JP2000505428A

JP2000505428A - ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド

Info

Publication number: JP2000505428A
Application number: JP9528300A
Authority: JP
Inventors: カリンジャン，サーキス，バレット; シャンクリー，ニーゲル，ポール; トザー，マシュー，ジョン; マクドナルド，イアン，メアー; ペザー，マイケル，ジョン; ハーパー，エライン，アン; ワット，ギリアン，フェアフル; クック，トレーシー; ロー，キャロリン，ミンリ，ラッシェル
Original assignee: ジェイムズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2000-05-09
Also published as: CN1215392A; US6080871A; RU2182904C2; NO983596L; NZ331272A; HUP9901190A3; AU1613697A; CA2244745A1; EP0882023B1; EP0882023A1; ATE242219T1; WO1997029092A1; PL328369A1; NO312762B1; AU709611B2; NO983596D0; HUP9901190A2; DE69722592D1

Abstract

(57)【要約】一般式ＩまたはIIの化合物、式中、Ｒ¹はＣ₄乃至Ｃ₂₀のハイドロカルビル基（ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ¹が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、３個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい）、Ｒ²は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基、ｍは１乃至１５、ｎは２乃至６であり、各Ｘ基は独立して一般式（ａ）であるか１個のＸ基が−N(R⁴)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、残りのＸ基が独立して（ａ）であり、当該一般式（ａ）において、Ｒ³は水素、ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、−CO₂R⁵、−CONR⁵ ₂、−CR⁵ ₂OR⁶または−OR⁵（ここで、R⁵およびR⁶は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基）、Ｒ⁴は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、各Ｙ基は独立して−C(R³)R⁴−であるか、２個までのＹ基が−N(R⁴)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、残りのＹ基が独立して−C(R³)R⁴−であり、当該Ｙ基において、Ｒ³は上記定義通りであり、１個のＲ⁴基はイミダゾイル基、イミダゾイルアルキル基で、残りのＲ⁴基は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、Ｚ基は>Ｃ(Ｒ⁷)ＮＲ²−または>Ｎ−であり、Ｒ⁷はＲ³で挙げた基のいずれかである化合物およびその薬剤として許容可能な塩はヒスタミンＨ³レセプターにおけるリガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】ヒスタミンＨ₃レセプターリガンド本発明はヒスタミンＨ₃レセプターに結合する化合物およびそのような化合物を作成する方法に関する。ヒスタミンはアレルギー性発疹、花粉症および喘息のような体の過敏な反応における媒体として知られる。これらの状態は現在では共にいわゆる「抗ヒスタミン剤」と呼ばれるヒスタミンの有効な拮抗剤により治療される。１９４０年代において、胃酸分泌の増加や心臓の刺激のようなヒスタミンの生理作用はその当時利用可能であった抗ヒスタミン剤では阻止できないことが知られていた。このことによって、ヒスタミンレセプターにはＨ₁およびＨ₂と称される少なくとも２種の別のものがあると考えられるようになった。その後、Ｈ₂拮抗剤（シメチジン、ラニチジンおよびファモチジン等）が認識されるようになり、それらは胃潰瘍の治療に重要になった。１９８０年代初期において、ヒスタミンは中枢神経系統における神経伝達媒体としての役割も有することが認められるようになった。そして、Ａｒｒａｎｇ他（Ｎａｔｕｒｅ、３０２、ｐｐ．８３２−８３７(１９８３)）はヒスタミン性神経末端のシナプス前部に位置する第３のヒスタミンレセプターのサブタイプ（Ｈ₃ ）の存在を提案している。つまり、Ａｒｒａｎｇ他はこのＨ₃レセプターが負のフィードバック機構におけるヒスタミンの合成および放出の阻害に関係していると仮定している。その後、このＨ₃レセプターの存在が選択的なＨ₃アゴニスト（作用剤）およびアンタゴニスト（拮抗剤）の開発により確認された(Ａｒｒａｎｇ他、Ｎａｔｕｒｅ、３２７、ｐｐ．１１７−１２３(１９８７))。このＨ₃レセプターはその後さらに中枢神経系統および末端組織、特に肺や胃腸の神経系統の両方において他の神経伝達媒体の放出を調整することが知られるようになった。加えて、このＨ₃レセプターはマスト細胞（肥満細胞）やエンテロクロマフィン（腸クロム親和性）類似細胞からのヒスタミンの放出を調整することが報告されている。そして、神経伝達媒体としてのヒスタミンの役割およびその神経分泌、内分泌およびパラクリンホルモンとしての役割の研究における手段として有効かつ選択的なＨ₃リガンドが必要となっている。さらに、鎮静剤、睡眠調節剤、抗けいれん剤、視床下部−脳下垂体ホルモン分泌の調節剤、抗うつ薬および大脳循環系のモジュレータとしての使用を含む数多くの指示薬、および喘息および内臓刺激官能性症候の治療における治療的有用性をＨ₃リガンドが有するということが予期されている。そこで、このようなＨ₃リガンドとして数多くのイミダゾール誘導体が特許文献に提案されている。その代表例として、ＥＰ-Ａ-0197840,ＥＰ-Ａ-0214058,ＥＰ-Ａ-0458661,ＥＰ-Ａ-0494010,ＥＰ-Ａ-0531219,ＷＯ91/17146,ＷＯ92/15567, ＷＯ93/01812ＷＯ93/12093,ＷＯ93/12107,ＷＯ93/12108,ＷＯ93/14070,ＷＯ93/2 0061,ＷＯ94/17058,ＷＯ95/06037,ＷＯ95/11894,ＷＯ95/14007ＵＳ-Ａ-4988689 およびＵＳ-Ａ-5217986における開示が挙げられる。本発明は、イミダゾール環から離間するスルホンアミドまたはスルファミド基を有する新しい種類のＨ₃レセプターリガンドを提供する。すなわち、本発明により提供される化合物は以下の一般式ＩまたはIIの化合物およびその薬剤として許容可能な塩である。式中、Ｒは０個乃至２個の置換基を示しており、Ｒ¹はＣ₄乃至Ｃ₂₀のハイドロカルビル基(ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ¹が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、４個までの炭素原子［特に、０乃至３個の炭素原子］を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、Ｒ²は水素またはＣ₁乃至Ｃ₁₅のハイドロカルビル基(ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ²が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、３個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、ｍは１乃至１５（好ましくは１乃至１０、さらに好ましくは３乃至１０、例えば４乃至９）であり、ｎは２乃至６であり、 −Ｎ（Ｒ⁴）−、−Ｏ−または−Ｓ−（ただし、このＸ基は−ＮＲ²−基に隣接していない）であり、残りのＸ基が独立して乃至Ｃ₆のアルケニル基、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＮＲ⁵ ₂、−ＣＲ⁵ ₂ＯＲ⁶または−ＯＲ⁵(ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基)、およびＲ⁴は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、各Ｙ基は独立して−Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴−であるか、２個までのＹ基が−Ｎ（Ｒ⁴） −、−Ｏ−または−Ｓ−であり、残りのＹ基が独立して−Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴−であり、Ｒ³は上記の定義通りであり、１個のＲ⁴基はイミダゾイル基、イミダゾイルアルキル基、置換イミダゾイル基または置換イミダゾイルアルキル基で、残りのＲ⁴基は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、Ｚは>Ｃ(Ｒ⁷)ＮＲ²−または>Ｎ−であり、Ｒ⁷はＲ³で挙げた基のいずれかである。本発明はまた生体内で分解して上記一般式（Ｉ）または（II）の属種化合物を生成する誘導体化合物（「プロドラッグ」）を含む。このプロドラッグ（ｐｒｏ− ｄｒｕｇ）は通常（常にではないが）それらが分解してできる属種化合物よりも目的のレセプターにおいて低い効力を示す。しかし、このプロドラッグは目的とする属種化合物がその投与を困難または無効にする化学的または物理的特性を有している場合に有用である。例えば、目的とする属種化合物の溶解度が低い、粘膜上皮上の輸送が低い、あるいは、不都合に短いプラズマ半減率を有する場合などである。プロドラッグについては、Ｓｔｅｌｌａ,Ｖ．Ｊ．他の「プロドラッグ」（ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ,ｐｐ．１１２−１７６（１９８５）およびＤｒｕｇｓ,２９,ｐｐ．４５５−４７３(１９８５)）にさらに詳しく記載されている。本発明における薬学的に活性な化合物の形態を有するプロドラッグは、一般に、エステル化またはアミド化した酸基を有する一般式（Ｉ）または（II）に従う化合物である。このようなエステル化した酸基としては、−ＣＯＯＲ⁸の形の基が挙げられ、Ｒ⁸はＣ₁乃至Ｃ₅のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、または、以下の基のいずれかである。さらに、アミド化した酸基としては、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰の形の基が挙げられ、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁乃至Ｃ₅のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基または置換ベンジル基、Ｒ¹⁰は水酸基またはＲ⁹で挙げた基のいずれか一つである。アミノ基を有する一般式（Ｉ）または（II）の化合物はケトンまたはホルムアルデヒド等のアルデヒドと反応してマンニッヒ塩基を形成する。この化合物は水性溶液において一次反応で加水分解する。さらに、本発明の酸性化合物の薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩や有機塩基との塩が挙げられる。なお、適当な有機塩基としてはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等のアミン類が挙げられる。また、本発明の塩基性化合物の薬学的に許容可能な塩としては、有機酸または無機酸による塩が挙げられる。なお、適当な酸としては、塩酸臭酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が挙げられる。本発明の化合物は種々の鏡像体、ジアステレオマー体および互変異性体の形態で存在する。すなわち、本発明はそれぞれからの単離の場合において異なる鏡像体、ジアステレオマー体および互変異性体を含み、また、そのような鏡像体、ジアステレオマー体および互変異性体の混合物を含む。本明細書における「ハイドロカルビル基」は炭素および水素から成る一価の基をいう。すなわち、このハイドロカルビル基はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基(直鎖および分岐鎖の両方を含む)、シクロアルキル基(ポリシクロアルキル基を含む)、シクロアルケニル基、アリル基、およびアルキルアリル基、アルケニルアリル基、アルキニルアリル基、シクロアルキルアリル基およびシクロアルケニルアリル基のような上記の基の組み合わせを含む。本明細書における「カルボサイクリック（炭素環式）基」は１個以上の閉じた鎖状または環状構造から成り、当該構造核は炭素原子のみから構成されている。このような基には、脂環式の基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基等)、アルキル基とシクロアルキル基の部分を含む基(アダマンタンメチル基等)、および芳香族の基（フェニル基、ナフチル基、インダニル基、フルオレニル基、(1,2,3,4)−テトラヒドロナフチル基、インデニル基およびイソインデニル基等）が含まれる。本明細書における「アリル基」は芳香族のカルボサイクリック基を言い、上記の基を含む。さらに、「ヘテロサイクリック（複素環式）基」は１個以上の閉じた鎖状または環状構造から成り、当該環状構造の核には炭素と異なる１個以上の原子が含まれる。例えば、ベンズイミダゾリル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピロニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオナフチル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフリル基、インドリル基、オキシインドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、７−アザインドリル基、イソインダゾリル基、ベンゾピラニル基、クマリニル基、イソクマリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ピリドピリジル基、ベンゾオキサジニル基、キノオキサジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基およびカルボリニル基が挙げられる。さらに、置換カルボサイクリック基（置換フェニル基等）や置換ヘテロサイクリック基を言う場合は、その置換基の数は好ましくは１乃至３であり、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のカルボアルコキシ基、ニトロ基、トリハロメチル基、水酸基、アミノ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ₁乃至Ｃ₆ のアルキル）アミノ基、アリル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアリル基、ハロゲン、サルファモイル基およびシアノ基が挙げられる。Ｒの部分は、もしも存在すれば、１個または２個の上記の基であってもよく、好ましくは、Ｃ₁乃至Ｃ₃のアルキル基またはハロゲンである。本明細書における「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれかを言う。好ましくは、Ｒ²は水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基、置換アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択される。例えば、Ｒ²はＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基である。実施形態の一例において、−Ｘ_m−はＣ₁乃至Ｃ₈のアルキレン基、例えば、ブチレン基である。さらに、Ｒ¹にはアリル含有基（フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基および置換ナフチル基等）および（シクロアルキル）アルキル基（シクロヘキシルプロピルおよびアダマンチルプロピル等）が含まれる。好ましくは、Ｒ¹は以下の一般式の基であり、ここで、ｐは０または１であり、Ｒ¹¹は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基であり、ｑは０乃至４であり、Ｒ¹²はカルボサイクリック基、置換カルボサイクリック基、ヘテロサイクリック基または置換ヘテロサイクリック基であり、Ｒ¹³は独立して水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基および置換アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択される。好ましくはＲ¹³は水素である。本発明の化合物におけるイミダゾイルアルキル基は通常１乃至８個の炭素原子をそのアルキル基中に有する。従来技術における多数の化合物は２種類の後述する小腸基準評価法により計測した活性において有意差のある違いがあることが分かっている。これらの特定の機能的および放射性リガンド結合評価法と他の関連する生体評価法において得られるデータの分析により、その違いがこれらの構造における固有の効果に少なくとも部分的に関係することが示唆される。実用的には、このことは、これらの特定の化合物が少なくとも特定の組織においてアゴニストとして作用することを意味する。なお、ｍが３以上、好ましくは３乃至９、特に４乃至８の場合において、上記化合物は上記の２種類の評価方法において有意差のある違いを示さない。従って、これらの化合物は部分的または完全なアゴニストとして作用する可能性を有すると解するよりはむしろ、天然ホルモンの作用に関して真性のアンタゴニストであると考えられる。それゆえ、本発明は、その一態様において、ヒスタミンアンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用方法と当該目的のための医薬製造方法におけるこれら化合物の使用方法を提供する。スルホンアミドの形態をとる本発明の化合物は以下の一般式の化合物を適当に保護した誘導体を、一般式Ｒ¹ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロライドで反応することにより作成できる。イミダゾール部分における適当な保護基としてトリチル基およびＮ,Ｎ−ジメチルスルファモイル基が挙げられる。なお、他のいかなる官能基も当業界で知られる試薬により保護することができる。このスルホニルクロライドとの反応はトリエチルアミンのような塩基の存在下にＮ,Ｎジメチルホルムアミドまたは乾燥ジクロロメタンのような適当な非水性溶媒中において行う。典型的には、この反応は室温下で数時間の間で行われる。また、スルファミドの形態の本発明の化合物は、ａ）クロロスルホニルイソシアネートを一般式Ｒ¹⁴ＯＨの適当なアルコールと反応し、ｂ）ステップａ）の生成物を上記構造式IVの化合物を適当に保護した誘導体と反応し、ｃ）ステップｂ）の生成物を水素化ナトリウムのような塩基と反応した後、一般式Ｒ¹−Ｂｒの化合物（この場合、臭素原子はＲ¹の炭素原子と結合している）と反応し、ｄ）ステップｃ）の生成物を酸と反応してＲ¹⁴ＯＣＯ−基および他の保護基を除去することによって作成できる。好ましい実施形態において、ステップｃ）の試薬は下記の一般式で現され、式中において、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義したとおりである。特に、ステップａ）において使用する好ましいアルコールはｔ−ブタノールおよびベンジルアルコールである。図１は本方法によるＮ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’ −（４−クロロフェニル）−メチル−スルファミドの合成を示している。別の方法において、本発明によるスルファミドは、ａ）クロロスルホニルイソシアネートを一般式Ｒ¹⁴ＯＨの適当なアルコールと反応し、ｂ）ステップａ）の生成物を一般式Ｒ¹−Ｈ（この場合、水素原子がＲ¹の窒素原子と結合している）の化合物を適当に保護した誘導体と反応し、ｃ）ステップｂ）の生成物を下記一般式の化合物を適当に保護した誘導体と反応し、ｄ）ステップｃ）の生成物を酸と反応してＲ¹⁴ＯＣＯ−基および他の保護基を除去することによって作成できる。好ましい実施形態において、ステップｂ）において使用する試薬は以下の一般式で現され、式中において、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記において定義したとおりである。図２は本方法によるＮ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’− シクロヘキシルメチルスルファミドの合成を示している。薬学的に許容可能な本発明の酸性または塩基性化合物の塩はそのフリー塩基または酸と少なくとも化学量論的量の所望の塩形成用酸または塩基との反応によるような従来法によって作成できる。本発明の化合物は経口、非経口、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所投与が可能であると考えられる。経口投与の場合、本発明の化合物は一般に錠剤またはカプセルおよび水性溶液または懸濁液の形態で供給される。経口用の錠剤は不活性な希釈剤、砕解剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤等の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含んでいてもよい。また、適当な不活性希釈剤には炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびラクトースが含まれ、適当な砕解剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられる。結合剤としてはスターチおよびゼラチンが挙げられ、潤滑剤には、もしも存在すれば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。また、必要があれば、錠剤はグリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートのような材料で被覆して消化管における吸収を遅らせることができる。また、経口用のカプセルは活性成分が固形希釈剤と混合する硬質ゼラチンカプセルおよび活性成分が水またはピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルのようなオイルと混合する軟質ゼラチンカプセルを含む。静脈内、筋肉内、腹膜内および皮下投与の場合、本発明の化合物は一般に無菌の水性溶液または懸濁液として供給され、バッファ処理されて適当なｐＨと等張性に調整される。適当な水性ビヒクルとして、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、本発明による水性懸濁液には、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびガムトラガカント、およびレシチン等の湿潤剤のような懸濁剤が含まれる。