JP2000506920A

JP2000506920A - アルギナートを含む抗菌成分

Info

Publication number: JP2000506920A
Application number: JP9532381A
Authority: JP
Inventors: エリドゥギルクリスト; トーマスギルクリスト
Original assignee: ギルテクリミテッド
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2000-06-06
Also published as: EP0888139A2; CA2247986A1; WO1997033632A2; AU2032997A; WO1997033632A3; GB9605247D0

Abstract

(57)【要約】超微粒子状アルギン酸（又はその塩又はその誘導体）と、超微粒子状担体物質との混合物を含む成分を提供する。この成分は、部分的過敏症を生じる固まりのペーストを形成せず、ゲル形状のアルギナートを身体表面に塗布する際に生じる問題が解決できる。アルギン酸ナトリウムと水溶性ガラス担体物質の混合物が好ましい。任意に、アルギナート及び担体物質はそれぞれの粒子の大きさが１５０μｍより小さく、これらの重量比が２０：８０〜８０：２０の間である。担体が存在することによって、ゲル生成を助成し、また創傷の治療を促進する。

Description

【発明の詳細な説明】アルギナートを含む抗菌成分本発明は、医療又は獣医療の塗布に使用される抗菌成分に関する。身体表面への塗布剤として、様々なゲル、クリーム軟膏薬、ローション等が利用されている。これらの成分の含有物は、例えば、身体表面を清潔にするため、創傷又は外傷の治療を促進するため、身体の露出した部分が乾燥するのを防ぐため、感染を予防するため等、塗布する目的に応じて正確に決定される。特定の状況では、その成分は、患者への塗布によって効果を示す活性要素を含み得る。市販されているゲルの一例として、スミスアンドネフュウリミテッド (Smith & Nephew Ltd.)により製造されたイントラサイト（商標）(INTRASITE^TM) がある。このヒドロゲルは、その主要要素としてカルボキシメチルセルロース水和物を含有している。そして、細胞壊死組織片や汚れ等を取り除いて露出表面を清潔にするための初期治療として、ゲル状態で創傷に塗布される。痂皮剤としての効能に加え、ゲルは創傷が乾燥するのを防ぎ、そのため治療を促進する。創傷包帯に適したゲルのその他の適用例がコートールズファイバズリミテッド(Courtaulds Fibres Ltd.)によるＥＰ−Ａ−０５８６２６０で述べられている。ここで開示されているゲルは、アルギナート含有量が２〜１１重量パーセントであるアルギナートゲルである。ゲル状のアルギナートベースの外科的包帯は、創傷管理に有意義な効果を示し、一般的に、ゲル及びペーストの既製成分として、及びカルシウム塩又はカルシウム塩とナトリウム塩の混合物の繊維として提供される。アルギナートベースの外科的包帯においては、出発原料は通常ナトリウム塩で、アルギナート製造者によって乾燥粉末として供給される。アルギナートを創傷へ直接塗布するために、局所的に粉末で使用する試みはまだ成功していない。これは、不規則に分散した粉末は濡れにくく、凝集が起こり、部分的過敏症の部位となり得る乾燥粉末のクラスターができるからである。その結果として不完全なゲル化が起こり、平滑なヒロドゲルによる被覆剤での望ましい創傷の封着が行えない。ここで、超微粒子状アルギナート（ここで用いられている「アルギナート」という言葉は、アルギン酸類、その誘導体及びその塩をいう）と、他の超微粒子状担体物質との混合剤が創傷やその他の湿った身体表面に塗布できることが発見された。担体物質とアルギナートとの化合物は、平滑なゲル被覆の形成及び凝集の防止を促進する。