JP2000507200A - 低酸素に伴う眼合併症を処置するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予防または治療する方法であって、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する少なくとも２種の剤を、予防または治療有効量で患者の眼に投与することを含んで成る方法、並びに該方法に有用な水性眼科用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 低酸素に伴う眼合併症を処置するための組成物 発明の分野 本発明は、眼疾患の処置方法に関する。本発明はとりわけ、水溶性溶解安定性 ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護 剤から成る群から選択する少なくとも２種の剤を用いて、低酸素に伴う眼合併症 を予防または治療するための方法および組成物に関する。 発明の背景 非ガス透過性ハード(ＰＭＭＡ；ポリメチルメタクリレート)レンズおよびソフ トコンタクトレンズの装用者の多くは、レンズ装用中に軽度ないし中程度の角膜 浮腫を経験する。「長時間装用」レンズ使用者においては、角膜浮腫の発生率がよ り高く、症状もより重い(特に就寝中)。それ以外にも、長時間レンズ装用による 角膜合併症として、角膜炎、潰瘍性角膜炎、感染、血管新生、上皮小嚢腫、およ び内皮ポリメガシズム(polymegathism)がある。 コンタクトレンズ装用によって起こる角膜上皮低酸素は、嫌気的解糖を促進し 、浸透圧に作用するラクテートの生成および蓄積が上皮において高まる。このラ クテートは支質に拡散し、そこで浸透圧の不均衡を生じ、角膜含水量の上昇(膨 潤)を導く。レンズ装用は、レンズのＣＯ₂透過性が低いことにより、ＣＯ₂分圧 の上昇をも引き起こす。涙液フィルム／レンズ表面におけるこのＣＯ₂増加は、 支質のラクテート蓄積と相まって、角膜ｐＨの低下(角膜アシドーシス)を促進す る。眼瞼を閉じるとＣＯ₂分圧が更に高まり、上皮の酸素が一層不足する。この ような作用は、レンズを装用する間、長期的な上皮ｐＨ低下をもたらし、酸性化 は眼を閉じている時に最も大きくなり得る。この酸性化は多くの角膜変化を容易 に起こし得、前記角膜合併症の一因となっている。 低酸素を防止する方法の一つとして、より酸素透過性の高いコンタクトレンズ (例えば、シロキサンまたはシリコーンコポリマー)の使用が挙げられる。しかし 、最も酸素透過性の高いレンズでも、顕著な角膜浮腫を起こすことが知られてい る。 高張NaClを用いる浸透圧療法も行われているが、これは正常な角膜にも影響 を及ぼす。乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)阻害剤であるシュウ酸ナトリウムおよ びオキサミン酸ナトリウムは、インビトロで、支質のラクテート蓄積を軽減する ことにより、浮腫の無い角膜の角膜厚に影響することなく、実験的浮腫の進行を 遅延することが報告されている[エム・ディ・ロード(Ｍ．Ｄ．Rohde)ら、カレン ト・アイ・リサーチ(Current Eye Research)、１９８６、５、７５１−７５８ ]。また、エム・イー・クラーク(Ｍ．Ｅ．Clark)、ジェイ・エイ・エム・ヒンク (Ｊ．Ａ．Ｍ．Hinke)およびエム・イー・トッド(Ｍ．Ｅ．Todd)、ジャーナル・ オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー(J．Exp．Biol．)(１９８１)、９０、 ４３−６３も参照されたい。該文献を引用により本発明の一部とする。 アブラハム(Abraham)の米国特許第５１０２６７０号(引用により本発明の一部 とする)には、眼の膨潤および角膜−結膜の炎症を治療または予防する方法が開 示されている。該方法は、ある量のヘムオキシゲナーゼ誘導剤(例えばSnCl₂)を 眼に投与することを含んで成る。ナース，ジー・ジー(Nahas，Ｇ．Ｇ．)、ファ ーマコロジカル・レビューズ(Pharmacol．Rev．)、１４、(１９６２)、４４７( 引用により本発明の一部とする)をも参照されたい。ヘムオキシゲナーゼが増加 すると、アラキドン酸カスケードにおいて、１２(Ｒ)−ヒドロキシエイコサテト ラエン酸[１２(Ｒ)−ＨＥＴＥ]および１２−ヒドロキシ−５，８，１４−エイコ サトリエン酸[１２(Ｒ)−ＤＩＨＥＴＥ]が減少する。１２(Ｒ)−ＨＥＴＥは、正 常な角膜含水量および角膜厚の維持に寄与する酵素である角膜内皮ＡＴＰアーゼ (アデノシントリホスファターゼ)を阻害することが知られている。