JP2000505486A - ポリマー第４級アンモニウム化合物と、眼科用抗微生物剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、眼科用組成物に殺菌剤及び／又は防腐剤として有用であるポリマー第４級アンモニウム化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリマー第４級アンモニウム化合物と、眼科用抗微生物剤としてのその使用 これは１９９１年１１月８日出願の米国特許第０７／７９０，３１９号の一部 継続である。発明の背景 本発明は一般に、薬剤製品及びコスメティック製品に有用な抗微生物剤の種類 に関する。特に、本発明は眼科用、薬剤用及びコンタクトレンズケア用製品のた めの殺菌剤及び防腐剤として有用であるポリマー第４級アンモニウム化合物に関 する。 種類としてのポリマー第４級アンモニウム化合物は多年にわたって知られてい る。Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓに付与された英国特許第５３ ６，０１７号（１９４１年８月３０日）（“ＤｕＰｏｎｔ特許”）は、線状ポリ マー第４級アンモニウム化合物と、それらの製造方法とを開示する。 ＤｕＰｏｎｔ特許の方法は一般的に、低級アルキルジハライドと二官能性ジ−ｔ ｅｒｔ−アミンとの間の縮合反応として述べられることができる。 ＤｕＰｏｎｔ特許の化合物に考えられた用途は、カビ阻害剤(mold inhibitor)及 び有害生物殺滅剤として、並びに調節剤として、写真処理における及びレザーを 処理するためのそれらの使用を包含する。これらの化合物を薬剤製品における殺 菌剤又は防腐剤として用いることは挙げられていない。 全てＧｒｅｅｎ等に発行された、米国特許第３，９３1，３１９号（１９７６ 年１月６日）、第４，００１，４３２号（１９７７年１月４日）及び第４，０１ ２，４４６号（１９７７年３月１５日）は、有効な殺微生物剤（抗微生物剤）で あることが判明した高分子量“キャップト(capped)”線状ポリマー第４級アンモ ニウム化合物のグループを開示している。Ｇｒｅｅｎ等の化合物は、鎖の両端部 が第４級アンモニウム部分で終わるという意味で“キャップされている”。現在 米国特許第４，０２７，０２０号（１９７７年５月３１日）である一部継続出願 において、Ｇｒｅｅｎ等はランダムにキャップされた線状ポリマー第４級アンモ ニウム化合物の製造方法を開示している；即ち、この改良方法によって製造され るポリマーは非常に短い鎖長を有するポリマーと比較的長い鎖長を有するポリマ ーとを包含する。これらの化合物は抗微生物活性を有することも判明した。 両方ともＳｔａｒｋに発行された、米国特許第４，４０７，７９１号（１９８ ３年１０月４日）と第４，５２５，３４６号（１９８５年６月２５日）とは、コ ンタクトレンズ用の改良された殺菌溶液であって、商業的に知られた Ｏｎａｍｅｒ Ｍ（登録商標）を含めたＧｒｅｅｎ等ポリマーを含有する水溶液 を開示している。さらに、Ｃｈｏｗｈａｎ等に発行された米国特許第５，０３７ ，６４７号（１９９１年８月６日）は、コンタクトレンズへのポリマーの結合を 防止する又は減ずるためのアニオン錯生成剤と組み合わせてＯｎａｍｅｒ Ｍ（ 登録商標）を含有する抗微生物性眼科用水溶液を開示している。発明の概要 この明細書のために、殺菌剤及び／又は防腐剤は集合的に“抗微生物剤”と呼 ばれるものであり、殺菌効力及び／又は防腐効力を有する化合物は、“抗微生物 活性”を有する化合物と呼ばれるものである。さらに、“ポリマー第４級アンモ ニウム化合物”又は“ポリマー”なる用語は、以下では、ポリマー第４級アンモ ニウム化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩とを意味し、これらの用語はこ の明細書を通して相互交換可能に用いられる。 ＤｕＰｏｎｔ特許とＧｒｅｅｎ等の特許とに開示された化合物と包括的な関係 を有するある一定のポリマー第４級アンモニウム化合物が抗微生物剤として眼科 用組成物に用いるために特に適することが現在判明している。しかし、本発明の ポリマーは少なくとも２つの点において特有である：（１）上記有用性に関する 最適性能が狭い範囲の分子サイズ、即ち、ポリマーの長さに関してのみ得られる ことが発見されている；また（２）本発明のポリマーは、−Ｎ（ＣＨ₃）₂であ る末端基Ｒを特徴とする。出願人は理論に縛られるわけではないが、本発明のポ リマーのポリマー長さと末端キャッピング機能(end capping function)とが、角 膜傷害性(toxicity)と、コンタクトレンズへの吸収及び吸着とを限定し、本明細 書に開示した製品設定(product design)と使用下での殺生物活性を最大にするよ うに思われる。 本発明の眼科用組成物は本発明のポリマーを含む。これらの組成物は、例えば 化学的殺菌及び貯蔵溶液と防腐処理された生理的食塩水溶液とのようなコンタク トレンズケア用製品、並びに例えば人工涙と局所薬剤製剤のような、他の種類の 眼科用組成物を包含する。発明の詳細な説明 本発明の好ましいポリマーは以下の構造式（Ｉ）： W-CH₂CH=CHCH₂-[N⁺(CH₃)₂CH₂CH:CHCH₂]_n-W nX^- ［式中、 Ｗ＝Ｎ（ＣＨ₃）₂又はＯＨ； Ｘは薬剤学的に受容されるアニオン、好ましくはハライド、特にクロリドであ る； ｎは１６〜３２、好ましくは２０〜２４の整数である］ で示されるポリマーである。 