適切な担体物質は、タンパク質(例えばカゼイン)、塩（例えばナトリウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びカリウム塩）及び水溶性ガラスを含む。望ましくは、担体物質は水溶性又は水和性である。さらに驚くべきことに、アルギナートと担体の化合物は治療と細胞の成長を相乗的に促進することが発見された。例えば、動物を用いた移植実験において、アルギナート粉末のみと、水溶性ガラス粉末のみを用いた時と、両方の混合物を用いた時とを比較すると、明らかに、混合物を用いた場合の方が、それぞれ単独で用いられた場合より組織反応性がいいことが証明された。特に、移植から１４日後には、それぞれ単独で移植された部位には残っている炎症性の細胞が、混合物を用いた場合にはほとんど見られなかった。一つの局面からは、本発明はアルギン酸又はその誘導体又はその塩と、担体物質との混合剤を提供する。一般的に、両成分は超微粒子状、つまり粉末状、微粒子状又は顆粒状の形状である。望ましくは、超微粒子状のアルギナート成分と担体物質成分は、それぞれ１５０μｍ以下の直径である。好ましくは、両成分の微粒子直径の最頻値は１００μ ｍ以下である。より好ましくは、両成分の微粒子直径の最頻値は６０μｍ以下、例えば３０〜６０μｍである。両成分はアルギナート：担体比が２０：８０〜８０：２０（重量パーセント）の間であるあらゆる適切な混合状態で混合される。好ましい混合状態は、アルギナート：担体比が２０：８０〜５０：５０で、より好ましくは２０：８０〜３０：７０、例えば２５：７５である。担体物質の好ましい形状として水溶性ガラスがある。水溶性で、体液にも溶解し、体内へ適用されるガラスの使用は公知である。これらのガラスは、５酸化リンから成り、要求に応じて、数分間、数ヶ月又は数年でも、に亘って溶解するよう変更することができる。今までの所、これらのガラスは、例えば薬剤、ホルモン剤及び痕跡元素等の多数の試剤の放出制御物質として薬剤中に使用されている。しかしこれらの場合、ガラスは身体内部に適用されて、試剤が身体の循環器系に浸出する。従来のガラスの通常のガラス生成体である二酸化シリコンを、５酸化リンに置換したある種のガラスは、水溶性で体液にも溶解することが知られている。溶解速度は酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のガラス調整剤の添加によって大きく制御される。つまり、調整剤の濃度が高いほど溶解速度は遅くなる。ガラスに与えられる溶解速度は数分から数ヶ月にわたり、数年に及ぶこともある。このような成分には銅、コバルト及びセレニウム等の多量の痕跡元素が含まれており、ガラスが決められた期間中に溶解すると共に、ガラスから放出されるようになっている。水溶性ガラスを多様な目的で用いる方法が文献に示されている。例えば、英国特許明細書番号１,５６５,９０６、２,０７９,１５２、２,０７７,５８５、及び２,１４６,５３１には、これらのガラスが、その中に浸透させた薬剤、ホルモン剤、殺菌剤、殺虫剤、殺精子剤及びその他の試剤の放出制御手段として提供され、徐々に溶解する過程について述べられている。これらのガラスは例えば、移植片又は塊の形状で用いられている。英国特許明細書番号２,０３０,５５９には、セレニウムを浸透させた水溶性ガラスが、痕跡元素としてセレニウムの放出制御を行うために牛及び羊に使用された例が示されており、ガラスは皮下挿入に適用されている。英国特許番号２,０３７,７３５にもまた、水溶性ガラスの皮下移植について述べられており、この場合は銅がガラスに浸透されており、また微量のホウ素、ひ素、ヨウ素、マンガン、クロム、銀、金及びガリウム等の痕跡元素を含んでいてもよい。