JP2000507208A - レチノイド型の芳香族多環誘導体、それらの製法、医薬品および化粧品組成物の製造のためのそれらの使用 - Google Patents

レチノイド型の芳香族多環誘導体、それらの製法、医薬品および化粧品組成物の製造のためのそれらの使用

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キス，ロベール
スクーフ，アラン―ルネ
ジェルマン，ピエール
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、炭素１１と１２の間の二重結合が有する基Ｒ3とＲ4がシスである−般式（Ｉ）のレチノイド型の新規な芳香族多環誘導体、ならびにそれらを含有する医薬品および化粧品組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド型の芳香族多環誘導体、それらの製法、医薬品および化粧品組成物の 製造のためのそれらの使用 本発明は次の一般式で表されるレチノイド型の芳香族多環誘導体に関するもの である： この式において、炭素１１と１２の間の二重結合が有する基Ｒ3とＲ4はシスであ りＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1，Ｘ2とＸ3は次の意味を持つ： ・Ｒ1は水素原子、低級アルキル基または式−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨＯ，− ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ8、−ＣＨ2ＯＣＯＲ9、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＰＯ3Ｈ2 、ｐ−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、テトラゾル−５−イルアミノカ ルボニル、テトラゾル−５−イル、５−トリフルオロメチル−テトラゾイルの基 、および可能な場合は生理的に許容される酸とのそれらの塩を表し、ここでＲ8 とＲ9は： ・水素原子、−ＯＨ基、低級アルキル基または式−ＯＲ10の基であり、ここでＲ10 は炭素原子を１から２０個有する分岐または非分岐アルキル基、炭素原子を２ から２０個有する分岐または非分岐アルケニル基、アリールまたはアラルキル基 、あるいは次式のアミノ基であり： ここで同一または異なるｒとｒ’は水素原子、低級アルキル基、アリールまたは アラルキル基、α−アミノ酸の残り、糖の残りまたはその中で一緒にとらえられ たｒとｒ’が複素環を形成する複素環を表す。 ・Ｒ2は水素原子、ハロゲン族原子またとくにフッ素原子、低級アルキル基、化 学式−ＣＯＯＨ、−ＯＲ11、−ＳＲ11、ｎが０と１０の間の整数である−（ＣＦ2 ）nＣＦ3の基、または−ＯＣＯＲ11基、および可能な場合は生理的に許容され る酸とのそれらの塩、あるいは次式のアミノ基であり： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持ち、またＲ11は水素原子、低級アルキル基 、炭素原子１から６個と、フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル基、 アリールまたはアラルキル基を表す。 ・Ｒ3は水素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、アラルキル基またはヒ ドロキシルによってまたは一つあるいは複数個のフッ素原子によって、低級アル コキシまたは式−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12の基によって場合によって置換された低級アル キル基を表し、この式でＲ12は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低 級アルコキシ基またはあるいは次式のアミノ基であり： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持つ。 ・Ｒ4は水素原子またはアリール基である。 ・Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン族原子、炭素原子１から６個と、 フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル基、または化学式−ＯＲ13の基 を表し、ここでＲ13は 水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基またはトリフルオロ メチル基を表す。 ・Ｘ1は炭素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される、またこのとき、 ・Ｒ5とＲ6は： −Ｘ1が炭素原子の場合にはメチル基またはエチル基、 −Ｘ1が硫黄原子または酸素原子である場合はなにもなく、 −Ｘ1が硫黄原子（スルホキシド−ＳＯ−またはスルホン−ＳＯ2−の場合）であ る場合は一つまたは二つの酸素原子である。 ・同一または異なるＸ2とＸ3は炭素原子または窒素原子を表し、あるいはさらに Ｘ2−Ｘ3は硫黄、酸素または窒素の単一の原子であり、したがって、Ｘ2とＸ3の 担持核はベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールとすることができ 、あるいは、Ｘ2が酸素原子で、Ｘ3が炭素原子のときは、Ｃ13とＣ14は単一かつ 同一の炭素原子を表し、したがって、Ｘ2とＸ3の担持核はイソオキサゾールとす ることができる。 上述の誘導体の薬学上許容される塩としては、酢酸、塩酸、ケイ皮酸、クエン 酸、蟻酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホ ン酸、蓚酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、燐酸 、琥珀酸、硫酸、酒石酸の塩、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニ コチン酸アミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜 鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、トリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメタンの塩を挙げることができるがこれらに限定されな い。 低級アルキルまたはアルコキシという用語はメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキシ基など の線形または分岐した１から６個の炭素原子の基を意味する。 ビタミンＡの代謝産物である、全トランスレチノイン酸は数多くの生物学的特 性を有する。この酸の化学的修飾から構築されたいくつかの分子は合成され、生 物学的に活性を有することがわかった。合成されたこれらの類似体およびそれら の誘導体はSporn，M.B．et Roberts，A．B.，Ciba．Found．Symp.,113，1-5，1985の定義に従ってレチノイ ドと呼ばれる。これらの化合物の中で、番号３５０ ８４６、３０３ １８６、２ ５３ ３０２で公開された欧州特許出願、番号ＷＯ ９３／１１７５５で公開され たＰＣＴ国際特許出願、あるいはさらに米国特許５ ３００ ５２２、５ ４２０ ２７３、４ ５７８ ４９８およびドイツ特許３６０２４７３、３７１５９５５、 ならびにMarcia I．Dawsonらの論文（J．Med．Chem.，1989，32，1504-1517;J． Med．Chem.，1993，36，2605-2613）に記載のものを挙げることができる。 レチノイド型の活性を有する化合物は化学的予防法および化学療法による哺乳 類とくにヒトの治療に有益であり、とくに皮膚病、アクネ、ダリエ病、乾癬、魚 鱗癬、湿疹などの数多くの疾患の症状の治療に有益である。これらの化合物は乳 ガン、前立腺ガン、肺ガン、頭部と頸部のガンなどのガン疾患および多数の悪性 過増殖疾患、ならびに上皮系のガンの特定のタイプおよび骨髄性白血病の治療と 予防にも使用されている。レチノイド型の活性を有する化合物はアテローム性動 脈硬化症、新内膜の過剰増殖による再狭窄、子宮内膜過形成、前立腺の良性肥大 、増殖性網膜症などの良性過剰増殖病理の治療と予防、自己免疫疾患および紅斑 性狼瘡などの免疫不全の治療、脂質代謝に関連する疾患の治療と予防、および日 光が皮膚に与える影響の治療にも有益である。 しかしながらレチノイド型のこれらの化合物には大きな副作用があり、とくに 皮膚や粘膜領域に強い炎症を引き起こし、脂質毒性があり、さらには奇形を引き 起こすので、臨床でのその使用は困難である（Kistler，A．et al．Arch Toxico l，64:616-622;"Retinoids in Oncology"，Edited by Waun Ki Hong & Reuben L otan，The University of Texas M.D．Anderson Cancer Center，Houston，Texa s，USA，Marcel Dekker Inc.，pages 127-146;"Retinoids in Clinical Practic e",Edited by Gideon Koren The Motherisk Program，The Hospital for Sick C hildren and The University of Toronto，Toronto，Ontario，Canada，Marcel Dekker Inc.）。 上記のような悪影響があるので、出願人は上述の疾患の治療と予防に活性があ るが、副作用のないレチノイド型の芳香族多環誘導体を研究した。 意外なことに出願人は、炭素１１と１２の間の二重結合のＲ3基とＲ4基がシス 配座である 化学式Ｉの化合物が対応するトランス異性体またはシス／トランス異性体混合物 の活性よりも高い活性を示し、レチノイド型のこれらの化合物の使用に一般的に 伴う奇形誘発を始めとする副作用を示さない可能性があることを明らかにした。 先行技術および前述の特許や特許出願は炭素１１と１２の間の二重結合によるシ スおよびトランス異性体の存在を論理的に示しているが、トランス配座の化合物 にとくに関心が向けられている、なぜならこの配座は基準アロチノイド：（Ｅ） ４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ナフタルエニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）内に見いだされる 配座だからである。 おなじくＴＴＮＰＢの構造によれば、先行技術のこれらの化合物は炭素１１（ 化学式Ｉ内のＲ4＝−ＣＨ3）上に、置換基、より具体的にはメチルが存在するこ とを特徴とするが、炭素１３は置換されていない（化学式Ｉ内のＲ3＝Ｈ）、と ころが本発明の化合物は、反対に、炭素１１の領域ではなく、炭素１２の領域に 、置換基、とくにアルキルを有する。 Ｒ3およびＲ4基がシスである一般式（Ｉ）の誘導体について出願人が実施した 研究作業からこれらの化合物は、細胞の増殖と差別化を調整することを可能にし 、奇形を誘発しない組成物の形で乳ガン、前立腺ガン、肺ガン、皮膚ガンおよび 前骨髄球白血病などの疾患の治療と化学的予防法への応用を可能にするような本 質的特性を有することが実証された。 したがって、本発明は先に定義した一般式（Ｉ）の芳香族多環レチノイド誘導 体、それらの製法ならびにヒトと動物の医薬品および化粧品へのそれらの使用を 目的とする。 化学式（Ｉ）の誘導体の中で、好適系列はＲ3が低級アルキル基またはトリフ ルオロメチル基またはｎが０と１０の間の整数である−（ＣＨ2）nＣＦ3基を表 し、Ｒ4が水素原子を表す系列である。 本発明による化学式（Ｉ）の誘導体のもう一つの好適系列はＲ2が水素原子を 表し、Ｒ1がテトラゾイル基またはＣＯＯＨ基を表すものである。後者の中で、 Ｒ1とＲ2が−ＣＯＯＨ基と異なる一連の誘導体はとくに興味深い特性を示す；か かる誘導体は例えば、後述のＣＢ９２８３４、ＣＢ７７４０２、ＣＢ６１６９２ 、ＣＢ６３２３７およびＣＢ３９１２２で示される化合物である。したがって、 これらの誘導体は炭素１６の上に−ＣＯＯＨ基を有する先行技術のＴＴＮＰＢに 由来するレチノイド型の化合物とははっきり区別される。 本発明はとくに下記の化学式（Ｉ）の誘導体を対象とする： ＣＢ３８４１６と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）２−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエ ニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸： ＣＢ３６４９３と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｅ）４−［１−トリ フルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息香酸： ＣＢ３２７０６と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）４−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル］安息香酸： ＣＢ６２８９９と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｅ）４−［１−トリ フルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８− ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息香酸： ＣＢ７２４８４と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）４−［１−（３ ’，４’−ジヒドロ−４’，４’ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ− １’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］安息香酸： ＣＢ９２８３４と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール： ＣＢ７７４０２と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｅ）５−［４−［１ −トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テ トラゾール酸： ＣＢ６１６９２と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２− ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール： ＣＢ６３２３７と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｅ）５−［４−［１ −トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ −テトラゾール酸： ＣＢ３９１２２と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［４−［１ −（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド− ２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］フェニル］ −１Ｈ−テトラゾール： ＣＢ３０３８２と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）２−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエ ニル）−２−プロペニル］チエニル−５−カルボン酸： ＣＢ９２８５５と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［２−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−２−プロペニル）］５−チエニル］−１Ｈ−テトラゾール： ＣＢ１６２７９と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエ ニル）−２−プロペニ ル］ピリジニル−２−カルボン酸： ＣＢ９０５２５と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）２−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸： ＣＢ５６００４と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸： ＣＢ７３０６９と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［１−（５ ，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２ −プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸： ＣＢ５４６４７と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）５−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸： ＣＢ２９８３０と命名され、下記の化学式に対応する、（Ｚ）１−［４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ− テトラゾール： 本発明は化学式（Ｉ）の誘導体の調製および後者の乳ガン、肺ガン、前立腺ガ ン、または肝臓ガンなどの硬い腫瘍タイプのガンの治療と予防への、乾癬および アクネなどの皮膚病の治療と予防への使用にも関するものである。本発明は化学 式（Ｉ）の少なくとも一つの誘導体を作用成分として含有する医薬品または化粧 品組成物にも関するものである。 化学式（Ｉ）の誘導体およびそれらのトランス配座の異性体は化学式： の化合物を化学式： の化合物で縮合させることによって既知のＷｉｔｔｉｇの方法によって得ること ができる、これらの式でＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1、Ｘ2とＸ3は 化学式（Ｉ）のときと 同じ意味を持つ。 化学式（Ｉ）の誘導体は次の化学式の一方または他方に対応するアルコールの 脱水などの、当業者に周知のいっさいの方法によって調製が可能であり： ここでＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1、Ｘ2とＸ3は化学式（Ｉ）のと きと同じ意味を持つ。 また化学式： のカルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）を化学式： のホスホン酸塩で縮合させることをもって成るHorner-Emmons型の方法にも関す るものであ り、これらの式でＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1、Ｘ2とＸ3は化学式 （Ｉ）のときと同じ意味を持つ。 これらの異なる方法で得られた誘導体のシスおよびトランス異性体は、溶媒の 変更または塩の添加によって合成過程で（March，J.，Modern Organic Synthesi s，3rd Edition，Wiley Interscience，p.845-854）または、例えば、再結晶、 準備ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィーなどの既知の技術によって最終段階で分 離または精製することができる。 さらに、化学式（Ｉ）の誘導体から、または上述の方法によって得られたそれ らのトランス異性体からＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1、Ｘ2とＸ3基 の一つまたは複数の領域での従来の反応によって他の誘導体を調製することが可 能である。例えば、次の反応を挙げることができる： ・Ｒ1が−ＣＯＯＲ10基である化学式（Ｉ）のカルボン酸エステルは既知の方法 によって、例えば、アルカリ溶液で処理することによって、より具体的には室温 と反応混合物の沸点の間に含まれる温度で水酸化ナトリウムのまたは水酸化カリ ウムのヒドロアルコール溶液によって処理することによって鹸化することができ る。この様にして得られたカルボン酸は酸のハロゲン化物を通ってアミドに転換 されるか、例えば、結合剤にカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を、アミンに 室温でＴＨＦに溶解した５−アミノテトラゾールを用いてペプチド結合によって 直接アミドに転換することができる（Paul R.，Anderson G.W.，J．Am．Chem．S oc.,82，4596，1960）。 ・Ｒ1が−ＣＯＯＨ基である化学式（Ｉ）のカルボン酸は既知の方法によって、 例えば、トルエンまたはピリジン内で、塩化チオニルで処理することによって、 またはトルエン内で三塩化または五塩化燐によって処理することによって酸の塩 化物に転換可能である。これらの酸塩化物はアルコールとの反応によってエステ ルに、またはアミンとの反応によって対応するアミドに転換可能である。 ・Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ10基である化学式（Ｉ）のカルボン酸また はカルボン酸エステルはＲ1が−ＣＨ2ＯＨ基である対応するアルコールが得られ るように既知の方法によって還元することができる。 ・Ｘ１が硫黄原子（−Ｓ−）である化学式（Ｉ）の硫化物またはそのトランス異 性体はスル ホキシド（−ＳＯ−）またはスルホン（−ＳＯ2−）に酸化することが可能であ り、このときＲ6とＲ7は同一であるか異なり、なにも表さないか（硫化物の場合 ：−Ｓ−）、１個の酸素（スルホキシドの場合：−ＳＯ−）または２個の酸素（ スルホンの場合：−ＳＯ2−）を表す。硫化物の基の酸化は過沃素酸塩（例えば 、過沃素酸ナトリウム）などの酸化剤を用いて、またはｍ−クロロ過安息香酸（ ｍＣＰＢＡ）などの有機過酸を用いて実現できる。有機過酸を用いて酸化を実現 したとき、およそ１当量で１スルホキシドが得られ、また２当量の過酸を使用す るとスルホンが得られる。 ・Ｒ1が−ＣＯＮｒｒ’基である化学式（Ｉ）のアミドはアルデヒド（Ｒ1＝−Ｃ ＨＯ）が得られるような既知の方法で還元可能であり、例えば、−７８℃と室温 の間に含まれる温度で好適には反応溶剤にＴＨＦを用いて、トルエン内の水素化 ジイソブチルアルミニウムによって還元可能である。 ・Ｒ1が−ＣＨＯ基である化学式（Ｉ）のアルデヒドはカルボン酸（Ｒ1＝−ＣＯ ＯＨ）またはカルボン酸エステル（Ｒ1＝−ＣＯＯＲ10）が得られるような既知 の方法によって酸化が可能であり、例えば、室温で二酸化マンガン、シアン化ナ トリウム、酢酸とメタノールを作用させるＣｏｒｅｙの方法（Corey E.J.et al. ，J．Am．Chem．Soc.，90，5616，1968）によって酸化可能である。 ・Ｒ1が−ＣＮ基である化学式（Ｉ）のニトリル誘導体は既知の方法によって対 応するカルボン酸（Ｒ1＝−ＣＯＯＨ）に加水分解可能であり、例えば、アルカ リ塩基によって処理することによって、もっと具体的には、室温と反応混合物の 沸点の間の温度でナトリウムまたはカリウムの水酸化物のヒドロ−アルコール溶 液で処理することによって加水分解できる。 ・Ｒ1が−ＣＮ基である化学式（Ｉ）のニトリル誘導体は既知の方法によって１ Ｈ−テトラゾールに転換可能であり、例えば、室温と反応混合物の沸点の間の温 度で好適にはトルエンまたはベンゼンである芳香族溶剤内で酸化ジブチル錫（Ｂ ｕ）2ＳｎＯなどの触媒の存在の下で、あるいは触媒なしでアジ化トリメチルシ ランＮ3ＳｉＭｅ3で処理することによって転換可能である。 ・Ｒ1が臭素、沃素または塩素の原子である化学式（Ｉ）の臭化、沃化または塩 化芳香族誘導体は既知の方法によってニトリル誘導体（Ｒ1＝−ＣＮ）に転換可 能であり、例えば、室 温と反応混合物の沸点の間の温度で溶剤内のシアン化銅を用いて、好適にはジメ チルホルムアミドまたはキノリンを用いるRosenmund-von Braunの反応によって 転換できる。 ・Ｒ1が臭素、沃素または塩素の原子である化学式（Ｉ）の臭化、沃化、または 塩化芳香族誘導体は既知の方法によってカルボン酸（Ｒ1＝−ＣＯＯＨ）に転換 可能であり、例えば、低温（−７８℃から０℃）のＴＨＦ内に溶かした（第一、 第二、または第三）ブチルリチウムを用いるハロゲン・金属交換と、二酸化炭素 の縮合、ついで室温までの上昇によって転換できる。 ・Ｒ1が臭素、沃素または塩素の原子である化学式（Ｉ）の臭化、沃化、または 塩化芳香族誘導体は既知の方法によってカルボン酸エステル（Ｒ1＝−ＣＯＯＲ ）に転換可能であり、例えば、低温（−７８℃から０℃）のＴＨＦ内に溶かした （第一、第二、または第三）ブチルリチウムを用いるハロゲン・金属交換と、ク ロルギ酸アルキル上の縮合によって転換できる。 ・Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−テトラゾイル基である化学式（Ｉ）の誘導体は生理 的に許容され、毒性のない、無機または有機の塩基によって、例えば、アルカリ 金属塩またはアルカリ土金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム の塩またはカルシウムの塩、ならびにアンモニアまたは非毒性のアミンとの塩に 既知の方法によって転換できる。 ・Ｒ1が−ＣＯＯＨ基である化学式（Ｉ）のカルボン酸は既知の方法によって、 例えば、８０℃のトルエンの中でトリエチルアミンの存在の下でアジ化ジフェニ ルホスホランとのＣｕｒｔｉｕｓ型の再配置と、それに続く、好適にはメチルア ルコール（Ｒ＝Ｍｅ）またはベンジルアルコール（Ｒ＝ベンジル）であるＲＯＨ 型のアルコールの添加によって、−ＮＨＣＯＯＲカルバミン酸塩に転換可能であ り、後者は１０％水性ソーダ（Ｒ＝Ｍｅ）で処理して、あるいは水素添加（Ｒ＝ ベンジル）してＲ1が−ＮＨ2基である化学式（Ｉ）のアニリンを生じる。 ・Ｒ1が−ＮＨ2基である化学式（Ｉ）のアニリンはトリフルオロアセチル化の既 知の方法によって、例えば、０℃と反応混合物の沸点の間の温度でエーテルの中 で２−（トリフルオロアセチルオキシ）ピリジン（ＴＦＡＰ）を用いて(T．Keum i et al.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，63，2252，1990）、Ｒ1が−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ） ＣＦ3基である化学式（Ｉ）のトリフルオ ロメチル・アミドに転換できる。化学式（Ｉ）のトリフルオロメチル・アミドは 既知の方法によって塩化イミンに転換可能であり、好適にはトリフェニルホスフ ィンと四塩化炭素を用いて（K．Tamura et al．J．Org．Chem.，58，32，1993） ，Ｒ1が−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ3）（Ｃｌ）基である化学式（Ｉ）の化合物に至ることが できる。 ・Ｒ1が−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ3）Ｃｌ基である化学式（Ｉ）の塩化トリフルオロアセチ ミドイルは既知の方法によって、好適には７０℃の酢酸内でのアジ化ナトリウム によって環式化して（D．Armour et al.，Bioorg．& Med．Chem．Lett.，6，101 5，1996）、Ｒ1が次式である化学式（Ｉ）のテトラゾールを得ることができる： ・Ｒ1が臭素、塩素または沃素の原子である化学式（Ｉ）のハロゲン化合物はＡ ｒｂｕｚｏｖ反応によって、好適には反応混合物の沸点でトルエン内でジエチル 亜燐酸塩で処理して、Ｒ1が−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2基である化学式（Ｉ）のホス ホン酸ジエチルに転換できる。 ・Ｒ1が−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2基である化学式（Ｉ）のホスホン酸塩は既知の方 法によって、例えば、ヨウ化トリメチルシリルの存在の下で加水分解し、Ｒ1が −ＰＯ3Ｈ2基である化学式（Ｉ）の燐酸を得ることができる。 化学式（Ｉ）の誘導体は細胞の差別化と増殖に対するきわめて興味深い特性を 有し、治療、皮膚学および化粧品を目的とするそれらの使用を考えることができ る。治療への使用の中では、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、または肝臓ガンなど の硬い腫瘍タイプのガンの治療と予防、乾癬およびアクネなどの皮膚病の治療と 予防を挙げることができる。 さらに、後述の分子生物学研究によって、レチノイン受容体といくつかの転写 因子に対する本発明の化合物の活性特性を明らかにすることができた。 一方、インシュリン非依存糖尿病、炎症性疾患および免疫疾患の治療に作用物 質ＲＸＲ化合物の使用が最近提案された。したがって、本発明の化合物はインシ ュリン非依存糖尿病、炎症性疾患および免疫疾患の治療にも有益である。 したがって、本発明はガンの治療と予防に有益な医薬品組成物の製造ならびに インシュリン非依存糖尿病、非炎症性疾患および免疫疾患の治療のための化学式 （Ｉ）の誘導体の使用にも関するものである。それはまた皮膚疾患の治療または 予防に有益な化粧品組成物の製造にも使用できる。 医薬品として、本発明の誘導体は、従来の賦形剤または溶剤と組み合わせて、 遊離した形で、または薬学的に許容される塩の形で、少なくとも前記誘導体を含 有する医薬品組成物の形で投与される。同じく本発明の一部を構成するかかる組 成物は経腸管投与のために例えば、錠剤の形、あるいは非経口管投与のために静 脈注射または筋肉注射可能な溶液または懸濁液の形、またはあるいは鼻腔噴霧で 投与するための形を取ることができる。 化粧品としては、本発明による誘導体は従来の賦形剤または溶剤と組み合わせ て、遊離した形で、または薬学的に許容される塩の形で、少なくとも前記誘導体 を含有する化粧品組成物の形で投与される。同じく本発明の一部を構成するかか る組成物は経腸管投与のために例えば、錠剤の形、あるいは非経口管投与のため に静脈注射または筋肉注射可能な溶液または懸濁液の形、またはあるいは鼻腔噴 霧で投与するための形、あるいは有利には局所に塗布するために、クリーム、軟 膏、乳液、粉末またはゲルの形を取ることができる。 本発明による誘導体と組み合わせて使用可能な賦形剤または溶剤はこの種の処 方に一般的に使用されているものとする。 上述の処方について、用量は投与形態と所望の治療によって決まる。良好な結 果は０．１ｍｇ／ｋｇとおよそ１００ｍｇ／ｋｇの間の毎日の服用量で誘導体が 投与されたときに得られる。ヒトにおいて、投与は１日に１回の用量を、あるい は、毎回の用量に作用成分濃度が０．００１％からおよそ０．０１％含まれる、 １日複数回の分割用量で、例えば、静脈経由で実施される。 Ｉ−細胞増殖に対する化学式（Ｉ）の誘導体の活性 Ａ）ＭＴＴおよびＳＡＭＢＡ試験 細胞増殖に対するこれらの誘導体の活性をT．Mosman（J．Immunol．Method.，65 ,55- 63,1983）が開発したＭＴＴ試験によって評価した。この試験は現在抗ガン分子 選別計画（Alley M.C．et al．Cancer Res.，48，489-601，1988）の一環として ＮＣＩ（National Cancer Institute）で使用されている。他方、化学治療およ び放射線治療研究を専門とする数多くの研究機関もこのモデルを利用している（ Arnould R．et al．Anticancer Res,10，145-154，1990;Campling B.G．Leuk．R es.，12，823-831，1988;Kasugai S．et al．Japan Pharmacol.，52，95-100，1 990;Price P．et al．Cancer Res.，50，1392-1396，1990）。 ＭＴＴ試験で一番興味深いことが判明した分子はＳＡＭＢＡと称する画像分析 試験で評価した。実際、画像分析分野の最近の進歩によって細胞運動のさまざま なパラメータ評価と染色質分布測定に新しいアプローチを可能にした。この様に して得られたデータは様々な統計試験によって処理された。 ２００５自動走査顕微鏡分析装置（ＳＡＭＢＡ２００５、Ａｌｃａｔｅｌ Ｔ ＩＴＮ、フランス）の使用により三段階で研究された化合物の影響を測定するこ とができる： ・細胞増殖 ・細胞運動 ・染色質の分布と組織 これらの変化は試験される化合物の細胞の分化に対する影響を表している。 １−試薬、培地と細胞株 試験される元の分子と基準物質は上述の方法または当業者には周知の方法によっ て合成された。 ＣＢ１６１７８と命名された全トランスレチノイン酸とＣＢ８１８０８と命名 された１３−シス−レチノイン酸はＳｉｇｍａ社（Saint Quentin Fallavier， フランス）から得られた。 複数個の基準物質を選択した： ａ）当業者に周知のＲＡＲおよびＲＸＲ核受容体の２つの等級の天然リガンド ・ＣＢ１６１７８と命名された全トランスレチノイン酸 ・ＣＢ１３４０７と命名された、Ｃｏｒｅｙ法（Corey E.J.，Gilman N.W．et G anem B.E.，J．Am．Chem．Soc.，90，5616，1968）によって調製された９−シス レチノイン酸およびそれらの異性体 ・ＣＢ８１８０８と命名された１３−シス レチノイン酸 ｂ）当業者に周知の３つの基準レチノイド ・ＣＢ０１５７０と命名されたＴＴＮＰＢ（Loeliger P．et al．Eur．J．Med． Chem.，15，9-15，1980）、 ・ＣＢ３２９３４とも命名されたＬＧＤ１０６９とＬＧＤ−ＣＢ１４４９９（Bo ehm M.F．et al.，J．Med．Chem.，37，2930-2941，1994）。 培養される細胞はＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から入手し た。試験した腫瘍細胞系統の中で、その中の４つについて得られた結果だけを以 下に示す： ・Ａ５４９（ＡＴＣＣコード：ＣＣＬ １８５）とＡ−４２７（ＡＴＣＣコード ：ＨＴＢ５３）はヒトの肺ガン細胞である。 ・ＺＲ−７５−１（ＡＴＣＣコード：ＣＲＬ１５００）とＴ４７Ｄ（ＡＴＣＣコ ード：ＨＴＢ１３３）はヒトの乳ガン細胞である。 細胞系統は必須最低培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）にウシの胎児の血清５％（Ｆ ＣＳ、Ｇｉｂｃｏ）、０．６ｍｇ／ｍｌのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）と、ペニシ リン２００ＵＩ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）、ストレプトマイシン２００μｇ／ｍｌ（ Ｇｉｂｃｏ）とゲンタマイシン０．１ｍｇ／ｍｌ（Ｇｉｂｃｏ）の混合物を追加 した密閉培養箱（Nunc，Gibco BRL，Life Technologies，ベルギー）内で３７℃ で単層培養に保たれている。ウシの胎児の血清は５６℃で１時間非相補化された 。 ２−実験手順 ａ）ＭＴＴ試験 ＭＴＴ試験はCarmichael J．et al.，Cancer Res.，47，936-942，1987の方法 に従い、若干修正して実施される（Etievant C.