本発明のポリマーはＤｕＰｏｎｔ特許及びＧｒｅｅｎ等の特許の方法を用いて 、ポリマー混合物を合成し、次に所望の分子量画分をクロマトグラフィー方法に よって、又は透析膜の使用によって、又は磨砕(trituration)によって、又はこ れらの方法の組合せによって、又は他の手段によって分離することによって製造 し、精製することができる。 本発明のポリマーは眼科用組成物における抗微生物剤として、特にコンタクト レンズケア用製品における殺菌剤として及び例えば人工涙又は局所薬剤製剤のよ うな、他の種類の眼科用組成物における防腐剤として用いることができる。一般 に、本発明のポリマーは組成物中に、約０．００００１〜１．０重量％（ｗｔ％ ）の濃度で存在する。殺菌剤として用いられる場合に、これらのポリマーは好ま しくは約０．０００５〜０．５重量％の濃度で存在し；防腐剤として用いられる 場合には、これらのポリマーは約０．００００５〜０．０５重量％の濃度で存在 する。これらのポリマーが殺菌剤として用いられる場合には０．００１〜０．０ ５重量％の濃度で存在し、防腐剤として用いられる場合には０．０００１〜０． ０１重量％の濃度で存在することが好ましい。 本発明の眼科用組成物は他の成分、例えば眼科的に受容される緩衝剤、張度作 用剤(tonicity agent)、界面活性剤及び治療剤のような、他の成分も付加的に含 有することができる。 実施例１ １，４−ジクロロ−２−ブテン（１．８８グラム（ｇ）、０．０１５モル（ｍ ｏｌ））を、５０ｍｌのイソプロパノール中の２．１３ｇ（０．０１５ｍｏｌ） のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミンに滴加し た。この反応混合物を還流条件下で撹拌しながら３時間反応させた。高分子量ポ リマーが室温において沈殿することが判明した。この反応混合物を５０ｍｌの４ ０％（重量／容量）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン水溶液によって処理し、圧力反応器 (pressure reactor)内で５０℃において１時間反応させ、２００ｍｌのアセトン によって沈殿させた。この沈殿を室温においてイソプロパノール、エタノール、 メタノールを用いて磨砕した。白色沈殿を回収し、真空中で乾燥させた。核磁気 共鳴スペクトル及び他の分析方法が上記ポリマーの構造を立証した。数平均分子 量もＮＭＲによって算出した。 実施例２ 実施例１に述べた同じ合成及び精製方法を利用し、１．６９ｇ（０．０１３５ ｍｏｌ）の１，４−ジクロロ−２−ブテンと２．１３ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１，４−ジアミンとを用いて 、白色ポリマーを得た。 実施例３ １，４−ジクロロ−２−ブテン（１２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を、１５０ｍｌ の水中の１４．２３ｇ（０．１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル− ２−ブテン−１，４−ジアミンに室温において３０分間にわたって滴加した。こ の反応混合物を撹拌しながら２時間にわたって５０〜５５℃に達しさせ、圧力ボ トル(pressure bottle)に移し、５０ｍｌの４０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン水溶 液によって処理した。これを５０℃において１時間反応させ、５００ｍｌのアセ トンによって沈殿させた。実施例１において上述した方法に従って、白色ポリマ ー物質を得て、分析した。実施例４ ２．１６ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の１，４−ジクロロ−２−ブテンと２．４６ ｇ（０．０１７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−ブテン−１ ，４−ジアミンとを用いて、反応を室温において２０ｍｌのジメチルホルムアミ ド中でおこなったこと以外は、実施例１の合成において述べた方法を利用した。 この反応混合物を５０℃に温度上昇させ、１時間撹拌した。白色沈殿が形成され た。この混合物を５．０ｇのジメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｖ）によって処 理し、４５℃において４０分間加熱した。実施例１において上述した精製方法後 に、白色沈殿が得られた。核磁気共鳴スペクトルと元素分析とがポリマーの構造 を立証した。数平均分子量もＮＭＲによって算出した。 本発明をある一定の好ましい実施態様に関して説明したが；それらの他の特定 の形式又は変更で、本発明の要旨又は本質的な特徴から逸脱せずに本発明を具体 化することができることを理解すべきである。それ故、上述した実施態様はあら ゆる点で例示であり、非限定的であると考えられ、本発明の範囲は上記説明によ るのではなく、添付請求の範囲によって指定される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年３月２７日（１９９８．