水溶性ガラスはまた、例えば、英国特許明細書番号２,０９９,７０２に述べられているように補綴としての使用と、また英国特許明細書番号２，０６２，６１２に述べられているように防食塗布剤としての使用も提案されている。さらに、文献にはこれらのガラスを第一鉄イオン及び第二鉄イオンの放出制御剤として注射又は移植によって人又は動物の体内に導入するための使用について述べられている(英国特許明細書番号２,０８１,７０３)。またこれらのガラスをリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、ポリリン酸塩、カルシウム及びアルミニウム等のイオンの放出制御剤として、点滴導入ラインによってガラスを封入して患者へ投与するための使用についても述べられている（英国特許明細書番号２,０５７,４２０）ＷＯ−Ａ−８９／０１７９３は、生体へ又は生体からの液体通路中での抗菌用の装置について述べている。この装置は、身体への挿入導管と、液体の貯蔵容器及びその導管と体外の貯蔵容器を接続する接続部材とを有している。その接続部材は銀元素、又は銀化合物を浸透させた水溶性ガラスを含んでおり、その水溶性ガラスは、少なくとも通路の一部を形成し、そのため液体が貯蔵容器と導管の間を流れる。望ましくは、水溶性ガラスは銀を含む水溶性ガラスである。好都合には、銀含有物はガラス成分に、オルトリン酸銀の形で導入される。適切なガラスには、例えば、ギルテクリミテッド(Giltech Limited)のアルグレース（商標）(ARGLAES^TM)ガラスが含まれる。好ましくは、このガラスはガラス調整剤の使用によって、銀イオンをある一定の期間に亘って持続的に放出するよう適合されている。一実施例においては、水溶性ガラスは酸化アルカリ金属Ｍ₂Ｏと、酸化アルカリ土類金属ＭＯと、５酸化２リンＰ₂Ｏ₅及び酸化銀（Ａｇ₂Ｏ）又はオルトリン酸銀（Ａｇ₃ＰＯ₄）を含んでいる。最も好ましくは、このガラスは１０モル％以上４０モル％以下のＭ₂Ｏ又はＭＯと、３８モル％以上５０モル％以下の５酸化２リンとを含み、０．０５〜５．０モル％の酸化銀又はオルトリン酸銀を含有している。前記酸化アルカリ金属は酸化ナトリウム(Ｎａ₂Ｏ)，酸化カリウム（Ｋ₂Ｏ）又はそれらの混合物で、前記酸化アルカリ土類金属は酸化カルシウム(ＣａＯ),酸化マグネシウム(ＭｇＯ)、酸化亜鉛（ＺｎＯ）又はそれらの混合物であってもよい。このガラスは、５モル％未満の二酸化シリコン(ＳｉＯ₂)、酸化ホウ素(Ｂ₂Ｏ₃ )、硫酸イオン(ＳＯ₄ ^2-)、ハロゲンイオン、酸化銅（ＣｕＯ）又はこれらの混合物を含んでいてもよい。典型的に、本発明において使用される水溶性ガラスは、主要なガラス生成体として、５酸化２リン（Ｐ₂Ｏ₅）を含んでおり、酸化ナトリウム(Ｎａ₂Ｏ)，酸化カリウム(Ｋ₂Ｏ)、酸化マグネシウム(ＭｇＯ)、酸化亜鉛（ＺｎＯ）及び酸化カルシウム（ＣａＯ）等の無害なガラス調整物質を一つ以上伴っている。銀放出ガラスが液体に溶解する速度は、ガラス組成、一般的にガラス調整剤のガラス生成体に対する割合と、ガラス中のガラス調整剤の相対的な比率によって決定する。ガラス組成を適切に調整することによって、３８℃での水へのガラスの溶解速度は実質的にゼロから２５ｍｇ／ｃｍ²／時間或いはそれ以上に設定できる。しかし、最も望ましいガラスの溶解速度Ｒは０．０１から２．０ｍｇ／ｃｍ²／時間である。水溶性ガラスは、好ましくはリン酸塩ガラスで、銀は好適には製造の過程でオルトリン酸銀（Ａｇ₃ＰＯ₄）として導入される。ガラス中の銀及びその他の成分の含有量は使用状況と要求される放出速度によって変化する。銀の含有量は一般的に５モル％までである。我々は慣例にしたがって、ガラス成分について、酸化物、ハロゲン化物及び硫酸イオンのモル％に関して述べてきたが、これは、これらの化合物がガラス中に存在するということや、ガラス生成の準備のためのバッチ処理に用いられるということを意図したものではない。銀イオンが水環境に放出される最適な速度はその状況と、特に放出される銀の特定機能によって選択され得る。