さらに、水性懸濁液の適当な保存剤としては、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。本発明の化合物の有効な投薬量は従来法により確認できる。すなわち、特定の患者に必要な特定の投薬量は治療を受ける状態の進行度、投与経路および患者の体重等の種々のファクターにより決まる。しかしながら、一般に、毎日の投薬量（一回の投薬か分割投薬）は０．００１乃至５０００ミリグラム／日であり、より一般的には１乃至１０００ミリグラム／日、さらに一般的には１０乃至２００ミリグラム／日であると考えられる。また、一定の体重当たりの投薬量については、典型的な投薬量として０．０１マイクログラム／キログラムおよび５０ミリグラム／キログラムの間、特に１０マイクログラム／キログラムおよび１０ミリグラム／キログラムの間であり、好適例としては１００マイクログラム／キログラムおよび２ミリグラム／キログラムの間である。本発明を以下の実施例によりさらに説明する。実施例１Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）におけるヒスタミン（824mg,7.41m mol）の懸濁液に、トリエチルアミン（2.07ml,14.8mmol）および２−ナフタレンスルホニルクロライド（1.68g,7.41mmol）を加えた。この混合液を室温で４８時間攪拌した後、水（50ml）に注ぎ、酢酸エチル（3x20ml）で抽出した。この混合の有機性抽出液をかん水（3x20ml）で洗浄し、溶液を減圧下でエバポレート処理して残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1％NH₃aq(880)／10％ MeOH／CH₂Cl₂）により精製した。得られたオイル（Rf：0. 17）をテトラヒドロフランにより再結晶して上記目的化合物を白色の固体（440m g,20％）として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.73(1H,s),8.41(1H,s),8.13(2H,m ),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(2H,m),7.44(1H,d),6.74(1H,s),2.99(2H,t),2.5 8(2H,t)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ54.67,Ｈ4.69,Ｎ10.07％；Ｃ₁₉Ｈ₁₉ Ｎ₃Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ54.67,Ｈ4.59,Ｎ10.07％）実施例２Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−ベンゼンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［２−（１−ベンゼンスルホニル−イミダゾール−４−イル）エチル］−ベンゼンスルホンアミド乾燥ジクロロメタン（60ml）におけるヒスタミン（337mg,3.04mmol）の懸濁液にトリエチルアミン（1.27ml,9.10mmol）とベンゼンスルホニルクロライド（775 μl,6.08mmol）を加えた。混合液を室温で６時間攪拌した後、溶媒を減圧下でエバポレート処理し、残さを酢酸エチル（50ml）に溶かした。その後、トリエチルアミン塩酸塩をフィルターで除いて、ろ液を減圧下でエバポレート処理した。次いで、残さを酢酸エチル／ヘキサンにより再結晶して白色固体の生成物（1.04g, 93％）を得た。ステップｂ：ステップａの生成物（1.04g,2.82mmol）のエタノール（115ml）における懸濁液に炭酸ナトリウム（1.20g,11.3mmol）の水（85ml）の溶液を加えた。その混合液を２４時間攪拌した後、エタノールを室温で減圧下に除去した。次いで、水性の混合液をクロロホルム（6x50ml）で抽出し、合わせた抽出液をかん水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その後、ろ過および減圧下にエバポレーションして上記目的化合物を白色固体（567mg,80％）として得た。¹HNMR(300Hz,d₆ -DMSO)7.77(2H,m),7.60(3H,m),7.46(1H,s),6.74(1H,s),2.94(2H,t),2.57(2H,t) 。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ46.65,Ｈ4.74,Ｎ10.95％；Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・1.0H₂Ｏ（理論値：Ｃ46.77,Ｈ4.97,Ｎ10.91％）実施例３Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−１−ナフタレンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［２−（１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−イミダゾイル）エチル］−１−ナフタレンスルホンアミド乾燥ジクロロメタン（60ml）におけるヒスタミン（393mg,3.54mmol）の懸濁液にトリエチルアミン（1.48ml,10.6mmol）と１−ナフタレンスルホニルクロライド（2.01g,8.85mmol）を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下でエバポレート処理し、残さを酢酸エチル（100ml）に溶かした。その後、トリエチルアミン塩酸塩をろ別して、ろ液を減圧下でエバポレート処理した。次いで、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,70％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて無色の発泡体（1.32g,76％）として生成物（Ｒ_f：0.35）を得た。ステップｂ：ステップａの生成物（1.18g,2.41mmol）のエタノール（100ml）における懸濁液に炭酸ナトリウム（1.02g,9.64mmol）の水（35ml）の溶液を加えた。その混合液を１８時間攪拌した後、不溶物をろ別した。その後、エタノールを室温で減圧下にエバポレート処理した。この結果生じた沈殿物をろ過により集めて５０℃で真空乾燥した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1％NH₃a q(880)／10％MeOH／CH₂Cl₂）により白色固体（366mg,50％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.29）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H,br s),8.64(1H,dd),8. 21(1H,d),8.09(2H,m),8.03(1H,t),7.68(3H,m),7.42(1H,d),6.66(1H,s),2.97(2H, m),2.55(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ53.42,Ｈ4.73,Ｎ 9.69％；Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・0.6Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ53.31,Ｈ4.75,Ｎ9.82％）実施例４Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−３−シクロヘキシルプロパンスルホンアミドステップａ：３−シクロヘキシルプロパンスルホニルクロライドエタノール（40ml）中の１−クロロ−３−シクロヘキシルプロパン（8.00g,50 mmol）,チオ尿素（3.80g,50mmol）およびヨウ化ナトリウム（100mg）の混合物を３時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧下にエバポレート除去して、残さをジエチルエーテルで粉砕した。生成物をろ過により集めて、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥をして得た白色個体（6.64g）を水（50ml）／ジクロロメタン（5 0ml）中に懸濁した。激しく攪拌しながら塩素ガスを３０分間混合液中に通して温度を２０℃以下に保った。次いで、有機層を分離して、氷冷下、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液(2x50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2x50ml）および水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、ろ過およびエバポレーションして無色のオイル（3.60g,34％）として生成物を得た。ステップｂ：トリエチルアミン（278μl,2.00mmol）とステップａの生成物（224mg,1.00mmo l）のジクロロメタン（2ml）の溶液をジクロロメタン（10ml）におけるヒスタミン（222mg,2.00mmol）の懸濁液に滴下で５分間で加えた。その混合液を１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下にエバポレートして白色固体を得た。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1％NH₃aq(880)／10％MeOH／CH₂Cl₂）により無色のオイル（100mg,33％）として上記目的化合物（Ｒ_f:0.25）を得た。¹H NMR(300Hz,CDCl₃)8.80(1H,br s),7.52(1H,dd),6.83(1H,s),5.80(1H,br s),3.38( 2H,t),2.93(2H,t),2.84(2H,t),1.78(2H,m),1.65(5H,m),1.25(6H,m),0.88(2H,m) 。実施例５Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−（３−（１−アダマンチル）プロパン）スルホンアミド実施例４のステップａの方法により作成した３−（１−アダマンチル）プロパンスルホニルクロライド（700mg,2.50mmol）を実施例４のステップｂの方法に従ってヒスタミン（555mg,5.00mmol）と反応して目的化合物を無色の発泡体（340m g,39％）として得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.55(1H,s),6.86(1H,s),5.50(1H,br s ),3.41(2H,t),2.93(2H,t),2.86(2H,t),1.94(3H,s),1.80-1.59(8H,m),1.46(6H,s) ,1.12(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ55.55,Ｈ7.20,Ｎ8.83％；Ｃ₂₂ Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ55.44,Ｈ7.19,Ｎ8.82％）実施例６Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−２−ナフタレンスルホンアミドステップａ：Ｎ［５−（１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−２−ナフタレンスルホンアミド乾燥ジクロロメタン（2ml）中の５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ− ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹（166mg,0.64mmol）とトリエチルアミン（107μl,0.77mmol）の溶液に、氷冷下アルゴン雰囲気中で、２−ナフタレンスルホニルクロライド（175mg,0.77mmol）を加えた。その後、この溶液を０℃ で４５分間攪拌して溶媒をエバポレートした。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:95アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色の発泡体（224mg,79％）として生成物（Ｒ_f：0.76）を得た。ステップｂ：ステップａの生成物（224mg,0.50mmol）のエタノール（4ml）と１Ｍ塩酸（ 4ml）の混合液における溶液を６時間加熱還流して溶媒を減圧除去した。その後、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:95−1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色の発泡体（138mg,81 ％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.26；1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.74(1H,br s),8.41(1H,d), 8.13(2H,t),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.61(1H,s),2.79( 2H,dd),2.37(2H,t),1.40(4H,m),1.22(2H,dd)。実測値：Ｃ63.04,Ｈ6.22,Ｎ12.19 ％；Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ62.95,Ｈ6.16,Ｎ12.23％）実施例７Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−２−ナフタレンスルホンアミドステップａ：４−（４−クロロブチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール５−（４−クロロブチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹（8.80g,23.2 mmol）のエタノール（100ml）と２Ｍ塩酸（100ml）の混合液における溶液を２時間加熱還流した。次いで、エタノールをエバポレートして、水性溶液をジエチルエーテル（2x50 ml）で抽出した。その後、水性層をエバポレートして、残さを乾燥ジクロロメタン（100ml）に溶解した。さらに、トリエチルアミン（6.50ml,46.6mmol）とトリフェニルメチルクロライド（7.10g,25.5mmol）を加えて、溶液を１８時間攪拌した後、水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、ろ過およびエバポレーションを行って茶色のオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて黄色のオイル（7.2 0g,77％）として生成物を得た。ステップｂ：４−（４−フタルイミドブチル）−１−（トリフェニルメチル）− イミダゾールアルゴン雰囲気中において、フタルイミドカリウム（1.67g,9.00mmol）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ml）におけるステップａの生成物（7.20g,18. 0mmol）の溶液に加えた。この混合液を１００℃で５時間攪拌した後、室温に冷却してから氷水（150ml）に注いだ。これにより生じた白色沈殿をろ過により収集した。次いで、残さをジクロロメタン（100ml）に溶かした後、かん水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、溶媒をエバポレートして、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて精製し、黄色のオイル（4.50g,98％）として生成物を単離した。ステップｃ：４−（４−アミノブチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾールステップｂの生成物（3.00g,5.86mmol）のエタノール（30ml）における懸濁液にヒドラジンハイドレート（1.5ml,25.8mmol）を加えた。混合液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却した。沈殿をろ過により除去した。その後、ろ液をエバポレートして残さをクロロホルムで粉砕した。さらに、固形物をろ過により除去し、ろ液をエバポレートして粉砕処理を繰り返して黄色のオイル（2.05g,92％）として生成物を得た。ステップｄ：Ｎ−［４−（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−4−イル）ブチル］−２−ナフタレンスルホンアミドステップｃの生成物（465mg,1.22mmol）とトリエチルアミン（185μl,1.33mmo l）の乾燥ジクロロメタン（15ml）溶液に２−ナフタレンスルホニルクロライド（227mg,1.22mmol）を加えた。この溶液を２時間攪拌した後、溶媒をエバポレートした。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色の発泡体（588mg,84％）として生成物を単離した。ステップｅ：ステップｄの生成物（588mg,1.02mmol）のトリフルオロ酢酸（5ml）溶液を１８時間攪拌した後、溶媒をエバポレートした。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて白色の固体（96mg,63％）として上記の最終目的化合物（Ｒ_f：0.24）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO) 11.70(1H,br s),8.41(1H,s),8.13(2H,t),8.03(1 H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.45(1H,s),6.62(1H,s),2.76(2H,dd),2.38(2H,t) ,1.48(2H,m),1.41(2H,dd)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ56.55,Ｈ5.31,Ｎ9 .31％；Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ56.62,Ｈ5.20,Ｎ9.43％）実施例８Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−２−ナフタレンスルホンアミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例６の方法に従って作成した結果、上記２ステップの生成物として白色の固体を得た。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.72(1H,br s),8.41(1H,d),8.13(2H,dd),8.03(1H,d),7.8 0(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.74(2H,dd),2.37(2H,t),1.42(2H ,m),1.33(2H,m),1.17(4H,m)。実測値：Ｃ60.99,Ｈ6.59,Ｎ11.17％；Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃ Ｏ₂Ｓ・0.9Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ61.07,Ｈ6.69,Ｎ11.24％）実施例９Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［５−（１−（Ｎ’,Ｎ’−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール−４−イル）ペンチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹（412mg,1.58mmol）とトリエチルアミン（264μl,1.90mmol）の乾燥ジクロロメタン（5ml）溶液に、アルゴン雰囲気中−７８℃冷却下で、（４ −クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド（533mg,2.37mmol）の乾燥ジクロロメタン（5ml）溶液を滴下して加えた。得られた溶液を１８時間攪拌して、室温まで加温した後、溶媒をエバポレートで除去した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:95アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色のオイル（307mg,43％）として生成物（Ｒ_f：0.66；1:10: 90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。ステップｂ：ステップａの生成物（275mg,0.61mmol）のエタノール（4ml）と１Ｍ塩酸（4ml ）の混合液における溶液を１８時間加熱還流してから溶媒をエバポレート除去した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(8 80)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて白色結晶固体（181mg,87％）として生成物（Rf：0.34；1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2 H,d),7.04(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.87(2H,dd),2.45(2H,t),1.50(2H,m), 1.40(2H,m),1.27(2H,m)。実測値：Ｃ52.88,Ｈ6.13,Ｎ12.28％；Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃ Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ52.70,Ｈ5.90,Ｎ12.29％）実施例１０Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド４−（４−アミノブチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール（実施例７のステップｃ）をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記２ステップの生成物として白色の固体を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.47(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.05(1H,t) ,6.69(1H,s),4.31(2H,s),2.89(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ48.68,Ｈ5.14,Ｎ9.32％；Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ48.70,Ｈ5.00,Ｎ9.47％）実施例１１Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記２ステップの生成物として白色結晶の固体を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.71(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,ddd),7.37(2H,d dd),7.05(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.86(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1 .37(2H,m),1.27(4H,m)。