１２(Ｒ)−Ｄ ＩＨＥＴＥは、結膜血管の拡張および炎症に関与するケミカルメディエーターで ある。従って、ヘムオキシゲナーゼレベル上昇の結果、角膜の膨潤、並びに結膜 および角膜の炎症が軽減する。 しかし、ゲロスキー(Geroski)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジ ー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest．Ophthal．Vis．Sci．)、第３４ 巻、第４号、１４０４、１９９３に示されているように、１２(Ｒ)−ＨＥＴＥに よる角膜内皮ＡＴＰアーゼ阻害は、２９％までであり得ることが最近わかっ た。このことに加えて、角膜支質ラクテートの増加による浸透圧作用が、単なる 物理的−化学的メカニズムにより角膜膨潤を促進することが知られており、コナ ーズ(Conners)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジ ュアル・サイエンス、第３３巻、第４号、７８０、１９９２には、ヘムオキシダ ーーゼ誘導によるコンタクトレンズ誘導角膜膨潤の低下はわずか２６％であるこ とが記載されており、生理的ｐＨの水溶液において塩化スズ(II)は不溶および不 安定であることが報告されている［メルク・インデックス(Merck Index)、第１ １版、１９８９、第１３８４〜１３８５頁；コディマ(Kodima)ら、ジャーナル・ オブ・ラジオアナリティカル・アンド・ヌクレアー・ケミストリー(J．Radioana l．Nucl．Chem．)、レターズ１４６(１)５７−６６(１９９０)]ことを考え合わ せると、低酸素に伴う角膜合併症の防止において、いくらかの進歩は見られるが 、低酸素合併症を予防または治療するための改善された方法または眼用組成物が 必要である。長時間装用コンタクトレンズの出現に伴い、前記問題の回避の重要 性が高まっている。 好ましい態様の概要 驚くべきことに、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗ア シドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する少なくとも２種 の剤の組み合わせは、処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を治療するため 、および予防するために、非常に有効であることがわかった。 一態様においては、本発明は、処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予 防または治療する方法であって、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、 膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する少 なくとも２種の剤を、予防または治療有効量で患者の眼に投与することを含んで 成る方法を提供する。 他の一態様においては、本発明は、処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症 を予防または治療するための眼科用組成物であって、水溶性溶解安定性ヘムオキ シゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成 る群から選択する少なくとも２種の剤の予防または治療有効量を、生理学的に許 容し得る担体と共に含有する組成物を提供する。 本発明は全般に、(a)水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤約２．５重 量％まで；(b)膜透過性抗アシドーシス緩衝剤約０．５Ｍまで；(c)浸透圧保護剤 約０．６Ｍまで；(d)浸透圧調節剤約２．０％(w/v)まで；および(e)水を含有す る眼用組成物であって、ｐＨが約６．０〜９．０であり、(a)、(b)および(c)か ら選択する少なくとも２種の成分を含有する組成物を、患者の眼に投与すること に関する。 好ましい態様の詳細な説明 本発明の眼用組成物は、生理学的に許容し得る(眼に安全で許容し得、眼に明 らかな副作用を起こさない)。 説明の目的で成分の好ましい例を以下挙げるが、本発明の組成物は、その効果 、安定性または生理学的許容性を損なわない他の種々の成分をも含有し得る。 「予防有効量」とは、組成物に含まれる活性成分の量が、低酸素に伴う合併症を 生じ得る条件に患者が曝される前、またはそれと同時に組成物を投与することに より該合併症を予防するのに充分な量であることを意味する。