JPH10500413A

JPH10500413A - 新規化合物

Info

Publication number: JPH10500413A
Application number: JP7529891A
Authority: JP
Inventors: アダムス，ジェリー・リロイ; ギャラガー，ティモシー・フランシス; ガリギパティ，ラビ・シャンカー; トムソン，スーザン・メアリー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1995-05-16
Publication date: 1998-01-13
Also published as: US5559137A; WO1995031451A1; US6306883B1; EP0871622A1; EP0871622A4; US5998425A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の新規ピラゾール化合物、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される希釈剤または担体からなる医薬組成物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物によるサイトカインの抑制方法、および該化合物を投与することによる哺乳動物におけるサイトカインにより伝達される疾病の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物発明の分野本発明は、ピラゾール化合物の新規グループ、その製造方法、サイトカインにより伝達される疾病の治療におけるその使用、およびかかる療法に使用するための医薬組成物に関する。発明の背景：インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージのごとき種々の細胞により産生される生物学的物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および炎症のごとき他の生理学的症状において重要であると考えられる種々の生物学的活性を伝達することが示されている［例えば、ディナレロ（Dinarello）ら、レビ・インフェクト・ディジーズ（Rev.Infect.Diseas e）、第６巻、５１頁（１９８４年）参照］。非常に多くの知られているＩＬ− １の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンもしくはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球の化学走性、急性相蛋白の誘導、および血漿鉄レベルの抑制を包含する。過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または発生に関与している多くの疾病状態がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒素血症、および／または毒素ショック症候群、内毒素もしくは炎症性腸疾患により誘導される炎症反応のごとき急性もしくは慢性の炎症疾患の状態、結核、アテローム動脈硬化症、筋肉の変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群（Reiter 's syndrome）、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹による関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は、糖尿病および膵臓β細胞に対するＩＬ−１活性にも関連している。ジナレロ（Dinarello）、ジャーナル・オブ・クリニカル・イミュノロジー（J . Clinical Immunology）、第５巻（５）、２８７〜２９７頁（１９８５年）は、ＩＬ−１によるとされている生物学的活性を概説している。これらの効果のいくつかは、ＩＬ−１の間接的効果として別の者によって記載されている。過剰または未調節のＩＬ−１産生は、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺、肺のサルコイド−シス、骨吸収疾患、リパーフュージョン障害（reperfusion injury）、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのごとき感染症による発熱ならびに筋肉痛、感染に続くかもしくは悪性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病（Crohn' s disease）、潰瘍性大腸炎、またはパイレシス（pyresis）を包含する多くの疾病の伝達または悪化に関与している。ＡＩＤＳは、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）へのＴ細胞の感染により生じる。少なくとも３つのタイプのＨＩＶ株、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞により伝達される免疫が損傷し、感染個体は重大な日和見感染および／または通常でない新生物を明らかに示す。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球活性化が必要である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２のごとき他のウイルスはＴ細胞活性化後にＴ細胞に感染し、かかるウイルス蛋白の発現および／または複製は、かかるＴ細胞活性化によって伝達または維持される。活性化されたＴリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球は活性化状態に維持され続けてＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を許さなければならない。モノカイン類、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化維持において役割を果たすことにより、活性化されたＴ細胞により伝達されるＨＩＶ蛋白の発現および／またはウイルス複製に関与している。それゆえ、例えばモノカイン産生の阻害、すなわち、ＨＩＶ感染個体におけるＴＮＦ産生の阻害によるモノカイン活性の妨害はＴ細胞の維持を制限することを助け、そのことによりこれまで未感染であった細胞へのＨＩＶ感染の進行を抑制し、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫機能不全の進行を遅延または除去する。単球、マクロファージ、およびクッペル細胞ならびにグリア細胞のごとき関連細胞もＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞のようなこれらの細胞はウイルス複製のための標的であり、ウイルス複製のレベルはそれらの細胞の活性化状態に依存する［ローセンバーグ（Rosenberg）ら、ジ・イミュノパソジェネシス・オブ・ＨＩＶ・インフェクション（Immunopathogenesis of HIV Infection）、アドバンシズ・イン・イミュノロジー（Advances in Immunology）、第５７巻、１９８９年参照］。ＴＮＦのごときモノカイン類は単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示されており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、第８７巻：７８２〜７８４頁（１９９０年）参照］、それゆえ、モノカインの産生または活性に対する抑制は、Ｔ細胞について上で述べたＨＩＶの進行の制限を助ける。上記と同様の理由により、ＴＮＦは、サイトメガリアウイルス（cytomegaliav irus）（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスのごとき他のウイルス感染に関する種々の役割にも関与している。インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定され特徴づけられた化学走性因子である。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトを包含するいくつかの細胞タイプにより産生される。その内皮細胞からの産生はＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。好中球誘因／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球化学走性因子のように多くの異なる名称がＩＬ−８に与えられてきた。ＩＬ−８はインビトロにおいて多くの機能を刺激する。それは、好中球、Ｔリンパ球、および好塩基球に対する化学誘因特性を有することが示されている。さらに、それは、好中球からのリソゾーム酵素の放出ならびに呼吸性バーストのみならず、正常ならびにアトピー性の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出も誘導する。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を伴わない好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されており、このことは、血管内皮細胞への好中球の付着増加に貢献しうる。塊状の好中球の浸潤により多くの疾患が特徴づけられている。増大したＩＬ−８産生に関連した症状（炎症部位中への好中球の化学走性が一因である）は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物によって恩恵を受けるであろう。ＩＬ−１およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範なこれらの疾病の状態ならびに症状に対する重要かつ危機的な炎症メディエイタ（mediators）である。これらのサイトカインに対する抑制は、多くのこれらの疾病状態の抑制、軽減および改善に恩恵がある。この分野において、治療ならびにＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごときサイトカインを抑制しうる化合物に対する必要性がまだある。発明の概要本発明は、式（Ｉ）の新規化合物および式（Ｉ）の化合物ならびに医薬上許容される希釈剤もしくは担体からなる医薬組成物に関する。さらに本発明は、哺乳動物におけるサイトカインの抑制およびサイトカインにより伝達される疾病の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−１産生の抑制方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−８産生の抑制方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法に関する。発明の詳細な説明本発明新規化合物は式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁およびＲ₂の一方は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル、４−イソキノリニル、４−キナゾリニルから選択され、所望により１個または２個の置換基で置換されていてもよく、それらはそれぞれ独立してＣ₁ _〜4アルキル、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルキルチオ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＨ₂、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、または５ないし７員であって所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され；Ｒ₁およびＲ₂の他方は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるが、Ｒ₁およびＲ₂の両方ともが同じヘテロアリール基ではないことを条件とし；ここにＲ₁およびＲ₂の一方が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、その環はそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換され、４−フェニル、４− ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの置換基についてはハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、− ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルキル、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置についてはハロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nニトロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nシアノ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＨ、− (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、−Ｃ₁ _〜4アルキル、−(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、 −(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)ｍＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_mＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合には、その置換基は１個または２個の置換基を包含し、それぞれは独立してＣ₁ _〜4アルキル、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または５ないし７員であって所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され；ｎは０または１もしくは２の整数；ｎ'は０または１ないし１０の値を有する整数；ｎ''は１ないし１０の値を有する整数；ｍは０または１もしくは２の整数；ｍ'は１または２の整数；ｍ''は１ないし１０の値を有する整数Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_t；Ｑはアリールまたはヘテロアリール基；ｔは１ないし３の値を有する整数；Ｒ₄は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₉、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ_l0Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール −３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４− オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は所望により置換されていてもよく；Ｒ₆はＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキルであり；Ｒ₅は水素、Ｃ_l _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜4アルケニル、Ｃ₂ _〜4アルキニルまたはＮＲ₇Ｒ₁₇であるが、部分−ＳＲ₅が−ＳＲ₇Ｒ₁₇であることおよび−ＳＯＲ₅が−ＳＯＨであることは排除され；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはＲ₁₆ およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；Ｙ₁は独立して水素、Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロゲンまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され；Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ( Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、 −ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ (＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ( Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃ )ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁ ₀ 、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５ −(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり；Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し；Ｒ₈は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、ヘテロイサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル；Ｒ₉は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10アルキニル、Ｃ₃ _〜7 シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ₈およびＲ₉ はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルから選択され；Ｒ₁₁はＣ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10 アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_l _〜10アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ₁ _〜4アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈であり；Ｒ₁₃は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル；Ｒ₁₄およびＲ₂₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₁₅は水素、シアノ、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆はそれぞれ独立して水素または所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されておてもよいアリールＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し；Ｒ₁₈はＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキルであり；Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ₁ _〜10アルカノイルであり；Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ₁ _〜4アルキル；Ｒ₂₃はＣ₁ _〜4アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、またはＣ₃ _〜7シクロアルキル；Ｒ₂₅はＣ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10 アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₈、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇ Ｒ₁₇であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよく；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃である］を有する構造によって示される化合物またはその医薬上許容される塩である。Ｒ₁およびＲ₂に適するヘテロアリール部分は４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリルまたは６−イソキノリニルであり、それらはすべて所望により置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は４−ピリジル、４−ピリミジニルまたは４−キノリルである。所望により置換されていてもよい４−ピリミジニルまたは所望により置換されていてもよい４−ピリジル部分がより好ましく、所望により置換されていてもよい４−ピリミジニル環が最も好ましい。ヘテロアリール部分に適する置換基Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれが独立してＣ₁ _〜4 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ_l _〜4アルキルチオ、Ｃ₁ _〜4 アルキルスルフィニル、ＣＨ₂ＯＲ₈、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ _〜6アルキル置換アミノ、または所望により酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員のＮ−ヘテロサイクリル環から選択される１個または２個の置換基を包含する。ヘテロアリール部分にとり好ましい置換基Ｒ₁はＣ₁ _〜4アルキル、アミノ、およびモノ−Ｃ₁ _〜6アルキル置換アミノである。好ましくは、Ｃ₁ _〜4アルキルはメチルであり、モノ−Ｃ₁ _〜6アルキル置換アミノに関しては、そのアルキルは長さ１〜４個の炭素またはそれより短いもの、例えば１〜２個の炭素のものであり、好ましくはメチルである。Ｒ₁ 置換基の４−ピリジル誘導体上への好ましい配置は２−メチル−４−ピリジルのごとく２−位である。４−ピリミジニル環上への好ましい配置も、２−メチル− ピリミジニル、２−アミノピリミジニルまたは２−メチルアミノピリミジニルのように２−位である。本明細書において、Ｒ₁またはＲ₂についての「コア」４−ピリミジニル部分を、式：で表す。Ｒ₁またはＲ₂の他方に適するアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルを包含する。所望により、アリール環はそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２− イルの置換基についてはハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ) ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、−ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルキル、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置についてはハロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ) ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、ＯＨ、 −ＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、−Ｃ₁ _〜4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁ ₀ Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＲ₆、−ＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_mＲ₆ 、ｍ'が１または２である−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−ＺＣ(Ｚ)Ｒ₁₈または−( ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇である。好ましくは、アリール環は所望により置換されていてもよいフェニルである。４−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの場合、好ましい置換基はハロゲン、−ＳＲ₅、−ＳＯＲ₅、−ＯＲ₃₆、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂ ₀ )_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀からそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基であり、これらの環の他の置換位置については好ましい置換基はハロゲン、−Ｓ(Ｏ)_m Ｒ₂₅、−ＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂ ₅ および−ＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₆である。フェニルならびにナフト−１−イルの４− 位およびナフト−２−イルの５−位についてのより好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロならびにクロロ、より特別にはフルオロ、および−ＳＲ₅ならびに−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅であり、ここに好ましくはＲ₅はＣ₁ _〜2アルキル、より好ましくはメチルであるが、これらのうち、フルオロが特に好ましい。フェニルおよびナフト−１−イルの３−位についての好ましい置換基は、ハロゲン、特にクロロ；−ＯＲ₂₅、特にＣ₁ _〜4アルコキシ；アミノ；−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) Ｒ₂₅、特に−ＮＨＣＯ(Ｃ₁ _〜10アルキル)；および−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₆、特に− ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁ _〜10アルキル)を包含する。好ましくは、アリール基は未置換または置換フェニル部分である。より好ましくは、それはフェニルであるか、または４−位がフルオロで置換され、そして／または３−位がフルオロ、クロロ、Ｃ₁ _〜4 アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置換されているフェニルである。適当には、Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_tであり、ここにＱはアリールまたはヘテロアリール基であり、ｔは１ないし３の値を有する整数である。適当には、Ｙ₁は独立して水素、Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロゲン、または−(ＣＲ₁ ₀ Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択される。適当には、Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＲ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅）ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ (Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、−Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ (＝ＮＲ₁₃)ＺＲ₁₁、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ− １,２,４−オキサジアゾール−３−イルである。