本発明は銀イオンを水媒体に伝達する手段であって、その伝達速度が、前記水媒体中の銀イオン濃度が０．０１ｐｐｍより高く、１０ｐｐｍより低くなる速度となる手段を提供する。ある場合においては、要求される放出速度は、反応系に導入された銀が数時間又は数日間という短い期間で全部放出されるくらいの速度であってもよく、また別の適用例では全部の銀が放出される速度は遅く、実質的に一定の速度で数ヶ月又は数年にも亘って放出される速度であってもよい。特別な場合においては、付加的な条件があってもよい。例えば、銀イオンが放出され尽くした後、残渣が残らないことが望ましい、或いは別の例において、銀が有効である場合、銀と同時に放出される銀以外のあらゆる物質が生理学的に無害であることが望ましいということである。さらにまた別の場合においては、放出後の溶液のｐＨが規定された範囲を超えないことを確かめる必要がある。ガラスは多様な方法で製造され得る。従来法又は遠心力法によって簡単に鋳造してもよく、或いは一段階以上のロッド、繊維又はチューブ引き抜き加工を経て準備されてもよい。その他の準備技術としては発砲ガラスを含む。ガラス成形に次いで、超微粒子状に細かく砕かれる。アルギナート成分については、本発明については、アルギン酸、その誘導体及びその塩が用いられてもよい。アルギン酸のナトリウム塩及びカルシウム塩又はこれらの２つの塩の混合物が用いられてもよい。アルギン酸ナトリウムが特に望ましい。好適な一実施例において、本発明に係る成分はアルギン酸ナトリウム粉末と水溶性ガラス（例えばギルテクリミテッド(Giltech Limited)製のアルグレース（商標）(ARGLAES^TM)）の混合物をアルギナート：ガラスの重量比が２５：７５にすることである。好ましくは、水溶性ガラスは溶解するのに伴ってカルシウムイオンを放出する。カルシウムイオンはアルギン酸ナトリウムのナトリウムイオンと置換されるものがあり、アルギン酸カルシウムを形成する。アルギン酸カルシウムの存在によってアルギナートゲルが安定化される。この成分は予め混合されていてもよく、或いはアルギナートは担体物質及び処方成分と別々に保存され、使用前に瞬間的に混合されてもよい。この方法によると、創傷又は問題箇所に適応するように特別な配合を考えることができる。任意に、本発明に係る成分は活性要素を含んでいてもよい。ここで用いられている「活性要素」という言葉は、患者（成長要素及び生細胞を含む）の新陳代謝又はあらゆる新陳代謝の過程又は細胞に関する過程、治療の促進、感染予防、超内芽又は炎症等に作用する物質全てについて言及している。抗菌剤及びその他の抗菌性の試剤、ステロイド、鎮痛剤等すべてが適切である。任意には、活性要素は放出遅延又は放出制御物質形状であってもよい。本発明に係る成分は、身体表面を清潔にするため、創傷又は外傷の治療を促進するため、身体の露出部分の乾燥を防ぐため又は感染を防ぐために用いられてもよい。本発明に係る別の局面からは、人間の又は人間以外の動物（好ましくは哺乳類）の身体を治療する方法であって、アルギン酸（その誘導体又はその塩）と、例えば水溶性ガラス（好ましくは銀を含む）等の担体物質との超微粒子状の混合物を前記身体の表面、例えば創傷、に塗布ことを特徴とする方法を提供する。本発明について、これらに限定されないが、図及び以下の文を参照してさらに詳しく説明する。図１は銀イオンのみを放出するガラス成分を移植した部位における、移植後７日目の、炎症性細胞の広がりを示した図である。図２はアルギナートを移植した部位における、移植後２日目の、炎症性細胞と筋肉床への損傷の広がりを示した図である。図３は、図２と同一の組織ブロックをさらに拡大した図である。図４はアルギナート成分のみを移植した部位において、筋肉床に存在し、筋肉床を浸潤している炎症性細胞の、移植後７日目の、広がりを示した図である。