例えば、コンタク トレンズの装用が長時間にわたることが予想される場合に、前以て、または同時 に、組成物を投与する必要があり得る。 「治療有効量」とは、活性成分の量が、患者が低酸素に伴う合併症(装用時間の 短縮を包含する)の臨床的の兆候および症状を示す前、それと同時、またはその 後に組成物を投与することにより該合併症を解消または軽減するのに充分である ことを意味する。 いずれの量も、各活性成分の効力、患者の年齢、体重および応答、並びに患者 の臨床的兆候および症状の種類および程度によって、大きく変化し得る。従って 、活性成分量に上限または下限は無い。本発明において使用すべき必要量を、当 業者は容易に決定し得る。 「低酸素に伴う眼合併症」とは、低酸素状態をもたらす長時間のコンタクトレン ズ装用によって、眼またはその部分(例えば、角膜および結膜)に生じる好ましく ない状態を意味する。そのような合併症は、角膜浮腫、眼の炎症、およびレンズ 装用時間の短縮のような症状を包含するが、それらに制限されない。 本発明の眼用組成物は主として、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤 、膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する 少なくとも２種の剤を、生理学的に許容し得る担体と共に含有する。 水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤は、インビボでヘムオキシゲナー ゼを誘導することが知られているいずれの化合物または化合物組み合わせも包含 する。そのような化合物の例は、水溶性溶解安定性ヘム誘導体、重金属イオンま たは適当な金属含有化合物、およびビタミンＢ₁₂である。適当な重金属イオンは 、Cr、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn、Au、Hg、Pb、Cd、Sn、PtおよびSbから成る群から選 択する金属のイオンである。最も好ましい金属イオンは、Sn²⁺またはSn⁴⁺である 。塩化スズ(IV)は生理学的に許容し得、特に好ましい。適当なヘム誘導体は、Fe をSn、Cr、Co、ZnまたはMnのような他の金属で置き替えた種々の合成ヘム、およ びポルフィリン環構造をプロトポルフィリンまたはメソポルフィリンとして変化 した類似化合物である。合成ヘムの例は、コバルトプロトポルフィリン(CoPP)、 コバルトメソポルフィリン(ＣＯＭＰ)、およびヘムアルギネートである。ビタミ ンＢ₁₂、硫酸亜鉛、および可溶性溶解安定性Sn²⁺またはSn⁴⁺含有錯体のようなヘ ムオキシゲナーゼ誘導剤の組み合わせを使用してもよい。 本発明の組成物中におけるヘムオキシゲナーゼ誘導剤の有効濃度範囲は、通例 、約０．０００５〜１．０w／v％、好ましくは０．００１〜０．２w／v％、より 好ましくは約０．０２w／v％である。 本発明の組成物は、角膜アシドーシスを処置するために、膜透過性抗アシドー シス緩衝剤を含有し得る。この緩衝剤の条件は通例、(１)角膜上皮を透過して上 皮細胞内部に入り、上皮細胞の細胞内ｐＨを緩衝し得ること；(２)上皮を透過し て支質に達し、無細胞支質組織を緩衝し得ること；(３)安全性および毒物学的観 点から許容し得ることである。すなわち、適当な緩衝剤は、涙液に可溶で、生理 学的に許容し得、インビボでプロトン受容体として作用し、角膜上皮細胞膜を透 過して上皮細胞の細胞内媒質中に入ることができ、角膜上皮全体を透過して角膜 支質に達することができるものである。最も好ましい緩衝剤は、弱塩基のトリス (ヒドロキシメチル)アミノメタン[トリス(ＴＲＩＳ)]、またはジ(ヒドロキシメ チル)アミノメタンである。トリスは、毒性が低く、緩衝能が高いので、心臓手 術において起こる急性呼吸性アシドーシスまたは代謝性アシドーシスの処置に使 用されている[ジー・ジー・ナース、クリニカル・ファーマコロジー・アンド・ セラピューティクス(Clin．Pharmacol．and Ther．)(１９６３)、４、７８４− ８０２]。他の有機アミンを使用してもよい。炭酸水素ナトリウムおよび水酸化 物イオンを使用してもよい。膜透過性抗アシドーシス緩衝剤の有効濃度範囲は通 例、約０．０５〜０．５０Ｍ，好ましくは０．１０〜０．３０Ｍである。 本発明の組成物は、細胞内および／または細胞外の浸透圧を調整するために、 浸透圧保護剤を含有し得る。すなわち、浸透圧保護剤は、ラクテートの蓄積によ って起こる不均一な、および／または亢進した角膜含水(角膜膨潤)を矯正し得る 。