好ましくは、Ｑは所望により置換されていてもよいフェニルである。好ましい置換基は、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂であり、Ｙ₂は−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、ハロゲンまたは−ＣＯ₂Ｒ₈で示され、好ましくはｎは０または１である。好ましくは、ｔは１または２である。より好ましくは、Ｒ₃が一置換フェニル（ｔ＝１）である場合、置換基は４−位に存在する。適当には、Ｒ₄は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、ハロ−置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜 ₁₀ アルケニル、Ｃ₂ _〜10アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニルＣ₁ _〜 ₁₀ アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_mＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂ ₀ )_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁ ₃ ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆ 、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ) Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(＝ＮＯＲ₆）Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆ Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキル基は所望により置換されていてもよい。より適当には、Ｒ₄は水素、ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₆Ｒ₂₆、またはＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀である。好ましくは、Ｒ₄は水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である。好ましくはＲ₁₆およびＲ₂₆基は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはＲ₁₆およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって所望により酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。該複素環またはヘテロアリール環はさらに置換されていてもよい。アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中のすべての例において、不飽和結合、すなわちビニレンまたはアセチレン結合は、例えば、Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、またはＯＲ₂₅において、好ましくは、窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは、特に断らないかぎり、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンのごとき基；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；メトキシもしくはエトキシのごときＣ₁ _〜10 アルコキシメチルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルのごときｍが０、１もしくは２であるＳ(Ｏ)_mＣ₁ _〜10アルキル；ＮＲ₇Ｒ₁₇基中にあるようなアミノ、一置換ならびに二置換アミノ；あるいはＲ₇Ｒ₁₇がそれらが結合する窒素と一緒になって環化して所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の環を形成する場合；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等またはシクロプロピルメチルのごときＣ₁ _〜10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル基；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル；フェニルのごとき置換アリール、またはベンジルもしくはフェネチルのごとき所望により置換されていてもよいアリールアルキル（ここにこれらのアリール部分はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ₁ _〜10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mアルキル；ＮＲ₇Ｒ₁₇基中にあるようなアミノ、一置換ならびに二置換アミノ；Ｃ₁ _〜10アルキル、またはＣＦ₃のごときハロ置換アルキルにより１カ所ないし２カ所置換されていてもよい）のような基を意味する。式（Ｉ）の化合物の好ましい亜属において、Ｒ₁は４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリジル、４−ピリミジニル、２−アルキル−４−ピリミジニル、２−ＮＲ₁₀Ｒ₂₀−４−ピリミジニルであり、ここにＲ₁₀Ｒ₂₀の一方は水素または４−キノリルであり；より好ましくは、Ｒ₁は２− アミノ−４−ピリミジニルまたは２−メチル−４−ピリミジニルであり、Ｒ₂は所望により置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ₂はフェニルであるかまたはフルオロ、クロロ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＣ₁ _〜4アルキル、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドにより置換されたフェニルであり；Ｒ₃はフェニルであるかまたは所望により置換されていてもよいフェニルでありＲ₄は水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である。適当な医薬上許容される塩は当業者に知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、しゅう酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩を包含する。さらに、例えば、Ｒ₃中の置換基Ｙ₁がカルボキシ基からなる場合、医薬上許容されるカチオンとともに式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を形成してもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。本明細書の下記用語については以下のとおり： −「ハロ」−クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードであるすべてのハロゲン； −「Ｃ₁ _〜10アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しない場合には、１ないし１０個の炭素原子からなる直鎖ならびに分枝鎖双方の基であり、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル等を包含するがこれらに限らない； −用語「シクロアルキル」を本明細書に用いて、環状の基、好ましくは３ないし７個の炭素からなる環状の基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するがこれらに限らない。 −用語「アルケニル」を本明細書においてすべての場合において用いて、鎖長を限定しないかぎり２〜１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限らない。 −「アリール」−フェニルおよびナフチル； −「ヘテロアリール」（それ自身について、または「ヘテロアリールオキシ」のごときいずれかの組み合わせについて）−１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環システムであり、ピロール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールのごときものであるが、これらに限らない； −「ヘテロサイクリック」（それ自身について、または「ヘテロサイクリルアルキル」のごときいずれかの結合体について）−１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む４〜１０員の、飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の環システムであり、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンのごときものであるが、これらに限らない。 −用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリルアルキル」を本明細書に用いて、特に断らないかぎり、上記定義のＣ₁ _〜4 アルキルを意味する。 −「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)であり、用語「チオ」はスルフィドをいう。本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性体として存在してもよい。これらの化合物のすべては本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られた手順を用いて容易に製造されうるピラゾール誘導体であり、下記方法と類似の方法によって製造してもよい。スキームＩ中の説明は特定の式（Ｉ）の化合物（すなわち、スキームＩ、Ｒ₁ ＝ピリジル、Ｒ₂＝４−フルオロフェニル、Ｒ₃＝メチルスルフィニルフェニルであってＲ₄がアミノまたは水素）の製造に関するものであるが、適当なプロパンニトリル（その製造はＥＰ０５３１９０１Ａ２に開示されており、その開示を本明細書に記載されているものとみなす）から出発することによって、本明細書においてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄として表された基についての合成の一般化を行うことができる。スミス,ピー.エイ.エス．（Smith,P.A.S.）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、１９７０年、第３５巻（７）、２２１５頁にように、適当なアリールヒドラジンでプロパンニトリルを処理すると５−アミノピラゾール,３−スキーム１が得られる。当業者によく知られた方法を用いることによって、それぞれ塩化スルホニル、酸塩化物、イソシアネート、ジシアナミドおよびクロロギ酸により、ピラゾール,３−スキーム１を対応スルホンアミド、アミド、ウレア、グアニジンまたはウレタンに変換することができる。ＮａＮＯ₂およびＨＣｌ水溶液での処理により、５−アミノピラゾール,３ −スキーム１を５−ジアゾピラゾール,４−スキーム１に変換することもできる。ホジソン,エイチ・エイチ（Hodgson,H.H.）ら、ジャーナル・ケミ・ソ・ロンドン（J.Chem.So.London）、１９４４年、第８巻の手順によって、４−スキーム１をＣｕ₂ＯおよびＨＯＡｃ／Ｈ₂ＳＯ₄で処理してピラゾール,５−スキームＩを得る。別法として、いずれかのアシル置換マロン酸エステルを置換ヒドラジン誘導体と反応させて１−スキーム２のごとき３−ヒドロキシピラゾールを得ることができる。３−ヒドロキシピラゾールをスキームIIに示すように脱酸素することができ、あるいは適当な誘導体を得るために変換することができる。エステル官能基を２−スキーム２のごときメチルケトン中に転換し、ブレドリック試薬（Bredri ck'sreagent）またはＤＭＦのような種々の試薬と反応させて３−スキーム２のごときエナミンを得ることができる。エナミン（３−スキーム２のような）はグアニジン誘導体（または置換グアニジン誘導体）と効果的に反応して対応２−アミノピリミジン,４−スキーム２を生じる。スキームIIにおいて説明するチオールとの反応以外に、化合物１−スキームII のトリフレートを炭素求核剤および窒素求核剤双方と反応させて水素でないＲ₄ を有する化合物を得ることができる。例えば、１−スキームIIのトリフレートをアジドまたはシアニドで置換して、それ自身がピラゾール環への窒素（アミン、アミド、ウレア）または炭素（ケトン、エステル、アミド、アルコール）アタッチメントを有する化合物の合成のための中間体である化合物を得ることができる。さらにそのうえ、１−スキームIIから直接に、あるいはハロ基によるトリフレートの求核置換のいずれかから製造することのできるトリフレートまたはハロ（クロロ、ブロモ、またはヨード）誘導体を種々の遷移金属（Ｐｄ、Ｎｉ等）により触媒されるクロスカップリング条件下で適当な有機金属ベースの炭素求核剤（アリールすず、ボロニックアシッド、有機亜鉛）と反応させてＲ₄をアリール、ヘテロアリール、オレフィン、アセチレン、エステル、またはアルキル置換基とすることができる。別法として、３−スキームIIとＳ−メチルチオウレアとの反応により２−チオメチル置換ピリミジン（ＮＨ₂のかわりにＳ−メチルを有する４−スキームII）を得る。塩基性条件下でこの中間体をアミン求核剤と反応させて４−スキームII のアナログ（ＮＨ₂のかわりにＲＨＮ、ここにＲはＲ₁₃、Ｓ(Ｏ)₂等のごとき適当な置換基）を得てもよく、あるいは好ましくは、スルホキシドまたはスルホンにまで酸化して、次いで、アミン求核剤でのより容易な置換を行って４−スキーム IIのアナログを得てもよい。