実測値：Ｃ51.51,Ｈ6.28,Ｎ15.05％；Ｃ₁₆Ｈ₂₂ClＮ₃Ｏ₂ Ｓ（理論値：Ｃ51.81,Ｈ6.25,Ｎ15.11％）実施例１２Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミドステップａ：Ｎ−[５−（１−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール−４−イル）ペンチル]−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド乾燥ジクロロメタン（3ml）のクロロスルホニルイソシアネート（211μl,2.42 mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中氷冷下で、乾燥ジクロロメタン（3ml）の乾燥ｔ−ブタノール（346μl,3.63mmol）の溶液を滴下した。この溶液を室温になるまで放置した後１０分間攪拌し、アルゴン中で、乾燥ジクロロメタン（6ml）における５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹484mg,1.86mmol）およびトリエチルアミン（388μl,2.79mmol ）の氷冷溶液に滴下した。この混合液を１８時間攪拌し、室温になるまで放置して、溶媒をエバポレート除去した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:95アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色のオイル（400mg,490％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.29；1:10:9 0アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。ステップｂ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−[５−（１−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール−４−イル）ペンチル]−Ｎ’ −tert−ブトキシカルボニル−スルファミドステップａの生成物（390mg,0.89mmol）と４−クロロベンジルブロマイド（18 3mg,0.89mmol）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（3ml）における溶液に、アルゴン雰囲気中−１５℃において、水素化ナトリウム（36mg,0.89mmol,60％オイル分散液）を加えた。この混合液を１８時間攪拌し、時間をかけて室温になるまで放置した。次いで、水（15ml）とこの混合液を酢酸エチル（4x10ml）で抽出した。混合有機層を水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥してエバポレート処理した。次いで、残さフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.2:2 :98アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて無色のオイル（37 8mg,75％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.29;1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。ステップｃ：ステップｂの生成物（374mg,0.66mmol）のエタノール（5ml）と１Ｍ塩酸（5ml ）の混合液における懸濁液を１８時間加熱還流し、溶媒を減圧除去した。次いで、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(880 )／メタノール／ジクロロメタン）にかけて白色の固体（132mg,56％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.24）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.46(1H,s),7.43(5H, m),6.87(1H,t),6.68(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,dd),2.45(2H,t),1.58(2H,m),1. 47(2H,m),1.27(2H,m)。実測値：Ｃ50.33,Ｈ5.88,Ｎ15.55％；Ｃ₁₅Ｈ₂₁ClＮ₄Ｏ₂ Ｓ（理論値：Ｃ50.48,Ｈ5.93,Ｎ15.70％）実施例１３Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド４−（４−アミノブチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール（実施例７のステップｃ）をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例１２の方法に従って作成した結果、上記３ステップにより白色固体の生成物を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.68(1H,br s),7.47(1H,d),7.36(4H,m),6.86(1H ,t),6.68(1H,s),3.98(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.43(2H,m)。実測値：Ｃ49.08,Ｈ5.61,Ｎ16.23％；Ｃ₁₄Ｈ₁₉ClＮ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ49.05,Ｈ 5.59,Ｎ16.34％）実施例１４Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミドステップａ：４−（３−フタルイミドプロピル）−１−（トリフェニルメチル） −イミダゾール乾燥テトラヒドロフラン（10ml）における３−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］プロパン−1−オール³（2.24g,6.07mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中において、フタルイミド（1.16g,7.89mmol）とトリフェニルホスフィン（2.07g,7.89mmol）を加えた。この懸濁液を氷中で冷却して、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）におけるジエチルアゾジカルボキシレート（1.24ml,7.8 9mmol）を加えた。この混合液を室温になるまで放置したのち、２時間攪拌した。その後、ジエチルエーテル（20ml）を加えた。沈殿物をろ過により収集して、真空乾燥し、白色の固体（2.08g,68％）を得た。ステップｂ：４−（３−アミノプロピル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾールステップａの生成物（4.09g,8.22mmol）のエタノール（82ml）における懸濁液に、ヒドラジンハイドレート（2.32ml,41.1mmol）を加えた。混合液を３時間加熱還流した後,室温まで冷却放置した。沈殿物をろ過により除去して、ろ液をエバポレート処理し、残さをクロロホルムで粉砕した。固形物をさらにろ別し、ろ液をエバポレート処理して粉砕を繰り返して黄色のオイルを定量的収率で得た。ステップｃ：Ｎ−［３−（１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール−4−イル）プロピル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド上記ステップｂの生成物を実施例１２のステップａおよびｂの方法に従う生成物に転化した。ステップｄ：ステップｃの生成物（308mg,0.46mmol）のトリフルオロ酢酸（3ml）における溶液を１８時間攪拌した後に溶媒をエバポレート除去した。次いで、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて白色の固体（96mg,63％）として上記目的化合物（Ｒ_f:0.18）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.77(1H,br s),7.73(4H,m),6.99(1 H,t),6.72(1H,s),3.98(2H,d),2.81(2H,dd),2.48(2H,m),1.72(2H,m)。実測値：Ｃ 47.30,Ｈ5.26,Ｎ16.95％；Ｃ₁₃Ｈ₁₇ClＮ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ47.49,Ｈ5.21,Ｎ17. 04％）実施例１５Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例１２の方法に従って作成した結果、上記３ステップにより白色固体の生成物を得た。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.46(1H,d),7.35(5H,m),6.86(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H, d),2.75(2H,dd),2.45(2H,t),1.52(2H,m),1.38(2H,m),1.25(4H,m)。実測値：Ｃ51 .51,Ｈ6.28,Ｎ15.05％；Ｃ₁₆Ｈ₂₃ClＮ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ51.81,Ｈ6.25,Ｎ15.11 ％）実施例１６Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミドヒスタミンと３,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例２の方法に従って作成した結果、上記２ステップにより白色結晶固体の生成物を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.80(1H,br s),7.94(1H,d),7.90(1H, m),7.87(1H,m),7.72(1H,dd),7.47(1H,s),6.76(1H,s),3.00(2H,t),2.59(2H,t)。実施例１７Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２−フェニルエタンスルホンアミドステップａ：４−（２−フタルイミドエチル）−１−（トリフェニルエチル）− イミダゾール４（５）−（２−フタルイミドエチル）−イミダゾール²（838mg,3.48mmol）の乾燥ジクロロメタン（10ml）における懸濁液に、アルゴン雰囲気中において、トリエチルアミン（728μl,5.22mmol）とトリフェニルメチルクロライド（1.16g ,4.18mmol）を加えた。次いで、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.2:2:98−1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて発泡体（1.20g,71％）として上記生成物を得た。ステップｂ：４−（２−アミノエチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾールステップａの生成物（1.20g,2.48mmol）のエタノール（25ml）における懸濁液に、ヒドラジンハイドレート（702ml,12.4mmol）を加えた。この混合液を９０分加熱還流した後,室温まで冷却放置した。その後、沈殿物をろ別し、ろ液をエバポレート処理して残さをクロロホルムで粉砕した。固形物をさらにろ別した後、ろ液をエバポレートして粉砕を繰り返し、黄色のオイル（818mg,93％）を得た。ステップｃ：Ｎ−［２−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）エチル］−２−フェニルエタンスルホンアミドステップｂの生成物（353mg,1.00mmol）とトリエチルアミン（154μl,1.10mmo l）の乾燥ジクロロメタン（5ml）における溶液に、２−フェニルエタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）（205mg,1.00mmol）の乾燥ジクロロメタン（2ml）における溶液を加えた。この溶液を３０分攪拌した後、水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過およびエバポレーションにより生成物（Ｒ_f：0.68,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体（450mg,86％）として得た。ステップｄ：ステップｃの生成物（440mg,0.84mmol）のトリフルオロ酢酸（4ml）における溶液を１８時間攪拌した後、溶媒をエバポレート除去した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけてオイル（61mg,26％）として上記目的化合物（Ｒ_f：0.25）を得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.83(1H,s),7.20(5H,m),6.93(1H,s),3.39(2H,m),3. 27(2H,m),3.08(2H,m),2.88(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ51.35,Ｈ5. 41,Ｎ10.62％；Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ51.64,Ｈ5.35,Ｎ10.63％）実施例１８Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−３−フェニルプロパンスルホンアミド３−フェニルプロパンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例１７の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより無色のオイルとして生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹ HNMR(300Hz,CDCl₃)9.80(1H,br s),7.50(1H,s),7.42(2H,t),7.20(1H,m),7.13(2H ,m),6.80(1H,s),3.30(2H,t),2.95(2H,t),2.79(2H,t),2.70(2H,t),2.07(2H,quint )。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ52.69,Ｈ5.71,Ｎ10.23％；Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆ Ｓ（理論値：Ｃ52.80,Ｈ5.66,Ｎ10.27％）実施例１９Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２−ナフチルメタンスルホンアミド２−ナフチルメタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例１７の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f ：0.27,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR (300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.89(4H,m),7.51(4H,m),7.17(1H,t),6.79(1H,s ),4.46(2H,s),3.17(2H,dd),2.66(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ54.3 0,Ｈ5.09,Ｎ9.55％；Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ54.33,Ｈ5.03,Ｎ 9.53％）実施例２０（Ｅ）−Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２−フェニルエテンスルホンアミドトランス−β−スチレンスルホニルクロライドをステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例１７の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより無色の発泡体として生成物（Ｒ_f：0.13,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.56(1H,d),7.42(6H,m), 6.84(1H,s),6.73(1H,d),3.36(2H,t),2.86(2H,t)。実測値：Ｃ54.41,Ｈ5.49,Ｎ14 .69％；Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・0.5Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ54.53,Ｈ5.63,Ｎ14.67％）実施例２１Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−フェニルメタンスルホンアミドフェニルメタンスルホニルクロライドをステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.27,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DＭSO)7.50(1H,s),7.31(5H,m),7.20(1H,t), 6.80(1H,s),4.27(2H,s),3.13(2H,m),2.63(2H,t)。実測値：Ｃ54.39,Ｈ5.73,Ｎ15 .60％；Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ54.32,Ｈ5.70,Ｎ15.84％）実施例２２Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−８−キノリンスルホンアミド８−キノリンスルホニルクロライドをステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例１７の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより無色結晶固体として生成物（Ｒ_f：0.34,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)8.82(1H,dd),8.42(1H,dd),8.25(1H, dd),8.05(1H,d),7.64(1H,dd),7.51(1H,dd),7.38(1H,d),6.66(1H,d),3.17(2H,t), 2.74(2H,t)。実測値：Ｃ55.33,Ｈ4.81,Ｎ18.47％；Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ55.61,Ｈ4.67,Ｎ18.53％）実施例２３Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミド２−シクロヘキシルエタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップｃにおける基体として使用して上記化合物を実施例１７の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.27,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.80(1H,br s),7.51(1H,s),7.05(1H,t),6.81(1H,s),3. 13(2H,dd),2.90(2H,m),2.65(2H,t),1.62(5H,m),1.47(2H,m),1.16(4H,m),0.86(2H ,m)。実測値：Ｃ54.68,Ｈ8.20,Ｎ14.71％；Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ54.70 ,Ｈ8.12,Ｎ14.72％）実施例２４Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（３,４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.31,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.85(1H,br s),7.60(3H,m),7.32(1H,dd),7.23(1 H,t),6.82(1H,s),4.36(2H,s),3.16(2H,dd),2.65(2H,t)。実測値：Ｃ42.79,Ｈ3.9 8,Ｎ12.49％；Ｃ₁₂Ｈ₁₃Cl₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ43.12,Ｈ3.92,Ｎ12.57％）実施例２５Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.19,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.54(1H,d),7.43(2H,d),7.34(2H,d),7.16(1H,t),6.82(1 H,s),4.31(2H,s),3.14(2H,dd),2.65(2H,t)。実測値：Ｃ48.01,Ｈ4.80,Ｎ14.14％；Ｃ₁₂Ｈ₁₄ClＮ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ48.08,Ｈ4.71,Ｎ14.02％）実施例２６Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［３−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）プロピル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド実施例９のステップａに従って、４−（３−アミノプロピル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール（実施例１４のステップｂ）(593mg,1.61mmol)を（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）(545mg,2.42mmol)とトリエチルアミン（270μl,1.94mmol）の存在下に反応させた。