JP2000506532A - サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物 - Google Patents

サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｉ)、(II)および(III)の新規なアミノ置換ピリミジン化合物ならびにこれらの式で示される化合物と医薬上許容される希釈剤または担体とを有してなる医薬組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患を治療するために、式(Ｉ)、（II）および(III)の化合物を投与することによる、ＣＳＢＰキナーゼおよびこのキナーゼにより介在されるサイトカインの阻害方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物 本発明は、新規な一群のピリミジン化合物、その製法、そのサイトカイン介在 疾患の治療における使用、およびかかる療法において用いるための医薬組成物に 関する。発明の背景 インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子（TNF）は単球またはマ クロファージなどの種々の細胞により産生される生物学的物質である。IL−1は 免疫調整および炎症などの他の生理学的症状において重要であると考えられる種 々の生物学的活性を媒介することが立証されている[Dinarelloら、Rev ．Infect. Disease 、6、51（1984）を参照のこと]。IL−1の無数にある公知の生物学的活性 として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナー ゼ産生の刺激、好中球化学走性、急性期タンパク質の誘発および血漿中鉄濃度の 抑制が挙げられる。 過度または未調整のIL−1産生が疾患の悪化および／または発病に関与する多 くの病態がある。例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症および ／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性 腸疾患などの他の急性または慢性炎症性病態；結核、アテローム硬化症、筋変性 、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷 性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が挙げられる。最近では、IL−1活性が 糖尿病および膵臓β細胞に関連していることも明らかにされた。 Dinarelloは、J ．Clinical Immunology、5（5）287−297（1985）において、I L−1に帰因する生物学的活性を報告している。これらの効果のうちいくつかは、 IL−1の間接的効果であるとして別の者が記載していることに注目すべきである 。 過度または未調整のTNF産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内 毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、 脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷 害、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症 による発熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免疫不 全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連コンプレックス) 、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を含む多 くの疾患の媒介または悪化に関与する。 AIDSはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染する結果生じる。少 なくとも３種のHIV、即ちHIV−1、HIV−2およびHIV−3が確認されている。HIV感 染の結果、T−細胞介在免疫作用が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染 および／または異常な腫瘍を呈する。HIVがTリンパ球中に侵入するにはTリンパ 球が活性化している必要がある。HIV−1、HIV−2などの他のウイルスはT細胞活 性化後にTリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質発現および／また は複製はこのようなT細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたTリ ンパ球がHIVに一旦感染すると、HIV遺伝子を発現させ、および／またはHIVを複 製するために、Tリンパ球は活性化状態を維持し続けなければならない。モノカ イン、特にTNFはTリンパ球活性化を維持するために一役買うことにより活性化T 細胞介在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。したがっ て、HIVに感染した個体において、モノカイン、特にTNFの産生を阻害するなどの モノカイン活性の干渉は、T細胞活性化の維持を制限することを助け、それによ りHIV感染性の未感染細胞への進行が減少し、その結果HIV感染により起こる免疫 機能不全の進行が遅延または消失する。単球、マクロファージ、ならびにクップ ファー細胞および神経膠細胞などの関連細胞もまたHIV感染の維持に関与する。 これらの細胞は、T細胞と同様、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレ ベルは該細胞の活性化状態に依存する。[Rosenbergら、The Immunopathogenesis of HIV Infection、Advances in Immunology、第５７巻、(1９８９)を参照のこ と]。TNFなどのモノカインは単球および／またはマクロファージにおいてHIV複 製を活性化することが立証されている[Poliら、Proc.Natl.Acad. Sci.、87：782−784（1990）を参照のこと]。したがって、モノカイン産生また は活性化の阻害はT細胞について述べたようにHIV進行を制限する助けとなる。 TNFはまた、記載したと同様の理由により、サイトメガロウイルス(CMV)、イン フルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染と種々の役 割にて関与している。 インターロイキン−８（IL−8）は１９８７年に初めて同定され特質化された 化学走性因子である。IL−8は単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノ サイトを含む数種の細胞により産生される。その内皮細胞からの産生は、IL−1 、TNFまたはリポ多糖類(LPS).により誘発される。ヒトIL−8はマウス、モルモッ ト、ラットおよびウサギの好中球に作用することがわかっている。IL−８には多 くの異なる名称が付されている。例えば、好中球誘引物質／活性化タンパク質− １(NAP−１)、単球由来好中球化学走性因子(MDNCF)、好中球活性化因子（NAF） およびＴ細胞リンパ球化学走性因子などである。 IL−8はインビトロでの種々の機能を刺激する。IL−８は、好中球、Tリンパ球 および好塩基球に対する化学誘引性を有することが明らかにされている。加えて 、該物質は正常およびアトピーの両方の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放 出、ならびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸器系バーストを誘発す る。IL−8はさらに、新たなタンパク質を合成することなく、好中球上でMac−１ (CD11b／CD18)の表面発現を増加させることがわかっており、これが原因で好中 球の血管内皮細胞への付着が増加しているかもしれない。多くの疾患が塊状の好 中球浸潤により特徴付けられる。IL−8産生の増加に伴う症状（好中球の炎症部 位への走化性に関与している）はIL−8産生を抑制する化合物により好転する。 IL−1およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカ インならびにサイトカイン由来の他の白血球は広範囲の病態および症状の重要か つ臨界的な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの病 態の多くを制御、軽減ならびに緩和するのに有用である。 この分野において、治療用に、サイトカイン抑制抗炎症薬、すなわち、IL−1 、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインの阻害能を有する化合物が必要と さ れている。発明の要約 本発明は、式(Ｉ)、(II)および(III)の新規化合物、ならびに各々、式(Ｉ)、 （II）または(III)の化合物と医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる 医薬組成物に関する。 本発明はまた、サイトカインの阻害方法およびサイトカインの阻害を必要とす る哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療法であって、前記哺乳動物に有 効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物を投与することからなる方法に関する 。 本発明は、より詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−1産生の抑 制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物を投 与することからなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるIL−8産生の 抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を投 与することからなる方法に関する。 本発明は、さらに詳細には、これを必要とする哺乳動物におけるTNF産生の抑 制法であって、前記哺乳動物に有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を投与 することからなる方法に関する。 発明の詳細な記載 本発明の新規な化合物は、式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、所望に より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望によ り置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1 -4 アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよ びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独立し て選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい ）； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各 々、所望により置換されていてもよい）； Ｒ2は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロ アリール基であることはなく、 Ｒ2が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その 各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フ ェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲ ン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36 、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＯＲ36、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル 、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20であ り、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8 、-(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、−ＯＲ8、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル 、 Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、−ＮＨ Ｓ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14(ここに、 ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26で あり； Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換 基は、その各々が独立してＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4 アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮ Ｒ12から選択されるさらなるヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリ ル環から選択される１または２個の置換基を包含し； ｍは０、１または２の整数であり； ｎは０、１または２の整数であり； Ｒ3は水素、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5 Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり、Ｒ7およ びＲ8のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換 されていてもよく； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよい Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ9から選択されるさ らなるヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形 成し； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテ ロアリールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ8、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換さ れていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキル、所望により置換されて いてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキ ルまたはＳ(Ｏ)2Ｒ7であり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ22から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ13Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は−ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ15部は−ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが 結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ12から選択される別の ヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ22はＲ10であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩である。 Ｒ1およびＲ2に関する適当なヘテロアリール基は、４−ピリジル、４−ピリミ ジニル、４−キナゾリニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニル、１−イミ ダゾリル、１−ベンズイミダゾリルおよびチオフェンである。好ましくは、ヘテ ロアリール環は４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノ リルまたは６−イソキノリニルである。より好ましくは、ヘテロアリール基は４ −ピリジルまたは４−ピリミジニル環である。好ましくは、４−ピリジル基は、 ２−位で置換されており、４−ピリミジニル基は２−または４−位で置換されて いる。 これらのヘテロアリール環は、各々、所望により、１個または２個の置換基で 置換されていてもよく、その各々は、独立してＹ、ＮＨＲa、所望により置換さ れていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望により置換され ていてもよいＣ1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル チオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1- 6 アルキル置換アミノまたはＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbから選択される。 適当には、ＹはＸ1−Ｒaであり、Ｘ1は酸素または硫黄であり、好ましくは酸 素である。Ｒaは、適当には、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキ ル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1-6アルキルであって、これらの基は、各々、所望により置換 されていてもよい。 Ｒbは、適当には、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、 アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであって、これらの基は、 各々、所望により前記したように置換されていてもよい。 Ｒ1の置換基がＹであり、Ｒaがアリールである場合、そのアリールはフェニル またはナフチルであることが好ましい。Ｒaがアリールアルキルである場合、ベ ンジルまたはナフチルメチルであることが好ましい。Ｒaがヘテロサイクリック またはヘテロサイクリックアルキル基である場合、そのヘテロサイクリック部は 、好ましくは、ピロリンジニル、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン 、 テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピランスルフィニル、テトラヒド ロチオピランスルホニル、ピロリジニル、インドールまたはピペロニルである。 本明細書におけるヘテロサイクリック環はトリプタミン環にあるような不飽和を 有していてもよい。 