JP2000504337A - 抗血栓剤または抗凝固剤としてのアミノヘテロ環状誘導体 - Google Patents

抗血栓剤または抗凝固剤としてのアミノヘテロ環状誘導体

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Abstract

(57)【要約】 抗血栓剤および抗凝固剤として有用である、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩が記載され、そしてこれらは選択的Xa阻害剤である：ここでG1はCHまたはNであり；G2はCHまたはNであり；R1は種々の任意の置換基であり；L1は(1-4C)アルキレンであり；T1はCHまたはNであり；R2およびR3は独立して水素または(1-4C)アルキルであるか、または結合して環を形成しており；X1およびX2は種々の結合基を表し；Arはフェニレンまたは特定のヘテロアリール環であり、そしてQは種々の芳香環またはヘテロ環系を表す。それらの調製プロセス、およびそれらを含有する薬学的組成物もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓剤または抗凝固剤としてのアミノヘテロ環状誘導体 本発明は、アミノヘテロ環状誘導体および薬学的に受容可能なそれらの塩に関 し、これらは抗血栓特性および抗凝固特性を有し、従ってヒトまたは動物の身体 の処置方法において有用である。本発明はまた、該アミノヘテロ環状誘導体の調 製のためのプロセスに関し、それらを含む薬学的組成物に関し、そして抗血栓作 用または抗凝固作用の産生において使用される医薬品の製造におけるそれらの使 用に関する。 本発明の化合物によって産生される抗血栓作用および抗凝固作用は、Xa因子と して公知である、活性化された凝固プロテアーゼに対する強力な阻害作用に帰す ると考えられる。Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼ のカスケードの１つである。トロンビンとして公知であるプロテアーゼは、カス ケードにおける最終的なプロテアーゼであり、そして、Xa因子は、プロトロンビ ンを切断してトロンビンを生成する、直前のプロテアーゼである。 特定の化合物は、Xa因子の阻害特性を有することが公知であり、この分野は、 R.B.Wallis，Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179 に論 評されている。従って、２つのタンパク質（一方はアンチスタシンとして公知で あり、そして他方はティック抗凝固タンパク質（TAP）として公知である）が、 特異的Xa因子の阻害剤であり、これらは血栓性疾患の種々の動物モデルにおいて 抗凝固特性を有する。 特定の非ペプチド化合物がXa因子の阻害特性を有することもまた公知である。 R.B.Wallisによる論評中に記される低分子量の阻害剤の全ては、強力な塩基性基 （例えば、アミジノフェニル基またはアミジノナフチル基）を有していた。 本発明の目的は、Xa因子阻害剤のために不可欠な特徴であると以前には考えら れたアミジノ基を有さない、新しいクラスの薬剤を提供することである。 発明者らは今回、特定のアミノ置換ヘテロ環状誘導体がXa因子阻害活性を有し 、そして特にXa因子の選択的阻害剤であるという利点をまた有すること、すなわ ち、 酵素トロンビン（これもまた血液凝固酵素カスケードのメンバーである）を阻害 しないかまたは少ない程度で阻害する試験化合物の濃度において、酵素Xa因子が 強力に阻害されることを見出した。 本発明の化合物は、抗凝固治療が必要とされるような種々の医学的疾患の処置 または予防において、例えば冠動脈疾患および脳血管疾患に付随する血栓性事象 の処置または予防において活性を有する。そのような医学的疾患のさらなる例に は、以下のような種々の心臓血管症状および脳血管症状が含まれる：心筋梗塞、 粥状斑の形成、静脈もしくは動脈の血栓症、凝固症候群、播種性血管内凝固、血 管損傷（血管形成術および冠動脈バイパス手術に続く、再閉塞および再狭窄が含 まれる）、血栓形成（血管操作技術の適用後または一般的な手術（例えば、臀部 復元手術(hip replacement surgery)、人工心臓弁の導入、もしくは血液の再循 環）後における）、脳梗塞、脳血栓症、卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血、およ びアンギナ（不安定アンギナが含まれる）。 本発明の化合物は、エクスビボの状況（例えば、Xa因子を含むことが疑われ、 かつその中で血液凝固が有害であるような、全血または他の生物学的試料の貯蔵 ）における血液凝固の阻害剤としてもまた有用である。 本発明の１つの局面に従って、式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または薬学的 に受容可能なそれらの塩が提供される： ここで、G1はCHまたはNであり； G2はCHまたはNであり； mは１または２であり； R1は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ア ミノ、ヒドロキシ、ニトロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキ ルアミノ、またはジ-(1-4C)アルキルアミノであり； L1は(1-4C)アルキレン、(3-6C)シクロアルカン-1,2-ジイル、または(1-3C)アル キレン-カルボニルであり； T1はCHまたはNであり； R2は水素または(1-4C)アルキルでありかつR3は水素または(1-4C)アルキルである か、あるいはR2とR3とは共に(1-4C)アルキレンまたはメチレンカルボニル基を形 成し； そしてここで、L1または環（R2とR3とが連結している場合）の内部の１個または ２個のメチレン基は、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基 を有し：カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボ ニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、 ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル 、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニ ル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、カルボキ シ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキル、カルバモイ ル-(1-4C)アルキル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、N,N-ジ-( 1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、ピロリジン1-イルカルボニル-(1- 4C)アルキル、ピペリジノ-(1-4C)アルキル、モルホリノ-(1-4C)アルキル、ピペ ラジン-1-イル-(1-4C)アルキル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル-(1 -4C)アルキル； そしてここで、T1がNであり、L1が必要に応じて置換されたメチレンではなく、 そしてR2とR3とが共に必要に応じて置換されたメチレン基を形成していない場合 、該置換基中の任意のヘテロ環状基は、必要に応じて１個または２個の(1-4C)ア ルキル置換基を有し； T1がCHまたはNである場合、X1は式SO、SO2、C(R4)2、CO、C(R4)2O、C(R4)2S、C( R4)2SO、C(R4)2SO2、COC(R4)2、SOC(R4)2、またはSO2C(R4)2の基であり、あるい はさらに、T1がCHである場合、X1は式O、S、OC(R4)2、またはSC(R4)2の基であり 、ここで各R4は独立して水素または(1-4C)アルキルであり； Arはフェニレンであるか、あるいは窒素、酸素、および硫黄から選択される３個 までのヘテロ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり； そしてここで、該フェニレンまたはヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲ ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アル キル、(2-4C)アルケニル、および(2-4C)アルキニルから選択される１個または２ 個の置換基で置換され； 置換基Y1は以下から選択され：ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(2-4C) アルケニルオキシ、(2-4C)アルキニルオキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C )アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリ ノ、1-オキソチアモルホリノ、1,1-ジオキソチアモルホリノ、ピペラジン-1-イ ル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキ ルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(2-4C)アルカノイルアミノ、ベン ズアミド、(1-4C)アルカンスルホンアミド、およびベンゼンスルホンアミド； 置換基Y2は以下から選択され：カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカ ルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイ ル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボ ニル、チアモルホリノカルボニル、1-オキソチアモルホリノカルボニル、1,1-ジ オキソチアモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(1-4C)ア ルキルピペラジン-1-イルカルボニル、(1-4C)アルカンスルホンアミドカルボニ ル、ベンゼンスルホンアミドカルボニル、およびベンジルスルホンアミドカルボ ニル；式-L2-Y1の置換基において、L2は(1-4C)アルキレンであり、そしてY1は直 前で定義されたいずれかの意味を有し；式-L2-Y2の置換基において、L2は(1-4C) アルキレンであり、そしてY2は直前で定義されたいずれかの意味を有し；式-X3- L2-Y2の置換基において、X3は式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2O、O、N(R5)、ま たはN(L2-Y2)の基であり、L2は(1-4C)アルキレンであり、Y2は直前で定義された いずれかの意味を有し、そして各R5は独立して水素または(1-4C)アルキルであり ；そして式-X3-L3-Y1の置換基において、X3は式CON(R5)、CON(L3-Y1)、C(R5)2O 、O、N(R5)、またはN(L3-Y1)の基であり、L3は(2-4C)アルキレンであり、Y1は直 前で定義されたいずれかの意味を有し、そして各R5は独立して水素または(1-4C) アルキルであり；そしてここで、該置換基中の任意のヘテロ環状基は、必要に応 じて以下か ら選択される１個または２個の置換基を有し：カルボキシ、カルバモイル、(1-4 C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、お よびN,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル；そしてここで、該置換基中の任意の フェニル基は、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基を有し ：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル 、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、および(2-4 C)アルキニルオキシ； X2は式S、SO、SO2、C(R6)2、CO、N(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2SO、C(R6 )2SO2、C(R6)2-C(R6)2、またはC(R6)2COの基であるか、あるいはさらに、Qがフ ェニル-(2-4C)アルケニルまたはフェニル-(2-4C)アルキニル以外である場合、X2 は式O、SO2N(R7)、CON(R7)、またはC(R6)2Oであり；そしてここで、各R6は独立 して水素または(1-4C)アルキルであり、そしてR7は水素、(1-4C)アルキル、また は式-X4-Qの基であり（ここで、X4はSO2またはCOであり、そしてQは直後で定義 されるいずれかの意味を有する）；そして Qはフェニル、ナフチル、フェニル-(1-4C)アルキル、フェニル-(2-4C)アルケニ ル、フェニル-(2-4C)アルキニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択され る４個までのヘテロ原子を含むヘテロ環状部分であり、そしてQは必要に応じて 以下から選択される１個、２個、または３個の置換基を有し：ハロゲノ、トリフ ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 トリフルオロメタンスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、 (2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオ キシ、(2-4C)アルキニルオキシ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキルスルフィ ニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキル アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ -(1-4C)アルキルカルバモイル、(2-4C)アルカノイル、(2-4C)アルカノイルアミ ノ、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、カルボキ シ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキル、カルバモイ ル-(1-4C)アルキル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、N,N-ジ-( 1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェ ノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル 、ベンゾイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールス ルフィニル、およびヘテロアリールスルホニル；そしてここで、該ヘテロアリー ル置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は、窒素、酸素 、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５員または６員の単環 式ヘテロアリール環を含み；そしてここで、該フェニル、ヘテロアリール、フェ ノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリ ールスルホニル、ベンジル、またはベンゾイル置換基は、必要に応じて以下から 選択される１個、２個、または３個の置換基を有する：ハロゲノ、トリフルオロ メチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、(1 -4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキル アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ -(1-4C)アルキルカルバモイル、および(2-4C)アルカノイルアミノ； ただし、X1がCOであり、そしてArがハロゲノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アル キル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する フェニレンである場合、X2はN(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2SO、C(R6)2SO2 、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)2CO、またはC(R6)2Oである。 本明細書において、用語「アルキル」は直鎖アルキル基および分子アルキル基 の両方を含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基をいうときは、直鎖型 のみを特定している。類似の転換が、他の一般的な用語に適用される。 本発明の特定のアミノヘテロ環状誘導体は、溶媒和された形態ならびに溶媒和 されていない形態で（例えば、水和された形態で）存在し得ることが、理解され るべきである。本発明はXa阻害活性を有する全てのそのような溶媒和された形態 を含むことが、理解されるべきである。 上記で定義された化合物の特定のものが１以上の不斉炭素原子によって光学的 に活性な形態またはラセミ化合物の形態で存在し得る場合に限り、本発明はXa阻 害活性を有する全てのそのような光学的に活性な形態またはラセミ化合物の形態 を含むことが、さらに理解されるべきである。光学的に活性な形態の合成は、当 業者に周知の有機化学の標準技術によって（例えば、光学的に活性な出発物質か らの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって）実行され得る。 上記で言及される一般的な用語の適切な基(value)は、以下に示されるものを 含む。 mが２の場合、各R1は上記で定義された置換基のリストから独立して選択され る。 R1がAr上のハロゲノ基である場合のR1に適切な基、あるいはAr上か、Ar上の任 意の置換基の範囲内であるフェニル基上か、Q上か、またはQ上のフェニル含有置 換基もしくはヘテロアリール含有置換基上の、ハロゲノ置換基に適切な基は、例 えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。 R1が(1-4C)アルキル基である場合のR1に適切な基、あるいはAr上か、Ar上の任 意の置換基の範囲内であるフェニル基上か、Q上か、またはQ上のフェニル含有置 換基もしくはヘテロアリール含有置換基上の、(1-4C)アルキル置換基に適切な基 は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、またはtert-ブチルである。 R1が(1-4C)アルコキシ基である場合のR1に適切な基、あるいはAr上か、Ar上の 任意の置換基の範囲内であるフェニル基上か、Q上か、またはQ上のフェニル含有 置換基もしくはヘテロアリール含有置換基上の、(1-4C)アルコキシ置換基に適切 な基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、またはブ トキシである。 R1が(1-4C)アルキルアミノ基である場合のR1に適切な基、あるいはAr上か、Q 上か、またはQ上のフェニル含有置換基もしくはヘテロアリール含有置換基上の 、(1-4C)アルキルアミノ置換基に適切な基は、例えば、メチルアミノ、エチルア ミノ、またはプロピルアミノである。 R1がジ-(1-4C)アルキルアミノである場合のR1に適切な基、あるいはAr上か、Q 上か、またはQ上のフェニル含有置換基もしくはヘテロアリール含有置換基上の 、ジ-(1-4C)アルキルアミノ置換基に適切な基は、例えば、ジメチルアミノ、N- エ チル-N-メチルアミノ、またはジエチルアミノである。 R1が(1-4C)アルキルである場合のR2、R3、R4、R5、R6、またはR7に適切な基は 、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはsec-ブチ ルである。 R2とR3とにより共に形成される(1-4C)アルキレン基に適切な基は、例えば、メ チレン、エチレン、トリメチレン、またはテトラメチレンである。 L1が(1-4C)アルキレンである場合のL1に適切な基は、例えば、メチレン、エチ レン、トリメチレン、またはテトラメチレンであり； L1が(3-6C)シクロアルカン-1,2-ジイルである場合、例えば、シクロプロパン-1, 2-ジイル、シクロブタン1,2-ジイル、シクロペンタン-1,2-ジイル、またはシク ロヘキサン-1,2-ジイルであり；そしてL1が(1-3C)アルキレンカルボニルである 場合、例えば、メチレンカルボニル、エチレンカルボニル、またはトリメチレン カルボニルである。 L1の範囲内の、またはR2とR3とが結合している場合に形成される環の範囲内の 、１個または２個のメチレン基上に存在し得る置換基に適切な基は、例えば、以 下の通りである： (1-4C)アルキルに対して：メチル、エチル、およびプロピル； (1-4C)アルコキシカルボニルに対して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニ ル、プロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニル； N-(1-4C)アルキルカルバモイルに対して：N-メチルカルバモイル、N-エチルカル バモイル、およびN-プロピルカルバモイル； N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルに対して：N,N-ジメチルカルバモイル、N -エチル-N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジエチルカルバモイル； 4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニルに対して：4-メチルピペラジン- 1-イルカルボニル、および4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル； ヒドロキシ-(1-4C)アルキルに対して：ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル 、2-ヒドロキシエチル、および3-ヒドロキシプロピル； (1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルに対して：メトキシメチル、エトキシメチル 、1-メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、および3-メトキシ プ ロピル； カルボキシ-(1-4C)アルキルに対して：カルボキシメチル、1-カルボキシエチル 、2-カルボキシエチル、および3-カルボキシプロピル； (1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：メトキシカルボニルメ チル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メトキ シカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニルエチ ル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、および3-エ トキシカルボニルプロピル； カルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：カルバモイルメチル、1-カルバモイル エチル、2-カルバモイルエチル、および3-カルバモイルプロピル； N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：N-メチルカルバモイ ルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N -メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチル カルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル、および3-(N-メチルカ ルバモイル)プロピル； N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：N,N-ジメチル カルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカ ルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカ ルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカ ルバモイル)エチル、および3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル； ピロリジン-1-イルカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：ピロリジン-1-イルカ ルボニルメチル、1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)エチル、および2-(ピロリジ ン-1-イルカルボニル)エチル； ピペリジノカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：ピペリジノカルボニルメチル 、1-(ピペリジノカルボニル)エチル、および2-(ピペリジノカルボニル)エチル； モルホリノカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：モルホリノカルボニルメチル 、1-(モルホリノカルボニル)エチル、および2-(モルホリノカルボニル)エチル； ピペラジン-1-イルカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：ピペラジン-1-イルカ ルボニルメチル、1-(ピペラジン-1-イルカルボニル)エチル、および2-(ピペラジ ン-1-イルカルボニル)エチル； 4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：4-メ チルピペラジン-1-イルカルボニルメチル、4-エチルピペラジン-1-イルカルボニ ルメチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル)エチル、および2-(4-エチ ルピペラジン-1-イルカルボニル)エチル。 L1上の、またはR2とR3とが結合している場合に形成される環上の、置換基中の ヘテロ環状基上に存在し得る(1-4C)アルキル基に適切な基は、例えば、メチル、 エチル、またはプロピルである。 Arがフェニレンである場合のArに適切な基は、例えば、1,2-、1,3-、もしくは 1,4フェニレンである。 Arが、窒素、酸素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有す る、５もしくは６員環の単環式ヘテロアリール環である場合のArに適切な基は、 例えば、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、 ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、ピロールジイル、ピラゾールジイル、イ ミダゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾール ジイル、イソチアゾールジイル、1,2,3-トリアゾールジイル、l,2.4-トリアゾー ルジイル、オキサジアゾールジイル、フラザンジイル、チアジアゾールジイル、 および1,3,5-トリアジンジイルであり、これらは、例えば任意の利用可能な窒素 原子を介して、任意の利用可能な位置に付加され得る。Arに対する適切な基には 、2,4-もしくは2,5-フランジイル、2,4-もしくは2,5-チオフェンジイル、2,4-、 2,5-、2,6-、もしくは3,5-ピリジンジイル、2,4-、2,5-、または4,6ピリミジン ジイル、1,4、2,4、2,5-、4,1-、または5,2-イミダゾールジイル、2,4-もしくは 2,5-オキサゾールジイル、2,4-もしくは2,5-チアゾールジイル、2,5-オキサジア ゾールジイル、2,5-チアジアゾールジイル、および1,3.5-トリアジン-2,4-ジイ ル。 L2が(1-4C)アルキレンである場合のL2に適切な基は、例えば、メチレン、エチ レン、トリメチレン、またはテトラメチレンであり；そしてL3が(2-4C)アルキレ ンである場合のL3に適切な基は、例えば、エチレン、トリメチレン、またはテト ラメチレンである。 Ar上か、Ar上の任意の置換基の範囲内であるヘテロ環状基もしくはフェニル基 上か、Q上か、またはQ上のフェニル含有置換基もしくはヘテロアリール含有置換 基上に存在し得る置換基に適切な基には、例えば、以下が含まれる： (2-4C)アルケニルに対して：ビニル、およびアリル； (2-4C)アルキニルに対して：エチニル、およびプロプ-2-イニル； (2-4C)アルケニルオキシに対して：ビニルオキシ、およびアリルオキシ； (2-4C)アルキニルオキシに対して：エチニルオキシ、およびプロプ-2-イニルオ キシ； 4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルに対して：4-メチルピペラジン-1-イル、お よび4-エチルピペラジン-1-イル； (1-4C)アルキルチオに対して：メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ； (1-4C)アルキルスルフィニルに対して：メチルスルフィニル、エチルスルフィニ ル、およびプロピルスルフィニル； (1-4C)アルキルスルホニルに対して：メチルスルホニル、エチルスルホニル、お よびプロピルスルホニル； (2-4C)アルカノイルアミノに対して：アセトアミド、プロピオンアミド、および ブチルアミド； (1-4C)アルカンスルホンアミドに対して：メタンスルホンアミド、およびエタン スルホンアミド； (1-4C)アルコキシカルボニルに対して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニ ル、プロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニル； N-(1-4C)アルキルカルバモイルに対して：N-メチルカルバモイル、N-エチルカル バモイル、およびN-プロピルカルバモイル； N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルに対して：N,N-ジメチルカルバモイル、N -エチル-N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジエチルカルバモイル； 4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニルに対して：4-メチルピペラジン- 1-イルカルボニル、および4-エチルピペラジン-1-イルカルボニル； (1-4C)アルカンスルホンアミドカルボニルに対して：メタンスルホンアミドカル ボニル、およびエタンスルホンアミドカルボニル； (2-4C)アルカノイルに対して：アセチル、プロピオニル、およびブチリル； ヒドロキシ-(1-4C)アルキルに対して：ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル 、2-ヒドロキシエチル、および3-ヒドロキシプロピル； (1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルに対して：メトキシメチル、エトキシメチル 、1-メトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、および3-メトキシ プロピル； カルボキシ-(1-4C)アルキルに対して：カルボキシメチル、1-カルボキシエチル 、2-カルボキシエチル、および3-カルボキシプロピル； (1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキルに対して：メトキシカルボニルメ チル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メトキ シカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニルエチ ル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル、および3-エ トキシカルボニルプロピル； カルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：カルバモイルメチル、1-カルバモイル エチル、2-カルバモイルエチル、および3-カルバモイルプロピル； N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：N-メチルカルバモイ ルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N -メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチル カルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル、および3-(N-メチルカ ルバモイル)プロピル； N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル-(1-4C)アルキルに対して：N,N-ジメチル カルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカ ルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカ ルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカ ルバモイル)エチル、および3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル； 直接付加するか、それとも結合基（例えば、ピロリジン-1-イルカルボニル中 の結合基のような）によって付加されるかにかかわらず、疑いを避けるために、 Ar上に存在し得る置換基中の適切なヘテロ環状基には、例えば、以下が含まれる ことが明言される：ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン- 1-イル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル。 