JP2000506514A - 血管塞栓形成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒を含有する塞栓形成組成物とともに、金属コイルのような非粒子物質を脈管部位（例えば、動脈瘤腔）に導入する、脈管の病巣部の治療に有用な方法を開示する。生体適合性溶媒は、血液に混和あるいは溶解し、かつ供給の間ポリマーを溶解する。生体適合性ポリマーは、生体適合性溶媒には溶け、血液には溶けない。生体適合性溶媒は、血液に接触すると、生体適合性ポリマーが沈殿している塞栓形成組成物から消散する。非粒子物質の存在下でポリマーを沈殿させると、非粒子物質は、ポリマーの沈殿物を生長させる構造的格子として作用することができる。他の実施態様においては、生体適合性ポリマー組成物を、生体適合性プレポリマーを含有する生体適合性プレポリマー組成物と置き換えることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 血管塞栓形成法 発明の背景発明の分野 本発明は、血管塞栓形成法に係り、特に脈管の病巣部の治療に適する方法に関 するものである。この方法では、生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒を含有す る塞栓形成組成物とともに、金属コイルのような非粒子物質を脈管部位（例えば 、動脈瘤腔）に導入する。 生体適合性溶媒は、血液に混和あるいは溶解し、かつ供給中ポリマーを溶解す る。生体適合性ポリマーは、生体適合性溶媒には可溶で、血液には不溶のものか ら選択する。生体適合性溶媒は、血液に接触すると、塞栓形成組成物から消散し 、そこに生体適合性ポリマーが沈殿する。非粒子物質の存在下でポリマーを沈殿 させると、非粒子物質は、ポリマーの沈殿を生長させるための構造的格子として 作用することができる参照文献 本明細書では、以下の刊行物を肩数字を付して引用している。 1 Castaneda-Zuniga,et al.,Interventional Radiology,in Vascular Embolotherapy,Part 1,1:9-32,Williams & Wilkins,Publishers(1992) 2 Hopkins,et al.,”Endovascular Treatment of Aneurysms and Cerebral Vasosoams”,in”Current Management of Cerebral Aneurysms”， Am.Assoc.Neuro.Surgeons,A.Awad,Editor,Chapter II,pp.219-242(1993)． 3 Pruvo,et al.,”Endovascular Treatment of 16 Intracranial Aneurysms with Microcoils”,Neuroragjology,33(supple):S144(Abstract)(1991)． 4 Mandai,et al.,”Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”,J.Neurosurg.,77:497-500(1992) 5 Kinugasa,et al.,”Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer”,J.Neurosupg.,77:501-507(1992) 6 Casarett and Doull's Toxicology,Amdur et al.,Editors,Pergamon Press,New York,pp.661-664(1975) 7 Greff,et al.,U.S.Patent Application SerialNo.08/507,863 for ”Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”,filed July 27,1995 8 Greff,et al.,U.S.Patent Application Serial No.08/508,248 for ”Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels”,filed July 27,1995 9 Kinugasa,etal.,”Early Treatment of Subaraclmoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm”,J.Neurosurg.， 83:34-41(1995) 10 Kinugasa,et al.,”Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysms Surgery”,Neurosulg.,36:661(1995) 11 Taki,et al.,”Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms”,J.Neurosurg.， 77:37-42(1992) 12 German,et al.,New England Jounal of Medicine,250:104-106(1954) 13 Rabinowitz,et al.,U.S Patent No.3,527,224,for”Method of Sugically Bonding Tissue Together”,issued 9/8/70 14 Hawkins,et al.，U.S.Patent No.3,591,676,for”Surgical Adhesive Compositions”,issued 7/6/71 上述の参照文献のすべては、個々の文献を特別に単独で参照して本明細書にそ の全部を取り込む必要があるのと同程度に,すべての文献の全体を取り込んだも のである。技術の現状 血管塞栓形成法は、腫瘍の治療、及び動脈瘤、動静脈奇形 (ＡＶＭ)、動静脈 痩 (ＡＶＦ)、制御できない出血などの病巣部の治療を含む種々の目的で実施さ れている。 