この結果、生成物を無色の発泡体（489mg,62％）として単離した。ステップｂ：ステップａの生成物を実施例１７のステップｄの方法により保護基を除去して、上記目的化合物（Ｒ_f：0.17,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.77(1H,br s),7.50(1H ,s),7.43(2H,d),7.37(2H,d),7.14(1H,t),6.72(1H,s),4.32(2H,s),2.92(2H,dd),2 .46(2H,t),1.70(2H,m)。実測値：Ｃ49.54,Ｈ5.38,Ｎ13.12％；Ｃ₁₃Ｈ₁₆ClＮ₃Ｏ₂ Ｓ（理論値：Ｃ49.76,Ｈ5.14,Ｎ13.39％）実施例２７Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）ブロピル］−ベンゼンスルホンアミドベンゼンスルホニルクロライドをステップａにおける基体として使用して上記化台物を実施例２６の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.16,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.86(2H,d),7.54(4H,m),6.76(1H,s),3.04(2H ,t),2.67(2H,t),1.81(2H,quint)。FAB Ｍ／Ｓ：［Ｍ⁺＋Ｈ］266；正確な質量：2 66.0936；Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂Ｓ；理論値：266.0963。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例２８Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−２−ナフタレンスルホンアミド２−ナフタレンスルホニルクロライドをステップａにおける基体として使用して上記化合物を実施例２６の方法に従って作成した結果、上記４ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.17,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)8.40(1H,s),8.10(2H,t),8.02(1H,d) ,7.74(4H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.78(2H,dd),2.43(2H,t),1.62(2H,quint) 。実測値：Ｃ60.69,Ｈ5.51,Ｎ13.18％；Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ60.93,Ｈ 5.43,Ｎ13.32％）実施例２９Ｎ−［７−（４（５）−イミダゾイル）ヘプチル］−２−ナフタレンスルホンアミドステップａ：２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール乾燥テトラヒドロフラン（100ml）における１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹（4.48g,25.6mmol）の溶液をアルゴン雰囲気中で−78℃ に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（1.5Ｍ、ヘキサン中）(18.0ml,27.0mmol)を３０分かけて加え、その溶液をさらに３０分攪拌した。結果として得られた茶色の溶液に乾燥テトラヒドロフラン（20ml）におけるtert−ブチルジメチルシリルクロライドの溶液を１５分かけて加えた。この溶液を室温になるまで放置した後に２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（100ml）とジエチルエーテル（1 00ml）を加えて、エーテルの抽出液をかん水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、ろ過し、ろ液をエバポレーションしてオイル状の残さを得た。この残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,酢酸エチル）にかけて琥珀色の固体（6.97g,94％）を得た。ステップｂ：５−（７−ブロモヘプチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール乾燥テトラヒドロフラン（30ml）におけるステップａの生成物（2.50g,8.64mm ol）の溶液をアルゴン雰囲気中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（1.5Ｍ,ヘキサン中）(8.50ml,12.7mmol)を１５分かけて加えて、その溶液をさらに３０分攪拌した。さらに、乾燥テトラヒドロフラン（6ml）における１, ７−ジブロモヘプタン（4.60g,17.3mmol）の溶液を１０分かけて加えた。この溶液をさらに３０分攪拌し、室温まで放置加温して、さらに１８時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液（50ml）と酢酸エチル(50ml)を加え、有機抽出層をかん水で洗浄した後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。さらに、ろ過し、ろ液のエバポレーションを行って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,2 0％酢酸エチル／ヘキサン）の精製により生成物（Ｒ_f：0.55）を白色固体（2.48 g,62％）として得た。ステップｃ：１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−（７−フタルイミドヘプチル）−イミダゾールアルゴン雰囲気中において、フタルイミドカリウム（1.67g,9.00mmol）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中におけるステップｂの生成物（2.10g,4 .50mmol）の溶液に加えた。この混合液をさらに１００℃で１８時間攪拌した後に室温になるまで放置冷却した。その後、水（75ml）を加え、混合液をジクロロメタン（3x40ml）で抽出した。合計の抽出液をエバポレート処理して残さを酢酸エチル（75ml）に溶かし、その溶液をかん水で５回洗浄した。この溶媒をエバポレート除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,酢酸エチル）の精製により生成物を黄色のオイル（1.75g,93％）として得た。ステップｄ：５−（７−アミノヘプチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール実施例１７のステップｂの方法に従ってステップｃの生成物から保護基を除去した。ステップｅ：５−（７−アミノヘプチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾールをステップａにおける基体として使用して上記目的化合物を実施例６の方法に従って作成した結果、上記２ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f ：0.38,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹HNM R(300Hz,d₆-DMSO)8.41(1H,s),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.67(3H,m ),7.45(1H,d),6.64(1H,s),2.75(2H,dd),2.38(2H,t),1.43(2H,m),1.32(2H,m),1.1 3(6H,m)。実施例３０Ｎ−［８−（４（５）−イミダゾイル）オクチル］−２−ナフタレンスルホンアミド５−（８−アミノオクチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおける基体として使用して上記目的化合物を実施例６の方法に従って作成した結果、上記２ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.39,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹H NMR(300Hz,d₆-DMSO)11.72(1H,br s),8.40(1H,d),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80 (1H,dd),7.65(3H,m),7.45(1H,d),6.65(1H,d),2.75(2H,dd),2.41(2H,t),1.45(2H, quint),1.32(2H,quint),1.12(8H,m)。実施例３１Ｎ−［１０−（４（５）−イミダゾイル）デシル］−２−ナフタレンスルホンアミド５−（１０−アミノデシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおける基体として使用して上記目的化合物を実施例６の方法に従って作成した結果、上記２ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.33,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を得た。¹H NMR(300Hz,d₆-DMSO)8.40(1H,d),8.12(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.66(3H ,m),7.46(1H,d),6.66(1H,s),2.75(2H,dd),2.44(2H,t),1.47(2H,m),1.31(2H,m),1 . 10(12H,m)。実施例３２Ｎ−［７−（４（５）−イミダゾイル）ヘプチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド５−（７−アミノヘプチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例２９のステップｄ）をステップａにおける基体として使用して上記目的化合物を実施例９の方法に従って作成した結果、上記２ステップにより白色固体として生成物（Ｒ_f：0.30,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン)を得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.56(1H,s),7.42(2H,d),7.37(2H,d) ,7.04(1H,t),6.72(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.48(2H,m),1.53(2H,m),1.37 (2H,m),1.24(6H,m)。実施例３３Ｎ−［８−（４（５）−イミダゾイル）オクチル］−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドステップａ：５−（８−ブロモオクチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール乾燥テトラヒドロフラン（30ml）における２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール（実施例２９のステップａ）(2.62g,9.05mmol)の溶液をアルゴン雰囲気中で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（1.5Ｍヘキサン中）（7.25ml,10.9mmol）を１５分かけて加え、その溶液をさらに３０分攪拌した。さらに、１,８−ジブロモオクタン（2.55ml,13.6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（5ml）を１０分かけて加えた。この溶液を２時間攪拌して、室温まで自然加温した後、さらに１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（30ml）とジエチルエーテル（30ml）を加えてエーテル抽出層をかん水で洗浄した後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。その後、ろ過し、ろ液をエバポレーションして、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,20％酢酸エチル／ヘキサン）の精製により生成物（Ｒ_f:0.43 ）を白色固体（2.36g,54％）として得た。ステップｂ：２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−（８−フタルイミドオクチル）イミダゾール（Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−（８−フタルイミドオクチル） −イミダゾール（Ｂ）アルゴン雰囲気中において、乾燥ジメチルホルムアミド（16ml）におけるステップａの生成物（2.39g,4.97mmol）の溶液にフタルイミドカリウム（1.84g,9.95 mmol）を加えた。この混合液を１００℃に加熱して１８時間攪拌した後に室温まで放置冷却した。さらに、水（80ml）を加えてジクロロメタン（3x40ml）により抽出した。抽出液を合わせてエバポレート処理し、残さを酢酸エチル（80ml）に溶かして、溶液をかん水で４回洗浄した。その後、溶媒をエバポレート除去して、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,酢酸エチル）により精製して化合物(Ａ)(Ｒ_f：0.72)を琥珀色のオイル（639mg,23％）として、また、化合物(Ｂ)(Ｒ_f:0.27)を油状の固体（1.56g,73％）として単離した。ステップｃ：５−（８−アミノオクチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール実施例１７のステップｂの方法に従って上記ステップｂの化合物Ａの保護基を除去した。ステップｄ：上記ステップの生成物である５−（８−アミノオクチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾールをステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.42,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.47(1H,d),7.43(2H, d),7.36(2H,d),7.03(1H,t),6.68(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.46(2H,t),1. 53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m)。実測値：Ｃ55.99,Ｈ7.04,Ｎ10.67％；Ｃ₁₈Ｈ₂₆ ClＮ₃Ｏ₂Ｓ（理諭値：Ｃ56.31,Ｈ6.83,Ｎ10.94％）実施例３４Ｎ−［１０−（４（５）−イミダゾイル）デシル］−（４−クロロフエニル）メタンスルホンアミド５−（１０−アミノデシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）イミダゾール¹をステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、上記の２ステップにより生成物（Ｒ_f：0.37,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300 Hz,d₆-DMSO)7.46(1H,d),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.67(1H,s),4.31( 2H,s),2.85(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m)。実施例３５Ｎ−［２−（４−（５）−イミダゾイル）−エチル］−Ｎ’−フェニルメチル− スルファミド４−（２−アミノエチル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール（実施例１７のステップｂ）を実施例１２のステップａの方法に従ってＮ−２−［１ −（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エチル−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミドに変換した。次いで、実施例１２のステップｂに基本的に従って、ベンジルブロマイドを用いてアルキル化を行ってＮ−［２−（１−トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エチル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−フェニルメチルスルファミドを得た。さらに、最終的な脱保護（deprotection）を実施例１７のステップｂに従って行い、上記目的化合物（Ｒ_f:0.21,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を無色のオイルとして単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.50(1H,s),7.30(6H,m),6.95 (1H,t),6.78(1H,s),3.96(2H,s),3.03(2H,dd),2.65(2H,t)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ48.05,Ｈ5.10,Ｎ13.87％；Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ48.48,Ｈ 5.09,Ｎ14.13％）実施例３６Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−Ｎ’−フェニルメチル−スルファミド４−（３−アミノプロピル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール（実施例１４のステップｂ）を最初の基体として用いて実施例３５の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.10,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMS O)11.75(1H,brs),7.49(1H,s),7.30(5H,m),7.25(1H,m),6.96(1H,t),6.71(1H,s),3 .98(2H,s),2.82(2H,m),2.48(2H,m),1.72(2H,m)。実測値：Ｃ53.03,Ｈ6.19,Ｎ18. 89％；Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｓ（理諭値：Ｃ53.04,Ｈ6.16,Ｎ19.03％）実施例３７Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド４−クロロベンジルブロマイドをアルキル化に用いて実施例３５の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.20,1:10:90アンモニア(880) ／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-D MSO)11.75(1H,brs),7.51(1H,s),7.36(5H,m),6.99(1H,t),6.75(1H,s),3.96(2H,s) ,3.01(2H,dd),2.65(2H,t)。実測値：Ｃ45.47,Ｈ4.83,Ｎ17.93％；Ｃ₁₂Ｈ₁₅ClＮ₄ Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ45.79,Ｈ4.80,Ｎ17.80％）実施例３８Ｎ−［７−（４（５）−イミダゾイル）ヘプチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド５−（７−アミノヘプチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例２９のステップｄ）をステップａの基体として用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、上記の３ステップにより生成物（Ｒ_f：0.28,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.84(1H,t),6 .67(1H,s),3.98(2H,s),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(6 H,m)。実測値：Ｃ53.17,Ｈ6.62,Ｎ14.53％；Ｃ₁₇Ｈ₂₅ClＮ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ53 .05,Ｈ6.55,Ｎ14.56％）実施例３９Ｎ−［８−（４（５）−イミダゾイル）オクチル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド５−（８−アミノオクチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、上記の３ステップにより生成物（Ｒ_f：0.30,1:10:90 アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR (300Hz,d₆-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,d),2. 74(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m)。実施例４０Ｎ−［１０−（４（５）−イミダゾイル）デシル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−スルファミド１,１０−ジブロモデカンをステップａにおけるアルキル化試薬として用いて５−（１０−アミノデシル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾールを実施例３３のステップａ，ｂおよびｃに従って作成した。次いで、このアミンを実施例１２の方法に従って上記目的化合物に変換した結果、生成物（Ｒ_f：0.41,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO) 7.45(1H,s),7.35(5H,m),6.82(1H,t),6.66(1H,s),3.98(2H,d),2.74(2H,dd),2.45( 2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m)。