Qがナフチルである場合のQに適切な基は、例えば、1-ナフチル、または2-ナフ チルであり；Qがフェニル-(1-4C)アルキルである場合、例えば、ベンジル、フェ ネチル、および3-フェニルプロピルであり、Qがフェニル-(2-4C)アルケニルであ る場合、例えば、スチリル、シナミル、または3-フェニルプロプ-2-エニル；そ してQがフェニル-(2-4C)アルキニルである場合、例えば、2-フェニルエチニル、 3-フェニルプロプ-2-イニル、および3-フェニルプロプ-1-イニルである。 Qが、窒素、酸素、および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有す るヘテロ環状部分である場合のQに適切な基は、例えば、以下のような５または ６員環のヘテロ環状部分（これは単環であるかまたは１個もしくは２個のベンゾ 環と融合している）、例えば、フリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、 クロマニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル、 1,2.3,4-テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサ リニル、キナゾリニル、シノリニル、ピロリル、ピロリジニル、インドリル、イ ンドリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、 オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチ アゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、4H-1,4-ベンズオキサジニル、4H-1, 4-ベンゾチアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾ リル、フラザニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニル、および ジベンゾチエニルであり、これらは、適切なX2基（例えば、SO2、C(R6)2、また はCO）についての任意の利用可能な窒素原子を含む、任意の利用可能な部分を介 して結合し得、そしてこれらは任意の利用可能な窒素原子上の置換基を含む３個 までの置換基を有する。 酸素、窒素、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５ま たは６員環の単環式ヘテロアリール環を含む、Q上のヘテロアリール置換基、ま たはQ上のヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基についての適切な基 は、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、 オキサジアゾリル、フラザニル、およびチアジアゾリルであり、これらは、任意 の利用可能な窒素原子を含む、任意の利用可能な位置で結合している。 式-N(R2)-L1-T1(R3)-X1-を有する式Iの構造の部分において、L1に結合してい るのはN原子であり、そしてX1に結合しているのはT1基であり、すなわちR2およ びR3基のいずれもL1に結合していないことが、任意の疑いを避けるために理解さ れるべきである。 式Iの構造の中で、R2とR3とが共にメチレンカルボニル基を形成している場合 、N原子に結合しているのはそのメチレン基であり、そしてT1に結合しているの はそのカルボニル基であることが、さらに理解されるべきである。同様に、L1が (1-3C)アルキレン-カルボニル基、例えばメチレンカルボニル基である場合、N原 子に結合しているのはそのメチレン基であり、そしてT1に結合しているのはその カルボニル基である。 式Iの構造の中で、X1が、例えば式C(R4)2Oの基である場合、T1に結合している のはC原子であり、そしてArに結合しているのはO原子であることもまた、理解さ れるべきである。同様に、X2が、例えば式N(R7)SO2の基である場合、Arに結合し ているのはN原子であり、そしてQに結合しているのはSO2基である。同様に、X3 が、例えば式CON(R5)の基である場合、Arに結合しているのはCO基であり、そし てL2またはL3に適宜に結合しているのはN原子である。同様に、X3が、例えば式C ON(L2-Y2)の基である場合、CON基のN原子に結合しているのはL2基である。 本発明のアミノヘテロ環状誘導体の適切な薬学的に受容可能な塩は、例えば、 十分に塩基性である本発明のアミノヘテロ環状誘導体の酸付加塩であり、例えば 、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオ ロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸）の、例えば、酸付加塩である。さらに、 十分に酸性である本発明のアミノヘテロ誘導体の適切な薬学的に受容可能な塩は 、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金 属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または 生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基（例えば、メチルアミン、ジメ チルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒ ドロキシエチル)アミン）との塩である。 本発明の特定の化合物には、例えば、式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または 薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれ、ここで、他の意味で述べない限り、各 G1、G2、m、R1、R2、R3、L1、T1、X1、Ar、X2、およびQは、上記で定義されるか 、または本発明の特定の化合物に関してこの節で定義される、いずれかの意味を 有する： (a) G1およびG2の各々がCHである； (b) G1がCHでありかつG2がNであるか、またはG1がNでありかつG2がCHである； (c) mが1でありかつR1が水素である； (d) L1が(1-4C)アルキレンであり、T1がCHまたはNであり、そしてR2とR3とが共 に(1-4C)アルキレン基を形成し、そしてここで、L1中の１個または２個のメチレ ン基、およびR2とR3とが結合している場合に形成される環が、必要に応じて１個 または２個の(1-4C)アルキル置換基を有する（ただし、R2とR3とは共に、T1がN であり、L1が必要に応じて置換されたメチレンではない場合、必要に応じて置換 されたメチレン基を形成しない）； (e) L1がエチレンであり、T1がCHであり、そしてR2とR3とが共にメチレンまたは エチレン基を形成する； (f) L1がエチレンであり、T1がNであり、そしてR2とR3とが共にエチレン基を形 成する； (ff) L1がエチレンであり、T1がNであり、そしてR2とR3とが共にエチレンまたは プロピレン基を形成する； (g) L1がエチレンであり、T1がCHまたはNであり、そしてR2とR3とが共にエチレ ン基を形成する； (h) T1がCHまたはNである場合、X1は式SO2、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2SO2、COC H2、またはSO2CH2の基であるか、あるいはT1がCHである場合、X1は、さらに、式 O、S、OCH2、またはSCH2の基である； (i) T1がCHまたはNである場合、X1は式CH2、CO、またはCH2Oの基であるか、ある いは、T1がCHである場合、X1は、さらに式Oの基であり； (j) Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換され ている、1,3-フェニレンまたは1,4-フェニレンである：ハロゲノ、トリフルオ ロメチル、シアノ、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、 (1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C )アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(2-4C)アルカノイルアミ ノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキ ルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカル ボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チアモルホリノカルボ ニル、1-オキソチアモルホリノカルボニル、1,1-ジオキソチアモルホリノカルボ ニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イ ルカルボニル； (k) Arは、必要に応じて式-L2-Y1または式-L2-Y2の置換基で置換されている、1, 3-フェニレンまたは1,4-フェニレンであり、ここで、L2は(1-4C)アルキレンであ り、Y1はヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-( 1-4C)アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ ン-1-イル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C) アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、および(2-4C)アルカノイル アミノから選択され、そしてY2はカルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシ カルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモ イル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカル ボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1- イルカルボニルから選択される； (l) Arは、必要に応じて式-X3-L2-Y2の置換基で置換されている、1,3-フェニレ ンまたは1,4-フェニレンであり、ここでX3は式CONH、CON(Me)、CH2O、またはOの 基であり、L2はメチレン、エチレン、またはトリメチレンであり、そしてY2はカ ルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカル バモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル 、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニ ル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルから選択される； (m) Arは、必要に応じて式-X3-L3-Y2の置換基で置換されている、1,3-フェニレ ンまたは1,4-フェニレンであり、ここで、X3は式CONH、CH2O、O、またはNHの基 であり、L3はエチレンまたはトリメチレンであり、そしてY1はヒドロキシ、アミ ノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、ピ ロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-(1-4C)アル キルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキルスルフィニル、( 1-4C)アルキルスルホニル、および(2-4C)アルカノイルアミノから選択される； (n) X2は式SO2、CH2、CO、NHSO2、N(R7)SO2、NHCO、N(R7)CO、CH2SO2、CH2CH2、 またはCH2COの基であり、ここで、R7は(1-4C)アルキルまたは式-X4-Qの基であり 、ここで、X4はSO2であり、そしてQは、本発明の特定の化合物の、この節の以下 で定義されるいずれかの意味を有する； (nn) X2は式Sの基である； (o) X2は式SO2またはNHSO2の基である； (p) X2は式SO2の基である； (q) X2は式NHSO2である； (r) Qは、必要に応じて以下から選択される１個、２個、または３個の置換基を 有する、フェニル、ナフチル、またはフェニル -(1-4C)アルキルであり：ヒドロ キシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコ キシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル スルホニル、ベンジル、およびベンゾイル；そしてここで、フェニル置換基また はフェニル含有置換基中のフェニル基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アル キル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する ； (s) Qは、フェニル置換基を有しそして必要に応じてヒドロキシ、ハロゲノ、シ アノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択 される１個または２個の置換基を有する、フェニルであり、そしてここで、フェ ニル置換基は、必要に応じて、ハロゲノ、 トリフルオロメチル、シアノ、(1-4 C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される３個までの置換基を有する ； （t) Qは、必要に応じてハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキ ル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基を 有する、フェニル-(1-4C)アルキル、フェニル-(2-4C)アルケニル、またはフェニ ル-(2-4C)アルキニルである； (u) Qは、必要に応じてハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキ ル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基を 有する、フェニル-(2-4C)アルケニルである； (v) Qは、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテ ロアリールスルフィニル、およびヘテロアリールスルホニルから選択される１個 の置換基を有する、フェニルまたはフェニル−(1-4C)アルキルであり、ここで、 ヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は 、窒素、酸素、または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５ま たは６員環の単環式ヘテロアリール環を含み、そしてここで、該ヘテロアリール またはヘテロアリール含有置換基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アルキル 、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する； (w) Qは、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、およ びヘテロアリールスルホニルから選択される１個の置換基を有するフェニルであ り、ここでヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロア リール基は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、 チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、および1,2,4-トリアゾリルから選択され、そ してここで、該ヘテロアリールまたはヘテロアリール含有置換基は、必要に応じ て、ハロゲノおよび(1-4C)アルキルから選択される１個または２個の置換基を有 する； (x) Qは、必要に応じてヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、( 1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換 基を有する、ナフチルである； (y) Qは、ベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル 、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される ２個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環状部分であり、そしてQは、必要に応 じて、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、および(1-4C) アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する； (z) Qは、ベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル 、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、お よびジベンゾチエニルから選択される２個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環 状部分であり、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノ、シアノ、 トリフルオロ メチル、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２ 個の置換基を有する； (aa) Qは、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリ ル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択される４個までのヘテロ原子 を含有するヘテロ環状部分であり、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノ、シア ノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキル 、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、およびN,N-ジ-(1-4C)ア ルキルカルバモイルから選択される１個または２個の置換基を有する； (bb) Qは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オ キサゾリル、およびチアゾリルから選択される２個までのヘテロ原子を含有する ヘテロ環状部分であり、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アルキル 、(1-4C)アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、 フェニルスルフイニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロア リールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ベンジ ル、およびベンゾイルから選択される１個または２個の置換基を有し、ここで、 ヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は 、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびチア ゾリルから選択され、そしてここで、該フェニル、フェニル含有、ヘテロアリー ル、またはヘテロアリール含有置換基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アル キル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する ；あるいは (cc) Qは、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、およびチアゾリルから選択さ れる２個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環状部分であり、そしてQはフェニ ル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、およびチアゾリルから 選択される置換基を有し、これらの置換基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C) アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有 し、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノおよび(1-4C)アルキルから選択される さらなる置換基を有する； あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてハロゲノ、トリフルオロメチル 、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置 換基を有するフェニレンである場合、X2はN(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2 SO、C(R6)2SO2、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)2CO、またはC(R6)2Oではない。 本発明の特定の化合物は、式Iのアミノヘテロ環状誘導体であって、 ここで、G1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNであるか、ま たはG1はNでありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はCHまたはNであり、そしてR2およびR3は独立して水素 であるか、あるいは共にメチレン、エチレン、またはプロピレン基を形成し； T1がCHまたはNである場合、X1は式CH2、CO、CH2O、またはSO2の基であるか、あ るいはT1がCHである場合、X1は、さらに、式0の基であり； Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換されてい る、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、またはピリジル基であ り：フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、ヒドロ キシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチル スルフィニル、メチルスルホニル、アセトアミド、カルボキシ、カルバモイル、 メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチ ルカルバモイル、2-(エチルチオ)エチルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イル カルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1イル カルボニル、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル； X2は式S、SO2、CONH、NHSO2、またはN(R7)SO2の基であり、ここで、R7はメチル ま たは式-SO2Qの基であり、ここで、Qは直後に下記で定義されるいずれかの意味を 有し；そして Qは、必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、4-クロロ フェノキシ、メチル、およびメトキシから選択される１個または２個の置換基を 有する、フェニル、スチリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、インドリ ル、4-ビフェニリル、または2-ナフチルであり； あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、ト リフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１個または２個の置 換基を有する1,2-、1,3-、または1,4-フェニレンである場合、X2はNHSO2またはN (R7)SO2ではなく、ここで、R7はメチルまたは式-SO2-Qの基であり、ここで、Qは 直前に上記で定義されるいずれかの意味を有する。 本発明の好ましい化合物は、式Iのアミノヘテロ環状誘導体であって、 ここで、G1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNであるか、あ るいはG1はNでありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はCHまたはＮであり、そしてR2およびR3は共にエチレン 基を形成し； T1がCHまたはNである場合、X1は式CH2、CO、またはCH2Oの基であるか、あるいは T1がCHである場合、X1は、さらに、式0の基であり； Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換されてい る、1,3-フェニレンまたは1,4-フェニレンであり：フルオロ、クロロ、ブロモ、 トリフルオロメチル、シアノ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル 、アセトアミド、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、ピロリジン-1- イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1 -イルカルボニル、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル； X2は、式S02、NHSO2、またはN(R7)SO2の基であり、ここで、R7はメチルまたは式 -S O2Qの基であり、ここで、Qは直後に下記で定義されるいずれかの意味を有し；そ して Qは、必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、 およびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有する、フェニル、ス チリル、4-ビフェニリル、または2-ナフチルであり； あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、ト リフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１個または２個の置 換基を有する1,3-または1,4-フェニレンである場合、X2はNHSO2またはN(R7)SO2 ではなく、ここで、R7はメチルまたは式-SO2-Qの基であり、ここで、Qは直前に 上記で定義されるいずれかの意味を有する。 本発明のさらに好ましい化合物は、式Iのアミノヘテロ環状誘導体であって、 ここで、G1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNであるか、あ るいはG1はNでありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はNであり、そしてR2およびR3は共にエチレンまたはプ ロピレン基を形成し； X1は式COの基であり； Arは1,4-フェニレン、2-カルボキシ-1,4-フェニレン、または2-ピペリジノカル ボニル-1,4-フェニレン（１位にX1基を有し、そして４位にX2を有する）であり ； X2は式SO2の基であり；そしてQは必要に応じてフルオロ、クロロ、およびブロモ から選択される１個または２個の置換基を有する、2-ナフチル、スチリル、また は4-ビフェニリルであり； あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である。 本発明の特に好ましい化合物は、式Iのアミノヘテロ環状誘導体であって、 ここで、G1およびG2の各々はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はNであり、そしてR2およびR3は共にエチレン基を形成 し； X1は式COの基であり； Arは1,4-フェニレン、2-カルボキシ-1,4-フェニレン、または2-ピペリジノカル ボニル-1,4-フェニレン（１位にX1基を有し、そして４位にX2を有する）であり ； X2は式SO2の基であり；そしてQは必要に応じてフルオロ、クロロ、およびブロモ から選択される１個または２個の置換基を有する、2-ナフチル、スチリル、また は4-ビフェニリルであり； あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩である。 本発明の特定の化合物には、以下の式Iのアミノヘテロ環状誘導体が含まれる ： 1-[4-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(2-ナフチルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-{4-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]ベンゾイル}-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペ ラジン、 1-[4-(4'-クロロ-4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペ ラジン、 1-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 5-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 5-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカルボニル]安 息香酸、 5-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]安息香酸、 5-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 1-{5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1- イルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-イルカ ルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-ビフェ ニリルスルホンアミド、 4-クロロ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-(E)-スチ リルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタ レンスルホンアミド、 N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-トルエンスルホン アミド、 N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-N-(4-トリルスルホ ニル)-4-トルエンスルホンアミド、 4-クロロ-N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}- (E)-スチリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル ｝-4-ビフェニリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフ ェニリルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{4-[1-(4−ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフ タレンスルホンアミド、 4-クロロ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-(E)-ス チリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピ ペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリ ジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタ レンスルホンアミド、 4-[4-クロロフェニルスルホニル)フェノキシ]-1-(4-(ピリジル)ピペリジン、 5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 1-[4-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニル)ベンジル]-4-(4-ピリ ジル）ピペラジン、 6-ブロモ-N-{2-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフ タレンスルホンアミド、 4-クロロ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-(E)-スチ リルスルホンアミド、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノキシ]-1-(4-ピリジル)ピペリジ ン、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジ ン、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェニルスルホニル]-1-(4-ピリジル) ピペラジン、 6-(ブロモ-2-(4-(2-ピリミジン-4-イル)アミノエチルアミノカルボニル)フェニ ルスルホニル)ナフタレン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリミジニル)-ピ ペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリダジニル)ピペ ラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4- (4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4-(4-ピ リジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピリジル) ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピリジル) ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-(エチルチオ)-エチルアミノカ ルボニル)べンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-エチルチオ)エチルアミノカル ボニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4- ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルスルホニルベンゾイ ル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-(4-ピリジル)-(5-(6-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)ピリド-2- イルオキシ)ピロリジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(2-メチルピリド-4-イ ル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ヘキサヒ ドロ-1,4-ジアゼピン、 または薬学的に受容可能なそれらの塩。 