血管塞栓形成法は、塞栓形成すべき脈管部位にカテーテルを選択的に配置する ことのできるカテーテル技術によって達成することが好ましい。この点に関する カテーテル技術及び血管造影法における最近の進歩によって、今や、手術不可能 な病巣部を違った方法で治療することを含め、神経の脈管内にまで介入すること ができる。特に、直径が１mm位の血管にアクセスすることのできるマイクロカテ ーテル及びガイドワイヤーの発展によって、多くの病巣部の脈管内治療ができる ようになった。 脈管内治療養生法は、脈管部位に供給されると血栓症を引き起こすように設計 された金属コイルのような非粒子物質の利用を含む¹。理論上、マイクロコイル を脈管部位に留置すると、そのコイルの周囲に血餠が形成され、それによって容 易に脈管部位を閉塞することができる。 しかしながら、金属コイルの周囲の血栓は事実上一様ではなく、形成された血 餠の分裂が起こり得るという事実を含め、この方法の複雑さが報告されている。 この前者の態様では、例えば、脈管の病巣部を不完全に閉塞してしまい、一方、 後者の態様では、患者の循環系内で血餠が移動してしまう可能性がある。 さらに、金属コイルに用いるために白金が選択されてきたが、白金コイルのト ロンボゲン形成ポテンシャルは変わりやすく²、血管（例えば、動脈瘤）の閉塞 が不十分になってしまう。同様に、コイルを動脈瘤の治療に用いると、留置後、 コイルは、動脈瘤腔内で及び／又は動脈瘤腔から移動する傾向にある。このよう な場合の動脈瘤腔からコイルが移動した結果、治療を受けた患者が逆行して完全 な運動麻痺を引き起こしたことが報告されている³。 なおまた、血栓形成の前に、動脈瘤腔内で移動すると、動脈瘤内から石灰化さ れた塞栓が遊離して、血管内膜を裂傷し、あるいは血管壁を切開してしまう。 さらに、血管塞栓形成法においては、過小なコイルを使用すると、患者の循環 系内でコイルが移動してしまい、過大のコイルを使用すると、コイルが伸長して しまい、このことは、血管塞栓形成においては有効でないと考えられている¹の で、コイルサイズの選択は重要である。 コイルにDarcon（登録商標）製の糸を取入れることによって白金コイルの血栓 形成特性を改良するための努力が為されてきたが、コイルの移動が、主としてそ のような移動によって生じるポテンシャル的にひどく相反する影響に起因する重 大な問題として残されている。さらに、コイルの周囲に形成される血栓は、動脈 瘤の治療を成功させるために不可欠なので、形成された血餠から血餠の断片が割 れること及び患者の循環系内にその断片が入り込むことを最小限にするように留 意しなければならない。 さらにまた、病巣部の治療においては、血栓形成に有効な多重コイルを使用す ることが一般的である。しかしながら、多重コイルの位置決め及び留置は技術的 に難しく、しばしば望ましくないコイルの移動、留置ミス、及び／又はコイルパ ックの変形が生じてしまうことがある。 上述の点から、金属コイルのような非粒子物質を利用した血管塞栓形成法の効 果を高めることが、継続的に要望されている。 本発明は、塞栓形成すべき血管部位にマイクロコイル及び他の非粒子物質をカ テーテルを介して導入する血管塞栓形成法の効果が、この部位に下記に述べるよ うなポリマー組成物をさらに導入することによって高めることができるという発 見に関するものである。留置されたコイル及び他の非粒子物質は、その周囲にポ リマーの沈殿を生長させて血管に塞栓形成する格子として作用する。 血管塞栓形成のためにポリマー組成物を用いることは、今までにも、塞栓形成 すべき脈管部位にキャリヤー溶液から原位置でポリマーの沈殿物を予め形成する 組成物を含めて開示されてきたが^4,5、このような組成物は、例外なく、金属コ イルのような非粒子物質の存在下で組成物単独で用いられていた。効果的な治療 のためには、そのようなポリマー組成物は、構造的に十分完成した沈殿物を形成 して、その沈殿物の分裂を阻止しなければならず、その沈殿物は、留置された部 位に固定されなければならない。あるポリマー組成物は、必要条件を満たす構造 的に完成した沈殿物を形成するが^7,8、他のポリマー組成物はそうではない。い ずれの場合でも、これらの沈殿物を脈管部位に固定しておくことは、特に、血液 の流 れが多い及び／又は冗漫な頚部を有する病巣部においては、重大な問題として残 されている。このような場合には、沈殿物の脈管部位への固定は、治療すべき病 巣部の形状に固有の機能ではなく、意図した脈管部位から沈殿物が移動してしま うことがあり得る。 上述の観点から、脈管部位に塞栓を形成するために使用するポリマー組成物の 効果を高めることが継続的に要望されている。 発明の概要 本発明は、ここに述べるような方法で、非粒子物質とポリマー組成物を組み合 わせて血管塞栓形成を行うと、予期しえない、かつ驚くべき結果を得るという発 見に関するものである。特に、これらの方法を組み合わせることによって、これ らを別々に使用した場合にそれぞれの塞栓形成法に係る欠点を減少させ、あるい は無くすことができる。本発明で重点的に取り上げるこれらの欠点としては、例 えば、(a)脈管部位での非粒子物質の周囲の種々の血栓形成に関する問題、(b)脈 管部位に導入された後の非粒子物質の移動に関する問題、(c)脈管部位での沈殿 物形成後のポリマー沈殿物の分裂に関する問題、及び、(d)脈管部位へのポリマ ー沈殿物の固定に関する問題がある。 従って、この方法の一態様においては、本発明は、患者の血管内で脈管部位に 塞栓形成する方法であって、この方法は、 (a)塞栓形成すべき脈管部位に、カテーテルを介して１つの非粒子物質又は複 数の前記物質を導入し、かつ、 (b)生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び非水溶性造影剤を含有するポ リマー組成物を、前記血管部位に、カテーテルを介して供給することを含み、 前記供給は、ポリマーの沈殿物が前記脈管部位で原位置形成し、それによって 、血管塞栓を形成し、かつ前記非粒子物質が前記沈殿物内に被包されるような条 件下で行われることを特徴とする。 