，Anticancer Res.，11，305-31 2，1991）。 この試験は黄色がかったＭＴＴ（臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２ −イル）− ２，５−ジフェニルテトラゾリウム）の代謝活性がある生きた細胞による青色の 生成物、ホルマザンへのミトコンドリア還元に基づいている。得られたホルマザ ンの量は生細胞の数に正比例する。底が平らな９６穴のマイクロプレート内で２ ４時間細胞を培養した後、培地を試験する薬品を含む新しい培地１００μｌに交 換した。研究する分子のあるときと、ないときに分けて７２時間培養した後、今 度は培地をＲＰＭＩ １６４０（Roswell Park Memorial Institute，Gibco）内 に１ｍｇ／ｍｌの割合で溶解したＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ、ベルギー）１００μｌに 交換した。 つぎにマイクロプレートを３７℃で３時間保温し、１０分間４００Ｇで遠心分 離した（GPR centrifuge，Beckam）。ＭＴＴ溶液は１００μｌのジメチルスルホ キシド（Merck）に交換した。マイクロプレートを１０分間攪拌した（Vari-Shak er，Dynatech）。つぎに光学密度の測定を波長５７０ｎｍと、６３０ｎｍ（Alle y M.C．et al.，Cancer Res.，48，489-601,1988）の基準波長（バックグランド ノイズの最大吸光度）で実施した（Lecteur DIAS，Dynatech）。 これらのマイクロプレート内で、対照細胞も処理細胞と同時に試験する化合物 なしで２４時間培地内で培養した。対照細胞は実験全体を通じて医薬品のない培 地内で培養され、処理細胞は別の培地内で培養した。これらの培地は１０-8Ｍ、 １０-6Ｍと１０-4Ｍの異なる濃度で試験される分子を含有している。全ての試験 は６つの複製で実施した。 統計分析： 結果は平均値±平均に対する標準誤差（ＥＳＭ）の形で示される。統計的比較は フィッシャーテストで実施される：ＮＳ*＝Ｐ＜０．０５；**＝Ｐ＜０．０１；* ** Ｐ＜０．００１。 ｂ）ＳＡＭＢＡ試験 指数増加する細胞を３ｍｌの必須最小培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ）内で２０× １０3Ｍから６０×１０3Ｍ細胞／ｍｌ（対象とされる細胞系統によって）の割合 でガラス板上で培養した（Kiss R．et al．Eur．J．Cancer．27，1268-1274，19 91）。１８×１８ｍｍのガラス板は寸法が３５×１０ｍｍのペトリ箱（Becton-D ickison）内においた。細胞はこの様にし て９６時間培養された。必要な場合、細胞の処理は移植の２４時間後に実施する 。つぎに培地を研究する物質を異なる濃度で含有する培地に交換する。 対照細胞は医薬品なしで培養される。 それぞれの実験条件について、２０分間ＥＦＡ（９６度のエタノール７５部、 ４０％の中性ホルマリン２０部、純酢酸５部）内で９６時間培養した後３枚のガ ラス板を固定した。対照細胞も同時に固定した。固定の後、ガラス板はカナダバ ルサム（DPX，BDH Chemicals）によって組織学刃の上に取り付け、暗黒内に４℃ で保存した。 ガラス板を担持する刃はつぎにKiss R．et al.（Modern．Pathol．5，655-660 ，1992）に記載の手順に従ってＦｅｕｌｇｅｎ Ｒ．反応（Z．Physiol．Chem.， 135，203-248，1924）によって着色した。ある一つの実験条件の全ての刃は２２ −２４℃で１時間ＨＣｌ内で加水分解した後Ｆｅｕｌｇｅｎ試薬（Pararosalini ne Chloride-C.I.，Aldrich，France;Noritt PN5，BDH）内で１時間の間同時に 着色した。細胞は室温に維持してから分析した。 Ｆｅｕｌｇｅｎ着色の利益は特異的にまた化学量論的にＤＮＡを着色できるこ とにある（Giroud F.，Cell，44，177-188,1982;Kiss R．et al.，J．Histochem ．Cytochem.，41，6，935-945，1933）。それぞれの実験条件について、画像分 析器によって９００の核を分析した。それぞれの核は１５の形態核パラメータに よって特性化され、その１つは形態測定型、５つは密度測定型、９つは組織型で ある（Brugal G．et al.，J．Histochem．Cytochem.，27，144-52，1979;Pauwel s 0．et Kiss R.，Meth．Find．Exp．Clin．Pharmacol.，15，113-124，1993） 。 これら１５のパラメータは： ・光学密度値棒グラフ ・断面長さマトリックス（Galloway M.M.，Comput．Graph．Image Proc.，4.，1 72-179，1975） ・同時発生マトリックス（Haralick R.M et al.，IEE Trans．Syst．Man Cybern ．SMC-3，610-620，1973） から専用ソフトによって計算される。統計と数学的分析： 細胞増殖の測定値と形態核特性は平均値（±平均に対する標準誤差：ＥＳＭ） の形で示される。平均値の比較はｐ＜０．５；ｐ＜０．０１とｐ＜０．００１の 確率についてフィッシャーのＦテストで実現される。 作用成分の分析とそれに続く標準的変換を用いて試験される医薬品によって処 理された核から「基準」核を区別する。この分析にはBartels P.H.によって書か れた多変量解析を利用する（Anal．Quant．Cytol.，11，433-439，1980）。 ３−結果 ａ）ＭＴＴ試験 結果は下記の表１から６にまとめた。それぞれの実験条件について測定した平 均光学密度は１００％に等しいものとした対照条件に対する百分率で表した。 下記の表１はＺＲ−７５−１およびＴ−４７Ｄ系統について、下記の一般式を 満たす化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１０ ０％±平 均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表２はＺＲ−７５−１およびＴ−４７Ｄ系統について、下記の一般式を 満たす化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１ ００％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表３はＺＲ−７５−１およびＴ−４７Ｄ系統について、下記の一般式を 満たす化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１ ００％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表４はＺＲ−７５−１およびＴ−４７Ｄ系統について、下記の一般式を 満たす化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１ ００％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表５はＡ５４９およびＡ−４２７系統について、下記の一般式を満たす 化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１ ００％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表６はＡ５４９およびＡ−４２７系統について、下記の一般式を満たす 化合物の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１ ００％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 下記の表７はＡ５４９およびＡ−４２７系統について、ＣＢ１６１７８，ＣＢ ８１８０８，ＣＢ１３４０７，ＣＢ０１５７０およびＣＢ３２９３４基準化合物 の構造・活性研究の結果を報告するものである： それぞれの系統とそれぞれの物質について得られた増殖レベルは対照条件（１０ ０％±平均に対する最大６％の標準誤差）に対する百分率で表される。 Ａ５４９およびＡ−４２７肺系統に関する結果 濃度１０-6Ｍおよび１０-8Ｍでこれらの系統に対して基準物質は全体的に不活 性であった。ただ全トランスレチノイン酸（ＣＢ１６１７８）と１３−シス−レ チノイン酸（ＣＢ８１８０８）だけが１０-6Ｍおよび１０-8ＭでＡ５４９系統の 増殖を阻害する。ＴＴＮＰＢ（ＣＢ ０１５７０）は１０-6Ｍおよび１０-8ＭでＡ−４２７系統を阻害する。ＬＧＤ１ ０６９（ＣＢ３２９３４）は１０-6Ｍおよび１０-8ＭでＡ５４９細胞の増殖促進 を誘導する。炭素１１と１２の間の二重結合によって担持されるＲ3およびＲ4基 がトランス配座である誘導体の中で、ＣＢ７１８０２はこれら二つの肺系統の増 殖を一番強く阻害する。反対に、ＣＢ３９３５６（Ａ−４２７）、ＣＢ７３３６ ４（Ａ５４９）、ＣＢ４０７４７（Ａ−４２７）では細胞増殖の促進が認められ た。その他の分子はこれらの系統に対して全く、あるいはほとんど活性を示さな い。本発明による化学式（Ｉ）の誘導体の中で化合物ＣＢ９２８３４とＣＢ７７ ４０２はこれら２つの系統の増殖に対して活性を示す。その他の分子はこれら２ つの系統に対して有意の活性を示さない。 ＺＲ−７５−１およびＴ４７Ｄ乳房系統に関する結果 基準物質の中で全トランスレチノイン酸（ＣＢ１６１７８）と１３−シス−レ チノイン酸（ＣＢ８１８０８）ならびにＴＴＮＰＢ（ＣＢ０１５７０）は試験濃 度で２つの乳房系統の細胞増殖を阻害する。９−シス−レチノイン酸（ＣＢ１３ ４０７）は１０-6Ｍおよび１０-8Ｍで細胞増殖を促進する。 炭素１１と１２の間の二重結合によって担持されるＲ3およびＲ4基がトランス 配座である各種の誘導体は、化合物ＣＢ６２４５８同様に生物等配電子ＣＢ３９ ３５６とＣＢ１５０６８は対象系統の細胞増殖に影響しない。ただ化合物ＣＢ７ ３３６４だけがＴ−４７Ｄ細胞の増殖を阻害する。 本発明による化学式（Ｉ）の誘導体の中で化合物ＣＢ９２８３４は２つの系統 の細胞増殖の強い阻害活性を示す。その他の分子はもっと弱いか、非活性である ことがわかった。結論 ａ）ＭＴＴ試験 試験した基準レチノイド：全トランスレチノイン酸（ＣＢ１６１７８）、１３− シス−レチノイン酸（ＣＢ８１８０８）、９−シス−レチノイン酸（ＣＢ１３４ ０７）、ＴＴＮＰＢ（ＣＢ０１５７０）およびＬＧＤ１０６９（ＣＢ３２９３４ ）の中で、ＴＴＮＰＢは細胞系 統を一番強く阻害する。物質ＣＢ９２８３４はＭＴＴ試験で試験した基準物質と 同じように活性があるように見える。化合物ＣＢ９２８３４は肺系統よりもＺＲ −７５−１およびＴ４７Ｄ乳房系統などのエストロゲン感作性系統に対してより 活性が強い。ＭＴＴ試験によって試験管内でＭＴＴ試験によって決定された、乳 房腫瘍系統に対するＣＢ９２８３４の抗増殖活性はＳＡＭＢＡ画像分析装置で得 られた結果で確認され、相関された。これら２つの異なる技術がこの様にこのレ チノイドの抗腫瘍形成活性を明らかにする。 特異的かつ化学量論的に着色された核の画像定量分析は： ・光学密度値棒グラフ ・断面長さマトリックス ・同時発生マトリックス から決定された１５の形態核パラメータの計算に基づいている。 そこで得られたデータを統計処理して： ・増殖指数 ・細胞運動 ・染色質の分布と構造の組織 についてレチノイドの抗腫瘍活性を決定し、特性化することができる。 ｂ）ＳＡＭＢＡ試験 着色した核の画像解析によってＤＮＡの棒グラフを作成し、増殖指数を計算す ることができる。細胞サイクルの運動の研究のほかに、１５のパラメータの測定 と染色質の定量化を通じてこれらの核の画像分析によって分化の細胞学的状態に 対する医薬品の影響を決定することができる。 ＴＴＮＰＢ（ＣＢ０１５７０）と化合物ＣＢ９２８３４は異なる仕方でＴ−４ ７Ｄ系統の形態分化に影響するが、それらの腫瘍形成細胞の全体的細胞増殖阻害 能力（ＭＴＴ試験）は匹敵し得ることがわかった。多変量解析で処理した異なる 形態核パラメータの値に対するＴＴＮＰＢの用量依存効果は分子の細胞毒効果と その抗腫瘍活性の間に直接相関関係があることを強く示唆している。逆にＣＢ９ ２８３４の抗腫瘍効果は細胞毒性とは結びつかず、細胞 損失に対する細胞利得比の変化と、細胞分化の誘導に結びつけられる。 ＴＴＮＰＢ（ＣＢ０１５７０）は直接細胞毒性（殺細胞）効果によって抗腫瘍 活性を実現するが、化合物ＣＢ９２８３４の抗腫瘍能力は細胞死の作用および／ または細胞分化の誘発による増殖阻害によって媒介される。 化学式（Ｉ）の誘導体、より具体的には、化合物ＣＢ９２８３４およびＣＢ７ ７４０２はしたがって、興味深い薬学的特性を示し、その結果、医薬品または化 粧品として、ヒトまたは動物の治療に使用することができる。 Ｂ）クローン発生試験 定義上、ある細胞は増殖し、少なくとも５０の細胞を含む細胞コロニーを誕生 させる能力を有するときクローン発生性と見なされる。”human tumor stem cel ls”すなわち「ヒト腫瘍株細胞」はある腫瘍を構成する新形成細胞の元になるク ローン発生性細胞である。これらの腫瘍株細胞は一次腫瘍の外科的切除後に観察 される再発過程を引き起こし、さらに転移形成を引き起こす。したがって、それ らはいくつかの抗ガン化学療法の最初の標的になった（Fialkow P.J．et al.，A m．J．Med.,1977，63，125-130;Hamburger A.W．et Salmon S.E.，Science，197 7，197，461-463;Selby P．et al.,N．England J．Med.，1983，308，129−134; Steel G.G.，Growth kinetics of tumor，Clarendon Press，1977）。腫瘍また は腫瘍細胞系統の領域でこれらのクローン発生株細胞は、いっさいの堅固な媒体 がないときに増殖する能力を保存する点、対象の腫瘍または新形成細胞系統の他 のクローン形成細胞と区別される。 「クローン形成試験」（colony-forming assaysまたはstem cell assay）と呼 ばれる簡単な方法が１９７７年にHamburger A.H．とSalmon S.E．によって開発 された。この技術は組織的に異なるタイプの主用途腫瘍細胞系統の大半を試験管 内で培養するのに適している。この試験の一環として、新形成細胞は寒天とアガ ロースの混合物で構成される「ソフト寒天」半固体培地上で培養される。この選 択的な媒体の上では腫瘍株細胞しか残存、増殖しない。なぜなら、かかる培地の 上で、例えば、線維芽細胞などの通常の細胞は生存できない。この条件において 、対象の腫瘍または腫瘍細胞系統に応じて、増殖し細胞コロニーを誕生さ せることができる腫瘍細胞の百分率はわずか０．１％と０．００１％の間になる 。形態学的特性と細胞コロニーの増殖も対象腫瘍の組織的類型の関数となる。 この技術は相変わらずもっともよく使用され、ヒト腫瘍株細胞に対する抗ガン 医薬品の効果の研究にもっとも適したものである。実際、この種の試験を利用す る試験管内の初期の研究はおよそ６０％の症例について化学治療に対する反応の 正確な予測が可能であり、化学療法による処置に対する腫瘍の耐性の正確な予測 は９０％を超える症例で実証できることを示している（Van Hoff D.D.，Semin． Oncol．1985，12，327-331;Bertelsen C.A.，Cancer，1984，53，1240-1245）。 この試験は、生物学的特性、化学療法で用いられる各種の抗ガン剤に対する感度 を研究し、記述することを可能にする。同じ患者についてこの試験は、一次腫瘍 とその転移の間の、結局のところ各種の転移の間の同じ腫瘍でのある医薬品に対 する反応の異質性の研究を可能にする（Tanigawa N．et al．Cancer Res.，1984 ，44，2309-2312）。半固体培地上でのある腫瘍の腫瘍細胞クローン発生増殖研 究は対象腫瘍の悪性レベルに結びつけられるように思われる（Dittrich C．et a l.，J．Clin．Oncol．1991,9,381-388;Von Hoff D.D．et al.，Cancer Res.1983 ，43，1926−1931;Alberts D.S．et al.，Lancet，1980，2，340-343;Meyskens F.L．et al.Br．J．Cancer，1981，44，787-797;Salmon S.E.et al．Cancer Res earch，1980，74，300−305;Salmon S.E.et al.，Cloning of human tumor stem cells，1980,223-245;Von Hoff D.D.et al.，Am．J．Med.1981，70，1027-1032 ）。 本発明の一環としてこの「ソフト寒天」半固体培地上でＴ−４７Ｄ乳房腫瘍系 統を培養して得られる細胞コロニーの増殖に対する各種レチノイドの影響を測定 した。これらの培養条件も「独立定着」と呼ばれる。 １）試料と方法 ａ）試薬、培地と腫瘍細胞系統 ・試薬 本発明による誘導体と試験した基準物質は後述の方法または当業者には周知の 方法に従って合成された。 ＣＢ５８７０７と命名した市販のタモキシフェンと、ＣＢ０５７６４と命名さ れた４−ヒドロキシタモキシフェンはＳｉｇｍａ社（Saint Quentin Fallavier ，フランス）から得られた。 複数個の基準レチノイド、当業者に周知のＲＡＲおよびＲＸＲ核受容体の２つ の等級のリガンドを選択した： ・ＣＢ１３４０７と命名された、天然リガンド、９−シスレチノイン酸 ・ＣＢ０１５７０と命名されたＴＴＮＰＢ ・ＣＢ２８６２８と命名されたＴＴＮＰＢ ＳＲＩの類似体 ・ＣＢ３２９３４とも命名されたＬＧＤ１０６９ ・培地 基本培地”ＭＥＭ ２５ ＭＭ ＨＥＰＥＳ”（Minimum Essential Medium， Life technologies，ベルギー）はEagleの塩は含有しているが、Ｌ−グルタミン は含んでいない。この培地は二倍体の各種の細胞または哺乳類の一次細胞の範囲 の増殖にとくに適している。つぎにこの培地に下記を添加した： ・５％の量のＳＶＦ（ウシの胎児の血清、Life Technologies，ベルギー）、５ ６℃で１時間非相補化 ・０．６ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン（Life Technologies，ベルギー） ・ペニシリン２００ＩＵ／ｍｌ（Life Technologies，ベルギー） ・ストレプトマイシン２００μｇ／ｍｌ（Life Technologies，ベルギー） ・ゲンタマイシン０．１ｍｇ／ｍｌ（Life Technologies，ベルギー） ・腫瘍細胞系統 この研究に使用するＴ−４７Ｄ乳房起源のヒト腫瘍細胞系統はＡＴＣＣ（Amer ican Type Culture Collection、ＡＴＣＣコード：ＨＴＢ １３３）から入手し た。 ｂ）実験手順 腫瘍細胞は２５ｃｍ2のファルコン箱（Life Technologies，ベルギー）内で培養 を維持する。ついでトリプシンを添加し、個別化する。それらの生存率はトリパ ンブルー（Ｓｉｇｍａ、 ベルギー）で着色して決定される。それは９０％を超えなければならない。この 条件が守られたとき、所望の濃度の細胞懸濁液が０．３％寒天溶液内に調製され る。つぎに細胞は２層の寒天（Sigma，ベルギー）の間に蒔かれ３５ｍｍのペト リ箱（Life Technologies，ベルギー）内に置かれる。基層は０．５％寒天溶液 で構成され、上層は０．３％の寒天溶液で構成される。つぎに殻斗をおいて保温 器内で３７℃、５％のＣＯ2に維持する。播種から２４時間後に、上層の上に所 望の最終濃度の１００倍の濃度を超える濃度で試験する各種の物質を付着させて 細胞を処理する、なぜなら添加した処理溶液の量はペトリ箱内に沈殿させた寒天 の全量の１００分の１だからである。処理後の殻斗は保温器内に２１日間維持す る。実験の際に、細胞コロニーの出現と増殖を検査するのが望ましい。１０日後 にいっさいコロニーが出現、発生しないときは実験をやり直さなければならない 。そうでなければ、２１日目に、１ｍｇ／ｍｌの濃度でＲＰＭＩ培地（Roswell Park Memorial Institute，Life Technologies，ベルギー）内に溶解可能なＭＴ Ｔ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５ジフェニル臭化テ トラゾリウム；Ｓｉｇｍａ社、ベルギー）溶液１００μｌを殻斗全体の上層上に 付着させる。細胞は少なくとも３時間、３７℃でこの溶液に接触させる。代謝活 性がある細胞はこのときミトコンドリア還元によってこの黄色がかかった溶液を ホルマザンの青色の結晶に転換させるので、存在する細胞コロニーが明らかにさ れる（Mosmann,1983;Charmichael et coll.，1987）。 低倍率の逆顕微鏡で表面積が１００μｍ2を超えるクローンの数は異なる実験 条件全体を表す殻斗の全体の中で決定される。ついでこれら実験条件のそれぞれ について、細胞コロニーの平均数±平均に対する標準誤差（ＥＳＭ）を計算する 。 ｃ）統計分析 この処理条件で得られた結果は、非媒介変数型の統計分析を介してＭａｎｎ− Ｗｉｔｈｎｅｙの試験（ＮＳ：Ｐ＞０．０５；*：Ｐ＜０．０５；**：Ｐ＜０． ０１；***：Ｐ＜０．００１）によって対照条件で得られたものと比較した。 ２）結果 結果は下記の表８から表１０にまとめた。それぞれの実験条件について求めた 細胞コロニー平均数は１００％に等しいと仮定した対照条件に対する百分率で表 した。 ａ）基準物質に関する結果 下記の表８は選択した基準物質で得られた結果をまとめたものである。 得られた結果は選択された基準物質がＴ−４７Ｄヒト乳房腫瘍系統の細胞コロ ニーの増殖を異なる仕方で阻害することを示している。 抗エストロゲン作用のある分子のタモキシフェン（ＣＢ５８７０７）はここで 試験した濃度（１０-7Ｍから１０-10Ｍ)でこれらのコロニーの増殖の大幅な阻害 を誘発するが、用量 に依存しない点が、４−ＨＰＲのその同族体の場合と異なっている。後者は、濃 度１０-7Ｍではきわめて活性が高いが、濃度が１０-9Ｍになるとその大幅な阻害 活性を喪失する。９−シスレチノイン酸天然レチノイド（ＣＢ１３４０７）は大 幅な阻害活性を示し、用量に依存する。最後にＴＴＮＰＢ合成レチノイド（ＣＢ ０１５７０）はＴ−４７Ｄ系統の細胞コロニーの増殖を、きわめて大幅に、用量 に依存して、きわめて強く阻害する。ここで注意するのは１０-10Ｍの濃度でそ の阻害活性はまだ６６％であることである。ＲＸＲ核受容体に固有のリガンドで あるＬＧＤ１０６９はＴ−４７Ｄ系統の細胞コロニーの増殖を強く、大幅に阻害 する。その阻害活性はわずかに用量に依存するが、１０-8Ｍの濃度でもかなり強 く残存する（６３％）。ＳＲＩ−ＣＢ２８６２８レチノイドは濃度１０-7Ｍでは Ｔ−４７Ｄ系統の細胞コロニーの増殖を強く大幅に阻害するが１０-8Ｍの濃度に 達するとその活性を急激に喪失する。 ｂ）（Ｅ）系列の物質に関する結果 下記の表９はトランス（Ｅ）系列のレチノイドに関する結果全体を要約してい る。 このトランス（Ｅ）系列のアロチノイドは濃度１０-8ＭでＴ−４７Ｄ系統の細 胞コロニーの増殖阻害を大幅に引き起こす。この濃度で各種の物質の阻害百分率 はＣＢ７３３６４物質の６９．７％からＣＢ１２２７３物質の２８．８％まで幅 がある。濃度１０-9Ｍでは試験した７つの物質の中で３つ（ＣＢ３８９７３，Ｃ Ｂ５７２０１，とＣＢ７３３６４）だけが細胞コロニーの増殖を阻害する。濃度 １０-10Ｍでは７つの物質の中で２つ（ＣＢ３８９７３とＣＢ５７２０１）だけ がコロニーの増殖を大幅に阻害する。この２つの濃度１０-9Ｍと１０-10Ｍでは 、誘発されたどの阻害も５０％を超えない。 ｃ）シス（Ｚ）系列の物質に関する結果 下記の表１０はシス（Ｚ）系列のレチノイドに関する結果全体を要約している 。 この系列で試験した６つの物質の中で物質ＣＢ１６２７９は細胞コロニーの増 殖をいっさい大幅に変化させることがなく、濃度１０-7Ｍでも変化がない。反対 に、他の５つの物質は、濃度１０-8Ｍでこの細胞コロニーの大幅な増殖阻害を引 き起こす。濃度１０-9Ｍと１０-10Ｍでは７つの物質の中で３つ（ＣＢ３６４９ ３，ＣＢ６１６９２とＣＢ３８４１６）および４つの中の１つ（ＣＢ３６４９３ ）がＴ−４７Ｄ腫瘍系統の細胞コロニーの増殖を大幅に阻害する。これら２つの 濃度で物質ＣＢ３６４９３，ＣＢ６１６９２とＣＢ３８４１６によって誘発され たすべての阻害が５０％を超える。 ３）議論と結論 上述の結果はクローン発生試験が各種のレチノイドの選択と選別に適した試験 であることを示している。 同一実験条件において、ソフト寒天上で培養したＴ−４７Ｄヒト乳房腫瘍系統 の細胞コロニーの増殖に対するシス（Ｚ）系列の物質によって誘発される阻害は たいていの場合トランス（Ｅ）系列の物質によって誘発されるものより大幅に大 きい。物質ＣＢ９２８３４はトランス（Ｅ）系列の最良の物質によって得られる ものと同じくらい大きな総合的かつ用量依存である阻害活性を示すことがわかる 。シス（Ｚ）系列の物質はトランス（Ｅ）系列の物質よりもＴ−４７Ｄ系統の腫 瘍株細胞の増殖をより強く阻害する。さらにシス（Ｚ）系列の物質ＣＢ３６４９ ３とＣＢ３８４１６は基準物質ＣＢ１３４０７（９−シスＲＡ）およびＬＧＤ１ ０６９と同じ活性を示す。結局、基準物質ＴＴＮＰＢ（ＣＢ０１５７０）だけが シス（Ｚ）系列の物質ＣＢ３６４９３よりも強い活性を示す。 ＩＩ−レチノイン受容体といくつかの転写因子に対する化学式（Ｉ）の誘導体 の活性 Ｉ）モデルと基準分子 全トランスレチノイン酸（ｔｔＲＡ）とその９−シス、１１−シスおよび１３ −シス立体異性体は互いに結合し、レチノイン受容体と呼ばれる環内受容体を、 多少とも選択的に活性化させる。レチノイン酸の形質導入信号の分子作用機構に おける大きな進歩はとくにR.M．Evans et al.(Sciences，1988，240，889-895) のパイオニア的業績によって確立された。 レチノイドまたはアロチノイド型の本発明の化合物はレチノイン酸の受容体亜 類型（ＲＡＲｓ）とレチノイドＸ受容体（ＲＸＲｓ）に対して異なる選択性特性 を示す。 多数の最近の臨床結果はレチノイン酸、その異性体のいくつか、およびレチノ イド等級を形成する誘導体がアクネ、乾癬および特定のガンなどの疾患の治療に 使用されていることを示している（U．Reichert et al，Pharmacology of Retin oids in the Skin，Karger AG Eds，Basel,1989;M.S.Tallman et al．Retinoids in Cancer Treatment，J．Clin．Pharmacol.，1992，32，868-888;Warrell et al．N.Engl．J．Med.，1991，324，1385-1393）。 これらのレチノイドは、次のような治療分野でも評価されている、例えば：関 節炎 （Vinienti M.P．et al．Using Inhibitors of Metalloproteinases to t reat Arthritis，Arthritis Rheumatoidism，1994，37，1115-1126）；脂質障害 症（Rottman et al，A RARE Element in the Apolipoprotein AI Gene Distingu ishes Between Two Different Retinoic Acid Response Pathways，Mol．Cell． Biol.，1991，3814-3820）；誘発されたＨＩＶリンパ球減少症の予防（Yang Y． et al，9-cis RA Inhibits Actiavation-Driven T-Cell Apoptosis:Implication s for Retinoid X Receptor Involvement in Thymocyte Development，P roc．Natl．Acad．Sci．USA，1993，90，6170-6174）。これらの治療効果は細胞 増殖、細胞分化および／またはプログラムされた細胞のアポトーシスまたは死の 調整によって異常な細胞の状態を制御するレチノイン酸およびいくつかのレチノ イドの能力の結果である（The Retinoids，Biology，Chemistry and Medecine， M.B．Sporn，A.B．Roberts et D.S Goodman，Raven Press Eds，2nd ed，New Yo rk 1994）。これらの調節はその大部分がリガンド−受容体錯体の形成によるも のである。これらのタンパク質は核受容体の上位族に属し、リガンド従属転写因 子として作用する。これらの相互作用が転写活性と、結合された関連する生理学 的効果を生じるのである。 内生および合成リガンドによってこの族は、それぞれα、βとγと呼ばれる受 容体の３つの亜類型から成る、ＲＡＲとＲＸＲと呼ばれる２系列に分類された。 さらに、これらのレチノイドはｃ−Ｆｏｓとｃ−Ｊｕｎの腫瘍形成性タンパク質 から成るＡＰ−１錯体などの転写因子阻害効果によって他の遺伝子の発現を調節 する能力も示した。これら全ての受容体タンパク質はＲＡＲＥ’ｓと呼ばれるＤ ＮＡの特定の領域で、二量体の形で、選択的結合によって特定の遺伝子の発現を 調整する（Retinoic Acid Response Element's,に関してはM.B.Sporn et al，p. 319-349，D.J．Mangelsdorf et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA.，1991，88 ，3559-3563）。 ＲＸＲ受容体はホモ二量体として作用するか、ＲＡＲ受容体と、ならびに細胞 間受容体の上位族の他の構成要素とヘテロ二量体化することができる。 全トランスレチノイン酸（ｔｔＲＡ）はＲＡＲｓ受容体の天然リガンドであり 、一方その異性体９−シス（９−シスＲＡ）はホモおよびヘテロ二量体の形でＲ ＸＲｓと同時にＲＡ Ｒｓ受容体のリガンドである（M.B．Sporn，page 5-178，X-K．Zhang et al．Ho modimer formation of Retinoid X receptor induced by 9-cis RA，Nature，19 92，358，587-591，Heyman R.A．et al，9-cis RA is ａ high affinity ligand for the Retinoic Receptor X，Cell，1992，68，397-406，Levin A.A．et al ．9-cis RA stereoisomer binds and activates the nuclear receptor RXR α，Nature，1992，355，359-361）。 これらの受容体に大幅に差があることが示された：結合領域の一次構造（アミ ノ酸構成）が８０％以上異なる。同様に、これらの受容体亜類型の異なる分配は 組織の性質の関数となる。例えば、ＲＡＲｓは内臓内では発現しないが、一方Ｒ ＸＲαｍＲＮＡは肝臓、腎臓、肺臓、小腸および筋肉内にもっとも豊富である。 ＲＡＲｓのホルモン依存経路はＲＡＲ−ＲＸＲヘテロ二量体のＲＡＲ部分に結 合する特異ＲＡＲリガンドによって活性化されることができるが、他方ＲＸＲ特 異リガンドはＲＸＲ部分に固定してこの同じ経路を活性化することができないこ とがわかった。ＲＸＲリガンドは特異ＲＡＲｓリガンドと組み合わせて使用した ときｔｔＲＡに対応する遺伝子活性化の相乗作用を示す（Roy B．et al，Mol．C ell Biol.，1995，15,6481-6487）。ＲＸＲｓはＲＸＲリガンドが存在するとき にホモ二量体を形成し、ＲＡＲ−ＲＸＲヘテロ二量体によって制御されるものと は区別される遺伝子の転写を調節する（上述のZhang X.-K．et al.)。 このように受容体亜類型について選択的であるレチノイドはこれらの同じ亜類 型によって媒介される生理学的経路の選択的さらには独立した制御に有益である 。これと比較して、汎作用物質はこれら亜類型のいくつかによって媒介される生 理学的経路の制御に有益であろう。これらの亜類型に選択的に作用するレチノイ ドは治療効果を増大させ、副作用の特性を減少させることができるだろう。汎作 用物質とは結合して、ＲＡＲ亜族とＲＸＲ亜族の受容体の少なくとも一つを活性 化する作用物質と定義される。本当の汎作用物質はＲＡＲおよびＲＸＲ亜族の全 ての構成要因を活性化させる。 全トランスレチノイン酸（ｔｔＲＡ）は、１３−シス異性体と同様、いっさい の慢性治療の際に、強いビタミン過剰、粘膜皮膚毒性、奇形誘発効果を有する。 くわえてｔｔＲＡはそれ自身の代謝を誘発するので、その直接の結果として、そ の治療効果が急速に減少する。 そのため本発明は、もっと大きな化学的安定性と代謝安定性を有し、はっきり 確立された 選択的な抗腫瘍および抗増殖活性に結びつけられる受容体のこれらの亜類型に対 して異なる活性特性を示す新規な化合物を提供することを目的とする。かかる戦 略の結果： ・ＲＡＲ−ＲＸＲ汎作用 ・ＲＡＲまたはＲＸＲ選択 ・抗ＡＰ−１分離 分子の形成に至った。 ＲＡＲタンパク質の共活性化という固有の特性によって、ＲＸＲ選択性レチノ イドはより治療効果の高い新規なものを構成している。それ自体では非活性の用 量で、選択的ＲＡＲ、とくにＲＡＲαレチノイドの活性を高めるので、白血病タ イプの、固い腫瘍のガン、より具体的には乳房、頭部および頚部のガンの治療（ 後退または衰退）において有益であるだけでなく、もっと一般的に、重傷のアク ネ、日光で損傷した皮膚の偶発症状に有益である。組み合わせて用いられるレチ ノイドの投与は随伴的または同時とすることができる。この場合、レチノイドの 間の投与の間隔は、ＲＸＲおよびＲＡＲレチノイドが相乗効果が有効になるよう な血中濃度中におかれるように、数時間を超えてはならない。 １）細胞系統に応じたＲＡＲ、ＲＸＲおよびＲＥ受容体の発現 ＭＣＦ−７およびＨｅＬａ細胞は５％のウシの胎児血清を添加したフェノール 赤とともにＤＭＥＭ内で培養した。Ｔ４７−Ｄ細胞は１０％のウシの胎児血清を 添加したＲＰＭＩ内で培養した。実験試験は３％の炭素デキストランで処理した ウシの胎児血清を添加したフェノール赤のないＤＭＥＭ内で実現する。ＭＣＦ− ７およびＨｅＬａ系統に由来する、安定してトランスフェクションされた細胞系 統はD.Gagne et al.が記載している手順に従って確立された（J．Biolumin．Che milumin.，1994，9，201-209）。異なるレチノイドを用いる実験はいっさいの異 性化を防止するために光を遮断して実施される。 下記の表１１はＨｅＬａおよびＭＣＦ−７細胞によるレチノイン酸受容体およ びエストロゲン受容体ＲＥの発現の差を報告するものである（Titcomb M.W．et al.，Mol．Endocrinol.，1994，8，870-877）。表１１の結果はタンパク質１ｍ ｇ当たりの受容体のフェントモルで表されている。 ２）遷移トランスフェクションモデルにおける基準分子の特異性 ａ）Ｇａｌ４−ＲＡＲキメラ受容体 レチノイドのトランス活性化特異性研究はＨｅＬａ細胞の遷移トランスフェク ションによって実現された。このとき２つのタイプのキメラ受容体が細胞によっ て発現できる。Ｇａｌ−ＲＡＲα、Ｇａｌ−ＲＡＲβおよびＧａｌ−ＲＡＲγプ ラスミド（J.Y．Chen et al.，EMBO J.，1995，14，1187-1197）はその中で酵母 のＧａｌ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインがレチノイン酸の受容体のＥおよび Ｆ領域（リガンド結合ドメインとＡＦ−２活性基を含む領域）と融合しているＧ ａｌ４−ＲＡＲキメラ受容体についてコード化する。領域Ｃ（ＤＮＡ結合ドメイ ン）とＡおよびＢ領域（ＡＦ−１活性化ドメイン）は削除される。 作用物質によって活性化されたこれらのキメラ受容体は１７ＭがＧａｌ４の反 応要素であるコトランスフェクションされたプラスミド（（１７Ｍ）5−βＧ− Ｌｕｃ）内に存在するルシフェラーゼの遺伝子転写を特異的に促進する。