３．２７） 【補正内容】 請求の範囲 1. 構造式： W-CH₂CH=CHCH₂-[N⁺(CH₃)₂CH₂CH=CHCH₂]_n-W nX^- ［式中、 Ｗ＝Ｎ（ＣＨ₃）₂又はＯＨ； Ｘは薬剤学的に受容されるアニオンであり； ｎは１６〜３２の整数である］ で示されるポリマー第４級アンモニウム化合物を含む眼科用組成物であって、該 化合物が約０．００００１重量％〜約１．０重量％の濃度で存在する上記眼科用 組成物。 2. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００５重量％〜約０．０ ５重量％の濃度で存在する、請求項１記載の眼科用組成物。 3. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．０００１重量％〜約０．０１ 重量％の濃度で存在する、請求項２記載の眼科用組成物。 4. 眼科的に受容されるビヒクルと、 構造式： W-CH₂CH=CHCH₂-[N⁺(CH₃)₂CH₂CH=CHCH₂]_n-W nX^- ［式中、 Ｗ＝Ｎ（ＣＨ₃）₂又はＯＨ； Ｘは薬剤学的に受容されるアニオンであり； ｎは１６〜３２の整数である］ で示される、実質的に純粋な形のポリマー第４級アンモニウム化合物の殺菌量と を含む組成物に、コンタクトレンズを接触させることを含む、コンタクトレンズ の殺菌方法。 5. ｎが２０〜２４の整数である、請求項４記載の方法。 6. Ｘがハライドである、請求項４記載の方法。 7. Ｘがクロリドである、請求項６記載の方法。 8. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００１重量％〜約１．０ 重量％の濃度で存在する、請求項４記載の方法。 9. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．０００５重量％〜約０．５重 量％の濃度で存在する、請求項８記載の方法。 10．ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００１重量％〜約０．０５重 量％の濃度で存在する、請求項９記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 構造式： W-CH₂CH=CHCH₂-[N⁺(CH₃)₂CH₂CH=CHCH₂]_n-W nX^- ［式中、 Ｗ＝Ｎ（ＣＨ₃）₂又はＯＨ； Ｘは薬剤学的に受容されるアニオンであり； ｎは１６〜３２の整数である］ で示される、実質的に純粋な形のポリマー第４級アンモニウム化合物。 2. ｎが２０〜２４の整数である、請求項１記載のポリマーアンモニウム化合 物。 3. Ｘがハライドである、請求項１記載のポリマーアンモニウム化合物。 4. Ｘがクロリドである、請求項３記載のポリマーアンモニウム化合物。 5. 請求項１記載のポリマー第４級アンモニウム化合物の抗微生物有効量と、 薬剤学的に受容されるビヒクルとを含む眼科用組成物。 6. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００１重量％〜約１．０ 重量％の濃度で存在する、請求項５記載の眼科用組成物。 7. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．０００５重量％〜約０．５重 量％の濃度で存在する、請求項６記載の眼科用組成物。 8. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００１重量％〜約ｌ．０ 重量％の濃度で存在する、請求項５記載の眼科用組成物。 9. ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００５重量％〜約０．０ ５重量％の濃度で存在する、請求項８記載の眼科用組成物。 10．ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．０００１重量％〜約０．０１ 重量％の濃度で存在する、請求項９記載の眼科用組成物。 11. 眼科的に受容されるビヒクルと、 構造式： W-CH₂CH=CHCH₂-[N⁺(CH₃)₂CH₂CH=CHCH₂]_n-W nX^- ［式中、 Ｗ＝Ｎ（ＣＨ₃）₂又はＯＨ； Ｘは薬剤学的に受容されるアニオンであり； ｎは１６〜３２の整数である］ で示される、実質的に純粋な形のポリマー第４級アンモニウム化合物の殺菌量と を含む組成物に、コンタクトレンズを接触させることを含む、コンタクトレンズ の殺菌方法。 12．ｎが２０〜２４の整数である、請求項１１記載の方法。 13．Ｘがハライドである、請求項１１記載の方法。 14．Ｘがクロリドである、請求項１３記載の方法。 15．ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００００１重量％〜約１．０ 重量％の濃度で存在する、請求項１１記載の方法。 16．ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．０００５重量％〜約０．５重 量％の濃度で存在する、請求項１５記載の方法。 17．ポリマー第４級アンモニウム化合物が約０．００１重量％〜約０．０５重 量％の濃度で存在する、請求項１６記載の方法。