式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または薬学的に受容可能なそれらの塩は、構 造的に関連する化合物の調製に適用され得ることが公知である任意のプロセスに よって調製され得る。そのような手順は、本発明のさらなる特徴として提供され 、そして以下の代表的なプロセスによって例示され、ここで、他の意味で述べな い限り、G1、G2、m，R1、R2、L1、T1、R3、X1、Ar、X2、およびQは上記で定義さ れるいずれかの意味を有し、ただし、R1，L1、R2、R3、Ar、またはQ中にアミノ 、アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ基が存在する場合、任意のそのよう な基は、所望の場合に従来の方法で除去され得るのに必要な、従来の保護基で保 護されている。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る 。 (a) T1がNでありかつX1がCOである式Iの化合物の製造のために、反応は、好都合 には、適切な塩基の存在下で、式IIのアミンと： 式IIIの酸またはそれらの反応性の誘導体との間で行われる。 HO2C-Ar-X2-Q III 式IIIの酸の適切な反応性の誘導体は、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、酸 と無機酸塩化物（例えば、塩化チオニル）との反応で得られる酸塩化物）；混合 酸無水物（例えば、酸とクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸イソブチル） との反応、または活性ケトン（例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール）との 反応によって形成される酸無水物）；活性エステル（例えば、酸とフェノール（ 例えば、ペンタフルオロフェノール）との反応、エステル（例えば、トリフルオ ロ酢酸ペンタフルオロフェニル）との反応、またはアルコール（例えば、N-ヒド ロキシベンゾトリアゾールまたはN-ヒドロキシスクシンイミド）との反応によっ て形成されるエステル）；酸アジド（例えば、酸とアジド（例えば、ジフェニル ホスホリルアジド）との反応によって形成されるアジド）；酸シアニド（例えば 、酸とシアニド（例えば、ジエチルホスホリルシアニド）との反応によって形成 されるシアニド）；あるいは酸とカルボジイミド（例えば、N,N-ジシクロヘキシ ルカルボジイミドまたはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ ド）との反応の生成物である。 反応は、以下のような適切な塩基の存在下で好都合に行われる：例えば、アル カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物、または水 素化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリ ウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、また は水素化カリウム）；あるいは、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウム ）またはジアルキルアミノリチウム（例えば、ジイソプロピルアミドリチウム） のような有機金属塩；あるいは、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、 2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モル ホリン、またはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン）。反応はまた、好まし くは、適切な不活性溶媒または希釈剤（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、 四塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメトキシホル ムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン、ジメチル スルホキシド、またはアセトン）の中で、そして、例えば、-78〜150℃の範囲内 の温度にて（好都合には、室温またはその付近にて）行われる。 類似の手順が、T1がNでありかつX1が式COC(R4)2の基である式Iの化合物の調製 のために、使用され得る。 アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基（ 例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例え ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはtert-ブトキシカルボニ ル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル） 、あるいはアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記の保護基についての 脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変動する。従って、例えば、アシ ル基（例えば、アルカノイル）、またはアルコキシカルボニル基、またはアロイ ル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化 ナトリウム）のような適切な塩基による加水分解によって除去され得る。あるい は、tert-ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、適切な酸（例え ば、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸）との処理によって除去され 得、そしてアリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル 基）は、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって、ある いはルイス酸（例えば、トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素）との処理によって除 去され得る。第１級アミノ基のための別の適切な保護基は、例えば、フタロイル 基であり、これはアルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）と の処理によって、あるいはヒドラジンとの処理によって除去され得る。 ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチル のようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）、またはアリー ルメチル基（例えば、ベンジル）である。上記の保護基についての脱保護条件は 、保護基の選択によって必然的に変動する。従って、例えば、アシル基（例えば 、アルカノイル）、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例え ば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）のような適切な塩基による加水分 解によって除去され得る。あるいは、アリールメチル基（例えば、ベンジル基） は、例えば、パラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去され得 る。 カルボキシ基のための適切な保護基は、例えば、エステル化基（例えば、メチ ルまたはエチル基）であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基 による加水分解によって除去され得、あるいは、例えば、tert-ブチル基であり 、これは、例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸）との処理に よって除去され得、あるいは、例えば、ベンジル基であり、これは、例えば、パ ラジウム担持炭素のような触媒上での水素化によって除去され得る。 (b) T1がCHでありかつX1が0またはC(R4)2Oである式Iの化合物の製造のために、 反応は、好都合には、適切なカップリング剤の存在下で、式IVのアミン（ここで 、nは0または１でありかつZは置換可能基である）と： 式Vのフェノール性化合物との間で行われる。 HO-Ar-X2-Q Ｖ 置換可能基Zについての適切な基は、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキ シ基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、メシルオキシ、または4-トリルスル ホニルオキシ基）である。 Zがハロゲノまたはスルホニルオキシ基である場合のカップリング反応に適切 な試薬は、例えば、適切な塩基であり、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土 類金属の炭酸塩、水酸化物、または水素化物（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、または水素化 カリウム）である。アルキル化反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒または希 釈剤（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチ ルスルホキシド、アセトン、1,2-ジメトキシエタン、またはテトラヒドロフラン ）の中で、そして、例えば、-10-150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温 またはその付近にて）行われる。 Zがヒドロキシ基である式Iのアルコールのカップリング反応に適切な試薬は、 例えば、該アルコールがトリアリールホスフィンまたはトリ-(1-4C)アルキルホ スフィンの存在下でジ-(1-4C)アルキルアゾジカルボキシレートと反応する（例 えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンの存在下でジエチル アゾジカルボキシレートと反応する）場合に得られる試薬である。反応は、好 ましくは、適切な不活性溶媒または希釈剤（例えば、アセトン）の中で、そして 、例えば、10〜80℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはその付近にて ）行われる。 類似の手順が、T1がCHでありかつX1が式SまたはC(R4)2Sの基である式Iの化合 物の調製のために、使用され得る。 (C) T1がNでありかつX1がCH(R4)である式Iの化合物の製造のために、還元的アミ ノ化は、式VIのケト化合物と： R4-CO-Ar-X2-Q VI 式VIIのアミンとの間で行われる。 還元的アミノ化反応を促進することが当該分野で公知である任意の試薬が、使 用され得る。適切な還元剤は、例えば、水素化物還元剤（例えば、水素化アルミ ニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属）、または、好ましく は、ホウ水素化アルカリ金属（例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素 化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナト リウム、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）である。反応は、適切な 不活性溶媒または希釈剤の中で好都合に行われ、例えば、より強力な還元剤（例 えば、水素化アルミニウムリチウム）についてはテトラヒドロフランおよびジエ チルエーテルの中で、そして、例えば、より強力でない還元剤（例えば、トリア セトキシホウ水素化ナトリウム）については塩化メチレンまたはプロトン性の溶 媒（例えば、メタノールおよびエタノール）の中で行われる。反応は、例えば、 10〜80℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはその付近にて）行われる 。 (d) X2が式N(R7)SO2の基である式Iの化合物の製造のために、反応は、好都合に は、上記で定義される適切な塩基の存在下で、式VIIIのアミンと：式IXの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である）との間で行わ れる。 Z-SO2-Q IX 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはそ の付近にて）行われる。 類似の手順が、X2が式N(R7)COの基である式Iの化合物の調製のために、使用さ れ得る。 (e) X2が式N(R7)SO2の基である式Iの化合物の製造のために、反応は、好都合に は、上記で定義される適切な塩基の存在下で、式Xのスルホンアミドと： 式XIの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である）との間で行わ れる。 R7-Z XI 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはそ の付近にて）行われる。 類似の手順が、X2が式N(R7)COの基である式Iの化合物の調製のために、使用さ れ得る。 (f) X2が式SO2N(R7)の基である式Iの化合物の製造のために、反応は、好都合に は、上記で定義される適切な塩基の存在下で、式XIIの化合物（ここで、Zは上記 で定義される置換可能基である）と： 式XIIIのアミンとの間で行われる。 (R7)NH-Q XIII 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはそ の付近にて）行われる。 類似の手順が、X2が式CON(R7)の基である式Iの化合物の調製のために、使用さ れ得る。 (g) T1がCHでありかつX1が式OC(R4)2の基である式Iの化合物の製造のために、反 応は、好都合には、上記で定義される適切なカップリング剤の存在下で、式XIV のアルコールと： 式XVの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である）との間で行わ れる。 Z-C(R4)2-Ar-X2-Q XV 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはそ の付近にて）行われる。 類似の手順が、T1がCHでありかつX1が式SC(R4)2の基である式Iの化合物の調製 のために、使用され得る。 (h) X2が式C(R6)2Ｓの基である式Iの化合物の製造のために、反応は、好都合に は、上記で定義される適切な塩基の存在下で、式XVIの化合物（ここで、Zは上記 で定義される置換可能基である）と： 式XVIIのチオールとの間で行われる。 HS-Q XVII 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜150℃の範囲内の温度にて（好都合には、室温またはそ の付近にて）行われる。 (i) L1、R2、R3、Ar、またはQがカルボキシまたはカルボキシ含有基を有する式I の化合物の製造のために、加水分解は、L1、R2、R3、Ar、またはQが(1-4C)アル コキシカルボニル基を有する式Iの化合物において行われる。 加水分解反応は、例えば、酸性または塩基性の触媒を使用する従来の方法で、 好都合に行われ得る。エステル基の酸性加水分解に適切な酸は、例えば、塩酸ま たは硫酸のような無機酸である。エステル基の塩基性加水分解に適切な塩基は、 例えば、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのようなアルカリ金属または アルカリ土類金属の水酸化物である。 反応は、好都合には、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）の ような適切な溶媒または希釈剤の中で、そして、例えば、０〜120℃の範囲内の 温度にて（好都合には、15〜60℃の範囲内にて）行われる。 (j) L1、R2、R3、Ar、またはQがカルバモイル、N-アルキルカルバモイル、N,N- ジアルキルカルバモイル、または他のアミノカルボニル基（例えば、ピペリジノ カルボニルまたは2-(エチルチオ)アミノエチルアミノカルボニル）を有する式I の化合物の製造のために、反応は、L1、R2、R3、Ar、またはQがカルボキシ基を 有する式Iの化合物、または上記で定義されるそれらの反応性の誘導体と、アン モニア、アルキルアミン、ジアルキルアミン、または適切なアミノ化合物との間 で行われる。 反応は、好都合には、上記で定義される適切な不活性溶媒または希釈剤の中で 、そして、例えば、０〜120℃の範囲内の温度にて（好都合には、15〜60℃の範 囲内にて）行われる。 エステル基を有する式Iの同様の化合物は、対応するカルボキシ化合物のエス テル化によって調製され得る。 (k) X1が式SO、SO2、C(R4)2SO、C(R4)2SO2、SOC(R4)2、またはSO2C(R4)2である か、Arが(1-4C)アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、1-オキソチ アモルホリノ、もしくは1,1-ジオキソチアモルホリノ基、または(1-4C)アルキル スルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、1-オキソチアモルホリノ、もしくは 1,1-ジオキソチアモルホリノ基を含有する置換基であるか、X2が式SO、SO2、C(R6 )2SO、またはC(R6)2SO2であるか、あるいはQが(1-4C)アルキルスルフィニル、( 1-4C)アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテ ロアリールスルフィニル、またはヘテロアリールスルホニル基である、式Iの化 合物の製造のために、酸化は、チオ基を含有する式Iの対応する化合物において 行われる。 適切な酸化剤は、例えば、チオをスルフィニルおよび/またはスルホニルへと 酸化することが当該分野において公知である任意の薬剤であり、例えば、過酸化 水素、過酸（例えば、3-クロロ過安息香酸または過酢酸）、アルカリ金属ペルオ キシ硫酸塩(peroxysulphate)（例えば、ペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化 クロム、または白金の存在下での気体状酸素である。酸化は、一般的に、できる だけ穏和な条件下で、そして過剰な酸化の危険および他の官能基に与える損傷を 低減するために、必要とされる化学量論的な量の酸化剤を用いて行われる。一般 的に、反応は適切な溶媒または希釈剤（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、 アセトン、テトラヒドロフラン、またはtertブチルメチルエステル）の中で、そ して、例えば、室温またはその近辺（すなわち15〜35℃の範囲内）にて行われる 。スルフィニル基を有する化合物が必要とされる場合、より穏和な酸化剤がまた 使用され得、例えば、好都合には極性溶媒（例えば、酢酸またはエタノール）中 の、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ過ヨウ素酸カリウムが使用され得る。 スルホニル基を有する式Iの化合物が必要とされる場合、それは対応するスルフ ィニル化合物の酸化ならびに対応するチオ化合物の酸化によって得られ得ること が理解される。 (l) 反応は、式XVIIIの化合物の活性化された誘導体（ここで、Lは上記で定義さ れる置換可能基である）と： 式XIXの化合物との間で行われる。 NH(R2)-L1-T1(R3)-X1-Ar-X2-Q XIX 典型的に、Lはハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）であり、そして反応は 、上記で定義される実質的に不活性な溶媒中で、室温または上昇する温度にて、 そして適切な塩基（例えば、トリエチルアミンのような有機アミン）の存在下で 行われ得る。 式II〜XIX（包括的）の化合物は、式Iの化合物を製造するためのプロセスにお いて有用な中間体である。別の局面において本発明は、一般式II〜XIX（包括的 ）の範囲内の、新規な化合物および化合物のクラスを提供する。 式II〜XIX（包括的）の化合物は、構造的に関連する化合物の調製に適用され 得ることが公知である任意のプロセスによって調製され得、例えば、適用可能な 場合、式Iの化合物を調製するための上記で記載される方法に関連する方法によ って調製され得る。下記で記載される実施例の方法が、特に参照され得る。 特定の目的の中間体には、式XXおよびXXIの中間体およびそれらの活性な誘導 体が含まれる： HOOC-Ar-X2-Q XXI ここで、G1、G2、R1、m，R2、L1、T1、R3、X1、Ar，X2、およびQは、式Iに関し て定義される通りである。 式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、それは、例えば、 従来の手順を使用する該化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られ得 る。 式Iの化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、それは、例えば、工 学的に活性な出発物質を使用して前記の手順を行うことによって、あるいは従来 の手順を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得られ得る。 先に述べられる通り、式Iの化合物は酵素因子Xaの阻害剤である。この阻害効 果は、下記に示される１つ以上の標準的な手順を使用して実証され得る。 a) Xa 因子阻害の測定 インビトロアッセイシステムを、Kettnerら，J．Biol．Chem.，1990，265，1828 9-18297の方法に基づいて行った。それによって種々の濃度の試験化合物をDMSO 中に溶解し、そして0.5％のポリエチレングリコール（PEG 6000）を含有するpH7 .5の緩衝液で希釈し、そしてヒトXa因子（0.001単位/ml，0.3ml）と共に37℃に て15分間インキュベートした。発色性物質S-2765（KabiVitum AB、20μM）を添 加し、そして混合物を37℃にて20分間インキュベートし、その間、405nmにおけ る吸光度を測定した。最大反応速度（Vmax）を決定し、そして試験化合物を含有 し ないコントロール試料のそれと比較した。阻害剤の有効性を、IC50値として表し た。 b) トロンビン阻害の測定 ヒトトロンビン（0.005単位/ml）および発色性物質S-2238（KabiVitum AB、７μ l）を使用した以外は、方法 a) の手順を繰り返した。 c) 抗凝固活性の測定 インビトロアッセイを行った。それによってヒト、ラット、またはウサギの静脈 血を採集し、そしてクエン酸ナトリウム溶液（3.2g/100ml、１部のクエン酸溶液 に対して９部の血液）に直接添加した。血漿を遠心分離（1000g、15分間）によ って調製し、そして２〜４℃にて貯蔵した。従来のプロトロンビン時間（PT）試 験を、種々の濃度の試験化合物の存在下で行い、そして凝固時間を２倍にするの に必要な試験化合物の濃度（以下、CT2と称する）を決定した。PT試験において 、試験化合物と血漿とを37℃にて10分間インキュベートした。カルシウムを有す る組織トロンボプラスチン（Sigma Limited，Poole，England）を添加し、そし てフィブリンの形成、および血餅が形成するのに必要な時間を決定した。 d) 抗凝固活性のエクスビボアッセイ 試験化合物を、Alderley Park Wlsterラットの一群に静脈内投与または経口投与 した。その後の種々の時間にて動物を麻酔し、血液を採集し、そして上記に記載 のアッセイに類似のPT凝固アッセイを行った。さらに、化合物の血漿濃度を、標 準化合物の抗Xa因子活性との比較により決定した。 e) 抗血栓活性のインビボ測定 血栓形成を、Vogelら，Thromb．Research，1989，54，399-410により記載される 方法に類似の方法を使用して誘導した。Alderley Park Wisterラットの一群を麻 酔し、そして外科的処置を行って大静脈を露出させた。側副静脈を連結し、そし て２つの緩い縫合を、0.7cmの間隔で、下大静脈の周囲に施した。試験化合物を 、静脈内投与または経口投与した。その後の適当な時間にて、組織トロンボプラ スチン（30μl/kg）を頸静脈を介して投与し、そして10秒後、２つの縫合をきつ く締め、大静脈の連結部分内での鬱血を誘導した。10分後、連結された組織を切 除し、そしてその中の血栓を単離し、ブロットし、そして定量した。 f）抗血栓活性のインビトロ測定 Smith JRら，Br．J Phamacol．1982，77:29-38の方法と同様の方法を使用して、 絶食した雄のAlderley Park Wisterラット（360〜410g）を、Intraval（120mg/k g 腹腔内）で麻酔する前に、種々の時間にて経口経路（５ml/kg）または皮下経 路（1ml/kg）によって予め投薬する。左頸動脈と右頸動脈とを露出させ、そして 長さ12cmのポリプロピレンカテーテルでカニューレ挿入する。動静脈シャントを 、長さ５cmの予め定量された綿を含有する長さ６cmの管（内径0.3cm）で２つの カテーテルを結合することによって完成させる。全ての管を、循環系の確立に先 立って生理食塩水で充填した。クランプをカテーテルから除去し、そして血液を ポリプロピレン管を通じて20分間流動させる。この時間の間、テンプレート出血 時間(template bleeding time)に対する試験化合物の影響を評価する。次いでシ ャントを閉じ、そして綿糸上に発達した血栓を除去し、乾燥ブロットし(blotted dry)、そして定量した。血液試料をまた、この時点にて、心臓穿剌により3.2％ クエン酸三ナトリウム中へ取り出し、血漿を遠心分離（５分間 20000g）により 調製し、そして後続のプロトロンビン時間および薬物レベルの決定のために冷凍 した。 化合物の血漿濃度を標準曲線から外挿し、そして抗Xa因子単位で表した。ビヒ クルまたは試験化合物の投薬に続いて、血栓重量を測定した。データを、コント ロール動物の一群からの血栓重量と比較した場合の、化合物の存在下での血栓形 成の％阻害として表した。 式Iの化合物の薬理学的有効性は、予期されるように構造的変化によって変動 するが、一般的に、式Iの化合物は、上記試験 a) 〜 c) の少なくとも１つにお いて、以下の濃度または用量にて活性を有する： 試験 a) ：IC50（Xa因子）は、例えば、0.001〜25μMの範囲内である； 試験 b) ：IC50（トロンビン）は、例えば、40μMより大きい； 試験 c) ：CT2（PT）は、例えば、0.1〜50μMの範囲内である。 例として、下記で開示される実施例１の化合物は、試験 a) において、Xa因子 に対して0.013μMのIC50を有し、試験 b) において、トロンビンに対して40μM より大きいIC50を有し、そして試験 c) において、５μMのCT2(PT)を有する。 本発明のさらなる特徴に従って、式Iのアミノヘテロ環状誘導体を含む薬学的 組成物、または薬学的に受容可能なそれらの塩が、薬学的に受容可能な希釈剤ま たはキャリアと共に、提供される。 組成物は、経口使用に適切な形態（例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性 の溶液、懸濁液、またはエマルジョン）であり得；局所的使用に適切な形態（例 えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液、または懸濁液）で あり得；鼻内使用に適切な形態（例えば嗅剤、鼻内スプレー、または点鼻液）で あり得；膣内使用または直腸内使用に適切な形態（例えば坐剤）であり得；吸入 による投与に適切な形態（例えば乾燥粉末のように細分化された粉末、微結晶形 態、または液体エアロゾル）であり得；舌下使用または口腔内使用に適切な形態 （例えば錠剤またはカプセル）であり得；あるいは非経口投与（静脈内、皮下、 筋肉内、脈管内、または注入が含まれる）に適切な形態（例えば水性もしくは油 性の無菌溶液または懸濁液）であり得る。一般的に、上記の組成物は、従来の賦 形剤を使用する従来の様式において調製され得る。 単一投薬形態を生産するために１つ以上の賦形剤と組み合わされる、活性成分 （すなわち式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または薬学的に受容可能なそれらの 塩）の量は、必然的に、処置される宿主および特定の投与経路に依存して変動す る。例えば、ヒトへの経口投与が意図される処方物は、例えば、適当かつ好都合 な量の賦形剤（これは総組成物の約５〜約98重量％で変動し得る）と混合された 、0.5mg〜2gの活性試剤を一般的に含有する。投薬単位形態は、約１mg〜約500mg の活性成分を一般的に含有する。 本発明のさらなる特徴に従って、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法に おける使用のための、式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または薬学的に受容可能 なそれらの塩が提供される。 本発明にはまた、以下において使用するための薬剤の製造における、そのよう な活性成分の使用が含まれる： (i) Xa因子阻害効果の産生； (ii) 抗凝固効果の産生； (iii) 抗血栓効果の産生； (iv) Xa因子に媒介される疾患または医学的症状の処置； (v) 血栓症に媒介される疾患または医学的症状の処置； (vi) 凝固障害の処置；および/または (vii) Xa因子に媒介される凝固に関連する、血栓症または塞栓症の処置。 本発明には、上記で定義される効果を産生するか、または上記で定義される疾 患もしくは障害を処置する方法が含まれ、これは、そのような処置を必要とする 温血動物に、上記で定義される効果的な量の活性成分を投与する工程を包含する 。 式Iの化合物の、治療または予防の目的での投薬の規模は、医学の周知の原理 によれば、医学的症状の性質および重篤性、処置される動物または患者の年齢お よび性別、ならびに投与経路に従って、当然ながら変動する。