ＡＦ− １とＡＦ−２の間の転写共同性はこのタイプの受容体では存在しない。 基準分子を用いることによって作用物質分子の特異性を決定するためのＧＡＬ −ＲＡＲモデルの有効性を検証することができた：このＧＡＬ−ＲＡＲモデルは ＲＡＲのホルモンとの結合ドメインのための化合物の親和力を示す。ＴＴＮＰＢ アロチノイドは、濃度１０-8Ｍで、 合成作用物質で得られた最大（１００％）トランス活性化基準として用いられる 。したがって、ＴＴＮＰＢとｔｔＲＡは優れたＲＡＲ作用物質であり、一方Ａｍ ５８０は濃度１０ｎＭで特異的ＲＡＲαとしてうまく振る舞う。特異的ＲＸＲと 記載した化合物（ＬＧＤ１０６９とＬＧＤ−ＣＢ１４４９９）はＲＡＲによって 媒介されるすぐれたトランス活性化の観察を可能にしない。表１２はこれらの結 果を報告するもので、化合物の活性はＴＴＮＰＢ１０-8Ｍについて測定した活性 の百分率で表されている。 Ａｍ５８０で示した化合物は４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）カルボキシアミド］安息香酸で ある（Shudo K．et al.，J．Med．Chem.，1988，31，2182-2192）。ｂ）ＥＲカセットキメラ受容体。ＥＲカセットキメラ受容体はPetkovitch et al .(Nature，1987，330，444-450)に記載されている。ＨｅＬａ細胞はその中のＤ ＮＡに結合するＣドメインがエストロゲン受容体ＲＥのそれに置換されたレチノ イン受容体についてコード化するプラスミドと、ルシフェラーゼの発現をＥＲＥ （エストロゲン反応要素）の制御の下に置くプラスミドによってコトランスフェ クションされる。発現したキメラ受容体はＲＡＲα−ＥＲカセット、ＲＡＲβ− ＥＲカセット、ＲＡＲγ−ＥＲカセットおよびＲＸＲα−ＥＲカセットと命名さ れる。天然受容体の領域Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥとＦは保存され、ＡＦ−１とＡＦ−２の 活性化ドメインの間の転写共同性も保存される。これらの遷移トランスフェクシ ョン実験はリン酸カルシウムの共沈殿法に従う。ＨｅＬａ細胞はキメラ受容体の ためにコード化するプラスミド０．２５ｍｇ、レポータープラスミド１ｍｇとト ランスフェクション内部制御として用いられるＣＭＶ−β−ガラクトシダーゼ発 現ベクター０．５ｍｇによってコトランスフェクションされる。トランスフェク ションから２４時間後、細胞は各種の効果器で１６時間保温される。 この種のキメラ受容体において、ＲＡＲのＤＮＡ結合のＣドメインはＲＥエス トロゲン受容体のそれに置換される。得られたタンパク質は天然ＲＡＲに近く、 ＡＦ−１とＡＦ−２ドメインの転写特性は保存される。それはＥＲＥを介して転 写を調整する。このＲＡＲ−ＥＲカセットモデルはもっと生理学的なリガンドへ の転写反応の観察を可能にする。 天然ホルモン（ｔｔＲＡと９−シスＲＡ）の効果は注目すべきである。これら のリガンドは合成化合物（ＴＴＮＰＢ）によって引き起こされた誘導と比較して ルシフェラーゼの過剰発現を誘発する。この現象は他の反応についても観察され る（参照：とくにＨＲＬＮモデルに関するトランス活性化の結果）。これはＲＡ Ｒ−ＥＲカセット構造が生理学的背景を反映していることを示している。Ａｍ５ ８０のＲＡＲα特異性は１０ｎＭ未満の濃度でも再確認された。ＲＸＲ作用物質 （ＬＧＤ１０６９とＬＧＤ−ＣＢ１４４９９）についてＲＡＲ−ＥＲカセットで 定義された特性はそれらのＧＡＬ−ＲＡＲ特性とは異なっている。ＴＴＮＰＢと 比較して、それらの転写能力は、とくにＲＡＲβ−ＥＲカセットを仲介として、 より高いと思われる。この結果はトランスフェクションされたＨｅＬａ細胞によ って発現した内生Ｒ ＸＲ受容体とのＲＡＲ−ＥＲカセットのヘテロ二量体化によって説明できる。Ｌ ＧＤ１０６９１μＭはＴＴＮＰＢの特異ＲＡＲ活性化に対してヘテロ二量体の過 剰活性化を引き起こす、ＲＡＲとＲＸＲの共活性化を可能にする。したがって、 ＲＡＲ−ＥＲカセットモデルは化合物のＲＡＲ活性とＲＸＲ活性を示す。したが って、全ての汎作用分子はＴＴＮＰＢのそれを超える最大転写を引き起こす。こ の所見は特異的ＲＡＲ分子が特異的ＲＸＲ分子に組み合わされるとき、ルシフェ ラーゼの過剰発現が起きることによって確認される。このようにしてＲＡＲ−Ｅ Ｒカセット構造を用いることによって下記の表１３に示したごとくＲＸＲ活性を 視覚化し、明らかにすることを可能にする。３）エストロゲン誘導増殖に対する基準レチノイドの効果−ＭＣＦ−７およびＴ −４７Ｄ細胞系統 レチノイドの抗増殖効果を試験するために、ＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄ細胞 に対してエストロゲン発生状態で増殖実験を実現した。エストロゲン依存ヒト乳 ガン細胞がＲＥエストロゲン受容体を発現する。分子の効果は細胞ＤＮＡの用量 でエストロゲン条件（エストラジオール１０-9Ｍ）で７日間培養してから評価し た。細胞は穴あたり２．１０4の密度で２４穴のプレートに分配した。各種のレ チノイドでの試験は三重に実施し、培地は増殖４日後に交換した。細胞ＤＮＡは ４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールの方法で測定される（C.F．Brunc k et al.，Anal Biochem.，1979，92，497-500）。化合物の活性は、エストラジ オール１０-9Ｍで測定したＤＮＡの量を１００％とした百分率で表される。 下記の表１４はＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄ細胞の増殖を５０％阻害するのに 必要なレチノイドの濃度、あるいは１μＭの濃度での増殖阻害率を表している。 特異的ＲＡＲ分子（ＴＴＮＰＢとＡｍ５８０）は天然リガンド（ｔｔＲＡおよび ９−シスＲＡ）およびＬＧＤ１０６９（ＲＸＲ作用物質）よりも強い阻害効果を 発揮する。これらの結果はDawson et al．Cancer Res.，1995，55，446-451が報 告し、作用物質ＲＡＲαがＭＣＦ−７細胞増殖の効果的阻害剤であり、ＲＡＲα についてのレチノイドの親和性がそれらの増殖防止活性と強く相関していること を示す結果を裏書きするものである。１０-8Ｍ濃度で、ＬＧＤ１０６９は特異Ｒ ＸＲαであり、ＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄ細胞のエストロゲン条件で増殖に何 の影響も及ぼさない。 レチノイドのいくつかの特性はもっと精密な細胞モデルによって決定された。 これらのモデルはルシフェラーゼの遺伝子発現を核反応の異なる要素の制御の下 に置く組み替えプラスミドによって安定した仕方でトランスフェクションされた 細胞系統から成る。従って、このとき観察された効果は生理学的調節と内生受容 体の活性に相当する。二重に実施した試験はこれらのモデルのそれぞれについて 以下に記載した。 ４）レチノイン酸受容体によって媒介される基準レチノイドのトランス活性化 作用−安定した仕方でトランスフェクションされたＨＲＬＮおよびＨＲＬ+Ｎ細 胞系統 ＨＲＬＮおよびＨＲＬ+Ｎ細胞系統は生理的濃度でリガンドを用いて内生受容 体によってＲＡＲＥの活性化を研究することを可能にする。これらの系統はルシ フェラーゼの遺伝子発現をＲＡＲＥ核反応の要素（ＲＡＲＥ3−ｔｋ−Ｌｕｃ） の制御の下に置くレポーター遺伝子によって安定した仕方でトランスフェクショ ンされたＨｅＬａ細胞に由来する。ＨｅＬａ細胞はＲＡＲαとＲＸＲαを主体と して、既知のレチノイン酸の全ての受容体（ＲＡＲα、β、γとＲＸＲα、β、 γ）を発現する。ＨＲＬＮ細胞について用いられたＲＡＲＥ反応要素はＲＡＲβ 受容体の天然遺伝子の配列（ＧＧＴＴＣＡｎｎｎｎｎＡＧＴＴＣＡ）に対応する 。ＨＲＬ+Ｎ細胞は配列ＧＡＧＴＧＡｎｎｎｎｎＣＧＧＴＧＡを有する。 ａ）ＨＲＬＮ系統 この系統はルシフェラーゼの遺伝子発現を制御するＲＡＲβ受容体の天然遺伝 子のＲＡＲＥ反応要素を含んでいる。ｔｔＲＡと９−シスＲＡは用量依存活性を 誘発する。ＴＴＮＰＢに対する過剰活性化は、ＥＲカセット構造で見られるよう な、高い濃度（１μＭ）で観察される。ヘテロ二量体レベルでのＲＡＲとＲＸＲ の共活性化が確かに関与している。 ＴＴＮＰＢとＡｍ５８０に関する結果はＲＡＲ受容体によって特異的に誘導さ れる活性化を示している。これら２つの分子のＥＣ50は類似している。Ａｍ５８ ０はＲＡＲαによって、ＴＴＮＰＢはＲＡＲα、γによって媒介されるトランス 活性化を誘導するが、このことはＡｍ５８０の反応を完全に、ＴＴＮＰＢの反応 を部分的に廃止する作用物質ＲＡＲα Ｒｏ４１−５２５３の使用によって実証 される（Apfel，C．et al.，PNAS，USA，1992，89，7129-7133）。しかしながら 、ＲＡＲαはＨｅＬａ細胞内のトランス活性化について支配的受容体のように見 える。特異的ＲＸＲαリガンドＬＧＤ１０６９は〜１０ｎＭのＥＣ50とトランス 活性化するが、これはそのＲＸＲ活性に相当する。ＨＲＬＮ系統は化合物の生理 的ＲＡＲ活性を明らかに示すことを可能にするが、低いＲＸＲ活性が認められる 。下記の表１５はこれらの結果を報告するもので、ＴＴＮＰＢ１０-8Ｍによって 生じた誘導に対応する発現を１００％として表されている。ＥＣ50は１ｎＭから １μＭの濃度範囲で得られた結果から決定される。 ｂ）ＨＲＬ＋Ｎ系統 ＨＲＬ+Ｎ系統で得られたトランス活性化の結果は作用物質ＲＡＲ分子（ＴＴ ＮＰＢとＡｍ５８０）および天然リガンド（ｔｔＲＡと９−シスＲＡ）について ＨＲＬＮ系統で得られたものに類似している。ＲＸＲ作用物質（ＬＧＤ１０６９ とＬＤＧ−ＣＢ１４４９９）はＨＲＬ+Ｎ細胞でより強いトランス活性化を引き 起こし、ＬＧＤ１０６９ １μＭは特異的ＲＡＲ分子よりも効果的である。くわ えて、ＲＡＲ作用物質とＲＸＲ作用物質の組合せ（例えば、ＴＴＮＰＢ＋ＬＧＤ −ＣＢ１４４９９、別添の図１）は別個に用いられたそれぞれの分子が引き起こ すものより優れたトランス活性化を可能にする。ＨＲＬ+Ｎ系統はＲＡＲ−ＲＸ Ｒヘテロ二量体のレベルでのＲＡＲおよびＲＸＲ受容体の共活性化を見えるよう にする。例えば、この濃度でＲＡＲ活性を有するＬＧＤ１０６９ １μＭは汎作 用物質のように機能する。この結果はＲＡＲ−ＥＲカセットモデルで作用物質Ｒ ＸＲ分子によって誘導された過剰活性化に相関されるものである。ＨＲＬ+Ｎ系 統は分子のＲＡＲおよびＲＸＲ活性を明らかに示すことができる。下記の表１６ はこれらの結果を報告するもので、化合物の転写活性はＴＴＮＰＢ１０-8Ｍの存 在下で測定した活性レベルを１００％としての百分率で表されている。 別添の図１はＨＲＬ+Ｎモデルに特異的なＲＡＲ作用物質の存在の下で選択的 ＲＸＲ分子によって誘発される過剰活性化を示している。 ５）ＴＰＡによって活性化されたエストロゲン依存細胞に対する基準レチノイ ドの抗ＡＰ−１効果−ＭＴＬＮ細胞系統 レチノイドの抗因子ＡＰ−１トランス抑制効果はルシフェラーゼの遺伝子の発 現をＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイル−ホルボール−１３−アセテート）の 制御の下に置くベクトルｐ（ＴＲＥ）３−ｔｋ−Ｌｕｃによって安定してトラン スフェクションされたＭＣＦ−７細胞に由来するＭＴＬＮ系統によって決定され る。ＴＰＡは核原始発ガン性遺伝子族のタンパク質（ｃ−Ｊｕｎとｃ−Ｆｏｓ） で形成された錯体ＡＰ−１を活性化する。このＭＴＬＮ系統はエストロゲン経路 とＡＰ−１（M.E．Astruc et al.，Endocrinology，1995，136，824-832）の間 に存在する関係の研究を可能にし、合成レチノイドのトランス活性と抗ＡＰ−１ 効果の間の分離を示すことを可能にする（J.Y．Chen et al.，EMBO J.，1995，1 4，1187−1197）。実験はＴＰＡ １０-7Ｍで活性化したＭＴＬＮ細胞で実施さ れる。 下記の表１７にまとめた結果は、ＭＣＦ−７細胞（ＲＡＲα、γとＲＸＲα） によって発現されるレチノイン酸の３種類の受容体はＡＰ−１経路の阻害効果を 伝達する。Ｒｏ ４１−５２５３選択的ＲＡＲα作用物質の使用は、ＴＴＮＰＢ によって誘導される阻害を完全に消し去ることができないが、このことはＲＡＲ γ活性化が抗ＡＰ−１効果を伝達することを示している。作用体ＲＡＲα（Ａｍ ５８０ １０ｎＭ）またはＲＸＲα（ＬＧＤ１０６９とＬＧＤ−ＣＢ１４４９９ ）による活性化はＡＰ−１経路の阻害も引き起こす。特異的ＲＡＲ分子と特異的 ＲＸＲ分子の組合せは強い抗ＡＰ−１阻害効果を引き起こし、２つの阻害経路の 間に追加効果がある。１μＭでのその汎作用物質特性から、ＬＧＤ１０６９はこ のモデルで試験したもっとも効果的な化合物のように思われる。 ＴＰＡ１０-7Ｍで活性化されたＭＴＬＮ細胞に対する化合物の効果は百分率で 表わされる。細胞の基本活性より５，６倍高いＴＰＡで測定した最大活性レベル を１００％とする。物質の阻害特性は細胞の基本活性を除いてから計算する。報 告された百分率はいくつかの実験から決定された阻害範囲に対応している。 付属の図２はＲＸＲ作用物質と選択的ＲＡＲ作用物質のＭＴＬＮ系統に対する 抗ＡＰ−１阻害効果の追加性を示している。 ６）エストラジオールによって活性化されたエストロゲン依存細胞に対する基 準レチノイドの抗エストロゲン効果−ＭＥＬＮ系統 ＭＣＦ−７細胞はＲＡＲα、γとＲＸＲαを発現する。エストロゲン依存遺伝 子（ＥＲＥ−βＧｌｏｂ−Ｌｕｃ）によるＭＣＦ−７細胞のトランスフェクショ ンはレチノイドの抗エストロゲン活性を決定するために用いられた、ＭＥＬＮ細 胞系統を確定することを可能にす る。これらの細胞はβグロビリンのプロモータとトリのＡ２ビテロジェニンの遺 伝子から単離されたＥＲＥ反応要素の転写制御の下でルシフェラーゼの遺伝子を 含有する。実験は１０-9Ｍエストラジオールによって活性化されたＭＥＬＮ細胞 で実現される。ＭＥＬＮ細胞の基礎活性レベルは１μＭ４−ＯＨ−タモキシフェ ン抗エストロゲン（ヒドロキシタモキシフェン）によって得られる。このレベル は、１００％にあたる１０-9Ｍエストラジオールの存在の下に測定した基準最大 活性より常に８から１０倍低い。ｔｔＲＡは細胞増殖ならびにエストロゲン依存 遺伝子の発現を減少させ（E．Demirpence et al.，Cancer Res.，1994，54，145 8−1464）、そのことはこのＭＥＬＮ系統によって充分確認できる。 選択的ＲＡＲ分子（Ａｍ５８０とＴＴＮＰＢ）は４０％程度の阻害を誘発する 。特異的ＲＡＲα濃度（１０ｎＭ）のＡｍ５８０は最大阻害を可能にするが、そ のことはＲＡＲαがＭＣＦ−７細胞内の抗エストロゲン効果を媒介することを示 している。ＲＡＲα Ｒｏ ４１−５２５３作用物質の使用はＡｍ５８０の阻害効 果だけでなく、この条件において、ＲＡＲγ活性を保存し、そのＲＡＲα活性を 失う、ＴＴＮＰＢの阻害効果を除去する。選択的ＲＸＲ化合物（ＬＧＤ１０６９ およびＬＧＤ−ＣＢ１４４９９）は非活性である。ＲＸＲの活性化は、したがっ て、ＭＣＦ−７細胞内のレチノイドによるエストロゲン経路の阻害に関与しない 。 これらの結果は下記の表１８にまとめられ、エストロゲン誘導細胞増殖の実験 と完全に相関している。特異的ＲＡＲ作用物質と特異的ＲＸＲ作用物質の組合せ ではＲＡＲ作用物質単体で発揮されたものを超える阻害効果が認められなかった 。 １０-9Ｍエストラジオールによって活性化された細胞に対する試験された物質 の効果は、基礎活性レベルを除いて、百分率で表される。 ６）結論 基準分子は用いられた各種のモデルの有効性と相補性を実証することを可能に したが、それらは次の結論を導くものである。 ・ＧＡＬ−ＲＡＲおよびＲＡＲ−ＥＲカセットキメラ構造は分子の作用物質ＲＡ Ｒ特性だけでなく、ＲＡＲ−ＥＲカセットによる作用物質ＲＸＲ活性を決定する ことも可能にする、 ・ＨＲＬＮ系統は主として内生ＲＡＲαによって媒介される化合物の活性を示す ものである、 ・ＨＲＬ＋Ｎ系統もレチノイドの作用物質ＲＸＲ活性を明らかにする、 ・レチノイドの抗エストロゲン効果（エストロゲン誘導細胞増殖とＭＥＬＮ系統 ）はＲＡＲαによって媒介される、 ・抗ＡＰ−１効果はＲＡＲα、ＲＡＲγとＲＸＲαによってＭＣＦ−７細胞（Ｍ ＴＬＮ系統）内に媒介され、ＲＡＲおよびＲＸＲ経路の間に追加効果が存在する 。 Ｂ）トランス（Ｅ）系列のレチノイドタイプの誘導体の活性 （Ｅ）系列の分子で得られた結果は基準分子と分子ＳＲＩ３９４６（ＣＢ２４ １５９）について示されたものと比較すべきである。この化合物は選択的ＲＡＲ である。 １）試験された誘導体の特異性 （Ｅ）系列の化合物の作用物質ＲＡＲ活性はＲＡＲ−ＥＲカセットモデルで評 価された。１μＭの濃度で、この系列の本発明の分子は３つのタイプのＲＡＲ受 容体で媒介されるトランス活性化を可能にする。それらの活性は下記の表１９に まとめられ、この濃度で、ＴＴＮＰＢのそれに匹敵するように思われる。 ２）エストロゲン誘導増殖に対するトランス（Ｅ）系列の誘導体の効果−ＭＣ Ｆ−７およびＴ−４７Ｄ細胞系統 下記の表２０は細胞ＤＮＡの用量による１０-9Ｍエストラジオールの存在の下 で７日間培養した後評価されたＭＣＦ−７およびＴ−４７Ｄ細胞の増殖に対する レチノイドの効果を報告している。分子ＣＢ２４１５９はＴＴＮＰＢのそれを上 回る有効性で依存用量の形でＴ−４７Ｄ細胞の増殖を阻害する。ＣＢ７３３６４ はＴＴＮＰＢに匹敵する効果を発揮する。その他の分子は０．３μＭの濃度で５ ０％程度の阻害を誘導し、これは、この濃度で特異的に 観察されるそれらのＲＡＲα活性に相当する（参照：ＲＡＲ−ＥＲカセットモデ ル）。 ３）レチノイン酸の受容体によって媒介されるトランス（Ｅ）誘導体のトラン ス活性化作用−ＨＲＬＮ細胞系統 下記の表２１に示したごとく、トランス（Ｅ）系列の分子に対して実施され た構造的修飾はトランス活性化におけるこの分子の有効性の大幅な低下を招く。 しかしながらそれらは１μＭでは、ＴＴＮＰＢおよびＣＢ２４１５９のそれに匹 敵する誘導を可能にする。この活性はＲＡＲ−ＥＲカセットモデルで決定された これらの分子のＲＡＲ特性に対応する。 ４）エストラジオールによって活性化されたエストロゲン依存細胞に対するト ランス（Ｅ）誘導体の抗エストロゲン効果−ＭＥＬＮ系統 下記の表２２に示したごとく、誘導体ＣＢ２４１５９はＭＥＬＮモデルに対す るエストロゲン転写を最大限阻害する化合物である。その活性はＨＲＬＮ系列に ＲＡＲによって媒介される転写特性と完全に相関関係にする。ＣＢ２４１５９の 場合と同様、トランス（Ｅ）分子によって引き起こされた阻害の最大は３０％か ら４０％程度である。レチノイドの抗エストロゲン効果はＲＡＲαによってＭＣ Ｆ−７細胞内に媒介され、これらの化合物はこの受容体を介してその阻害を発揮 し、それは媒介されたそれらのＲＡＲα転写能力に相当する（参照：ＨＲＬＮモ デルとＲＡＲα−ＥＲカセット）。Ｃ）シス（Ｚ）系列の本発明のレチノイドタイプの誘導体の活性 これらの誘導体は次の２つの族に分けられる： ・カルボキシル化分子（置換基Ｒ1） ・カルボキシルがテトラゾールに置換された分子 １）シス（Ｚ）誘導体の特異性 この系列の利益を明らかにするために２つのタイプの構造（Ｇａｌ−ＲＡＲと ＲＡＲ−ＥＲカセット）が用いられた。 ａ）Ｇａｌ４−ＲＡＲキメラ受容体 Ｇａｌ−ＲＡＲ構造はシス（Ｚ）系列の誘導体の作用物質ＲＡＲ活性を評価す ることを可能とした。下記の表２３に示された結果はＳＲＩ基準分子（ＣＢ２８ ６２８）が３種のＲＡＲ受容体について完全に作用し、ＴＴＮＰＢ（選択的ＲＡ Ｒ作用物質）と同じ最大トランス活性化を可能にすることを示している。ＣＢ２ ８６２８に由来する分子はより効果が低いように見える。カルボキシル化分子（ ＣＢ３６４９３とＣＢ１６２７９）は３種のＲＡＲ受容体について１μＭで部分 的作用物質であり、他方ＣＢ３８４１６はＲＡＲα、ＲＡＲβについて部分的作 用物質であるが、ＲＡＲγに対しては完全である。これらの分子は媒介されたＲ ＡＲトランス活性化を誘導する特性がある。テトラゾールを含有する化合物（Ｃ Ｂ９２８３４とＣＢ７７４０２）はＲＡＲ受容体を介してトランス活性化するこ とができない。それらはＲＡＲ作用物質ではない。 ｂ）ＥＲカセットキメラ受容体 下記の表２４に示したごとく、シス（Ｚ）誘導体についてＲＡＲ−ＥＲカセッ トモデルによって定義した特性はＧａｌ−ＲＡＲ特性と異なっている。ＴＴＮＰ Ｂ １０ｎＭは選択的ＲＡＲ合成作用物質によって誘導される最大トランス活性 化を示す。ＳＲＩ（ＣＢ２８６２８）はＲＡＲγ−ＥＲカセットについて完全に 作用し、１μＭでＲＡＲα−ＥＲカセットとＲＡＲβ−ＥＲカセットの過剰活性 化を誘導する。この過剰活性化は汎作用特性（ＲＸＲおよびＲＡＲ作用物質）を 表している。カルボキシル化分子（ＣＢ３０３８２，ＣＢ３８４１６，ＣＢ３６ ４９３とＣＢ１６２７９）は３つの受容体によって媒介されるトランス活性化を 誘導する。ＲＡＲβ−ＥＲカセットの過剰活性化はこれらの分子で発生し、それ はＲＸＲ活性を表している。カルボキシル化シス（Ｚ）誘導体も汎作用物質であ る。テトラゾール含有分子（ＣＢ９２８３４とＣＢ７７４０２）はＲＡＲα−Ｅ ＲカセットおよびＲＡＲγ−ＥＲカセットによって媒介されるトランス活性化が を可能としない。しかしながら、ＲＡＲβ−ＥＲカセットの部分的トランス活性 化は確認された。これらの化合物がＧａｌ−ＲＡＲβに対して非活性である限り において、この部分的作用物質効果はＲＸＲ活性に帰することができる。くわえ て、ＣＢ９２８３４またはＣＢ７７４０２を特異的ＲＡＲ作用物質と組み合わせ ることによって３つのＲＡＲ−ＥＲカセット受容体についてＲＡＲ分子単独の効 果の過剰活性化が可能になり、これはＣＢ９２８３４とＣＢ７７４０２のＲＸＲ 作用物質活性の確認につながるものである。 ２）エストロゲン誘導増殖に対するシス（Ｚ）系列の分子の効果−ＭＣＦ−７ およびＴ−４７Ｄ細胞系統 下記の表２５は細胞ＤＮＡの用量による１０-9Ｍエストラジオールの存在の下 で７日間培養した後評価されたＴ−４７Ｄ細胞の増殖に対するシス（Ｚ）誘導体 の効果を報告している。カルボキシル化分子は、遷移トランスフェクションで決 定されたそれらの部分的ＲＡＲα作用物質特性（Ｇａｌ−ＲＡＲとＲＡＲ−ＥＲ カセット）に相当する２０％から５０％程度の阻害を誘導する。完全な作用物質 ＳＲＩ（ＣＢ２８６２８）は、Ａｍ５８０によって実行される阻害に匹敵する、 ７０％程度の阻害を可能にする。ＣＢ９２８３４はエストロゲン誘導増殖に対し ては不活性である。 ３）レチノイン酸の受容体によって媒介されるシス（Ｚ）誘導体のトランス活 性化作用−ＨＲＬＮおよびＨＲＬ＋Ｎ細胞系統 ａ）ＨＲＬＮ系統 下記の表２６に示したごとく、キメラモデルで確認されたシス（Ｚ）カルボキ シル化誘導体（ＣＢ３８４１６，ＣＢ３０３８２，ＣＢ３６４９３，ＣＢ１６２ ７９）のＲＡＲ作用物質活性はＨＲＬＮモデルで確認される。１μＭで、これら の化合物はＴＴＮＰＢのそれに近いトランス活性化を誘導する。しかしながら、 これらの誘導体に実施した構造的修飾は、基準ＳＲＩ（ＣＢ２８６２８）と比べ て、親和性の低下、したがって、媒介ＲＡＲ有効性の低 下を招く。テトラゾール含有化合物（ＣＢ９２８３４とＣＢ７７４０２）は活性 が非常に低く、それはそれらのＲＡＲ−ＥＲカセットでの活性に相当する。ｂ）ＨＲＬ＋Ｎ系統 ＨＲＬ＋Ｎ系統はＲＸＲ作用物質特性を明らかにできる。下記の表２７に示し た結果はＲＡＲ−ＥＲカセットモデルで得られたものと相関関係にある。ＳＲＩ （ＣＢ２８６２８）は汎作用物質分子である。それはＴＴＮＰＢのそれを上回る 最大トランス活性化を誘導する。シス（Ｚ）系列カルボキシル化化合物（ＣＢ３ ８４１６とＣＢ１６２７９）はＲＡＲ−ＥＲカセットで認められた結果と一致し て、汎作用物質として出現し、選択的ＲＡＲ作用物質（ＴＴＮＰＢ）を超えるト ランス活性化を引き起こす。非輿式ＣＢ（Ｚ）分子はテトラゾール（ＣＢ９２８ ３４，ＣＢ７７４０２）を含有し、ＴＴＮＰＢのそれを下回る、低いトランス活 性化を観察できる。ＣＢ９２８３４またはＣＢ７７４０２を特異的ＲＡＲ作用物 質と組み合わせることで別個に試験されたそれぞれの化合物について観察される ものより強いトランス活性化が誘導され、それはＣＢ９２８３４とＣＢ７７４０ ２のＲＸＲ作用物質特性に対応する。 付属の図３はＨＲＬ＋Ｎ系統に対する選択的ＲＡＲ作用物質によって誘導され たトランス活性化のＣＢ９２８３４による過剰活性化を示している。 ４）ＴＰＡによって活性化されたエストロゲン依存細胞に対するシス（Ｚ）誘 導体の抗ＡＰ−１効果−ＭＴＬＮ細胞系統 ＴＰＡによって活性化されたＭＴＬＮ系統はＡＰ−１経路に対するシス（Ｚ） 誘導体の効果の研究を可能にする。下記の表２８に示した結果の解釈は基準分子 で観察された効果から得られた結論に基づいている。ＲＡＲα、ＲＡＲγとＲＸ Ｒαの活性化は抗ＡＰ−１効果をＭＣＦ−７細胞内に伝達し、ＲＡＲとＲＸＲの 効果の追加性が存在する。ＣＢ２８６２８はＭＣＦ−７細胞に対して強い抗ＡＰ −１効果を示す。ＬＧＤ１０６９と同様にこの分子はその汎作用物質特性によっ て強い阻害を実施する。（Ｚ）系列の全ての分子はＡＰ−１経路の阻害特性を示 す。カルボキシル化化合物（ＣＢ３６４９３とＣＢ３０３８２）は濃度１μＭで ＣＢ２８６２８のそれに匹敵する阻害効果を発揮する。これらの汎作用物質誘導 体（参照：ＲＡＲ−ＥＲカセットとＨＲＬ＋Ｎの結果）はＲＡＲおよびＲＸＲ受 容体の活性化によって抗ＡＰ−１効果を誘導する。ＣＢ９２８３４とＣＢ７７４ ０２も阻害特性を示す。測定された阻害は２０から３０％程度でＬＧＤ１０６９ １０-8Ｍについて確認されたもの（この濃度で選択的ＲＸＲ）に匹敵する。Ｃ Ｂ９２８３４とＣＢ７７４０２はＲＸＲを媒介 とする抗ＡＰ−１分子である。選択的ＲＡＲ作用物質との組合せによって、抗Ａ Ｐ−１追加効果が見られる。したがって、これら２つの化合物はＲＡＲＥによっ て制御される遺伝子の転写の活性化を誘導せずにＡＰ−１経路のトランス抑制を 実施する利点がある。 図４はＣＢ７７４０２とＡｍ５８０のＭＴＬＮ系統に対する抗ＡＰ−１阻害効 果の相加性を示している。 ５）エストラジオールによって活性化されたエストロゲン依存細胞に対するシ ス（Ｚ）誘導体の抗エストロゲン効果−ＭＥＬＮ系統 基準分子を用いることによってレチノイドの抗エストロゲン効果がＲＡＲαに よって媒介されることを示すことができる。ＭＥＬＮ系統で評価され、１０-9Ｍ エストラジオールによって活性化されたシス（Ｚ）誘導体の抗エストロゲン作用 はそれらのＲＡＲα特性に従う。下記の表２９に示したごとく、部分的作用物質 であるカルボキシル化誘導体（ＣＢ３６４９３、ＣＢ３８４１６，ＣＢ３０３８ ２とＣＢ１６２７９）はＥＲＥによって制御される遺伝子のトランス抑制を可能 にする。ＣＢ９２８３４とＣＢ７７４０２は非活性であり、そのことはそれらが ＲＡＲαを活性化できないことと完全に符合している。 ６）結論 シス（Ｚ）系列の本発明による誘導体は非常に興味深い特性を示す。化合物Ｃ Ｂ９２８３ ４とＣＢ７７４０２は、汎作用物質であるシス（Ｚ）カルボキシル化分子（ＣＢ ３６４９３、ＣＢ３０３８２，ＣＢ３８４１６とＣＢ１６２７９）と比較して、 特異的ＲＸＲ活性を示す。したがって、カルボキシルをテトラゾール基で置換す るとＲＡＲ特性が喪失し、これらの分子をＲＸＲ特異性に向けることができる。 これらの化合物はＡＰ−１経路に対して阻害効果を発揮し、ＲＡＲＥによって制 御される遺伝子の転写に対しては非活性である。特異的ＲＡＲ分子とそれらを組 み合わせることでこれらの分子の抗ＡＰ−１効果を最適化することができる。 本発明のその他の特徴および利点は、本発明による誘導体および基準化合物の 調製と分析に関する以下の実施例を読むことでいっそう明らかになるだろうが、 これらの実施例は勿論請求の範囲を縮小することを目指すものとして解釈される ものではない。 実施例１：下記の化学式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］安息香酸 （ＣＢ７１８０２）の調製： ａ）２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサンの調製： ２５０ｍｌのジクロロメタンの中の２，５−ジメチル−２，５−ヘキサンジオ ール（２０．０ｇ，１３６．８ｍｍｏｌ）の溶液内に室温で塩化チオニル（２５ ｍｌ，３４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。 反応媒質は黄色になり、４時間攪拌を継続した。反応の進行は薄層上のクロマト グラフィー（ＣＣＭ）で制御した（溶出エーテル：石油エーテル＝５０：５０） 。反応の終わりに２５０ｍｌの蒸留水を添加し、傾瀉して、有機相を２ ｘ ２ ５０ｍｌのＮａＨＣＯ3 １０％溶液で中和した。ついでＭｇＳＯ4で乾燥させ、 濾過して乾燥蒸発させる。１８．３７ｇ（総収率＝７３％）の固体の２，５−ジ ク ロロ−２，５−ジメチルヘキサンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．５７（ｓ，１２Ｈ，Ｍｅ）；１ ．９２（s，４Ｈ，−ＣＨ2−）ｂ）１，１，４，４，６，７−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフタリンの調製 冷却剤、磁気攪拌と温度計を備えた２５０ｍｌのトリコール内で、三塩化アル ミニウムを秤量する（３．０g，２２．５ｍｍｏｌ）。７０ｍｌのｏ−キシレン （Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、臭素のアンプルを用いて３０ｍｌのｏ−キシレン 内に、前段階で調製した２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン溶液（１ ５．００ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を３時間１００℃で加熱 する。ＨＣｌが多量に放出され、反応媒質は赤黒くなる。反応媒質を冷却した後 、水と氷の混合物（２００ｍｌ）の上に注ぎ、エーテル（３ ｘ ８０ｍｌ）で 抽出し、ＮａＨＣＯ3（２ ｘ １５０ｍｌ）飽和溶液で洗浄し、エーテル化相 をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物を真空下で蒸留によっ て精製し、１５．２０ｇの固体の１，１，４，４，６，７−ヘキサメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタリンが得られる（収率＝８６％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｓ，１２Ｈ，１−Ｍｅと ４−Ｍｅ）；１．７１（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．２６（ｓ，６Ｈ，６と７ Ｍｅ）；７．１１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ） ｃ）次の化学式の６−ブロモメチル−１，１，４，４，７−ペンタメチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフタリンの調製： １００ｍｌのＣＣｌ4内の１，１，４，４，６，７−ヘキサメチル−１，２， ３，４−テトラヒドロナフタリン（６．９１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ），ＮＢＳ（ ５．９７ｇ，３３．５ｍｍｏｌ），過酸化ベンゾイル（０．２２ｇ，０．９ｍｍ ｏｌ）の溶液を５時間還流させた。溶液はつぎに冷却、回転蒸発器で濃縮しエー テル（１００ｍｌ）に取り、形成された琥珀酸イミドを除去するために濾過し（ 琥珀酸イミドはエーテルで洗浄される）、濃縮した。８．８０ｇの（ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ）粗生成物が得られその成分はおよそ３０％が１，１，４，４， ６，７−ヘキサメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン、およそ６５ ％の所望の６−ブロモメチル−１，１，４，４，７−ペンタメチル−１，２，３ ，４−テトラヒドロナフタリンとおよそ５％の対応するジブロム化合物である。 この粗生成物は対応す るホスホニウム塩の形成のためにそのまま用いられる。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｓ，１２Ｈ，５，８−Ｃ Ｈ3）；１．６７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．３６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭ ｅ）；４．５０（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ オルト Ｍｅ）；７．２２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ メタＭｅ）。 ｄ）次式の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペン タメチル−２−ナフタルエニル）−メチル トリフェニルホスホニウムの調製 前段階で調製した粗６−ブロモメチル−１，１，４，４，７−ペンタメチル− １，２，３，４−テトラヒドロナフタリン（８．８０ｇ，およそ３２ｍｍｏｌ） を２４時間５０ｍｌのジクロロメタン内に溶かしたトリフェニルホスフィン（１ ０．１g，３８．４ｍｍｏｌ）と混合し、ついでエチルエーテル（２００ｍｌ） で希釈した。臭化［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）メチル］トリフェニルホスホニウムは沈殿し 、濾過され、大量のエーテルで洗浄される。１０．７２ｇの白色結晶、臭化（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−メチル−トリフェニルホスホニウム（収率＝６０％）が乾燥後に得 られる。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７４（ｓ，６Ｈ，５−ＣＨ3)； １．１５（ｓ，６Ｈ，８−ＣＨ3）；１．５２（Ｓ 広，２Ｈ，６−ＣＨ2）；１ ．５６（ｓ 広，２Ｈ，７−ＣＨ2）；１．５６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；４． ９８（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｐ Ｊ １６．８Ｈｚ）；６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａ ｒＨ Ｊ ２．８Ｈｚ）；６．８４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７８−７．４６ （ｍ，１５Ｈ，ＡｒＨ）。 ｅ）次式の（Ｅ）および（Ｚ）4−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ ベンゾニトリルの調製： ５ｍｌの無水ＤＭＳＯ内のオイル内の６０％のＮａＨの分散０．２４ｇに由来 するＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．０ｍｍｏｌ）から先に調製した臭化（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエ ニル）−メチル トリフェニルホスホニウム（３．６５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）溶 液をアルゴンの下で３０分攪拌し、５．５ｍｌのＤＭＳＯ内の４−シアノアセト フェノン（１．４５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。溶液は６時間室温 で攪拌し、氷（１００ｇ）の上に注いだ。つぎにエーテル（５ ｘ １００ ｍ ｌ）で抽出する。