本発明に用いる適当な保護基は当該分野においてよく知られており、多くの文献、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis）、グリーン・ティー・ダブリュ（ Greene,T.W.）ウィリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク、１９８１年）に記載されている。式（Ｉ）の化合物の医薬上の酸付加塩を、知られた方法、例えば、それを適当な溶媒の存在下で適当量の酸で処理することにより得ることができる。さて、本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単に説明的なものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。合成の実施例実施例１３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４ −（４−ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール（ａ）４−（メチルチオ）フェニルヒドラジン塩酸 − デマーズ,ジェイ・ピー（Demers,J.P.）ら、テトラヘドロン・レターズ、１９８７年、第２８巻（４２）、４９３３頁の手順に従って標記化合物を調製する。（ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル − オク,ティー（Oku,T.）ら、ＥＰ０５３１９０１Ａ２の手順に従って標記化合物を調製する。（ｃ）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール − ４−（メチルチオ）フェニルヒドラジン塩酸および３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン− ４−イル）プロパンニトリルを用いる以外は、スミス,ピー・エイ・エス（Smith ,P.A.S.）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９７０年、第３５巻（７）、２２１５頁の手順に従って標記化合物を調製する。（ｄ）５−ジアゾ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール − ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを２ .５〜３当量のＨＣｌを含有する適当体積の水に溶解する。溶液を氷中で冷却し、０〜５℃に維持しつつ、ＮａＮＯ₂水溶液を滴下する。溶液が、湿ヨウ化カリウム−澱粉紙試験陽性となってから３〜４分たつまでＮａＮＯ₂を添加する。標記化合物をさらに精製せずに使用する。（ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４ −ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール − ５−ジアゾ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを用いる以外は、ホジソン,エイチ・エイチ（Hodgson,H.H.）ら、ジャーナル・ケミ・ソ・ロンドン（J.Chem.So.London）、１９４４年、第８巻の手順に従って標記化合物を調製する。（ｆ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−ピリジル）−５Ｈ−ピラゾール − 氷酢酸中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルチオフェニル）−４−（４−ピリジル）−５Ｈ− ピラゾールの溶液をＫ₂Ｓ₂Ｏ₈水溶液に添加する。溶液を室温で１８時間撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨを用いてｐＨを中性に合わせる。生成した固体を集めて標記化合物を得る。実施例２４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１− フェニルピラゾールａ）ジエチル−（４−フルオロベンゾイル）マロネートローソン（Lawesson）ら、アクタ・ケミ・スカンジ（Acta Chem.Scand）、１９５９年、第１３巻（８）、１７１７頁の手順に従って、標記化合物を調製した。ｂ）５−ヒドロキシ−４−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−１ −フェニルピラゾールフェニルヒドラジン（１１.２ｍＬ）を７０％酢酸／水（３７ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（３７ｍＬ）に溶解した実施例１（ａ）の化合物（６.３８ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で３日間放置し、次いで、水で希釈し、濾過した。得られた褐色結晶を水洗して標記化合物（６.４１ｇ、８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ７.８９（ｄ,２Ｈ）、７.８９（ｑ ,２Ｈ）、７.４９（ｔ,２Ｈ）、７.３６（ｔ,１Ｈ）、７.１２（ｔ,２Ｈ）、４. ３６（ｑ,２Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ）。ｃ）４−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾールＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例１（ｂ）の化合物（０.３０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および２,６−ルチジン（０.１４ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.１７ｍＬ、１.２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃において２４時間放置した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣が固化するまで、得られた油状物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。有機洗浄液を集め、濃縮した。得られた油状物質をＤＭＦ中の１−プロパンチオール（２当量）およびＫ₂ＣＯ₃（２当量）を混合し、室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜２％アセトン／ヘキサン）により精製した。単離生成物をエタノールに溶解し、活性化ラネーニッケルと混合した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、エタノールで十分にすすいだ。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色固体（収率４０％）として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.５０（ｓ,１Ｈ）、７.９０（ｑ,２Ｈ）、７.７８（ｄ,２Ｈ）,７.５１（ｔ,２Ｈ）、７.３９（ｔ ,１Ｈ）、４.３２（ｑ,２Ｈ）、１.３５（ｔ,３Ｈ）。ｄ）Ｎ,Ｏ−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−ヒドロキサメートトルエン（２ｍＬ）中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（０.３９ｇ）の懸濁液を０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム（２ｍＬ、トルエン中２Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。この試薬（１.３ｍＬ、１.７０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中に溶解した実施例１（ｃ）（０.２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）に添加した。８０℃で２時間撹拌後、３ＮＨＣｌの添加により反応を停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁し、得られた固体を濾過して標記化合物を白色固体（０.１５ｇ、収率６７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.３５（ｓ,１Ｈ）、７. ７８（ｍ,４Ｈ）、７.５０（ｔ,２Ｈ）、７.３４（ｔ,１Ｈ）、７.１１（ｔ, ２Ｈ）、３.６０（ｓ,３Ｈ）、３.３１（ｓ,３Ｈ）。ｅ）４−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾール乾ＴＨＦ（７ｍＬ）中の実施例１（ｄ）の化合物（０.１１ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（１.３６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３.０Ｍ溶液）を添加し、溶液を室温まで暖めた。ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物（０.０９ｇ、９７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.７４（ｓ,１Ｈ）、７.７０（ｍ,４Ｈ）、７ .５１（ｔ,２Ｈ）、７.４０（ｔ,１Ｈ）、７.１５（ｔ,２Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）。ｆ）４−［（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル）−プロプ−２−エン−１−オン］−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾールＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１（ｅ）の化合物（０.０９ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）に、tert−ブチルビス（ジメチルアミノ）メタン（０.２０ｍＬ、０.９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して標記化合物（０.１１ｇ、収率９９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）：ｄ８.３５（ｓ,１Ｈ）、７.７８（ｍ,４Ｈ）、７. ６５（ｄ,１Ｈ）、７.４５（ｔ,２Ｈ）、７.２９（ｔ,１Ｈ）、７.０８（ｔ,２Ｈ）、５.２０（ｄ,１Ｈ）、３.０３（ｓ,３Ｈ）、２.６６（ｓ,３Ｈ）。ｇ）４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）− １−フェニルピラゾールナトリウム（０.００７５ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中に溶解した。グアニジン塩酸（０.０３ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。実施例１（ｆ）（０.１１ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の化合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、混合物に添加して、１８時間還流した。得られた混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で粉砕し、濾過した。有機抽出物を濃縮した。生成物をエタノールから結晶化して標記化合物を得た（０.０５ｇ、収率５２％）。融点１７０〜１７１℃。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）:ｄ８.５１（ｓ,１Ｈ）、８.１６（ｄ,１Ｈ）、７.８０（ｄ,２Ｈ）、７. ６２（ｑ,２Ｈ）、７.５０（ｔ,２Ｈ）、７.３６（ｔ,１Ｈ）、７.１４（ｔ,１Ｈ）、６.４９（ｄ,１Ｈ）、５.０１（ｓ,２Ｈ）。治療方法ヒトまたは他の哺乳動物の単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）による過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるすべての疾病状態の予防または治療的処置のための医薬の製造に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いることができる。式（Ｉ）の化合物はＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのごとき前炎症性サイトカインを阻害することができ、それゆえ、治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織に影響し、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、種々の疾病状態ならびに症状の重要で危険性のある炎症メディエイタである。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの多くの疾病状態の抑制、軽減および改善に有益である。したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる、サイトカインにより伝達される疾病の治療方法を提供する。詳細には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物の単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）による過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるすべての疾病状態の予防または治療おいて有用である。したがって、もう１つの態様において、本発明は、ＩＬ−１産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−１産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法に関する。