上記のように、式 Iの化合物は、抗凝固治療が必要とされる種々の医学的障害の治療または予防に おいて有用である。そのような目的での式Iの化合物の使用において、化合物は 、例えば、0.5〜500mg/kg体重の範囲内の一日用量が受容される（必要であれば 分割された用量で与えられる）ように、一般的に投与される。一般的に、非経口 経路が使用される場合、より低い用量が投与され、例えば、0.5〜50mg/kg体重の 範囲内の静脈内投与のための用量が、一般的に使用される。本発明の好ましい化 合物および特に好ましい化合物について、一般的に、より低い用量が使用され、 例えば、0.5〜10mg/kg体重の範囲内の一日用量が使用される。 式Iの化合物は、ヒトを含む温血動物における使用のための治療剤または予防 剤として主に価値があるが、それらはまた、抗凝固効果を産生することが必要と される全ての場合に（例えば、全血のエクスビボ貯蔵の間、または抗凝固特性を 有する化合物についての生物学的試験の開発において）有用である。 本発明の化合物は、単独の治療として投与され得るか、または血栓溶解剤（例 えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターもしくはその誘導体、またはストレ プトキナーゼ）のような他の薬理学的に活性な試剤と共に投与され得る。本発明 の化合物はまた、例えば、公知の血小板凝集阻害剤（例えば、アスピリン、トロ ンボキサンアンタゴニスト、またはトロンボキサン合成阻害剤）、公知の血中脂 質低下剤(hypolipidaemic agent)、または公知の血圧降下剤と共に投与され得る 。 本発明は、ここで以下の実施例において例示される。その中では、他の意味で 述べない限り： (i) エバポレーションは、減圧下ロータリーエバポレーションによって行い、 そして後処理(work-up)手順は、濾過による残渣の除去の後に行った； (ii) 操作は、室温にて（すなわち、18〜25℃の範囲内で）、そしてアルゴン のような不活性気体の雰囲気下で行った。 (iii) カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）および中圧液体ク ロマトグラフイー（MPLC）は、E．Merck，Darmstadt，Germanyより入手したMerc k Kieselgelシリカ（Art．9385）またはMerck Lichroprep RP-18（Art．9303） 逆相シリカ上で一般的に行った；あるいは、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC ）は、Dynamax C-18 60Å分取逆相カラム上で行った； (iv) 収率は、例示のためのみに与えられ、必ずしも達成可能な最大値ではな い： (v) 式Iの最終生成物は満足な微量分析を有し、そしてそれらの構造は、200、 250、または300MHzにおける核磁気共鳴（NMR）および質量分析技術によって確認 された；他に述べない限り、式Iの最終生成物のCD3SOCD3溶液は、NMRスペクトル データの決定のために使用され、化学シフト値はδ目盛りで測定された；以下の 省略形が使用されている：s、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多 重線； (vi) 中間体は、一般的に完全には特徴づけられず、そして純度は、薄層クロ マトグラフィー、赤外（IR）、またはNMR分析によって評価された； (vii) 融点は、Mettler SP62自動融点装置またはオイルバス装置を使用して決 定した；式Iの最終生成物についての融点は、一般的に、従来の溶媒（例えば、 エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、またはヘキサン（単独もしくは 混合））からの結晶化の後に決定した；そして (viii) 以下の省略形が使用されている： DMF N,N-ジメチルホルムアミド THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルホキシド EDAC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 BOC tert-ブチルオキシカルボニル実施例１ 1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.15g)を、０℃に冷却したDMF(10ml)中の4-( 6-クロロナフト-2-イルスルホニル)安息香酸(0.29g)の撹拌溶液に添加し、そし てこの混合物を０℃で30分間撹拌した。N-(4-ピリジル)ピペラジン(0.164g)を添 加し、冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をエバ ポレーションにより除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。酢 酸エチル抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレ ートした。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、1-[4-(6-クロロナフト-2-イルス ルホニル)ベンゾイル］-4-(4-ピリジル)ピペラジン(0.085g)を得た。 融点267-269℃；NMR スペクトル 3.25-3.5(m,6H),3.6-3.9(m,2H),6.75(d,2H),7.65(d,2H),7.77(m, 1H),8.0(m,1H),8.05-8.25(m,6H).8.3(d,1H),8.6(s,1H);マススペクトル m/z492(M+H);元素分析 実測値 C,63.1;H,4.7;N,8.2; C26H22ClN3O3S 2H2O C,63.5;H,4.5;N,8.5％.である 出発物質として用いられた4-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)安息香酸を 、以下のように調製した： 水(5ml)中の硝酸ナトリウム(2.7g)の溶液を、０℃に冷却した6-アミノ-2-ナフ タレンスルホン酸(8.8g)、希塩酸水溶液(2.8％重量/体積、20ml)および水(15ml) の撹拌混合物に２時間にわたって添加した。この混合物を０℃で30分間撹拌し、 次いで希塩酸水溶液(2.8％重量/体積、20ml)中の塩化銅(I)(3.96g)の撹拌懸濁液 に注いだ。この混合物をエバポレートし、6-クロロ-2-ナフタレンスルホン酸を 得た(これは、さらなる精製をせずに使用される)。 この物質をDMF(40ml)中に懸濁し、そして５℃に冷却した。塩化チオニル(8.6m l)を滴下し、そしてこの混合物を５℃で３時間撹拌した。この混合物を氷上に注 ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。この有機溶液を乾燥(MgSO4)し、そしてエ バポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサンと酢酸エチルとの20:1の混合物 を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。従って、６-クロロナフト- 2-イルスルホニルクロリド(2.49g)を得た。NMR スペクトル 7.45(m,1H)、7.8(m,1H)、7.85(d,1H)、8.05(m,2H)、8.2(s,1H). 6-クロロナフト-2-イルスルホニルクロリド(2.61g)を、亜硫酸ナトリウム７水 和物(4.71g)、重炭酸ナトリウム(1.64g)および水(25ml)の70℃に加熱した撹拌混 合物に一度に添加した。得られた混合物をその温度で３時間加熱し、次いで穏や かに室温まで冷却した。結晶沈殿物を分離し、6-クロロナフト-2-イルスルフィ ナート(sulphinate)ナトリウム(2.4g)を得た(これは、さらなる精製をせずに使 用される)。 そうして得られた物質の一部(0.5g)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.25g)お よびDMSO(10ml)の混合物を撹拌し、そして110℃に５時間加熱した。6-クロロナ フト-2-イルスルフィナートナトリウムの第２の部分(0.5g)を添加し、そしてこ の混合物を110℃にさらに10時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そし て酢酸エチルと水との間に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。残渣を、溶出液としてヘキサンと酢 酸エチルとの1:1の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。 従って、4-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.25g)を得た 。NMR スペクトル 7.7(m,1H)、8.0(m,1H)、8.1-8.3(s,7H)、8.8(s,1H)、10.0(s,1H). 前記の工程の繰り返しの後、過マンガン酸カリウム(0.4g)を、4-(6-クロロナ フト-2-イルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.58g)、セチルトリメチルアンモニ ウムブロミド(0.056g)および水(25ml)の60℃に加熱した撹拌混合物に、１時間の 間に少量ずつ添加した。この混合物を60℃でさらに２時間加熱した。この混合物 を室温まで冷却し、そして２Ｍ希塩酸水溶液の添加により酸性化した。酢酸エチ ルを添加した。この混合物をけい藻土のパッドによりろ過した。この固体を、塩 化メチレンおよび酢酸エチルの順で完全に洗浄した。有機溶液を合わせて、乾燥 (MgSO4)し、そしてエバポレートした。残渣を、溶出液として塩化メチレンとメ タノールとの混合物の極性を増大させて用いるカラムクロマトグラフィーにより 精製した。従って、4-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)安息香酸(0.376g)を 得た。NMR スペクトル 7.7(m,1H)、7.95(m,1H)、8.1-8.2(m,6H)、8.6(s,1H).実施例２ 実施例１の記載と類似の手順を用いて、N-(4-ピリジル)ピペラジンを4-(2-ナ フチルスルホニル)安息香酸と反応させ、1-[4-(2-ナフチルスルホニル)-ベンゾ イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンを収率32％で得た；NMR スペクトル 3.25-3.5(m,6H),3.6-3.9(m,2H),6.8(d,2H),7.7(d,2H),7.77(m,1H ),7.95(m,1H),8.05-8.25(m,8H),8.77(d,1H);マススペクトル m/z457(M+H);元素分析 実測値 C,63.5:H,5.5:N,8.6; C26H23N3O3S2H2O C,63.5:H,5.5:N,8.6％.である 出発物質として用いた4-(2-ナフチルスルホニル)安息香酸を、出発物質の調製 に関する実施例１の部分の第４および第５段落に記載されているものと類似の方 法を用いて4-フルオロベンズアルデヒドおよび2-ナフチルスルフィナートナトリ ウムから調製した。従って、4-(2-ナフチルスルホニル)安息香酸を収率28％で得 た。NMR スペクトル 7.7(m,1H)、7.95(m,1H)、8.1-8.2(m,8H)、8.7(d,1H).実施例３ 氷酢酸(0.178g)を、N-(4-ピリジル)ピペラジン(0.121g)、4-(6-ブロモナフト- 2-イルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.278g)および塩化メチレン(10ml)の混合 物に添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。水素化トリアセトキシ ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride)(0.236g)を添加し、そしてこ の混合物を室温で16時間撹拌した。水(50ml)を添加し、そしてこの混合物を２Ｍ 希塩酸水溶液の添加により酸性化した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗 浄した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、そして塩 化メチレンで抽出した。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレート した。残渣を、溶出液として塩化メチレンとメタノールとの混合物の極性を増大 させて用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。従って、1-[4-(6-ブロ モナフト-2-イルスルホニル)ベンジル］-4-(4-ピリジル)ピペラジン(0.127g)を ゴム状物質として得た。NMR スペクトル 3.2-3.4(m,8H),3.6(s,2H),6.75(d,2H),7.6(d,2H),7.75(m,1H),7. 95(m,3H),8.1-8.2(m,4H),8.3(d,1H),8.75(s,1H);マススペクトル m/z522(M+H);元素分析 実測値 C,58.6:H,4.5:N,7.8; C26H24BrN3O2S 0.15CH2Cl2 C,58.7:H,4.6:N,7.9％.である 出発物質として用いた４-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンズアルデヒ ドを、以下のようにして得た： 6-ブロモナフト-2-イルスルホニルクロリドを、塩酸および塩化銅の代わりに それぞれ臭化水素酸および臭化銅(I)を用いたこと以外は、出発物質の調製に関 する実施例１の部分の最初の２段落に記載されているものと類似の方法を用いて 、6-アミノ-2-ナフタレンスルホン酸から収率22％で得た。この物質は、以下のN MRシグナルを与えた：7.65(m,1H)、7.75-8.0(m,3H)、8.15-8.2(m,2H)。 6-ブロモナフト-2-イルスルホニルクロリド(9.4g)を、亜硫酸ナトリウム７水 和物(14.46g)、重炭酸ナトリウム(5.08g)および水(100ml)の70℃に加熱した撹拌 混合物に、３時間にわたって少量ずつ添加した。得られた混合物を穏やかに室温 まで冷却した。結晶沈殿物を分離し、6-ブロモナフト-2-イルスルフィナートナ トリウム(8.07g)を得た(これは、さらなる精製をせずに使用される)。 そうして得られた物質の一部(1.47g)、4-フルオロベンズアルデヒド(0.72g)お よびDMSO(20ml)の混合物を撹拌し、そして110℃に４時間そして80℃で12時間加 熱した。この混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。 有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレート した。残渣を、溶出液としてヘキサンと酢酸エチルとの混合物の極性を増大させ て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。従って、4-(6-ブロモナフ ト-2-イルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.28g)を得た。NMR スペクトル 7.8(m,1H)、8.0(m,1H)、8.1-8.2(m,6H)、8.4(d,1H)、8.8(s,1H) 、10.1(s,1H).実施例４ 塩化メチレン(5ml)中の４'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニルクロリド(0.33g )の溶液を、塩化メチレン(20ml)中の4-[l-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキ シ]アニリン(0.269g)の撹拌溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で16時間撹 拌した。沈殿した固体をろ過で回収し、そしてメタノール(5ml)で粉砕した。得 られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。従って、4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピ リジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホンアミド塩 酸塩(0.508g)、融点302-304℃；NMR スペクトル 1.66(m,2H),1.99(m,2H),3.58(m,2H),3.86(m,2H),4.60(m,IH),6.8 9(d,2H),7.03(d,2H),7.18(d,2H)7.67(s,4H),7.76(d,2H),7.84(d,2H),8.19(d,2H) ,10.05(s,1H);マススペクトル m/z564/566(M+H);元素分析 実測値 C,54.6;H,4.7;N,6.9;S,5.2; C28H26BrN3O3S 1HCl 1H2O C,54.3;H,4.7;N,6.8;S,5.2％である 出発物質として用いられた4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニ リンを、以下のようにして得た： 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(20.03g)、トリブチルホスフィン(16.0 6g)および1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-オール(Chemical Abstracts、第113巻、 アブストラクト231211n；欧州特許出願第0 359 389号；9.43g)を、10℃に冷却し たTHF(300ml)中の4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノール(J.Med.Chem . ，1995，38，3983；11.08g)の撹拌溶液に、順に添加した。この混合物を室温で 20時間撹拌した。沈殿物をろ過で除去し、そしてろ液をエバポレートした。残渣 を、溶出液として最初に酢酸エチルを用い、次いで塩化メチレンとメタノールと の混合物の極性を増大させて用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。 従って、tert-ブチルN-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル ｝ カルバメート(7.38g)(融点192-195℃)を得た(これは、さらなる精製をせずに使 用される)。 塩化メチレン(400ml)中のそうして得られた物質の一部(4.22g)の溶液を、ジエ チルエーテル(50ml)中の塩化水素の飽和溶液で処理した。この混合物を室温で64 時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そして残渣をジエチルエーテルと メタノールとの混合液から結晶化し、所望の出発物質の塩酸塩(2.85g)(融点289- 291℃)を得た。この物質の一部(1.5g)を水(10ml)に溶解し、そして２Ｍ水酸化ナ トリウム水溶液を沈殿が完結するまで添加した。従って、4-[1-(4-ピリジル)ピ ペリジン-4-イルオキシ]アニリン(1.03g)(融点214-215℃)を得た。NMR スペクトル 1.57(m,2H)、1.86(m,2H)、3.24(m,2H)、3.67(m,2H)、4.31(m,1H) 、6.47(d,2H)、6.66(d,2H)、6.87(d,2H)、8.13(d,2H). 出発物質として用いられる4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニルクロリドを、 以下のようにして得た： クロロスルホン酸(8.3ml)を、クロロホルム(200ml)中の4-ブロモビフェニル(2 3.3g)の撹拌溶液に滴下し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を分離 し、そしてクロロホルムで洗浄した。従って、4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホ ン酸(30.3g)を得た。 DMF(120ml)中の4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホン酸(30.3g)の５℃に冷却し た撹拌溶液に塩化チオニル(21.2ml)を滴下した。この混合物を室温で３時間撹拌 した。この混合物を氷と水との混合物(1L)に注ぎ、そして得られた沈殿を分離し 、ジエチルエーテルに溶解し、乾燥(MgSO4)し、そして溶媒のエバポレーション によって再度分離した。従って、4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニルクロリド (24.1g)[イソヘキサンおよびトルエンの１：１混合液からの残渣の結晶化の後]( 融点125-127℃)を得た。実施例５ 実施例４の記載と類似の手順を用いて、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル オキシ]アニリンを、(E)-4-クロロスチリルスルホニルクロリドと反応させた。 この反応生成物を、水性アセトニトリル中の0.1％トリフルオロ酢酸および30％ 〜70％アセトニトリルの勾配を溶出液として用いたC-18 60Å分取逆相HPLCカラ ムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。従って、4-クロロ-N-{4-[1-( 4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-(E)-スチリルスルホンアミド( トリフルオロ酢酸塩)、ゴム状物質として収率10％で得た；NMR スペクトル 1.64(m,2H),1.99(m,2H),3.62(m,2H),3.91(m,2H),4.64(m,1H),6.8 2-7.42(m,8H),7.46(d,2H),7.72(d,2H),8.23(d,2H),9.75(s,1H);マススペクトル m/z470/472(M+H). 出発物質として使用される(E)-4-クロロスチリルスルホニルクロリドを、以下 のように得た： 塩化スルフリル(1.37ml)を、撹拌して０〜５℃の範囲の温度に冷却したDMF(1. 55ml)に滴下した。次いで、室温で30分間撹拌した。4-クロロスチレン(1.2ml)を 添加し、そしてこの混合物を撹拌し、90℃に3.5時間加熱した。この混合物を室 温まで冷却し、そして氷と水との混合物(25ml)に注いだ。沈殿を分離し、水で洗 浄し、そして乾燥させた。従って、(E)-4-クロロ-β-スチリルスルホニルクロリ ド(1.8g)を得た；NMR スペクトル 6.95(s,2H)、7.4(d,2H)、7.55(d,2H).実施例６ 6-ブロモナフト-2-イルスルホニルクロリド(0.1g)を、4-[1-(4-ピリジル）ピ ペリジン-4-イルオキシ]アニリン(0.1g)、トリエチルアミン(0.168g)および塩化 メチレン(5ml)の混合物に添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。 この混合物をエバポレートし、そしてこの残渣を、水性アセトニトリル中の0.1 ％トリフルオロ酢酸および60％〜95％アセトニトリルの勾配を溶出液として用い たC-18 60Å分取逆相HPLCカラムのカラムクロマトグラフィーによって精製した 。従って、以下のものを順に得た： 6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタ レンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸塩)、ゴム状物質(0.026g)；NMR スペクトル 1.64(m,2H),1.97(m,2H),3.57(m,2H),3.87(m,2H),4.58(m,1H),6.8 3(d,2H)6.99(d,2H),7.19(d,2H),7.75(q,1H),7.80(q,1H),8.07(d.2H),8.20(d,2H) ,8.33(d,2H),10.07(s,1H),13.27(ブロードs,1H); マススペクトル m/z538/540(M+H); および6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル）ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-N- (6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-ナフタレンスルホンアミド(トリフルオ ロ酢酸塩)、ワックス状固体(0.031g)、融点130-135℃；NMR スペクトル 1.67(m,2H),2.07(m,2H),3.62(m,2H),3.94(m,2H),4.76(m,1H),6.9 9(m,4H),7.22(d,2H),7.86(m.4H),8.06-8.27(m,6H),8.45(d,4H);マススペクトル m/z808(M+H).実施例７ 実施例４の記載と類似の手順を用いて、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル オキシ]アニリンを、4-トルエンスルホニルクロリドと反応させ、N-{4-[1-(4-ピ リジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-トルエンスルホンアミド(塩酸塩 )、を得た(収率54％、融点270-272℃);NMR スペクトル 1.63(m,2H),1.97(m,2H),2.31(s,3H),3.57(m,2H),3.88(m,2H),4.6 0(m,1H),6.84(d,2H),6.98(d,2H),7.20(d,2H),7.31(d,2H),7.57(d,2H),8.19(d,2H ),9.88(s,1H);マススペクトル m/z424(M+H); 元素分析 実測値 C,57.7;H,5.5;N,8.7; C23H25N3O3S1HCl 1H2O ;C,57.8;H,5.9;N,8.8％.である実施例８ 実施例６の記載と類似の手順を用いて、N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4- イルオキシ]フェニル}-4-トルエンスルホンアミド(塩酸塩)を4-トルエンスルホ ニルクロリドと反応させた。粗反応生成物を水で粉砕した。従って、N-{4-[1-(4 -ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-N-(4-トリルスルホニル)-4- トルエンスルホンアミドを収率85％融点196-198℃)で得た；NMR スペクトル 1.65(m,2H),2.02(m,2H),2.46(s,6H),3.20(m,2H),3.72(m,2H),4.6 8(m,1H),6.84(m,4H),7.02(d,2H),7.48(d,4H),7.68(d,4H),8.16(d,2H);マススペクトル m/z578(M+H).実施例９ 水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60％分散体、0.06g)を、4'-ブロモ-N-{ 4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-ビフェニルスルホン アミド(塩酸塩)(0.309g)、THF(10ml)およびDMF(1ml)の撹拌混合物に添加し、そ して混合物を室温で45分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.142g)を添加し、そして撹 拌を16時間続けた。この混合物をエバポレートした。残渣を水で粉砕し、そして 得られた固体を、溶出液として塩化メチレンとメタノールとの混合物の極性を増 大させて用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。従って、4'-ブロモ- N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-ビフェ ニリルスルホンアミド(発泡体)(0.045g)を得た；NMR スペクトル (CDCl3)2.00(m,4H),3.20(s,3H),3.41(m,2H),3.65(m,2H),4.57(m, 1H),6.74(d,2H),6.84(d,2H),7.05(d,2H),7.47(d,2H),7.61(m,6H),8.25(d,2H);マススペクトル m/z578/580(M+H).実施例10 実施例４の記載と類似の手順を用いて、N-メチル-4-[1-(4-ピリジル)ピペリジ ン-4-イルオキシ]アニリンを、(E)-4-クロロスチリルスルホニルクロリドと反応 させた。この黄色反応液体を、褐色のゴム状物質(廃棄した)からデカントし、そ してエバポレートした。得られた発泡体を、塩化メチレンを溶出液として用いた アルミナ(ICN alumina N、grade 3)のカラムクロマトグラフィーによって精製し た。従って、4-クロロ-N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキ シ]フェニル}-(E)-スチリルスルホンアミドをゴム状物質として収率34％で得た ；NMR スペクトル 1.63(m,2H),1.97(m,2H),2.25(m,2H),3.19(s,3H),3.68(m,2H),4.6 2(m,1H),6.80(d,2H),6.96(d,2H),7.25(d,2H)7.26(d,1H),7.36(d,1H),7.47(d,2H) ,7.76(d,2H),8.12(d,2H);マススペクトル m/z484/486(M+H). 出発物質として使用されるN-メチル-4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオ キシ]アニリンを以下のように調製した： 酢酸ギ酸無水物(acetic formic anhydride)(1.5g；無水酢酸と98％ギ酸とを60 ℃で２時間加熱することによって前もって形成させた)を５℃に冷却し、そして4 -[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリン(1.0g)を添加した。この混 合物を室温で16時間撹拌し、次いでエバポレートした。残渣を水(50ml)に溶解し 、そしてこの混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH10まで塩基性 化した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートしてN-{メチル-4-[1-(4-ピリジル)ピペリジ ン-4-イルオキシ]フェニル}ホルムアミドを発泡体(0.72g)として得た；NMR スペクトル 1.63(m,2H),1.96(m,2H),3.22(m,2H),3.67(m,2H),4.56(m,1H),6.82 (d,2H),6.94(d,2H),7.48(d,2H),8.12(d,2H),8.20(d,1H),9.96(ブロードs,1H);マススペクトル m/z298(M+H). そうして形成された物質をTHF(5ml)に溶解し、そしてTHF(5ml)中の水素化リチ ウムアルミニウム(0.18g)の撹拌懸濁液に添加した。この混合物を室温で16時間 撹拌した。最小量の飽和塩化アンモニウム水溶液を、過剰の還元剤を駆逐するた めに添加した。THF(50ml)を添加し、この混合物をろ過し、ろ液をエバポレート してN-メチル-4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリンを淡黄色固 体(0.62g)(融点161-164℃)として得た；NMR スペクトル (CDCl3)1.82(m,2H),1.98(m,2H),2.82(s,3H),3.27(m,2H),3.64(m, 2H),4.34(m,1H),6.57(d,2H),6.66(d,2H),6.82(d,2H).8.25(d,2H);マススペクトル m/z284(M+H).実施例11 実施例４の記載と類似の手順を用いて、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル メトキシ]アニリンを、4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニルクロリドと反応さ せた。この粗反応生成物を、塩化メチレンで洗浄した。従って、4'-ブロモ-N-{4 -[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホ ンアミド(塩酸塩)を、白色固体として収率77％(融点293-295℃)で得た；NMR スペクトル 1.30(q,2H),1.87(d,2H),2.21(m,1H),3.18(m,2H),3.78(d,2H),4.2 2(d,2H),6.81(d,2H),7.01(d,2H),7.18(d,2H)7.67(s.4H).7.77(d.2H),7.84(d,2H) .8.18(d,2H),10.0(s,1H),13.3(ブロードs,1H);マススペクトル m/z578/580(M+H); 元素分析 実測値 C,55.8;H,4.9;N,6.6; C29H28BrN3O3S 1HCI 1.5H2O C,55.8;H,4.9;N,6.7％.である 出発物質として用いられる4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]ア ニリンを、以下のようにして得た： 出発物質の調製に関する実施例４の部分の最初の段落で用いられたものと類似 の手順を用いて、1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメタノール(Chemical Abstr acts、第113巻、アブストラクト231211n；欧州特許出願第0 359389号；9.43g)を 、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノールと反応させた。