Ｒaのアリール、ヘテロサイクリックおよびヘテロアリール環は、所望により 、１またはそれ以上の回数、独立して、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル、例えばメチ ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル；ハロゲン置換アルキル 、例えばＣＦ3；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ 、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)mアルキルおよびＳ(Ｏ)mアリール(こ こにｍは０、１または２である)；Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、例えばＣ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルま たはＣ(Ｏ)Ｒ11；−ＯＣ(Ｏ)Ｒc；ケタールまたはジオキシアルキレン架橋にあ るようなＯ−(ＣＨ2)s−Ｏ−；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキル置換ア ミノ；−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒb；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ20；シアノ、ニトロまたはＮ− ヘテロサイクリル環（該環は５ないし７員環であり、酸素、硫黄またはＮＲ15か ら選択される別のヘテロ原子を有していてもよい）;アリール、例えばフェニル; 所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェ ネチル；アリールオキシ；またはアリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキ シで置換されていてもよい。Ｒcは所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキ ル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルＣ1 -4 アルキル基である。 好ましくは、Ｒa基は、ベンジル、ハロ置換ベンジル、ナフチルメチル、フェ ニル、ハロ置換フェニル、アミノカルボニルフェニル、アルキルフェニル、シア ノフェニル、アルキルチオフェニル、ヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル 、モルホリノプロピル、ピペロニル、ピペリジン−４−イル、アルキル置換ピペ リジン、例えば１−メチルピペリジンまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリ ジン−４−イルである。 好ましくは、置換基がＮＨＲaである場合、Ｒaはアリール、例えばフェニルま たはナフチル；アリールアルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル；ハロ 置換アリールアルキル、ハロ置換アリール；ヘテロサイクリックアルキル、例え ばモルホリノプロピル；ヒドロキシアルキル；アルキル−１−ピペリジン−カル ボキシレート；ヘテロサイクリック、例えばピペロニルまたはピペリジン−４− イル；アルキル置換ヘテロサイクリック、例えばアルキル置換ピペリジン；ハロ 置換ヘテロサイクリック；またはアリール置換ヘテロサイクリックである。 好ましくは、Ｒ1の置換基が所望により置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ またはＣ1-4アルキルチオである場合、そのアルキル鎖はハロゲン、例えば、フ ッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ、例えばヒドロキシエトキシ； Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、Ｓ(Ｏ)mアルキル（ｍは０，１ま たは２である）；アミノ、ＮＲ7Ｒ17基、すなわちtert−ブチルアミノエトキシ におけるようなモノ＆ジ−置換アミノ；またはＲ7Ｒ17がそれらが結合する窒素 と一緒になって環化し、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される別のヘテロ原子を 含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；Ｃ1-10アルキル、シクロア ルキルまたはシクロアルキルアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチル；またはハロゲン置換さ れたＣ1-10アルキル、例えばＣＦ3で置換されていてもよい。 ヘテロアリール環Ｒ1についての好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキル、ＮＨ2ま たはモノ置換されたＣ1-4アルキルアミノであり、すなわちＲ10およびＲ20が共 に水素であることが好ましく、あるいはＲ10およびＲ20の一方が水素であり、他 方がＣ1-4アルキルである。好ましくは、置換基がＣ1-4アルキル基である場合、 その基はメチルであり、モノ置換されたアミノである場合、−ＮＨ(ＣＨ3)であ ることが好ましい。 本明細書において用いるのに、Ｒ1が４−ピリミジニル基である場合、その「 コア」であるピリミジニルは、式： で示されるものをいう。 Ｒ1（またはＲ2）の４−ピリミジニル基が置換されている場合、Ｙ3およびＹ4 基により以下の位置のうち少なくとも１の位置で置換されていることが好ましく 、その置換基はヘテロアリール環Ｒ1およびＲ2上の任意の置換基としてさらに詳 細に記載されているものをいう。 Ｙ3またはＹ4のいずれかが置換されている場合には命名法が変わるであろうか ら、本明細書においては、Ｙ3でなくＹ4が置換位置にある場合、その位置を２− 位という。Ｙ4でなくＹ3が置換位置である場合、その位置を４−位といい、ピリ ミジニル環の結合点は６−位ではない。 Ｒ2についての適当なアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニ ル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルを包含する。好ましくは、Ｒ2は 所望により置換されていてもよいフェニルである。これらのアリール環は、１ま たは２個の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、各々、独立して 選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置 換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、−(ＣＲ1 0 Ｒ20)nＣＯＲ36、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＯＲ36、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または−(ＣＲ10Ｒ20)n ＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26 、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、−ＯＲ8、ハロ置 換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)8、−ＮＨＳ (Ｏ)mＲ7、−ＮＨＳ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'Ｎ Ｒ13Ｒ14(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20 )nＮＲ16Ｒ26である。 Ｒ2が４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル基で ある場合のその好ましい置換は、その各々が独立して、ハロゲン、−ＳＲ15、− ＳＯＲ15、−ＯＲ36または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20から選択される１または ２個の置換基であり、これらの環上で置換が他の位置にある場合、好ましい置換 は、ハロゲン、−Ｓ(Ｏ）mＲ8、−ＯＲ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26、−(ＣＲ10 Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8および−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7である。フェニルおよびナフ トー１−イルの４−位およびナフト−２−イルの５−位についての好ましい置換 基は、ハロゲン、特にフッ素および塩素、ならびに−ＳＲ15およびＳ(Ｏ)Ｒ15（ Ｒ15は、好ましくは、Ｃ1-2アルキルであり、さらに好ましくはメチルである） であり；そのうち、フッ素が特に好ましい。フェニルおよびナフトー１−イルの ３−位に関する好ましい置換基は、ハロゲン、特に塩素；−ＯＲ8、特にＣ1-4ア ルコキシ；アミノ；−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ1-10アルキル)；お よび−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ11、特にＮＨＳＯ2(Ｃ1-10アルキル）を包含する。好ま しくは、アリール基は非置換または置換されたフェニル基である。さらに好まし くは、そのアリール基はフェニルまたは４−位でフッ素で置換されたフェニルお よび／または３−位でフッ素、塩素、Ｃ1-4アルコキシ、メタンスルホンアミド またはアセトアミドで置換されたフェニルである。 適当には、Ｒ3は水素、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10 Ｃ(Ｚ)ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり 、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のアリール、アリールアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリ ックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。 好ましい下位群の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1は４−ピリジル、２−アル キル−４−ピリジル、２−ＮＲ10Ｒ20−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２− アルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ10Ｒ20−４−ピリミジニルまたは４−キ ノリルであり；Ｒ2は所望により置換されていてもよいフェニル基である。さら に好ましくは、Ｒ2はフェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)m Ｃ1-4アルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフ ェニルである。 本発明のもう一つの態様は、式（II）：［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、所望に より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望によ り置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1 -4 アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよ びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独立し て選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり(ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい) ； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり(ここに、これらの基は、各々 、所望により置換されていてもよい)； Ｒ2は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロ アリール基であることはなく、一のＲ2が所望により置換されていてもよいアリ ール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換 基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフ ト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ23、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36、−ＳＲ15、−Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−ＯＲ36、ハロ置 換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23また は−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8 、−ＯＲ8、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10 Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、−ＮＨＳ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7 、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14(ここに、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26であり；Ｒ2が所望により置換されていて もよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ1-4ア ルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または ５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ12から選択される別のヘテロ原子 を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換 基を包含し； ｍは０、１または２の整数であり； ｎは０、１または２の整数であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、 ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10 であり； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよい Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別 のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテ ロアリールアルキルであり；これらの基はすべて所望により置換されていてもよ く； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり；これらの基はすべて所望に より置換されていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ8、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換さ れていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ17から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＮＲ1 3 Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は-ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ(Ｏ)Ｒ15 部は−ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが 結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別の ヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ17は水素またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（II）中のＲ1およびＲ2についての適当なヘテロアリール基は式（Ｉ）にお ける記載と同意義であり、残りの置換基についても同様であるが、Ｒ3およびＲ4 可変基については以下のとおりである。 適当には、Ｒ3およびＲ4はＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、Ｎ Ｒ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ10Ｃ（＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10 であり；ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のアリール、アリールアルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイ クリックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。さらに 好ましくは、Ｒ3およびＲ4はＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素 またはＣ1-4アルキルである。 好ましい下位群の式（II）の化合物において、Ｒ1は４−ピリジル、２−アル キル−４−ピリジル、２−ＮＲ10Ｒ20−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２− アルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ10Ｒ20−４−ピリミジニルまたは４−キ ノリルであり；Ｒ2は所望により置換されていてもよいフェニル基である。さら に好ましくは、Ｒ2はフェニルまたはフッ素、塩素、Ｃ1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)m Ｃ1-4アルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフ ェニルである。 