時間程時間先結する。また■の方法を
採用する場合には、上記反応行程式−３における一般式
（５）の化合物の還元と同様の反応条件を採用すること
ができる。

一般式（２１２＞の化合物と一般式（２０）の化合物と
の反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下溶媒中にて行な
われる。ここで使用されるｒｇ媒及び脱ハロゲン化水素
剤としては、上記反応行程式−５における一般式（１０
２）の化合物とカルボン酸ハライドとの反応で用いられ
る溶媒及び脱ハロゲン化水素剤を使用できる。該反応は
、通常−５０〜１００’Ｃ１好ましくは一５０〜３０’
Ｃ程度にて行なわれ、一般に３０分〜５時間程度にて反
応は終了する。一般式（２０）の化合物の使用ごとして
は、一般式（２１２）の化合物に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは等モルへ１．２倍モルｍとするのがよい
。

反応行程式−１３ （２１１ン　　　　　　　　　　　　（２１４）（式中
Ｒ３、ＲＡ　１Ｒ５及びＸは前記に同じ。）一般式（２
１１）の化合物と一般式（２１）の化合物との反応は、
無ｒＦＪＩｓ又は溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下
に行なわれる。溶媒及び脱ハロゲン化水素剤としては、
上記反応行程式−５における一般式（１０２）の化合物
とカルボン取ハライドとの反応で用いられる溶媒及び脱
ハロゲン化水素剤がいずれも使用できる。ピペリジン（
２１）は、一般式（２１１）の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル屋用いられ
る。また脱ハロゲン化水素剤は、一般式（２１１）の化
合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜１．５倍モルａ用いられる。該反応は、通常−３０〜
１５０℃、好ましくは一２０〜１００℃程度にて行なわ
れ、−服に０．５〜２４時間程時間先結する。

反応行程式−１４ Ｃ式中Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５及びＸは前記に同じ、）一般
式（２０１）の化合物と一般式（２２）の化合物との反
応は、無Ｆｊ媒又は溶媒中触媒の存在下に行なわれる。

ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない
溶媒であればいずれでもよいが、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ジ
クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、二硫化炭素等を
例示できる。使用される触媒としては１例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三
弗化ＶＡｉ１濃硫酸等のルイス葭が挙げられる。ルイス
慶の使用量は、適宜に決定すればよいが、通常化合物（
２０１）に対して２〜６倍モル程度、好ましくは２〜４
倍モル程度とされる。化合物（２２）の使用量としては
、通常化合物（２０１）に対して、少なくともクモルｆ
ｆｉ程度、好ましくは等モル〜２倍モルごとされる。反
応温度は、適宜通訳されるが、通常０〜１５０℃程度、
好ましくはＯ〜１００’Ｃｆｆ１度とするのがよい。該
反応は、一般に０．５〜１０時間程度にて終了する。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再桔品法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するもの
である。

本発明の一般式゛（１）で表わされるインダン誘導体は
、医薬的に許容される酸を作用させることにより容易に
酸付加塩とすることができ、本発明はこの取付加塩をも
包含する。上記において、醒としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無碩敢、酢酸、シュウ殴、
コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石醒
、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香ｒｆ
１Ｍの有ｔｆＡＨを使用できる。

上記一般式（１）において、Ｒ１で示される基のうち好
ましい基は炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はアミノ
基であり、特に好ましい基はアミン基である。

Ｒ２で示される基のうち好ましい暴は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり
、特に好ましい基は炭素数１〜６のアルキル基である。

Ｒ３で示される塁のうち好ましい基は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基又はハロゲン原子であり、特に好ま
しい基は炭素数１〜６のアルキル基である。

Ｒ１及びＲ５で示される塁のうち好ましい基は共に水素
原子又はメチル基であり、特に好ましい基は共に水素原
子である。

上記の好ましい基であってＲ２及びＲ３が共に炭素数１
〜６のアルキル基である場合、以下のものが更に好まし
い。

即ち、Ｒ２及びＲ３の一方が炭素数１〜６のアルキル基
であり、他方が炭素数２〜６のアルキル基（好ましくは
炭素数３〜６の分校状アルキル基）である場合、並びに
、Ｒ２及びＲ３の両方が炭素数２〜６のアルキル基（好
ましくは炭素数３〜６の分校状アルキル基）である場合
である。この中で最も好ましいものは、Ｒ２及びＲ３の
一方がメチル基であり且つ他方が７ｉ１２’Ｉｉ数２〜
６のアルキル基（好ましくは炭素数３〜６の分枝状アル
キル基）である場合、並びに、Ｒ２及びＲ３の一方がエ
チル基であり他方が炭素数２〜６のアルキルＪ３（好ま
しくは炭素数３〜６の分校状アルキル基）である。上記
した炭素数３〜６の分校状アルキル基としては、好まし
くはイソプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプ
ロピル、１．１−ジメチルプロピル基等を例示できる。

本発明化合物は、通常一般的な＠栗製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増０剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カブセル剤、串刺、注射剤（液剤、磨面剤等）、軟
骨剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン憩カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤
、乾燥デンプン、アルギン菌ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭ａ水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪故エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバ
タ〜、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム
塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン
、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸菅剤、ｍｌタ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ０末、ポリエチレングリコ
ール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸ｒＦＪ？１２錠、フィルムコーティング錠ある
いは二ｍ錠、多病錠とすることができる。火剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂
、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。串
刺の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤としてＵ４賀される場合には、液剤及び５
ｆｌＱ剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及びｍ瀉剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、倒えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。