過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または起因に関与に関与している多くの疾病状態がある。これらは、リューマチ性関節炎、骨関節炎、内毒素血症、および／または毒素ショック症候群、内毒素もしくは炎症性腸疾患により誘導される炎症反応のごとき急性もしくは慢性の炎症疾患の状態、結核、アテローム動脈硬化症、筋肉の変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群（ Reiter's syndrome）、リューマチ性関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹による関節炎、および急性滑膜炎を包含する。最近の証拠は、糖尿病および膵臓β細胞およびアルツハイマー症に対するＩＬ−１活性にも関連している。さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法に関する。過剰または未調節のＩＬ−１産生は、敗血症、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人の呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺、肺のサルコイド−シス、骨吸収疾患、リパーフュージョン傷害（reperfusion injury）、宿主対移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのごとき感染症による発熱ならびに筋肉痛、感染に続くかもしくは悪性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続く悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病（Crohn' s disease）、潰瘍性大腸炎、またはパイレシス（pyresis）を包含する多くの疾病の伝達または悪化に関与している。また、式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦによるアップレギュレーション（upregula tion）に感受性があるかまたはインビボにおけるＴＮＦ産生を誘導するであろうウイルスの感染の治療においても有用である。本発明治療の対象と考えられるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するものであるか、または例えば直接的であれ間接的であれ式（Ｉ）のＴＮＦ抑制化合物によって複製を抑制することによる抑制に対して感受性のあるものである。かかるウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、および帯状疱疹ヘルペスならびに単純ヘルペスのごとき（これらに限らない）ヘルペス群のウイルスを包含するが、これらに限らない。したがって、さらなる態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒト・免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかっているヒトの治療方法であって、有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をかかる哺乳動物に投与することからなる方法に関する。ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して式（Ｉ）の化合物を使用してもよい。動物において、治療的または予防的処置の対象となるＴＮＦにより媒介される疾病は上記疾病のごとき疾病状態を包含するが、詳細にはウイルス感染である。かかるウイルス感染の例は、ウマ・感染性貧血ウイルス、ヤギ・関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはミテウイルスのごときレンチウイルス感染、あるいはネコ・免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ・免疫不全ウイルスまたはイヌ・免疫不全ウイルスのごときレトロウイルスを包含するが、これらに限らない。例えば、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦによる過剰のサイトカイン産生により伝達されるかまたは悪化させられる局所的な疾病状態、例えば、関節炎、湿疹、乾癬および日焼けのごとき他の炎症性の皮膚症状；結膜炎を包含する炎症性の目の症状；炎症に関連した痛みおよび他の症状の治療または予防において、式（Ｉ）の化合物を局所的に使用してもよい。本発明のもう１つの態様は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）産生の抑制を必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８産生の抑制方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法に関する。過剰または未調節のＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または起因に関与している多くの疾病状態が存在する。これらの疾病は、乾癬、炎症性腸障害、喘息、心臓ならびに腎臓のリパーフュージョン障害（reperfusion injury）、成人の呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎のごとき塊状の好中球浸潤により特徴づけられる。これらの疾病のすべてが増大したＩＬ−８産生に関連しており、それは好中球の炎症部位中への化学走性による。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好中球化学走性および活性化を促進するというユニークな特性を有している。それゆえ、ＩＬ−８産生の抑制は、好中球浸潤の直接的抑制につながるであろう。サイトカイン、詳細には、ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生を抑制し、それを正常レベルあるいはいくつかの場合には正常以下のレベルにまで調節して疾病状態を改善するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与する。ＩＬ−１、ＩＬ− ８またはＴＮＦの異常レベルは、本発明の文脈において、以下のものからなる：（i）ｍｌあたり１ピコグラムに等しいかまたはしれ以上の遊離（細胞結合でない）のＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦのレベル；または（ii）細胞結合ＩＬ− １、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦがそれぞれ産生されている細胞または組織における基底レベルよりも高いレベルのＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦのｍＲＮＡの存在。式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特に、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの阻害剤であるという知見は、本発明記載のインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の化合物の影響に基づく。本明細書の用語「ＩＬ−１（ＩＬ−８またはＴＮＦ）産生の抑制」は：ａ）単球またはマクロファージ（これらに限らない）を包含する細胞によるサイトカインのインビボ放出を抑制することによる、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの正常または正常以下のレベルへの低下ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、ゲノムレベルにおけるダウンレギュレーション（down regulation）；ｃ）翻訳後の出来事としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の直接合成の抑制によるダウンレギュレーション；またはｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの正常または正常以下のレベルへの、翻訳レベルにおけるダウンレギュレーションをいう。本明細書の用語「ＴＮＦにより伝達される疾病または疾病状態」は、ＴＮＦそれ自体の産生により、またはＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８のごとき（これらに限らない）別のモノカインの放出を引き起こすことにより、ＴＮＦが役割を果たしているいずれかまたはすべての疾病状態をいう。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要構成成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される疾病状態は、ＴＮＦにより伝達される疾病状態と考えられるであろう。本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細胞間相互作用を変化させるすべての分泌されたポリペプチドをいう。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生するかに関係なく、モノカインおよびリンホカインを包含するがこれらに限らない。例えば、一般的には、モノカインとは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌されるものをいう。しかしながら、中性キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、上皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球のごとき多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ− α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するがこれらに限らない。本明細書の用語「サイトカイン妨害量」または「サイトカイン抑制量」は、過剰または未調節のサイトカイン産生によって悪化または引き起こされる疾病状態の予防または治療のために患者に投与された場合、インビボでのサイトカインレベルの正常または正常以下のレベルへの低下を引き起こす、式（Ｉ）の化合物の有効量をいう。本明細書において、「ＨＩＶに感染したヒトの治療のためのサイトカインの阻害」なる語句で表されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞の活性化および／または活性化Ｔ細胞により伝達されるＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋肉変性のごときサイトカインにより伝達される疾病に関連したいずれかの問題に関与するサイトカインである。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）はＴＮＦ−α（カヘクチン（cachectin）としても知られている）と構造的に密接な相同性を有しており、それぞれが同様の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは両方とも本発明化合物によって抑制され、かくして、特に断らないかぎり、本明細書においてまとめて「ＴＮＦ」という。式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を治療において使用するために、通常には、標準的製薬慣習に従って、それを医薬組成物中に処方する。それゆえ、本発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬組成物にも関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を、便利には、例えば、経口的、局所的、非経口的に、または吸入により薬剤投与するのに用いるいずれかの慣用的経路によって投与できる。式（Ｉ）の化合物を、標準的な医薬担体と慣用的手順により混合することにより製造される慣用的投与形態として式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物を、既知の別の治療活性のある化合物と組み合わせて、慣用的な用量で投与してもよい。これらの手順は、混合、顆粒化および打錠または所望調製物によっては成分の溶解を包含しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組み合わされる活性成分の量、投与経路、および他のよく知られた変数によって決定される。担体は、他の処方成分に適合し、受容者に害を及ぼさないという意味で「許容される」ものでなくてはならない。使用する医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は当該分野でよく知られた時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのみもしくはロウとの混合物を包含する。種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調製物は錠剤であってもよく、硬ゼラチンカプセル中、粉末状態、またはペレット形態、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。固体担体の量は広範に変更されるであろうが、約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌済み注射可能液体、または非水液体懸濁液の形態であろう。式（Ｉ）の化合物を局所的に、すなわち、非全身的に投与してもよい。これには、式（Ｉ）の化合物の外部から上皮または口腔への適用、あるいはかかる化合物の耳、目ならびに鼻への注入を包含するが、それによっては化合物は有意には血流に入らない。対照的に、全身的投与は、経口、静脈、腹腔内、および筋肉内投与をいう。