図５は、図４と同一の組織ブロックをさらに拡大した面である。図６はアルギナートと水溶性ガラス担体との成分を移植した部位における、移植後２日目の、多数の炎症性細胞と破壊された筋肉床を示した図である。図７はアルギナートと水溶性ガラス担体との成分を移植した部位における、移植後７日目の、多数の炎症性細胞と正常な筋肉床を示した図である。例１ラットモデルを用いて、粉末状の生体材料に対する組織応答性と、さらに、２種の材料を複合することによって応答性に有為な効果があるかどうかを決定することを目的とする。材料 CRG／銀粉末 [D301893 Ag 3モル%]……CRG/銀アルギナート粉末 [lot No544831]…………アルギナート CRG／銀粉末及びアルギナート粉末混合物 [50:50]…アルギナート/CRG/銀銀含有の放出制御ガラス（以下CRG/銀と言う）は以下のような成分を有している。Ｎａ₂Ｏ２７．５モル％ＣａＯ２２モル％Ａｇ₂Ｏ３．５モル％Ｐ₂Ｏ₅ ４７モル％ガラス中の銀成分はオルトリン酸銀の形状で加えられるが、慣例的に「酸化銀」として示されている。１００％のガラス粒子の直径は５３μｍ未満である。ここで用いられるアルギナートは純正アルギン酸ナトリウムで、市販されている英国のケルコインターナショナルリミテッド(Kelco International Limited) 製のマニュコールLKX（商標）(Manucol^TMLKX)である。アルギン酸ナトリウムの微粒子サイズの最頻値は４１．４６μｍで、９９．４％の微粒子の直径が４９．９９μｍ未満である。全ての原料は粉末形状である。アルギナート/銀混合物は手作業で準備された。移植前に、原料は殺菌されていない。実験過程において、感染に関する問題は起こらなかった。方法成体の、リスター菌種のブラックアンドホワイトフーデッドラット(black and white hooded rats)（約２００ｇ）を全ての実験過程に用いた。経験のある実験員によって適切な外科的処理が施され、全ての実験過程は英国ホームオフィスライセンス（UK Home Office license）番号PP140/01099に詳述されている方法で行われた。腰部の仙椎上を少量切開し、この切開部の一端にある筋肉床を鈍体によって解剖し、露出させた。筋肉繊維中にポケットを創り、このポケットに約２ｍｇの粉末状の材料を注意深く入れた。必然的に、粉末材料は筋肉床表面に沈着し、皮下組織と接触したものもあった。一つの方法につき、２日、７日及び１４日という日程でそれぞれ動物を屠殺した。屠殺後、あらゆる炎症の症候を見るために組織を検査し、移植部位を含む組織／筋肉ブロックを取り除いた。そのブロックを急冷凍し、それぞれの切片が７μ ｍの厚さになるように低温槽ミクロトーム上で切断し、ヘマトキシリン及びエオシンを用いて染色した。これらの切片を光学顕微鏡で検査した。結果 CRG/ 銀＜２日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。移植部位の染色を行うと、重度の炎症が見られた。筋肉は広い範囲に亘って好中球で浸潤しており、筋肉繊維は破壊されていた。黒い粒状物質（Ag/Ag錯体と思われる）が明確に確認され、好中球がこれらの微粒子の周囲を濃密に取り囲んでいた。＜７日間＞筋肉部位はきれいに見えたが、それぞれの移植部位に多量の透明な浸出液が見られた。その浸出液は、移植部位の皮膚内に腫張を形成していた。染色すると、その部位に炎症性細胞が広がっているのが見られた(図１)。これらの細胞は主に好中球と思われる。炎症性の浸潤がいくつか残っていたが、筋肉繊維は正常に見え、壊死組織は確認できなかった。粒状物質が確認されたが、この事例では黒色ではなく、ガラスの残渣だと思われる。この時銀は検出されなかった。＜１４日間＞この場合は、浸出液とそれによる腫脹は正常に戻っていた。