実測値：Ｃ55.97,Ｈ7.55,Ｎ12.88 ％；Ｃ₂₀Ｈ₃₁ClＮ₄Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ56.26,Ｈ7.32,Ｎ13.12％）実施例４１Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、３,４−ジクロロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.51(1H,d),7.42(2H,m ),7.19(1H,dd),6.76(1H,d),4.17(2H,s),3.06(2H,t),2.62(2H,t),1.68(2H,quint) ,1.59(2H,quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例４２Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（３−クロロフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、３−クロロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.73(1H,brs),7.47(1H, d),7.35(5H,m),6.88(1H,t),6.69(1H,s),4.00(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1. 55(2H,m),1.42(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例４３Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（２−クロロフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、２−クロロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.53(1 H,d),7.47(1H,s),7.35(4H,m),6.95(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2.83(2H,dd), 2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例４４Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、４−ヨードベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.24,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.67(2 H,d),7.49(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.85(1H,t),6.70(1H,s),3.94(2H,d),2 .79(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例４５Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）メチル−スルファミドステップａ：Ｎ−［４−（１−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール1を実施例１２のステップａの方法に従う生成物に変換した。ステツプｂ：Ｎ−［４−（１−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−4− イル）ブチル］−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）メチル−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド（Ａ）ステップａの生成物（500mg,1.27mmol）を実施例１２のステップｂの方法で４ −ブロモベンジルブロマイドと反応した。粗生成混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,50％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製して上記目的化合物(Ａ)(Ｒ_f：0.37)を黄色のオイル（267mg,35％）として、さらに、Ｎ− Ｎ’−ジ−［(４−ブロモフェニル)メチル］−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”,Ｎ”− ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド(Ｂ)(Ｒ_f：0.56)(220mg,23％)を得た。ステップｃ：実施例１２のステップｃの方法に従ってステップｂの生成物（Ａ）の脱保護処理を行って上記目的化合物（Ｒ_f:0.28,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.50(3H,m) ,7.35(1H,t),7.28(2H,d),6.87(1H,t),6.71(1H,s),3.96(2H,d),2.78(2H,dd),2.46 (2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ40.66,Ｈ4.90 ,Ｎ10.67％；Ｃ₁₈Ｈ₂₃BrＮ₄Ｏ₆Ｓ・1.5Ｈ₂Ｏ（理諭値：Ｃ40.76,Ｈ4.94,Ｎ10.56 ％）実施例４６Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、４−フルオロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.67(1H,br s),7.46(1H,s ),7.35(3H,m),7.14(2H,m),6.85(1H,t),6.68(1H,s),3.97(2H,d),2.79(2H,dd),2.4 6(2H,m),1.54(2H,m),1.45(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ44.92,Ｈ5. 61,Ｎ11.42％；Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₆Ｓ・2.0Ｈ₂Ｏ(理論値：Ｃ45.18,Ｈ5.69,Ｎ11.7 1％)実施例４７Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H,b r s),7.68(2H,d),7.54(2H,d),7.44(2H,m),6.90(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2 .80(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ43.17,Ｈ4.99,Ｎ10.88％；Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・2.0Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ43. 18,Ｈ5.15,Ｎ10.60％）実施例４８Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）メチル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として用い、さらに、４−メトキシベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H,br s),7.4 7(1H,s),7.22(2H,d),7.18(1H,t),6.87(2H,d),6.79(1H,t),6.68(1H,s),3.90(2H,d ),3.72(3H,s),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.44(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ50.19,Ｈ5.80,Ｎ12.36％；Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₇Ｓ（理論値:C50.2 1,Ｈ5.77,Ｎ12.33％）実施例４９Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（４−ビフェニル）メチル−スルファミド実施例３３に類似の方法で、５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹の生成において、５−（４−アミノブチル）−２−(tert−ブチルジメチルシリル)−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾールを副生物として単離した。その後、これを（４−クロロメチル）ビフェニルをステップｂの基体として用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物に変換した。ステップｂは反応前に反応混合液を５０℃で２時間加熱するという変更を加えている。この結果、生成物（Ｒ_f：0.28,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz ,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.63(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.86(1H,t),6.69 (IH,s),4.03(2H,d),2.82(2H,dd),2.46(2H,t),1.54(2H,m),1.45(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ54.71,Ｈ5.87,Ｎ10.80％；Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₆Ｓ・1.5Ｈ₂Ｏ（理論値：Ｃ54.63,Ｈ5.92,Ｎ10.61％）実施例５０Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−２−ナフチルメチル− スルファミド５−（４−アミノブチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例４９）をステップａの基体として用い、さらに、２−ブロモメチル−ナフタレンをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.24,1: 10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H,br s),7.85(4H,m),7.48(4H,m),7.40(1H,t),6.88 (1H,t),6.71および6.58(1H,2x br s),4.16(2H,d),2.83(2H,dd),2.43(2H,m),1.53 (2H,m),1.45(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ55.49,Ｈ5.66,Ｎ11.59％ ;Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ55.68,Ｈ5.52,Ｎ11.81％）実施例５１Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシルメチル −スルファミドステップａ：(Ｚ)−４−［４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ブテ−２−エニル］−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール乾燥テトラヒドロフラン（500ml）中の［２−（１，３−ジオキソラン−２− イル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（48.54ｇ,109mmol）の懸濁液をアルゴン雰囲気中で−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ,ヘキサン中)(68.3ml,109mmol)を滴下した後に溶液を１時間攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン（500ml）における［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］カルバルデヒド⁴(36.80g,109mmol)の溶液を徐々に滴下した後、反応液を１８時間室温で攪拌した。この反応混合液を減圧濃縮して、水を加えた後にセライト（Celite）パッドを通してろ過した。その後、ろ液をジクロロメタン（2x500ml）で抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。さらに、ろ過およびエバポレーションを行って黄色のオイルを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,10−20％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて黄色のオイル（19.73g,42％）として生成物を単離した。ステップｂ：４−［４−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾールステップａの生成物のエタノール溶液を室温大気圧下において１８時間、触媒量の１０％パラジウム−チャコールの存在下に水素化した。この生成物を単離したところ、ほぼ定量的収量で無色のオイルを得た。ステップｃ：４−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブタン−１−アールアセトン（300ml）と２Ｍ塩酸（50ml）の混合液におけるステップｂの生成物（19.8g,46.6mmol）の懸濁液を室温で２時間攪拌した。この混合液を炭酸水素ナトリウムで中和した後、ろ過して、ろ液をジクロロメタン（3x100ml）で抽出した。合わせたろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過およびエバポレーションを行って無色のオイル（16.1g,91％）として生成物を得た。ステップｄ：４−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブタン−１−オールステップｃの生成物（16.1g,42.4mmol）のエタノール（300ml）溶液をアルゴン雰囲気中で０℃に冷却した。次いで、硼水素化ナトリウム（1.57g,42.4mmol）を加え、混合液を４時間攪拌した後に飽和塩化アンモニウムで慎重にクエンチした。その後、混合液をジクロロメタン（3x100ml）で抽出した。次いで、合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過およびエバポレーションをして白色固体を得た。この固体をさらに５％メタノール／ジクロロメタンに溶かしてジエチルエーテルにより沈殿させた。この結果、生成物を無色の結晶固体（9.34g, 58％）として単離した。ステップｅ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−スルファミドシクロヘキシルメチルアミンを実施例１２のステップａに記載の方法に基本的に従って変換した。ステップｆ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブチル］−Ｎ’−シクロヘキシル−スルファミド乾燥テトラヒドロフラン(20ml)におけるステップｄの生成物(764mg,2.00mmol) 、ステップｅの生成物（642mg,2.20mmol）およびトリフェニルホスフィン（576m g,2.20mmol）に乾燥テトラヒドロフラン（5ml）におけるジエチルアゾジカルボキシレート（383mg,2.20mmol）の溶液を１０分かけて加えた。この混合液を２時間攪拌した後に溶媒をエバポレーションして残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,30％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製した。この結果、生成物を無色の発泡体（800mg,60％）として単離した。ステップｇ：エタノール（15ml）と２Ｍ塩酸（5ml）の混合液にステップｆの生成物（800mg ,1.20mmol）を２時間加熱還流した。その後、溶媒をエバポレーションして残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）にかけて精製した。この結果、上記の目的化合物（Ｒ_f：0.28）を白色固体（184mg,49％）として単離した。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)8.87(1H,s),7.36(1H,s),6.70(1H,t),6.02(1H,s),2.80(2H, dd),2.61(4H,m),1.63(7H,m),1.44(3H,m),1.13(3H,m),0.83(2H,m)。実施例５２Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−アダマント−1−イルメチル−スルファミド１−アダマント−1−イルメチルアミンをステツプｅにおける基体として用いて実施例５１の方法に従って上記化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.32,1: 10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹ HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.66(1H,br s),7.45(1H,s),6.70(1H,br s),6.66(1H,t),6 .57(1H,t),2.78(2H,m),2.48(4H,m),1.91(3H,s),1.56(8H,m),1.44(8H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例５３Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［３−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル）−４−イル］プロピル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミド４−（３−アミノプロピル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール( 実施例１４のステップｂ)(500mg,1.01mmol)および２−（４−クロロフェニル）エタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａとして作成）（26 6mg,1.01mmol）を実施例９のステップａの方法に従ってトリエチルアミン（155 μl,1.94mmol）の存在下に反応した。この結果、生成物を無色の発泡体（494mg, 86％）として単離した。ステップｂ：上記ステップａの生成物（494mg,0.87mmol）を実施例１７のステップｄの方法に従って脱保護処理した後、上記目的化合物を白色固体（154mg,54％）として単離した。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.66(1H,s),7.38(2H,d),7.63(2H,d),6.90(1H,s), 3.37(2H,m),3.14(4H,m),2.74(2H,t),1.94(2H,quint)。実測値：Ｃ51.25,Ｈ5.61, Ｎ12.72％；Ｃ₁₄Ｈ₁₈ClＮ₃Ｏ₂Ｓ（理諭値：Ｃ51.29,Ｈ5.53,Ｎ12.82％）実施例５４Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［５−（２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ’, Ｎ’−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ペンチル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミド実施例３３に類似の方法で５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹を作成する時に、５−（５−アミノペンチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾールを副生物として単離した。次いで、この種生成物と２ −（４−クロロフェニル）エタンスルホニルクロライド（実施例４のステップａに基本的に従って作成）を実施例９のステップａに従って反応させた。ステップｂ：上記ステップａの生成物（494mg,0.87mmol）を実施例１２のステップｃの方法に従って脱保護処理した後、上記目的化合物を白色固体（227mg,92％）として単離した。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.58(1H,s),7.34(2H,d),7.29(2H,d),6.80(1H,s), 3.31(2H,m),3.09(4H,m),2.63(2H,m),1.70(2H,m),1.60(2H,m),1.44(2H,m)。実測値：Ｃ54.04,Ｈ6.27,Ｎ11.55％；Ｃ₁₆Ｈ₂₂ClＮ₃Ｏ₂Ｓ（理論値：Ｃ54.00,Ｈ6.23 ,Ｎ11.83％）実施例５５Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａにおけるアミン成分として用いて実施例５４の方法に従って上記化合物を作成した結果、生成物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,CD Cl₃)7.56(1H,s),7.30(2H,dd),7.16(2H,d),6.78(1H,s),4.55(1H,br s),3.25(2H,m ),3.09(4H,m),2.64(2H,t),1.72(2H,quint),1.58(2H,quint)。実測値：Ｃ52.52, Ｈ5.92,Ｎ12.11％；Ｃ₁₅Ｈ₂₀ClＮ₃Ｏ₂Ｓ（理諭値:Ｃ51.70,Ｈ5.90,Ｎ12.29％）実施例５６Ｎ−［３−（４（５）−イミダゾイル）プロピル］−Ｎ’−２−（４−クロロフェニル）エチル−スルファミドステップａ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ’−２−（４−クロロフェニル）エチル−スルファミド２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを基本的に実施例１２のステップａに記載の方法により上記生成物に変換した。ステップｂ：Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］プロピル］−Ｎ’−２−（４−クロロフェニル）エチル−スルファミドステップａの生成物および３−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール− ４−イル］プロパン−１−オール³を実施例５１のステップｆの条件下で反応させた結果、生成物を白色の発泡体として得た。