ポリマー組成物において、生体適合性溶媒としてはジメチルスルホキシドが好 ましく、生体適合性ポリマーとしては、エチレンビニルアルコールコポリマー、 又はアセチルセルロースポリマーが好ましい。 他の実施態様においては、生体適合性ポリマー組成物が、生体適合性プレポリ マーを含有する生体適合性プレポリマー組成物と置き換えられる。この実施態様 においては、本発明は、患者の血管内で脈管部位に塞栓形成する方法であって、 この方法は、 (a)塞栓形成すべき脈管部位に、カテーテルを介して１つの非粒子物質又は複 数の前記物質を導入し、かつ、 (b)前記脈血管部位に、生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒、及び非水 溶性造影剤を含有するプレポリマー組成物を、カテーテルを介して供給すること を含み、 前記供給は、プレポリマーが前記脈管部位で原位置重合し、それによって、血 管塞栓を形成し、かつ前記非粒子物質が前記ポリマー内に被包されるような条件 下で行われることを特徴とする。 任意の一実施態様においては、プレポリマー組成物は、さらに、好ましくは、 ジメチルスルホキシド、エタノール、及びアセトンより成る群から選択されたも のである生体適合性溶媒を含有する。 キットの一態様においては、本発明は、 (a)生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び非水溶性造影剤を含有するポ リマー組成物と、 (b)１つの非粒子物質又は複数のそのような物質と を含んで成るパーツキットに関するものである。 キットの他の態様においては、本発明は、 (a)生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒、及び非水溶性造影剤を含有す るプレポリマー組成物と、 (b)１つの非粒子物質又は複数のそのような物質と を含んで成るパーツキットに関するものである。 キットは、さらに前記ポリマー組成物を供給可能なカテーテルを含むことが好 ましい。 一実施態様においては、前記ポリマー組成物を供給可能なカテーテルは、前記 非粒子物質を供給可能なカテーテルと同じものである。他の実施態様において は、前記ポリマー組成物を供給可能なカテーテルは、前記非粒子物質を供給可能 なカテーテルとは異なったものである。この後者の態様においては、キットは、 さらに前記非粒子物質を供給可能なカテーテルを含む。 他の実施態様においては、キットは、さらに血流を弱めるためのミクロバルー ンカテーテルを含む。 発明の詳細な説明 本発明は、塞栓形成すべき脈管部位に、非粒子物質とポリマー又はプレポリマ ー組成物の両方を取り込んで、脈管部位に塞栓形成する方法に関するものである 。 しかし、この発明をさらに詳細に説明する前に、まず、以下の用語について定 義しておく。 用語「塞栓形成」とは、ある物質が血管に注入されるプロセスをいい、これは 、例えば、動脈瘤の場合には、動脈瘤嚢を塞ぎ、及び／又は動脈瘤へ血液が流れ ないようにし、また、ＡＶＭ's及びＡＶＦ'sの場合には、血液の流れを制御／整 流するための栓又は血餠を形成して、正常な組織に潅流するようにする。従って 、血管塞栓形成は、病巣部に起因する出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、脈管 出血、及び動脈瘤に係る出血）を防止／制御することにおいて重要である。さら に、塞栓形成術は、血液の供給を中断することによって病的組織（例えば、腫瘍 など）を切除することに利用することもできる。 用語「非粒子物質」とは、物理的形状あるいは構造が不連続な生体適合性のマ クロ的個体物質をいい、これは、血管に留置されると血管塞栓を形成する。非粒 子物質は、マクロ的で (すなわち、大きさが１mm以上)、粒子がミクロ的（すな わち、大きさが１mm未満）なのとは、対照的である。そのよう非粒子物質の例と しては、コイル (金属コイル、鉤付コイルなどを含む)、シルクストリーマー、 プラスチックブラシ、取り外し可能なバルーン (例えば、シリコン又はラテック スバルーン)、気泡 (例えば、ポリビニルアルコール気泡)、ナイロンメッシュな どがある。このような非粒子物質は、一般的に市販されている。例えば、白金コ イルは、米国カリフォルニア州サンノゼのTarget Therapeuticsから入手するこ とができる。 使用する非粒子物質を特定することは重要ではなく、好ましい物質としては、 金属コイル、鉤付金属コイル、ファイバー（例えば、Darcon（登録商標）ウール ファイバー）及び／又はストリーマー付金属コイルなどがある。白金コイルを用 いると、さらに好ましい。 用語「生体適合性ポリマー」とは、患者の体内で使用した際、使用量において は、毒性がなく、化学的に不活性で、実質的に非免疫性で、かつ実質的に血液に 不溶のものをいう。好適な生体適合性ポリマーとしては、例として、アセチルセ ルロース^5,9-10(ジアセチルセルロース⁸を含む)、エチレンビニルアルコールコ ポリマー^7,11、ポリカーボネートウレタンコポリマー、ヒドロゲル(例えば、ア クリル樹脂)、ポリアクリロニトリルなどがある。また、生体適合性ポリマーは 生体内原位置で用いられるときには、非感染性であることが好ましい。 使用する生体適合性ポリマーを特定することは重要ではなく、得られるポリマ ー溶液の粘度、生体適合性溶媒に対する生体適合性ポリマーの溶解度、ポリマー 組成物と非粒子物質との適合性などに関して選択される。このような要素は、技 術の熟練の範囲内でよい。 好適な生体適合性ポリマーとしては、ジアセチルセルロース及びエチレンビニ ルアルコールコポリマーがある。ジアセチルセルロースポリマーは市販されてお り、あるいは、公知の方法で調製することができる。