本発明のさらにもう一つ別の態様は、式（III）： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、所望に より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、所望によ り置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよい Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ およびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノおよびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独 立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり（ここに、これらの基は、各々、所望により置換されていてもよい ）； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各 々、所望により置換されていてもよい）； Ｒ2は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されて いてもよいヘテロアリール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロ アリール基であることはなく、一のＲ2が所望により置換されていてもよいアリ ール環である場合、該環は、その各々が独立して選択される１または２個の置換 基により置換されており、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフ ト−２−イル置換基では、ハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ23、-(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36、−ＳＲ15、−Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−ＯＲ36、ハロ置換 −Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または −(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、− Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、 −ＯＲ8、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ (Ｚ)Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、−ＮＨＳ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、 −ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26 であり；Ｒ2が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、 該置換基は、その各々が独立してＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、 Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もし くはＮＲ12から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイク リル環から選択される１または２個の置換基を包含し； ｍは０、１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は１ないし１０の整数であり； ｎは０、１または２の整数であり； ｎ’は０、１ないし１０の整数であり； ｎ”は１ないし１０の整数であり； Ｒ3は水素、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)n' Ｑ-(Ｙ1)t、−(ＣＲ10Ｒ20)n'−(Ｙ2)p、−(ＣＲ10Ｒ20)n"−(Ｙ3)pまたは −(ＣＲ10Ｒ20)m"−(Ｙ4)pであり； ｐは０、１または２の整数であり； ｔは１、２または３の整数であり； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｙ1は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル 、−(ＣＲ10Ｒ20)n'(Ｙ2)p、−(ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)pまたは−(ＣＲ10Ｒ20)m" (Ｙ4)pから選択され; Ｙ2はハロゲン、−ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)m'Ｒ18、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)m'ＯＲ8、−Ｓ (Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、−Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ8または−ＯＣ(Ｚ) ＮＲ8Ｒ9であり； Ｙ3は−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｓ( Ｏ)mＲ18、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＲ10 Ｃ(＝ＮＲ11)ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ（＝ＣＲ14Ｒ24 )ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝Ｃ(Ｒ24)2)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9 、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ10であり； Ｙ4は−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯ2(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＮＲ8Ｒ9、 −ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8、 −Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＲ19)ＺＲ18、 −ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり； Ｒ4は水素、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5 Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(=ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり；ここで、 Ｒ7およびＲ8のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は所望によ り置換されていてもよく； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよい Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置 換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ17から選択される別 のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し ； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、 Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ8およびＲ9が それらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ17から選択さ れる別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を 形成してもよく； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ22から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ13Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は−ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ15部は−ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4 アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはそれらが 結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ17から選択される別の ヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ17は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ8、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、 Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換さ れていてもよいアリールＣ1-4アルキルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ21は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ22はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ24は、独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（III）中のＲ1およびＲ2についての適当なヘテロアリール基は式（Ｉ）に おける記載と同意義であり、残りの置換基についても同様であるが、Ｒ3および Ｒ4可変基については以下のとおりである。 適当には、Ｒ4はＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(Ｚ) ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり；ここ で、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11のアリール、アリールアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイク リックアルキル部は前記したように所望により置換されていてもよい。さらに好 ましくは、Ｒ4はＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6は水素またはＣ1-4アルキルであ る。 適当には、Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 −(ＣＲ10Ｒ20)n'Ｑ(Ｙ1)t、−(ＣＲ10Ｒ20）n'(Ｙ2)p、−(ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)p または−(ＣＲ10Ｒ20)m"(Ｙ4)pである。好ましくは、Ｒ3が−(ＣＲ10Ｒ20)n'Ｑ −(Ｙ1)tである場合、Ｑはアリールであつて、ｔは１である。適当には、Ｒ3は −（ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)pである。 Ｙ2は、適当には、ハロゲン、−ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)m'Ｒ18、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)m ' ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、−Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ8また は−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9である。 Ｙ3は、適当には、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＲ18、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8 、−ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ( ＝ＣＲ14Ｒ24)ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝Ｃ(Ｒ24)2)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−Ｎ Ｒ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10である。 Ｙ4は、適当には、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯ2(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＮ Ｒ8Ｒ9、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8 、−Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＲ19)ＺＲ1 8 、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10である。 本明細書中、置換基としてのアルケニルまたはアルキニル基がある場合、不飽 和結合、すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｏ Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9またはＯＲ8にある窒素、酸素または硫黄部に直接結 合していないことが好ましい。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包含する。加えて、例えばＲ3中の置換基Ｙ1がカルボキシ基を含む場合、医薬上 許容されるカチオンとの式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩が形成されても よい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アル カリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」または「ハロゲン」とは、すべてのハロゲン、即ち、塩素、フッ素、 臭素およびヨウ素をいう。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖長が特記されていない場合、炭 素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は本明細書において用いた場合、好ましくは３な いし７個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル 、シクロヘキシルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いた場合、あらゆる場合におい て、鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分 枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル-１ −プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定され ない。 ・「アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ単独でまたは「ヘテロアリールオキシ」などの組合 せにおいて）は、ピロール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、 ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミ ダゾールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個または それ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の ヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族環系を意味する。 ・「ヘテロサイクリック」（それ単独でまたは「ヘテロサイクリルアルキル」な どの組合せにおいて）は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、 イミダゾリジンまたはピラゾリジンなど（これに限定されない）の、１個または それ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の ヘテロ原子を含む、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の４ないし１０員 環系をいう。 「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリッ クアルキル」なる用語は、本明細書において、特記しない限り前記したアリール 、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記したＣ1-4アルキ ルを意味するのに用いる。 ・「スルフィニル」は対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チオ」なる 用語はスルフィドをいう。 本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラ セミまたは光学活性な形態で存在しうる。これらの化合物はすべて本発明の範囲 内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の操作を用いて容易に製造することができ 、以下に示す方法に類似する方法により製造してもよい。 スキームＩａ）(CH3O)2CHN(CH3)2；ｂ)H2NC(=NH)NH2.HCl、NaOEt、EtOH；Ac2O スキームＩおよびIIにおける説明は式(Ｉ)の特定の化合物（すなわち、スキー ムＩ、Ｒ1＝ピリジル、Ｒ2＝４−フルオロフェニルおよびＲ3＝アセトアミド） の製造に関するものであるが、本明細書のＲ1、Ｒ2およびＲ3として限定されて いる基に対する一般的合成は適当なアセトフェノンで出発することにより達成す ることができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキームＩに開 示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。適当なアセト フェノンの対応するエナミン２への変換はＥＰ０５３１９０１Ａ２に概説されて おり、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。化合物２をグアニジン あるいはモノまたはジアルキルグアニジンと反応させ、Ｒ3が、各々、一級、二 級または三級アミノ基に対応する、ピリミジン３を得る。所望のグアニジンは商 業上入手可能であるか、出典明示により本明細書の一部とする、Oxley,P.ら、J. Chem．Soc.，(１９５１)、１２５２に記載の操作により製造することができる。 ピリミジン３は、スルホニルクロリド、酸クロリド、イソシアネート、ジシアナ ミドおよびクロロホルメートなどの適当なアシル化剤の当業者に周知の方法を用 いることにより、Ｒ3が、各々、対応するスルホンアミド、アミド、ウレア、グ アニジンまたはウレタンである、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる 。 スキームII 適宜置換されたアセテフォン(acetephone)、３−スキーム−IIは、４−メチル −キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させるこ とで調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル-O-アルコキシベンズア ミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ1基は類似する方法にて調 製できる。別法として、該アニオンをべンズアルデヒドと縮合させてアルコール を得、それをケトン３に酸化する。 式（ＩI）の化合物はまた、当業者に周知の方法を用いて調製し、以下に示す 方法に類似する方法により調製することのできるピリミジン誘導体である。 スキームIIIａ）(CH3O)2CHN(CH3)2；ｂ)H2NOH・HCｌ；ｃ)NaOH；ｄ)HCl；ｅ)TBDMS・H2O、CH2C l2； ｆ）H2NC(=NH)NH2・HCl、EtOH スキームIIIおよびIVは式（II）の特定の化合物（すなわち、スキームIV、Ｒ1 ＝ピリジル、Ｒ2＝４−フルオロフェニル、Ｒ4＝アミノおよびＲ3=水素）の調製 について開示するものであるが、本明細書にてＲ1、Ｒ2およびＲ3と特定される 基に対する一般的合成は、適当なアセトフェノンで出発することにより達成する ことができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキームIVに開示 されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。