ステップｃ：ステップｂの生成物を実施例１２の方法に従って脱保護処理して上記目的化合物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.58(1H,s),7.28(4H,m),6.82(1 H,s),3.20(2H,t),2.86(4H,m),2.64(2H,t),1.83(2H,quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ46.87,Ｈ5.14,Ｎ12.36％；Ｃ₁₈Ｈ₂₃ClＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ47.11, Ｈ5.05,Ｎ12.21％）実施例５７Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−２−（４−クロロフェニル）エチル−スルファミド４−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］ブタン−1−オール（実施例５１のステップｄ）を用いて実施例５６の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は無色のオイルとして得られた。¹HNMR(300Hz,d₄-MeO H)7.53(1H,s),7.24(4H,m),6.75(1H,s),3.15(2H,t),2.83(4H,m),2.57(2H,t),1.57 (4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ48.28,Ｈ5.44,Ｎ11.62％；Ｃ₁₉ Ｈ₂₅ClＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ48.25,Ｈ5.33,Ｎ11.85％）実施例５８Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−ブロモベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固休として得られた。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.52(3H,m),7.37( 1H,t),7.31(2H,d),6.86(1H,t),6.70(1H,s),3.99(2H,d),2.77(2H,dd),2.48(2H,t) ,1.55(2H,t),1.41(2H,m),1.28(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ44.92, Ｈ5.17,Ｎ10.58％；Ｃ₂₀Ｈ₂₇BrＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ45.20,Ｈ5.12,Ｎ10.54％）実施例５９Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−フルオロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.50(1H,br s) ,7.48(1H,s),7.35(3H,m),7.16(2H,m),6.86(1H,t),6.70(1H,s),4.00(2H,d),2.78( 2H,dd),2.48(2H,t),1.55(2H,t),1.42(2H,m),1.28(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ51.25,Ｈ5.79,Ｎ11.72％；Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＦＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ51.05,Ｈ 5.78,Ｎ11.91％）実施例６０Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO) 11.70(1H,br s),7.70(2H,d),7.58(2H,d),7.49(1H,s),7.47(1H,s),6.91(1H,t),6. 70(1H,s),4.12(2H,d),2.78(2H,dd),2.48(2H,t),1.54(2H,m),1.41(2H,m),1.27(4H ,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例６１Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−ヨードベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7 .67(2H,d),7.45(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.94(2H ,d),2.74(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1.37(2H,m),1.25(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ41.62,Ｈ4.75,Ｎ9.59％；Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＩＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ41.53,Ｈ4.71,Ｎ9.69％）実施例６２Ｎ−［６−（４（５）−イミダゾイル）ヘキシル］−Ｎ’−（４−ビフェニル）メチル−スルファミド５−（６−アミノヘキシル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹を用いて実施例４９の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.75(1H,br s),7.6 2(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.83(1H,t),6.66(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,d d),2.44(2H,t),1.51(2H,m),1.38(2H,m),1.26(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例６３Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル−スルファミド５−（５−アミノペンチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例５４のステップａ）をステップａの基体として、さらに、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の結晶固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.62(2H, d),7.56(3H,m),6.75(1H,s),4.40(2H,s),2.92(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H,quint) ,1.55(2H,quint),1.38(2H,m)。実施例６４Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−ブロモフェニル）メチル−スルファミド５−（５−アミノペンチル）−２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例５４のステップａ）をステップａの基体として、さらに、４−ブロモベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の結晶固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.53(1H,s),7.47(2H,d),7. 28(2H,d),6.75(1H,s),4.08(2H,s),2.90(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H,quint),1.50 (2H,quint),1.38(2H,m)。実施例６５Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）メチル−スルファミド５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−フルオロベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.54(1H,s),7.3 7(2H,dd),7.04(2H,t),6.75(1H,s),4.09(2H,s),2.90(2H,t),2.50(2H,t),1.64(2H, quint),1.52(2H,quint),1.37(2H,m)。実施例６６Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−ヨードフェニル）メチル−スルファミド５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹をステップａの基体として、さらに、４−ヨードベンジルブロマイドをステップｂに用いて実施例１２の方法に従って上記化合物を作成したところ、生成物は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.67(2H,d),7.54( 1H,s),7.16(2H,d),6.76(1H,s),4.06(2H,s),2.89(2H,t),2.58(2H,t),1.63(2H,qui nt),1.50(2H,quint),1.36(2H,m)。実施例６７Ｎ,Ｎ’−ジー［(４−ブロモフェニル)メチル］−Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−スルファミドＮ,Ｎ’−ジ−［(４−ブロモフェニル)メチル］−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”,Ｎ ”−ジメチルスルファモイル］イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−tert −ブトキシカルボニル−スルファミド（実施例４５,ステップｂ,生成物（Ｂ））を実施例１２のステップｃに従って脱保護処理して上記化合物を作成したところ、生成物（Ｒ_f：0.45,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）は白色の固体として得られた。¹HNMR(300Hz,CDCl₃) 7.43(5H,m),7.16(4H,d),6.6 8(1H,s),4.27(2H,s),4.12(2H,s),3.13(2H,t),2.53(2H,m),1.53(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ44.62,Ｈ4.29,Ｎ8.35％；Ｃ₂₅Ｈ₂₈Br₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ44.66,Ｈ4.20,Ｎ8.33％）実施例６８Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−スルファミドステップａ：Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”,Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４‐イル）ブチル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（4ml）におけるＮ−［４−（１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４‐イル）ブチル］−Ｎ’−te rt−ブトキシカルボニル−スルファミド(実施例４５のステップａ)(686mg,1.67m mol)およびヨードメタン（218μl,3.50mmol）をアルゴン雰囲気中で０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（147mg,3.67mmol）を加えて反応混合液を攪拌し、一晩室温になるまで放置加温した。その後、反応をかん水によりクエンチして酢酸エチル（2x50ml）で抽出した。合わせた抽出液を３回水で洗浄し、ろ過してエバポレーションすることにより黄色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:9.5アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）により無色のオイル（356mg,48％）を生成物として得た。ステップｂ：Ｎ−Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”,Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４‐イル）ブチル］−スルファミドトリフルオロ酢酸（1ml）におけるステップａの生成物（352mg,0.80mmol）の溶液を３０分間攪拌して酸をエバポレートした。残さをジクロロメタンに溶かして、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後にジクロロメタン（3x10ml）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過およびエバポレーションにより無色のオイル（271mg）として生成物を定量的に得た。ステップｃ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ− ［４−（１−（Ｎ”，Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４‐イル）ブチル］−スルファミド実施例１２のステップｂの方法に従って上記ステップｂの生成物（315mg,0.93 mmol）を４−クロロベンジルブロマイドでアルキル化した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,0.5:5:95アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）により淡黄色のオイルとして生成物（325mg,75％）を得た。ステップｄ：ステップｃの生成物（325mg,0.70mmol）を実施例１２のステップｃの方法に従って脱保護基処理を行い、上記目的化合物を白色の固体（81mg,32％）として得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.55(1H,d),7.33(2H,dd),7.26(2H,dd),6.78(1H,s),4.26 (2H,s),3.24(2H,t),2.81(3H,s),2.65(5H,m),1.68(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ49.04,Ｈ5.73,Ｎ11.39％；Ｃ₂₀Ｈ₂₇ClＮ₄Ｏ₆Ｓ（理諭値：Ｃ49.33,Ｈ 5.59,Ｎ11.51％）実施例６９Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ−メチル−スルファミドステップａ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−te rt−ブトキシカルボニル−スルファミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹を実施例１２のステップａおよびｂに類似の方法で上記生成物に変換した。ステップｂ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−4‐イル）ブチル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミドステップａの生成物（310mg,0.58mmol）を実施例６８のステップａの方法に従ってメチル化した。生成物として淡黄色のオイル（309mg,97％）を得た。ステップｃ：ステップｂの生成物（325mg,0.70mmol）を実施例１２のステップｃの方法に従って脱保護基処理を行って、上記目的化合物を白色固体（80mg,42％）として得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)7.50(1H,s),7.32(4H,m),6.77(1H,s),4.17(2H,s),3.18(2 H,t),2.77(3H,s),2.64(2H,t),1.66(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ48 .33,Ｈ5.41,Ｎ11.56％；Ｃ₁₉Ｈ₂₅ClＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ48.25,Ｈ5.33,Ｎ11.85 ％）実施例７０Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−メチル−スルファミドステップａ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−スルファミドＮ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”,Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−4‐イル）ブチル］−Ｎ’−tert−ブトキシカルボニル−スルファミド(実施例１０)(414mg,0.77mmol)のtert−ブトキシカルボニル基を実施例６８のステップｂの方法に従って除去した。生成物を白色の固体（290mg,86％）として得た。ステップｂ：Ｎ’−（４−クロロフェニル）メチル−Ｎ−［４−（１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−Ｎ’−メチル−スルファミドヨードメタン（43μ1,0.69mmol）および水素化ナトリウム（28mg,0.70mmol）を用いて実施例６８のステップａの方法に従ってステップａの生成物（290mg,0. 66mmol）をメチル化して無色のオイルとして生成物（49mg,17％）を得た。ステップｃ：実施例１２のステップｃの方法に従ってステップｂの生成物（49mg,0.11mmol ）を脱保護基処理して上記目的化合物を無色のオイル(22mg,58％)として得た。¹ HNMR(300Hz,CDCl₃)7.56(1H,s),7.32(2H,dd),7.26(2H,dd),6.76(1H,s),4.26(2H,s ),3.09(2H,t),2.68(3H,s),2.64(2H,t),1.71(2H,m),1.61(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ48.36,Ｈ5.52,Ｎ11.61％；Ｃ₁₉Ｈ₂₅ClＮ₄Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ48 .25,Ｈ5.33,Ｎ11.85％）実施例７１（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）−１−メチル−エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド（Ｒ）−α−メチル−ヒスタミンをアミン成分として用いて実施例３の方法に従って上記目的化合物を作成した結果、生成物（Ｒ_f：0.18,1:10:90アンモニア( 880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色の発泡体として得た。¹HNMR(300Hz, CDCl₃)8.42(1H,br s),7.93(3H,m),7.80(1H,m),7.57(2H,m),7.52(1H,s),6.72(1H, s),3.61(1H,m),2.72(1H,dd),1.57(1H,dd),1.11(3H,d)。[α]_D＝＋41.8°(ｃ＝0. 91,１：９メタノール／ジクロロメタン)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実測値：Ｃ55.3 6,Ｈ5.08,Ｎ9.40％；Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆Ｓ（理論値：Ｃ55.67,Ｈ4.90,Ｎ9.37％）実施例７２Ｎ−［２−（４（５）−イミダゾイル）−trans−シクロプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミドステップａ：２−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）−tr ans−シクロプロピルアミン［２−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）−trans−シクロプロピル］−カルバミン酸１Ｒ−（２−ナフチル）−エチルエステルをＲ− （＋）−２−ナフチルエタノール⁵を用いて対応するエチルエステルのバーガー（Burger）合成法に従って作成した。この生成物を１：１メタノール／テトラヒドロフランに溶解して、大気圧下で触媒量の１０％パラジウム−チャコールの存在下に室温で１８時間水素化した。反応混合液のろ過およびエバポレーションによりアミン生成物を得た。ステップｂ：Ｎ−［２−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）−trans −シクロプロピル］−２−ナフタレンスルホンアミドをステップａの生成物と実施例６のステップａの方法に従う２−ナフタレンスルホニルクロライドの反応により作成した。ステップｃ：ステップｂの生成物を実施例１７の方法で脱保護基処理して、上記目的化合物（Ｒ_f：0.26,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色の発泡体として得た。¹HNMR(300Hz,CDCl₃)8.44(1H,s),7.92(3H,m),7.84(1H,dd),7. 62(2H,m),7.47(1H,s),6.72(1H,s),2.48(1H,m),2.15(1H,m),1.27(1H,m),1.21(1H, m)。実施例７３３−（４（５）−イミダゾイル）−２Ｓ−（２−ナフタレン）スルホンアミノ− プロピオン酸メチルエステルステップａ：３−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）−２Ｓ−（２−ナフタレン）スルホンアミノ−プロピオン酸メチルエステル乾燥ジクロロメタン(20ml)におけるトリフェニルメチルヒスチジンメチルエステルハイドロクロライド（488mg,1.00mmol）とトリエチルアミン（304μl,2.20m mol）の溶液に、アルゴン雰囲気中で、２−ナフタレンスルホニルクロライド（2 38mg,1.05mmol）を加えた。この溶液を１時間攪拌し、水（2x20ml）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、ろ過し、エバポレーションして、残さを１：２酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して生成物を白色固体（438mg,73％）として得た。