好ましい一実施態様におい ては、ゲル浸透クロマトグラフィーによって測定したジアセチルセルロース組成 物の数平均分子量は、約25,000〜約100,000、さらに好ましくは、約50,000〜約7 5,000、さらに好ましくは、約58,000〜64,000である。ゲル浸透クロマトグラフ ィーによって測定したジアセチルセルロース組成物の重量平均分子量は、好まし くは、約50,000〜200,000、さらに好ましくは、約100,000〜約180,000である。 当業者には明らかなように、すべての他の要素が等しい低分子量のジアセチルセ ルロースポリマーは、高分子量のジアセチルセルロースポリマーに比し、その組 成物の粘度が低くなるだろう。従って、単にポリマー組成物の分子量を調節する ことで、組成物の粘度を容易に調節することができる。 エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールモノマ ーの両方の残基を含む。組成物の塞栓形成特性を変えなければ、少量（例えば、 ５モルパーセント未満）の他のモノマーがポリマー構造に含まれ、あるいはグラ フトされていてもよい。このような他のモノマーとしては、単なる例示であるが 、無水マレイン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニルなどがある 。 エチレンビニルアルコールコポリマーは、市販されており、あるいは、公知の 方法で調製することもできる。エチレンビニルアルコールコポリマー組成物とし ては、６重量パーセントのエチレンビニルアルコールコポリマーと、35重量パー セントのタンタル非水溶性造影剤のＤＭＳＯ溶液が、20℃で60センチポアズに等 しいかそれ未満の粘度を有するようなものを選択することが好ましい。当業者に は明らかなように、すべての他の要素が等しい低分子量のコポリマーは、高分子 量のコポリマーに比し、その組成物の粘度が低くなるだろう。従って、単にポリ マー組成物の分子量を調節することで、カテーテルデリバリーで必要なように組 成物の粘度を容易に調節することができる。 さらに明らかなように、コポリマー中のビニルアルコールに対するエチレンの 割合は、組成物全体の疎水性／親水性に影響を及ぼし、これによって、組成物の 水に対する相対的な可溶性／不溶性、及び水溶液（例えば、血液）中でのコポリ マーの沈殿速度に影響を及ぼす。特に好ましい実施態様においては、ここで用い るコポリマーは、エチレンを約25〜約60モルパーセント、及びビニルアルコール を約40〜約75モルパーセント含む。この組成物は、血管塞栓形成に用いるのに適 した必要な沈殿速度を備えている。 用語「造影剤」とは、例えば、レントゲン写真によって、哺乳類被検体に注入 している間に監視可能にするような放射線不透過性の物質をいう。造影剤は、典 型的には非水溶性である (例えば、水に対する溶解度は、20℃で、0.01mg/ml末 満である)。非水溶性造影剤の例としては、タンタル、タンタルオキシド、及び 硫酸バリウムがあり、それぞれ、粒子サイズが約10μm以下であるということを 含め、生体内での使用に適した形態で市販されている。他の非水溶性造影剤とし ては、金、タングステン、及び白金がある。 用語「生体適合性溶媒」とは、少なくとも哺乳類の体温では液体の有機物質 で、生体適合性ポリマーを溶解し、使用量においては、実質的に毒性がないもの をいう。好適な生体適合性溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチル スルホキシドの類似体／同族体、エタノール、アセトンなどがある。また、使用 する水の量が血液と接触したときに溶解したポリマーを沈殿させるのに十分なほ どの少量であれば、生体適合性溶媒との混合水溶液を用いることもできる。生体 適合性溶媒としては、ジメチルスルホキシドが好ましい。 用語「被包」とは、ポリマーの沈殿物に被包された非水溶性造影剤及び／又は 非粒子物質に関して使用されている場合は、カプセルが薬物を被包するように沈 殿物内で非水溶性造影剤を何か物理的に捕捉していると推論することは意味しな い。むしろ、この用語は、個々の成分に分離しないような完全に密着した沈殿物 の形態を示すために使われている。 用語「生体適合性プレポリマー」とは、生体内原位置で重合してポリマーを形 成する物質をいい、これは、患者の体内で使用される場合に、使用量においては 、毒性が無く、化学的に不活性で、実質的に非免疫性で、かつ、実質的に血液に 不溶である。好適な生体適合性プレポリマーの例としては、シアノアクリレート^1,13,14 、ヒドロキシエチルメタクリレート、シリコンプレポリマー、ウレタン プレポリマーなどがある。プレポリマーは、モノマーあるいは反応性オリゴマー¹³ でもよい。また、生体適合性プレポリマーは、生体内原位置で使用したときに 非感染性であることが好ましい。組成物 本発明の方法で使用するポリマー又はプレポリマー組成物は、それぞれの成分 を加え、得られた組成物を全組成物が実質的に均一になるまで、混ぜ合わせるこ とによって常法で調製される。 例えば、ポリマー組成物は、生体適合性溶媒に十分な量の生体適合性ポリマー を加え、有効濃度のポリマー組成物を得ることができる。ポリマー組成物は、ポ リマー組成物の全重量を基準として、好ましくは、約2.5〜約8.0重量パーセント 、さらに好ましくは、約４〜約5.2重量パーセントの生体適合性ポリマーを含有 する。必要ならば、生体適合性溶媒に生体適合性ポリマーを効果的に溶解させ るために、例えば、50℃で１２時間、穏やかに暖めながら攪拌してもよい。 そして、十分な量の非水溶性造影剤を加え、有効濃度の完成ポリマー組成物を 得る。ポリマー組成物は、組成物の全重量を基準として、好ましくは、約10〜約 40重量パーセント、さらに好ましくは、約20〜約40重量パーセント、さらに好ま しくは、35重量パーセントの非水溶性造影剤を含有する。造影剤は、生体適合性 溶媒に溶解しないので、生成される縣濁液を効果的に均一にするために攪拌する 。