しかし移植部位が露出されると、組織破壊の痕跡（壊死と思われる）が筋肉床とそれに接触している皮下組織に見られた。染色すると、大規模な炎症が明らかで、組織の壊死が見られた。しかし、影響を受けたのは狭い範囲だけである。また黒っぽい粒状物質が確認された。これは銀錯体だと思われる。またその部位にはガラスの残渣も明確に見られた。アルギナート＜２日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。しかし、アルギナートは「散在した」ゲルとして、移植部位の上や周囲で明確に見られた。染色すると、多量の炎症性細胞が見られ(図２)、筋肉床は損傷を受け、筋肉繊維はこれらの細胞によって破壊され、浸潤されていた。これは微少な粒状物質が筋肉を侵害し、炎症反応を刺激したことによると思われる。しかし、壊死反応は見られなかった。図３は、図２と同一の組織ブロックをさらに拡大した図である。炎症性細胞が筋肉繊維を侵害しているのがわかる。ピンク色の染色された物質のほとんどがアルギナートで、きれいに分散しているのが明らかに見られる。筋肉繊維（これもピンクに染色されている）が右上に見える。アルギナートもピンクに染色されて見られる。＜７日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。ここではアルギナートは見られず、筋肉床はきれいに見えた。染色を行うと(図４)、多量の炎症性細胞が移植部位に残っているのが見られた。しかし、移植部位をさらに拡大しても(図５)、アルギナートがその部位に残っていることはほとんど確認できなかった。ここでは浸出液は見られなかったが、結果はCRG/銀を用いた７日間の場合と非常によく似た状態であった。＜１４日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。染色すると、移植部位に多量の炎症性細胞が明確に見られた。その部位にアルギナートが残っていることもいくらか分かったが、非常に少量であった。組織の壊死、又は破壊は見られなかった。アルギナート/CRG/銀＜２日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られず、筋肉床はきれいに見えた。染色すると(図６)、筋肉繊維は障害をうけ、筋肉床は破壊されているように見えた。これは粒状物質が筋肉を侵害し、炎症反応を刺激したことによると思われる。しかし、移植部位における炎症性細胞及び筋肉の浸潤は、それぞれの物質が単独で使用されたときに比べて減少しているようであった。非常に微量の粒状物質が移植部位に見られた。ここでもまた、これはガラスの残渣だと思われる。＜７日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。染色すると(図７) 、移植部位には多量の炎症性細胞が見られた。またこれが何であるかは明らかでないが、粒状物質もいくらか存在していた。応答性は２日間の例とほぼ同様であった。しかし、本例では筋肉床は正常で、筋肉繊維は無傷のようであった。結果はそれぞれの物質が単独で使用された同期間の例とほぼ同様であった。＜１４日問＞動物を屠殺後、肉眼では移植部位に炎症の症候は見られなかった。染色すると、炎症細胞がほとんどないきれいな筋肉ブロックが見られた。混合物質を使用した１４日間の例の応答性はそれぞれの物質を単独で使用した同期間の実験例に比べて明らかに良好であった。本例では粒状物質は見られなかった。結論以上のサンプルで見られた炎症性の大体は、以下の原因に理由付けられる。ａ．外科的処置自体；通常の創傷治療期間における組織応答性を調べている。ｂ．物質が粉体／粒状態で使用されたこと；これによって必然的に炎症性がより増加する。それにもかかわらず、使用した物質に対する応答性の違いが見られた。CRG を含有した銀はかなりの量で最もひどい状態の浸出物、７日間で最も明らかに見られたが、を生じさせた。