本発明の組成物は、細胞内または細胞外の浸透圧を調整するために、浸透圧保 護剤を含有し得る。浸透圧保護剤の条件は通例、(１)角膜上皮を透過して上皮細 胞内部に入り、上皮細胞の細胞内浸透圧を調整し得ること；(２)上皮を透過して 支質に達し、無細胞支質組織の浸透圧を調整し得ること；(３)安全性および毒物 学的観点から許容し得ることである。すなわち、適当な浸透圧保護剤は、涙液に 可溶で、生理学的に許容し得、角膜上皮細胞膜を透過して上皮細胞の細胞内媒質 中に入ることができ、角膜上皮全体を透過して角膜支質に達することができるも のである。 使用し得る適当な浸透圧保護剤は、トリメチルアミンＮ−オキシド(ＴＭＡＯ) 、ベタイン、サルコシン、グリシンおよびグリシン誘導体(例えばジメチルグリ シン)、Ｎ，Ｎ−ビス(２−ヒドロキシメチル)グリシン、アミノ酸(例えば、Ｌ− アラニン、Ｄ−アラニンおよびβ−アラニン)、タウリン、グリセロール、１− アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、オクトピン、並びにトレハロースを包 含し得る。特に好ましい浸透圧保護剤は、ＴＭＡＯである。浸透圧保護剤の有効 濃度範囲は通例、約０．０５〜０．６Ｍ、好ましくは０．１０〜０．４０Ｍであ る。 グリシンもしくはその活性誘導体(例えば、サルコシン、ジメチルグリシンお よびベタイン)のような浸透圧保護剤、または他の適当な浸透圧保護剤(例えば、 ＴＭＡＯ)は、単独で、または他の賦形剤と共に、経口摂取用錠剤、または他の 適当な剤形の形態で、低酸素の処置に使用し得る。投与後、コンタクトレンズ装 用者の体内でグリシンが生成し、コンタクトレンズ装用による低酸素に伴う合併 症からの保護を提供すると考えられる。また、浸透圧保護剤(例えばＴＭＡＯ)を 単独で、液体(例えば、点眼剤、洗眼剤、塩類溶液、コンタクトレンズ消毒溶液 または多目的溶液)の形態で、低酸素の予防または治療に使用することもできる 。このような溶液も、コンタクトレンズ装用による低酸素に伴う合併症からの保 護を提供し得る。 本発明のヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗アシドーシス緩衝剤、および 浸透圧保護剤は、点眼剤、洗眼剤およびコンタクトレンズ用多目的溶液のような 製剤中に一つに組み合わせて、患者の眼に同時に投与し得る。別個の投与形態と して同時に投与してもよい。また、１種の剤を、他の剤の投与前または投与後に 投与してもよく、この場合、２種(または３種)の剤の投与間隔をあまり空けない ように(すなわち数時間以内に)する。しかし、剤を一つの組成物または製剤とし て使用する方が、患者にとっても、処方する眼科医または視力検査士にとっても 便利である。剤の組み合わせを、生理学的に許容し得る担体と組み合わせて投与 することが好ましく、好都合である。最も好ましい担体は、滅菌精製水である。 通例、浸透圧調節剤が、眼用組成物に必要である。浸透圧調節剤の機能は、組 成物を眼組織に対して生理学的に許容し得るものとし、投与時の快適性を高める ことである。適当な浸透圧調節剤は、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、リ ン酸水素塩およびホウ酸塩を包含する。塩化ナトリウム、塩化カリウム、一塩基 性リン酸ナトリウムおよび二塩基性リン酸ナトリウムが好ましい。通例、塩化ナ トリウムは、組成物全体に対して約０〜２．０％(w／v)、好ましくは約０〜０． ４％の量で組成物中に存在し得る。すなわち、活性成分を前記賦形剤に直接溶解 することによって本発明の組成物を調製することができ、また、本発明の組成物 を既知の眼用溶液に加えることもできる。 他の投与様式においては、本発明の活性剤を、遅延放出システム、例えば、コ ンタクトレンズ、バンデージレンズまたはウエハーの形態で、眼に投与し得る。 ウエハーシステムは、当分野でよく知られており、活性剤の均一な調節的デリバ リーが望ましい場合に用いられる。そのようなシステムは、眼において体液(涙 液)または酵素と接触すると崩壊する生体適合性および生分解性の材料で形成し 得、前記溶液と同様の薬理学的条件を満たすものである。更に別の投与方法にお いては、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、β−アラニン、１−アミノシ クロプロパン−１−カルボン酸、サルコシン、ジメチルグリシン、ベタイン、タ ウリン、ＴＭＡＯ(トリメチルアミンオキシド)およびそれらの混合物から成る群 から選択する浸透圧保護剤を、ヘムオキシゲナーゼ誘導剤(例えば、塩化スズ(II )もしくは(IV)および／またはビタミンＢ−１２)と組み合わせて、得られた組成 物を経口摂取に供し得る。