対応するエナミ ン２、イソキサゾール３およびプロパンニトリル４への変換はＥＰ０５３１９０ １Ａ２に概説されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とす る。プロパンニトリル４の変換はエノールエーテル誘導体(例えば、シリルエノ ールエーテル)を形成することで容易になされる。その後、グアニジンあるいは モノまたはジアルキルグアニジンと反応させ、Ｒ3が、各々、一級、二級または 三級アミノ基に対応し、Ｒ4がＮＨ2である、ピリミジン５を得る。所望の置換さ れたグアニジン（Ｒ3にて得られる）は商業上入手可能であるか、Oxley，P.ら、 J.Chem．Soc.，(１９５１)、１２５２に記載の操作により製造することができる 。ピリミジン５のＲ3基は、要すれば、後記されるように、アミノ基（Ｒ4）の誘 導化の前に保護されていてもよい。別法として、Ｒ3基はまた、周知のように脱 保護され、誘導化されていてもよい。適当な誘導化および保護方法は当業者に周 知である。例えば、Ｒ3がジアルキルアミンである場合、スルホニルクロリド、 酸クロリド、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロホルメートなどの適当 なアシル化剤を用いることにより、Ｒ4を、各々、対応するスルホンアミド、ア ミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンに変換することができる。Ｒ3が一級 アミンである場合、前記したような適当なアシル化剤を用い、要すれば、適当な 分離操作を用いることで、Ｒ3およびＲ4をビススルホンアミド、ビスアミド、ビ スウレア、ビスグアニジンまたはビスウレタンに変換することができる。 スキームIV 適宜置換されたアセタフェノン(acetaphenone)、スキームIVの３は、４−メチ ル−キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させる ことで調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル-O-アルコキシベンズ アミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ1基は類似する方法にて 調製できる。別法として、該アニオンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコー ルを得、それをケトン３に酸化する。 式（III）の化合物はまた、当業者に周知の方法を用いて調製し、以下に示す 方法に類似する方法により調製することのできるピリミジン誘導体である。 スキームＶ ａ）(CH3O)2CHN(CH3)2；ｂ)H2NOH・HCl、EtOH；ｃ)NaOH；ｄ)HCl； ｅ）HCONH2、NH3 スキームＶおよびVIは式（III）の特定の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ1 ＝ピリジル、Ｒ2＝４−フルオロフェニル、Ｒ4＝アミノおよびＲ3＝水素）の調 製について開示するものであるが、本明細書にてＲ1、Ｒ2およびＲ3と特定され る基に対する一般的合成は、適当なアセトフェノンを用いて出発することにより 達成することができ、その製造はＰＣＴ／ＵＳ９３／００６７４、特にスキーム VIに開示されており、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。対応す るエナミン２、イソキサゾール３およびプロパンニトリル４への変換はＥＰ０５ ３１９０１Ａ２に概説されており、その開示を出典明示により本明細書の一部と する。その後、４を適宜置換されたアミジンと反応させ、式（III）の置換Ｒ3− ４−アミノピリミジンを得る。別法として、適宜置換されたアミジンを工程（ｅ ）にて用い、直接的に式（III）の化合物を生成し、ついで要すれば、その生成 物を中間体として用い、誘導化を介して式（III）の別の化合物を生成してもよ い。適宜置換されたアミジンは、Garigipati,R.S.、Tet.Lett.、(１９９０)、３ １(１４)、１９６９（出典明示により本明細書の一部とする）に教示されている ような操作を用いて調製することができる。ピリミジン５は、スルホニルクロリ ド、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロホルメートなどの適当なアシル 化剤を用いることにより、Ｒ4が、各々、対応するスルホンアミド、アミド、ウ レア、グアニジンまたはウレタンである、式(III)の別の化合物に変換すること ができる。スキームＩにおいて、Ｒ4のアミノ基は置換されていない（Ｒ5および Ｒ6＝水素）と認識されるが、そのアミノ基はまた、適当かつ周知な方法により 、当業者であればモノ−またはジ−アルキル誘導体に適宜変換することができる 。 スキームVI 適宜置換されたアセトフオン(acetophone)、スキームVIの３は、４−メチル− キノリンをｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム誘導体と反応させること で調製されるそのアニオン（工程ｂ）を、N−アルキル−O−アルコキシベンズア ミドに添加することで調製される。適当には、他のＲ1基は類似する方法にて調 製できる。別法として、該アニオンをベンズアルデヒドと縮合させてアルコール を得、それをケトン３に酸化する。 本発明にて用いる場合の適当な保護基は当該分野において周知であり、多くの 文献、例えば、Protecting Groupsin Organic Synthesis，GreeneＴＷ,Wiley−I nterscience，New York，１９８１に記載されている。 式(Ｉ)、（II）または（III）の化合物の医薬上の酸付加塩は、周知方法にて 、例えば、該化合物を適当な溶媒の存在下で適量の酸と反応させることにより得 ることができる。 本発明をさらに以下の実施例において説明するが、それは単なる例示であり、 本発明の範囲を制限することを意図とするものではない。 合成実施例 実施例１ ２‐アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン （ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製した。 （ｂ）２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリ ミジン 標記化合物を３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピ リジン−４−イル）−２−プロペン−１−オンを用いる以外は、Bennett,G．ら 、J．Med．Chem.，1978，21(7)，623の方法にしたがって調製した：ＥＳＭＳ（ ｍ／ｚ）：２６７．０（Ｍ+＋Ｈ）。 （ｃ）２−アセトアミド−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル ）ピリミジン ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジ ンの無水酢酸中混合物を室温で攪拌する。７２時間後、混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ 、濃ＮＨ4ＯＨで中和する。得られる沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄する。カラム クロマトグラフィーにより精製し、ついで再結晶し、標記化合物を得る。 実施例２ ２，４−ジアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリ ミジン （ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソキサゾ ー ル 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル ）プロパンニトリル 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｄ）２，４−ジアミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル ）ピリミジン 標記化合物を３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−(ピリジン− ４-イル)プロパンニトリルを用いる他は、Russell,P.B.ら、J.Amer.Chem.Soc.,1 951，73，3763の方法にしたがって調製する。 実施例３ ４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリミジン （ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン− ４−イル）−２−プロペン−１−オン 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｂ）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イソキサゾ ール 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル ）プロパンニトリル 標記化合物をMarusawa，H．らのＥＰ０５３１９０１Ａ２の方法にしたがって 調製する。 （ｄ）４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピリ ミジン 標記化合物を、３‐（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−(ピリジン −４−イル)プロパンニトリルを用いる他は、Nagamatus,T.ら、Synthesis,1991, 303の方法にしたがって、調製する。治療方法 式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトま たは他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば単球および／ま たはマクロファージ（これに限定されない）による過剰または未調節のサイトカ イン産生により悪化または引き起こされる病気の予防的または治療的処置用医薬 の製造において用いることができる。 簡便のため、本明細書の治療方法の項において、「式(I)の化合物」なる用語は 、式(Ｉ)、(II)または（III）の化合物を意味するものと認識されなければなら ない。 式（Ｉ）の化合物は前炎症性サイトカイン、例えば、IL−1、IL−6、IL−8お よびTNFを抑制でき、したがって治療において用いることができる。IL−1、IL− 6、IL−8およびTNFは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイト カイン、ならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範囲に及ぶ病態および症 状の重要かつ臨界的な炎症メディエイターである。これらの前炎症性サイトカイ ンの阻害は、これらの病態の多くを制御、軽減および緩和するのに有用である。 したがって、本発明はサイトカイン媒介疾患の治療法であって、サイトカイン の干渉に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する ことからなる方法を提供する。 特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺 乳動物の細胞、例えばこれに限定されないが、単球および／またはマクロファー ジなどによる過剰または未調節のIL−1、IL−8またはTNF産生により悪化するか または引き起こされるこのような哺乳動物における病気の予防または治療に有用 である。 したがって、別の態様において、本発明はIL−1の産生の阻害を必要とする哺 乳動物におけるIL−1の産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する 。 過度または未調整のIL−1産生が病気の増悪および／または発生に関与する多 くの病気がある。これらの病気には、関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症 および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応などの 他の急性または慢性炎症性疾患または炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、 筋肉の変性、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候 群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、および急性滑膜炎が含ま れる。最近では、IL-1活性が糖尿病、膵臓β細胞およびアルツハイマー病に関連 することが証明されている。 さらに別の態様において、本発明はTNFの産生の抑制を必要とする哺乳動物に おけるTNFの産生の抑制法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のTNF産生は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関 節症、痛風性関節炎および他の関節炎;敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショ ック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラ リア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収症、再潅 流傷害、対宿主性移植片反応、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの 感染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に二次的なカヘキシー、後天性免 疫不全症候群（AIDS）に二次的なカヘキシー、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、ケ ロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、または 熱病を含む多くの病気の媒介または増悪に関与する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに 対して感受性であるか、またはインビボでTNF産生を惹起するウイルス感染症の 治療においても有用である。本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TN Fを産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害化合物により、直接または 間接的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイ ルスとしては例えばHIV−1、HIV−2およびHIV−3、サイトメガロウイルス(CMV) 、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば 帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。したがっ て、さらに別の態様において、本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（HIV）にか かった哺乳動物の治療法であって、このような哺乳動物にTNF阻害に有効な量の 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法に 関する。 式（Ｉ）の化合物はさらに、TNF産生の阻害を必要とするヒト以外の動物の獣 医学的治療に関して用いることができる。動物における治療的または予防的処置 を受けるTNF介在疾患は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症 である。このようなウイルスの例は、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節 炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウィルスなどのレンチウィルス感 染症またはレトロウイルス感染症、例えばこれに限定されないが、ネコ免疫不全 ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他 のレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はさらに、それぞれIL−1またはTNFなどによる過度のサイト カイン産生により媒介されるかまたは悪化する局所的病気、例えば、炎症を起こ した関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癖および例えば日焼けなどの他の炎症を起こ した皮膚の状態；結膜炎を含む眼の炎症性症状；熱病、痛みおよび炎症に関連し た他の症状などの治療または予防において局所的に用いられる。 本発明の別の態様は、IL−8産生の阻害を必要とする哺乳動物におけるIL−8産 生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩を投与することからなる方法に関する。 過度または未調節のIL−8産生がその悪化および／または発生に関与する多く の病気がある。これらの病気は、乾癬、炎症性腸管疾患、喘息、心臓および腎臓 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎など、多量の好中球 浸潤により特徴付けられる。これらの病気はすべて炎症性部位への好中球の化学 走性が原因であるIL−8産生の増加に関連する。他の炎症性サイトカイン（IL−1 、TNFおよびIL−6）とは対照的に、IL−8は好中球化学走性および活性化を促進 す る特性を有する。したがって、IL−8産生の阻害により、好中球浸潤が直接減少 する。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特にIL−1、IL−8またはTNF産生を阻害 し、これを通常のレベル、または場合によっては通常のレベル以下に調節して、 病状を改善または予防するのに十分な量投与される。例えば本発明に関するIL− 1、IL−8またはTNFの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／ml以上の遊離（細 胞に結合していない）IL−1、IL−8またはTNFのレベル；(ii)いずれかの細胞結 合IL−1、IL−8またはTNF；または（iii）それぞれIL−1、IL-8またはTNFが産生 される細胞または組織における基底レベル以上のIL−1、IL−8またはTNFｍＲＮ Ａの存在からなる。 式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にIL−1、IL−8およびTNFの阻害剤であ るとの知見は、本明細書において記載するインビトロ分析におけるIL−1、IL−8 およびTNF産生に対する式（Ｉ）の化合物の作用に基づく。 本明細書において用いる場合、「IL−1（IL−6、IL−8またはTNF）の産生を阻 害する」なる語は、 （ａ）単球またはマクロファージ（これに限定されない）を含むすべての細胞 によるサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF）のインビボ放出を阻害すること による、ヒトにおけるサイトカインの過度のインビボレベルを通常または通常レ ベル以下に減少させること； （ｂ）ゲノムレベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF ）の過度のインビボレベルを、通常または通常レベル以下にダウンレギュレーシ ョンすること； （ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−1、IL−8またはTNF）を直接合 成を阻害することでダウンレギュレーションすること；または （ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（IL−1、IL−6、IL−8また はTNF)の過度のインビボレベルを通常または通常レベル以下にダウンレギュレー ションすること を意味する。 