この浸出物は皮膚の下で腫瘍のように明らかに見ることができ、その部分が動物に痛みを与えていたことは明白である。屠殺によって、その浸出物はきれいな、皮下流体であることが判明した。１４日間の実験では、皮膚に「ただれ」は残っていたが、その浸出物は元に戻っていた。移植部位を露出すると、特に移植部位と接触していた筋肉床表面と皮下組織が損傷を受けていた。極小ではあるが、組織学によって壊死組織の存在が示された。アルギナートのみでは２日間で筋肉表面に「散在した」ゲルを形成したが、その後の時間経過によってきれいな筋肉床を示した。全ての期間において、移植部位には炎症性が見られた。しかし、組織の壊死又は破壊は見られなかった。アルギナートは明らかに溶解していたが、アルギナートの痕跡が移植部位に１４日間残っていた。アルギナート／銀混合物は２日間では細胞を移植部位にあまり誘引しないようであった。７日間では試料が単独で使用された場合とほぼ同様の応答性を示し、浸出液は形成されなかった。しかし１４日後には本事例ではより高い治療応答性を示した。きれいな、正常な筋肉組織が見られ、炎症性浸潤はほとんど見られなかった。例２使用された物質 CRG/銀粉末アルギナート粉末アルギナート/CRG/銀粉末全ての試料は粉末状で移植された成体の、リスター菌種のブラックアンドホワイトフーデッドラット(black and white hooded rats)（約２００ｇ）が使用された。腰部の仙椎上を少量切開した。筋肉繊維中にポケットを創り、このポケットに約５ｍｇの物質を入れた。傷口は絹で縫合した。各期間に対して２匹の動物を使用し、それぞれの物質２例ずつを各動物に入れた。動物は２日後及び７日後に屠殺した。屠殺する際、炎症の症候を見るため組織を検査し、移植部位を含む筋肉のブロックを取り除いた。そのブロックは凍結させ、ミクロトーム上で７ミクロンの厚さになるように切断し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。CRG/ 銀粉末＜２日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。染色すると、重度の炎症が見られた。筋肉は広い範囲に亘って好中球で浸潤しており、筋肉繊維は破壊していた。黒い粒状物質（Ag/Ag錯体）が明確に確認され、好中球がこれらの微粒子の周囲を濃密に取り囲んでいた。＜７日間＞筋肉部位はきれいに見えたが、各動物について、移植したそれぞれの部位に多量の透明な浸出液が見られた。その浸出液は、移植部位の皮膚内に腫張を形成していた。染色すると、移植部位に巨大量の炎症性細胞が広がっているのが見られた。これらの細胞は主に好中球と思われる。炎症性細胞の浸潤が相当残っていたが、筋肉繊維は正常に見えた。粒状物質がいくらか確認されたが、本例では黒色ではなく、ガラスの残渣だと思われる。アルギナート粉末＜２日間＞動物を屠殺した時、アルギナートは「散在した」ゲルとして移植部位の上及び周囲に明確に見られたが、肉眼では炎症の症候は見られなかった。染色すると、多量の炎症性細胞が見られ、筋肉床は損傷を受け、筋肉繊維はこれらの細胞によって破壊され、浸潤されていた。ピンク色に染色されたアルギナートが見られた。＜７日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。ここではアルギナートの兆候は見られなかった。筋肉床はきれいに見えた。染色すると、移植部位に多量の炎症性細胞が残っていたが、この部位にアルギナートが残っているという兆候はほとんどなかった。結果は、CRG/銀を用いた７日間で見られたものと同様であるが、ここでは浸出液は見られなかった。アルギナート/CRG/銀＜２日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。筋肉床はきれいだった。