ステップｂ：ステップａの生成物（550mg,0.91mmol）を実施例１７のステップｄの方法で脱保護基処理して、目的の化合物を（Ｒ_f：0.32,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体(114mg,35％)として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-D MSO)11.75(1H,br s),8.45(1H,d),8.28(1H,d),8.09(1H,dd),8.02(2H,t),7.68(3H, m),7.39(1H,d),6.72(1H,s),4.08(1H,dd),3.21(3H,s),2.76(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例７４Ｎ−［１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−（４（５）−イミダゾイル）エチル］−２ −ナフタレンスルホンアミドステップａ：Ｎ−［１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−（１−（トリフェニルメチル）イミダゾイル−４−イル）エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド実施例７３のステップａの生成物(438mg,0.73mmol)のメタノール（6ml）およびテトラヒドロフラン（12ml）の溶液に、攪拌しながら、硼水素化ナトリウム（ 378mg,10.0mmol）および塩化リチウム（420mg,10.0mmol）の混合物を少量ずつ数時間かけて加えた。この混合液を減圧濃縮して酢酸エチルと水により分液した。この有機層をかん水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エバポレーションして白色の発泡体（305mg,73％）を生成物として得た。ステップｂ：実施例１７のステップｄの方法に従ってステップａの生成物（300mg,0.52mmol ）を脱保護して上記目的化合物（Ｒ_f：0.32,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体(56mg,33％)として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO )8.34(1H,s),8.09(1H,d),8.00(2H,m),7.67(3H,m),7.41(1H,d),6.69(1H,s),3.25( 3H,m),2.64(1H,dd),2.46(1H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例７５３−（４（５）−イミダゾイル）−２Ｓ−（２−ナフタレン）スルホンアミノ− プロピオン酸ステップａ：３−（１−トリフェニルメチル）イミダゾイル−4−イル）−２Ｓ −（２−ナフタレン）スルホンアミノ−プロピオン酸乾燥ジクロロメタン（20ml）におけるトリフェニルメチルヒスチジン（398mg, 1.00mmol）およびトリエチルアミン（304μl,2.20mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気中で、２−ナフタレンスルホニルクロライド（238mg,1.05mmol）を加えた。この溶液を１時間攪拌してから、水（20ml）を加えた。さらに、希釈酢酸をｐＨ５になるまで加えて、混合液を震盪した。この有機層をかん水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エバポレーションして淡黄色の固体（486mg,83％）を生成物として得た。ステップｂ：ステップａの生成物（486mg,0.83mmol）のトリフルオロ酢酸（5ml）溶液を１８時間攪拌し、溶媒をエバポレート除去した。この残さをジエチルエーテルで粉砕して、残った白色の固体をプロパン−２−オール／ジエチルエーテルにより再結晶した。この結果、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩（Ｒ_f：0.07,20％メタノール／ジクロロメタン）を白色の固体（115mg,30％）として単離した。¹HNMR( 300Hz,d₆-DMSO)8.30(1H,d),8.00(4H,m),7.68(3H,m),6.98(1H,s),4.06(1H,dd),2. 93(1H,dd),2.81(2H,dd)。実測値：Ｃ47.08,Ｈ3.59,Ｎ9.20％；Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₆ Ｓ（理諭値：Ｃ47.06,Ｈ3.51,Ｎ9.15％）実施例７６Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−スルファミドステップａ：Ｎ−［５−（２−（tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ”, Ｎ”−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−4−イル）ペンチル］−Ｎ’− （２−ヒドロキシエチル）−スルファミド実施例１２のステップａの方法に従って５−（５−アミノペンチル）−２−（ tert−ブチルジメチルシリル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール（実施例５４のステップａ）および２−ブロモエタノールをクロロスルホニルイソシアネートと反応させた。次いで、この結果物のエタノール溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム（２当量）で処理した後、２分間加熱還流して溶媒をエバポレート除去した。残さに水を加えてその混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過してエバポレーションした。この残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ,２−４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して無色のオイルとして生成物を単離した。ステップｂ：実施例１２のステップｃの方法に従って上記ステップａの生成物を脱保護した。この結果、目的化合物（Ｒ_f:0.35,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を無色のオイルとして単離した。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H ,br s),7.46(1H,s),7.10(1H,t),6.87(1H,t),6.68(1H,s),3.60(2H,t),3.12(2H,dd ),2 .79(2H,dd),2.46(2H,t),1.61(2H,quint),1.46(2H,quint),1.37(2H,quint)。実施例７７Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹および（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記化合物を作成した。上記２ステップを経て生成物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.56(1H,s),7.47(2H,d),7.30(2H,d),7.04(1H ,t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.87(2H,dd),2.46(2H,m),1.53(2H,quint),1.41(2H, quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例７８Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホンアミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹および（４−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記化合物を作成した。この結果、生成物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.67(2H,d),7.60(2H,d),7.55(1H,s),6.76( 1H,s),4.39(2H,s),3.00(2H,t),2.57(2H,t),1.64(2H,quint),1.48(2H,quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例７９Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−（４−フルオロメチルフェニル）メタンスルホンアミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹および（４−フルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記化合物を作成した。この結果、生成物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)7.47(1H,s),7.39(2H,dd),7.18(2H,t),7.01(1H, t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.86(2H,dd),2.48(2H,m),1.52(2H,quint),1.42(2H,q uint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例８０Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（１Ｒ−フェニルエチル）−スルファミド（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンをステップｅの基体として用いて実施例５１の方法に従って上記目的化合物を作成した。この結果、生成物（Ｒ_f ：0.24,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21( 1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m) ,1.41(3H,d),1.36(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例８１Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（１Ｓ−フェニルエチル）−スルファミド（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンをステップｅの基体として用いて実施例５１の方法に従って上記目的化合物を作成した。この結果、生成物（Ｒ_f ：0.24,1:10:90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₆-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21( 1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m) ,1.41(3H,d),1.36(2H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例８２Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ペンチル］−Ｎ’−（４−ビフェニル）メチル−スルファミド５−（５−アミノペンチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹を用いて実施例４９の方法に従って上記目的化合物を作成した。この結果、生成物を白色固体として得た。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH 7.60(4H,m),7.52( 1H,s),7.43(4H,m),7.32(1H,dd),6.72(1H,s),4.16(2H,s),2.91(2H,t),2.55(2H,t) ,1.59(2H,quint),1.51(2H,quint),1.38(2H,quint)。実施例８３Ｎ−［５−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ’−（１,１−ジフェニル）メチル−スルファミドＣ,Ｃ−ジフェニルメチルアミンをステップｅの基体として用いて実施例５１の方法に従って上記目的化合物を作成した。この結果、生成物（Ｒ_f：0.28,1:10 :90アンモニア(880)／メタノール／ジクロロメタン）を白色固体として得た。¹N MR(300Hz,d₆-DMSO)11.70(1H,br s),8.03(1H,d),7.46(1H,s),7.27(10H,m),6.76(1 H,t),6.63(1H,s),5.42(1H,d),2.52(2H,t),2.32(4H,t),1.36(2H,quint),1.19(2H, quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例８４Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−（４−ビフェニル）メタンスルホンアミド５−（４−アミノブチル）−１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル）−イミダゾール¹および（４−ビフェニル）メタンスルホニルクロライド（基本的に実施例４のステップａにより作成）をステップａの基体として用いて実施例９の方法に従って上記化合物を作成した。この結果、生成物を白色固体として得た。¹ HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.63(4H,m),7.56(1H,s),7.48(4H,m),7.32(1H,m),6.76(IH,s ),4.34(2H,s),3.00(2H,t),2.58(2H,t),1.65(2H,quint),1.52(2H,quint)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。実施例８５Ｎ−［４−（４（５）−イミダゾイル）ブチル］−Ｎ−メチル−2−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミド実施例５５の合成における中間体であるＮ−［４−（１−（Ｎ’,Ｎ’−ジメチルスルファモイル）イミダゾール−４−イル）ブチル］−２−（４−クロロフェニル）エタンスルホンアミドを実施例６８のステップａと基本的に同様にしてヨードメタンでメチル化した。次いで、実施例９に従って脱保護基処理を行って上記目的化合物を無色のオイルとして得た。¹HNMR(300Hz,d₄-MeOH)7.55(1H,d),7 .27(4H,m),6.78(1H,s),3.26(2H,m),3.21(2H,t),3.06(2H,m),2.83(3H,s),2.63(2H ,t),1.64(4H,m)。水／ジオキサン中の上記生成物とマレイン酸の等モル溶液の凍結乾燥によりマレイン酸塩を作成した。参考文献１．R.C.Vollinga，W.M.P.B．Mange，R.Leurs，H.Timmerman J.Med.Chem．1995, 38,266. ２．J.C.Emmett，F.H.Holloway，J.L.Turner J.C.S.Perkin I 1979 1341 ３．H.Stark，K.Purand，A.Huls，X.Ligneau，M.Garbarg，J.-C.Schwartz,W.Sch unack J.Med.Chem．1996,39,1220. ４．J.L.Kelley，C.A.Miller，E.W.Mclean J.Med.Chem．1977,20,721. ５．A.Burger,M.Bernabe,P.W.Collins J.Med.Chem．1970,13,33．(H₃ receptor bioassay) 上記実施例の化合物の生体活性をＰｌａｔｏｎおよびＡｂｏｏＺａｒ（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９４，１３−３３(１９６８)）により記載される回腸の長さ方向の筋肉すなわち腸管筋網状組織の評価に基づいて計測した。オスのダンキン−ハートレイ（Dunkin-Hartley）ギニア種豚（２５０−３００ｇ）を用いた。要するに、末端部を２０ｃｍ切除した後に盲腸に近い回腸の５０ｃｍの部分を除去した。回腸部分(３ｃｍ)をこの回腸部分にパスツールピペット（大きさ：長さ１３．８ｃｍ、直径０．６５ｃｍ）を用いて３μＭのメピラミンを含むクレブス −ヘンセライト（Krebs-Henseliet）バッファを通すことによって洗浄した。組織の不要の損傷を回避するために、回腸部分をペトリ皿に水平に置いて、クレブス−ヘンセライトバッファを流した。それゆえ、回腸は過度に膨張せず、バッファは用意に流れた。その後、各セグメントをパスツールピペット上に通して、長さ方向の筋肉層と付着する腸管筋網状組織を水で湿らせたコットンウールで腸管膜から接線方向にそぎ取った。この組織をクレブス−ヘンセライトバッファを収容する３７±１℃で９６％ＣＯ₂／５％Ｏ₂のガス雰囲気の２０ｍｌの組織バス中に浸漬した。その後、この組織を２本の平行なステンレスワイヤで縛り、２本の白金電極（長さ０．７６ｃｍ、直径０．０６ｃｍ）の間に置いた。すべての計測は均等（Grass FTOトランスデューサ）におこなった。KosterlitzおよびWatt（１９６８）に記載されるように、初期負荷張力１ｇをかけてから、組織を０．１ Hzの周波数で０．５ミリ秒の長さの電気パルスにより刺激した。最初、組織を超最大限電圧（最大限電圧の１．３倍）で３０分間剌激した後、これを洗浄してまた剌激した。「初見投与量(sighter dose)」の選択的ヒスタミンＨ₃−レセプターアゴニストであるＲ−（α）−メチルヒスタミン（0.3μＭ）を投与した。応答が発生すると、この「初見投与量」を「洗い出し(washout)」（６０分かけて６回洗浄）により組織から除去し、この間は、上記の電気的剌激はオフにする。その後、組織を再び刺激して薬による処置を行う前に安定化する。この処置は組織バスに対して任意のブロックベースで配置される。その後、インキュベーションが行われ、単一の累積Ｅ／［Ａ］曲線が得られる。このＥ／［Ａ］曲線による実験データは電気的刺激による収縮の最大値の抑制率として表現される。さらに、アゴニストアフィニティ値をSchildの方法（ArunlatcshamaおよびSchild、１９４９）を用いてこのＲ−（α）−メチルヒスタミンＥ／［Ａ］曲線の右側への移動量から計算した。ヒスタミンＨ₃放射性リガンド結合性評価膜の調整オスのダンキン−ハートレイギニア種ピッグ（２００‐３００ｇ）を用いた。小腸部分（ほぼ胃から５ｃｍ〜盲腸から５ｃｍまで）をすばやく取り出して、氷冷の２０ｍＭ、Ｈｅｐｅ−ＮａＯＨバッファ（ｐＨ７．４，２１±３℃）中に置いた。この組織を１０ｃｍ程度のセグメントに切断して、氷冷の２０ｍＭ、He pe−NaOHバッファに漬けてから４℃の新鮮なバッファを入れたビーカー中に置いた。この回腸の１０ｃｍのセグメントをガラスピペット上に巻いて、長さ方向の筋肉の腸管筋網状組織を湿らせたコットン−ウールを用いて円形の筋肉から剥ぎ取った。その後、長さ方向の筋肉の腸管筋網状組織をすばやく氷冷のViaspan（登録商標）溶液（３頭のギニアピッグに対して薬１００ｍｌ）の中に置いて冷蔵庫中で２４時間保持した。浸漬前の組織を秤量してはさみで切りきざんだ。次いで、この組織をポリトロン（polytron）(Kinematica AG；PT-DA 3020/2TS，3x〜1-2s)を用いてVispan（登録商標）中でホモゲナイズした。５０ｍｌの５００ｍＭトリス塩酸（ｐＨ６．９，２１±３℃）を組織に加えて混合液を39,800ｘｇ,１２分、４℃で遠心分離した。上澄み液を捨てて、テフロン−イン−グラス式のホモゲナイザー（設定：１０；３ｘ）中で氷冷の２０ｍＭ、Hepes−NaOHバッファ（ｐＨ７．４，２１ ±３℃）１００ｍｌ中で再びホモゲナイズした。このホモゲネートを39,800ｘｇで再び遠心分離して、ペレットを２０ｍＭ、Hepes−NaOHバッファ（ｐH7.4,21± 3℃）に溶かして組織濃度をポリトロン（Brinkman,PT10,3x〜1s）を用いて50mg ／mlにした。インキュベーション条件ギニアピッグの回腸における長さ方向の筋肉の腸管筋網状組織膜（400μl）を [³H]−R‐α−メチルヒスタミン（50μl,３nM）および競合化合物を含む２０ｍＭ、Hepes−NaOHバッファで最終容積を５００μｌにして21±3℃で１６５分でインキュベートした。[³H]−R-α−メチルヒスタミンの全体的および非特異的結合性を５０μlのバッファおよび５０μlの１０μＭチオペラミドをそれそれ用いて定めた。この評価はワットマンＧＦ／Ｂによる迅速なろ過およびブランデル・セル・ハーベスター(Brandell Cell Harvester)を用いる０．１％ポリエチレンイミンにおける予備浸漬（２時間）によって終結する。その後、このフィルタを氷冷した５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ６．９，２１±３℃）で洗浄（3x3ml）し、シンチレーションびんに移して、液体シンチレーションカクテル５ｍ１を加えてから４時間後に結合放射性をベックマン（Beckman）液体シンチレーションカウンタの計数（４分）により決定した。データ解析データはグラフパッド（GraphPad）プリズムと可変ヒル（Hill）勾配（ｎH）を有する競合曲線に対応する以下の一般公式を用いて解析した。ここで、Ｘは競合化合物の対数濃度ＹはＸの各濃度において得られる結合性ｐＩＣ₅₀は特異的結合性の半量値に対応する競合に要する競合剤の濃度である。このｐＩＣ₅₀はCheng Prusoffの公式を用いて以下のＫ₁に変換できる。Ｋ₁＝ＩＣ₅₀／（１＋(Ｌ／Ｋ_D)）ＩＣ₅₀は特異的結合性の半量値に対応する競合に要する競合剤の濃度である。Ｌは用いた放射性リガンドの濃度である。Ｋ_Dは飽和実験により決定される放射性リガンドの場合の平衡解離定数である。以下の結果が２種類の評価において得られた。実施例番号ｐＫ_B ＰＫ₁ （機能評価）（結合性評価）１ 6.70 7.77 ２ 5.62 ３ 6.27 ４ 6.40 ６ 6.96 7.50 ７ 6.81 7.42 ８ 7.11 7.49 ９ 7.33 7.94 １０ 8.62 8.53 １１ 8.01 7.95 １２ 8.20 8.23 １３ 8.68 8.56 １４ 7.04 7.28 １５ 8.77 8.36 １６ 6.77 １７ 6.35 １８ 6.79 １９ <5.0 5.95 ２０ <5.50 7.26 ２１ <5.0 5.54 ２３ 5.87 7.55 ２６ 6.29 ２７ 5.11 ２８ 5.39 ２９ 6.88 7.40 ３０ 6.62 6.97 ３１ 5.79 7.07 実施例番号ｐＫ_B ＰＫ₁ （機能評価）（結合性評価）３２ 7.36 7.44 ３３ 6.64 7.27 ３４ 7.23 ３５ 5.59 ３６ 6.16 ３７ 5.71 ３８ 8.37 8.15 ３９ 7.37 7.80 ４０ 6.02 ４１ 8.41 8.37 ４２ 7.86 7.79 ４３ 6.42 7.25 ４４ 8.49 8.68 ４５ 8.91 8.71 ４６ 7.70 7.84 ４７ 8.48 8.57 ４８ 7.06 7.58 ４９ 8.32 8.12 ５０ 7.73 7.78 ５１ 7.01 7.10 ５２ 6.70 ５３ 6.74 7.25 ５４ 7.80 8.00 ５５ 8.22 8.11 ５６ 6.35 6.86 ５７ 7.96 7.84 ５８ 8.98 8.36 実施例番号ｐＫ_B ＰＫ₁ （機能評価）（結合性評価）５９ 8.43 8.08 ６０ 7.84 8.34 ６１ 8.62 8.46 ６２ 8.13 8.24 ６３ 8.39 8.18 ６４ 8.41 8.30 ６５ 7.32 7.98 ６６ 8.06 8.11 ６７ 6.22 6.85 ６８ 7.77 7.95 ６９ 8.92 8.73 ７０ 7.80 7.95 ７１ p[A]₅₀=6.11 8.44 ７２ 6.02 ７３ 4.99α20％７７ 8.51 ７８ 8.45 ７９ 8.13 ８０ 6.76 ８１ 6.84 ８２ 7.56 ８４ 8.10 ８５ 8.05 以上から、機能評価における典型的分散値は±０．