出発物質の 調製に関する実施例４の部分の第２段落で用いられたものと類似の手順を用いて 、得られた生成物をジエチルエーテル(50ml)中の塩化水素の飽和溶液で処理した 。従って、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]アニリンを収率22％( 融点210-211℃)で得た。実施例12 実施例４の記載と類似の手順を用いて、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル メトキシ]アニリンを、6-ブロモナフト-2-イルスルホニルクロリドと反応させた 。従って、6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]-フェニ ル}-2-ナフタレンスルホンアミド(塩酸塩)を白色固体として収率76％(融点167-1 69℃)で得た；NMR スペクトル 1.26(m,2H),1.84(d,2H),2.10(m,1H),3.15(m,2H),3.72(d,2H),4.2 0(d,2H),6.75(d,2H),6.96(d,2H),7.16(d,2H),7.76(m,2H),8.05(d,2H),8.16(d,2H ),8.31(d,2H),10.05(s,1H);マススペクトル m/z552/554(M+H); 元素分析．実測値 C,53.7;H,4.9;N,7.1; C27H26BrN3O3S 1HCl 1H2O C,53.3;H,5.0;N,6.9％．である実施例13 実施例４の記載と類似の手順を用いて、4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル メトキシ]アニリンを、(E)-4-クロロスチリルスルホニルクロリドと反応させた 。従って、4-クロロ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニ ル}-(E)-スチリルスルホンアミド(塩酸塩)を収率34％(融点220-223℃)で得た；NMR スペクトル 1.30(m,2H),1.88(d,2H),2.13(m,1H),3.14(m,2H),3.79(d,2H),4.2 2(d,2H),6.84(d,2H),7.10(d,2H),7.15(d,2H),7.17(d,1H),7.32(d,1H),7.43(d,2H ),7.68(d,2H),8.17(d,2H),9.69(s,1H);マススペクトル m/z484/486(M+H); 元素分析 実測値 C,54.7;H,5.2;N,7.7; C25H26ClN3O3S 1HCl 1.5H2O C,54.9;H,5.5;N,7.7％.である実施例14 実施例６の記載と類似の手順を用いて、4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペ リジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホンアミド(塩酸塩)を、 4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニルクロリドと反応させた。従って、4'-ブロ モ-N-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン -4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホンアミドを収率91％(融点136 -140℃)で得た；NMR スペクトル 1.31(m,2H),1.84(d,2H),2.05(m,1H),2.89(t,2H),3.88(d,2H),3.9 8(d,2H),6.83(d,2H),6.99(s,4H),7.73(s,8H),7.89(d,4H),7.99(d,4H).8.12(d,2H );マススペクトル m/z874(M+H). 実施例15 実施例６の記載と類似の手順を用いて、6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペ リジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド(塩酸塩)を6-ブ ロモナフト-2-イルスルホニルクロリドと反応させた。従って、6-ブロモ-N-(6- ブロモナフト-2-イルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメト キシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミドを収率99％(融点246-252℃)で得た ；NMR スペクトル 1.47(m,2H),1.93(d,2H),2.07(m,1H),2.91(t,2H),3.82(d,2H),3.9 4(d,2H),6.67(d,2H),6.81(d,2H),6.94(d,2H),7.71(d,2H),7.82(d,2H),7.90(d,2H ),7.99(d,2H),8.13(s,2H),8.26(d,2H),8.43(s,2H);マススペクトル m/z822(M+H).実施例16 反応混合物を室温で71時間撹拌したこと以外は実施例４の記載と類似の手順を 用いて、3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリンを、6-ブロモナ フト-2-イルスルホニルクロリドと反応させた。この生成物を、塩化メチレンで 洗浄し、そして乾燥した。従って、6-ブロモ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン- 4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド(塩酸塩)を収率77％(融点 298-300℃)で得た；NMR スペクトル 1.63(m,2H),1.92(m,2H),3.57(m,2H),3.81(m,2H),4.57(m,1H),6.7 0(m,3H),7.18(m,3H),7.77(m,2H),8.08(m,2H),8.21(d,2H),8.30(s,1H).8.47(s,1H ),10.41(s,1H),13.47(ブロードs,1H);マススペクトル m/z538/540(M+H); 元素分析 実測値 C,53.8;H,4.5;N,7.2; C26H24N3O3S 1HCl 0.25H2O :C,53.9;H,4.4;N,7.25％.である 出発物質として用いた3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリン を、以下のようにして得た： ジエチルアゾジカルボキシレート(3ml)を、1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-オー ル(3.39g)、3-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェノール(Chemical Abstra cts、第119巻、アブストラクト139113;PCT特許出願第WO 9306085号；3.98g)、ト リフェニルホスフィン(4.99g)およびTHF(150ml)の４℃に冷却した撹拌混合物に 、15分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を エバポレートし、そして残渣を、溶出液として塩化メチレンとメタノールとの９ ：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた発泡 体をジエチルエーテルから結晶化し、tert-ブチルN-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリ ジン-4-イルオキシ]フェニル}カルバメート(4.65g)(融点165-166℃)を得た。 メタノール(45ml)中の2.2M塩化水素の溶液を、そうして得られたカルバメート の一部(2.53g)のメタノール(25ml)中の撹拌溶液に15分間にわたって添加した。 この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水(5 0ml)に溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(25ml)を添加し、そして混合物を １時間撹拌した。沈殿を回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾 燥した。従って、3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリン(1.71g) (融点184-186℃)を得た；NMR スペクトル 1.60(m,2H)、1.96(m,2H)、3.23(m,2H+H2O)、3.65(m,2H)、4.48(m ,1H)、5.00(s,2H)、6.16(m,3H)、6.82(d,2H)、6.88(t,1H)、8.15(d,2H).実施例17 ジエチルアゾジカルボキシレート(0.157ml)を、1-(4-ピリジル)ピペリジン-4- オール(0.178g)、4-(4-クロロフェニルスルホニル)フェノール(J.Amer.Chem.Soc . ，1956，78，3400；0.269g)、トリフェニルホスフィン(0.265g)およびTHF(10ml )の４℃に冷却した撹拌混合物に、15分間にわたって添加した。得られた混合物 を室温で42時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として 塩化メチレンとメタノールとの９：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、4-[4-クロロフェニルス ルホニル)フェノキシ]-1-(4-（ピリジル)ピペリジン(0.134g)(融点151-152℃)を 得た。NMR スペクトル 1.68(m,2H),2.02(m,2H),3.24(m,2H+H2O),3.67(m,2H),4.78(m,1H) ,6.81(d,2H),7.17(d.2H),7.65(d,2H).7.89(m,4H),8.13(d,2H);マススペクトル m/z429/431(M+H);元素分析 実測値 C.60.6;H,4.8;N,6.6; C22H21ClN2O3S 0.5H2O C,60.3;H,5.1;N,6.4％.である実施例18 N-(4-ピリジル)ピペラジン(0.163g)を、DMF(10ml)中の5-(6-ブロモナフト-2- イルスルホニル)フタル酸無水物(0.417g)の撹拌溶液に１度に添加し、そして混 合物を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル(40ml)を添加し、そしてその混 合物を速やかに撹拌した。得られた白色非晶質沈殿をろ過により回収した。従っ て、１：１の以下の混合物(0.474g、81％）を得た： 5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル）-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イル カルボニル]安息香酸、および4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4- ピリジル)ピペラジン-1-イルカルボニル]安息香酸；この混合物から以下の特徴 付けデータを得た；NMR スペクトル 3.2-3.8(m,16H),6.8(m,4H),7.5(d,1H),7.8-7.9(m,3H),8.0(m,2H) ,8.05(s,2H),8.1-8.25(m,10H),8.4(d,2H),8.45(d,1H),8.8(s,1H);マススペクトル m/z 579(M+H);元素分析 実測値 C,52.9;H,4.5;N,6.8; C27H22BrN3O5S 2H2O C,52.6;H,4.3;N,6.8％.である 出発物質として用いられた5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フタル酸無 水物を、以下のように調製した： トリエチルアミン(3.1ml)を、5-ブロモフタル酸無水物(5-ブロモ-1,3-ジヒド ロ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン；4.54g)、6-ブロモ-2-ナフタレンチオール(欧州 特許出願第0409413号、実施例19；5.25g)およびDMF(50ml)の撹拌混合物に滴下し 、そしてこの混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物を60℃で１時間加熱し 、次いで室温で１６時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をメタノ ール(60ml)に懸濁した。この混合物を、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加に よ り塩基性化し、そしてこの混合物を１時間還流温度で加熱した。混合物を室温ま で冷却し、そして水(300ml)とジエチルエーテルとの間に分配した。水層を濃塩 酸の添加により酸性化し、そして酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた抽 出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。 残渣をジエチルエーテルで粉砕し、4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)フタル酸(6g ,74％)を淡黄色固体として得た；NMR スペクトル (CDCl3/DMSO)7.02(m,1H)、7.18(m,1H)、7.2-7.55(m,5H)、7.65(s ,1H)、7.72(s,1H). そうして得られた物質の一部(4.5g)を、氷酢酸(50ml)に懸濁し、そして過ホウ 酸ナトリウム四水和物(5.13g)を少量ずつ添加した。次いで反応混合物を室温で1 6時間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水和物のさらなる部分(1.72g)を添加し、 そしてこの混合物をさらに６時間撹拌した。この反応混合物を水(500ml)中に注 ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥(M gSO4)し、そしてエバポレートして4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フタル 酸を白色固体(5.31g)として得た；NMR スペクトル 7.85(m,2H)、8.0(m,1H)、8.1-8.3(m,4H)、8.35(d,1H)、8.8(s,1H ). そうして得られた物質の一部(0.538g)の混合物を、無水酢酸(5ml)に懸濁し、 そしてこの混合物を、透明な溶液が得られるまで100℃に加熱した。この混合物 を室温に冷却した。得られた白色固体をろ過によって回収し、ジエチルエーテル で洗浄し、そして乾燥して5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フタル酸無水 物(0.362g)を得た；マススペクトル m/z416 (M+H). 元素分析 実測値 C,52.0;H,2.1; C18H9BrO5S C,51.8;H,2.17％.である実施例19 ジクロロメタン(20ml)中の4-((4-(4-ピリジル)ピペリジン-1-イルメチル)安息 香酸塩化物(510mg)の溶液に、トリエチルアミン(1ml)、次いで4-(4-クロロフェ ノキシ)アニリン(265mg)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌 した。この混合物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機抽出物を乾燥(M gSO4)し、そしてエバポレートしてゴム状物質を得、これをメタノールおよびジ クロロメタンの濃度を増加させて溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフ ィーで精製し、1-[4-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニル)ベン ジル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンをガラス状物質(32mg)として得た。NMR スペクトル 8.15(d,2H),7.95(d,2H),7.8(d,2H)7.4-7.5(m,4H),6.95-7.1(m,4H ),6.85(d,2H),3.6(s,2H),3.2-3.4(m,8H);マススペクトル m/z499(M+H)+;元素分析 実測値 C,66.3;H,5.4;N,10.7; C29H27ClN4O2.1.5H2O C,66.2;H,5.7;N,10.65％.である 出発物質として用いられる酸塩化物を以下のように調製した： (a)酢酸エチル(200ml)中の4-(4-ピリジル)ピペラジン(13.1g)の懸濁液に、トリ エチルアミン(56ml)を添加し、次いでメチル4-ブロモメチルベンゾエート(18.41 g)の溶液を５時間にわたって滴下した。この混合物を室温で18時間撹拌した。こ の混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そ してエバポレートしてゴム状物質を得、これをメタノール/ジクロロメタンの濃 度を増加させて溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、メ チル4-(4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾエート(13.1g)を固体と して得た；NMR スペクトル 8.15(d,2H),7.95(d,2H),7.5(d,2H),6.8(d,2H),3.85(s,3H),3.6(s ,2H),3.25-3.35(m,4H),2.45-2.55(m,4H);マススペクトル m/z311(M+H)+; 元素分析 実測値 C,69.2;H,6.6;N,13.5 C18H21N3O2 C,69.4;H,6.8;N,13.5％.である (b)メタノール(15ml)中の工程(a)の生成物(849mg)の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリ ウム(6.8ml)を添加し、そして得られた混合物を３時間撹拌した。この混合物を 乾燥するまでエバポレートした。得られたゴム状物質を水(7ml)中に溶解し、そ して酢酸で酸性化した。この混合物をろ過して4-(4-(4-ピリジル)ピペラジン-1- イルメチル)安息香酸(429mg)を得た； NMR スペクトル (CD3SOCD3+CD3COOD)8.15(d,2H),8.0(d,2H),7.5(d,2H),7.1(d,2 H),3.7-3.8(m,6H),2.7-2.8(m,4H);マススペクトル m/z298(M+H)+; NMR スペクトル 実測値 C,68.3;H,6.4;N,14.0; C17H19N3O2 :C,68.7;H,6.4;N,14.1%．である (c)ジクロロメタン(100ml)中の工程(b)(5.19g)の生成物の懸濁液に、塩化チオニ ル(7.3ml)を添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いでエバポレートし て酸塩化物を固体(7.66g)として得た(これは、さらなる精製をせずに使用される )。実施例20 ピリジン(5ml)中の2-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]アニリン(1 31mg)の溶液に、6-ブロモナフチル-2-スルホニルクロリド(148mg)を添加した。 得られた混合物を120℃で18時間加熱した。この混合物をゴム状になるまで濃縮 し、これをメタノールおよびジクロロメタンの濃度を増加させて溶出させるシリ カゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、6-ブロモ-N-{2-[1-(4-ピリジル) ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド(177mg)(融 点197-200℃)を得た；NMR スペクトル 8.15(s,2H),8.0-8.1(m,4H),7.8(dd,1H),7.55(dd,1H),7.3(dd,1 H),7.05-7.1(m,1H),6.8-6.9(m,2H),6.7(d,2H),3.7(d,2H),3.3-3.4(m,2H),2.4-2. 4(m,2H),1.3-1.4(m,3H),0.7-0.9(m,2H);マススペクトル m/z=552/554(M+H+); 元素分析 実測値 C,56.5;H,4.6;N,7.5; C27H26BrN3O3S.H2O C,56.8;H,4.9;N,7.4%．である 出発物質として用いられる2-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]アニ リンを以下のように調製した： (a)ジクロロメタン(120ml)中の2-アミノフェノール(2.84g)の溶液に、ジ-tert- ブチルジカーボネート(6.55g)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した 。この混合物を水とジクロロメタンとの間に分配した。有機抽出物を乾燥(MgSO4 )し、そしてエバポレートして固体を得、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合 物(20:80)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、2-ter t-ブチルオキシカルボニルアミノフェノール(1.80g)を得た； NMR スペクトル 9.7(s,1H),7.7(s,1H),7.6(d,1H),6.7-6.9(m,3H),1.45(s,9H); マススペクトル m/z=210(M+H)+. (b)テトラヒドロフラン(15ml)中の1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメタノール (357mg)および2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェノール(328mg)の溶液 に、トリフェニルホスフィン(447mg)を添加し、次いでジエチルアゾジカルボキ シレート(0.27ml)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物 をゴム状になるまで濃縮し、これをメタノール/ジクロロメタン(10:90)で溶出さ せるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、2-[1-(4-ピリジル)ピペ リジン-4-イルメトキシ]アニリンのtert-ブチルオキシカルボニル保護誘導体(1. 05g)を得た； NMR スペクトル 8.2(d,2H),7.5-7.7(m,2H),6.95-7.05(m,2H),6.8(d,2H),3.85-4 .1(m,4H),2.8-2.95(m,2H),1.8-1.9(m,1H),1.45(s,9H),1.15-1.25(m,5H);マススペクトル m/z=384(M+H)+. (c)メタノール(50ml)中の工程(b)の生成物(5.19g)の溶液に、メタノール性HCl(5 ml)を添加し、得られた混合物を４日間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナト リウム溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、 そしてエバポレートして固体を得、さらなる精製をせずに用いられる2-[1-(4-ピ リジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]アニリン(971mg)を固体として(1.80g)得た ；NMR スペクトル 8.1-8.15(m,2H),6.6-6.8(m,6H),3.7-4.0(m,6H),2.85-3.0(m,2H), 1.8-2.2(m,5H),1.2-1.3(m,2H). 実施例21 反応混合物を室温で26時間撹拌すること以外は実施例４の記載と類似の手順を 用いて、3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリンを、(E)-4-クロ ロスチリルスルホニルクロリドと反応させた。この生成物を、塩化メチレンで洗 浄し、乾燥させた。従って、4-クロロ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル オキシ]フェニル}-(E)-スチリルスルホンアミド(塩酸塩)(融点147-150℃)を収率 73％で得た； NMR スペクトル 1.59(m,2H),2.00(m,2H),3.58(m,2H),3.86(m,2H),4.63(m,1H),6 .70(d,1H),6.77(m,2H),7.20(m,3H),7.30(d,1H),7.49(m,3H),7.73(d,2H),8.22(d, 2H),10.10(bs,1H);マススペクトル m/z470/472(M+H); 元素分析 実測値 C,56.2;H5.1;N,8.4; C24H24ClN3O3SlHCl0.25H2O C,56.4;H,5.0;N,8.2%.である 出発物質として用いられる3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]アニリ ンを実施例16で調製した。実施例22 実施例17の記載と類似の手順を用いて、1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-オール を、4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノールと反応させた。従って、4 -[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノキシ]-1-(4-ピリジル)ピペリジ ン(融点180-183℃)を収率73％で得た； NMR スペクトル 1.62(m,2H),1.97(m,2H),3.24(m,2H+H2O),3.65,(m,2H),4.77(m, 1H),6.80(d,2H),7.19(d,2H),7.80(d,1H),7.91(d,3H),8.05-8.19(m,4H),8.34(s,1 H),8.70(s,1H);マススペクトル m/z523/525(M+H); 元素分析 実測値 C,59.3;H,4.4;N,5.7;. C26H23BrN2O3S :C,59.7;H,4.4;N,5.4%. 出発物質として用いられる4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノールを 以下のように調製した： 塩化アルミニウム(3.33g)を、乾性塩化メチレン(35ml)中の6-ブロモナフト-2-イ ルスルホニルクロリド(6.11g)およびアニソール(3.33g)の撹拌混合物に、30分間 にわたって分割して添加した。得られた混合物を24時間撹拌した。塩化メチレン (75ml)を添加し、この混合物を４℃に冷却し、そして水(100ml)を慎重に添加し た。この混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、分離し、そして水相を塩化メチレン(30m l)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレ ートした。酢酸エチル/エタノール混合物からこの残渣を再結晶し、4-(6-ブロモ ナフト-2-イルスルホニル)アニソール(1.74g)(融点180-181℃)を得た； NMR スペクトル 3.80(s,3H),7.12(d,2H),7.80(d,1H),7.92(m,3H),8.08(d,1H),8 .16(d, 1H),8.32(s,1H),8.69(s,1H);マススペクトル m/z377/379(M+H). 塩化メチレン(9.65ml)中の三臭化ホウ素の１Ｍの溶液を、そうして得られたアニ ソール誘導体の一部(1.21g)の撹拌、冷却(-78℃)した塩化メチレン(25ml)溶液に 穏やかに添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いで-10℃に冷却し、 ジエチルエーテル(4ml)をゆっくりと添加し、そして撹拌を10分間続けた。水(25 ml)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有 機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。エーテ ルでこの残渣を粉砕し、4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノール(1.03 g)(融点178-180℃)を得た； NMR スペクトル 6.92(d,2H),7.77-7.91(m,4H),8.06(d,1H),8.14(d,1H),8.32(s, 1H),8.68(s,1H),10.62(s,1H);マススペクトル m/z361/363(M-H); 元素分析 実測値 C,52.3;H,3.2;S,8.3; C16H11BrO3S0.25H2O C,52.3;H.3.15;S,8.7％.である実施例23 6-ブロモ-2-ナフチレンチオール(2.39g)を、DMF(10ml)中の水素化ナトリウム( ミネラルオイル中の60％分散体、404mg)の撹拌懸濁液に４℃で穏やかに添加した 。１時間後、4-(4-フルオロベンゾイル)-1-(4-ピリジル)ピペリジンの一部(569m g)とさらにジメチルホルムアミド(8ml)とを添加した。この混合物を50℃で24時 間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。この混合物を水(50ml)に添加し、そし て塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、そしてエバポレートした。この残渣を、溶出液としてメタノールおよび塩 化メチレンの混合物の極性を増加させて用いるカラムクロマトグラフィーで精製 した。従って、4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル) ピペリジン(613mg)を得た； NMR スペクトル (CDCl3)1.70-2.02(m,4H+H2O),3.03(td,2H),3.43(m,1H),3.92,( dm,2H),6.68(d,2H),7.25(s,2H),7.51(d,1H),7.60(d,1H),7.67(d,1H),7.77(d,1H) ,7.84(d,2H),8.01(d,2H),8.25(bs,2H);マススペクトル m/z503/505(M+H). 出発物質として用いられる4-(4-フルオロベンゾイル)-1-(4-ピリジル)ピペリジ ンを以下のように調製した： キシレン(75ml)中の4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン(塩酸塩)(3.90g)、4 -クロロピリジン(塩酸塩)(2.85g)およびトリエチルアミン(4.90ml)の撹拌混合物 を、145℃で27時間加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を塩化メチレ ン(150ml)と水(100ml)との間に分配し、0.880アンモニアでpHを約10に調節した 。 水相をさらなる塩化メチレン(50ml)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、 乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートした。この残渣を、溶出液として塩化メチ レンおよびメタノールの19:1の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製 し、4-(4-フルオロベンゾイル)-1-(4-ピリジル)ピペリジン(1.89g)を得た； NMR スペクトル (CDCl3)1.80-2.06(m,4H+H2O),3.03(t,2H),3.48(m,1H),3.94,(d ,2H),6.68(d,2H),7.18(t,2H),8.01(m,2H),8.28(d,2H);マススペクトル m/z285(M+H).実施例24 過ホウ酸ナトリウム四水和物(614mg)を、氷酢酸(25ml)中の4-[4-(6-ブロモナ フト-2-イルチオ)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジン(505mg)の撹拌溶液に 添加した。４時間後さらに過ホウ酸ナトリウム四水和物(614mg)を添加し、撹拌 を27時間続けた。この反応混合物を氷/水混合物(50ml)に注ぎ、そして塩化メチ レン(4×25ml)で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥( MgSO4)し、そしてエバポレートした。この残渣を、溶出液として塩化メチレンお よびメタノールの19:lの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、得 られた発泡体をイソヘキサンで粉砕した。従って、4-[4-(6-ブロモナフト-2-イ ルスルホニル)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジン(21mg)を得た； NMR スペクトル (CDCl3)1.77-2.05(m,4H),3.15(td,2H),3.52(m,1H),4.00,(m,2H ),6.71(d,2H),7.72(dd,1H),7.85(m,3H),8.08(m,5H),8.24(d,2H),8.57(s,1H);マススペクトル m/z535/537(M+H).実施例25 4-クロロピリジンヒドロクロリド(78.3mg)、1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルス ルホニル)フェニルスルホニル]ピペラジンヒドロクロリド(185mg)、トリエチル アミン(0.145ml)およびキシレン(3.0ml)の撹拌混合物を、140℃で16時間加熱し た。