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製し（純粋石油の溶出エーテル）、ついで再度無水珪酸上でフラッシュクロ マトグラフィーによって精製し（溶出エーテル：石油エーテル＝１：９９）異性 体を分離する。０．２５ｇの白い固体（Ｚ）４−［−１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル］ベンゾニトリル（収率＝１４％）が得られ、ついで０．２０ｇの白 い固体（Ｅ）４−［−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（ 収率＝１１％）と０．１８ｇの２つの異住体の混合物（収率＝１０％）が得られ る。 異性体（Ｅ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，５．８−Ｃ Ｈ3）１．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビ ニル Ｊ ０．８Ｈｚ）；２．２４（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；６．９１（ｓ 広 ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６（ｓ，１Ｈ， ＡｒＨ）；７．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＮでＡｒＨ メタ）；７．６３（ｓ，２Ｈ， ＣＮでＡｒＨ オルト）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７８（ｓ，６Ｈ，５−Ｍｅ）； １．２０（ｓ，６Ｈ，５，８−Ｍｅ）；１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ，６，７ −ＣＨ2）；２．２１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．５Ｈｚ）；２．２５ （ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；６．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５９（ｓ 広， １Ｈ，Ｈ ビニル）；７．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｃ ＮでＡｒＨ メタ Ｊ ８．４Ｈｚ）；７．４６（ｄ，２Ｈ，ＣＮでＡｒＨ オ ルト Ｊ ８．４Ｈｚ）。 ｆ）次式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５， ８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］安息香酸（化 合物ＣＢ７１８０２）の調製： ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．５５ｍｌとＥｔＯＨ ３．３ｍｌ）水酸イヒ カリウム（０．９４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）に溶かした先に調製した誘導体（Ｅ ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメ チル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０．２２ｇ， ０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を６時間の間に磁気攪拌しながら７０℃で加熱した 。反応の進行はＨＰＬＣで追跡した。反応媒質を冷却した後、水出しし（５０ｍ ｌ）、ＨＣｌ １Ｎで酸性化し、エーテル（４ ｘ ２０ ｍｌ）で抽出し、エ ーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させて得られた粗生成物をヘキ サンで洗浄して浄化する。真空乾燥器で５０℃（３時間）で乾燥させて、０．１ ８ｇ（収率＝７５％）の白っぼい、純粋な（Ｅ）４−［−１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル］安息香酸が得られる。 Ｆ（℃）＝２０９−２１０（分解）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９（ｓ，１２Ｈ，５，８−Ｃ Ｈ3）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビ ニル Ｊ １；１Ｈｚ）；２．２６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；６．９５（ｓ 広 ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１９（ｓ，１Ｈ， ＡｒＨ）；７．６３（ｄ，２Ｈ，ＣＯＯＨでＡｒＨ メタ Ｊ８．４Ｈｚ）；８ ．１１（ｄ，２Ｈ，ＣＯＯＨでＡｒＨ オルト Ｊ ８．４Ｈｚ）． ＭＳ Ｅ１ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６２（Ｍ+，７９％）；３４７ （Ｍ+−ＣＨ3，１００）。 ＨＲＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３６２．２２２０ Ｃ25Ｈ30Ｏ2について Ｍth＝３６２．２２４６ 線検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０： １０＋０．１％ＴＦＡ、酸（化合物ＣＢ７１８０２）ｔｒ＝１１．４ｍｉｎ ９ ９．０％；不純物ｔｒ＝８．０ｍｉｎ ａ０．５％ およびｔｒ＝９．０ｍｉｎ ０．３％。 ＩＲ（純粋、ｃｍ-1）：３４００−２５００；２９５８；１６８８，１６０４ ，１４２０，１２８８，１１８６，１１２４，１０６６，１０１６，９０８，８ ５０。 実施例２：次の化学式の（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ 安息香酸（化合物ＣＢ３２７０６）の調製： 前段階で調製した誘導体（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ ベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．１１ｍｌとＥｔＯＨ ０．７ｍｌ）水酸化カリウム（０．２１ｇ，３．８４ ｍｍｏｌ）に懸濁させ、６時間の間に磁気攪拌しながら環流で加熱した。回転蒸 発器でエタノールを蒸発させ、水出しし（２０ｍｌ）、ＨＣｌ １Ｎで酸性化し 、エーテル（５ ｘ ４０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥さ せ、濾過、蒸発させる。生成物をヘキサン内で再結晶させ、濾過、乾燥させる。 １１０ｍｇの白い固体で（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］安 息香酸（化合物ＣＢ３２７０６）が得られる（収率＝９５％）。 Ｆ（℃）＝185. ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７６（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．２０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ2 −）；２．２３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ１，３Ｈｚ）；２．２５（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ）；６．５７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル ）；７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．９０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ， Ｊ８Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３６２（Ｍ+，６９．５％）；３ ４７（１００）；１４９（１３）。 出器、２６０ｎｍ，流量１ ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１ ０＋０．１％ＴＦＡ、１ｍｌ/ｍｉｎ、酸（ＣＢ３２７０６）ｔｒ＝１２．１ｍ ｉｎ ９９．２％。 ＩＲ（ｃｍ-1）：２９２６；１６８８；１６０６；１４１８；１２８０。実施例３：次式の（Ｅ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フ ェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ４０７４７）の調製： 前段階で調製した（Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］ベンゾニトリル（０．３２ｇ，０．９３ｍｍｏ１）を無水トルエン（５ｍｌ） に溶かし、順次酸化ジブチル錫（２３ｍｇ，１０％ｍｏｌ）とアジ化トリメチル シリル（０．２４７ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ，２当量を添加する。反応媒質はア ルゴン雰囲気内で磁気攪拌しながら環流で（１１０℃）１６時間加熱する。精留 したクロロフォルムで沈殿させ、濾 過して、真空乾燥器（Ｐ2Ｏ5による）で乾燥させた後３１ｍｇの白い固体の純粋 な（Ｅ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ −テトラゾール（化合物ＣＢ４０７４７）が得られる。 Ｆ（℃）＝２５６−２５８Ｇ（分解）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１．２４（ｓ，１２Ｈ，５と８ −Ｍｅ）；１．６４（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ０．７Ｈｚ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；７．１６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）７．8１（ｄ，２Ｈ，テトラジルでＡｒＨ メタ Ｊ ８．４Ｈｚ）；８．０５（ｄ，２Ｈ，テトラジルでＡｒＨ オルト Ｊ８．４Ｈｚ）。Ｐｉｃ Ｈ2Ｏは３．３０；ｐｉｃ ＤＭＳＯ ２．４８。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３８６（Ｍ+，１００％）；３７ １（２９），３５９（２１），３５８（７１），３４３（２５），３２８（１１ ），３２７（１９），３１２（１７）。 ＨＭＲＳ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３８６．２４５０ Ｃ25Ｈ30Ｎ4について Ｍth＝３８６．２４７０。 線検出器、２６０ｎｍ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％ ＴＦ Ａ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、テトラゾール（ＣＢ４０７４７）ｔｒ＝９．１０ｍｉ ｎ ９７．９％，不純物ｔｒ＝６．７５ｍｉｎ １．５３％。 実施例４：次の化学式の（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ６１６９２）の調製： 上述の（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（ ０．２４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．４ｍｌ）に溶かし、順次 酸化ジブチル錫（２２．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１０％ｍｏｌ）とアジ化ト リメチルシリル（０．１９ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質はア ルゴン雰囲気内で磁気撹拌しながら環流で（１１０℃）２３時間加熱する。反応 媒質の冷却後、トルエンを蒸発させ、粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する（ジクロロメタン溶出剤：メタノール：＝９０： １０）。得られた０．３０ｇの生成物を最小限のクロロフォルムで溶解し、ヘキ サンで沈殿させる。濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥器で乾燥させた後、０．１ ８ｇの白い固体の（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フ ェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ６１６９２）が得られる（収率＝６６％） 。 Ｆ（℃）＝２１０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−Ｄ6)：０．６８（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ）； １．１５（ｓ，６Ｈ，Ｍｅ）；１．３０（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．２３（ ｄ，６Ｈ，Ｍｅ）；６．５４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５９（ｓ 広，１Ｈ， Ｈ ビニル）；７．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３５（ｄ，２Ｈ，テトラゾ ールでＡｒＨ メタ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．９０（ｄ，２Ｈ，テトラゾールで ＡｒＨ オルトＪ ８．２Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度＝％）：３８６（Ｍ+，１００％）；３ ７１（３１），３５９（２１），３５８（７３），３４３（２９），３２８（１ ６），３２７（２１），３１２（２１）。 ＨＭＲＳ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３８６．２４６６ Ｃ25Ｈ30Ｎ4について Ｍth＝３８６．２４７０。 線検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０： １０＋０．１％ ＴＦＡ、テトラゾール（ＣＢ６１６９２）ｔｒ＝８．８ｍｉｎ ９８．１％，不純 物ｓｒ＝８．０ｍｉｎ ０．３％とｔｒ=１２．０ｍｉｎ １．６％。実施例５と６：下記の化学式の（Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒド ロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチ オピラン−６’−イル）−２−プロペニル］安息香酸（化合物ＣＢ３９３５６と ＣＢ７２４８４）の調整： ａ）３−メチルブト−２−エニル−４’−硫化ブロモフェニルの調製 鉱物油の中に分散させた６０％水酸化ナトリウム（３．２ｇ，８０ｍｍｏｌ） を３１ｍｌの無水ＴＨＦ内に溶かし、室温で４−ブロモチオフェノール（１２． ７g，６１ｍｍｏｌ）を１８．５ｍｌの無水ＴＨＦに滴下する。３０分間室温で 攪拌し、１−ブロモ−３−メチル−ブト−２−エン（７．７ｍｌ，６７ｍｍｏｌ ）の溶液を1１５．５ｍｌの無水ＴＨＦと沃化ナトリウム（１．８３ｇ，１２ｍ ｍｏｌ）内に添加する。反応媒質を室温で１２時間攪拌する。０℃で３０ｍｌの 水で加水分解する。室温に戻し、エーテル（５ｘ ５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、溶剤を蒸発させる。１８．２３ｇの黄色がかったオイルの形で３ −メチルブト−２−エニル−４’−硫化ブロモフェニルが得られる（収率＝１０ ０％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．６０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１． ７０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．５０（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｊ ７．７Ｈｚ）； ５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈビニル）；７．１３−７．２４（ｍ，２Ｈ， ＡｒＨ）；７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。 ｂ）６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチ オピラン 前段階で調製した粗３−メチルブト−２−エニル−４’−硫化ブロモフェニル （１８．２３ｇ，６１ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのジクロロメタン内に溶かし、− １０℃で三塩化アルミニウム（８．９ｇ，６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質 をこの温度で３時間攪拌し、５００ｍｌの同体積の水と氷の混合物に注ぐ。ジク ロロメタンで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、濾過、Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマト グラフィーによって精製する（石油エーテル溶出剤：エチルエーテル＝１００： ５）。１２．６２ｇの油の形で６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピランが得られる（収率＝８０％）。 ＲＭＮ1Ｈ 2００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ）；１ ．８０−２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ， −ＣＨ2−Ｓ）；６．８５−７．６０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。 ｃ）６−フォルミル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾチオピランの調製： １ｍｌの無水ＴＨＦ内のマグネシウム（０．３０ｇ，１２ｍｍｏｌ）内に６６ ℃で前段偕（ｂ）で調製した６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン（２．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水Ｔ ＨＦに溶かして添加する。ＴＨＦの還流温度でマグネシウムがほぼ完全に消費さ れるまで（３０分）攪拌する。反応媒質をつぎに−１０℃まで冷却し、この温度 で２ｍｌのＴＨＦ内に溶かしたＮ−フォルミルモルホリン（１．２ｍｌ，１２ｍ ｍｏl）を添加する。添加の終わりに反応媒質は１時間室温に置く。０℃でＮＨ4 Ｃｌの飽和水溶液１０ｍｌで加水分解して、エチルエーテル（５ｘ ３０ｍｌ） で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を無水 珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル溶出剤 ：エチルエーテル：１００：５）。２．００ｇの６−フォルミル−４，４−ジメ チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピランが得られる（収率＝６１ ％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．６０（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ）；１ ．９０−２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ， −ＣＨ2−Ｓ）；７．１０−７．２５ （ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６０（ ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）９．８５（ｓ，１Ｈ ＣＨＯ）。 ｄ）６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾチオピランの調製： 上述の６−フォルミル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾチオピラン（２．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶か し、０℃で水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（０．３６ｇ，９．７ｍｍｏｌ ）を添加する。この温度で３０分間攪拌し続ける。エタノールを蒸発させた後、 １００ｍｌのエチルエーテルに取り、ｐＨ＝１になるまでＨＣｌ ３Ｎの水溶液 で酸比化する。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発さ せる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する （石油エーテル溶出剤：エチルエーテル：１００：１０）。１．８５ｇの６−（ ヒドロキシメチノレ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾチオピランが得られる（収率＝９２％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ ，−ＣＨ2−Ｓ）；４．５６（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；６．９６−７．０７（ｍ ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２３−７．３３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ｅ）６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾチオピランの調製： 上述の６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２ Ｈ−１−ベンゾチオピラン（１．８５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を６．２ｍｌの無水 トルエンに溶かし、注射器を用いて、２０℃から２５℃で三臭化隣（１ｍｌ，１ ０．７ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌する。氷で、ついで水で０℃で 加水分解させ、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶剤を 蒸発させる。２．１４ｇの６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピランが得られる（総収率＝８８％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ）；１ ．８９−１．９５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ， −ＣＨ2−Ｓ）；４．４４（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；７．０３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ｆ）臭化（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラ ニル）−６−メチルトリ フェニルホスホニウムの調製： 前段階の６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾチオピラン（２．１４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を室温でトリフェニル ホスフィン（２．５２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）と７ｍｌのジクロロメタンに溶解さ せ、１８時間混合し、ついでエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。臭化（４ ，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル）−６−メ チルトリフェニルホスホニウムが沈殿し、濾過し、大量のエーテルで洗浄する。 得られた４．３６ｇの白い結晶を乾燥器で乾燥して、そのまま使用する（総収率 ＝１００％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．００（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．８９−２．９５（ｍ，２Ｈ ，−ＣＨ2−Ｓ）；５．２３（ｄ，２Ｈ，ＢｎｚＨ，Ｊ １４Ｈｚ）；６．６０ −６．７０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）； ７．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５−７．８５（ｍ，１５Ｈ，−ＰＰｈ3 ）。 ｇ）それぞれ次の化学式の（Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ −４’，４’−ジメチル−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２ −プロペニル］ベゾニトリルの調製： 前段階の臭化（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ ピラニル）−６−メチルトリフェニルホスホニウム（２．４１ｇ，４．５ｍｍｏ ｌ）と油内に分散させた６０％ＮａＨ０．１６ｇに由来するＮａＨ（Ａｌｄｒｉ ｃｈ，４．１ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌの無水ＤＭＳＯ内に溶かして、アルゴンの 下で２０分間攪拌し、ついで５ｍｌのＤＭＳＯ内の４−シアノアセトフェノン（ ０．５４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）溶液を添加する。この溶液を２４時間室温で攪 拌し、氷（７０ｇ） の上に注ぐ。ついでエーテル（５ ｘ ５０ｍｌ，）で抽出する。粗生成物を無 水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（石油エーテル溶出 剤：エーテルエチルエーテル：＝１００：１０）。純粋な固体の形で０．２４ｇ の（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−２’Ｈ− １’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（収 率＝２０％）と０．１３ｇの固体の形で（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒド ロ−４’，４’−ジメチル−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）− ２−プロペン−イル］ベンゾニトリル（収率＝１１％）が得られる。 異性体（Ｅ） ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３３（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビ ニル）；３．０３−３．０６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｓ）；６．８３（ｓ，１Ｈ ，Ｈ ビニル）；７．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．７８−６．８７（ｍ，２ Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３）ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５０−７．７０（ｍ，２Ｈ ，ＡｒＨ） 異性体（Ｚ） ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．５６−１．８６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）；２．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビ ニル）；２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｓ）；６．４６（ｓ，１Ｈ ，Ｈ ビニル）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨＪ １．９Ｈｚ Ｊ ８．１Ｈ ｚ）；６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ Ｈ Ｊ １．８Ｈｚ，Ｊ ６．８Ｈｚ）；７．５４（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ６．８Ｈｚ）。 ｈ）次式の（Ｅ）4−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル −１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）− ２−プロペニル］ベンゾニトリルの調製： 前述の（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−２ ’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］ベンゾニトリ ル（０．２４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を７ｍｌのクロロフォルムに溶かし、７０ −７５％のメタクロロ過安息香酸（０．３７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加 する。この温度で２時間３０分攪拌を継続する。反応媒質を１５ｍｌのクロロフ ォルムで希釈し、ついで５％のＮａ2ＣＯ3水溶液（３ ｘ ５ｍｌ）で洗浄する 。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで蒸発させる。０．２５ｇの固体 で（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−１’，１’−ジオキシド−４’， ４’−ジメチル−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペ ニル］ベンゾニトリルが得られる端収率＝９６％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．４１（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； ２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 −）；３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｓ）；６．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．２４−７．３８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５６−７．６７（ ｍ，４，ＡｒＨ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．１Ｈｚ）。 ｉ）次式の（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル −１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）− ２−プロペニル］ベンゾニトリルの調製： （Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−２’Ｈ−１ ’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０． ２１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を６．１ｍｌのクロロフォルム内に溶かし、７０− ７５％のメタクロロ過安息香酸（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加す る。この温度で３時間攪拌を継続する。反応媒質を１５ｍｌのクロロフォルムで 希釈し、ついで５％のＮａ2ＣＯ3水溶液（３ ｘ ５ｍｌ）で洗浄する。有機相 をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ついで蒸発させる。０．２１ｇの固体の（Ｚ） ４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオ キシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］ベ ンゾニトリルが得られる（総収率＝９５％）。 ＲＭＮ1Ｈ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；２ ．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 −）；３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｓ）；６．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．７５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．３Ｈｚ，Ｊ １．３Ｈｚ）；７．２０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）； ７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．５ＨｚＡ ｒＨ）。 ｊ）それぞれ以下の式の（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４ ’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６ ’−イル）−２−プロペニル］安息香酸（化合物ＣＢ３９３５６）と（Ｚ）４− ［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシ ド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］安息香 酸（化合物ＣＢ７２４８４）の調製： （Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１ ’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２− プロペニル］ベンゾニトリルの混合物（０．