局所投与に適する処方は、皮膚からの炎症部位への浸透に適する液体または半液体調製物であって、例えば、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与には、活性成分は、処方の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば、１重量％ないし２重量％からなる。しかしながら、処方の１０重量％程度であってもよいが、好ましくは、処方の５重量％未満、より好ましくは０.１重量％ないし１重量％からなる。本発明ローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。目のローションは、所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液からなっていてもよく、滴剤の製造と同様の方法により製造される。また、皮膚に適用するローションまたは塗布剤は、アルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油のような保湿剤のような、乾燥を促進し、皮膚を冷却する剤を含んでいてもよい。本発明クリーム、軟膏またはペーストは外部からの適用のための活性成分の半固体処方である。微細化または粉末形態の活性成分のみ、または溶液もしくは懸濁液中の微細化または粉末形態の活性成分を、適当な機械により、グリース状または非グリース状基材と混合することにより、それらを製造することができる。基材は、硬、軟もしくは液体パラフィン、グルセロール、蜜ロウ、金属性石鹸のごとき炭化水素；アーモンド、コーン、アラキス、ヒマシまたはオリーブ油のごとき天然起源の油；綿脂もしくはその誘導体、あるいはプロピレングリコールまたはマクロゲルのごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレイン酸のごとき脂肪酸からなる。処方は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性、または非イオン性界面活性剤のごときいずれかの適当な界面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカ性シリカ（silicaceous silicas）のごとき無機材料のごとき懸濁化剤、およびラノリンのごとき他の成分が含有されていてもよい。本発明滴剤は、滅菌済み水性または油性溶液または懸濁液からなっていてもよく、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他のいずれかの保存料、ならびに、好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液中に活性成分を溶解することにより製造してもよい。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブするかまたは半時間９８〜１００℃に維持することにより滅菌してもよい。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法によって容器に移してもよい。滴剤中に含有される適当な殺細菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０ .００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の製造に適する溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適する剤型を慣用的方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を吸入、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与してもよい。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適する剤型を慣用的方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物について本明細書に開示したすべての使用方法について、好ましくは、１日の経口投与規則は、約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.２ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は、約０.１ないし約８０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０.２ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与規則は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与されるであろう。１日の吸入投与規則は、好ましくは、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇであろう。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の用量の投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療すべき個々の患者によって決定されるであろうし、かかる最適量は慣用的方法により決定されうるということが、当業者により認識されるであろう。また、最適な治療コース、すなわち、一定の日数の間の１日あたりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的コースの処置決定試験を用いて当業者により確認されうるということも、当業者によって理解されるであろう。下記実施例を参照して本発明を説明するが、それらは単に説明的なものであり、本発明の範囲を何ら限定することはない。生物学的実施例本発明化合物のサイトカイン抑制効果を、下記インビトロアッセイにより調べる。インターロイキン１（ＩＬ−１）コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジ（J.Immunol.）、第１３２巻、９３６頁（１９８４年）の手順に従って、志願したドナーから得た血液標品または血液銀行のバフィーコート（buffy coats）のいずれかからヒト・末梢血単球を単離し精製する。これらの単球（１ｘ１０⁶個）を、ウェルあたり１〜２百万個の濃度で２４−ウェルプレートに撒く。細胞を２時間付着させ、その後、ゆるやかに洗浄することにより非付着細胞を除去する。次いで、試験化合物を細胞に添加してから１時間後にリポ多糖（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、３７ ℃でさらに２４時間インキュベーションする。この期間の終わりに、細胞およびすべての残渣から培養上清を取り、清澄化する。次いで、サイモン（Simon）ら、ジャーナル・オブ・オミュノロジカル・メソッズ（J.Immunol.Methods）、第８４巻、８５頁（１９８５年）（Ａ２３１８７イオノフォアと協奏してインターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の能力に基づく）またはリー（Lee）ら、ジャーナル・オブ・イミュノセラピー（J .ImmunoTherapy）、第６巻（１）、１〜１２頁（１９９０年）（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかにより、培養上清を即座にＩＬ−１生物学的活性についてアッセイする。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）コロッタ（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジ（J.Immunol.）、第１３２巻、９３６頁（１９８４年）の手順に従って、志願したドナーから得た血液標品または血液銀行のバフィーコート（buffy coats）のいずれかからヒト・末梢血単球を単離し精製する。これらの単球を、ウェルあたり１ｘ１０⁶個／ｍｌ培地／ウェルの密度で２４−ウェルプレートに撒く。細胞を１時間付着させ、次いで、上清を吸引し、１％子ウシ血清およびペニシリンならびにストレプトマイシン（１０ユニット／ｍｌ）を含有する新鮮培地（１ｍｌ、ＲＰＭＩ１６４０、ホイタカー・バイオケミカル・プロダクツ（Whitaker Biochemical Product s）、ホイタカー（Whitaker）、カリフォルニア州）を添加する。１ｎＭ〜１０ｍＭの用量範囲の試験化合物の存在下または不存在下において、細胞を４５分間インキュベーションする（化合物をジメチルスルホキシド／エタノールに可溶化し、最終的な溶媒濃度は０.５％ジメチルスルホキシド／０.５％エタノールとする）。次いで、細菌のリポ多糖（シグマ・ケミカルズ社（Sigma Chemicals Co. ）から得たイー・コリ（E.coli）０５５：５［ＬＰＳ］）を添加し（１０ｍｌのリン酸緩衝化セイライン中１００ｎｇ／ｍｌ）、５％ＣＯ₂インキュベーター中３７℃で１６〜１８時間培養をインキュベーションする。インキュベーション期間の終了時に、培養上清を細胞から除去し、３０００ｒｐｍで遠心分離して細胞残渣を除去する。次いで、ＷＯ９２／１０１９０およびベッカー（ Becker）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジー（J.Immunol.）、１９９１年、第１４７巻、４３０７頁に記載のごとく、放射免疫またはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかを用いてＴＮＦ活性をアッセイする。インターロイキン８（ＩＬ−８）初期ヒト・臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（セル・システムズ（Cell Systems）、カーランド,Ｗａ（Kirland,Wa））を１５％ウシ胎児・血清およびａＦＧＦならびにヘパリンからなる１％ＣＳ−ＨＢＧＦを補足した培地中に維持する。次いで、細胞をプレーティング（２５０μｌ）の前に２０倍希釈し、ゼラチン被覆した９６ウェルプレート中にプレーティングする。使用前に、培地を新鮮培地（２００μｌ）に置換する。次いで、バッファーまたは試験化合物（２５μｌ、１ないし１０μＭの間の濃度）を４系になった各ウェルに添加し、５％ＣＯ₂雰囲気の加湿インキュベーター中３７℃で６時間プレートをインキュベーションする。インキュベーション期間の終了時に、上清を除去し、Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Sy stems）（ミネソタ州ミネアポリス）から得たＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度をアッセイする。すべてのデータを、標準曲線に基づいて複数試料の平均値（ｎｇ／ｍｌ）として表示する。適切ならば、非線形回帰分析によりＩＣ₅₀を得る。サイトカイン特異的結合蛋白アッセイ構造−活性の研究のための高度に再現性のある１次スクリーニングを行うために放射競争的結合アッセイが開発された。このアッセイは、サイトカインの源として新鮮に単離されたヒト・単球を用い、それらを定量するためにＥＬＩＳＡアッセイを用いる慣用的バイオアッセイに勝る多くの利点を提供する。ずっと簡易なアッセイであるばかりでなく、該結合アッセイは非常に有効でありバイオアッセイの結果と高度に相関がある。ＴＨＰ.１細胞由来の可溶性細胞ゾルフラクションおよび放射標識化合物を用いて、特異的かつ再現性のあるＣＳＡＩＤ結合アッセイが開発された。例えば、ＣＳＡＩＤクラスの適当な放射標識化合物は４−（フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ２）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。簡単に説明すると、窒素キャビテーション、次いで、１０Ｋｘｇ低速遠心分離ならびに１００Ｋｘｇ高速遠心分離により得られた細胞溶解物からＴＨＰ.１細胞ゾルを通常どおり調製した（遠心分離上清を細胞ゾルフラクションと命名）。ＴＨＰ.１細胞ゾルを、適当に希釈された放射リガンドとともに、あらかじめ決めておいた時間室温においてインキュベーションして結合平衡に達せしめた。試料をＧ−１０カラムに添加し、２０ｍＭＴＲＮ、５０ｍＭ β−メルカプトエタノール、ＮａＮ₃で溶離した。ボイド体積を含むフラクションを集め、液体シンチレーション計数により放射活性をアッセイした。インキュベーション混合物中の過剰のコールドリガンドの存在により、あるいは細胞ゾルフラクションが存在しない場合には、放射シグナルが廃棄されるので、このアッセイにより結合放射リガンドが反映された。種々の用量の式（Ｉ）の化合物を結合アッセイに添加して放射標識の結合を阻害する。回帰分析および分散プロット分析それぞれにより、ＩＣ₅₀ならびにＫｉ値を決定する。一般的には、結合アッセイとバイオアッセイの両方における試験化合物のＩＣ₅₀の間には優れた相関関係があり、多くの場合に入れ替えて使用できる。実施例２に説明するような式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰアッセイにおいて活性を有することが示された。特許出願ＵＳＳＮ０８／１２３,１７５（リー（Lee）ら、１９９３年９月１３日出願）および０８／２５０,９７５（１９９５年３月２３日にＷＯ９５／０７９２２として公開）の開示は、ＣＳＢＰと相互作用し結合する化合物を同定するための薬剤をスクリーニングする上記方法をすべて記載するものであり、参照により本明細書に記載されているものとみなす。しかしながら、ここでの目的のためには、結合蛋白は溶液中の単離形態であってもよく、あるいは固定化形態であってもよく、また、遺伝子工学によってファージディスプレイ系のごとき組み換え宿主細胞の表面上に発現されるものであってもよく、あるいは融合蛋白として発現されてもよい。別法として、全細胞またはＣＳＢＰを含む細胞ゾルフラクションをスクリーニングプロトコールに使用してもよい。結合蛋白の形態とは関係なく、化合物／結合蛋白複合体の形成に十分な条件下で多数の化合物を結合蛋白に接触させ、上記複合体を形成、促進または妨害することのできる化合物を検出する。より詳細には、ＣＳＡＩＤ結合アッセイを以下のように行う：材料：インキュベーションバッファー：２０ｍＭＴｒｉｓ、１ｍＭＭｇＣｌ₂、２０ｍＭＨｅｐｅｓ、０.０２％ＮａＮ₃、４℃で貯蔵。