なお、この場合等張性のｒｆＪ？［２を調製するに充分
なｍの食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、１１面
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の＠薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム
及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフィン、グリセリン、セルロースｍ　Ｑｊ
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の量としては、特に限定されず広Ｆ！皿に適宜選択
されるが、通常医＆５製剤中１〜７０瓜量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合してＤ派内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。串刺の場合には直爲内投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の間が１日当り体ｆ
ｆｆｌｋｏ当り約０．２〜２００ＩＱ程度とするのがよ
い。

実施例 以下に参考倒、実施例、薬理試験及び製剤例を掲げる。

参考例１ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン３９．３
０及びＮ−ヒドロキシメチル−α−クロロアセタミド３
０ｇに冷却下、漕硫０２８０−を加え溶解する。−夜放
置後、反応氾合物を水中に投入し、析出品を炉取する。

エタノールより再結晶して４−メチル−６−α−クロＯ
アセチルアミノメチル−７−ヒドロキシ−１−インダノ
ン４９Ｑを得る。

無色針状晶 ｍｐ　　１６６〜１６７．５℃ 参考例２ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン２５．６
ｇの酢酸２５０＋ｌＩｇ溶液に、無水酢酸１９．４１１
Ｑ及び１１１１ｍ１５．４−の酢１１１１５０−溶液を
徐々に加える。反応混合液を′ａ縮乾固し、残渣をエー
テルで洗浄して４−メチル−６−二トロー７−ヒドロキ
シー１−インダノン２５．７０を得る。

ｍり　　１５４〜１５７℃ 黄色針状晶 参考例３ ４−メチル−６−二トロー７−ヒドロキシー１−インダ
ノン２６Ｇのジメチルホルムアミド５０−溶液に１０％
Ｐｄ−Ｃ２，６Ｑを加え、常圧Ｏ℃〜室温にて接触還元
を行なう。触媒をｔＰ去し、溶媒を留去して４−メチル
−６−アミツーツーヒドロキシ−１−インダノン１７．
３Ｇを得る。

ｍｐ　　１８７〜１８８℃（分解） 淡黄色針状晶 参考例４ ４−メチル−６゛−α−りＯロアセチルアミノメチル−
７−ヒドロキシ−１−インダノン３ｇ及びａ塩ｆｆ１３
０ｍ１ｌのエタノール６０ＩＩｍ２溶液を８時間加ｌ！
ｌ還流する。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール
より再結晶して４−メチル−６−アミツメチル−ツーヒ
ドロキシ−１−インダノン１９を得る。

ｍ＋）　　３００’Ｃ以上 淡黄色鱗片状品 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ； ２．２２　　（ｓ、３Ｈ）　　、 ２．６〜２．８　　（ｍ、２Ｈ） ２．８５〜３．１　　（ｍ、２Ｈ）　　、３．９７　　
（ｓ、２）−１）　　、 ７．５５　　（ｓ、１Ｈ）、 ８．４〜９．５　　（ｂｒ、、３Ｈ） 参考例５ ４−メチル−６−二トロー７−ヒドロキシー１−インダ
ノン１１．５ａの酢酸５００ｍ１２Ｆ８液に、５％Ｐｄ
−Ｃ１，５！；ｌを加え、室温、常圧にて接触還元を行
なう。触媒をｔ１去し、溶媒を留去しエーテルで洗浄す
る。メタノールより再結晶して４−メチル−６−アセタ
ミトー７−ヒドロキシー１−インダノン６．３４Ｃ；ｌ
を得る。

ｒｒｌ　　１９３〜１９８℃ 赤橙色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２．１　（Ｓ、３Ｈ）、 ２．１７　（ｓ、３Ｈ）、 ２．４５〜２．７７　（ｍ、２Ｈ） ２．７７〜３．１　　（ｍ、２）−１）　　、７．６７
　　（ｓ、１Ｈ）　　、 ９．２５〜１０．０　　（ｂｒ、、２Ｈ）参考例６ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン３６ｇ及
び水酸化カリウム１７．６ｇのメタノール６５０１Ｑ溶
液にアリルブロマイド２５菌を加え、６時間加熱還流す
る。不溶物を枦去し、溶媒を留去する。クロロホルム−
水で抽出し、クロロホルム層を分取して溶媒を留去する
。残渣をエーテルで洗浄し、カラムクロマトグラフィー
にて精製して４−メチル−７−アリルオキシ−１−イン
ダノン３２ｇを得る。

ｍ＋）　　８９〜９２℃ 淡黄色粉末状品 参考例７ ４−メチル−７−アリルオキシ−１−インダノン３２ｇ
をテトラリン１００１１Ｉ！２にａ消し、アルゴン雰囲
気下、４時間加熱還流する。反応♂液をシリカゲＪしカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−へキサン→ジク
ロロメタン：ｎ−ヘキサン−１：２）にて開裂して４−
メチル−６−アリル−７−にドロキシ−１−インダノン
２６．８ｇを得る。