この投与方法に使用する浸透圧保護剤としては、グリ シンが好ましい。 生理学的に許容し得、眼または眼組織に悪影響を及ぼさないものであれば、他 の成分も組成物に加え得る。そのような成分は更に、前記活性成分の効果、およ び組成物の安定性を損なわないものでなければならない。そのような成分の例は 、安定剤、保存剤、消毒剤、緩衝剤(組成物中に抗アシドーシス緩衝剤が存在し ない場合)などである。そのような成分は、当業者既知である。例えば、適当な 保存剤および消毒剤は、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリクォード(polyqua d)[オナマー(Ｏnamer)Ｍ]、およびポリオキシアルキレンジアミンビグアニドを 包含する。通例、保存剤および消毒剤は、約０．５〜１００ppmの濃度レベルで 使用し得る。適当な緩衝剤は、クエン酸ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸 、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、種々のリン酸緩衝剤混合物 (Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ＮａＨ₂ＰＯ₄、Ｎａ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＨＰＯ₄、ＫＨ₂ＰＯ₄およびＫＨ ＣＯ₃の組み合わせを包含する)を包含する。通例、緩衝剤は、組成物全体に対し て約０．０５〜２．５％(w／v)、好ましくは０．１〜２．０％の量で使用し得る 。すなわち、ｐＨ調節のために緩衝剤を本発明の組成物に加えることによって、 組成物のｐＨを緩衝して眼の刺激を防ぐ。この緩衝は、組成物に抗アシドーシス 性を付与する緩衝とは区別される。換言すると、本発明の組成物は、膜透過性抗 ア シドーシス緩衝剤を提供する条件に加えて、ｐＨ安定性および眼許容性とするた めに通常の緩衝剤で緩衝し得る。 本発明の活性成分をコンタクトレンズ湿潤溶液中に使用する場合は、眼におけ るコンタクトレンズの湿潤または再湿潤のために、更に多くの他の成分を溶液に 加え得る。そのような成分は、抗菌または抗真菌剤、界面活性剤、増粘剤(例え ば、レシチンまたはヒドロキシメチルセルロース)、洗剤クリーナーなどである 。そのような成分の例および使用量は、当業者既知である。これに関して、例え ば、米国特許第４５２９５３５号の開示を、引用により本発明の一部とする。 本発明の活性成分は、錠剤または粉末のような固体形態として供してもよい。 組成物を固体形態で供する場合、起泡剤を通例使用する。適当な起泡剤の例は、 適当なアルカリ金属塩(例えば炭酸ナトリウム)と組み合わせて使用する酒石酸ま たはクエン酸を包含する。 低酸素に伴う眼合併症を予防または軽減する本発明の組成物の効果は、下記の 標準的な生物学的および／または薬理学的試験の２種またはそれ以上に合格する ことによって確認できる：(１)ヘムオキシゲナーゼを、炎症および膨潤を充分抑 制するレベルまで誘導する活性の測定；(２)角膜膨潤(例えば浸透圧に関連して 誘発された膨潤)を軽減または解消する活性の測定；および(３)角膜上皮および 支質のｐＨを生理学的に許容し得る値にシフトさせる活性の測定。 本発明を好ましい態様に関して説明したが、種々の変更が当業者に可能であり 、本発明は請求の範囲内の変更を包含すると理解される。以下の実施例により、 本発明を制限することなく更に説明する。実施例１ 下記成分を合し、均一に混合して、ｐＨ７．５の眼用組成物を調製した： 成分 量(重量％) ビタミンＢ₁₂ ０．０００８５ ZnSO₄ ０．２５ NaCl ０．３７ トリス ０．２５ トリス塩酸塩 １．２４ ポリヘキサメチレンビグアニド(ＰＨＭＢ) １ppm プルロニック(Pluronic)Ｆ１２７ ０．１０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１０ 滅菌蒸留水 １００mlとする 実施例２ 下記成分を合し、均一に混合して、ｐＨ８．３、浸透圧３６４mosmの眼用組成 物を調製した： 成分 量(％w／v) トリス １．４９ トリス塩酸塩 ０．７９ ＴＭＡＯ １．５３ ＰＨＭＰ １ppm 滅菌蒸留水 １００mlとする実施例３ 下記成分を合し、均一に混合して、ｐＨ８．３の眼用組成物を調製した：成分 量(重量％) スズ(IV)イオン可溶性錯体＊ ０．