溶媒をエバポレートし、そしてこの残渣を、水性アセトニトリル中の0.1％ トリフルオロ酢酸および30％〜70％アセトニトリルの勾配を溶出液として用いた C-18 60Å分取逆相HPLCカラムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 従って、4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェニルスルホニル]-1-(4- ピリジル)ピペラジン(トリフルオロ酢酸塩)(29.1mg)(融点236-238℃)を得た。 NMR スペクトル 3.10(t,4H),3.74(t,4H),7.10(d,2H),7.82(d,1H),7.98(d,3H),8 .08-8.29(m,6H),8.36(s,1H),8.78(s,1H);マススペクトル m/z572/574(M+H). 出発物質として用いられる1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フエニルス ルホニル]ピペラジンは以下のように調製した： 4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(1.95g)を、塩化メチレン(100ml)中のN-tert -ブチルオキシカルボニルピペラジン(1.86g)およびトリエチルアミン(6.9ml )の４℃の撹拌溶液に添加し、撹拌を室温で16時間続けた。溶媒をエバポレート し、そして残渣を、溶出液として塩化メチレンおよび塩化メチレン中の１％メタ ノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。従って、4-(4-フル オロフエニルスルホニル)-1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(3.09g) (融点163-164℃)を得た； NMR スペクトル (CDCl3)1.42(s,9H),2.98(t,4H),3.51(t,4H),7.23(m,2H),7.77( m,2H);マススペクトル m/z362(M+NH4); 元素分析 実測値 FoundC,52.1;H,6.1;N,8.0; C15H21FN2O4S :C,52.3;H,6.15;N,8.1%.である 水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60％分散体、88mg)を、乾性DMF(5ml)中の 6-ブロモ-2-ナフチレンチオール(478mg)の４℃の撹拌混合物に穏やかに添加し、 そして撹拌を30分間続けた。前の段落で調製したピペラジン誘導体の一部(688mg )を添加し、撹拌を４℃で１時間続け、そして室温で64時間続けた。この混合物 を氷/水混合物に添加し、そして沈殿固体をろ過して回収した。溶出液として最 初に酢酸エチルとイソヘキサンとの10％混合物、次いで15％混合物を用いるカラ ムクロマトグラフィーにより精製して、4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)フェ ニルスルホニル]-1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(630mg)(融点99- 101℃)を得た；NMR スペクトル (CDCl3)1.42(s,9H),2.97(t,4H),3.49(t,4H),7.25(m,2H),7.5-7.8 (m,6H)8.06(d,2H);マススペクトル m/z507/509(M+H-C4H8);元素分析 実測値 C,53.6;H,5.1;N,5.0; Ｃ25H27BrN2O4S2 :C,53.3;H,4.8;N,5.0％.である 過ホウ素酸ナトリウム四水和物(308mg)を、氷酢酸(2ml)中の上記の調製した物質 の一部(282mg)の撹拌溶液に添加した。16時間の撹拌の後、さらに酢酸(2ml)およ び過ホウ素酸ナトリウム四水和物(308mg)を添加し、撹拌を16時間続け、最後に 酢酸(10ml)および過ホウ素酸ナトリウム四水和物(308mg)を添加した。さらなる1 6時間の撹拌の後、反応混合物を氷/水混台物に注いだ。沈殿固体を分離し、4-[4 -(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェニルスルホニル]-1-(tert-ブチルオキ シカルボニル)ピペラジン(295mg)(融点213-215℃)を得、これをさらなる精製を せずに用いた。 塩化メチレン(10ml)中の、そうして得られた物質(295mg)の溶液を、ジエチルエ ーテル(1.2ml)中の塩化水素の2.2Mの溶液で処理した。この混合物を室温で48時 間撹拌した。沈殿固体をろ過して回収し、そして塩化メチレンで洗浄して1-[4-( 6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェニルスルホニル]ピペラジン塩酸塩(205m g)(融点250-260℃)(分解)を得た；NMR スペクトル 3.12(s,8H),7.83(d,1H),8.01(m,3H),8.15(d,1H),8.20(d,1H),8.2 8(d,2H),8.36(s,1H),8.81(s,1H),8.98(bs,2H);マススペクトル m/z495/497(M+H).実施例26 エタノール(15ml)中の6-(ブロモ-2-(4-(2-アミノエチルアミノカルボニル)フ ェニルスルホニル)ナフタレン(400mg)の溶液に、4-クロロピリミジンヒドロクロ リド(131mg)およびトリエチルアミン(294mg)を添加した。この混合物を３時間還 流温度で加熱した。4-クロロピリミジン(131mg)およびトリエチルアミン(108mg) のさらなる部分を添加し、そしてさらに１時間加熱を続けた。冷却した後、反応 混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして固体を得た。これをMega Bond Elu tシリカカラムを用いたクロマトグラフィーでメタノールの比率(0％〜5％)を増 加させて含むジクロロメタンで溶出して精製し、6-(ブロモ-2-(4-(2-ピリミジン -4-イル)アミノエチルアミノカルボニル)フェニルスルホニル)ナフタレン(140mg )を得た；NMR スペクトル 3.3-3.5(m,4H);6.45(m,1H);7.3-7.5(m,1H);7.8(dd,1H);7.9-8.05 (m,4H);8.05-8.2(m,3H);8.25(d,1H);8.4(d,2H);8.8(s,2H);マススペクトル m/z 511(m+H);元素分析 実測値 C:50.2;H:3.7;N:10.0; C23H19BrN4O3S.0.6CH2Cl2 C:50.4;H:3.6;N:9.9.である 出発物質として6-(ブロモ-2-(4-(2-アミノエチルアミノカルボニル)フェニルス ルホニル)ナフタレンは以下のように調製され得る。 i)ジメチルホルムアミド(50ml)中の水素化ナトリウムの48％分散体(960mg、20mm ol)の５℃に冷却し、窒素下で撹拌した懸濁液に、6-ブロモナフタレン2-チオー ル(4.78g，20mmol)を少量ずつ添加した。この混合物を１時間にわたって室温ま で加温した。次いで4-フルオロベンゾニトリル(2.66g，22mmol)を添加し、この 混合物を90℃にさらに１時間加熱し、次いで水(600ml)に注いだ。得られた固体 をメタノールからの再結晶により精製し、6-(ブロモ-2-(4-シアノフェニルチオ) ナフタレン(5.7g);NMR スペクトル 7.3(dd,2H)、7.55(dd,1H)、7.7-7.8(m,3H)、7.9(d,1H)、8.0(d,1 H)、8.2(s,1H)、8.3(s,1H). ii)上記i)の生成物(5.7g)、水酸化カリウム(3g)、水(15ml)およびエチレングリ コール(100ml)の混合物を、160℃まで７時間加熱した。室温まで冷却した後、こ の混合物を水(500ml)で希釈し、濃HCl(pH2)で酸性化し、そして酢酸エチル(2×2 00ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)安 息香酸(5.3g)を得た；NMR スペクトル 7.2(dd,2H)、7.5(dd,1H)、7.7(dd,2H)、7.9(dd,1H)、7.95(d,1H) 、8.0(d,1H)、8.1(s,1H)、8.2(s,1H).質量分析 m/z 357 m-H. (iii)上記ii)の酸(5.3g)を氷酢酸(100ml)に懸濁した。過ホウ酸ナトリウム(9g) を添加し、そしてこの混合物を24時間室温で撹拌した。過ホウ酸ナトリウムのさ らなる部分(9g)を添加し、そしてこの混合物を55℃まで６時間加熱した。室温ま で冷却した後、水(200ml)を添加し、そして得られた白色固体沈殿をろ過して回 収し、4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)安息香酸(4.1g)を得た；NMR スペクトル 7.8-7.9(m,2H)、7.95(d,1H)、8.05-8.15(m,4H)、8.2(d,1H)、8.3 (s,1H)、8.8(s,1H). iv)上記iii)の酸(7.16)をジメチルホルムアミド(100ml)に溶解した。N-ヒドロキ シスクシンアミド(2.88mg)を添加し、そしてこの混合物を５℃まで冷却した。ED AC(4.2g)を一度に添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチ ル(500ml)を添加し、そして水(3×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄後、この 反応混合物をエバポレートして、白色固体を得た。これをさらにシリカゲルのフ ラッシュカラムクロマトグラフィーでジクロロメタンで溶出させて精製し、iii) の酸生成物のスクシンイミドエステル(6.3g)(融点287-290℃)を得た；NMR スペクトル (CDCl3) 2.9(s,4H)、7.7(dd,1H)、7.8-7.9(m,3H)、8.1(s,1H)、8 .15(d,2H)、8.25(d,2H)、8.6(s,1H).質量分析 m/z 389 m-H. v)上記iv)のエステル(976mg)を、ジメチルホルムアミド(10ml)中のN-BOCエチレ ンジアミン(320mg)で処理し、室温で18時間撹拌した。酢酸エチル(150ml)で希釈 した後、２Ｍ水酸化ナトリウム(2×25ml)、１Ｍクエン酸(25ml)、水(25ml)およ びブライン(25ml)で洗浄し、この反応混合物を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレ ートして、所望の出発物質のtert-ブトキシカルボニル誘導体を白色固体として 得た。これをトリフルオロ酢酸(5ml)に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いでエ バポレートしてオイルを得た。エーテル(50ml)を添加し、そしてこの混合物を激 しく撹拌し、6-(ブロモ-2-(4-(2-アミノエチルアミノカルボニル)フェニルスル ホニル)ナフタレンをろ過により回収して白色固体(893mg)として得た；NMR スペクトル 2.95(t,2H);3.4-3.5(m,2H);7.7-7.9(m,4H);7.95(dd,1H);8.1(d,2 H);8.15-8.25(m,4H);8.35(s,1H);8.75-8.85(m,2H);マススペクトル m/z433 m+H;元素分析 実測値 C:45.6;H:3.1;N:5.2; C19H17BrN2O3S.1.1TFA C:45.6;H:3.27;N:5.01.である実施例27 実施例26の(ii)の部分の酸(358mg)、ヒドロキシベンズトリアゾール(202mg)、N -(4-ピリジル)ピペラジン(163mg)およびEDAC(210mg)の混合物を、ジメチルホル ムアミド(10ml)に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。水(50ml)および２Ｍ水 酸化ナトリウム(10ml)を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×50ml)で抽 出した。合わせた抽出物を水(2×20ml)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)し、そしてエ バポレートして1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル) ピペラジン(345mg)(融点210-213℃)を白色固体として得た；NMR スペクトル CDCl3 3.2-3.4(m,4H);3.6-4.0(m,4H);6.7(dd,2H);7.3-7.4(m,4H) ;7.45(d,1H),7.5-7.7(m,2H);7.75(d,1H);7.9(s,1H);8.0(s,1H);8.3(d,2H);マススペクトル m/z504 m+H;元素分析 実測値 C:61.8;H:4.6;N:8.3; C26H22BrN3OS C:61.9;H:4.4;N:8.3．である実施例28 実施例26の(iii)の部分の酸(782mg)、ヒドロキシベンズトリアゾール(297mg) 、N-(4-ピリジル)ピペラジン(326mg)およびEDAC(382mg)の混合物を、ジメチルホ ル ムアミド(15ml)に溶解し、そして室温で４時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を 添加し、水(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した後、反応混合物をエバポ レートして固体を得た。これをシリカゲル(Mega Bond Elut)のカラムクロマトグ ラフィーでメタノールの比率(０％〜５％)を増加させて含むジクロロメタンで溶 出して精製し、1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピ リジル)ピペラジン(120mg)を固体として得た；NMR スペクトル CDCl3/TFA 3.5-4.0(b,8H);6.9(d,2H);7.6(d.2H);7.7(dd,1H);7.8 -7.9(m,3H);8.0-8.1(m,3H);8.15-8.25(m,2H);8.55(s,1H); マススペクトル m/z536m+H.元素分析 実測値 C:57.2;H:4.5;N:7.4; C26H22BrN3O3S0.5H2O C:57.3;H:4.3;N:7.7.である実施例29 実施例26の(iii)の部分の酸(391mg)、ヒドロキシベンズトリアゾール(202mg) 、N-(4-ピリミジル)ピペラジン(326mg)およびEDAC(202mg)の混合物を、ジメチル ホルムアミド(10ml)に溶解し、そして室温で３時間撹拌した。酢酸エチル(50ml) を添加し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム(15ml)、水(2×15ml)およびブライン(15 ml)で洗浄した後、反応混合物をエバポレートし、残渣をメタノールで粉砕して1 -[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリミジル)ピペラ ジン(391mg)を固体として得た；NMR スペクトル 3.2-3.9(m,8H);6.8(d.1H);7.7(d,2H);7.85(dd,1H);8.0(dd,1H);8 .1-8.25(m,5H);8.4(s,1H);8.5(s,1H):8.8(s,1H);マススペクトル m/z537m+H;元素分析 実測値 C:55.5;H:4.0;N:10.4; C25H21BrN4O3S C:55.9;H:3.9;N:10.4.である実施例30 N-(4-ピリダジニル)ピペラジントリフルオロ酢酸(278mg)、トリメチルアミン (303mg)、実施例26の(iv)の部分のN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(1mmol) 、およびジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応混 合物をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルに溶解後、２Ｍ水酸化ナトリウ ム(2×25ml)、水(2×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。乾燥(MgSO4)し、 エバポレートし、残渣をメタノールおよびエーテルで粉砕して、1-[4-(6-ブロモ ナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリダジニル)ピペラジン(420mg) を白色固体として得た；NMR スペクトル 3.3-3.8(m,8H);6.9(dd,1H);7.7(d,2H);7.85(dd,1H);8.0(dd,1H); 8.1(d,2H);8.15(d,1H);8.2(d,1H);8.4(s,1H);8.6(d,1H);8.8(s,1H);8.9(d,1H);マススペクトル m/z 537 m+H;元素分析 実測値 C:55.1;H:3.8;N:10.0; C25H21BrN4O3S.0.5H2O C:55.0;H:4.06;N:10.3.である実施例31 4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-トリフルオロメチル安息香酸(1.02g )に、塩化チオニル(10ml)およびジメチルホルムアミド(１滴)を添加した。この 混合物を、スチームバスで30分間加熱し、次いでエバポレートして、黄色固体を 得た。これを再度ジクロロメタン(10ml)に溶解し、そしてジクロロメタン(10ml) 中のN-(4-ピリジル)ピペラジン(363mg)およびトリエチルアミン(1.16g)の氷冷溶 液に添加した。この混合物を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。水(100ml )を添加し、そして混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた抽出物を 水(3×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレー トして固体を得た。これをさらにシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ ィーでメタノールの比率(０％〜５％)を増加させて含むジクロロメタンで溶出し て精製し、固体を得た。メタノールから再結晶して、1-[4-(6-ブロモナフト-2- イルスルホニル-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン( 649mg)(融点221-223℃)を得た；NMR スペクトル 3.0-3.5(m,6H);3.6-3.8(m,2H);6.75(d,2H);7.8(dd,2H);8.0-8.2( m,5H);8.3-8.4(m,3H);8.85(s,1H);マススペクトル m/z604 m+H;元素分析 実測値 C:53.5;H:3.5;N:7.0: C27H21BrF3N3O3S C:53.7;H:3.5;N:6.95.である 出発物質として用いられる４-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル-2-トリフルオ ロメチル安息香酸は、以下のように調製され得る。 i)ジメチルホルムアミド(15ml)中の6-ブロモナフタレン-2-チオール(956mg)およ び4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル(756mg)の混合物を、室温で トリエチルアミン(504mg)を滴下して処理した。室温で３時間撹拌した後、この 反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3×25ml)およびブライン(25ml)で 洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして黄色オイルを得た。メタノー ル(20ml)から結晶化し、4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-トリフルオロメチル ベンゾニトリル(1.176g，融点114−116℃)を得た；NMR スペクトル 7.4(d,1H);7.6(d,1H);7.75(m,2H);7.9-8.1(m,3H);8.3(s,2H);マススペクトル m/z 407m+;元素分析 実測値 C:53.1;H:2.2;N:3.4; C18H9BrF3NS C:53.0;H:2.2;N:3.4.である ii)上記(i)のニトリル(1.Og)、水酸化カリウム(0.6g)、水(3ml)およびエチレン グリコール(20ml)の混合物を155℃で24時間加熱した。この混合物を室温まで冷 却し、水(100ml)で希釈し、エーテル(2×50ml)で洗浄し、そして２MHClでpH2ま で酸性化し、そして酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×5 0ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして4 -(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2−トリフルオロメチル安息香酸(576mg)を固体 として得た；質量分析 m/z 425 m-H. 上記(ii)の酸(1g)を氷酢酸(20ml)に懸濁した。過ホウ酸ナトリウム(1.43g)を添 加し、この混合物を室温で24時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(100ml)を 添加し、そしてこの生成物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた抽出物 を水(3×20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレ ートして4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル-2-トリフルオロメチル安息香酸( 1.0g)を得た；NMR スペクトル 7.8(dd,1H);7.9-8.1(m,2H);8.1-8.2(m,2H);8.3-8.4(m,3H);8.55( s,1H);マススペクトル m/z457 m-H.実施例32 ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例31の(ii)の部分の酸(519mg)に、カル ボニルジイミダゾール(196mg)を添加した。室温で30分間撹拌した後、N-(4-ピリ ジル)ピペラジン(198mg)を添加し、そして24時間撹拌を続けた。反応混合物を酢 酸エチル(100ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(M gS04)し、そしてエバポレートしてオイルを得た。これをさらにシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーで精製(Mega Bond Elutカラム、メタノールの比率(０％ 〜４％)を増加させて含むジクロロメタンで溶出)し、1-[4-(6-ブロモナフト-2- イルチオ)-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン(128mg )を得た；NMR スペクトル 3.2(m,4H);3.4(m,4H);3.7(m,2H);6.8(md,2H); 7.4-7.8(m,5H);7.95(d,1H);8.0(d,1H);8.1-8.2(m,3H);8.3(s,1H);マススペクトル m/z 572 m+H;元素分析 実測値 C:56.7;H:3.9;N:7.2; C27H21BrF3N3OS C:56.7;H:3.7;N:7.3である実施例33 4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシ安息香酸(200mg)を無水酢酸(5m l)に懸濁し、120℃で１時間加熱した。冷却中に得られた無水物の沈殿を、ろ過 して回収し、ヘキサンで洗浄し、そしてジメチルホルムアミド(2ml)中に懸濁し た。N-(4-ピリジル)ピペラジン(76mg)を添加し、そしてこの混合物を室温で３時 間撹拌した。エーテル(20ml)を激しく撹拌しながら添加し、そして得られた白色 沈殿をろ過して回収し、エーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、1-[4-(6- ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ンおよび1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピ リジル)ピペラジンを２つの異性体混合物(80mg)として得た；NMR スペクトル 3.1-4.0(m,16H);6.7-6.9(m,4H);7.1(s,1H);7.25(d,1H);7.3(d,1H );7.4-7.6(m,3H);7.7(d,2H);7.75(s,1H);7.8-8.0(m,6H);8.05-8.2(m,5H);8.3(s, 2H); 実施例34 5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニル安息香酸(97mg) をジクロロメタン(1ml)中に溶解した。塩化オキサリル(126mg)を添加し、そして この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をエバポレートして固体を得、 これをジクロロメタン(1ml)に再溶解し、そしてジクロロメタン(2ml)中のN-(4- ピリジル)ピペラジン(34mg)およびトリエチルアミン(108mg)の溶液に添加した。 室温で２時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(2×25m l)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートしてオイルを得た。これをさ らにクロマトグラフィーで精製(Mega Bond Elutカラム、メタノールの比率(０％ 〜５％)を増加させて含むジクロロメタンで溶出)し、1-[5-(6-ブロモナフト-2- イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン (55mg)を得た； .NMR スペクトル 3.1-3.2(m,4H);3.4-3.5(m,2H);3.7-3.75(m,2H);3.8(s,3H);6.8( d,2H); 7.8(dd,1H);8.0(dd,1H);8.05(s,1H);8.1-8.2(m,6H);8.4(s,1H);8.8(s,1H); 元素分析 実測値 C:55.7;H:4.3;N:6.8: C228H24BrN3O5S.0.5H2O C:55.7;H:4.18;N:6.96.である 出発物質として用いられた安息香酸を以下のように調製した。 5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フタル酸無水物[実施例18](208mg)をメタ ノール(10ml)中に懸濁し、そして２時間還流温度で加熱した。反応混合物をエバ ポレートし、そして減圧下で乾燥して、4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)- 2-メトキシカルボニル安息香酸および5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2- メトキシカルボニル安息香酸の２つの異性体エステル混合物(210mg)を得た。シ リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル/メタノール/酢 酸94/5/1の混合物で溶出し、上記の単一の異性体試料を得た(97mg)；NMR スペクトル 3.8(s,3H),7.8-7.9(m,2H);8.0(dd,1H);8.15(d,1H);8.2(d,1H);8. 3(dd,1H);8.35(s.1H);8.4(s,1H);8.8(s,1H); 実施例35 出発物質の調製に関する実施例34の部分の２つの異性体エステル混合物(449mg )をジクロロメタン(10ml)中に溶解した。塩化オキサリル(0.4ml)を添加し、そし てこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をエバポレートして固体を得 、これをジクロロメタン(5ml)に再溶解し、そしてジクロロメタン(10ml)中のN-( 4-ピリジル)ピペラジン(163mg)およびトリエチルアミン(504mg)の溶液に滴下し た。室温で24時間撹拌した後、この混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3 ×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートし て固体を得た。これをさらにクロマトグラフィーで精製(Mega Bond Elutカラム 、メタノールの比率(0％〜５％)を増加させて含むジクロロメタンで溶出)し、1- [4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4-( 4-ピリジル)ピペラジンおよび1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メト キシカルボニルベンゾイル]-4−(4-ピリジル)ピペラジンの混合物(461mg)を得た ；NMR スペクトル CDCl3 300MHz 3.2-3.49(m,8H);3.4-3.6(m,4H);3.8-4.0(m,10H);6 .6-6.7(m,2H);6.6-6.7(m,2H);7.45(d,1H);7.7-7.45(m,2H);7.8-8.0(m,7H);8.05- 8.2(m,5H);8.3-8.4(m,4H);8.5-8.6(m,2H);8.7(s,1H); 元素分析 実測値 C:52;H:4.1;N:6.8; C28H24BrN3O5S．0.5CH2Cl2 C:52.7;H:3.9;N:6.4.である実施例36 実施例18で生成された酸の異性体混合物(578mg)に、ジメチルホルムアミド(10 ml)、ヒドロキシベンズトリアゾール(162mg)、2-(エチルチオ)エチルアミン(210 mg)およびEDAC(382mg)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチ ル(100ml)で希釈し、水(3×25ml)およびブライン(25ml)で洗浄した後、乾燥して エバポレートした。残渣をクロマトグラフィー(Mega Bond Elutカラム、メタノ ールの比率(０％〜５％)を増加して含むジクロロメタンで溶出)で精製し、異性 体の混合物(420mg)として1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-(エチ ルチオ)-エチルアミノカルボニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンおよ び1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-(エチルチオ)エチルアミノカ ルボニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンを得た；NMR スペクトル 1.1-1.2(m,3H);2.5-2.6(m,4H);3.1-3.5(m,8H);3.6-3.75(m,2H);6 .7-6.8(m,2H);7.6-8.4(m,9H);8.7-9.0(m,2H); 元素分析 実測値 C:54.0;H:4.6;N:8.1; C31H31BrN4O4S2.H2O C:54.3;H:4.8;N:8.2.である 異性体混合物の試料(100mg)をC18 ODSカラムを用いたHPLCでアセトニトリル/水 混合物で溶出して分離し、5-ナフチルスルホニル異性体(29mg)を得た。NMR スペクトル 500MHz CH3CN/D2O 1.08(t,3H);2.4-2.5(m,2H);2.6-2.7(m,2H);3. 25-3.3(m,2H);3.35-3.4(m,2H);3.45-3.5(m,2H);3.7-3.72(m,4H);6.8-6.9(m,2H); 7.72(dd,1,H);7.78(d,1H);7.85(dd,1H);7.91(s,1H);7.95-8.0(m,4H);8.07(d,1H) ;8.18(s,1H);8.6(s,1H); 実施例37 ジメチルホルムアミド(5ml)中の実施例18で生成された酸の異性体混合物の溶 液(無水フタル酸(208mg)およびN-(4-ピリジル)ピペラジン(81.5mg)からインサイ チュで調製される)を、カルボニルジイミダゾール(97.0mg)で処理し、そして室 温で30分間撹拌した。次いでピペリジン(63mg)を添加した。この混合物を室温で 18時間撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3×20ml)およびブライン(20ml) で洗浄した後、乾燥してエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー(Mega Bo nd Elutカラム、メタノールの比率(０％〜５％)を増加させて含むジクロロメタ ンで溶出)で精製し、異性体の混合物(210mg)として1-[4-(6-ブロモナフト-2-イ ルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンお よび1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニ ル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンを得た(210mg)；NMR スペクトル 1.3-1.6(m,6H);3.0-3.6(m,12H);6.7(d,2H);7.6-7.7(m1H);7.8(dd ,1H);8.0-8.2(m,7H);8.4(s,1H);8.8(s,1H); 元素分析 実測値 C:58.3;H:5.0;N:8.8; C32H31BrN4O4S.0.5H2O C:58.5;H:4.9;N:8.5.