ｍｌ）　　４１〜４５℃ 淡黄色針状晶 参考例８ ４−メチル−７−ヒドＯキシ−１−インダノン１０Ｑ及
び水酸化カリウム５．３ｇのメタノール２００ｄ溶液に
クロチルブロマイド８．２回を加え、４時間和ｒＡ還流
する。不溶物を枦去し、溶媒を留去する。クロロホルム
−水で抽出し、クロロホルムｎを希水酸化ナトリウム水
で洗浄後、水洗、つづいて無水Ｆａｎマグネシウムで乾
燥後溶媒を留去する。残漬をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン−
１：１）にて清製して４−メチル−７−クロチルオキシ
−１−インダノン８．７２ｇを得る。

ｍｐ８７．５〜９２℃ 淡黄色針状晶 参考例９ ４−メチル−７−クロチルオキシ−１−インダノン８ｇ
をテトラリン５０１Ｑｌ、：ｔＦＪし、アルゴン雰囲気
下、９時間加熱還流する。反応ｒＢ液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出３１１ｊ：ｎ−ヘキサン→
ｎ−ヘキ（ナン：ジクＯロメタン讃２：１ンにて１％し
、更にジクロロメタン−ｎ−へキサンより再結晶して４
−メチル−６−（１−メチル−２−プロペニル）−１−
インダノン５．４４９＠得る。

ｍｐ　　８８〜９２℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、１）Ｊ２！参考例８又は９と同
様にして下記第１表記載の化合物を侍る。

第　　１　　表 参考例１４ ４−メチル−７−ヒドロキシ−１−インダノン１５ｇ及
び水酸化カリウム７．９５ｇのメタノール２００ｍｆｆ
１ｌｋ：メタアリルクロリド１３．５５−を加え、１１
１時間加熱還流る。不溶物を枦去後、溶媒を留去する。

ｔＦＪ漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン−１：１）にてｒａ
ｇし、４−メチル−７−メタリルオキシ−１−インダノ
ン９ｇを得る。

ｍｐ７４．２〜７５．２℃ 無色粉末状品 参考例１５ ４−メチル−７−メタアリルオキシ−１−インダノン８
．４６０をテトラリン５０ｍに加え、９時間加熱還流す
る。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー＜
溶出液二〇−ヘキサン：ジクロロメタン−２：１）にて
ｆｉＦＪし、更にジクロロメタン−ヘキサンより再結晶
して４−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）
−７−ヒドロキシ−１−インダノン６．６８０を（りる
。

ｍｐ６２．５〜６４℃ 無色針状晶 参考例１６ クロルスルホンｌ１ｉ２９０１１１Ｑの四Ｊｉ化炭Ｗ１
５０ｍ溶液に、水冷下、７−ヒドロキシ−４−メチル−
１−インダノン３０ｇを受口ずつ加える。四塩化炭素層
を除き、残層に１９の氷水を加え、激しく攪拌する。析
出する固体を戸数、水洗して７−ビトロキシ−６−クロ
ロスルホニル−４−メチル−１−インダノン８．７ｇを
得る。このものをＩＩすることなく、塩化第一スズ・２
水和物３１．４Ｑと日周１！２１００凶とからなる旧故
に加え、至温で４時間撹拌する。反応液を氷水５００１
２中に注ぎ込み、析出結晶を？Ｆ取し、水洗、乾膚して
７−ヒトロキシー６−メルカプトー４−メチル−１−イ
ンダノン７．８６ｇを得る。次いでこのものを精製する
ことなく、メタノール１００−に怨潤させ、これにヨウ
化メチル３．９回及びｆｆ１ｌＪ５．　ＩＱの水２０１
１１Ｑ溶液を加え、１時間空温で攪拌する。

溶媒を威圧Ｑ縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム）にて錆裂後、
エタノールより■結晶して７−ヒドロキシ−４−メチル
−６−メチルチオ−１−インダノン１．５２０を（Ｊる
。

ｍｐ　　１３９℃ 無色針状晶 参考例１７ ツーヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン２Ｑのジ
クロロエタン１〇−溶液に１−ピペリジンスルホニルク
ロリド２．２７ｇを加え、至温で無水塩化アルミニウム
１Ｃ１を少量づつ加えて撹拌する。８時間加熱還流後、
クロロホルム２００−で抽出し、水洗後クロロホルムを
減圧留去する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム）で精製後、エタノールより再結晶して７
−ヒドＯキシ−４−メチル−〇−（１−ピペリジンスル
ホニル）−１−インダノン１．２４０を（ｑる。

ｍＤ　　１８８〜１８９℃ 淡黄色板状晶 参考例１８ ４．６−シメチルー７−メトキシメチレンオキシー１−
インダノン７．５６ｇのジメチルホルムアミド２００−
溶液に空温で６０％水素化ナトリウム４．９４０を少量
づつ加え、水音の発生がなくなるまで（約１時Ｄ）ｆｉ
ｌ拝する。その後ヨウ化メチル１４．Ｃ１ｌを加え、空
温で更に２時間撹拌する。反応混合物に塩口を加えて酸
性とした摂、溶媒を減圧濃縮し、激しく撹拌下、得られ
た残渣を水１Ｑ中に注ぎ、酢酸エチル３００ｆｆｌで２
回抽出する。水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して７−メドキシメチレンオキシー２．２
．４．６−テトラメチル−１−インダノン８ｇを得る。