０２[スズ(IV)イオン％w／v] トリス １．４９ トリス塩酸塩 ０．７０ 塩化ナトリウム ０．３４ ポリヘキサメチレンビグアニド(ＰＨＭＢ) １ppm 滅菌蒸留水 １００mlとする ＊ヘムオキシゲナーゼを誘導するスズ(IV)イオンの可溶性、安定性、無毒性 錯体実施例４ 下記成分を合し、均一に混合して、ｐＨ７．４の眼用組成物を調製した：成分 量(％w／v) スズ(IV)イオン可溶性錯体＊ ０．０２[スズ(IV)イオン％w／v] ＴＭＡＯ ３．３ 二塩基性リン酸ナトリウム ０．１２ 一塩基性リン酸ナトリウム ０．０２ ＰＨＭＢ １ppm 滅菌蒸留水 １００mlとする ＊ヘムオキシゲナーゼを誘導するスズ(IV)イオンの可溶性、安定性、無毒性 錯体

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｆ Ｉ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予防または治療する方法であ って、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗アシドーシス緩 衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する少なくとも２種の剤を、予防 または治療有効量で患者の眼に投与することを含んで成る方法。 ２．ヘムオキシゲナーゼ誘導剤は、スズ(IV)または(II)イオンの水溶性溶解安 定性錯体である請求項１記載の方法。 ３．緩衝剤はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである請求項１記載の方 法。 ４．浸透圧保護剤はトリメチルアミンＮ−オキシドである請求項１記載の方法 。 ５．低酸素に伴う眼合併症は角膜浮腫である請求項１記載の方法。 ６．低酸素に伴う眼合併症は眼の炎症である請求項１記載の方法。 ７．低酸素に伴う眼合併症は、レンズ装用時間の短縮である請求項１記載の方 法。 ８．処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予防または治療するための眼 科用組成物であって、水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤、膜透過性抗 アシドーシス緩衝剤、および浸透圧保護剤から成る群から選択する少なくとも２ 種の剤の予防または治療有効量を、生理学的に許容し得る担体と共に含有する組 成物。 ９．ヘムオキシゲナーゼ誘導剤は、スズ(IV)または(II)イオンの水溶性溶解安 定性錯体である請求項８記載の組成物。 １０．緩衝剤はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである請求項８記載の 組成物。 １１．浸透圧保護剤はトリメチルアミンＮ−オキシドである請求項８記載の組 成物。 １２．ヘムオキシゲナーゼ誘導体および膜透過性抗アシドーシス緩衝剤を選択 する請求項８記載の組成物。 １３．ヘムオキシゲナーゼ誘導体および浸透圧保護剤を選択する請求項８記載 の組成物。 １４．膜透過性抗アシドーシス緩衝剤および浸透圧保護剤を選択する請求項８ 記載の組成物。 １５．(a)水溶性溶解安定性ヘムオキシゲナーゼ誘導剤約２．５％(w／v)まで ； (b)膜透過性抗アシドーシス緩衝剤約０．５Ｍまで； (c)浸透圧保護剤約０．６Ｍまで；および (d)浸透圧調節剤約２．０％(w／v)まで を含有する眼科用組成物であって、ｐＨが約６．０〜９．０であり、(a)、(b)お よび(c)から選択する少なくとも２種の成分を含有する組成物。 １６．コンタクトレンズ装用による低酸素に伴う合併症を予防または治療する 方法であって、浸透圧保護剤を含有する組成物を形成し、該組成物を経口摂取用 担体中で調剤することを含んで成る方法。 １７．組成物はグリシンおよびその活性誘導体を含有する請求項１６記載の方 法。 １８．組成物は、塩化スズ(II)、塩化スズ(IV)、ビタミンＢ₁₂および硫酸亜鉛 から成る群から選択するヘムオキシゲナーゼ誘導剤を更に含有する請求項１７記 載の方法。 １９．処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予防または治療する方法で あって、浸透圧保護剤を予防または治療有効量で患者の眼に投与することを含ん で成る方法。 ２０．処置を要する患者の低酸素に伴う眼合併症を予防または治療するための 眼科用組成物であって、予防または治療有効量の浸透圧保護剤を生理学的に許容 し得る担体と共に含有する組成物。