３９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をヒド ロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．２５ｍｌとＥｔＯＨ １．６ｍｌ）水酸化カリウム （０．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）に溶かした懸濁液を、５時間の間に磁気攪拌しな がら還流で加熱した。回転蒸発器でエタノールを蒸発させ、水出しし（５０ｍｌ ）、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、エーテル（３ ｘ ２５ｍｌ）で抽出し、エーテ ル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させる。粗生成物をＷａｔｅｒｓ ＨＲ Ｃ18カラム（２５ ｘ １００ｍｍ）上で溶出剤にＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１ ００：１００＋０．１％ ＴＦＡを用いて予備ＨＰＬＣで精製する。１５．８ｍ ｇの白い固体の（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチ ル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾ−チオピラン−６’−イル ）−２−プロペニル］安息香酸（収率＝６％）（化合物ＣＢ３９３５６）と１７ ．２ｍｇの白い固体の（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’− ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾーチオピラン−６’ −イル）−２−プロペニル］安息香酸（収率＝６％）（化合物ＣＢ７２４８４） が得られる。 （Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１ ’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペ ニル］安息香酸（化合物ＣＢ３９３５６） Ｆ（℃）＝２７０−２７４ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； ２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．０Ｈｚ）；２．３１−２．３７（ ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｓ）；６．８０ （ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４９（ｄ，２ Ｈ，ＡｒＨＪ ８．３Ｈｚ）； ７．８2(d， ＩＨ， ＡｒＨ Ｊ ８． ＩＨｚ）；７．９７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．３Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３７０（Ｍ+，１００％）；３３ ８（３０）；３３７（４３）；４４（７４）；４０（４５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３７０．１２５７ Ｃ21Ｈ22Ｏ4Ｓについ てＭth＝３７０．１２３９。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器ｗａｔｅｒｓ ４８６から３００ｎｍ，流量２．５ｍｌ／ｍｉｎ， 溶出剤ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝５０：５０＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ３９ ３５６）ｔｒ＝４．５２ｍｉｎ ９８．８％。 （Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１ ’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペ ニル］安息香酸（化合物ＣＢ７２４８４）： Ｆ（℃）＝２１０ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； ２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；２．２３−２．２７（ ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−）３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−Ｓ）；６．５２ （ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．８２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．３Ｈｚ）； ７．０３（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．３Ｈｚ Ｊ １．４Ｈｚ）；７．２４ （ｄ，２Ｈ， ＡｒＨ Ｊ ７．９Ｈｚ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．３Ｈｚ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．３Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３７０（Ｍ+，１００％）；３３ ８（１０）；３３７（４４）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅｖ：Ｍtr＝３７０．１２６５ Ｃ21Ｈ22Ｏ4Ｓについ てＭth＝ ３７０．１２３９。 ＨＰＬＣ：Ｍａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量２．５ｍｌ／ｍｉｎ， 溶出剤ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝５０：５０＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ７２ ４８４）ｔｒ＝５．５１ｍｉｎ９７．８％。 実施例７：次の化学式の（Ｚ）５−［４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４ ’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラ ン−６’−イル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物 ＣＢ３９１２２）の調製： 無水トルエンに溶かした（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４ ’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６ ’−イル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０．３１ｇ，０．９０ｍｍｏｌ ）に順次酸化ジブチル錫（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とアジ化トリメチルシ リル（０．２４ｍｌ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質はアルゴン雰囲 気下で磁気攪拌しながら１５時間還流で加熱（１１０℃）する。粗生成物を無水 珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製（溶出剤ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍｅ ＯＨ＝９５：５）して０．１６ｇの固体の（Ｚ）５−［４−［１−（３’，４’ −ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’− ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラ ゾールが得られる（化合物ＣＢ３９１２２）（収率＝４６％）。 Ｆ（℃）＝９４ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（Ｓ，６ｈ，２ Ｍｅ）； ２．２４（ｓ，５Ｈ，Ｍｅ ビニルと−ＣＨ2−）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；６ ．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）； ７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７．９８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３９４（Ｍ+，４２．９％）；３ ５４（５９）；３２１（６１）；２９３（６９）；４４（１００）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅｖ Ｍth＝３９４．１４６４ Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓにつ いて；Ｍtr＝３９４．１４８９． ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量２．５ｍｌ／ｍｉｎ， 溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝７５ ：２５＋０．１％のＴＦＡ，スルホン（ＣＢ３ ９１２２）ｔｒ＝４．６ｍｉｎ ９７．５％；不純物ｔｒ＝４．３ １．９％； ｔｒ＝５．７ ０．５％。 実施例８：次式の（Ｅ）５−［４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４ ’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６ ’−イル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ１ ５０６８）の調製： 無水トルエンに溶かした（Ｅ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４ ’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６ ’−イル）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０．３１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ ）に順次酸化ヒジブチル錫（２２．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とア ジ化トリメチルシリル（０．２０ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質 はアルゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら１５時間還流で加熱（１１０℃）する。 Ｗａｔｅｒｓ ＨＲ Ｃ18カラム（２５ ｘ １００ｍｍ）上で溶出剤にＭｅＯ Ｈ：Ｈ2Ｏ＝７５：２５＋０．１％ ＴＦＡを用いて予備ＨＰＬＣで精製し、蒸 発させ、乾燥器で乾燥させた後５０ｍｇの白い固体の（Ｅ）５−［４−［１−（ ３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１’−ジオキシド−２’ Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペニル］フェニル］−１ Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ１５０６８） （収率＝１７％）が得られる。 Ｆ（℃）＝２２４ ＲＭＮ1Ｈ 2００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：１．３８（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ） ；２．４７（ｓ，５Ｈ，−ＣＨ2−とＭｅ ビニル）；３．３０−３．４５（ｍ ，１Ｈ，−ＣＨ2−Ｓ）；３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−Ｓ）；７． １２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．５３（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．５ＨＺ ）；７．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７６−７．８７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ） ；８．０７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．５Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）３９４（Ｍ+，１００％）；３５１ （４７）；３２１（３８），２９３（３９）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅｖ：Ｍtr＝３９４．１４９２ Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓにつ いてＭth＝３９４．１４６４。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量２．５ｍ１／ｍｉｎ， 溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝７５：２５＋０．１％のＴＦＡ（ＣＢ１５０６８）ｔ ｒ＝２．２ｍｉｎ １００％。 実施例９：次式の（Ｅ）［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−Ｎ−（ テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド（化合物ＣＢ７３３６４）の調製： ａ）１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ タリンの調製： ｉ）冷却剤、磁気攪拌と温度計を備えた２５０ｍｌのトリコール内で、三塩化 アルミニウムを秤量する（３．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）。７０ｍｌの無水トル エン（蒸留し、４Åの分子フィルタで乾燥を添加し、臭素のアンプルを用いて３ ０ｍｌの無水ベンゼン内の２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（１５ ．００ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応媒質を２時間１００℃に 加熱する。ＨＣｌが多量に放出され、反応媒質は赤黒くなる。反応媒質を冷却し た後、水と氷の混合物（２００ｍｌ）の上に注ぎ、エーテル（３ ｘ ８０ｍｌ ）で抽出し、ＮａＨＣＯ3（２ ｘ １５０ｍｌ）飽和溶液で洗浄し、エーテル 化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物は真空下で蒸留し て精製し、〜１２．７６ｇ（収率＝７７％）の１，１，４，４，６−ペンタメチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンが得られる［Ｅｂ（℃）１．５ｍ ｍＨｇで６６−６７］。 ＲＭＮ1Ｈ ８０ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，１２Ｈ，１，４−Ｍ ｅ）；１．６０（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．２５（ｓ，３Ｈ，６−Ｍｅ）； ６．８０−７．３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。 ｉｉ）蒸留トルエン（２０．０ｇ，２１７．０ｍｍｏl）と２，２，５，５− テトラメチルテトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２．５ｇ，９７．５ｍｍ ｏｌ）の溶液に０℃で無水ＡｌＣｌ3（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３．３ｇ，１００ｍ ｍｏｌ）を少しずつ添加する。冷水浴から取り出して反応物質を７２時間攪拌す る。１００ｍｌのＨＣｌ ３Ｎ溶液を添加し、有機相を分離し、水性相をエーテ ル（３ ｘ ７５ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で 洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過、蒸発させる。得られた粗生成物を真空下で 蒸留して１２．２ｇ（収率＝６２％）の油として、低温で結晶する１，１，４， ４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ ８０ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，１２Ｈ，１，４−Ｍ ｅ）；１．６０ （ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．２５（ｓ，３Ｈ，６−Ｍｅ）；６．８０−７． ３０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。 ｂ）６−ブロモメチル−１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テ トラヒドロナフタリンの調製： １，１，４，４，６−ペンタメチル−１，１，４，４−テトラヒドロナフタリ ン（２．１４ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１１．２１ｇ，６３．０ｍｏｌ ）および過酸化ベンゾイル（０．４３６ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を１２０ｍｌの ＣＣｌ4の中に溶かして１時間環流させる。つぎに溶液を冷却し、石油エーテル （１２０ｍｌ）で希滑釈、濾過し、濃縮して黄色がかった油が得られる。蒸留（ １２８−１３４℃，１．２ｍｍＨｇ）して９．２４ｇ無色の油として６−ブロモ メチル−１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ タリン（収率＝５５％）が得られる。 ＲＭＮ1Ｈ ８０ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｓ，１２Ｈ，Ｍｅ）；１ ．６５（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；４．４０（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；７．２− ７．０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）。 ｃ）臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフタルエニル）メチル−トリフェニルホスホニウムの調製： 前段階で調製した６−ブロモメチル−１，１，４，４，テトラメチル−１，２ ，３，４−テトラヒドロナフタリン（９．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）をトリフェ ニルホスフィン（１０．１ｇ， ３８．４ｍｍｏｌ）と５０ｍｌのジクロロメタ ンに溶かし２４時間混合し、ついでエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈する。 沈殿した臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル −２−ナフタルエニル）メチルトリフェニル−ホスホニウムを濾過し、エーテル で洗浄する。得られた１５．０ｇの白い結晶（収率＝８６％）を乾燥器で乾燥さ せる。 Ｆ（℃）＝２７０−２７１ ＲＭＮ1Ｈ ２００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．５４と０．８８（２ｓ，１２ Ｈ，５，８−Ｍｅ）；１．５３（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；５．１３（ｄ ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｐ Ｊ １４Ｈｚ）；６．８８−６．７５（ｍ，２Ｈ，１−と ３−ＡｒＨ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７．８−７． ５（ｍ，１５Ｈ，−ＰＰｈ3） ｄ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ ベンゾニトリルの調製： ３５ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶かした臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）メチルトリフェニルホスホ ニウム（６．２５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）と０．４２ｇの油内に分散した６０％ ＮａＨに由来するＮａＨ（１０．５ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で２０分間攪拌し 、その間に１５ｍｌのＤＭＳＯ内に溶かした４−シアノアセトフェノン（１．４ ５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液は室温で６時間攪拌し、ついで氷（ １５０ｇ）の上に注ぐ。つぎにエーテル（１２５ｍｌ，３ ｘ ５０ｍｌ）で抽 出する。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーに３回かけて精 製（第一溶出剤 ヘキサン：アセトン＝５：９５，第二溶出剤 ヘキサン：アセ トン＝４：９６，第三溶出剤 ヘキサン：アセトン＝２．５：９７．５）して、 （Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ベンゾニトリルを分離 する。純粋な異住体（Ｚ）（異性体（Ｅ）より極性が低い）を得るために、ＨＰ ＬＣで様々な分画を確認する。異性体（Ｚ）はヘキサン内で再結晶可能である。 異性体（Ｅ）は瞬間クロマトグラフィーに由来する分画内で結晶し、濾過され、 ヘキサンで洗浄され、パレットポンプで乾燥され、その純度はＨＰＬＣ分析によ って得られる。 ０．５７ｇの（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２ −ナフタルエニル）−２−プロペニル］ベンゾニトリルが白い固体の形で（純収 率＝１７．５％）また０．９６ｇの（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニ ル］ベンゾニトリルが白い固体の形で得られる（収率＝３０％）。また０．７０ ｇの両方の異性体の混合物も得られる（混合収率＝１８％）。 異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝１７３ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９（２ｓ，１２Ｈ，５，８− ＣＨ3）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．３Ｈｚ）；６．８７（ｓ 広，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１ ３（ｄｄ，１Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ， Ｊ １．９Ｈｚ）；７．２８（ｍ ，１Ｈ，１−ＡｒＨ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）； ７．６０（ｍ，４Ｈ，ＣＮでＡｒＨ オルトとメタ）。 ＨＰＬＣ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂカラム Ｌ５−２５Ｆ，５μ，２５０ ｘ ４．６ｍｍ；溶出剤ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５。 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ，２６０ｎｍで紫外線検出；異性体（Ｅ）ｔｒ＝６．２ ５ｍｉｎ９８．８％。 異比体（Ｚ）： Ｆ（℃）＝１２６ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９５と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．５７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１６（ｄ， ３Ｈ，Ｍｅビニル Ｊ １．２Ｈｚ）；６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．２Ｈｚ）；６．７２（ｍ，１Ｈ，３−ＡｒＨ）；６．７３（ｓ，１Ｈ，１− ＡｒＨ）； ７．０７（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７．３０（ ｄ，２Ｈ，ＣＮでＡｒＨ メタ Ｊ ８Ｈｚ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，ＣＮでＡ ｒＨ オルト Ｊ ８Ｈｚ）。 ＨＰＬＣ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂカラム Ｌ５−２５Ｆ，５μ，２５０ ｘ ４．６ｍｍ；溶出剤ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝５：９５ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ，２６０ｎｍで紫外線検出；異性体（Ｚ）ｔｒ＝６．８ ｍｉｎ９８．３％，不純物 異性体（Ｅ）ｔｒ＝６．２９ｍｉｎ１．１％。 ｆ）次式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２− ナフタルエニル）−２−プロペニル］安息香酸の調製： ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．５５ｍｌとＥｔＯＨ ３．３ｍｌ）水酸化カ リウム（０．９４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル ）−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０．４４ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁 液を４時間の間に磁気攪拌しながら還流で加熱した。反応の進行はＣＣＭ（溶出 剤 アセトン：ヘキサン＝１０：９０）で追跡した。回転蒸発器でエタノールを 蒸発させ、水出しし（５０ｍｌ）、ＨＣｌ １Ｎ酸性化し、エーテルで３回で抽 出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させ、ペンタンで洗浄 し、乾燥させて、０．４０ｇの白い粉末の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル］安息香酸が得られる（収率＝９６％）。 Ｆ（℃）：２３０−２ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９と１．３０（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ3）；２．３２（ｓ，３ Ｈ，Ｍｅ ビニル）；６．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１６（ｄ，１Ｈ ，３−ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ，１−ＡｒＨ）：７．３１（ ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ７．９Ｈｚ）；７．６０（ｄ，２Ｈ ＣＯＯＨでＡ ｒＨ メタ Ｊ ８．４Ｈｚ）：７．６０（ｄ，２Ｈ，ＣＯＯＨでＡｒＨ オル ト Ｊ ８．４Ｈｚ）。 ｎｍで紫外線検出、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％ ＴＦＡ， 圧力約２５００ｐｓｉ，酸ｔｒ＝１２．７ｍｉｎ９９．９％；不純物 ｔｒ ＝ ９．１ｍｉｎ０．１％。 ＩＲ（純粋、ｃｍ-1）：３４００−２２００，２９２８，１６７２，１６０２ ，１４２４，１２８０Ｃ24Ｈ28Ｏ2微小分析： Ｔｒ．％Ｃ ８２．０６ ％Ｈ ７．９５ Ｃａｌｃ．％Ｃ ８２．７２ ％Ｈ ８．１０ ＭＳ ＥＩ ７０ ｅｖ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ+，７５％）；３３３（Ｍ+− ＣＨ3、１００）。 ｇ）次式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−Ｎ−（テトラゾー ル−５−イル）ベンズアミド（化合物ＣＢ７３３６４）の調製： ５ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］安息香酸（０．１０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に室温で１当量のＮ，Ｎ’−カル ボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．４６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添 加する。半時間後に、１当量の５−一水化アミノテトラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ ，０．３０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。１５時間３０分磁気攪拌を継続 して、反応媒質内に白い沈殿が形成される。乾燥するまで蒸発させて、１０ｍｌ のＨＣｌ １Ｎを添加し、溶液を濾過し、濾過物を水とメタノールで洗浄し、乾 燥器（Ｐ2Ｏ5による）で一晩乾燥させて、１５ｍｇの白い固体の（Ｅ）４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−２−プロペニル］−Ｎ−（テトラゾール−５−イル）ベンズアミ ド（ＣＢ７３３６４）が得られる（収率＝１２％）。 Ｆ（℃）＝３１８−３２１ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ Ｄ6）：１．２４（ｓ，１２Ｈ，５，８ −ＣＨ3）； １．６４（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）； ２．２７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニ ル）；７．０３（ｓ広，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１５−７．４５（ｍ，３Ｈ， ＡｒＨ）：７．７５（ｄ，２Ｈ，ＣＯＯＨでＡｒＨ メタ Ｊ ８．４Ｈｚ）： ８．１１（ｄ，２Ｈ，ＣＯＯＨでＡｒＨ オルト Ｊ８．４Ｈｚ）。３．５８で Ｈ2Ｏ信号、ＤＭＳＯ信号 ２．４９。 ＭＳ ＤＩＣ（イソブタン）２００ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４１６（Ｍ+＋ １，１００％）；１７２（２２），１５４（４８）。 実施例１０：次式の（Ｅ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フ ェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ６２４５８）の調整： 無水トルエン(１．２５ｍｌ)に溶かしたＥ）４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］ベンゾニトリル（０．２４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に順次酸化ジブチル 錫（１５．１ｍｇ，１０％ｍｏｌ）と２当量のアジ化トリメチルシリル（０．１ ９ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質はアルゴン雰囲気下で磁気攪 拌しながら１６時間還流で加熱（１１０℃）する。無水珪酸上でフラッシュクロ マトグラフィーによって精製（溶出剤ＣＨ2Ｃｌ2ついでＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝ ５：９５）して、蒸発させた後、０．１３ｇの白い粉末の（Ｅ）５−［４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ６２４ ５８）が得られる（収率＝４８％）。 Ｆ（℃）＝２２４−２２５ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ Ｄ6）：１．０２と１．０ ３（２ｓ，１２Ｈ，５，８−ＣＨ3）；１．４３（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ3）： ２．０８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ １Ｈｚ）；６．６３（ｓ 広，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；６．８５−７．１０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４０（ｄ，２Ｈ，テトラ ゾイルのＡｒＨメタ Ｊ ８．４Ｈｚ）；７．８１（ｄ，２Ｈ，テトラゾイルの ＡｒＨ オルト Ｊ ８．４Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３７２（Ｍ＋，１００％）；３ ５７（２８）；３４４（７４）；３２９（３１）；３１３（２３）２９８（１３ ）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ： Ｍtr＝３７２．２３１２ Ｃ24Ｈ28Ｎ4につい て Ｍth＝３７２．２３１４。 線検出器、２６０ｎｍ，溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％ ＴＦ Ａ、テトラゾール（ＣＢ６２４５８）ｔｒ＝１１．