このものを和製することなく、メタノール２００−に溶
解し、８１塩血１０式を加え、５０℃で３時間撹拌した
後、メタノールを減圧留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロ
ロメタン＝２＝１）にて精製して７−ヒドロキシ−２，
２゜４．６−テトラメチル−１−インダノン６．８ｇを
得る。

ｍｌ）　　２８〜３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ； ９．０８　（１Ｈ，Ｓ） ７．１９　（ＩＨ，ｓ） ２．８４　（２Ｈ，ｓ） ２．２３　（３Ｈ，ｓ） ２．２０　（３Ｈ，ｓ＞ １．２８　（６Ｈ，ｓ） 実施ｒＩＡ１ ビトロキシルアミン塩酸塩２８ｇ及び炭酸カリウム５６
ｇをメタノール４００ｍＩＱに加え、３０分加熱′ｌ！
ｉ流する。放冷後、上澄みを分取し、ヒドロキシルアミ
ンメタノール溶液を関口する。このヒドロキシルアミン
メタノール溶液に７−ヒドロキシ−４−メチル−１−イ
ンダノン１６．２！；ｌを加え、撹拌下に５時間用￥！
、還流する。減圧下、反応混合物をａ縮乾固する。残渣
に酢びエチル２００−を加え、不溶物をｊＰ去する。炉
液を減圧下にｎ縮乾固し、残渣をメタノールから再Ｆ、
！ｉ品して無色針状晶の７−ヒドロキシ−４−メチル−
１−インダノンオキシム１７．６０を（７る。

ｍｐ　　１４８〜１４９．５℃ 適当な出発原料を用い、実筋倒１と同様にして下記第２
表記載の化合物を得る。

実施例１６ ツーヒドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
１５．０ｇを２００　！！Ｑ酵酸に溶解させ、酸化白金
触媒１．ＯＱを加え、水素圧５気圧にて空温で８時間接
触還元する。融媒を炉別した後、ｐ液を減圧下にの縮乾
固する。残漬にエタノール２００１１１Ｑを加え溶解し
、ｊ１ガスを吹き込み飽和する。減圧下で溶媒をＦＡ縮
乾固し、残漬をエタノールから再結晶して怨色針状品の
１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩ａ
塩３．３０ｇを得る。

ｍｌ）　　２２１〜２２３℃ 適当な出発原料を用い、実施例１６と同柊にして下記第
３表記載の化合物を（Ｊる。

実ｍ倒３４ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩ｖ
１塩１Ｑを水２０１１１Ｑに溶解させ、至潟にて激しく
撹拌しなから一塩化ヨウ素０．８！Ｍを含む３ＮＮ塩溶
溶液５ｆＪ＠滴下する。２時間同温度で撹拌した後、氷
冷する。析出結晶を枦取し、塩酸塩とし、その後エーテ
ルで洗浄し、乾燥する。黄色針状晶の１−アミノ−７−
ヒトロキシー６−ヨードー４−メチルインダン塩ｍ塩０
．７０ｃ＋を得る。

ｍｌ）　　２００℃以上で分解 実施例３５ １−アミノ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩１．０ｇを
酢酸６０１１１Ｑに溶解させ、水冷撹拌下スルフリルク
ロライド１．５３にｌを滴下する。同温度で３時間撹拌
した後、減圧下１！縮する。残渣を塩酸ガス飽和エタノ
ール５０ｍ１２に溶解した俵、減圧下で乾固する。イソ
プロパノ−ルーエーテルから再結晶して無色プリズム品
の１−アミノ−４゜６−ジクロｏ−７−ヒドロキシイン
ダン塩酸店０．４３を得る。

ｍｌ）　　２３８〜２３９℃（分解） 実施例３６ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン５Ｑ
を酢酸３０ＩＱにｉ８解し、これに臭素１．７３−の酢
酸溶液を加え、至温で１時間Ｉｊ！拝する。析出結晶を
炉底し、イソプロパツールより再結晶して１−アミノ−
６−プロムー７−ヒドロキシー４−メチルインダン・臭
化水素ａ塩２９を得る。ＮＭＲより構造を決定する。

ｍｐ　１７８〜１９０℃（分解） 黄色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ； ２．１８　（ｓ、３Ｈ） １．８〜３．３５　（ｍ、４Ｈ） ４．７５〜５．０５　（ｍ、１Ｈ） ７．３５　（ｓ、１Ｈ） ７．６〜９．２　（ｂ、ｓ、３Ｈ） 実施例３７ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩酸
塩５．７５Ｑを酢１９２４０１１１１２に！！！潤させ
、コレＩｃ　ｌ　氷酢酸３．２７＋９及ヒ１ｌｊｌＩＵ
２．５９１１１１Ｑのｅｍｉ　ｏｍ＋ｓａｅ加、ｔ、苗
１ｔ’６１ｉ１１１１１ｆ拝ｔ６゜溶媒を留去し、残漬
をア七トンで洗浄後、エタノールより再結晶して１−ア
ミノ−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−二トロインダ
ン・塩酸塩２ｇを得る。