縣濁液の生成を促進するために、造影剤の粒子サイズは、約10μm以下を維持 することが好ましく、約１〜約５μm（例えば、平均サイズが約２μm）が、さら に好ましい。 好ましい一実施態様においては、適切な粒子サイズの非水溶性造影剤は、例え ば、分留によって調製される。そのような実施態様においては、平均粒子サイズ が約20ミクロン未満のタンタルのような非水溶性造影剤を、好ましくは、クリー ンな環境で、エタノール（無水）のような有機溶液に添加する。約40秒間沈降さ せて生成される縣濁液を攪拌すると、より大きい粒子が速く沈降する。粒子から 液体を分離することによって、有機液体の上層を取り除くと、粒子サイズが、小 さくなることが、光学顕微鏡によって確認される。所望の粒子サイズになるまで 、このプロセルを任意に繰り返し行う。 生体適合性溶媒への成分の添加順序は、特に重要ではなく、生成される縣濁液 を攪拌して、必要な均一な組成物を得る。組成物の混合／攪拌は、無水状態の室 温で行うことが好ましい。生成される組成物は、加熱減菌し、必要になるまで、 好ましくは、密封容器あるいはガラスびん（例えば、褐色ガラスびん）に貯蔵し ておく。 プレポリマー組成物は、溶液に十分な量の非水溶性造影剤を添加して、有効濃 度の完成ポリマー組成物を得る。プレポリマー組成物は、組成物の全重量を基準 として、好ましくは、約10〜約40重量パーセント、さらに好ましくは、約20〜約 40重量パーセント、さらに好ましくは、35重量パーセントの非水溶性造影剤を含 有する。さらに、造影剤は、生体適合性溶媒に溶解しないので、生成される縣濁 液を効果的に均一にするために攪拌する。縣濁液の生成を促進するために、造影 剤の粒子サイズは、約10μm以下を維持することが好ましく、約１〜約５μm（例 えば、平均サイズが約２μm）が、さらに好ましい。 プレポリマーが液体の場合は (ポリウレタンの場合のような)、生体適合性溶 媒は絶対に必要というわけではないが、塞栓形成組成物中の適切な粘度等を備え ることが好ましい。生体適合性溶媒を使用する場合は、それは、プレポリマー組 成物の全重量を基準として、好ましくは、約50〜約90重量パーセント、さらに好 ましくは、約60〜約80重量パーセントの生体適合性プレポリマーを含有する。 特に好ましい実施態様においては、プレポリマーはシアノアクリレートで、生 体適合性溶媒の存在下で使用することが好ましい。そのように使用する場合は、 シアノアクリレート接着剤を選択して、粘度を20℃で約５〜20センチポアズにす る。 生体適合性溶媒への成分の添加順序は、特に重要ではなく、生成される縣濁液 を攪拌して、必要な均一な組成物を得る。組成物の混合/攪拌は、無水状態の室 温で行うことが好ましい。生成される組成物は、加熱減菌し、必要になるまで、 好ましくは、密封褐色容器又はガラスびんに貯蔵しておく。方法 そして、上述のような組成物を、哺乳類の血管塞栓形成法において使用する。 この方法においては、まず、従来のカテーテル技術によって、非粒子物質（例え ば、白金コイル）を、塞栓形成すべき脈管部位に導入する。例えば、Hopkinsら² の脈管部位にそのような物質を導入する従来のカテーテル技術についての議論を 参照されたい。 脈管部位への非粒子物質の導入後、従来の方法（例えば、Ｘ線透視検査におけ るカテーテルデリバリー）で、十分な量のポリマー組成物を導入する。脈管部位 にカテーテルからポリマー組成物が放出されると、生体適合性溶媒は血液中に消 散し、生体適合性ポリマーの沈殿物が生成する。その沈殿物は、沈殿物の生長及 び最終的な血管塞栓形成のための格子として作用する非粒子物質の周囲に形成す る。非粒子物質が脈管部位に生成する沈殿物を、順次固定し、その脈管部位に留 まる能力に関して非粒子物質は選択される。 使用するポリマー組成物の量は、塞栓形成すべき脈管構造の全容量、組成物中 のポリマーの濃度、ポリマーの沈殿（固体の形成）速度、使用する非粒子物質の サイズと数などによって特定される。そのような要素は、技術の熟練の範囲内で よい。例えば、沈殿速度は、より疎水性のポリマー組成物によってより速い沈殿 速度が得られることを用いて、ポリマー全体の疎水性／親水性を変えることで、 制御することができる。 使用する非粒子物質とポリマー組成物の特定な組み合わせは、各物質の相互の 適合性に支配される。各成分は、他方の成分の存在下で実質的に不活性の場合は 、適合すると考えられている。例えば、ジメチルスルホキシドをポリマー組成物 の生体適合性溶媒として用いた場合は、この溶媒に適合する非粒子物質が選択さ れる。従って、プラスチック、ウール、及び木材コイルは、ジメチルスルホキシ ドの存在下で分解し得るので、典型的には、このようなポリマー組成物とともに は用いないだろう。一方、白金コイルは、ジメチルスルホキシドの存在下で実質 的に不活性であり、従って、このような組み合わせは、適合するだろう。 選択された脈管部位に、非粒子物質とポリマー組成物を供給する方法の特に好 ましい一実施態様は、小径の医用カテーテルによるものである。高分子カテーテ ルの成分がポリマー組成物と適合するものであれば(すなわち、カテーテルの成 分が、ポリマー組成物中で容易に分解せず、カテーテル成分の存在下でポリマー 組成物の成分が容易に分解することがない。)、使用するカテーテルを特定するこ とは重要ではない。この点に関しては、ポリエチレンはここに記載のポリマー組 成物の存在下で不活性なので、カテーテルの成分をポリエチレンにすると好まし い。他の塞栓形成組成物に適合する物質は、当業者が容易に決めることができ、 例えば、他のポリオレフィン類、フルオロポリマー類 (例えば、Teflon^TM)、シ リコーンなどがある。 カテーテルで供給される際、ポリマー組成物の注入速度は、部分的には、脈管 部位での沈殿物の形成を規制する。特に、約0.05〜0.3cc/分の低速で注入すると 、沈殿物は主として注入位置で形成するので、特定の塞栓形成（例えば、動脈瘤 ）に有効な穀粒あるいは小塊の形態の沈殿物が生成するだろう。