本明細書において用いる「TNF媒介疾患または病態」なる用語は、TNFが、TNF その物を産生するか、またはTNFが、別のモノカイン、例えばIL−1、IL−6また はIL−8（これに限定されない）を放出されるようにすることで役割を果たすい ずれかのおよびあらゆる病気を意味する。例えば、IL−1が主成分であり、その 産生または作用がTNFに応答して悪化または分泌される病気は、TNFにより媒介さ れる病気であると考えられる。 本明細書において用いる「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与 え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である 、分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するか にかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されな い。例えば、モノカインは、一般に、マクロファージおよび／または単球などの 単核細胞により産生され、分泌されるものをいう。しかし、多くの他の細胞もま た、天然のキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞 、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを 産生する。リンホカインは一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイ トカインの例としては、インターロイキン−１(IL−1)、インターロイキン−６ （IL−6)、インターロイキン-８（IL−8)、腫瘍壊死因子−アルファ（TNF−α） および腫瘍壊死因子−ベータ（TNF−β）を包含するがこれに限定されない。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン干渉量」、または「サイトカイン 抑制量」なる用語は、過度または未調節サイトカイン産生により悪化するかまた は起こる病気の予防または治療のために患者に投与された場合、サイトカインの インビボレベルを通常または通常レベル以下へ減少させる式（Ｉ）の化合物の有 効量を意味する。 本明細書において用いる「HIVに感染したヒトを治療するのに用いるサイトカ インの阻害」なる文におけるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞活性化の開始および／ または維持および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現および／または複製 および／または（ｂ）サイトカイン媒介疾患に関連する問題、例えばカヘキシー または筋変性に関与するサイトカインを意味する。 TNF−β（リンホトキシンともいう）はTNF−α（カヘクチンともいう）と緊密 な構造的相同性を有し、それぞれが同じ細胞レセプターに対して同様の生物学的 応答を惹起し、結合するので、TNF−αおよびTNF−βは両方とも本発明の化合物 により阻害され、したがって本明細書において特記しない限り、包括的に「TNF 」と称する。 式（Ｉ）の化合物は、その他いろいろの名前、例えばプロスタグランジンエン ドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などとも呼ばれるＣＯＸ−２な どの誘発性前炎症性タンパク質を阻害でき、したがって治療において用いること ができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路の前炎症性脂質メディエ イターは誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがってこれらのプロスタ グランジンなどのアラキドン酸由来の生成物に関連するＣＯＸ−２の調節は、広 範囲におよぶ細胞および組織に影響し、広範囲に及ぶ病態および症状の重要かつ 臨界的な炎症メディエイターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物によ り影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に関連す る潰瘍誘発傾向を軽減または解消し、これにより細胞防御効果に必須のプロスタ グランジンを阻害する。このように、これらの前炎症性メディエイターの阻害は これらの病気の多くの調節、軽減および緩和に有用である。最も注目されること に、これらの炎症メディエイター、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛 みレセプターの感作、または浮腫に関与している。痛み治療のこの態様はしたが って神経筋痛、頭痛、癌痛、および関節炎痛を包含する。式（Ｉ）の化合物また はその医薬上許容される塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒトまたは他 の哺乳動物における予防または治療に有用である。 したがって、本発明はＣＯＸ−２の合成の阻害法であって、有効量の式（Ｉ） 、（II）または（III）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること を含む方法を提供する。本発明はさらにＣＯＸ−２酵素の合成の阻害によりヒト 、または他の哺乳動物における予防的治療法を提供する。 ＭＡＰキナーゼ科の新しいメンバーであって、ＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫ とも称するものが最近いくつかの研究所で別個に同定されている。この新規タン パク質キナーゼの二重リン酸化による活性化は、例えば物理化学的ストレスおよ びリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サ イトカインでの処理などの、広範囲に及ぶ刺激によって刺激した異なる細胞系に おいて観察されている。本明細書に記載するアッセイにより、本発明のサイトカ イン生合成阻害剤は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な 阻害剤であることが確認されている。これらの阻害剤は、炎症性応答におけるシ グナル化経路の確認の助けになる。特に、初めて特定のシグナル変換経路がマク ロファージでのサイトカイン産生におけるリポポリサッカライドの作用について 規定できる。すでに記載した病気に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再 潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉 の変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎も包含される。 その後、サイトカイン阻害剤を抗炎症活性に関して多くの動物モデルにおいて 試験した。サイトカイン抑制剤の独特の活性を解明するために、モデル系はシク ロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性でないものを選択した。阻害剤は このような多くのインビボ研究において、著しい活性を示した。最も注目すべき は、コラーゲン誘発関節炎モデルにおける有効性と内毒素ショックモデルにおけ るTNF産生の阻害である。後者の研究において、TNFの血漿レベルの減少は内毒素 ショックに関連する死亡からの生存性および防御と関連する。ラット胎児長骨器 官培養系において骨吸収を阻害するのに有用な化合物も非常に重要である。Gris woldら、(1988)Arthritis Rheum.31:1406-1412;Badgerら、(1989)Circ.Shock27, 51-61;Vottaら、(1994)in vitro.Bone 15,533-538;Leeら、(1993)B Ann．N．Y． Acad．Sci．696，149-170。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるために 、通常これを標準的医薬的手法にしたがって医薬組成物に処方する。したがって 、本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容され る担体または希釈剤とを含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または 吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を 常法にしたがって標準的医薬担体と組合せることにより調製される通常の投与形 態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに既知の第二の治療的に活性な化合物 と組合せて通常の投与量で投与できる。これらの方法は、成分を、所望される調 製物に適するように、混合し、造粒しおよび圧縮するか、または溶解することを 含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる活性成 分の量、投与経路および他の周知の要因に依存すると考えられる。担体は、処方 物の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければ ならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例 は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希 釈剤は、当該分野で周知のグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステ アラートなどの遅延性物質を単独またはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができいる。したがって、固体担体を用い る場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカ プセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は 広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用 いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ ルなどの滅菌注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ うにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を 意味する。 局所投与に適した処方物は炎症部位の皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー スト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、 局所投与の場合、処方の０．００１％ないし1０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重 量％からなっていてもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗのような量であっても よいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗ である。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ロ ーションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールまたはヒマシ油または落花生油などの油などの保湿 剤を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭 化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金 属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイ ン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマク ロゲルとともに含んでもよい。処方物は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カ チオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリ オキシエチレン誘導体を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース 誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリンを 配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の、好ま しくは界面活性剤を含む適当な水性溶液中に溶解することにより調製される。得 られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー トクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌処 理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移しても よい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸 フェニル水銀（０．００２％）、ベンズアルコニウムクロリド（０．０１％）お よび酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒 は、グリセロール、希釈したアルコールおよびプロピレングリコールを包含する 。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹膜組織内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経 口投与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製され る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適し た投与形は、常法により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示される使用のあらゆる方法に関 して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇ当たり約０.１ないし約８ ０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０.５ｍ ｇないし1５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇ当たり約０.１ない し約８０ｍｇ、好ましくは約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約 ０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。一日の局所投与量は好ましくは約０.１ ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３ 回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇない し約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最 適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与形態、経路およ び部位、ならびに治療する患者により決定され、このような最適値は通常の技術 により決定できることは当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、 即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認で きることも、当業者には理解できるであろう。 本発明を以下の実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発 明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセィにより測 定した： インターロイキン−１（IL−1） ヒト末梢血単球を、Colottaら、ＪImmunol,132,936(1984)の方法にしたがって 、ボランティアドナー由来の新鮮な血液製剤、または血液銀行にあるバフィーコ ートからのいずれかから単離して精製する。これらの単球（１×１０6）を２４ ウェルプレートに１ウェル当たり１−２ミリオン／ｍｌでプレートする。細胞を ２時間付着させ、その後非付着性細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。 ついで、リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する約１時間前に、試験化合物を 細胞に添加し、培養物をさらに２４時間３７℃でインキュベートする。この期間 の最後に、培養上清を除去し、細胞およびすべての組織片を清澄化する。培養上 清をSimonら、J．Immunol．Methods，84，85，(1985)(IL−1のＡ２３１８７イオ ノフォアと共同してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してIL− 2を分泌する能力に基づく］の方法、またはLeeら、J．Immuno Therapy，６(1)， 1-12(1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）の方法のいずれかによりただちにIL−1生物 学的活性に関してアッセイする。 腫瘍壊死因子(TNF)： ヒト末梢血単球をColotta，R．ら、J．Immunol，132(2)，936(1984)の方法に したがって、血液銀行バフィーコートまたは血小板伝動残渣からのいずれかから 単離し、精製する。単球を１×１０6細胞／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４ウェ ルマルチディッシュにプレートする。細胞を１時間接着させ、その後上清を吸引 し、１％ウシ胎仔血清＋ペニシリンおよびストレプトマイシン（１０単位／ｍｌ ）を含有する新鮮な培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ−１６４０、Whitaker Biomedical Products，Whitaker，ＣＡ）を添加する。細胞を１ｎＭないし１０ｍＭの用量範 囲（化合物をジメチルスルホキシド／エタノール中に溶解して、培地中の最終溶 媒濃度が０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールになるようにする） の試験化合物の存在下または非存在下で４５分間インキュベートする。細菌性リ ポ多糖類（イー・コリ０５５：Ｂ５[LPS]、Sigma Chemicals Co．より入手）を 添加し(１０ｍｌ燐酸緩衝塩水中１００ｎｇ／ｍｌ)、培養物を１６ないし１８時 間３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター中でインキュベートする。インキュベー ション期間の最後に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離し て、細胞片を除去した。次に上清を放射性免疫アッセイまたはＥＬＩＳＡアッセ イのいずれかを用いてＷＯ９２／１０１９０およびBeckerら、J．Immunol，1991 ，147，4307に記載されているように、TNF活性に関して試験する。 