ｍｐ　２００〜２３０℃（分解） 黄色針状晶 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ： ２．２２　（ｓ、３Ｈ） ２．０〜３．４５　（ｍ、４Ｈ） ４．７〜５．０　（ｍ、１Ｈ） ７．８２　（ｓ、ＩＨ） ８．４〜９．７　（ｂｒ、、３Ｈ） 実施例３８ １−アミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシインダ
ン１．７７Ｇを０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００
ｍＱに溶解し、次いで氷冷ｔｙｔ拌下α−クロロアセチ
ルクロライド１．７ｇを加える。

その後空温で２Ｒ間撹拌する。反応液を希塩酸にて酸性
とし、クロロホルムにて抽出する。洗浄、乾煽侵、溶媒
を留去する。エタノールより再結晶して２．３４ｇの１
−アセチルアミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシ
インダン２．３４０を得る。

ｆｆＮ）　　１３１〜１３２℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実ｌｙ！例３８と同様にして下
記第４表記載の化合物を（がる。　。

実施例４５ １−アミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロキシインダ
ン１．７７ｇ及びトリエチルアミン２戒の１００１１１
Ｑクロロホルム溶液に室温下に１．７２０のメタンスル
ホニルクロライドを滴下する。その侵、同温度にて４時
間撹拌する。反応混合物を希塩数、水、飽和脚数水素ナ
トリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄後硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。

溶媒を留去し、残渣をエーテル−〇−ヘキサンより再結
晶して１−メタンスルホニルアミノ−４゜６−シメチル
ー７−ヒドロキシインダン０．５８９を得る。

ｍｐ　　１１４〜１１６℃ 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例４５と同様にして下記第
５表記載の化合物を得る。

実施例６０ ４．６−シメチルー７−ヒドロキシー１−インダノン１
．７６Ｇ及びｎ−ブチルアミン１４．６９の１００−エ
タノールｒＦＩ液を８時間加熱連流する。′Ｍｌｌまで
冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１Ｑを加え、更に型温
で１時間度拝する。反応混合物を幻縮乾固し、残渣に水
１００ＷＱを加え溶解する。ａｉｍにてａ性とし、次い
で飽和酢酸ナトリウム水溶液にてｐＨ＃９に調整する。

得られた析出物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾煽する
。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール１００Ｗｆ
２に溶解し、塩酸ガス飽和エタノールにて塩葭塩とする
。エタノール−エーテルより再結晶して１−〇−ブチル
アミノー４，６−シメチルー７−ヒドルキシインダン・
塩１１！塩１．８９ｇを得る。

ｍｐ　　１４３〜１４４℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実節例６０と同線にして下記第
６表記載の化合１力を得る。

実施例７５ １−アミノ−７−ヒドＯキシ−４，６−シメチルーイン
ダ＞Ｌ　７７０及び３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４
−ヒドロキシベンズアルデヒド２．５７にＩのエタノー
ル５０ｍＧ溶液を２時間室温にて撹拌する。その後、反
応液に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム溶液を少量づつ
加える。室温で２時間撹拌後、反応液を塩酸酸性とし、
溶媒を減圧乾固する。残渣に水１００−を加え、ｒｎｎ
ナナトリウム水溶液加えてｐＨ＃８にし、酢酸エチル１
００或で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、？８媒を減圧留去する。残渣をエタノール５０Ｉ
ｌ１２にｒｇＷＩシ、塩酸ガス飽和エタノールを加えて
、ｐ）−１４３に１１整し、再び溶媒を減圧乾固する。

エータルー〇−へキサンから再結晶して１−（３，５−
ジーｊｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンジル）アミ
ノ−４，６−シメチルー７−ヒドＯキシインダン０．７
７ｇを得る。

ｒＴｌ　　１５４〜１５５℃ 無色針状晶 適当な出１＠原料を用い、実施例７５と同様にして前記
実施例４７．４８及び５０〜５９の化合物を得る。

実施例７６ １−アミノ−４−メチル−６−α−クロロアセチルアミ
ノメチル−７−ヒドロキシインダン５ｇ及びａＪＪ！酸
５０鱗のエタノール１００戒溶液を８時局加熱還流する
。溶媒を留去し、エタノールで洗浄する。メタノール−
エーテルより再結晶して１−アミノ−４−メチル−６−
アミノメチル−７−ヒドＯキシインダン・２塩１１１ｊ
１１ａを得る。

ｍｌ）　　２２０℃（分解） 無色粉末状 実施例７７ ７−ヒトロキシー４−メチル−６−ｔ−ブチル−１−イ
ンダノンオキシム１９．７ａを２００ｍ酢酸に溶解させ
、酸化白金触媒１．０ｇを加え、水素圧５気圧にて室温
で８時間接触還元する。触媒を炉別した後、ＩＰ液を減
圧下に濃縮乾固する。

残渣にエタノール２００ｍＱを加えｗＪ解し、塩酸ガス
を吹き込みＱ＠する。減圧下で溶媒をｍＷＪ乾固し、ざ
らにエタノールより再結晶して無色粉末状の１−アミノ
〜７−とドロキシ−４−メチル−６−ｔ−ブチル−１−
インダン・塩１！１Ｊｉ２．２ｆ；ｌを得る。