一方、約0.1〜0 .5cc/数秒（例えば、10秒まで）以上の高速度で注入すると、脈管ツリーに深く 塞栓形成物質を供給するのに特に有用な、カテーテルの先端から下流に、塊状 突起のようなフィラメントを形成するだろう。このような方法は、腫瘍の塊及び 臓器に塞栓形成する場合に適している。 非粒子物質は、脈管部位に導入されると、血管壁に固定され、それによって、 塞栓形成部位を固定する。この部位にポリマー組成物を添加すると、生体適合性 溶媒は血液中に素早く拡散し、固形沈殿物を形成する。この沈殿物は、生体適合 性ポリマー／造影剤であり、その中に非粒子物質が被包されている。何らかの理 論に制限されるわけではないが、最初は、血液及び非粒子物質に接触して、海面 状の固形沈殿物に柔らかいゲルができると考えられている。ここで、沈殿物は、 構造的に開放された繊維状で、非粒子物質の周囲に形成する。そして、この沈殿 物は、血液の流れを制限し、赤血球を捕捉し、それによって、血餠の血管塞栓を 形成する。 何らかの理論に制限されるわけではないが、非粒子物質がポリマーの沈殿物に 被包され、さらには、この物質が塞栓形成に効果的であるばかりでなく、ポリマ ーの沈殿物とともに用いられるため、脈管部位における非粒子物質についての種 々の血栓症に関する問題が減少するので、本発明の方法は、上述の先行技術の問 題を処理している。また、非粒子物質がポリマー組成物に被包されているので、 これらの物質の移動を最少限にすることができる。さらに、非粒子物質は構造的 格子として作用するので、沈殿物が構造的に完全なものとなり、それによって、 分裂を最少限にすることができる。さらに、非粒子物質が適切な固定物として働 くので、ポリマー組成物のみが血管塞栓形成に使用される場合よりも有効に沈殿 物が適当な位置に保持される。 また、ここに記載した方法は、上述のポリマー組成物に代えて、若しくはそれ とともにシアノアクリレートのような生体適合性プレポリマーを用いることもで きる。プレポリマーが液体の場合は (シアノアクリレート類の場合のような)、 生体適合性溶媒は絶対に必要というわけではないが、塞栓形成組成物の粘度が適 正になるようにすることが好ましい。プレポリマーは、脈管部位に注入されると 、血液と接触して原位置で重合し、非粒子物質の周囲に固形ポリマーを形成し、 それによって、ポリマー中に非粒子物質を包み込み、血管塞栓を形成する。 ポリマー組成物を得るために、本発明の方法は、 (a)生体適合性ポリマー、生体適性合媒、及び非水溶性造影剤を含有するポリ マー組成物と、 (b)１つの非粒子物質又は複数のそのような物質と を含むパーツキットを用いて、簡便に実施される。 プレポリマーの組成物を得るために、本発明の方法は、 (a)生体適合性プレポリマー、生体適合性溶媒、及び非水溶性造影剤を含有す るポリマー組成物と、 (b)１つの非粒子物質あるいは複数のそのような物質と を含むパーツキットを用いて、簡便に実施される。 どちらの場合も、キットはさらに前記ポリマー又はプレポリマー組成物を供給 可能なカテーテルを含むことが好ましい。 一実施態様においては、前記ポリマー又はプレポリマー組成物を供給可能なカ テーテルは、非粒子物質を供給可能なカテーテルと同じものである。他の実施態 様においては、前記ポリマー又はプレポリマー組成物を供給可能なカテーテルは 、非粒子物質を供給可能なカテーテルとは異なる。この後者の実施態様において は、キットは、さらに前記非粒子物質を供給可能なカテーテルを含む。 他の実施態様においては、キットは、さらに血液の流れを減弱させるたのマイ クロバルーンカテーテルを含む。有用性 ここに記載した方法は、哺乳類の血管塞栓形成に利用でき、また、順次、病巣 部に起因する出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、脈管出血、動脈瘤に係る出血 ）、又は、病的組織（例えば、腫瘍など）の切開に起因する出血を防止／制御す るために使用することができる。従って、この方法は、血管塞栓形成が必要なヒ ト及び他の哺乳類被検体に使用できることがわかる。 ここに記載のパーツキットは、そのキットが記載の方法を実施するのに必要な 構成要素のすべてを都合よく備えているので、これらの方法に特に有用であるこ とがわかる。 また、ここに記載の方法は、例えば、女性及び男性の不妊化にそれぞれ効果的 なファロピアン管あるいは精管内で、又は、失禁を治療するために哺乳類の尿道 周囲の組織へのバルキング物質の供給のように、脈管以外にも使用することがで きると考えられる。 以下の実施例は、請求の範囲に記載されている発明を説明するために述べたも のであり、それによって、制限を受けるものと解釈すべきでない。 実施例 特に言及する場合以外は、すべての温度は、セルシウス度である。また、これ らの実施例及び他の記載部分において、以下の略語は、以下の意味である。 cc ＝ 立法センチメートル ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＶＯＨ ＝ エチレンビニルアルコールコポリマー mm ＝ ミリメートル μm ＝ ミクロン 以下の実施例においては、実施例１-２は、ここで記載される方法に用いるア セチルセルロースとＥＶＯＨを含有するポリマー組成物の調製について記載して いる。実施例３は、そのようなポリマー組成物を本発明の方法でどのように使用 するかについて説明している。 実施例１ アセチルセルロース（アセチル含量は39.7重量パーセント）をＤＭＳＯに溶解 して、ＤＭＳＯ中のコポリマー濃度が6.8重量パーセントのジアセチルセルロー スポリマー組成物を調製した。この溶液にタンタル（10重量パーセント、米国ニ ューヨーク州ニューヨークのLeico Industriesから入手可能、純度が99.95％、 サイズが43μm未満）を加えた。 このタンタル組成物を長時間放置すると、タンタルが沈降する。音波処理も有 効であるが、使用の前に十分に混合する必要がある。