インビボＴＮＦアッセイ： 前記したアッセイは、インビトロアッセイであるが、式(I)、(II)または(III) の化合物を： （１）"Differentiation In Vivo of Classical Non-Steroidal Antiinflammato ry Drugs form Cytokine Suppressive Antiinf1ammatory Drugs and Oth er Pharmacological Classes Using Mouse Tumor Necrosis Factor Alpha Produ ction",Griswoldら、Drug Under Exp．and ClinicalR es.，XIX（6）243-248(19 93);または （２）Boehm,ら、1-substituted 4-aryl-5-pyridinylimidazoles-a new class o f cytokine suppressive drug with low 5-lipoxygenase and cyclooxygenasein hibitory potency．Journal ofMedicinal Chemistry 39,3929-3937（1996）（こ の開示を出典明示により本明細書中に包含する。) に記載されるようなインビボ系において試験してもよい。 本発明の化合物のIL−8サイトカイン-阻害作用を以下のインビトロアッセイに おいて決定してもよい。 レヤプター結合アッセイ： [125Ｉ］IL-8（ヒト組換え体）をAmersham Corp.，Arlington Heights，ILか ら、比活性２０００Ｃｉ/ｍｍｏｌで入手した。他のすべての化学物質は分析的 グレードである。以前に記載されているように(Holmers，ら、Science，1991，2 53， 1278)、組換えヒトIL-8タイプαおよびβレセプターを高いレベルでそれぞれチ ャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させる。チャイニーズハムスター卵 巣膜を以前に記載されたプロトコール（Haour，ら、J Biol Chem.，249 pp2195- 2205(1974)）にしたがって、ホモゲナイズする。ただし、ホモゲナィゼーション 緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ （エチレン−ジアミンテトラ−酢酸)、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α-トルエンスルホニ ルフルオライド)、０．５ｍｇ／Ｌロイペプチン、ｐＨ７．５に変える。膜タン パク質濃度を標準としてウシ血清アルブミンを用い、Pierce Co.マイクロ−アッ セイキットを用いて決定する。すべてのアッセイを９６−ウェルマイクロプレー トフォーマットで行う。各反応混合物は、125ＩＩＬ−８(０．２５ｎＭ)、０． ５μｇ／ｍＬ ＩＬ−８Ｒａまたは１．０μｇ／ｍＬ ＩＬ−８ｂ膜(２０ｍＭ ビス−トリスプロパン中)、および、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１ｍＭ ＥＤＴ Ａ,２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含む０.４ｍＭ ＴｒｉｓＨ Cl緩衝液、ｐＨ８．０を含む。加えて、最終濃度が０．０１ｎＭおよび１００μ Ｍの間になるように、ＤＭＳＯ中に事前に溶解してある目的の薬物または化合物 を添加する。アッセイを125Ｉ−ＩＬ−８を添加して開始する。室温で１時間後 、プレートを１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックされたグラス ファイバーフィルターマット上、Tomtec ９６ウェルハーバスターを用いて集め 、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．５ ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０３％ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄する。ついでフ ィルターを乾燥させ、ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測す る。組換えＩＬ−８Ｒα、またはタイプＩレセプターは、本明細書において非− 寛容レセプターとも称し、組換えＩＬ−８Ｒβ、またはタイプＩＩレセプターは 、寛容レセプターとも称する。 サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ 放射性競合結合アッセイを開発し、構造活性研究のための高度に再現可能な一 次スクリーンを得た。このアッセイは、サイトカイン源として新しく単離したヒ ト単球を用いる通常の生物検定およびこれを定量するＥＬＩＳＡ検定よりも多く の利点を提供する。アッセイがずっと簡易である以外に、該結合アッセイは生物 検定の結果と高度に相関することが確認されている。特異的かつ再現可能なサイ トカイン阻害剤結合アッセイをＴＨＰ．１細胞および放射標識化合物からの可溶 性サイトソルフラクションを用いて開発した。特許出願番号ＵＳＳＮＯ８／１２ ３１７５(Leeら、１９９３年９月出願)、ＰＣＴ９４／１０５２９（Leeら、１９ ９４年９月１６日出願）およびLeeら、Nature 300，n(72),739-746）(１９９４ 年１２月)（その開示を出典明示によりその全体を本発明の一部とする）は、サ イトカイン特異性結合タンパク質（以下ＣＳＢＰと称する）と相互作用し、結合 する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする方法を記載している。し かし、本発明の目的に関して、結合蛋白質は溶液中単離形態であるかまたは固定 化形態であり、あるいは遺伝子操作してファージディスプレーシステム中または 融合蛋白として組み換え宿主細胞の表面上で発現させる。別法として、ＣＳＢＰ を含む全細胞またはサイトソルフラクションをスクリーニングプロトコールにお いて用いる。結合蛋白の形態にかかわらず、化合物／結合蛋白複合体を形成する のに十分な条件下で複数の化合物を結合蛋白と接触させ、前記複合体を形成、向 上または干渉できる化合物を検出する。 ＣＳＢＰキナーゼアッセイ： このアッセイは、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ （残基６６１−６８１）を有する表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）−来ペプ チド（Ｔ６６９）における32Ｐの［ａ−32Ｐ］ＡＴＰからトレオニン残基へのＣ ＳＢＰ−触媒転移を測定するものである。(Gallagherら、"Regulation of Stres s Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles：Inhibition of CSP B Kinase"，BioOrganic & Medicinal Chemistry，１９９６発行参照。 キナーゼ反応（総体積３０μｌ）は：２５ｍＭ Hepes緩衝液、ｐＨ７．５；１ ０ｍＭ ＭｇＣｌ2；１７０μＭ ＡＴＰ(1)；１０μＭ Ｎａオルトバナデート； ０.４ｍＭ Ｔ６６９ペプチド；および２０−８０ｎｇの酵母発現精製ＣＳＢＰ２ を含有する(Leeら、Nature 300，n(72)739-746(1994年12月)参照)。化合物（[６ Ｘ]ストック(2)から５μｌ）を酵素およびペプチドとともに32Ｐ/ＭｇＡ ＴＰとの反応の開始前に２０分間氷上であらかじめインキュベートする。反応を ３０℃で１０分間インキュベートし、１０μｌの０．３Ｍリン酸を添加すること により停止させる。32Ｐ−標識ペプチドを、３０μｌ反応混合物をスポットする ことによりホスホセルロース（Wattman，ｐ８１）フィルター上で分離する。フ ィルターを７５ｍＭリン酸で３回、続いてＨ2Ｏで２回洗浄し、32Ｐについて計 数する。 （１）ＡＴＰについてＣＳＢＰのＫｍを１７０μＭであると決定した。したが って、化合物をＡＴＰのＫｍ値でスクリーンした。 （２）化合物を通常ＤＭＳＯ中に溶かし、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液で希釈 して、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１７％にした。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ-２（ＰＧＨＳ−２）アッセ イ： 以下の検定は、ＬＰＳ刺激ヒト単球におけるヒトＰＧＨＳ−２タンパク質発現 に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果を測定する方法を記載する。方法： ヒト末梢血単球をフィコールおよびパーコール勾配による遠心分離により バフィーコートから単離した。細胞を２４ウェルプレート中２×１０5個／ウェ ルで播き、１時間、１％ヒトＡＢ血清、２０ｍ ＭＬ−グルタミン、ペニシリン −ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補足したＲＰＭＩ中で付着 させた。化合物を種々の濃度で添加し、３７℃で１０分問インキュベートした。 LPSを５0ｎｇ／ウェルで添加し(酵素発現を惹起させるため)、３７℃で一夜イン キュベートした。上清を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を１００ μｌの冷溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５，１５０ｍＭ Ｎ ａＣｌ、１％ＮＰ４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０.１％ＳＤＳ 、３００μｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅ、０.１％ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、１ｍＭ Ｐ ＭＳＦ、１ｍＭロイペプチン、１ｍＭペプスタチン）中に溶解させた。溶解物を 遠心分離（１００００ｘｇで１０分間、４℃）して、細胞片を除去し、可溶性フ ラクションをＳＤＳ ＰＡＧＥ分析（１２％ゲル）にかけた。ゲル上で分離した タンパク質を電気泳動により２時間６０ボルトでニトロセルロース膜上に移した 。膜を１時 間、５％脱脂粉乳でＰＢＳ／０.１％ Ｔｗｅｅｎ２０中で予備処理した。ＰＢＳ ／Ｔｗｅｅｎ緩衝液中で３回洗浄した後、ＰＧＨＳ−２に対して１：２０００希 釈度のモノ特異性抗血清またはＰＧＨｓ−１に対して１：１０００の希釈度の抗 血清とともに１％ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中１時間、連続して震盪しな がらインキュベートした。膜を３回ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、つぎにウサギ Ｉｇ（Amersham）に対して１：３０００希釈度のホースラディッシュ・ペルオキ シダーゼ結合ロバ抗血清とともに１％ ＢＳＡを含むＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で１ 時間連続して震盪しながらインキュベートした。ついで膜をＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ 中３回洗浄し、ＥＣＬ免疫検出システム（Amersham）を用いて、プロスタグラン ジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２の発現のレベルを検出した。結果： 以下の化合物を試験し、本アッセイにおいて活性（すなわち、前記したア ッセイにおいて記載したサイトカイン産生を阻害する強度と類似の有効性でＬＰ Ｓ誘発性ＰＧＨＳ−２タンパク質発現を抑制）であることが判明した：４−（４ −フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４− ピリジル）イミダゾール；６−（４−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ５−（４−ピリジニル）イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール；およびデキサメタ ゾン。いくつかの化合物を試験し、不活性（１０μＭまで）であることが判明し た；２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−ピリジル）−６，７ −ジヒドロ−（５Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール、ロリプラン；フェ ニドンおよびＮＤＧＡ。試験したこれらの化合物のうちどれも、同様の実験にお いてＰＧＨＳ−１またはｃＰＬＡ2タンパク質レベルを阻害しないことが判明し た。 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害アッセイ このアッセイは、ラットにおける実験的に誘発した側液打法外傷性脳障害（Ｔ ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる ために行う。成体スプラグードーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタール ナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ｎ＝１８） に集中させた中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を起こすかまたは「疑似」 処置(傷害なしで麻酔および手術を施した。ｎ＝１８)。動物を傷害の１、６およ び２４時間後に断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質(ＬＣ)、 対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部位、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質(L Ａ)、右皮質における対応する隣接部位(ＲＡ)、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリ ダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マクロファ ージ＝１００％)。外傷を起こさせた半球において傷害の１時間後に、ＴＮＦ− αｍＲＮＡの著しい増加がＬＨ(１０４±１７％の正対照、疑似に比較してｐ＜ ０．０５)、ＬＣ(１０５±２１％、ｐ＜０．０５)、およびＬＡ（６９±８％、 ｐ＜０．０１）において観察される。ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５)、ＬＣ （３０±３％、＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）において も増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現が６時間に観察され、これは傷害の２４時間 後になくなる。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、傷害後１時 間で、ＲＨ(４６±２％、ｐ＜０．０１)、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２± ８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）お よびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において増加するが、２４時間後には増 加しない。疑似（傷害なしに手術）または実験を受けていない動物において、Ｔ ＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化がいずれの半球におけるいずれの ６つの脳領域においても、いずれの時点でも見られない。これらの結果は、脳傷 害の後に、ＴＮＦ−ａｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含 む特定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を 誘発でき、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮ Ｆ−αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生 性応答の両方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液打法外傷を受けた脳障害（ＴＢＩ ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−β）ｍＲＮＡの局 所的発現を解析する。成体スプラグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバル ビタールナトリウムで麻酔し(６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．)、左側頭頭頂皮質（ｎ ＝ １８）に中程度（２．４気圧）の側液打法脳傷害を集中させるかまたは「疑似」 処置（傷害なしで麻酔および手術を施しす）を施した。動物を傷害の１、６およ び２４時間後に断頭により屠殺し、脳を除去し、左（傷害）頭頂皮質（ＬＣ）、 対側性右皮質（ＲＣ）における対応する領域、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する 皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接部位（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）およ び右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロッ トハイブリダイゼーションを行い、脳組織IL−1βｍＲＮＡの量を、同ゲル上のI L−1β正マクロファージＲＮＡの相対的放射能の％として表す。脳傷害の１時間 後に、外傷を受けた半球において、IL−1βｍＲＮＡの著しい増加がＬＣ(２０. ０±０.７％の正対照、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０．０５)、ＬＨ（２４ ．５±０．９％、ｐ＜０．０５）およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０ ５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４．０±０．４％、 ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０５）におい て高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、IL−1βｍ ＲＮＡの発現はいずれの脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩ の後に、IL−1βｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局所的に刺激 されることを示す。IL−1βなどのサイトカインにおけるこれらの局所的変化は 脳傷害の外傷後病理学的または再生成続発症において重要な役割を果たす。 前記事項は、好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものである。本明 細書に開示した具体例の修正および改良は以下の請求項の範囲内である。さらに 工夫することなく、当業者は前記載事項を用いて本発明を最大限活用することが できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単なる例示であって、本 発明の範囲をなんら制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先 権を主張する本発明の範囲は以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 19/00 ６１９ 21/00 ６２１ 25/00 ６２５ 29/00 ６２９ 33/06 ６３３Ｆ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/506 31/505 ６０１ (31)優先権主張番号 ６０／０１３，３５９ (32)優先日 平成８年３月13日(1996．