ｍｐ　　２２１〜２２４℃（分解） 元素分析［（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ　Ｏ−ＨＣａ　）Ｉ−ＩＮ 計算１ｉｉ（＄１　６５．７４　８．２８　５．４８実
測ｇｎ（Ｘ）　　６５．５９　８，１５　５．５９実施
例７８ ７−ヒドロキシ−４，６−ジーｔ−ブチル−１−インダ
ノンオキシム２３．２ａを２００１１１Ｑ酢酸に溶解さ
せ、酸化白金触媒１．ＯＱを加え、水素圧５気圧にて空
温で８時間接触還元する。触媒をｔｐ別した後、炉液を
減圧下に濃縮乾固する。残漬にエタノール２００ｍ１２
を加えｒＦＪＦｆｆし、塩酸ガスを吹き込み飽和する。

減圧下でｒａｔｓｅｓ縮乾固し、ざらにエタノールより
再結晶して無色粉末状の１−アミノ−７−ヒドロキシ−
４，６−ジーｔ−ブチル−１−インダン・ＪｌＩｎ塩１
８．８０を得る。

元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ・ＨＣＱ　）ＣＨＮ 計ｔ’Ｊｌｉｌｌ）（Ｘ）　　６８．５５　９．１４　
４．７０実測１ｉｆｆ（Ｘ）　　６８．４３　９．２１
　４．６１ｍｐ　２２５〜２２６．５℃ 薬理試験 次に供試化合物を用いて以下の薬理試験を行なった。

供試化合物Ｎｏ。

１：４．６−シメチルー７−ヒドロキシー１−インダノ
ンオキシム ２：１−アミノ−７−ヒドＯキシ−４−メチルインダン
塩ｌ！！塩 ３二１−アミノ−７−ヒドＯキシ−４，６−シメチルイ
ンダン塩酸塩 ４：１−アミノ−７−ヒドＯキシ−４−メチル−〇−ヨ
ードインダン塩酸塩 ５：１−アミノ−７−ヒドロキシ−４，６−ジクロロイ
ンダン！！酸塩 ６：１−メチルアミノ−４，６−シメチルー７−ヒドロ
キシインダンｍｌ！２ｍ ７：１−アミノ−２，２，４，６−チトラメチルー７−
ヒドロキシインダン塩酸塩 ８：１−アミノ−４−メチル−６−５ｅｃ−ブチル−７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 ９：１−アミノ−４−メチル−５−ｉｓｏ−ブチル−７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 １０：１−アミノ−４−メチル−６−ｎ−プロピル−７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 １１：１−ｎ−ブチルアミノ−４，６−シメチルー７−
ヒドロキシインダン塩酸塩 １２：１−アミノ−４−メチル−６−プロモーアーヒド
ロキシインダン臭化水素酸塩 １３：１−アミノ−４−メチル−６−ニトロ−ツーヒド
ロキシインダン塩ａ塩 １４：１−アミノ−５−ｎ−プロピル−７−ヒドロキシ
インダン塩酸塩 １５：１−メチルアミノ−４−メチル−６−メチルチオ
−ツーヒドロキシインダン塩酸塩１６：１−メチルアミ
ノ−４−エチル−６−（１、−メチル−２−プロペニル
）−７−ヒドロキシインダン塩酸塩 １７：１−アミノ−４−エチル−６−ｎ−プロピル−７
−ヒドロキシインダン塩酸塩 １８：１−メチルアミノ−４−エチル−６−メチル−７
−ヒドロキシインダンＪｆｆ　Ｉ！　ＪＪ１９：１−メ
チルアミノ−４−メチル−６−ニチルー７−ヒドロキシ
インダン塩酸塩 ２０：１−アミノ−４−エチル−６−５ｅｃ−ブチル−
７−ヒドロキシインダン塩ｍＪＭ ２１：１−メチルアミノ−４−エチル−６−アリル−７
−ヒドロキシインダンｉｒ１１ｍ（Ａ＞　　抗カラゲニ
ン浮腫作用試ａ 体ｆｆ１１５０（：１前後の雄ウィスター系ラットを用
いて、１群５匹とし、１８時間ｔ０食後、１時ｌｌ１１
門料を与えた後、供試化合物を１００　ｍＭｋａの湯度
で経口投与する。投与１時間後、左側足踵皮下に１％カ
ラゲニン０．１戒／ラツトを注射し、３時間後の左側後
肢言損を測定する。浮■串は、カラゲニン処置前の俵肢
容積に対する容積倍加率で求め、対照群と供試化合物投
与群の平均浮腫率から抑制率を算出する。結果を第７表
に示す。

第　　７　　表 （Ｂ）　　抗酸素不足作用 抗ｌｌｌ素不足作用を、Ａ　ｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐ　
ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　。

２３３．１３７　（１９７８）に２！載されている試験
方法と同様の方法で調べた。

ＩＣＲ系雄性マウス（体重２ｏ〜３０ｇ）を用いた。マ
ウスを４匹づつガラス製デシケータ−に入れ内圧が２１
０又は２４０　ｍｍＨｇになるまで真空ポンプで空気を
吸引しコックを閉じる。真空ポンプを作動させてから、
それぞれのマウスの呼吸停止までの時間を測定し、生存
時間とした。供試化金物は吸引開始１５分前に皮下又は
駁腔内投与した。吸引開始１１ｔ３０分（２１０ｍｍＨ
ｇ）又は１５分（２４０ｍｍｔｌｇ）以上生存した場合
は、生存時間をそれぞれ３０分又は１５分とした。