染色すると、筋肉繊維は破壊されていたが、しかし、移植部位には炎症性細胞又は浸潤した筋肉は少量しか見られなかった。粒状物質はほんの少量しか移植部位に残っていなかった。ここでも、これはガラスの残渣だと思われる。＜７日間＞動物を屠殺した時、肉眼では炎症の症候は見られなかった。染色すると、移植部位に多量の炎症性細胞が見られた。また、粒状物質（ガラスの残渣）がいくらかあるのが確認された。筋肉繊維は無傷で正常だった。例３方法その他の粉末もアルギナートと結合させ、ａ）これらの結合もまたゲルを形成するか、ｂ）もしあるとすればそのゲルは粘着性をしめすか、の確認を行った。ここで使用された粉末は、カゼイン、塩化ナトリウム、酸化亜鉛、ホウ化ナトリウム、硫化マグネシウム、塩化マグネシウム、テトラほう酸カルシウム及びヨウ化カリウムである。それぞれの粉末は別個にアルギン酸ナトリウム（マニュコールLKX(商標)）と３：１の割合で混合した。その混合物を、湿気のある傷擬態に塗布し、包帯で覆い、４８時間放置した。結果カゼイン、塩化ナトリウム、亜硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム及びヨウ化カリウムとの混合物は粘着性があるが、「腫瘍のない」ゲルを形成した。酸化亜鉛及びテトラほう酸との混合物は全く湿気を示さなかった。ホウ化ナトリウムとの混合物は十分に湿気を示さなかったが、擬態傷に、包帯には張り付かない弾性のあるコーティングを形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．超微粒子状アルギナートと、超微粒子状担体物質との混合物を含むことを特徴とする成分。２．請求項１記載の混合物において、アルギナート：担体物質の重量比が２０：８０から８０：２０の間であることを特徴とする混合物。３．請求項２記載の混合物において、アルギナート：担体物質の重量比が２５：７５であることを特徴とする混合物。４．前記請求項のいずれかに記載の成分において、前記担体物質が水溶性ガラスであることを特徴とする成分。５．請求項４記載の成分において、前記水溶性ガラスが溶解する際に、銀イオンを放出することを特徴とする成分。６．請求項４又は５のいずれか一つに記載の成分において、前記水溶性ガラスが溶解する際に、カルシウムイオンを放出することを特徴とする成分。７．前記請求項のいずれか一つ記載の成分において、アルギナートがアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム又はそれらの混合物であることを特徴とする成分。８．請求項７記載の成分において、アルギナートがアルギン酸ナトリウムであることを特徴とする成分。９．前記請求項のいずれか一つに記載の成分において、前記超微粒子状アルギナートの微粒子径が１５０μｍ以下であることを特徴とする成分。 10．前記請求項のいずれか一つに記載の成分において、前記超微粒子状担体物質の微粒子径が１５０μｍ以下であることを特徴とする成分。 11．前記請求項のいずれか一つに記載の成分において、前記アルギナート及び前記担体物質の微粒子径の最頻値がそれぞれ６０μｍ以下であることを特徴とする成分。 12．前記請求項のいずれか一つに記載の成分において、前記成分が超微粒子状カルシウムイオン放出水溶性ガラス及び超微粒子状アルギン酸ナトリウムを重量比で７５：２５有し、前記ガラス及び前記アルギナートがそれぞれ最頻値が６０ μｍ以下の微粒子径を有することを特徴とする成分。 13．人間の又は人間以外の動物の身体を治療する方法であって、前記方法が前記請求項１〜１２のいずれか一つに記載の成分を前記身体の表面への塗布を含むことを特徴とする方法。 14．前記請求項１〜１２のいずれか一つに記載の成分の使用であって、身体表面を清潔にするか、創傷又は外傷の治療を促進するか、身体の露出した部分の乾燥を妨げるか又は感染を予防する為の使用。