3．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、置換さ れていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよ いＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ およびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独立して選択される１個または２個の 置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各 々、置換されていてもよい）； Ｒ2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ ール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロアリール基であること はなく；Ｒ2が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その各々 が 独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フェニル 、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、シ アノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、 −(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36、−ＳＲ15、−ＳＯＲ15、−ＯＲ36、ハロ置換− Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または− (ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20であり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ( Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、−Ｏ Ｒ8、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、-(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ) Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、−ＮＨＳ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、 −ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14（ここに、ｍ’は１または２である）、−ＺＣ(Ｚ) Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26であり；Ｒ2が置換されていてもよいヘテ ロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ1-4アルキル、ハ ロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７ 員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ12から選択される別のヘテロ原子を有してい てもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換基を包含し ； ｍは０、１または２の整数であり； ｎは０、１または２の整数であり； Ｒ3は水素、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5 Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(=ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり、Ｒ7および Ｒ8のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換さ れていてもよく； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4ア ルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸 素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５な いし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ8、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10であるか、またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよい アリール、置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4アルキルまたはＳ(Ｏ)2Ｒ7で あり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ22から選択される別のheテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ13Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は−ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ15部は-ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキ ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって 酸素、硫黄もしくはＮＲ12から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ22はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである 請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ2が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。 ４．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキシ から選択される請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ3がＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｎ Ｒ5Ｒ6である請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ5およびＲ6が水素または置換されていてもよいＣ1-4アルキルである請 求項５記載の化合物。 ７．請求項１に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体ま たは希釈体とを有してなる医薬組成物。 ８．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に おける該疾患の治療法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を 該哺乳動物に投与することからなる方法。 ９．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、 外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊 椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性シ ョック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハイ マー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎 、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓 再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植 片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉 の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ ／ｐ ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項８記載の方法。 １０．式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、置換さ れていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよ いＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ およびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独立して選択される１個または２個の 置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各 々、置換されていてもよい）； Ｒ2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ ール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロアリール基であること はなく、一のＲ2が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その 各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フ ェニ ル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲン、 シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36、− ＳＲ15、−Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−ＯＲ36、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20であり 、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ8 、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、−ＯＲ8、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル 、Ｃ1-4アルキル、-(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、−ＮＨ Ｓ(０)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m，ＮＲ13Ｒ14(ここに 、ｍ’は１または２である)、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26 であり；Ｒ2が置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、該置換基は 、その各々が独立してＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル キルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ12 から選択される別のヘテロ原子を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から 選択される１または２個の置換基を包含し； ｍは０、１または２の整数であり； ｍは０、１または２の整数であり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、 ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10 であり； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4ア ルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸 素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５な いし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールアルキルであり；これらの基はすべて置換されていてもよく； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロア リールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり；これらの基はすべて置換さ れていてもよく； Ｒ9は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ8、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ1-4 アルキルであり； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ17から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ13Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は−ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ (Ｏ)Ｒ15部は−ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキ ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって 酸素、硫黄もしくはＮＲ9から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ17は水素またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １１．Ｒ1が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであ る請求項１０記載の化合物。 １２．Ｒ2が置換されていてもよいフェニルである請求項１０記載の化合物。 １３．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキ シから選択される請求項１２記載の化合物。 １４．Ｒ3およびＲ4が、独立して、ＮＲ5Ｒ6である請求項１０記載の化合物。 １５．Ｒ5およびＲ6が、独立して、水素または置換されていてもよいＣ1-4ア ルキルである請求項１４記載の化合物。 １６．請求項１０に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担 体または希釈体とを有してなる医薬組成物。 １７．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 における該疾患の治療法であって、有効量の請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化 合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １８．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性 ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハ イマー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺 炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎 臓再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移 植片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋 肉の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／Ｒ Ｋ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項１７記載の方法。 １９．式： ［式中、 Ｒ1は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キナゾリニル、４−キノリル または６−イソキノリニルであり、該環は、その各々が、Ｙ、ＮＨＲa、置換さ れていてもよいＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよ いＣ1-4アルコキシ、置換されていてもよいＣ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル スルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノおよびジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ およびＮ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒbからなる群より独立して選択される１個または２個の 置換基で置換されていてもよく； ＹはＸ1−Ｒaであり； Ｘ1は酸素または硫黄であり； ＲaはＣ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、ヘテロサイクリッ ク、ヘテロサイクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6ア ルキルであり（ここに、これらの基は、各々、置換されていてもよい）； Ｒbは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリール Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイク リルまたはヘテロサイクリルＣ1-4アルキルであり（ここに、これらの基は、各 々、置換されていてもよい）； Ｒ2は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリ ール基である；ただし、Ｒ1およびＲ2の両方が同じヘテロアリール基であること はなく、一のＲ2が置換されていてもよいアリール環である場合、該環は、その 各々が独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、４−フ ェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基では、ハロゲ ン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ23、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ36 、−ＳＲ15、−Ｓ(Ｏ)Ｒ15、−ＯＲ36、ハロ置換−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキ ル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ36、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ23または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｒ20で