内圧２１０　ｍｍ＋８ｇ下での試験結果を第８表に、ま
た内圧２４０５５１１ｇ下での試験結果を第９ａにそれ
ぞれ示す。

第８表 上記第８表及び第９表から明らかなように、本発明のイ
ンダン誘導体は、ｒ１１素不足状態における致死時間を
有意に延長し、ｍ幕不足状態における改善作用が認めら
れた。

（Ｃ）　　抗酸化作用 ルミノールが、ヘミン触媒の存在下、３４ｗ１化水素に
より強く発光する発光試験であることはよく知られてい
る。この試験は、過酸化水素と同様に強い酸化剤として
知られているリノール酸ハイドロパーオキサイドを用い
てこの過酸化物によるルミノールの酸化を、試験すべき
化合物（抗酸化剤）がどれ程抑制するかを測定すること
により該化合物の抗酸化能を求めた。尚対照共（抗酸化
剤）としたビタミンＥ　（ＶＥ）は、その抗酸化能に基
づき、インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）において例えばア
ロキサンによって惹起された血中過酸化脂質を低下させ
ることが知られており、これと同様の抗酸化能を有する
化合物は同様に血中過酸化脂質の低下をはかり得ると認
められる。試験方法は以下の通りである。

（１）　試験方法 供試化合物を１〜１Ｘ１０″＠ｍｇ／四濃度及びリノー
ル酸ハイドロパーオキサイドをｉ、ｏｘｉ。

１モル／１１１１２Ｆ１１度含むメタノール溶液を調製
する（以下、被験液と称する）、また、１Ｘ１０−ムＭ
ルミノールの０．１Ｍ炭ｍナトリウム緩街液、及びＦＣ
Ｓ（牛胎児血清、ギプコ社製）を１．２５ｘ　１０’　
ｇ／ｍ＋２ｉｊ１度含む０．１Ｍ炭ａナトリウム緩ｍｉ
をｖＡ製する。

これら調製したｒＦＪ液を、被験液、ＦＣＳ液、ルミノ
ール液の順に、第１因に示すフローシステムで自動的に
順次０．４−ずつ較入混和し、最終のルミノール１ｆｆ
ｌＵ和侵、１秒間、フォトカウンター（Ｒ６４９Ｓ：ｍ
松フオトニクス社）で発光ｍを測定する。尚ｍ１図にお
いて、（１）はフォトカウンターを、（２）はセルを、
（３）はミキサーを、（４）は？Ｉ［ｉａを、（５）は
発光試薬（ルミノール液）を、（６）はＰｔ１媒（ＦＣ
Ｓ液）を、（７）は洗浄用緩衝液（０，１Ｍ炭正ナトリ
ウム緩情液）を、（８）はシリンジを、（９）はドレー
ンを、（１０）はパルプを夫々示す。

上記に示す供試化合物を所定Ｉ！度で用い、その夫々の
濃度における発光Ωを測定した結果を第１０表に示す。

各発光量は、上記被験液として供試化合物を含まないも
のを用いた場合の発光Ωを１として、これに対する割合
（％）を下式に従い算出し、その値により示した。

発光量−立二旦ｘ１００（％） −Ｂ 供試化合物無添加、過酸化脂質を添加した司会のカウン
ト数 Ｂ：供試化合物、過酸化脂質共に無添加の揚台のカウン
ト数 Ｃ：供試化合物、過酸化脂質共に添加した場合のカウン
ト数 第　　１０　　表 尚表中の対照ＢＨＴ及び対１ｔ［ｌＶＥは、次のもので
ある。

対照８ＨＴ・・・ブチルヒトＯキシトルエン対照ＶＥ・
・・・・・ビタミンＥ （２）　また上記と同一試験においてリノール酸ハイド
ロパーオキサイドｌＸ１０’モル／ＩＩ２の５０μ９に
対する５０％阻止率（即ち該パーオキサイドの酸化能を
５０％阻止する各供試化合物の１１ｉ（ｌ！、抗晟化能
ＩＬ５゜）を、各供試化合物につき求めた結果を下記第
１１表に示す。

第　　１１　　表 上記第１０表及び第１１表より、本発明のインダン誘導
体は、いずれも強い抗酸化能を有していることが判る。

また上記各化合物はインビボにおいてもＢＨＴ及びＶＥ
と同様に強い活性を示すことが認められた。このことか
ら本発明の化合物は過酸化脂質、活性敢素槌によって惹
起される各種疾病の予防及び冶掠剤として有用であるこ
とが判る。

（０）　　５０％ブドウＢ！腹腔内投与による脳出血致
死に対する作用（マウス） 一群３０匹として実験を行なった。本発明の化合物（０
，３，１及び３１Ｂ／ｋｇ）を皮下投与１５分後に５０
％（Ｗ／Ｖｓａｌｉｎｅ）ブドウ糖の０．４ＩＩＩ２／
１０ｇ体重ヲ１！２ｒｌ内投与し、ソノ後、１．５゜３
及び２４時間にマウスの生存率を求めた。生存率に対す
る薬物効果の判定には、フィッシャーの方法により両側
検定を行なった。結果を第１２表に示す。