実施例２ ＥＶＯＨ（44モルパーセントのエチレン）をＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ中 のコポリマー濃度が6.8重量パーセントのＥＶＯＨポリマー組成物を調製した。 溶解を促進するために、系を一晩中50℃に加熱してもよい。 この溶液にタンタル（10重量パーセント、米国ニューヨーク州ニューヨークの Leico Industriesから入手可能な純度が99.95％、サイズが43μm末満のもの、又 はH.C.Starck,Inc.(米国マサチューセッツ州ニュートン)製の粒子サイズが約５ μmのもの）を非水溶性造影剤として加えた。 このタンタル組成物を長時間放置すると、タンタルが沈降する。音波処理も有 効であるが、使用の前に十分に混合する必要がある。 粒子サイズが10μm以下のタンタルを使うことができ、これは市販されており( 例えば、上記のH.C．Starck)、あるいは、以下のように作ることもできる。特に 、約３μmの粒子サイズ（狭いサイズ分布）のタンタルは、平均粒子サイズが約2 0μm未満のタンタルをクリーンな環境においてエタノール（無水）に加えて分別 することによって調製した。得られた縣濁液を約40秒間沈降させてからかき混ぜ ると、より大きな粒子になり、速く沈降した。その粒子から液体を分離すること によってエタノールの上層を除去し、粒子サイズが小さくなることを、顕微鏡（ Nicon Alphaphot^TM）で確認した。粒子サイズが平均３μmになるまで、必要に応 じてこのプロセスを繰り返した。 実施例３ この実施例の目的は、動脈瘤の治療において、本発明の方法の生体内での適用 について説明することである。 具体的には、ラビットの両側から左右相称のアクセス部で処理した。最初の左 右相称のアクセス部に、先端を熱して「Ｊ」型に形成したマイクロカテーテル（ 無菌で、コーティング無し、２cm離れた２つの末端バンドを備えている）を配置 した。その先端を、0.014インチ（0.0355cm）のDasherガイドワイヤーを用いて 動脈瘤内に配置した。動脈瘤の寸法決めをした後、５mm×10cmのＧＤＣ-10コ イル（カリフォルニア州サンノゼのTarget Therapeuticsから入手可能）をマイ クロカテーテルにて、動脈瘤内に配置し、そして、約２分半かけて電解的に取り 外した。動脈瘤の末梢部及び中心部は開放されたままであった。 二つ目のマイクロカテーテルを、二つ目のアクセス部位から、カテーテルの先 端を動脈瘤の中心部に向けて配置した。最初のマイクロカテーテルは、動脈瘤の ちようど近位に引き戻され、血液の流れが減少し、視覚化のための造影剤注入が 可能になった。視認しやすい位置に動脈瘤がくるように、ラビットをひっくり返 した。動脈瘤の容積は、約0.045ccと計算された。 上述の実施例２の塞栓形成組成物（粒子サイズ10μm未満）を造影剤が完全に 分散するまで約４分間振とうした。マイクロカテーテルの配置は、非水溶性造影 剤（例えば、ニュージャージー州プリンストンのNycomedから入手可能な Omnipaque^TM）を注入することで確認した。配置後、生理食塩水を含むシリンジ をマイクロカテーテルのルアハブに接続し、造影剤を、約５ccの生理食塩水が入 っているマイクロカテーテルのハブ及び本体から、約１分間かけて、１ccの増加 分ごとに穏やかに標識しながら流し込んだ。その後、シリンジを取り外し、キャ ップをマイクロカテーテルのルアハブに確実にかぶせた。 無菌のＤＭＳＯ（0.5cc）を１ccシリンジ内に吸引した。マイクロカテーテル のハブからキャップを取り外し、シリンジをそこに取り付けた。約0.30ccのＤＭ ＳＯをカテーテルに注入して生理食塩水をそこから除去した。 ＤＭＳＯを調製し注入している間に、塞栓形成組成物を約２分間振とうして非 水溶性造影剤を完全に分散させた。そして、１ccシリンジに21ゲージの針を使っ て塞栓形成組成物を満たした。ＤＭＳＯを注入したら直ちに、シリンジを取り外 し、ＤＭＳＯの残りをルアハブにあふれるように満たして洗浄するために使用し た。 その後、直ちに、塞栓形成組成物を含んだシリンジを、連結する間に空気が入 らないように注意しながら、カテーテルのハブに連結した。ＤＭＳＯと塞栓形成 組成物との間にはっきりした界面境界を生じるように組成物のシリンジを上に向 けて、最初の0.25ccを１分間かけて注入し、マイクロカテーテル内のＤＭＳＯと 置き換えて血液中のＤＭＳＯを希釈した。蛍光透視法で、マイクロカテーテル本 体の遠位部に塞栓形成組成物を目視することができた。シリンジの先端を下げて 、塞栓形成組成物を注入した。塞栓形成組成物の容量を監視して、満たすべき脈 管のスペースの容量に相当する量の塞栓形成組成物を注入するように留意した。 塞栓形成組成物の注入が完了したら、塞栓形成シリンジを穏やかに吸引して塞栓 形成組成物の塊からカテーテルの先端を切り離した。数秒後、シリンジのプラン ジャーを解放してマイクロカテーテルを引き出した。 総量0.07ccの塞栓形成組成物を動脈瘤に供給した。即座に後部の注入を血管造 影すると、充填された動脈瘤と開放された基体の（頸）動脈を示していた。約２ 分後に撮った血管造影写像によって、塞栓の一部が動脈瘤から頸動脈に移動し、 部分的に吸蔵が起きたことがわかった。 上述した方法と同様に液体プレポリマーを用いた組成物を用いることが可能な ことは理解される。しかしながら、プレポリマーを用いた場合は、タイミング及 び注入速度は、プレポリマーの硬化速度に非常に依存するだろう。そのような要 因は、技術の熟練の範囲内である。 前述の説明から、当業者には、種々の変更態様、組成物及び方法の変更が頭に 浮かぶだろう。添付の請求の範囲内で為されるそのようなすべての変更態様は、 請求の範囲に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 パール ジョン ザ セカンド アメリカ合衆国 オハイオ州 44106 ク リーヴランド ハイツ ハードコート ド ライヴ 2185 (72)発明者 グリーフ リチャード ジェイ アメリカ合衆国 フロリダ州 33706 セ ント ピーターズバーグ オルトン ドラ イヴ 2891