１５対数単位である。また、結合性評価における典型的分散値は±０．１２対数単位である。このことは、もしもこれら２種の評価値間の相違が約０．５対数単位よりも大きいとその平均の差に有意差があることを意味する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年２月５日（１９９８．２．５）【補正内容】そこで、このようなＨ₃リガンドとして数多くのイミダゾール誘導体が特許文献に提案されている。その代表例として、ＥＰ-Ａ-0197840,ＥＰ-Ａ-0214058,ＥＰ-Ａ-0458661,EP-A-0494010,EP-A-0531219,ＷＯ91/17146,ＷＯ92/15567,ＷＯ93 /01812,ＷＯ93/12093,ＷＯ93/12107,ＷＯ93/12108,ＷＯ93/14070,ＷＯ93/20061, ＷＯ94/17058,ＷＯ95/06037,ＷＯ95/11894,ＷＯ95/14007,ＵＳ-Ａ-4988689およびＵＳ-Ａ-5217986における開示が挙げられる。本発明は、イミダゾール環から離間するスルホンアミドまたはスルファミド基有する新しい種類のＨ₃レセプターリガンドを提供する。すなわち、本発明により提供される化合物は以下の一般式ＩまたはIIの化合物およびその薬剤として許容可能な塩である。式中、ＲはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆ のアルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のカルボアルコキシ基、ニトロ基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル）アミノ基、アリル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアリル基、ハロゲン基、スルファモイル基およびシアノ基から選択される０個乃至２個の置換基を示しており、Ｒ¹はＣ₄乃至Ｃ₂₀のハイドロカルビル基（ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ¹が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、４個までの炭素原子［特に、０乃至３個の炭素原子］を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、Ｒ²は水素またはＣ₁乃至Ｃ₁₅のハイドロカルビル基(ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ²が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、３個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、ｍは１乃至１５（好ましくは１乃至１０、さらに好ましくは３乃至１０、例えば４乃至９）であり、ｎは２乃至６であり、 −N(R⁴)−、−Ｏ−または−Ｓ−（ただし、このＸ基は−NR²−基に隣接していない）であり、残りのＸ基が独立して至Ｃ₆およびＲ⁶は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基）、およびＲ⁴は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、各Ｙ基は独立して−C(R³)R⁴−であるか、２個までのＹ基が−N(R⁴)−、−Ｏ− または−Ｓ−であり、残りのＹ基が独立して−C(R³)R⁴−であり、Ｒ³は上記の定義通りであり、１個のＲ⁴基はイミダゾイル基、イミダゾイルアルキル基、置換イミダゾイル基または置換イミダゾイルアルキル基で、残りのＲ⁴基は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、Ｚは＞Ｃ(Ｒ⁷)ＮＲ²−または＞Ｎ−であり、Ｒ⁷はＲ³で挙げた基のいずれかである。さらに、置換カルボサイクリック基（置換フェニル基等）や置換ヘテロサイクリック基を言う場合は、その置換基の数は好ましくは１乃至３であり、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のカルボアルコキシ基、ニトロ基、トリハロメチル基、水酸基、アミノ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル）アミノ基、アリル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアリル基、ハロゲン、サルファモイル基およびシアノ基が挙げられる。Ｒの部分は、もしも存在すれば、１個または２個の上記の基であり、好ましくは、Ｃ₁乃至Ｃ₃のアルキル基またはハロゲンである。本明細書における「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれかを言う。好ましくは、Ｒ²は水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基、置換アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択される。例えば、Ｒ²はＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基である。実施形態の一例において、−Ｘ_m−はＣ₁乃至Ｃ₈のアルキレン基、例えば、ブチレン基である。さらに、Ｒ¹にはアリル含有基（フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基および置換ナフチル基等）および（シクロアルキル）アルキル基（シクロヘキシルプロピルおよびアダマンチルプロピル等）が含まれる。好ましくは、Ｒ¹は以下の一般式の基であり、ここで、ｐは０または１であり、請求の範囲１．下記の一般式のいずれかにおいて、式中、ＲはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆ のアルキルチオ基、カルボキシ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のカルボアルコキシ基、ニトロ基、トリハロゲンメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアミノ基、ジ（Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル）アミノ基、アリル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルアリル基、ハロゲン基、スルファモイル基およびシアノ基から選択される０個乃至２個の置換基を示しており、Ｒ¹はＣ₄乃至Ｃ₂₀のハイドロカルビル基(ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ¹が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、４個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、Ｒ²は水素またはＣ₁乃至Ｃ₁₅のハイドロカルビル基(ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ²が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、３個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい)、ｍは１乃至１５であり、ｎは２乃至６であり、または−Ｓ−（ただし、このＸ基は−NR²−基に隣接していない）であり、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂乃至Ｃ₆のアルケニル基、−CO₂R⁵、−CONR⁵ ₂、−C R⁵ ₂OR⁶または−OR⁵(ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基 )、およびＲ⁴は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、各Ｙ基は独立して−C(R³)R⁴−であるか、２個までのＹ基が−N(R⁴)−、−Ｏ− または−Ｓ−であり、残りのＹ基が独立して−C(R³)R⁴−であり、R³は上記の定義通りであり、１個のR⁴基はイミダゾイル基、イミダゾイルアルキル基、置換イミダゾイル基または置換イミダゾイルアルキル基で、残りのR⁴基は水素またはＣ₁ 乃至Ｃ₆のアルキル基であり、Ｚは〉Ｃ(Ｒ⁷)ＮＲ²−または>Ｎ−であり、Ｒ⁷はＲ³で挙げた基のいずれかである化合物およびその薬剤として許容可能な塩。２．下記の一般式において、 −Ｘ_m−がイミダゾール環の４−または５−位置に結合している請求項１に記載の化合物。３.前記−Ｘ_m−がＣ₃乃至Ｃ₉のアルキレン基である請求項２に記載の化合物。４．前記Ｒ²が水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基または置換アリルＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。５．前記Ｒ²が水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基てある請求項４に記載の化合物。６．前記Ｒ¹が下記の一般式において、ｐが０または１であり、Ｒ¹¹が水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基であり、ｑが０乃至４であり、Ｒ¹²がカルボサイクリック基、置換カルボサイクリック基、ヘテロサイクリック基または置換ヘテロサイクリック基であり、Ｒ¹³は独立して水素Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基および置換アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択される基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。７．前記Ｒ¹³が水素である請求項６に記載の化合物。８．前記Ｒ¹がアリル基または置換アリル基を含む請求項１乃至７に記載の化合物。９．前記アリル基がフェニル基または置換フェニル基である請求項８に記載の化合物。１０．前記アリル基がナフチル基または置換ナフチル基である請求項８に記載の化合物。１１．下記の一般式において、ｍが３乃至１０であり、Ｒ²およびＲ¹¹が独立して水素またはメチル基であり、ｐが０または１であり、ｑが０乃至３であり、Ｒ¹²が２−ナフチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ヨードフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−(トリフルオロメチル)フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基から選択される基であり、Ｒ¹³が独立して水素、メチル基およびフェニル基から選択される基である請求項１に記載の化合物。１２．Ｒ¹が（シクロアルキル）アルキル基である請求項１乃至７に記載の化合物。１３．前記（シクロアルキル）基がシクロヘキシルプロピル基またはアダマンチルプロピル基である請求項１２に記載の化合物。１４．前記ｍが３乃至９である前記請求項のいずれかに記載の化合物。１５．生体内において分解して前記請求項のいずれかに記載の化合物を生じる化合物。１６．前記請求項のいずれかに記載の化合物と薬剤として許容可能な賦形剤またはキャリヤとから成る薬剤化合物。１７．下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と、一般式Ｒ¹ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロライドを反応させることから成り、前記一般式におけるＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１乃至１４に定義されるものと同じである請求項１に記載の化合物を作成する方法。１８．ａ）クロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと反応する工程と、ｂ）前記工程ａ）の生成物を、下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程と、ｃ）前記工程ｂ）の生成物を水素化ナトリウムのような塩基と反応した後、一般式Ｒ¹−Ｂｒの化合物と反応する工程とから成り、当該Ｒ¹−Ｂｒにおいて臭素原子はＲ¹の炭素原子に結合しており、さらに、ｄ）前記工程ｃ）の生成物を酸と反応する工程から成り、前記Ｒ、Ｒ¹、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびＲ²が請求項１乃至１４のいずれかに定義されるものと同じである請求項１に記載のスルファミド化合物を作成する方法。１９．前記工程ｃ）において用いられる一般式Ｒ¹−Ｂｒの化合物が下記の一般式で示され、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³が請求項６において定義されるものと同じである請求項１８に記載の方法。２０．ａ）クロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと反応する工程と、ｂ）工程ａ）の生成物を一般式Ｒ¹−Ｈの化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程とから成り、当該Ｒ¹−Ｈにおける水素原子がＲ¹の窒素原子と結合しており、さらに、ｃ）工程ｂ）の生成物を下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程と、ｄ）工程ｃ）の生成物を酸と反応する工程とから成り、Ｒ、Ｒ¹、Ｘおよびｍが請求項１乃至１４のいずれかにおいて定義されるものと同じである請求項１に記載のスルファミド化合物を作成する方法。２１．前記工程ｂ）において用いられる一般式Ｒ¹−Ｈの化合物が下記の一般式で示され、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³が請求項６において定義されるものと同じである請求項２０に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者シャンクリー，ニーゲル，ポールイギリス国、ティーエヌ11・８ジェイエイチ・トンブリッジ、チャイディングストーン・コースウェイ、ノートレー・ホール、カーペンターズ（番地なし) (72)発明者トザー，マシュー，ジョンイギリス国、エスイー19・１ティーピー・ロンドン、アッパー・ノーウッド、バーデル・ストリート９ (72)発明者マクドナルド，イアン，メアーイギリス国、ティーエヌ12・６エイチティー・ケント、パドック・ウッド、セント・アンドリューズ・ロード 49 (72)発明者ペザー，マイケル，ジョンイギリス国、ビーアール６・９エイビー・ケント、オーピントン、フェルステッド・ロード２ (72)発明者ハーパー，エライン，アンイギリス国、エムケー43・０エイジー・ベドフォードシャー、マーストン・モーテイン、パリッシュ・クローズ 12 (72)発明者ワット，ギリアン，フェアフルイギリス国、シーアール20・２キューピー・サリー、ウェスト・クロイドン、マイヨ・ロード７ (72)発明者クック，トレーシーイギリス国、エスジー３・６エイワイ・ハートフォードシャー、ネブワース、ホーンビーム・スプリング 52 (72)発明者ロー，キャロリン，ミンリ，ラッシェルイギリス国、エスイー21・８エルエス・ロンドン、ダルウィッチ、ダルキース・ロード 40

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式のいずれかにおいて、または式中、Ｒは０個乃至２個の置換基を示しており、Ｒ¹はＣ₄乃至Ｃ₂₀のハイドロカルビル基（ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ¹が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、４個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい）、Ｒ²は水素またはＣ₁乃至Ｃ₁₅のハイドロカルビル基（ここでは、１個以上の水素原子をハロゲンで置換してもよく、Ｒ²が−Ｏ−Ｏ−基を含まない限りにおいて、３個までの炭素原子を酸素、窒素またはイオウ原子で置換してもよい）、ｍは１乃至１５であり、ｎは２乃至６であり、または−Ｓ−（ただし、このＸ基は−ＮＲ²−基に隣接していない）であり、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂乃至Ｃ₆のアルケニル基、−CO₂R⁵、−CONR⁵ ₂、−C R⁵ ₂OR⁶または−OR⁵（ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基）、およびＲ⁴は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、各Ｙ基は独立して−C(R³)R⁴−であるか、２個までのＹ基が−N(R⁴)−、−Ｏ− または−Ｓ−であり、残りのＹ基が独立して−C(R³)R⁴−であり、Ｒ³は上記の定義通りであり、１個のＲ⁴基はイミダゾイル基、イミダゾイルアルキル基、置換イミダゾイル基または置換イミダゾイルアルキル基で、残りのＲ⁴基は水素またはＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基であり、Ｚは>Ｃ(Ｒ⁷)ＮＲ²−または>Ｎ−であり、Ｒ⁷はＲ³で挙げた基のいずれかである化合物およびその薬剤として許容可能な塩。２．下記の一般式において、 −Ｘ_m−がイミダゾール環の４−または５−位置に結合している請求項１に記載の化合物。３．下記の一般式において、ｍが少なくとも３である請求項１または２に記載の化合物。４．前記−Ｘ_m−がＣ₃乃至Ｃ₉のアルキレン基である請求項２または３に記載の化合物。５．前記Ｒ²が水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基または置換アリルＣ₁乃至Ｃ₆のアルキル基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。６．前記Ｒ²が水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基である請求項５に記載の化合物。７．前記Ｒ¹が下記の一般式において、ｐが０または１であり、Ｒ¹¹が水素またはＣ₁乃至Ｃ₃のアルキル基であり、ｑが０乃至４であり、Ｒ¹²がカルボサイクリック基、置換カルボサイクリック基、ヘテロサイクリック基または置換ヘテロサイクリック基であり、Ｒ¹³は独立して水素、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のシクロアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁乃至Ｃ₆のアルキルヒドロキシアルキル基、アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基および置換アリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択される基である前記請求項のいずれかに記載の化合物。８．前記Ｒ¹³が水素である請求項７に記載の化合物。９．前記Ｒ¹がアリル基または置換アリル基を含む請求項１乃至８に記載の化合物。１０．前記アリル基がフェニル基または置換フェニル基である請求項９に記載の化合物。１１．前記アリル基がナフチル基または置換ナフチル基である請求項９に記載の化合物。１２．下記の一般式において、ｍが３乃至１０であり、Ｒ²およびＲ¹¹が独立して水素またはメチル基であり、ｐが０または１であり、ｑが０乃至３であり、Ｒ¹²が２−ナフチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−ヨードフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−(トリフルオロメチル)フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ビフェニル基、シクロヘキシル基およびアダマンチル基から選択される基であり、Ｒ¹³が独立して水素、メチル基およびフェニル基から選択される基である請求項１に記載の化合物。１３．Ｒ¹が（シクロアルキル）アルキル基である請求項１乃至８に記載の化合物。１４．前記（シクロアルキル）アルキル基がシクロヘキシルプロピル基またはアダマンチルプロピル基である請求項１３に記載の化合物。１５．前記ｍが３乃至９である前記請求項のいずれかに記載の化合物。１６．生体内において分解して前記請求項のいずれかに記載の化合物を生じる化合物。１７．前記請求項のいずれかに記載の化合物と薬剤として許容可能な賦形剤またはキャリヤとから成る薬剤化合物。１８．下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と、一般式Ｒ¹ＳＯ₂Ｃｌのスルホニルクロライドを反応させることから成り、前記一般式におけるＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎが請求項１乃至１５に定義されるものと同じである請求項１に記載の化合物を作成する方法。１９．ａ）クロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと反応する工程と、ｂ）前記工程ａ）の生成物を、下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程と、ｃ）前記工程ｂ）の生成物を水素化ナトリウムのような塩基と反応した後、一般式Ｒ¹−Ｂｒの化合物と反応する工程とから成り、当該Ｒ¹−Ｂｒにおいて臭素原子はＲ¹の炭素原子に結合しており、さらに、ｄ）前記工程ｃ）の生成物を酸と反応する工程から成り、前記Ｒ、Ｒ¹、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびＲ²が請求項１乃至１５のいずれかに定義されるものと同じである請求項１に記載のスルファミド化合物を作成する方法。２０．前記工程ｃ）において用いられる一般式Ｒ１−Ｂｒの化合物が下記の一般式で示され、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³が請求項７において定義されるものと同じである請求項１９に記載の方法。２１．ａ）クロロスルホニルイソシアネートを適当なアルコールと反応する工程と、ｂ）工程ａ）の生成物を一般式Ｒ¹−Ｈの化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程とから成り、当該Ｒ¹−Ｈにおける水素原子がＲ¹の窒素原子と結合しており、さらに、ｃ）工程ｂ）の生成物を下記の一般式の化合物を適当に保護した誘導体と反応する工程と、ｄ）工程ｃ）の生成物を酸と反応する工程とから成り、Ｒ、Ｒ¹、Ｘおよびｍが請求項１乃至１５のいずれかにおいて定義されるものと同じである請求項１に記載のスルファミド化合物を作成する方法。２２．前記工程ｂ）において用いられる一般式Ｒ¹−Ｈの化合物が下記の一般式で示され、ｑ、Ｒ¹²およびＲ¹³が請求項７において定義されるものと同じである請求項２１に記載の方法。