あり、他の位置の置換ではハロゲン、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ16Ｒ26、−Ｃ(Ｚ)Ｏ Ｒ8、−(ＣＲ10Ｒ20)nＣＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)mＲ8、−ＯＲ8、ハロ置換−Ｃ1-4アル キル、Ｃ1-4アルキル、-(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＨＳ(Ｏ)mＲ7、 −ＮＨＳ(Ｏ)mＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)mＲ7、−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)m'ＮＲ13Ｒ14、 −ＺＣ(Ｚ)Ｒ8または−(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ16Ｒ26であり；Ｒ2が置換されていて もよいヘテロアリール基である場合、該置換基は、その各々が独立してＣ1-4ア ルキル、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＮＲ10Ｒ20、または ５ないし７員であり、酸素、硫黄もしくはＮＲ12から選択される別のヘテロ原子 を有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１または２個の置換 基を包含し； ｍは０、１または２の整数であり； ｍ’は１または２の整数であり； ｍ”は１ないし１０の整数であり； ｎは０、１または２の整数であり； ｎ’は０、１ないし１０の整数であり； ｎ”は１ないし１０の整数であり； Ｒ3は水素、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、−(ＣＲ10Ｒ20)n,Ｑ −(Ｙ1)t、−(ＣＲ10Ｒ20）n'(Ｙ2）p、−(ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)pまたは −(ＣＲ10Ｒ20)m"(Ｙ4)pであり； ｐは０、１または２の整数であり； ｔは１、２または３の整数であり； Ｑはアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｙ1は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、ハロ置換Ｃ1-5アルキル 、−(ＣＲ10Ｒ20)n'(Ｙ2)p、−(ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)pまたは−(ＣＲ10Ｒ20)m"( Ｙ4)pから選択され； Ｙ2はハロゲン、−ＯＲ8、−Ｓ(Ｏ)m，Ｒ18、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)m'ＯＲ8、− Ｓ(Ｏ)mＮＲ8Ｒ9、−Ｏ(ＣＲ10Ｒ20)nＮＲ8Ｒ9、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ8または−ＯＣ(Ｚ )ＮＲ8Ｒ9であり； Ｙ3は−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｓ( Ｏ)mＲ18、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｎ(ＯＲ21)Ｃ(Ｚ)Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ( ＝ＮＲ11)ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(＝ＣＲ14 Ｒ24)ＳＲ18、−ＮＲ10Ｃ(＝Ｃ(Ｒ24)2)ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8 Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−ＮＲ10Ｃ(Ｚ )ＯＲ10であり； Ｙ4は−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯ2(ＣＲ10Ｒ20)m"ＣＯＮＲ8Ｒ9、 −ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ8ＯＲ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ21)Ｒ8、 −Ｃ(＝ＮＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＯＲ19)ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(＝ＮＲ19)ＺＲ18、 −ＮＲ10Ｓ(Ｏ)mＣＦ3または−ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり； Ｒ4は水素、ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＮＲ5 Ｒ6、ＮＲ10Ｃ(＝ＮＲ11)ＮＲ5Ｒ6またはＮＲ10Ｃ(Ｚ)ＯＲ10であり；ここで、 Ｒ7およびＲ8のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル部は置換され ていてもよく； Ｒ5およびＲ6は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4ア ルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって酸 素、硫黄もしくはＮＲ17から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５な いし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ7はＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリールまたは ヘテロアリールアルキルであり； Ｒ8は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ ロサイクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリ ールまたはヘテロアリールＣ1-10アルキルであり； Ｒ9は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、 Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、 ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ8およびＲ9が それらが結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄もしくはＮＲ17から選択さ れる別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員のヘテロサイクリック環を 形成してもよく； Ｒ10およびＲ20は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ11は水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはアリールで あり； Ｒ12はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、各々、独立して水素またはＣ1-4アルキルから選択される か、あるいはＲ13およびＲ14がその結合している窒素と一緒になって酸素、硫黄 もしくはＮＲ22から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員 のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ15は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたは ＮＲ13Ｒ14である；ただし、−ＳＲ15部は-ＳＮＲ13Ｒ14以外の基であり、−Ｓ( Ｏ)Ｒ15部は−ＳＯＨ以外の基であり； Ｒ16およびＲ26は、各々、独立して水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキ ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4 アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって 酸素、硫黄もしくはＮＲ17から選択される別のヘテロ原子を有していてもよい５ ないし７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ17は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ8、置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7 、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1-4ア ルキルであり； Ｒ18はＣ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、 Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、 アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ19は水素、Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール 、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり； Ｒ21は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロサイクリル、アロイルまたはＣ1-10アルカノイルであり； Ｒ22はＲ10またはＣ(Ｚ)−Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ23はＣ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキルまたはＣ3-5シクロアル キルであり； Ｒ24は、独立して、水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され； Ｒ36は水素またはＲ23を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２０．Ｒ1が置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルであ る請求項１９記載の化合物。 ２１．Ｒ2が置換されていてもよいフェニルである請求項１９記載の化合物。 ２２．１またはそれ以上の任意の置換基が、独立して、ハロゲンまたはメトキ シから選択される請求項２１記載の化合物。 ２３．Ｒ4がＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(Ｚ)Ｒ8またはＮＲ10Ｃ(Ｚ) ＮＲ5Ｒ6である請求項１９記載の化合物。 ２４．Ｒ5およびＲ6が水素または置換されていてもよいＣ1-4アルキルである 請求項２３記載の化合物。 ２５．Ｒ3が水素、−(ＣＲ10Ｒ20)n'Ｑ−(Ｙ1)t、−(ＣＲ10Ｒ20)n'(Ｙ2)p、 −(ＣＲ10Ｒ20)n"(Ｙ3)pまたは−(ＣＲ10Ｒ20)m"(Ｙ4)pであり；Ｑがアリールで あって；ｔが１である請求項１９記載の化合物。 ２６．請求項１９に記載の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担 体または希釈体とを有してなる医薬組成物。 ２７．ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物 における該疾患の治療法であって、有効量の請求項１９に記載の式(III)の化合 物を該哺乳動物に投与することからなる方法。 ２８．哺乳動物が、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性 ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、アルツハ イ マー病、卒中、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎 、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収症、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓 再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片反応、同種異系移植 片拒絶反応、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋肉 の変性、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であるＣＳＢＰ／ＲＫ ／ｐ３８キナーゼ介在疾患にかかっている請求項２７記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517922A (ja) * 2000-10-23 2004-06-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
EP1314732A3 (en) * 1996-12-05 2004-01-02 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2306077A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
JP2002516322A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1277740A1 (en) * 1998-06-12 2003-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002517486A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
CA2341370A1 (en) 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
WO2000040243A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA2359680A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 David M. Armistead Kinase inhibitors
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
ATE278674T1 (de) 1999-03-12 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
JP2002539206A (ja) 1999-03-12 2002-11-19 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2001000213A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
CA2374737C (en) 1999-07-09 2008-02-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
JP2003514900A (ja) * 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
EP1246823A1 (en) * 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
AU5260601A (en) * 2000-04-26 2001-11-07 Eisai Co Ltd Medicinal compositions promoting bowel movement
TWI330183B (ja) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
AU2003216585A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-20 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Pyrimidinedione derivatives useful for the treatment of inflammation and immunological diseases
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
JP2006510654A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 サイオス・インコーポレーテツド 糖尿病を処置する方法
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
CA2627497C (en) 2005-10-28 2014-10-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
EP4049665B1 (en) 2016-03-15 2025-03-12 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
BR112020006677A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Fulcrum Therapeutics, Inc. uso de inibidores p38 para reduzir a expressão de dux4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US10689374B1 (en) 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US10702525B1 (en) 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438117A (en) * 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4500533A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Eli Lilly And Company 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
DE4241806A1 (de) * 1992-12-11 1994-06-16 Hoechst Ag Aromatisch substituierte Pyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CZ219597A3 (cs) * 1995-01-12 1998-03-18 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517922A (ja) * 2000-10-23 2004-06-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
JP2010195795A (ja) * 2000-10-23 2010-09-09 Glaxosmithkline Llc 新規化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0888335A1 (en) 1999-01-07
US6528512B1 (en) 2003-03-04
US6096748A (en) 2000-08-01
EP0888335A4 (en) 2002-01-02
WO1997033883A1 (en) 1997-09-18

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