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者の血管内で脈管部位に塞栓形成する方法であって、この方法が、 (a)塞栓形成すべき脈管部位に、カテーテルを介して１つの非粒子物質又は複数 の前記物質を導入し、かつ、 (b)生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び平均粒子サイズが約10μm以下 の非水溶性造影剤を含有するポリマー組成物を、前記血管部位に、カテーテ ルを介して供給することを含み、 前記供給は、ポリマーの沈殿物が前記脈管部位で原位置形成し、それによつ て、血管塞栓を形成し、かつ前記非粒子物質が前記沈殿物内に被包されるような 条件下で行われることを特徴とする脈管部位に塞栓形成する方法。 ２．哺乳類の患者の動脈瘤に塞栓形成する方法であって、この方法が、 (a)動脈瘤腔内に、カテーテルを介して１つの金属コイル又は複数の金属コイル を導入し、かつ、 (b)生体適合性ポリマーと、ジメチルスルホキシドと、タンタル、タンタルオキ シド、タングステン、及び硫酸バリウムから成る群より選択された非水溶性 造影剤とを含有するポリマー組成物を、カテーテルを介して、前記動脈瘤腔 に供給することを含み、前記非水溶性造影剤の平均粒子サイズが10μm以下 であり、 前記供給は、ポリマーの沈殿物が動脈瘤腔内で原位置形成し、それによって 、動脈瘤を閉塞し、かつ前記金属コイルが前記沈殿物内に被包されるような条件 下で行われることを特徴とする動脈瘤に塞栓形成する方法。 ３．前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノール、及びアセトン から成る群より選択されたものである請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．前記生体適合性溶媒が、ＤＭＳＯである請求の範囲第３項に記載の方法。 ５．前記非水溶性造影剤が、タンタル、タンタルオキシド、タングステン、及び 硫酸バリウムから成る群より選択されたものである請求の範囲第１項に記載の方 法。 ６．前記非粒子物質が、１つの金属コイル又は複数の金属コイルである請求の範 囲第１項に記載の方法。 ７．前記金属コイルが、白金コイルである請求の範囲第２項又は第５項に記載の 方法。 ８．前記造影剤が、タンタルである請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ９．前記ポリマー組成物が、約0.05〜0.3cc/分の速度で、動脈瘤に注入されるこ とを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 10．前記ポリマー組成物が、少なくとも0.6cc/分の速度で、動脈瘤に注入される ことを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 11．(a)生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び非水溶性造影剤を含有する ポリマー組成物と、 (b)１つの非粒子物質又は複数のそのような物質と を含んで成るパーツキット。 12．(a)生体適合性プレポリマー、及び非水溶性造影剤を含有するプレポリマー 組成物と、 (b)１つの非粒子物質又は複数のそのような物質と を含んで成るパーツキット。 13.前記キットが、さらに生体適合性溶媒を含むものである請求項12に記載のパ ーツキット。 14．前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノール、及びアセトン から成る群より選択されたものである請求の範囲第11項又は第13項に記載のパー ツキット。 15．前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシドである請求の範囲第14項に記 載のパーツキット。 16．前記非水溶性造影剤が、タンタル、タンタルオキシド、タングステン、及び 硫酸バリウムから成る群より選択されたものである請求の範囲第11項又は第12項 に記載のパーツキット。 17．前記非粒子物質が、１つの金属コイル又は複数の金属コイルである請求の範 囲第11項又は第12項に記載のパーツキット。 18．前記金属コイルが、白金コイルである請求の範囲第17項に記載のパーツキッ ト。 19．前記キットが、さらに前記ポリマー組成物を供給可能なカテーテルを含むも のである請求の範囲第11項又は第12項に記載のパーツキット。 20．前記ポリマー組成物を供給可能なカテーテルが、前記非粒子物質も供給可能 なものである請求の範囲第19項に記載のパーツキット。 21．前記キットが、さらに前記非粒子物質を供給可能なカテーテルを含んで成る 請求の範囲第19項に記載のパーツキット。 22．患者の血管内で脈管部位に塞栓形成する方法であって、この方法が、 (a)塞栓形成すべき脈管部位に、カテーテルを介して１つの非粒子物質又は複数 の前記物質を導入し、かつ、 (b)生体適合性プレポリマー及び造影剤を含有するプレポリマー組成物を、前記 脈管部位に、カテーテルを介して供給することを含み、 前記供給は、前記プレポリマーが前記脈管部位で原位置重合し、それによっ て、血管塞栓を形成し、かつ前記非粒子物質が前記ポリマー内に被包されるよう な条件下で行われることを特徴とする脈管部位に塞栓形成する方法。 23．前記プレポリマー組成物が、さらに生体適合性溶媒を含有するものである請 求の範囲第22項に記載の方法。 24.前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノール、及びアセトン から成る群より選択されたものである請求の範囲第23項に記載の方法。