溶離バッファー：２０ｍＭＴｒｉｓ、５０ｍＭ２−メルカプトエタノール、ＮａＮ₃、４℃で貯蔵。Ｇ−１０セファデックス：１００ｇのセファデックスＧ−１０（スウェーデン、ウプサラのファルマシア（Pharmacia,Uppsala,Sweden））を４００ｍｌ脱イオン蒸留水に添加し、室温で２時間膨潤させる。微細粒子を傾斜法で除去し、３回洗浄する。ＮａＮ₃を添加し、脱イオン蒸留水で５００ｍＬとし、４℃で貯蔵する。カラムの組み立て：ストローカラム（Straw column）、フィルターフリットおよびトップ（コンテス（Kontes）、ＳＰ４２０１６０−０００、４２０１６２−００２）。結合反応に用いるローソーブチューブ（Lowsorb tube）（ヌンク（Nunc ））。１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して清澄化したＴＨＰ.１細胞ゾル。細胞の催眠処理および窒素中での減圧により調製されたＴＨＰ.１細胞ゾル。分別遠心分離（１００００ｇ、１時間、および１０００００、１時間）により得られた核および膜フラグメント。化合物：対応するＥｔＯＨ対照を伴う非放射性化合物Ｉ（インキュベーションバッファーで希釈）および³Ｈ−化合物Ｉ（インキュベーションバッファーで希釈）。方法：Ａ．カラムの調製１．反応混合物の溶離３０分前に開始する。２．Ｇ−１０スラリーをカラムに添加してベッド体積１.５ｍｌとする。３．７ｍＬの溶離バッファーですすぐ（カラムの頂上に満たす）。４．カラム寸法を切り詰める。Ｂ．試料のインキュベーション１．４℃で１５分インキュベーションする。２．結合反応混合物：１００μｌ細胞ゾル、１０μｌコールド化合物ＩまたはＥｔＯＨ対照、１０μｌ ³Ｈ−化合物Ｉ（モル濃度は研究の性質による）。３．「遊離」対照＝細胞ゾル標品の代わりに１００μｌインキュベーションバッファーＣ．試料の溶離１．４℃で溶離する。２．全反応物をＧ−１０カラムに添加する。３．４００μｌの溶離バッファーをカラムに添加し、溶離物を捨てる。４．５００μｌの溶離バッファーをカラムに添加し、溶離物を２０ｍｌシンチレーションバイアルに集める。５．１５ｍＬのレディ・セイフ（Ready Safe）シンチレーション液を添加する。６．ボルテックスし、液体シンチレーションカウンターで５分間計数する。Ｄ.データ分析１．ＤＰＭＳをアウトプットとしてグラフ形態にプロットし、ＩＣ５０およびＫｄ／Ｋｉをそれぞれ決定するために、回帰分析および「ランドン・リガンド・バインディング（Lundon ligand binding）」ソフトウェアにより分析する。２．ＣＳＡＩＤバイオアッセイにおいて試験化合物のＩＣ５０を順位付けし、ＣＳＡＩＤ結合アッセイにより得られたＩＣ５０と比較し、相関曲線を確立する。以下の判断基準により、結合アッセイをさらに有効なものにした：ＴＨＰ.１細胞ゾルは、放射標識化合物の飽和可能かつ特異的結合を示した。４−（フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ₂）−５ −（４−ピリジル）イミダゾール（化合物Ｉ）の調製２.９ｍｇ（０.００５９ｍｍｏｌ）の２−（３,５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物Ｉ（ｐ））を、小型のマグネチックスタラーバーを入れた２.４ｍＬの丸底フラスコ中の０.９５ｍＬの乾ＤＭＦおよび０.０５ｍＬのトリエチルアミン中に溶解した。１.７ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（エンゲルハード（Engelhard）、ロット２８８４５）を添加し、ステンレスのトリチウム多岐管をフラスコに取り付けた。凍結−吸引−融解サイクルにより混合物を脱気し、次いで、トリチウムガス（５.３Ｃｉ、０.０９１ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温まで暖め、２０時間激しく撹拌した。混合物を窒素中で凍結し、残ったトリチウムガス（２.４Ｃｉ）を除去し、フラスコを多岐管からはずした。１ｍＬのメタノールで３回すすぐことにより反応混合物を１０ｍＬ丸底フラスコに移し、スタチック・バキューム・トランスファーにより溶媒を除去した。後者の処理を繰り返した。最後に、残渣を１.５ｍＬのエタノールに懸濁し、シリンジ先端部のミリポア（M illipore）フィルター０（０.４５ミクロン）で濾過し、１ｍＬのエタノールで３回すすいだ。全濾液体積は３.９ｍＬであり、全放射活性は９４.２ｍＣｉであった。溶液は３.９ｍＬであり、全放射活性は９４.２ｍＣｉであった。濾液のＨＰＬＣ分析（パーチシル（Partisil）５ＯＤＳ−３、内径４.６ｍｍｘ２５ｃｍ、１ｍＬ／分の７０：３０：０.１水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸、０.７５ｍＬのセルを３ｍＬ／分でエコシント−Ｈ（Ecoscint-H）カクテルを流すラジオマチック・フローワン・ベータ（Radiomatic Flo-One Beta）放射線検出器）により、化合物Ｉの存在（Ｒ_t＝６０分、全放射活性の約３７％）が示され、モノブロモ誘導体（化合物Ｉａ）と推定される中間体（Ｒ_t＝１１.８分、約９％）が分離された。窒素流れを用いて濾液溶液をほぼ乾固するまで蒸発させ、残渣を約１.２ｍＬのＨＰＬＣ移動相に溶解した。下記のごとく溶液をＨＰＬＣにより分離し、化合物ＩおよびＩａに対応するピークを別個に集めた。ＨＰＬＣ法カラムアルテックス・ウルトラスフェア（Altex Ultrasphere）移動相７０：３０：０.１水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸流速５ｍＬ／分ＵＶ検出２１０ｎｍ注入体積０.０５〜０.４ｍｌ保持時間７.８分（化合物Ｉ）２４分（化合物Ｉａ）プールした化合物Ｉのフラクションは全部で体積３２ｍｌであり、放射活性濃度は１.５２ｍＣｉ／ｍＬ（全部で４８.６ｍＣｉ）であった。プールされたＳＢ化合物Ｉａ［³Ｈ］フラクション（全部で１０.１ｍＣｉ）を蒸発乾固し、３.８ｍＬの無水エタノールを用いて残渣をガラスバイアル中に定量的に移してさらなる分析に備えた。８ｍＬ（１２.２ｍＣｉ）の化合物Ｉを３５℃未満で蒸発乾固し、０.５ｍＬの移動相に溶解した。全体積をＨＰＬＣシステムに注入し、適当なピークを集めた。集めた溶離液を３５℃未満で減圧蒸発し、無水エタノールを用いて黄色残渣をバイアル中に移して化合物Ｉの溶液（３.８ｍＬ、２.４４ｍＣｉ／ｍＬ）を得た。まず、ＮＭＲ分析に用いるこの溶液の一部を窒素の流れを用いて蒸発乾固させ、ＣＤ₃ＯＤ中に取った。４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル−３,５−ｔ₂ ）−５−（４−ピリジル）イミダゾール（化合物Ｉ）の分析ＨＰＬＣによる放射化学的純度方法カラムウルトラスフェア・オクチル（Ultrasphere Octyl）５ｍｍ、内径４.６ｍｍｘ２５ｃｍ、ベックマン（Beckman）移動相３５０：１５０：０.５（ｖ／ｖ／ｖ）水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸流速１.０ｍＬ／分物質の検出２１０ｎｍにおける紫外線放射活性検出ラモナ−Ｄ（Ramona-D）放射活性フローディテクターシンチレーター Tru-Count（Tru-Lab・サプライ社製）流速５.０ｍＬ／分細胞体積０.７５ｍＬ保持時間７.７分結果９８.７シンチレーション計数による放射活性濃度方法シンチレーター Ready Safe（ベックマン・インストルメンツ，インコーポレイテッド（Beckman Instruments,Inc.）装置ＴＭアナリティック（TM Analytic）６８８１型有効性クエンチ曲線からの自動ＤＰＭ計算結果２.４４ｍＣｉ／ｍＬ質量スペクトル分析法による比活性方法ＣＩ−ＭＳ、ＮＨ₃試薬ガス結果２０.０Ｃｉ／ｍｍｏｌ ³Ｈの分配：未標識４４％一重標識４３％二重標識１３％ ³ ＨＮＭＲ方法装置ブランカー（Brunker）ＡＭ４００実験プロトン・デカップルド³ＨＮＭＲプロトン・ノン−デカップルド³ＨＮＭＲプロトン・ノン−デカップルド³ＨＮＭＲピークリファレンシングメタノールの溶媒ピーク６３.３溶媒メタノール−ｄ₄ 結果トリチウムは、芳香族ヒドロキシル基のオルト位の炭素原子上に排他的に取り込まれる分析のまとめアッセイ結果ＨＰＬＣにより決定された放射化学的純度９８.７％シンチレーション計数により決定された放射活性濃度２.４４mCi/mL 質量スペクトル分析法により決定された比活性２０.０Ci/mmol ³ＨＮＭＲ推定構造と一致以上の記載は、好ましい具体例を含めて十分に本発明を開示する。本明細書に開示された特別な具体例の改変および改良は下記請求の範囲の範囲内である。さらなる苦労をせずに、当業者は、上記説明を用い、本発明を最大限に利用することができると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は説明だけのものであって、本発明の範囲を何ら限定するものではないはずである。排他的権利または特権が主張される本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 403/04 ２３１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 403/04 ２３１ (72)発明者ギャラガー，ティモシー・フランシスアメリカ合衆国19438ペンシルベニア州ハーリーズビル、マナー・ロード255番 (72)発明者ガリギパティ，ラビ・シャンカーアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州ウェイン、フリントロック・レイン５番 (72)発明者トムソン，スーザン・メアリーアメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フェニックスビル、ガイルフォード・サークル75番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂の一方は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル、４−イソキノリニル、４−キナゾリニルから選択され、所望により１個または２個の置換基で置換されていてもよく、それらはそれぞれ独立してＣ₁ _〜4アルキル、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルキルチオ、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＨ₂、モノ−もしくはジ−Ｃ₁ _〜6アルキルアミノ、または環が５ないし７員であって所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され；Ｒ₁およびＲ₂の他方は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール基であるが、Ｒ₁およびＲ₂の両方ともが同じヘテロアリール基ではないことを条件とし；ここにＲ₁およびＲ₂の一方が所望により置換されていてもよいアリール環である場合、その環はそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基により置換され、４−フェニル、４− ナフト−１−イルまたは５−ナフト−２−イルの置換基についてはハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₇Ｒ₁₇、−Ｃ(Ｚ)ＯＲ₂₃、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₃₆、− ＳＲ₅、−Ｓ(Ｏ)Ｒ₅、−ＯＲ₃₆、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルキル、− ＺＣ(Ｚ)Ｒ₃₆、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₃、または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｒ₂₀であり、他の置換位置についてはハロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nニトロ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nシアノ、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣＯＲ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n−Ｓ(Ｏ)_mＲ₈、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＨ、− (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₂₅、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、 −Ｃ₁ _〜4アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₂₅、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ (Ｏ)ｍＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)_mＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ( Ｏ)_mＲ₆、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₆Ｓ(Ｏ)_m'ＮＲ₇Ｒ₁₇、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＺＣ(Ｚ) Ｒ₁₈または−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方が所望により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合には、その置換基は１個または２個の置換基を包含し、それぞれは独立してＣ₁ _〜4アルキル、ハロ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルキルチオ、ＮＲ₁₀Ｒ₂₀、または環が５ないし７員であって所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＮ−ヘテロサイクリル環から選択され；ｎは０または１もしくは２の整数；ｎ'は０または１ないし１０の値を有する整数；ｎ''は１ないし１０の値を有する整数；ｍは０または１もしくは２の整数；ｍ'は１または２の整数；ｍ''は１ないし１０の値を有する整数Ｒ₃はＱ−(Ｙ₁)_t；Ｑはアリールまたはヘテロアリール基；ｔは１ないし３の値を有する整数；Ｒ₄は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_n'ＯＲ₁₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＯ₂、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣＮ、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＳＯ₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＳ(Ｏ)_m'ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＯＲ₁₃ 、 (ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＣ(Ｚ)ＮＲ₁₃ＯＲ₉、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n Ｎ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮ(ＯＲ₆)Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＣ(＝ＮＯＲ₆)Ｒ₁₃、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₉)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀ Ｒ₂₀)_nＯＣ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＮＲ₁₆Ｒ₂₆、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−(Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉)−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキル基は所望により置換されていてもよく；Ｒ₆はＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキルであり；Ｒ₅は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜4アルケニル、Ｃ₂ _〜4アルキニルまたはＮＲ₇Ｒ₁₇あるが、部分−ＳＲ₅が−ＳＲ₇Ｒ₁₇であることおよび−ＳＯＲ₅が−ＳＯＨであることは排除され；Ｒ₁₆およびＲ₂₆は独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはＲ₁₆ およびＲ₂₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により酸素、硫黄もしくはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；Ｙ₁は独立して水素、Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜5アルキル、ハロゲンまたは−(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＹ₂から選択され；Ｙ₂は水素、ハロゲン、−ＯＲ₈、−ＮＯ₂、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−ＳＲ₈、−Ｓ( Ｏ)_m'ＯＲ₈、−Ｓ(Ｏ)_mＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｏ(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_n'ＮＲ₈Ｒ₉、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、−ＣＯ₂(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_m''ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、−ＺＣ(Ｏ) Ｒ₈、−ＣＮ、 −Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ) ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₁₁、−Ｎ(ＯＲ₂₁)Ｃ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｎ(ＯＲ₂₁) Ｃ(Ｚ)Ｒ₈、−Ｃ(＝ＮＯＲ₂₁)Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＮＲ₁₅)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( ＝ＮＲ₁₅)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄)ＳＲ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(＝ＣＲ₁₄Ｒ₂₄ )ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₀、 −Ｃ(＝ＮＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ(＝ＮＯＲ₁₃)ＮＲ₈Ｒ₉、−Ｃ（＝ＮＲ₁₃）ＺＲ₁₁ 、−ＯＣ(Ｚ)ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)_mＣＦ₃、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｚ)ＯＲ₁₀、５−( Ｒ₁₈)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは４−(Ｒ₁₂)−５−(Ｒ₁₈Ｒ₁₉ )−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イルであり；Ｒ₇およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルから選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₁₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₂₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し；Ｒ₈は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、ヘテロイサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル；Ｒ₉は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10アルキニル、Ｃ₃ _〜7 シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ₈およびＲ₉ はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；Ｒ₁₀およびＲ₂₀はそれぞれ独立して水素またはＣ₁ _〜4アルキルから選択され；Ｒ₁₁はＣ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10 アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_l _〜10アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、−Ｃ(Ｚ)Ｒ₁₃、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ₁ _〜4アルキルまたはＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈であり；Ｒ₁₃は水素、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル；Ｒ₁₄およびＲ₂₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、ニトロまたはシアノから選択され；Ｒ₁₅は水素、シアノ、Ｃ_l _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₁₆およびＲ₂₆はそれぞれ独立して水素または所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されておてもよいアリールＣ₁ _〜4アルキルであるか、あるいはそれらが結合する窒素と一緒になって、所望により環が酸素、硫黄またはＮＲ₁₂から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複素環を形成し；Ｒ₁₈はＣ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜10 アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキルであり；Ｒ₁₉は水素、シアノ、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルまたはアリールであり；Ｒ₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、アリール、アリールＣ₁ _〜4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アロイル、またはＣ₁ _〜10アルカノイルであり；Ｒ₂₂はＲ₁₀またはＣ(Ｚ)−Ｃ₁ _〜4アルキル；Ｒ₂₃はＣ₁ _〜4アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜4アルキル、またはＣ₃ _〜7シクロアルキル；Ｒ₂₅はＣ₁ _〜10アルキル、ハロ置換Ｃ₁ _〜10アルキル、Ｃ₂ _〜10アルケニル、Ｃ₂ _〜10 アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₅ _〜7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ₁ _〜10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ₁ _〜10アルキル、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＯＲ₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀ )_nＳ(Ｏ)_mＲ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₈、(ＣＲ₁₀Ｒ₂₀)_nＮＲ₇Ｒ₁₇であり、ここにアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは所望により置換されていてもよく；Ｒ₃₆は水素またはＲ₂₃である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁が、所望により置換されていてもよい４−ピリジルまたは４−ピリミジニルである請求項１記載の化合物。３．所望により存在してもよい置換基がＣ₁ _〜4アルキル、アミノ、またはモノ置換Ｃ₁ _〜6アルキルアミノである請求項２記載の化合物。４．Ｒ₁が４−ピリミジニルである請求項３記載の化合物。５．Ｒ₂が、所望により置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の化合物。６．１個またはそれ以上の所望により存在していてもよい置換基が独立してハロゲンまたはメトキシから選択される請求項５記載の化合物。７．Ｒ₄が水素またはＮＲ₁₆Ｒ₂₆である請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。８．Ｒ₁₆およびＲ₂₆が水素、所望により置換されていてもよいＣ₁ _〜4アルキルであるか、またはＲ₁₆およびＲ₂₆が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５員ないし７員の複素環を形成する請求項７記載の化合物。９．医薬上許容される担体または希釈剤および請求項１記載の化合物からなる医薬組成物。１０．４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾールである請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。１１．サイトカインにより伝達される疾病の治療を必要とする動物におけるサイトカインにより伝達される疾病の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を該動物に投与することからなる方法。１２．サイトカインにより伝達される疾病が、喘息、成人の呼吸困難症候群、骨再吸収疾患、関節炎性の関節の状態、および他の炎症性疾患である請求項１１記載の方法。１３．疾病状態の伝達がサイトカインインターロイキン−１（ＩＬ−１）、サイトカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）、またはサイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）によるものである請求項１２記載の方法。１４．化合物が４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルピラゾールである請求項１１ないし１３のいずれかに記載の方法。１５．炎症の治療を必要とする哺乳動物における炎症の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法。