である実施例38 4-(クロロスルホニル)安息香酸(0.75g)を、トリエチルアミン(2.4ml)およびジ クロロメタン(50ml)中の1-(3-クロロフェニル)ピペラジンジヒドロクロリド(0.9 0g)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃 縮した。得られた固体を、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中に懸濁し、そして カルボニルジイミダゾール(0.55g)を添加した。この反応混合物を室温で１時間 撹拌し、次いで1-(4-ピリジル)ピペラジン(0.55g，3.4mmol)を添加した。この反 応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体を、酢 酸エチル(100ml)と水(100ml)との間に分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナト リウム水溶液(100ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そ して減圧下で濃縮した。得られた黄色オイルをクロマトグラフィー(SiO2:10%-12 % MeOH/EtOAc)にかけて、1-[4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルスルホ ニル)べンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンを白色固体(300.1mg)として得た；NMR スペクトル 3.08(m,4H),3.42(m,10H)3.75ppm(s,2H,6.81(m,3H,6.8(dd,1Hchlo rophenyl 4-H),6.94(t,1H)7.21(t,1H,7.72&7.86(dd,4H,phcnyl 8.18(d,2H);マススペクトル 528(M+H)+;元素分析 実測値 炭素 57.8%， 水素 5.5%， 窒素 12.3%(計算値 Ｃ26H28CIN5O3S.0.2EtOAc.0.8H2O 炭素 57.7%， 水素 5.63%， 窒素 12.5 %).実施例39 4-(クロロスルホニル)安息香酸(733.0mg)を、トリエチルアミン(0.46ml)およ びテトラヒドロフラン(20ml)中の6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン( tetrohydroisoquinoline)(558.1mg)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で ２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして4-[6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒド ロイソキノリン-2-イルスルホニル]安息香酸を灰白色固体として得た。これを、 ジクロロメタン(30ml)中に懸濁し、そしてカルボニルジイミダゾール(539mg)を 添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで1-(4-ピリジル)ピペラ ジン(541mg)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で 濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル(50ml)と水(2×100ml)との間に分配した 。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した 。得られた固体をクロマトグラフィー(SiO2:1-5% メタノール/酢酸エチル)にか けて、1-[4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルスルホニルベ ンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジンを白色固体(984.7mg)として得た；NMR スペクトル (CDCl3,300MHz)2.66(t,2H),3.22to3.58(s,6H),3.41(t,2H),3.93( s,2H),4.28(s,2H),6.68(m,2H,6.98(d,1H),7.09(s,1H),(dd,1H,キノリン 6-H),7.58お よび7.90(dd,4H,フェニル ArH's),8.33(d,2H,ピリジル 2-H&6-H);マススペクトル 497(M+H)+;元素分析 実測値 炭素 58.1%， 水素 4.8%， 窒素 10.6%(計算値C25 H25ClN4O3S.0.25CH2Cl2 炭素 58.5%， 水素 4.96%， 窒素 10.8%). 6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンは以下のように調製され得る： i)2-(m-クロロフェニル)エチルアミン(21.92g)をピリジン(250ml)に溶解し、そ して０℃に冷却した。塩化トシル(40.28g)を固体で分割して、５℃未満に保ちな がら１時間にわたって添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで 減圧下で濃縮した。得られたオイルを、ジクロロメタン(500ml)に溶解し、２Ｎ 塩酸水溶液(2×400ml)で２度洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られたオイルをクロマトグラフィ ー(SiO2:100% CH2Cl2)にかけて、アミンのトルエンスルホン誘導体を白色固体(7 .59g)として得た；NMR スペクトル (CDCl3)2.42(s,3H),2.73(t,2H,3.21(q,2H),4.38(t,1H),6.98(t,1 H),7.01(s,1H),7.20(d,2H,4-Hおよび6-H),7.30および7.69(dd,4H);マススペクトル 310(M+H)+;元素分析 実測値 炭素 57.4%， 水素 5.29% 窒素 4.40%(計算 値C15H16ClNO20.25H20 炭素 57.3%， 水素 5.20%， 窒素 4.46%). ii)クロロホルム(50ml)中の上記i)のトシル化アミン(5.0g)の溶液に、水(2.62ml )中の37重量％のホルムアルデヒド、次いで三塩化ホスホリル(40ml)を添加した 。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し 、次いでジクロロメタン(150ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)の撹 拌混合物中に注いだ。重炭酸ナトリウム固体を、水層が塩基性になるまで慎重に 分割して添加した。ジクロロメタン層を分離し、水(200ml)で洗浄し、次いで硫 酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマ トグラフィー(SiO2：10-15% 酢酸エチル/イソヘキサン)にかけて、4-(6-クロロ- 1, 2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルスルホニル)トルエンを白色結晶性固体 (2.26g)として得、これを酢酸エチル/イソヘキサンから再結晶した；NMR スペクトル (CDCl3,250MHz)2.38(s,3H),2.89(t,2H),3.31(t,2H),4.17(s,2H), 6.95(d.1H),7.06(s,1H),7.12(d,1H),7.3 and 7.71(dd,4H);マススペクトル 322(M+H)+;元素分析 実測値 炭素 60.0%， 水素 5.00%，: 窒素 4.30%(計算 値C16H16ClNO2S 炭素 59.7%， 水素 5.01%， 窒素 4.35%). iii)上記ii)の生成物の一部(2.20g，6.8mmol)を、フェノール(2.25g)および氷酢 酸(30ml)中の45重量％臭素酸と共に75℃で３時間加熱した。この反応混合物を室 温まで冷却し、次いで水とジクロロメタンとの混合物中に注いだ。水層を６Ｎ水 酸化ナトリウム溶液でpH14に調節し、そしてジクロロメタン(4×100ml)で抽出し た。ジクロロメタン層を合わせて、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、 そして減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2:1-10% メタノー ル/ジクロロメタン)にかけて、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを 無色透明オイル(558.1mg)として得た；NMR スペクトル 2.66(t,2H)、2.88(q,2H)、3.78(s,2H)、6.98〜7.13(m,3H、芳香 族水素)；質量分析 168(M+H)+.実施例40 DMF(4ml)中の5-メトキシインドール-2-カルボン酸(168mg，0.88mmol)の溶液に 、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(168m g，0.88mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(118mg，0.88mmol)およびEt3N( 0.12ml，0.88mmol)を添加し、次いで1-(4-ピリジル)-3-(5-アミノ-2-ピリジルオ キシ)ピロリジン(150mg，0.58mmol)を添加し、そして得られた懸濁液を室温で７ 日間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして固体沈殿物をろ 過して回収し、水で洗浄し、次いで乾燥(P2O5)して、1-(4-ピリジル)-(5-(6-メ トキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)ピリド-2-イルオキシ)ピロリジンを 灰 白色の固体(195mg)として得た；NMR スペクトル (CDCl3)2.20(m,2H),3.50(m,4H),3.80(s,3H),5.70(m,1H),6.60(m, 2H),6.90(m,2H),7.15(s,1H),7.30(m,2H),8.10(m,3H),8.60(s,1H). MS(ESP+):m/e430 (M+H)+. 出発物質の1-(4-ピリジル)-3-(5-アミノ-2-ピリジルオキシ)ピロリジンは以下の ようにして調製される： (a)水素化ナトリウム(パラフィンオイル中の60％分散体、146mg、1.2当量)を、 オーブンで乾燥した丸底フラスコに添加し、そしてアルゴン雰囲気下においてペ ンタンで洗浄した。次いでDMF(5ml)を添加し、続いて1-(4-ピリジル)-3-ヒドロ キシピロリジン(1.0当量、3.05mmol)およびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミ ド(59mg，0.18mmol)を添加した。この混合物をスラリーとして、アルゴン雰囲気 下で第２の乾燥フラスコ中で2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.5当量)に撹拌しなが ら添加した。反応が完結した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリ カのクロマトグラフィーで１％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2から10％MeOH/１％NH4OH/C H2Cl2(１％増加で)までで溶出して精製した。粗生成物をEtOAcから再結晶し、1- (4-ピリジル)-3-(5-ニトロ-2-ピリジルオキシ)ピロリジンを淡褐色固体(460mg) として得た；NMR スペクトル (CDCl3):2.4(m,2H),3.58(m,3H),3.8(dd,1H).5.85(m,1H),6.4(d,2 H),6.82(d,1H),8.22(m,2H),8.38(dd,1H),9.08(s.1H). MS(ESP+):m/e287(M+H)+． (b)メタノール(500ml)中の1-(4-ピリジル)-3-(5-ニトロ-2-ピリジルオキシ)ピ口 リジン(15.29g，53.46mmol)の溶液を、５バールのもと10％Pd/Cで18時間水素化 した。触媒をろ過して除去し、そして溶媒をエバポレートして、生成物を淡黄色 固体(12.68g)として得た。NMR スペクトル (CDCl3):2.30(m,2H),3.40(m,5H),3.70(dd,1H),5.60(m,1H),6.40( d,2H),6.60(d,1H),7.00(m,1H),7.60(s,1H),8.10(d,2H). MS(ESP+):m/e257 (M+H)+.実施例41 1-(2-メチルピリド-4-イル)ピペラジンジヒドロクロリド(145mg)、トリエチル アミン(0.16ml)、実施例26の(iv)部分のN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(2 44mg)およびDMF(10ml)の混合物を16時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣 を塩化メチレンに溶解し、そして水で洗浄した。水性洗浄物をさらに塩化メチレ ンで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレート した。残渣をさらに、溶出液として塩化メチレンとメタノールとの９：１の混合 物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体をジエチルエ ーテルで粉砕した。従って、1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-ベンゾ イル]-4-(2-メチルピリド-4-イル)ピペラジン(115mg)を得た； NMR スペクトル (DMSO-d6+D2O)2.28(s,3H),3.20-3.48(m,6H),3.66(bs.2H),6.61 (d,1H),6.67(s,1H),7.63(d,2H),7.80(d,1H),7.97(t,2H),8.06-8.17(m,4H),8.32( s,1H),8.72(s,1H);マススペクトル m/z550/552(M+H);元素分析 実測値 C,57.7;H4.2;N,7.7,S,5.8; C27H24BrN3O3S 0.5H2O :C,58.0;H,4.5;N,7.5,S,5.7%.である実施例42 上記実施例26の(iv)部分のエステル(488mg)を、ジメチルホルムアミド(10ml) 中の1-(4-ピリジル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(195mg)で処理し、室温で18時 間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル(30ml)を添加した後、飽和重炭 酸ナトリウム溶液(30ml)、水(2×30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、反応混 合物を乾燥(MgSO4)し、そしてエバポレートして白色固体を得た。シリカゲルの カラムクロマトグラフィーによりメタノールの比率(２〜５％)を増加させて含み 、そして濃アンモニア水を少量含むジクロロメタンで溶出して精製し、次いで酢 酸エチルから再結晶して、1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-ベンゾイ ル]-4-(4-ピリジル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(290mg)を固体として得た。NMR スペクトル CDCl3)2.0-2.2(m,2H);3.3(m,1H);3.4-3.5(m,1H);3.6-3.8(bm,5H) ;4.0(m,1H);6.7(d,2H);7.05(m,1H);7.4(dd,1H);7.7(m,1H);7.9(m,3H);8.0(m,2H) ;8.1(m,1H);8.15-8.5(m,2H);8.55(s,1H).マススペクトル m/z550/552m+H.元素分析 実測値 C:58.8;H:4.6;N:7.1;S:5.2%. C27H24BrN3O3S C:58.6;H:4.7;N:7.1;S:5.4%.である 出発物質として用いられる1-(4-ピリジル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピンは以下 のように調製され得る： 3-メチル-1-ブタノール(100ml)中の4-クロロピリジンヒドロクロリド(7.5g)の懸 濁液を、3-メチル-1-ブタノール(300ml)中のヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(10.0 g)およびトリエチルアミン(16.8ml)の還流溶液に滴下した。滴下の後、溶液を18 時間還流した。溶媒を減圧下で除去してオイルを得た。シリカゲルの焼結カラム クロマトグラフィーによりメタノールの比率(２〜５％)を増加させて含み、そし て濃アンモニア水を少量含むジクロロメタンで溶出して精製し、、1-(4-ピリジ ル)ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピン(290mg)を無色透明オイルとして得、放置して 穏やかに結晶化させた。NMR スペクトル (CDCl3)1.8-2.1(m,2H);2.8(m,2H);3.0(m,2H);3.4-3.7(m,5H);6.5 (d,2H);8.2(d,2H).マススペクトル m/z178m+H.実施例43 以下は、ヒトの治療的または予防的使用に関する式Ｉの化合物、またはその薬 学的に受容可能な塩(以下の化合物X)を含む代表的な薬学的投与形態を例示する ： (a)錠剤Ｉ mg/ 錠剤 化合物Ｘ 100 ラクトース ヨーロッパ薬局方 182.75 クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose sodium) 12.0 トウモロコシデンプンペースト(５％ w/v ペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b)錠剤II mg/ 錠剤 化合物Ｘ 50 ラクトース ヨーロッパ薬局方 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシデンプン 15.0 ポリビニルピロリドン(５％ w/v ペースト) 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (c)錠剤III mg/ 錠剤 化合物Ｘ 1.0 ラクトース ヨーロッパ薬局方 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 トウモロコシデンプンペースト(５％ w/v ペースト) 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 (d)カプセル mg/ カプセル 化合物Ｘ 10 ラクトース ヨーロッパ薬局方 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 (e)注射Ｉ (50mg/ml) 化合物Ｘ 5.0％ w/v １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 15.0％ v/v pH7.6に調節するための0.1Ｍ塩酸 ポリエチレングリコール400 4.5％ w/v 注射用に100％まで水を添加する (f)注射II (10mg/ml) 化合物Ｘ 1.0％ w/v リン酸ナトリウム BP 3.6％ w/v 0.1Ｍ水酸化ナトリウム溶液 15.0％ v/v 注射用に100％まで水を添加する (g)注射III (1mg/ml 、pH６に緩衝されている) 化合物Ｘ 0.1％ w/v リン酸ナトリウム BP 2.26％ w/v クエン酸 0.38％ w/v ポリエチレングリコール400 3.5％ w/v 注射用に100％まで水を添加する注記 上記処方物は、薬学分野で周知の従来の手順により得られ得る。錠剤(a)〜(c)は 従来の手段により腸溶コーティングされ得、例えば、酢酸フタル酸セルロースの コーティングが提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/496 31/495 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ 31/5513 31/55 ６０２ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 プレストン，ジョン イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー，マクレスフィールド，アルダ リー パーク，メレサイド，（番地な し），ゼネカ ファーマシューティカルズ 内 (72)発明者 ストッカー，アンドリュー イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー，マクレスフィールド，アルダ リー パーク，メレサイド，（番地な し），ゼネカ ファーマシューティカルズ 内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Iのアミノヘテロ環状誘導体、または薬学的に受容可能なそれらの塩： ここで、G1はCHまたはNであり； G2はCHまたはNであり； mは１または２であり； R1は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ア ミノ、ヒドロキシ、ニトロ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキ ルアミノ、またはジ-(1-4C)アルキルアミノであり； L1は(1-4C)アルキレン、(3-6C)シクロアルカン-1,2-ジイル、または(1-3C)アル キレン-カルボニルであり； T1はCHまたはNであり； R2は水素または(1-4C)アルキルでありかつR3は水素または(1-4C)アルキルである か、あるいはR2とR3とは共に(1-4C)アルキレンまたはメチレンカルボニル基を形 成し； そしてここで、L1または環（R2とR3とが連結している場合）の内部の１個または ２個のメチレン基は、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基 を有し：カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボ ニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、 ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル 、ピペラジン-1-イルカルボニル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニ ル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、カルボキ シ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキル、カルバモイ ル-(1-4C)アルキル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、N,N-ジ-( 1-4 C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、ピロリジン1-イルカルボニル-(1-4C) アルキル、ピペリジノ-(1-4C)アルキル、モルホリノ-(1-4C)アルキル、ピペラジ ン-(1-4C)アルキル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル-(1-4C)アルキ ル； そしてここで、該置換基中の任意のヘテロ環状基は、必要に応じて１個または２ 個の(1-4C)アルキル置換基を有し、ただしT1がNである場合、L1は必要に応じて 置換されたメチレンではなく、そしてR2とR3とは共に必要に応じて置換されたメ チレンカルボニル基を形成していない； T1がCHまたはNである場合、X1は式SO、SO2、C(R4)2、CO、C(R4)2O、C(R4)2S、C( R4)2SO、C(R4)2SO2、COC(R4)2、SOC(R4)2、またはSO2C(R4)2の基であり、あるい はさらに、T1がCHである場合、X1は式O、S、OC(R4)2、またはSC(R4)2の基であり 、ここで各R4は独立して水素または(1-4C)アルキルであり； Arはフェニレンであるか、あるいは窒素、酸素、および硫黄から選択される３個 までのヘテロ原子を含む５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり； そしてここで、該フェニレンまたはヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲ ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、(1-4C)アル キル、(2-4C)アルケニル、および(2-4C)アルキニルから選択される１個または２ 個の置換基で置換され； 置換基Y1は以下から選択され：ヒドロキシ、アミノ(1-4C)アルコキシ、(2-4C)ア ルケニルオキシ、(2-4C)アルキニルオキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C) アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリ ノ、1-オキソチアモルホリノ、1,1-ジオキソチアモルホリノ、ピペラジン-1-イ ル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキ ルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(2-4C)アルカノイルアミノ、ベン ズアミド、(1-4C)アルカンスルホンアミド、およびベンゼンスルホンアミド； 置換基Y2は以下から選択され：カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1 -4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)ア ルキルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、チアモルホリノカルボニル、1-オキソチアモルホリノカ ルボニル、1,1-ジオキソチアモルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボ ニル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカルボニル、(1-4C)アルカンスルホ ンアミドカルボニル、ベンゼンスルホンアミドカルボニル、およびベンジルスル ホンアミドカルボニル；式-L2-Y1の置換基において、L2は(1-4C)アルキレンであ り、そしてY1は直前で定義されたいずれかの意味を有し；式-L2-Y2の置換基にお いて、L2は(1-4C)アルキレンであり、そしてY2は直前で定義されたいずれかの意 味を有し；式-X3-L2-Y2の置換基において、X3は式CON(R5)、CON(L2-Y2)、C(R5)2 O、O、N(R5)、またはN(L2-Y2)の基であり、L2は(1-4C)アルキレンであり、Y2は 直前で定義されたいずれかの意味を有し、そして各R5は独立して水素または(1-4 C)アルキルであり；そして式-X3-L3-Y1の置換基において、X3は式CON(R5)、CON( L3-Y1)、C(R5)2O、O、N(R5)、またはN(L3-Y1)の基であり、L3は(2-4C)アルキレ ンであり、Y1は直前で定義されたいずれかの意味を有し、そして各R5は独立して 水素または(1-4C)アルキルであり；そしてここで、該置換基中の任意のヘテロ環 状基は、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基を有し：カル ボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4 C)アルキルカルバモイル、およびN,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル；そして ここで、該置換基中の任意のフェニル基は、必要に応じて以下から選択される１ 個または２個の置換基を有し：ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、(1-4C) アルキル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)ア ルケニルオキシ、および(2-4C)アルキニルオキシ； X2は式S、SO、SO2、C(R6)2、CO、N(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2SO、C(R6 )2SO2、C(R6)2-C(R6)2、またはC(R6)2COの基であるか、あるいはさらに、Qがフ ェニル-(2-4C)アルケニルまたはフェニル-(2-4C)アルキニル以外である場合、X2 は式O、SO2N(R7)、CON(R7)、またはC(R6)2Oであり；そしてここで、各R6は独立 して水素または(1-4C)アルキルであり、そしてR7は水素、(1-4C)アルキル、また は式-X4-Qの基であり（ここで、X4はSO2またはCOであり、そしてQは直後で定義 されるいずれ かの意味を有する）；そして Qはフェニル、ナフチル、フェニル-(1-4C)アルキル、フェニル-(2-4C)アルケニ ル、フェニル-(2-4C)アルキニル、または窒素、酸素、および硫黄から選択され る４個までのヘテロ原子を含むヘテロ環状部分であり、そしてQは必要に応じて 以下から選択される１個、２個、または３個の置換基を有し：ハロゲノ、トリフ ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 トリフルオロメタンスルホニル、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、 (2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオ キシ、(2-4C)アルキニルオキシ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキルスルフィ ニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキル アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ -(1-4C)アルキルカルバモイル、(2-4C)アルカノイル、(2-4C)アルカノイルアミ ノ、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、カルボキ シ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシカルボニル-(1-4C)アルキル、カルバモイ ル-(1-4C)アルキル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、N,N-ジ-( 1-4C)アルキルカルバモイル-(1-4C)アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェ ノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル 、ベンゾイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールス ルフィニル、およびヘテロアリールスルホニル；そしてここで、該ヘテロアリー ル置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は、窒素、酸素 、および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５員または６員の単環 式ヘテロアリール環を含み；そしてここで、該フェニル、ヘテロアリール、フェ ノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリ ールスルホニル、ベンジル、またはベンゾイル置換基は、必要に応じて以下から 選択される１個または２個の置換基を有する：ハロゲノ、トリフルオロメチル、 シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アル キル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、またはジ-(1-4C)アルキルア ミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-( 1-4C)アルキルカルバモイル、および(2-4C)アルカノイルアミノ； ただし、X1がCOであり、そしてArがハロゲノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アル キル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する フェニレンである場合、X2はN(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2SO、C(R6)2SO2 、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)2CO、またはC(R6)2Oではない。 ２．