５ｍｉｎ ９９．４％，テト ラゾール不純物（ＣＢ９２８３４）ｔｒ＝８．５ｍｉｎ０．５％。 実施例１１：次式の（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フ ェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ９２８３４）の調製： 無水トルエン（６．２５ｍｌ）に溶かした（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル］ベンゾニトリル（１．２０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）に順次酸化ジブ チル錫（７５ｍｇ，１０％ｍｏｌ）とアジ化トリメチルシリル（０． ９７ｍｌ，７．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質はアルゴン雰囲気下で磁気 攪拌しながら１６時間還流で加熱(１１０℃)する。無水珪酸上でフラッシュクロ マトグラフィーによって精製（溶出剤ＣＨ2Ｃｌ2ついでＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃ１2＝ ５：９５）して、蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、パレットポンプで乾燥させた後 、０．９９ｇの白い粉末の（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエル）−２−プロペニル］ フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ９２８３４）が得られる（収率＝７３％ ）。 Ｆ（℃）＝１９１−３． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９１と１．１４（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．５０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ3）；２．１５（ｄ，３ Ｈ，Ｍｅビニル Ｊ １．２Ｈｚ）；６．４６（ｓ 広，１Ｈ，Ｈ ビニル）： ６．７２（ｄｄ，１Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ ８．１Ｈｚ Ｊ １．５Ｈｚ），６． ８２（ｄ，１Ｈ，１−ＡｒＨ Ｊ １．６Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，４−Ａ ｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）：７．３２（ｄ，２Ｈ，テトラゾイルＡｒＨ メタ Ｊ ８．１Ｈｚ）；８．０３（ｄ，２Ｈ，テトラゾイルのＡｒＨ オルト Ｊ ８ ．１Ｈｚ）。 ＲＭＮ13Ｃ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：２６．７；３１．３；３１．６；３３ ．８；３３．９；３４．８；１２２．３；１２６．０；１２７．４；１２７．６ ：１２７．９；１２９．３；１３３．７：１３６．０：１４３．２；１４４．１ ；１４８．２。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３７２（Ｍ+，１００％）；３ ５７（Ｍ+−ＣＨ3，２０）；３４４（７０）；３２９（２３）；３１３（１７） 。 ＭＳＨＲ Ｅｌ ７０ｅＶ ：Ｍtr＝３７２．２３３２ Ｃ24Ｈ28Ｎ4につい て Ｍth＝３７２．２３１４。 線検出器、２６０ｎｍ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％ ＴＦ Ａ、テトラゾール（化合物ＣＢ９２８３４）ｔｒ＝８．２５ｍｉｎ９８．５％、 テトラゾール不純物（ＣＢ６２４５８）ｔｒ＝１１．２ｍｉｎ１．５％。 実施例１２：次式の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− １−エテニル］安息香酸（化合物ＣＢ３６４９３） の調製： ａ）１−（４−ベンゾニトリル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調 製 １２ｍｌのＴＨＦ内の４−シアノベンズアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ，１．４ ８ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ)と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｆｌ ｕｋａ，２ｍｌ，１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、触媒量のフッ化 テトラブチルアンモニウムＴＢＡＦ １ＭをＴＨＦ（０．１ｍｌ，０．１ｍｍｏ ｌ）内に添加する。瞬間的に薄い黄色になった溶液を４時間室温に置く。薄層上 のクロマトグラフィーで反応を継続させる。反応の終わりにＨＣｌ １Ｎで加水 分解させ、水を添加し、ついでエーテル（１５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で 乾燥させ、濾過、蒸発させて２．１５ｇの固体の１−（４−ベンゾニトリル）− ２，２，２−トリフルオロエタノールが得られる（総収反率＝９５％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：３．５６（ｓ 広，可動１Ｈ，− ＯＨ）：５．０８（ｑ，１Ｈ，ＢｎｚＨ Ｊ ６．４Ｈｚ）：７．５５−７．７ ０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−７８．６４（ｄ，３Ｆ，Ｊ ２ ．９Ｈｚ）。ＩＲ（純粋，ｃｍ-1）：３３８４、２２４２、１６１６、１５０６ 、１４１０、１３４８、１２６０、１１３０ ｂ）１−（４−ベンゾニトリル）−２，２，２−ドリフルオロエタン−１，１ −ジオール ． １５０ｍｌのジクロロメタン内の１−（４−ベンゾニトリル）−２，２，２− トリフルオロエタノール(２．１５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ)とＰＣＣ(３．４５ｇ ，１６．０ｍｍｏｌ)の溶液をアルゴン雰囲気下で強く磁気攪拌しながら２４時 間環流させる。反応の終わりに、反応媒質を冷却し、フロリシル（Ｅｔ2Ｏ）で 濾過して、開始物質のアルコールがおよそ１５％混合された所望のジオ−ルを含 む粗組成物が得られる （ガスクロマトグラフィーで検出）。この混合物を無水珪酸上でフラッシュクロ マトグラフィーによって精製（溶出剤Ｅｔ2Ｏ：石油エーテル＝２０：８０）し て０．７０ｇのアルコールとジオールの混合物を含む第一分画、ついで１．４０ ｇの白い固体の１−（４−ベンゾニトリル）−２，２，２−トリフルオロエタン −１，１−ジオールを含む第二の分画が得られる（収率＝６０％）。 ＩＲ （純粋，ｃｍ-1)：３２４０（広），２２４６、１５０４、１４０６、 １２４８、１１５４、１０５６、１０１８、９２２。 ｃ）４−（シアノ）−α，α，α−トリフルオロアセトフェノン Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋと、磁気攪拌を備えた１００ｍｌのフラスコ内で、トル エン（５０ｍｌ）に溶かした１−（４−ベンゾニトリル）−２，２，２−トリフ ルオロエタン−１，１−ジオール（１．３６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を３時間環 流させる。反応媒質を冷却した後、乾燥するまで蒸発させて、１．２５ｇの４− （シアノ）−α，α，α−トリフルオロアセトフェノンが得られる（総収率＝１ ００％）。 Ｆ（℃）＝１０５ ＩＲ（純粋、ｃｍ-1）：２２３２、１７２４、１６０６、１４１０、１１４８ 、９３８、８５６。 ｄ）次式の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテ ニル］ベンゾニトリルの調製： ２５ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶かした、臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）メチルトリフェニルホス ホニウム（４．２８ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）と油内に６０％分散したＮａＨ０． ２９ｇに由来するＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を アルゴンの下で２０分間攪拌し、その間に１０ｍｌのＤＭＳＯ内に溶かした４− （シアノ）−α，α，α−トリフルオロアセトフェノン（１．２５ｇ，６．２６ ｍｍｏｌ）を添加する。溶液は室温で５時間攪拌し、ついで氷（１００ｇ）の上 に注ぐ。つぎにエーテル（３ ｘ ５０ｍｌ）で抽出する。粗生成物を無水珪酸 上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する（溶出剤Ｅｔ2Ｏ：石油エ ーテル＝１：９９）。それぞれの分画はＨＰＬＣで分析して、異性体が一つだけ で、純度が充分高いことを確認する。得られた１．３５ｇの固体の（Ｅ）４−［ １−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（収 率＝５６％）をヘキサン内で再結晶させ、１．１０ｇの純粋な固体を得る（再結 晶収率＝４６％）。得られた０．０８ｇの（Ｚ）４−［１−トリフルオロメチル −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（収率＝４％）をヘキサン内 で再結晶して０．０４ｇが得られる（再結晶収率＝２％）。 異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝１３１−１３２ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９６と１．１９（２ｓ，１２Ｈ， ５，８−ＣＨ3）；１．５８（ｓ、４Ｈ，６，７−ＣＨ2）：６．４９（ｄｄ，１ Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．３Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，１ −ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８．３Ｈ ｚ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．８Ｈｚ）；７．４４（ｄ，２ Ｈ，ＣＮでＡｒＨ メタ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，ＣＮでＡｒ Ｈ オルト Ｊ ８．２Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６５．６（ｓ，３Ｆ，−ＣＦ3） 。 ＨＰＬＣ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂカラム Ｌ５−２５Ｆ，５μ、２５０ ｘ ４．６ｍｍ；溶出剤 ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：９７、流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 、２６０ｎｍで紫外線検出；異性体（Ｅ）ｔｒ＝６．６ｍｉｎ９９．８％。 異比体（Ｚ） ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９（ｓ、１２Ｈ，５，８−Ｃ Ｈ3）；１．６９（ｓ、４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；７．０５（ｓ 広，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ，Ｊ １．９Ｈｚ） ；７．３２（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）； ７．３８ （ｄ，１Ｈ，１−ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，ＣＮのＡｒ Ｈ メタ Ｊ８．２Ｈｚ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，ＣＮのＡｒＨ オルト Ｊ ８．２Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ3）：−５６．６（ｓ、３Ｆ，−ＣＦ3 ）。 ＨＰＬＣ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂカラム Ｌ５−２５Ｆ，５μ、２５０ ｘ ４．６ｍｍ：溶出剤 ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：９７、流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 、２６０ｎｍで紫外線検出；異性体（Ｚ）ｔｒ＝１２．６ｍｉｎ９５．２％，異 性体（Ｅ）ｔｒ＝６．６ｍｍ３．５％）。 ｅ）次式の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニ ル］安息香酸（化合物ＣＢ３６４９３）の調製： ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．５５ｍｌとＥｔＯＨ ３．３ｍｌ）水酸化カ リウム（０．９４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）４−［１−トリフル オロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（０．５０ｇ，１ ．３０ｍｍｏｌ）誘導体の懸濁液を５時間の間に磁気攪拌しながら環流するまで 加熱した。反応の進行はＣＣＭで追跡した。回転蒸発器でエタノールを蒸発させ 、水（５０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ １Ｎで酸性化し、エーテル（３ ｘ ２０ｍ ｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させて得られ た粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶 出剤 Ｅｔ2Ｏ：石油エーテル ５０：５０、無水珪酸の高さ＝５ｃｍ）。分画 を蒸発させて得られた明るいオレンジ色の固体をペンタン（×２）で洗浄する。 濾過の後真空乾燥器で５０℃で（２４時間）乾燥させて、０．１９ｇの白っぽい 、純粋な(E)4−[1−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息 香酸（化合物ＣＢ３６４９３）が得られる（収率＝３６％）。 Ｆ（℃）：１６１−１６２（ペンタン） ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９６と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．５７（ｓ、４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．７７（ｄｄ ，１Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ １．８ＨｚＪ ８．２Ｈｚ）：６．８８（ｄ，１Ｈ， １−ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８．２ Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．６Ｈｚ）；７．４６（ｄ， ２Ｈ，ＣＯＯＨのＡｒＨ メタ Ｊ ８．２Ｈｚ）；８．１６（ｄ，２Ｈ，ＣＯ ＯＨのＡｒＨ オルト Ｊ ８．２Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６５．７（ｓ、３Ｆ，−ＣＦ3） 。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４０２（Ｍ+，５１％）；３８７ （Ｍ+−ＣＨ3、１００）；３４５（１６）。 ＨＲＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr４０２．１８１５ Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｏ2について Ｍtr４０２．１８０７。 線検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０： １０＋０．１％ ＴＦＡ 酸（化合物ＣＢ３６４９３）ｔｒ＝７．６３ｍｉｎ ９９．５％；不純物ｔｒ＝６．４１ｍｉｎ０．１５％；ｔｒ＝４．４ｍｉｎ０． ０８％。 ＩＲ（純粋，ｃｍ-1）：２９５８、１６９２、１６０８、１４１６、１２８４ 、１１６０、１１０５、９２２、８５８。 実施例１３：次式の（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニ ル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ７７４０２ ）の調製： １．２５ｍｌの無水トルエンに溶かした（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（０．２４ｇ，０．６１ｍｍ ｏｌ）に順次酸化ジブチル錫（１５．１ｍｇ，１０％ ｍｍｏｌ）とアジ化トリ メチルシリル（０．１６ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質はアル ゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら１６時間還流温度（１１０℃）に加熱する。無 水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製（溶出剤ＣＨ2Ｃｌ2つい でＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５）して、蒸発させ、ペンタンで洗浄して得ら れる０．１５ｇの緑がかった粉末の（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフタルエニル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ７７ ４０２）（収率＝５８％）を乾燥器で５０℃（２４時間）で乾燥させる。この固 体はクロロフォルムで再結晶させることができる。 Ｆ（℃）＝２１０−２１１． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９４と１．１６（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．５４（ｓ、４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．７７（ｄｄ ，１Ｈ，３−ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ Ｊ ８．２Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ ，１−ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，４−ＡｒＨ Ｊ ８． ２Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；７．５０（ｄ ，２Ｈ，テトラゾイルのメタＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）；８．１７（ｄ，２Ｈ， テトラゾイルのオルトＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６５．７６（ｓ、３Ｆ，−ＣＦ3 ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４２６（Ｍ+１００％）：４１１ （Ｍ+−Ｃ Ｈ3、７４）３９８（８０）；３８３（３５）；３６８（１５）；３５２（１６ ）；３４１（１１）；３２６（１０）。 ＨＲＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr４２６．２００５ Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ4について Ｍth４２６．２０３１。 ＨＰＬＣ：ＯＤＳカラム、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ、５μ、２５０ ｘ ４． ６ｍｍ、島津紫外線検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％ ＴＦＡ、テトラゾール（化合物ＣＢ７７４０ ２）ｔｒ＝６．１１ｍｉｎ９８．５％ 不純物酸（ＣＢ３６４９３）ｔｒ＝７． ５７ｍｉｎ１．１％，ｔｒ＝１２．０７ｍｉｎ０．１５％。 実施例１４：次式の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル ）−１−エテニル］安息香酸（ＣＢ６２８９９）の調製： ａ）（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８− ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−（トリフルオロメチル）−エテン− ２−イル］ベンゾニトリルの調製： 磁気攪拌を備えた５０ｍｌのフラスコ内でアルゴン雰囲気の下で、無水ＴＨＦ （１０ｍｌ）に溶かした臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）メチルトリフェニルホスホニウム（ １．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を導入した。ＴＨＦ（３．２６ｍｌ，３．２６ ｍｍｏｌ）内のｔＢｕＯＫ １Ｍ溶液を−７８℃で滴下し、−７０℃で２時間攪 拌を継続する。注射器に、２．５ｍｌのＴＨＦ内の４−（シアノ）−α，α，α −トリフルオロアセトフェノン（０．５０ｇ，２．５ｌｍｍｏｌ）を添加する。 攪拌を継続し、４時間３０分の間、室温に上昇させる。０℃でＨＣｌ ６Ｎ溶液 （７ｍｌ）で加水分解させ、蒸留水１５ｍｌを添加してからジクロロメタン（３ ｘ５０ｍｌ）で抽出する。ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を濾過し、蒸発させる 。したがって、粗生成物は無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって 精製される（溶出剤 エチルエーテル：石油エーテル＝１．５：９８．５）。次 式の０．６５ｇの白い固体の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタ−メチル−２−ナフタ ルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（収率＝６５％） が、ついで０．０１ｇの（Ｚ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６， ７，８−テトラヒドロ− ３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニ］ベン ゾニトリル（収率＝１％）が得られる。 異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝８９−９０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７６と１．２１（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．４０−１．６５（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．３ ２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．５４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０６（ｓ，１Ｈ， Ｈ ビニル）；７．３６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ） ；７．６０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６５．０（ｓ，３Ｆ，−ＣＦ3） 異性体（Ｚ） ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｄ，１２Ｈ，Ｍｅ Ｊ１ ．６Ｈｚ）；１．６７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）：２．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ）；７．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）：７．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２ ５（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）：７．５８（ｄ，２Ｈ，ＣＮでメタＡｒＨ Ｊ ８ ．４Ｈｚ）：７．７０（ｄ，２Ｈ，ＣＮでオルトＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−５６．８（ｓ，３Ｆ，−ＣＦ3） ｂ）次式の（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１− エテニル］安息香酸（化合物ＣＢ６２８９９）の調製： ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ６．６ｍｌとＥｔＯＨ １ｍｌ）水酸化カリウム （２．００ｇ，３５．７１ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）４−［１−トリフルオロ メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３， ５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾ ニトリル（０．５６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）誘導体の懸濁液を５時間磁気攪拌しな がら環流するまで加熱する。反応の進行はＣＣＭで追跡する。回転蒸発器でエタ ノールを蒸発させ、水（５０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ １Ｎで酸性化し、エーテル （３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発 させて得られた粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって 精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテル＝７０：３０）。分画を蒸発させて 白い純粋な（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エ テニル］安息香酸が０．４４ｇ得られる（ＣＢ６２８９９）（収率＝７５％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７３と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２． ３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０４（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．４２（ｓ， １Ｈ，Ｈ ビニル）；８．０６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６５．１（ｓ，３Ｆ，−ＣＦ3） 。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４１６（Ｍ+，４７％）；４０１ （Ｍ+−ＣＨ3，１００）；３５９（１１）。 ＨＲＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ： Ｍtr４１６．１９６２ Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｏ2につい て Ｍtr４１６．１９６３． 線検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０： １０＋０．１％ ＴＦＡ 酸（化合物ＣＢ６２８９９）ｔｒ＝９．５ｍｉｎ９７ ％；不純物ｔｒ＝１１．２ｍｉｎ２．６５％。 実施例１５：次式の（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタル エニル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（化合物ＣＢ６３２ ３７）の調製： 無水トルエン（１．２５ｍｌ）に溶かした（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチ ル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル −２−ナフタルエニル）−１−エテニル］ベンゾニトリル（０．２４ｇ，０．６ ０ｍｍｏｌ）に順次酸化ジブチル錫（１５．１ｍｇ，１０％ ｍｏｌ）とアジ化 トリメチルシリル（０．１６ｍｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質は アルゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら１６時間還流温度（１１０℃）に加熱する 。無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製（溶出剤ＣＨ2Ｃｌ2 ついでＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５）して、蒸発させ、ペンタンで洗浄し、 乾燥させ、０．１３ｇの白い固体の（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル− ２−ナフタルエニル）−１−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ ６３２３７）（収率＝４９％）が得られる。 Ｆ（℃）＝２０３−２０５． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：０．７３と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，８−ＣＨ3）；１．４０−１．６５（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２． ３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１２（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）；７．４６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）；７．５４（ｓ， １Ｈ，Ｈ ビニル）；８．０２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６７．９（ｓ，３Ｆ，−ＣＦ3） 。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４４０（Ｍ+，９０％）；４２５ （Ｍ+−ＣＨ3，１００）；４１２（３１）；３９７（２９）；３６６（１０）； １９８（１２）。 ＨＲＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ： Ｍtr＝４４０．２１７８ Ｃ25Ｈ27Ｆ3Ｎ4につ いて Ｍth＝４４０．２１６９。 検出器、２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１ ０＋０．１％ ＴＦＡ、テトラゾール（化合物ＣＢ６３２３７）ｔｒ＝７．６０ ｍｉｎ９７．７％；不純物ｔｒ＝８．９ｍｉｎ１．９％。 実施例１６：次式の（Ｅ）［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５， ８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニ ル］ベンゼン（化合物ＣＢ０４８５４）の調製： ａ）１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリ ンの調製： 冷却剤、磁気攪拌と温度計を備えた１００ｍｌのトリコール内で、三塩化アル ミニウム（０．６０ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を秤量する。２０ｍｌの無水トルエ ンを添加し、臭素のアンプルを用いて１０ｍｌの無水ベンゼンに溶かした２，５ −ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（３．００ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）を 添加する。反応媒質を４時間還流温度で加熱する。ＨＣｌが多量に放出され。反 応媒質は赤黒くなる。反応媒質を冷却した後、水と氷の混合物（１００ｍｌ）の 上に注ぐ。エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ3（２ｘ１００ｍｌ ）飽和溶液で洗浄し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して蒸発させ る。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（ 溶出剤エーテル：石油エーテル）。１．９５ｇ（収率＝６３％）の無色の液体で 、１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンが 得られる。 Ｅｂ（℃）＝７４、０．５ｍｍＨｇで。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，１，４− Ｍｅ）；１．６８（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；７．０５−７．４０（ｍ，４Ｈ， ＡｒＨ）。 ｂ）塩化４−ブロモフェニルアセチルの調製 １０ｍｌのトルエンに溶かした４−ブロモフェニル酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５ ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．５ｍｌ，３４．８ｍｍｏｌ）を室 温で添加する。反応媒質は２時間還流温度に加熱する。室温に戻った後、トルエ ンを蒸発させて５．５５ｇ粗製塩化４−ブロモフェニルアセチルが得られる（総 収率＝１００％）。 