第１２表 （Ｅ）　　マウス頭部外傷後意識障害に対する作用マウ
スの頭部に衝撃を加えて作った意識Ｆｉｔ言に対して本
発明の化合物が影響を及ぼすか否かを検討した。

マウスの頚部皮膚を把持し、淳さ２Ｃ１の発泡スチロー
ル枕上に頭部を固定した。アクリル製の円柱棒（２Ｃ１
）をアクリル製のチューブにそわせ３Ｑｃｉの高さから
マウスの頭頂部に落下させ笥７を加えた。意識障害の指
標には正向反射の発現するまでの時間（ＲＰタイム）及
び自発Ｍ！Ｉ！ｌＪの発現するまでの時１！ｌ　（３Ｍ
タイム）を使用した。

供試化合物は衝撃を加える１５分前に０．１−７１０ｇ
の容量で皮下投与した。対照は同Ωの生理食塩液を投与
した。なお、実験後、全マウスの頭部剖検を行い脳の１
１傷を伴うものは判定より除外した。結果を第１３表に
示す。尚表中の（）内の数字はマウスの四散である。

第　　１３　　表 Ｆ）　　青ｆｌＱカリウム致死に対づ゛る作用ウィスタ
ー系雄性ラット（体！！１１７０〜２５０ｇ）に供試化
合物を経口投与し、１時間後青酸カリウム５　ｍＱ／　
ｋＱを腹腔内投与し、生存時間を求めた。対照として５
　ＩＱ／　ｋ！Ｊ生理食塩水を用いた。観察は、投与後
１５分間とした。

第　　１４　　表 製剤例１ アーとドロキシ−４−メチル− １−インダンオキシム　　　　　　　２００ｍｇブドウ
ｔｌＪ　　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｉ。

注射用蒸溜水　　　　　　　　　　　　゛　１全　　量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５１１
２注射用蒸溜水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後５鵬のアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ １−アミノ−７−ヒドロキシ− ４−メチルインダン塩酸塩　　　　　１００に１アビセ
ル（商標名、旭化成側製）　　　　　４０Ｑコンスター
チ　　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５１０に＋ （商品名、信越化手工５Ｉ■製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレング
リコール−６０００３Ｑヒマシ油　　　　　　　　　　
　　　　　　４００メタノール　　　　　　　　　　　
　　　４本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン故マグネシウムを取り混合研ａｉｍ衣Ｒ１０
ｕのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエ
チレングリコール−６０００、とマシ油及びメタノール
からなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記組
成のフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例３ １−アミノ−４，６−ジクロロ− ７−ヒドロキシインダン塩ａｍ　　　　　　ＺＱｍ製ラ
フラノリン　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　
　　　　　　　　　　　８８ｇ全　　ｒｌｌ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｇサラシミツロウ
を加温して液状となし、次いで本発明の化合物、清製ラ
ノリン及び白色ワセリンを加え、液状となるまで加温慢
、固化し始めるまで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る
。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明化合物の抗酸化能を測定するための装置
の流路図を示すものである。 （以　上） １、。 代理人　弁理士　三　枝　英　二　′１．。 ・、−二

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基を有することのあるアミ
   ノ基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を有すること
   のある炭素数１〜１０のアルカノイルアミノ基、低級ア
   ルキルスルホニルアミノ基、フェニル環上に置換基とし
   て低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニ
   ルアミノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキル
   基を有するベンゾイルアミノ基、フェニル環上に置換基
   として水酸基又は低級アルキル基を有するフェニル低級
   アルキルアミノ基を示す。Ｒ＾２は水素原子、低級アル
   キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アミノ低
   級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン原
   子を有することのある低級アルカノイルアミノ低級アル
   キル基、低級アルキルチオ基、１−ピペリジンスルホニ
   ル基又は低級アルケニル基を示す。Ｒ＾３は水素原子、
   低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。Ｒ＾４及びＲ
   ＾５はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。但
   しＲ＾１がヒドロキシイミノ基である場合、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は共に水素原子であつてはならない。〕 で表わされるインダン誘導体及びその塩を含有すること
   を特徴とする低酸素症改善剤。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は低級アルキル基を有することのあるアミ
   ノ基、ヒドロキシイミノ基、ハロゲン原子を有すること
   のある炭素数１〜１０のアルカノイルアミノ基、低級ア
   ルキルスルホニルアミノ基、フェニル環上に置換基とし
   て低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニ
   ルアミノ基、フェニル環上に置換基として低級アルキル
   基を有するベンゾイルアミノ基、フェニル環上に置換基
   として水酸基又は低級アルキル基を有するフェニル低級
   アルキルアミノ基を示す。Ｒ＾２は水素原子、低級アル
   キル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アミノ低
   級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、ハロゲン原
   子を有することのある低級アルカノイルアミノ低級アル
   キル基、低級アルキルチオ基、１−ピペリジンスルホニ
   ル基又は低級アルケニル基を示す。Ｒ＾３は水素原子、
   低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。Ｒ＾４及びＲ
   ＾５はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。但
   しＲ＾１がヒドロキシイミノ基である場合、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は共に水素原子であつてはならない。）で表わさ
   れるインダン誘導体及びその塩を含有することを特徴と
   する抗酸化剤。