請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なそれらの塩であって：こ こで G1およびG2の各々がCHであるか；またはG1がCHでありかつG2がNであるか、また はG1がNでありかつG2がCHであり； mが1でありかつR1が水素であり； L1が(1-4C)アルキレンであり、T1がCHまたはNであり、そしてR2とR3とが共に( 1-4C)アルキレン基を形成し、そしてここで、L1中の１個または２個のメチレン 基、およびR2とR3とが結合している場合に形成される環が、必要に応じて１個ま たは２個の(1-4C)アルキル置換基を有し（ただし、T1がNである場合、L1は必要 に応じて置換されたメチレンではなく、そして、R2とR3とは共に必要に応じて置 換されたメチレン基を形成しない）； T1がCHまたはNである場合、X1は式SO2、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2SO2、COCH2 、またはSO2CH2の基であるか、あるいはT1がCHである場合、X1は、さらに、式O 、S、OCH2、またはSCH2の基であり； Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換されて いる、1,3-フェニレンまたは1,4-フェニレンであるか：ハロゲノ、トリフルオロ メチル、シアノ、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1 -4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C) アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(2-4C)アルカノイルアミノ 、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキル カルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボ ニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チアモルホリノカルボニ ル、 1-オキソチアモルホリノカルボニル、1,1-ジオキソチアモルホリノカルボニル、 ピペラジン-1-イルカルボニル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルカル ボニル；あるいは Arは、必要に応じて式-L2-Y1または式-L2-Y2の置換基で置換されている、1,3- フェニレンまたは1,4-フェニレンであり、ここで、L2は(1-4C)アルキレンであり 、Y1はヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1- 4C)アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン -1-イル、4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)ア ルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、および(2-4C)アルカノイルア ミノから選択され、そしてY2はカルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカ ルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイ ル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボ ニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イ ルカルボニルから選択されるか；あるいは Arは、必要に応じて式-X3-L2-Y2の置換基で置換されている、1,3-フェニレン または1,4-フェニレンであり、ここでX3は式CONH、CON(Me)、CH2O、またはOの基 であり、L2はメチレン、エチレン、またはトリメチレンであり、そしてY2はカル ボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバ モイル、N,N-ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル 、および4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルから選択されるか；あるいは Arは、必要に応じて式-X3-L3-Y2の置換基で置換されている、1,3-フェニレン または1,4-フェニレンであり、ここで、X3は式CONH、CH2O、O、またはNHの基で あり、L3はエチレンまたはトリメチレンであり、そしてY1はヒドロキシ、アミノ 、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、ピロ リジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-(1-4C)アルキ ルピペラジン-1-イル、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキルスルフィニル、 (1-4C)アルキルスルホニル、および(2-4C)アルカノイルアミノから選択され； X2は式SO2、CH2、CO、NHSO2、N(R7)SO2、NHCO、N(R7)CO、CH2SO2、CH2CH2、ま たは CH2COの基であり、ここで、R7は(1-4C)アルキルまたは式-X4-Qの基であり、ここ で、X4はSO2であり、そしてQは、本発明の特定の化合物の、この節の以下で定義 されるいずれかの意味を有するか；あるいはX2は式Sの基であり； Qは、必要に応じて以下から選択される１個、２個、または３個の置換基を有 する、フェニル、ナフチル、またはフェニル-(1-4C)アルキルであり：ヒドロキ シ、ハロゲノ、シアノ、 トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコ キシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル スルホニル、ベンジル、およびベンゾイル；そしてここで、フェニル置換基また はフェニル含有置換基中のフェニル基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アル キル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有する か；あるいは Qは、必要に応じてハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル 、および(1-4C)アルコキシから選択される１個、２個、または３個の置換基を有 する、フェニル-(2-4C)アルケニルまたはフェニル-(2-4C)アルキニルであるか； あるいは Qは、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ アリールスルフィニル、およびヘテロアリールスルホニルから選択される１個の 置換基を有する、フェニルまたはフェニル-(1-4C)アルキルであり、ここで、ヘ テロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は、 窒素、酸素、または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含有する５また は６員環の単環式ヘテロアリール環を含み、そしてここで、該ヘテロアリールま たはヘテロアリール含有置換基は、必要に応じて、ハロゲノ、(1-4C)アルキル、 および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有するか；あ るいは Qは、ベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、キ ノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、 インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、およ びジベンゾチエニルから選択される２個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環状 部分であり、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチ ル、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の 置換基を有するか；あるいは Qは、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル 、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択される４個までのヘテロ原子を 含有するヘテロ環状部分であり、そしてQは、必要に応じて、ハロゲノ、シアノ 、カルボキシ、カルバモイル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキル、 (1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、およびN,N-ジ-(1-4C)アル キルカルバモイルから選択される１個または２個の置換基を有するか；あるいは Qは、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキ サゾリル、およびチアゾリルから選択される２個までのヘテロ原子を含有するヘ テロ環状部分であり、そしてQは、必要に応じて、フェニル、ヘテロアリール、 フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテ ロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロ アリールスルホニル、ベンジル、およびベンゾイルから選択される１個または２ 個の置換基を有し、ここで、ヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置 換基中のヘテロアリール基は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル 、オキサゾリル、およびチアゾリルから選択され、そしてここで、該フェニル、 フェニル含有、ヘテロアリール、またはヘテロアリール含有置換基は、必要に応 じて、ハロゲノ、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個 または２個の置換基を有する； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてハロゲノ、トリフルオロメチル 、(1-4C)アルキル、および(1-4C)アルコキシから選択される１個または２個の置 換基を有するフェニレンである場合、X2はN(R7)SO2、N(R7)CO、C(R6)2S、C(R6)2 SO、C(R6)2SO2、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)2CO、またはC(R6)2Oではない。 ３．請求項１もしくは２に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩で あって：ここで G1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNであるか、またはG1はN でありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はCHまたはNであり、そしてR2およびR3は独立して水素 であるか、あるいは共にエチレン基を形成し； T1がCHまたはNである場合、X1は式CH2、CO、CH2O、またはSO2の基であるか、あ るいはT1がCHである場合、X1は、さらに、式Oの基であり； Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換されてい る、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、または1,4-フェニレン基であり：フルオ ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、ヒドロキシ、アミ ノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニ ル、メチルスルホニル、アセトアミド、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカ ルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモ イル、2-(エチルチオ)エチルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル 、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1イルカルボニル 、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル； X2は式S、SO2、CONH、NHSO2、またはN(R7)SO2の基であり、ここで、R7はメチル または式-SO2Qの基であり、ここで、Qは直後に下記で定義されるいずれかの意味 を有し；そしてQは、必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメ チル、4-クロロフェノキシ、メチル、およびメトキシから選択される１個または ２個の置換基を有する、フェニル、スチリル、1,4-テトラヒドロイソキノリニル 、4-ビフェニリル、または2-ナフチルである； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、ト リフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１個または２個の置 換基を有する1,2-、1,3-、または1,4-フェニレンである場合、X2はNHSO2またはN (R7)SO2ではなく、ここで、R7はメチルまたは式-SO2-Qの基であり、ここで、Qは 直前に上記で定義されるいずれかの意味を有する。 ４．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な 塩であって：ここでG1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNで あるか、あるいはG1はNでありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はCHまたはNであり、そしてR2およびR3は共にエチレン 基を形成し； T1がCHまたはNである場合、X1は式CH2、CO、またはCH2Oの基であるか、あるいは T1がCHである場合、X1は、さらに、式Oの基であり； Arは、必要に応じて以下から選択される１個または２個の置換基で置換されてい る、1,3-フェニレンまたは1,4-フェニレンであり：フルオロ、クロロ、ブロモ、 トリフルオロメチル、シアノ、メチル、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル 、アセトアミド、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、ピロリジン-1- イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン-1 -イルカルボニル、および4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル； X2は、式SO2、NHSO2、またはN(R7)SO2の基であり、ここで、R7はメチルまたは式 -SO2Qの基であり、ここで、Qは直後に下記で定義されるいずれかの意味を有し； そして Qは、必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、 およびメトキシから選択される１個または２個の置換基を有する、フェニル、ス チリル、4-ビフェニリル、または2-ナフチルである； ただし、X1がCOであり、そしてArが必要に応じてフルオロ、クロロ、ブロモ、ト リフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１個または２個の置 換基を有する1,3-または1,4-フェニレンである場合、X2はNHSO2またはN(R7)SO2 ではなく、ここで、R7はメチルまたは式-SO2-Qの基であり、ここで、Qは直前に 上記で定義されるいずれかの意味を有する。 ５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な 塩であって：ここでG1およびG2の各々はCHであるか、G1はCHでありかつG2はNで あ るか、あるいはG1はNでありかつG2はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はNであり、そしてR2およびR3は共にエチレン基を形成 し； X1は式COの基であり； Arは1,4-フェニレン、2-カルボキシ-1,4-フェニレン、または2-ピペリジノカル ボニル-1,4-フェニレン（１位にX1基を有し、そして４位にX2を有する）であり ； X2は式SO2の基であり；そしてQは必要に応じてフルオロ、クロロ、およびブロモ から選択される１個または２個の置換基を有する、2-ナフチル、スチリル、また は4-ビフェニリルである。 ６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な 塩であって： ここでG1およびG2の各々はCHであり； mは1でありかつR1は水素であり； L1はエチレンであり、T1はNであり、そしてR2およびR3は共にエチレン基を形成 し； X1は式COの基であり； Arは1,4-フェニレン、2-カルボキシ-1,4-フェニレン、または2-ピペリジノカル ボニル-1,4-フェニレン（１位にX1基を有し、そして４位にX2を有する）であり ； X2は式SO2の基であり；そしてQは必要に応じてフルオロ、クロロ、およびブロモ から選択される１個または２個の置換基を有する、2-ナフチル、スチリル、また は4-ビフェニリルである。 ７．以下の化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはそれら の薬学的に受容可能な塩： 1-[4-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(2-ナフチルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-{4-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]ベンゾイル}-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペ ラジン、 1-[4-(4'-クロロ-4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペ ラジン、 1-[4-(4-ビフェニリルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 5-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 5-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカルボニル]安 息香酸、 5-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]安息香酸、 5-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 1-{5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-(6-クロロナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イ ルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1- イルカルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 1-{5-[(E)-4-クロロスチリルスルホニル]-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-イルカ ルボニル]ベンゾイル}ピペリジン、 4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-ビフェ ニリルスルホンアミド、 4-クロロ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-(E)-スチ リルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタ レンスルホンアミド、 N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-4-トルエンスルホン アミド、 N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-N-(4-トリルスルホ ニル)-4-トルエンスルホンアミド、 4-クロロ-N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}- (E)-スチリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-メチル-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル} -4-ビフェニリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフ ェニリルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフ タレンスルホンアミド、 4-クロロ-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-(E)-ス チリルスルホンアミド、 4'-ブロモ-N-(4'-ブロモ-4-ビフェニリルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピ ペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-4-ビフェニリルスルホンアミド、 6-ブロモ-N-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-N-{4-[1-(4-ピリジル)ピペリ ジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフタレンスルホンアミド、 6-ブロモ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-2-ナフタ レンスルホンアミド、 4-[4-クロロフェニルスルホニル)フェノキシ]-1-(4-(ピリジル)ピペリジン、 5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イルカ ルボニル]安息香酸、 1-[4-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニルアミノカルボニル)ベンジル]-4-(4-ピリ ジル)ピペラジン、 6-ブロモ-N-{2-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルメトキシ]フェニル}-2-ナフ タレンスルホンアミド、 4-クロロ-N-{3-[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-(E)-スチ リルスルホンアミド、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェノキシ]-1-(4-ピリジル)ピペリジ ン、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジ ン、 4-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-1-(4-ピリジル)ピペリジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)フェニルスルホニル]-1-(4-ピリジル) ピペラジン、 6-(ブロモ-2-(4-(2-ピリミジン-4-イル)アミノエチルアミノカルボニル)フェニ ルスルホニル)ナフタレン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジ ン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリミジニル)-ピ ペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリダジニル)ピペ ラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4- (4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-トリフルオロメチルベンゾイル]-4-(4-ピ リジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピリジル) ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルチオ)-2-カルボキシベンゾイル]-4-(4-ピリジル) ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-メトキシカルボニルベンゾイル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-(エチルチオ)-エチルアミノカ ルボニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(2-エチルチオ)エチルアミノカル ボニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[5-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)-2-(ピペリジン-1-イルカルボニル]-4 -(4-ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4- ピリジル)ピペラジン、 1-[4-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルスルホニルベンゾイ ル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン、 1-(4-ピリジル)-(5-(6-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)ピリド-2- イルオキシ)ピロリジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(2-メチルピリド-4-イ ル)ピペラジン、 1-[4-(6-ブロモナフト-2-イルスルホニル)ベンゾイル]-4-(4-ピリジル)ヘキサヒ ドロ-1,4-ジアゼピン。 ８．以下の工程を包含する、請求項１に記載の式Iのアミノヘテロ環状誘導体ま たは薬学的に受容可能なそれらの塩の、調製方法： (a) T1がNでありかつX1がCOである式Iの化合物の製造のために、好都合には適切 な塩基の存在下で、式IIのアミンと： 式IIIの酸またはそれらの反応性の誘導体とを反応させる工程； HO2C-Ar-X2-Q III (aa) T1がNでありかつX1が式COC(R4)2の基である式Iの化合物の調製のために、 好都合には適切な塩基の存在下で、式IIのアミンと、式 HO2C-C(R4)2-Ar-X2-Q の酸またはそれらの反応性の誘導体とを反応させる工程； (b) T1がCHでありかつX1がOまたはC(R4)2Oである式Iの化合物の製造のために、 好都合には適切なカップリング剤の存在下で、式IVの化合物（ここで、nは０ま たは１でありかつZは置換可能基である）と： 式Vのフェノール性化合物とを反応させる工程； HO-Ar-X2-Q Ｖ (bb) T1がCHでありかつX1がSまたはC(R4)2Sである式Iの化合物の調製のために、 好都合には適切なカップリング剤の存在下で、式IVの化合物と、式 HS-Ar-X2-Q の化合物とを反応させる工程； (C) T1がNでありかつX1がCH(R4)である式Iの化合物の製造のために、式VIのケト 化合物を： R4-CO-Ar-X2-Q VI 式VIIのアミンで還元的アミノ化する工程； (d) X2が式N(R7)SO2の基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、式VIIIのアミンと： 式IXの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である）とを反応させ る工程； Z-SO2-Q IX (dd) X2が式N(R7)COの基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、式VIIIのアミンと、式 Z-CO-Q の化合物とを反応させる工程； (e) X2が式N(R7)SO2の基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、式Xのスルホンアミドと： 式XIの化合物（ここで、Zは置換可能基である)とを反応させる工程； R7-Z XI (ee) X2が式N(R7)COの基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、N(R7)COがNHCOである式Iの化合物と、式XIの化合物とを反応さ せる工程； (f) X2が式SO2N(R7)の基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、式XIIの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基であ る）と： 式XIIIのアミンとを反応させる工程； (R7)NH-Q XIII (ff) X2が式CON(R7)の基である式Iの化合物の調製のために、好都合には適切な 塩基の存在下で、式XIIIの化合物と、式XIIのスルホニル化合物に対応するカル ボニル化合物とを反応させる工程； (g) T1がCHでありかつX1が式OC(R4)2の基である式Iの化合物の製造のために、好 都合には適切なカップリング剤の存在下で、式XIVのアルコールと： 式XVの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である）とを反応させ る工程； Z-C(R4)2-Ar-X2-Q XV (gg) T1がCHでありかつX1が式SC(R4)2の基である式Iの化合物の調製のために、 好都合には適切なカップリング剤の存在下で、式XIVのチオール等価体と、式XV の化合物とを反応させる工程； (h) X2が式C(R6)2Sの基である式Iの化合物の製造のために、好都合には適切な塩 基の存在下で、式XVIの化合物（ここで、Zは上記で定義される置換可能基である ）と：式XVIIのチオールとを反応させる工程； HS-Q XVII (i) L1、R2、R3、Ar、またはQがカルボキシまたはカルボキシ含有基を有する式I の化合物の生成のために、L1、R2、R3、Ar、またはQが(1-4C)アルコキシカルボ ニル基を有する式Iの化合物を加水分解する工程； (j) L1、R2、R3、Ar、またはQがカルバモイル、N-アルキルカルバモイル、また はN,N-ジアルキルカルバモイル基を有する式Iの化合物の製造のために、L1、R2 、R3、Ar、またはQがカルボキシ基を有する式Iの化合物、または上記で定義され るそれらの反応性の誘導体と、アンモニア、適切なアルキルアミン、またはジア ルキルアミンとを反応させる工程； (k) X1が式SO、SO2、C(R4)2SO、C(R4)2SO2、SOC(R4)2、またはSO2C(R4)2の基で あり、 ここでArが(1-4C)アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、1-オキソ チアモルホリノ、または1,1-ジオキソチアモルホリノ基、または(1-4C)アルキル スルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、1-オキソチアモルホリノ、もしくは 1,1-ジオキソチアモルホリノ基を含有する置換基であり、ここでX2が式SO、SO2 、C(R6)2SO、またはC(R6)2SO2の基であるか、あるいはQが(1-4C)アルキルスルフ ィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニ ル、ヘテロアリールスルフィニル、またはヘテロアリールスルホニル基である、 式Iの化合物の製造のために、チオ基を含有する式Iの対応する化合物を酸化する 工程； (l) 式XVIIIの化合物の活性化された誘導体（ここで、Lは置換可能基である）と ：式XIXの化合物とを反応させる工程； NH(R2)-L1-T1(R3)-X1-Ar-Q XIX および、必要であれば、薬学的に関連する塩を形成する工程。 ９．請求項１〜７のいずれかに記載の式Iのアミノヘテロ環状誘導体または薬学 的に受容可能なそれらの塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組 成物。 １０．抗血栓効果または抗凝固効果を産生するための医薬品の製造における、請 求項１〜７のいずれかに記載の式Iのアミノヘテロ環状誘導体または薬学的に受 容可能なそれらの塩の、使用。 １１．冠動脈疾患または脳血管疾患を処置するための医薬品の製造における、請 求項１〜７のいずれかに記載の式Iのアミノヘテロ環状誘導体または薬学的に受 容可能なそれらの塩の、使用。
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