ｃ）次式の［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−オキソ−２−エチル］ブロモベンゼ ンの調製： ３００ｍｌのジクロロメタンに溶かした１，１，４，４−テトラメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタリン（４．３６ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）に−３ ０℃で順次三塩化アルミニウム（４．３３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）と塩化４−ブ ロモフェニルアセチル（５．５５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を添加する。３０分で ０℃まで上昇させ、反応媒質を４００ｍｌの水と氷の混合物に少しずつ注ぎ、ジ クロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。 粗生成物はヘキサン内の再結晶化で精製させ、５．６９ｇの白い固体の４−［− １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−１−オキソ−２−エチル］ブロモベンぜンが得られる（収率＝ ６３％）。 Ｆ（℃）＝１９７． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．３２（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ）；１．７２（ｓ，４Ｈ，２ −ＣＨ2−）：４． ２２（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；７．１６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．５Ｈｚ） ；７．４４（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．５Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ，Ｊ ８．５Ｈｚ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．５Ｈｚ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）。 ＲＭＮ13Ｃ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：３１．６；３１．８；３４．４；３ ４．７；３４．８； ４４．７；１２０．８；１２５．７：１２７．０；１２７．１；１３１．３（２ Ｃ）；１３１．６（２Ｃ）；１３３．８：１３３．９；１４５．４：１５１．０ ；１９６．６。 ＭＳ ＩＣ ブタン（ｍ／ｚ，強度％）：３８７，３８５（ＭＨ+，１００％ ，９７％）。 ｄ）次式の４−［−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−１−（ヒドロキシ）− ２−エチル］ブロモベンゼンの調製： ３０ｍｌのＴＨＦ内の４−［−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−オキソ−２−エチル］ブ ロモベンゼン（３．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でトルエン ：エーテル＝３：１（８．６ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ）混合物に溶かしたフェニ ルリチウム１．４Ｍを添加する。−７０℃で４５分間攪拌を継続して、２５ｍｌ のＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で加水分解させる。室温まで上昇して、エーテル（５ ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を 無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテ ル：石油エーテル＝１００：５）。２．４８ｇの白い固体の４−［−１−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニ ル）−１−（フェニル）−１−（ヒドロキシ）−２−エチル］ブロモベンぜンが 得られる（収率＝５３％）。 Ｆ（℃）＝１３０−１３２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．６０（Ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；３．５２（ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；６ ．２２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）：７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）。 ｅ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）− ２−エテニル］ブロモベンゼンの調製： ２６ｍｌのエタノール内の４−［−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−１− （ヒドロキシ）−２−エチル］ブロモベンゼン（２．４８ｇ，５．３４ｍｍｏｌ ）溶液に室温でＨＣｌ ３Ｎ（８．５ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加す る。反応物質を２時間環流させる。室温に戻し２５ｍｌの水を加えて、エーテル で抽出し（５ｘ５０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗 生成物をエタノール内で再結晶させ、濾過し、乾燥させて０．６０ｇの白い固体 の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ブロモベン ゼンが得られる（収率＝２５％）。濾過物を乾燥するまで蒸発させ、得られた粗 生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル）。１．１３ｇの油状の（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フ エニル）−２−エテニル］ブロモベンゼンが得られる（収率＝４７％）（ＲＭＮ1 Ｈで決定された約１０％の異住体(E)を含む）。異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝１４７． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．１５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．６２（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ２−）；６． ８０−６．９０（ｍ，３Ｈ，Ｈ ビニルとＡｒＨ）；６．９５−７．０５（ｍ， １Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０−７．３５（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）。 異住体（Ｚ）： Ｆ（℃）＝１１４． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．２７：（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）：１．６５（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）； ６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ，ＨビニルとＡｒＨ）；７．０７−７．１２（ｍ ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１５−７．４０（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）。 ｆ）次式の（Ｅ）［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ベン ゼン（化合物ＣＢ０４８５４）の調製： ２．２ｍｌのＴＨＦ内の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２ −エテニル］ブロモベンゼン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液にヘキサン（ ０．１２ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）に溶かしたｎ−ブチルリチウム １．６Ｍ溶 液を−７０℃で添加する。−７０℃で３０分間攪拌し、ついで反応媒質を−１０ ℃まで上昇させて、ＨＣｌ ３Ｎ溶液で加水分解させる。エチルエーテル（５ｘ ２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して蒸発させる。粗生成物 をメタノール内で再結晶させ、濾過、乾燥の後、５０ｍｇの白い固体で（Ｅ）［ １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ベンゼン（ＣＢ０４８５４ ）が得られる（収率＝ ７５％）。 Ｆ（℃）＝１５７． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）： １．３０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．６５（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；６． ８０−７．１０（ｍ，６Ｈ，Ｈ ビニルとＡｒＨ）；７．１５−７．３５（ｍ， ８Ｈ，ＡｒＨ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３６６（Ｍ+，１００％）；３５ １（５２）；１７９（２５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３６６．２３３９ Ｃ28Ｈ30について Ｍth ＝３６６．２３４７ 実施例１７：次式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５． ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エ テニル］安息香酸（化合物ＣＢ０１５８５）の調製： ａ）次式の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ ベンゾニトリルの調製： １ｍｌの無水ＤＭＦ内の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２ −エテニル］ブロモベンゼン（０．２４ｇ Ｏ．５３ｍｍｏｌ）溶液に室温でシ アン化銅（５５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質は４時間還流さ せる。室温に戻った後、反応媒質をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、セライト 上で濾過する。有機相をＮａＨＣＯ3（３ｘ２５ｍｌ）飽和水溶液で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュク ロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００ ：２）。３０ｍｇの固体の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２ −エテニル］ベンゾニトリルが得られる（収率＝１４％）。 Ｆ（℃）＝１９１−１９３． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．１５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；６．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）：６．７ ８−７．１０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．１５−７．５０（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ） 。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３９１（Ｍ+，１００％）；３７ ６（９０）；２０４（４０）。 ｂ）（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］安息香 酸（化合物ＣＢ０１５８５）の調製： ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．１ｍｌとＥｔＯＨ １ｍｌ）水酸化カリウム （４２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１− （フェニル）−２−エテニル］ベンゾニトリル（３０ｍｇ，０．０７６ ｍｍｏｌ）懸濁液を１２時間磁気攪拌しながら環流するまで加熱する。回転蒸発 器でエタノールを蒸発させ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、 エーテル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾 過し、蒸発させる。生成物をペンタンで洗浄し、濾過の後乾燥させる。２０ｍｇ の白い固体で（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ 安息香酸（ＣＢ０１５８５）が得られる（収率＝６４％）。 Ｆ（℃）＝２４０−２４１． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）： １．２５（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．６５（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；４． ４０−５．１５（ｍ，１Ｈ，可動Ｈ）；６．８０−７．４０（ｍ，１１Ｈ）；７ ．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ ８．１Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：４１０（Ｍ+，１００％）；３９ ５（６０．９）；２２３（１７．５）；１７８（１０．２）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝４１０．２２３８ Ｃ29Ｈ30Ｏ2について Ｍth＝４１０．２２４６。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ｘ１００ｍｍ，６μ，紫外 線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出剤Ｍ ｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢＯ１５８５） ｔｒ＝５．０ｍｉｎ９７．０％。 実施例１８：次式の（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニ ル−５−カルボン酸（化合物ＣＢ３８４１６）の調製： ａ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ ピリジニル−５−カルボン酸メチルの調製： １０ｍｌの無水ＤＭＳＯに溶かした、臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−メチル−トリフェニル ホスホニウム（１．８０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と油内に６０％分散したＮａＨ０ ．１２ｇに由来するＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．３ｍｍｏｌ）をアルゴンの下 で３０分間攪拌し、ついで１ｍｌのＤＭＳＯ内に溶かした２−アセチルピリジン −５−カルボン酸メチル（０．５０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液は 室温で７０時間攪拌し、ついで氷（５０ｇ）の上に注ぐ。つぎにエーテル（５ｘ ５０ｍｌ）で抽出する。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィー にかけて精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテルエチルエーテル＝１００： １０）。（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５， ８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル− ５−カルボン酸メチルの混合物が固体の形で０．６４ｇ得られる（収率＝６３％ ）（（Ｅ）：（Ｚ）比はおよそ４７：５３ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚで決定） 。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｓ，６ ｘ ０．５３ Ｈ，２ Ｍｅ，異性体 Ｚ）；１．１８（ｓ，６ ｘ ０．５３Ｈ，２ Ｍｅ，異性体Ｚ）；１．２８（ ｓ，１２ ｘ ０．４７Ｈ，４ Ｍｅ，異性体 Ｅ）；１．５５（ｓ，４ ｘ ０．４７Ｈ，２−ＣＨ2−，異性体Ｅ）；１．６８（ｓ，４ ｘ ０．５３Ｈ， ２−ＣＨ2−，異性体Ｚ）；２．２５（ｓ，３ ｘ ０．４７Ｈ，Ｍｅ ビニル ，異性体 Ｅ）；２．３７（ｓ，３ ｘ ０４７Ｈ，Ｍｅビニル，異性体Ｚ）； ３．９１（ｓ，３ ｘ ０．５３Ｈ，−ＯＭｅ，異性体 Ｚ）；３．９３（ｓ， ３ ｘ ０．４７Ｈ，−ＯＭｅ，異性体 Ｅ）；６．６０−６．８５（ｍ，２Ｈ ）；７．００−７．４０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．６０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ） ；８．０５−８．４５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；９．１５−９．２５（ｍ，１Ｈ） 。 ｂ）（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボ ン酸（化合物ＣＢ３８４１６） ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ ２．２ｍｌとＭｅＯＨ １９ｍｌ）水酸化カリウ ム（０．５ｇ，９ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸メチル（０．６４ｇ，１．７６ｍ ｍｏｌ）を１２時間磁気攪拌しながら環流するまで加熱する。回転蒸発器でメタ ノールを蒸発させ、水（５０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、エーテル （３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸 発させる。得られた粗生成物をＷａｔｅｒｓ ＨＲ Ｃ18カラム（２５ｘ１００ ｍｍ）上で溶出剤としてＴＦＡのＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％を用 いて予備ＨＰＬＣで精製する。１０８ｍｇの白い固体の（Ｚ）２−［（１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエ ニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸（ＣＢ３８４１６）が得 られる（収率＝１７％）。 Ｆ（℃）＝２３４−２３６． ２５ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９１（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．１３（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．５２（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2− ）；２．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ ｍ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．７０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０（ｄ，１Ｈ ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７．２４（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；８．１ ０（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）；９．１５（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒＨ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３４９（５６％）；３４８（１０ ０）：３３４ （３９）；２７８（１１）；２６２（１９）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３４９．１９６８ Ｃ23Ｈ27ＮＯ2につい てＭth＝３４９．２０４２。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ３８４１ ６）ｔｒ＝２．８ｍｉｎ９８．５％。 実施例１９：次式の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニ ル−２−カルボン酸（化合物ＣＢ１２２７３）の調製： ａ）それぞれ次の式の（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］ピリジニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）カルボキシアミドの調製： ２５ｍｌのＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）メチル−トリフェニルホスホニウム（９ ．３４ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、１８．１ｍｌのＴＨＦ内の ｔＢｕＯＫ（２．１３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。−７０℃で１ 時間攪拌を継続した後、この温度でＮ，Ｎ−ジイソプロピル−５−アセチル−ピ リジン−２−カルボキシアミドを添加する。 反応媒質を室温に戻して９０時間攪拌を継続する。ついで０℃でＨＣｌ ３Ｎ 溶液（３０ｍｌ）溶液で加水分解させる。室温まで戻して、エーテルで抽出し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥、溶剤を濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤：石油エーテル：エーテル ＝１００：２５）。０．６０ｇの固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］ピリジニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）カルボキシアミドが、つ いで０．５０ｇの白い固体の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピ リジニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）カルボキシアミドと０．７８ｇの二 つの異性体の混合物が得られる（総収率＝６０％）。異性体（Ｅ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０５−１．２５（ｍ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．３０（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ）；１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ ，２ Ｍｅ）；１．７０（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅ）；３．５０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｎ−）；３．９０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｎ −）；６．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ａ ｒＨ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ Ｊ ８Ｈｚ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２ＨｚとＪ ８Ｈｚ） ；８．７０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９７（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．０５−１．２５（ｍ，１２Ｈ，４Ｍｅ）：１．４０−１．７０（ｍ，１０Ｈ ，２−ＣＨ2−と２ Ｍｅ）；２．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．４７（ｍ，１ Ｈ，−ＣＨ−Ｎ−）；４．９２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｎ）；６．５２（ｓ，１Ｈ ，Ｈ ビニル）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）； ６．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）； ７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）；８．３７ｈ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ｂ）次式の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−２−フォルミル ピリジンの調製： ７ｍｌのＴＨＦの（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル −２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）カルボキシアミド（０．５１ｇ，１．４０ｍ ｍｏｌ）の溶液にトルエン（１ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）内の水素化ジイ ソブチルアルミニウム１．５Ｍ溶液を−７０℃で添加する。この温度で３０分間 攪拌して、ＨＣｌ ３Ｎ（５ｍｌ）の水溶液で加水分解させる。室温まで上昇さ せて、ジクロロメタン（５ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥 、濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィー によって精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：２０）。０．１ ４ｇの白い固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５， ８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−２−フォル ミルピリジンが得られる（収率＝２９％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．６７（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．９ ３（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７． ２８−７．３７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）：７．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．９ ０（ｍ，１Ｈ；ＡｒＨ）；１０．０７（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ）。 ｃ）次式の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−２−フォルミル ピリジンの調製： ３．５ｍｌのＴＨＦの（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５ ，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジ ニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）カルボキシアミド（０．２６ｇ，０．７ １ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（０．５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）内の水素化ジ イソブチルアルミニウム１．５Ｍ溶液を−７０℃で添加する。この温度で３０分 間攪拌してＨＣｌ３Ｎ（５ｍｌ）の水溶液で加水分解させ、室温まで上昇させて 、ジクロロメタン（５ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾 過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによ って精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：２０）。０．１５ｇ の白い固体の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−２−プロペニル］−２−フォルミルピリジンが得られる（収率 ＝６３％）。 ＲＭＭ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．２０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．５５（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２． ２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．６７−６． ７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７． ６５−７．７２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）：７．８７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈ ｚ）；８．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；９．９８（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ）。 ｄ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）５−［−１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ ピリジニル−２−カルボン酸メチルの調製： ６０ｍｌのメタノール内の（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］−２−フォルミルピリジン（０．７２ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の混合物の 溶液に順次０．１８５ｍｌの酢酸、酸化マンガン（３．９８ｇ，４３．３ｍｍｏ ｌ）とシアン化ナトリウム（０．５３ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加す る。反応媒質をこの温度で１５時間攪拌する。濾紙で濾過し、蒸発させてから２ ０ｍｌの水に取り、エーテル（５ｘ５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、 濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマ トグラフィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：２ ０ついで１００：２５）。分画を蒸発させて、０．１３ｇの固体の（Ｚ）５−［ １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（収率１ ６％）が、ついで０．１１ｇの固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（収率＝１４％）が得られる。 異性体（Ｅ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．７０（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．０ ０（ｓ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；６．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１２（ｄ ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ ，ＡｒＨ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）；８． １０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；８．８５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．１７（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．５２（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２． ４０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．００（ｓ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；６．５０−６．８ ５（ｍ，３Ｈ，Ｈ ビニルとＡｒＨ）；６．９５−７．１５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ ）：７．２０−７．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；８．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ｅ）（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン 酸（ＣＢ１２２７３）の調製 ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ ０．３ｍｌとＭｅＯＨ ２．４ｍｌ）水酸化カリ ウム（１２０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）５−［１−（５，６， ７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル） −２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．２２ｍ ｍｏｌ）懸濁液を３時間３０分の間、磁気攪拌しながら環流するまで加熱した。 回転蒸発器でメタノールを蒸発させ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸 性化し、エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥 させ、濾過、蒸発させる。粗生成物をペンタンで洗浄して、ついで濾過して７０ ｍｇの白い固体の、（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニ ル−２−カルボン酸（ＣＢ１２２７３）（収率＝９１％）が得られる。 Ｆ（℃）＝１９２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．６９（ｓ，４Ｈ，２−ＣＨ2−）；２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．８ ５−７．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）；７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；８．０−８．１０（ｍ，１Ｈ ，ＡｒＨ）；８．１５−８．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．７５−８．９５（ ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ） ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３４９（Ｍ+，１００％）：３３ ４（９６）；３１６（２０）；１９０（２０） ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ： Ｍtr＝３４９．２０４５ Ｃ23Ｈ27ＮＯ2につ いて Ｍth＝３４９．２０４２． ＩＲ（ｃｍ-1）：３７３８；２９９４；１７０６；１５７８；１４６４． 実施例２０：次式の（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル −４−カルボン酸化合物（ＣＢ８０６６０）の調製： ａ）４−ブロモ−２−（１’−ヒドロキシエチル）−チオフェンの調製 温度計を備えたフラスコ内で、アルゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら、１５ｍ ｌの無水エチルエーテル内の４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド （Ａｌｄｒｉｃｈ，１．２０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）溶液を−７０℃にする。つ いでエーテル（４．１２ｍｌ，６．５９ｍｍｏｌ）内のＭｅＬｉ １．６ Ｍ溶液を−７０℃と−６０℃の間で滴下する。−６０℃で４時間攪拌を継続する 。反応はＣＣＭ（溶出剤エーテル：石油エーテル＝２０：８０）で追跡する。低 温で、５ｍｌずつＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で加水分解し、２０ｍｌの蒸留水を添加し 、エーテル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、 濾過、蒸発させて１．２８ｇのわずかに黄色がかった油状の４−ブロモ−２−（ １’−ヒドロキシエチル）チオフェンが得られる（総収率＝９８．５％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ６ Ｈｚ）；２．３５（ｓ広，可動 １Ｈ，−ＯＨ）；５．０２（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ ＯＨ Ｊ ６．０Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．５Ｈｚ）；７ ．０９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．５Ｈｚ）． ｂ）４−ブロモ−２−アセチル−チオフェンの調製 磁気攪拌を備えたフラスコ内で、アルゴン雰囲気下で２０ｍｌのジクロロメタ ン内に粗４−ブロモ−２−（１’−ヒドロキシエチル）チオフェン（１．２８ｇ ，６．１８ｍｍｏｌ）とＰＣＣ（２．６６ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を導 入する。室温で２時間強く攪拌すると、反応媒質は次第に黒くなる。ついでフロ リシルカラム（溶出剤 エーテル）で濾過し、溶剤を蒸発させ、得られた粗生成 物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 純 粋石油エーテル）。１．１０ｇの白い固体の４−ブロモ−２−アセチル−チオフ ェンが得られる（収率＝８７％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：２．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；７． ５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ｃ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル） ］−４−ブロモチオフェンの調製： 磁気攪拌と温度計を備えた１００ｍｌのビコール内で、アルゴン雰囲気下で２ ０ｍｌの無水トルエン内に溶かした臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）メチル−トリフェニルホスホ ニウム（７．００ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）を秤量する。−７０℃で、ＴＨＦ内 のｔＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加し、−７０℃で１時間攪拌を継続する。ついで １５ｍｌの無水ＴＨＦ内に溶かした４−ブロモ−２−アセチル−チオフェン（１ ．２９ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ついで反応媒質を徐々に室温まで上げ 、７２時間攪拌を継続する。つぎに反応媒質を水と氷の溶液に注ぎ、エーテル（ ５ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過して蒸発させて得 られた粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する （溶出剤 純粋石油エーテル）。１．９７ｇの（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニ ル）−２−プロペニル）］−４−ブロモチオフェンの異性体の混合物から成る無 色の油が得られる（総収率＝８０％）（比（Ｅ）：（Ｚ）＝６０：４０ ＲＭＮ1 Ｈで決定。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（ｓ，６ ｘ ０．４０ Ｈ，２ Ｍｅ，異性体 Ｚ）；１．２５（ｓ，６ ｘ ０．４０ Ｈ，２ Ｍｅ，異性体 Ｚ）；１．３ ０（ｓ，１２ ｘ ０．６０ Ｈ，４ Ｍｅ，異性体 Ｅ）；１．６２（ｓ，４ ｘ ０．４０ Ｈ，２ −ＣＨ2−，異性体 Ｚ）；１．７０（ｓ，４ ｘ ０．６０ Ｈ，２ −ＣＨ2−，異性体 Ｅ）；２．２０（ｄ，３ ｘ ０．４ ０ Ｈ，Ｍｅ Ｊ ２．９Ｈｚ，異性体 Ｚ）；２．２７（ｄ，３ ｘ ０．６ ０ Ｈ，Ｍｅ Ｊ ２．９Ｈｚ，異性体 Ｅ）；６．５１（ｓ 広，１ ｘ ０ ．４０ Ｈ，Ｈ ビニル，異性体 Ｚ）；６．７５−７．３５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ Ｈ 異性体 ＥとＺ および１ ｘ ０．６０Ｈ，Ｈ ビニル 異性体 Ｅ）。 ｄ）次式の（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル−４−カ ルボン酸メチルの調製： 磁気攪拌と温度計を備えた２５ｍｌのフラスコ内で、アルゴン雰囲気下で１２ ．５ｍｌの無水ＴＨＦ内に溶かした（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル］−４−ブロモチオフェン ＺとＥ（１．２２ｇ，３．１３ｍｍｏｌ ）を導入した。反応媒質を−７０℃にしてペンタン（３．７８ｍｌ，６．４２ｍ ｍｏｌ）内のｔ−ブチルリチウム１．７Ｍ溶液を滴下する。反応媒質は黒くなり 、２０分間−７０℃で攪拌してからクロルギ酸メチル（１．５当量，４．７０ｍ ｍｏｌ）を添加して、反応媒質を３０分間室温に置く。０℃で２５ｍｌの蒸留水 を加え、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥、 濾過して蒸発させる。得られた粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラ フィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル、ついでエーテル：石油エーテ ル＝２：９８)。ヘキサン内で再結晶させた後０．１０ｇの白い固体で（Ｅ）２ −［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル−４−カルボン酸メチルが得ら れる（収率＝８％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，Ｍｅ）；１ ．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ２． ９Ｈｚ）；３．８７（ｓ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；７．０２−７．３３（ｍ，５Ｈ， ＡｒＨとＨ ビニル）；７．６８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １０Ｈｚ）。 ｅ）（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−チエニル−４−カル ボン酸（化合物ＣＢ８０６６０）の調製： 冷却装置を備えた１０ｍｌのフラスコ内に、磁気攪拌しながら、３ｍｌのメタ ノールと、１．５ｍｌのＫＯＨ ５Ｎの水溶液内に溶かした（Ｅ）２−［１−（ ５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタル エニル）−２−プロペニル］チエニル−４−カルボン酸メチル（８８ｍｇ，０． ２４ｍｍｏｌ）懸濁液をあらかじめ導入する。６時間環流させてから反応媒質を 冷却し、ＨＣｌ ３ＮでｐＨ＝１まで酸性化してエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽 出する。エーテル化相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を 最小限のヘキサン内で洗浄して４０ｍｇの白い固体の（Ｅ）２−［１−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル ）−２−プロペニル］−チエニル−４−カルボン峻（ＣＢ８０６６０）が得られ る（収率＝４７％）。 Ｆ（℃）＝２３２−２３５． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．６９（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ2−）；２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；７．００ −７．３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨとＨ ビニル）；７．７７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １０Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３５４（Ｍ＋，１００％）；３３ ９（Ｍ+−ＣＨ3，７６）；２９７（５）；１５５（５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr ３５４．１６６１ Ｃ22Ｈ26Ｏ2Ｓについ てＭth ３６４．１６５４ ＩＲ（タブレット ＮａＣｌ，ｃｍ-1）：１６６８（Ｃ＝Ｏ）。 ２６０ｎｍ、流量１ｍｌ／ｍｉｎ、溶出剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝１００：０＋０． １％ＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ８０６６０）ｔｒ＝４．６ｍｉｎ９８．９％；不純 物ｔｒ＝４．１ｍｉｎ１．１％。実施例２１と２２：次式の（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］ チエニル−５−カルボン酸（化合物ＣＢ３０３８２）の調製： （Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］チエニル−５−カルボン酸 （化合物ＣＢ３８９７３）の調製： ａ）それぞれ次式の（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル） ］−５−ブロモチオフェンの調製： ９ｍｌのＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）メチル−トリフェニルホスホニウム（３． ３４ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（６．５０ｍｌ，６． ５０ｍｍｏｌ）内の第三ブチルカリ１Ｍの溶液を添加する。−７０℃で１時間攪 拌を継続して、２−アセチル−５−ブロモチオフェン（０．６３ｇ，３．１０ｍ ｍｏｌ）を添加する。反応媒質を室温にして２０時間攪拌する。ついで０℃でＨ Ｃｌ ３Ｎ溶液で加水分解させる。室温まで戻した後、エーテルで抽出し、Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥、溶剤を濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤：石油エーテル）。０．４６ｇ の（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−５−ブロモチオ フェンが得られる（収率＝３８％）。（比（Ｚ）：（Ｅ）＝７０：３０ ＲＭＮ1 Ｈで決定）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．４０（ｍ，１２Ｈ， ４ Ｍｅ）；１．６５（ｓ，０．３ ｘ ４Ｈ，２ −ＣＨ2− 異性体Ｅ）； １．７０（ｓ，０．７ ｘ ４Ｈ，２ −ＣＨ2− 異性体 Ｚ）；２．１８（ ｓ，０．３ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体 Ｅ）；２．２５（ｓ，０．７ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体 Ｚ）；６．４５（ｓ，０．３０ ｘ １Ｈ， Ｈ ビニル 異性体 Ｅ）；６．６７（ｄ，０．７ ｘ １Ｈ，Ｈビニル 異性 体 Ｚ Ｊ ５Ｈｚ）；６．８０ −６．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）； ７．０５−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。 ｂ）それぞれ化合物ＣＢ３８９７３とＣＢ３０３８２と命名されたそれぞれ次 式を満たす（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５ ，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］チエニル −５−カルボン酸の調製： １４ｍｌのＴＨＦ内の（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ）］−５−ブロモチオフェン（０．４６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に−７０ ℃で、ヘキサン（０．８ｍｌ，１．１８ｍｍｏｌ）内のｎ−ブチルリチウム１． ６Ｍの溶液を添加して３０分攪拌する。反応媒質に二酸化炭素の流れを吹き込み 、−７０℃で３０分間攪拌する。−１０℃まで上昇させて、ＨＣｌ ３Ｎ溶液（ １５ｍｌ）で加水分解させる。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過し て蒸発させる。粗生成物を Ｗａｔｅｒｓ ＨＲ Ｃ18カラム（２５ｘ１００ｍ ｍ）上で溶出剤にＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡを用いて予 備ＨＰＬＣで精製する。１０１．２ｍｇの黄色がかった固体の（Ｅ）２−［１− （５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル）］チエニル−５−カルボン酸（ＣＢ３８９７３） （収率＝２５％）と６２．９ｍｇの黄色がかった（Ｚ）２−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− ２− プロペニル）］チエニル−５−カルボ酸（ＣＢ３０３８２）が得られる（収率＝ １６％）。 （Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］チエニル−５−カルボン酸 （ＣＢ３０３８２）： Ｆ（℃）＝１６５−１６７． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）； １．２３（ｓ，６Ｈ，２ Ｍｅ）；１．６２（ｓ，４Ｈ，２ −ＣＨ2−）；２ ．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；６．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．８７（ｍ ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３５４（１００％）；３３９（９ ２）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３５４．１６６９ Ｃ22Ｈ26Ｏ2Ｓについ てＭth＝３５４．１６５４。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量２ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ３０３８ ２）ｔｒ＝４．４ｍｉｎ９７．５％；物ｔｒ＝６．０ｍｉｎ１．８％。 （Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］チエニル−５−カルボン酸 （ＣＢ３８９７３）： Ｆ（℃）＝２３９． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（ｓ，１２Ｈ，４ Ｍｅ） ；１．６６（ｓ，４Ｈ，２ −ＣＨ2−）；２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；７． １５（ｍ，３Ｈ，Ｈビニルと２ ＡｒＨ）；７．２８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７ ．７７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３５４（１００％）；３３９（９ ５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３５４．１６６７ Ｃ22Ｈ26Ｏ2Ｓについ てＭth＝３５４．１６５４。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（化合物ＣＢ３８９７ ３）ｔｒ＝４．１ｍｉｎ９８．１％； 不純物ｔｒ＝３．１ｍｉｎ１．５％。 実施例２３：（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾ ール−３−カルボン酸（ＣＢ７３０６９）と（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＢ５７２０１）の調製 ａ）（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾ ール−３−カルボン酸エチル １０ｍｌの無水ＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−６−メチルトリフェニル−ホスホ ニウム９（４．７５ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（６． ５０ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）内のｔ−ＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加する。−７ ０℃で１時間攪拌を継続して、５ｍｌの無水ＴＨＦ内の５−アセチルイソオキサ ゾール−３−カルボン酸エチル（０．８０ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を添加する。 反応媒質を室温にして１６時間攪拌する。ついで反応媒質を水と氷の混合物（１ ５０ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３ｘ７０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、 溶剤を濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテル＝２：９８、ついで５ ：９５）。０．３７ｇの黄色がかった油状の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボキン酸エチル（収率＝２３％）、 ついで０．６５ｇの黄色がかった固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（収率＝４０．５％）が得 られる。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１６と１．２５（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ７．１Ｈｚ）；１ ．６４（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．５Ｈｚ）；４．３７（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2− Ｊ ７．１Ｈｚ）６． ２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ イソオキサゾール）；６．７４（ｓ 広，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．１Ｈｚ）：７ ．１１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）；７．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） 。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６７（Ｍ+，４８％）３５２（ Ｍ+−ＣＨ3，１００）：２５３（１７）：７４（１２）；５９（２１）；５７（ １５）；５５（１５）。異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝８９． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９と１．３１（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ７．１Ｈｚ）；１ ．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）； ２．２６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；４．４４（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2−Ｊ ７．１Ｈｚ）；６ ．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ イソオキサゾール）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．２７−７．４０（ｍ，３Ｈ，２ Ａｒ ＨとＨ ビニル）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６７（Ｍ+，６２％）；３５２ （Ｍ+−ＣＨ3，１００）；２５３（１８）。 ｂ）（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾール−３ −カルボン酸（ＣＢ７３０６９） 冷却装置を備えた２５ｍｌのフラスコ内に、磁気攪拌しながら、６．６ｍｌの エタノールと１．１ｍｌの蒸留水内に懸濁させた（Ｚ）５−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．３５ｇ，０ ．９５ｍｍｏｌ）を導入した。水酸化カリウム（０．５３ｇ，９．５ｍｍｏｌ） をくわえて反応媒質を８時間環流させる。反応媒質を冷却した後ＨＣＩ ３Ｎで ｐＨ＝１に成るまで酸化して、エーテル（３ ｘ ５０ ｍｌ）で抽出する。エ チレン化相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を Ｗａｔｅ ｒｓ ＨＲＣ18カラム（２５ｘ１００ｍｍ）上で溶出剤にＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８ ５：１５＋０．１％のＴＦＡを用いて予備ＨＰＬＣで精製する。０．３１ｇの白 い固体の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］］イソオキサゾール− ３−カルボン酸（ＣＢ７３０６９）が得られる（収率＝９６％）。 Ｆ（℃）＝１１４． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１６と１．２５（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６５（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．２４ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；６．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ イソオキサゾール）， ６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．９２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８ Ｈｚ）７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８． ０Ｈｚ），７．５０（ｓ 広，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）。 ＭＳ ＩＣ ７０ イソブタン（ｍ／ｚ，強度％）：３４０（Ｍ+＋１，１０ ０％）：２９６（５７）。 ＭＳＨＲ（ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ）：ＭＨ+ tr３４０．１９１６ Ｃ21Ｈ25ＮＯ3に ついてＭＨ+ tn ３４０．１９１３ ＩＲ（ｋＢｒ， ｃｍ-1）：１７０８（ｍc=o） ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸 ＣＢ７３０６９ ｔｒ ＝３．３７ｍｉｎ９７．６％。 ｃ）（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾール−３ −カルボン酸（ＣＢ５７２０１） 冷却装置を備えた５０ｍｌのフラスコ内に、磁気攪拌しながら、１３．２ｍｌ のエタノールと２．２ｍｌの蒸留水内に懸濁させた（Ｅ）５−［１−（５，６， ７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル） −２−プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（０．７０ｇ， １．９０ｍｍｏｌ）を導入する。水酸化カリウム（１．０６ｇ，１９．００ｍｍ ｏｌ）をくわえて反応媒質を１時間１５分環流させる。反応媒質を冷却した後Ｈ Ｃｌ ３ＮでｐＨ＝１に成るまで酸化して、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出す る。エチレン化相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を最小 限のエチルエーテル内に取り、沈殿するまでヘキサンを添加する。濾過と乾燥後 に０．３６ｇの白い固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イ ソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＢ５７２０１）が得られる（収率＝９６％ ）。 Ｆ（℃）＝２０５． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９と１．３０（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８， ８−Ｍｅ）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．２８（ｄ，３Ｈ，Ｍ ｅ ビニル Ｊ １．１Ｈｚ）；６．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ イソオキサゾール） ，７．１９（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ０．８Ｈｚ Ｊ ４．０Ｈｚ）；７．２ ５−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨとＨ ビニル）。 ＭＳ ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ（ｍ／ｚ，強度％）：３４０（ＭＨ+，１００％）； ３２４（３１）；１５４（４９）；１３６（４０）。 ＭＳＨＲ（ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ）：ＭＨ+ tr３４０．１９１７ Ｃ21Ｈ25ＮＯ3に ついてＭＨ+ th ３４０．１９１３ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸 ＣＢ５７２０１ ｔｒ ＝５．２１ｍｉｎ９８．８％。 実施例２４： （Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾール−３ −カルボン酸（ＣＢ５４６４７）と（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＢ８２７１８）の調製 ａ）（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキ サゾール−３−カルボン酸エチル １０ｍｌの無水のＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−６−メチルトリフェニルホ スホニウム（４．８６ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（８ ．７３ｍｌ，８．７３ｍｍｏｌ）内のｔ−ＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加する。− ７０℃で１時間攪拌を継続して、５ｍｌの無水のＴＨＦ内の５−アセチルイソオ キサゾール−３−カルボン酸（０．８０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）エチルを添加す る。反応媒質を室温にして３時間３０分間攪拌する。ついで反応媒質を氷水（１ ５０ｍｌ）とＨＣｌ １Ｎ（５０ｍｌ）の混合物に注ぎ、エーテル（２×７５ｍ ｌ）とジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出し、有機相を回収して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマト グラフィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテル＝２：９８最高 １０：９０）。１．８０ｇの無色の油状の、 （Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾ ール−３−カルボン酸エチルの混合物が得られ（収率＝５４％）、ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚで決定した比率はＥ：Ｚ＝６６：３３である。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，０．３３ ｘ ６Ｈ ，２ Ｍｅ 異性体Ｚ）；１．２６（ｍ，０．６６ ｘ １２Ｈと０．３３ｘ６ Ｈ，４ Ｍｅ 異性体Ｅと２ Ｍｅ 異性体 Ｚ）：１．３２（ｔ，０．３３ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ 異性体 Ｚ Ｊ ７．１Ｈｚ）；１．４２（ｔ，０．６６ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ 異性体 Ｚ Ｊ ７．１Ｈｚ）：１．６３（ｓ，０．３３ｘ ４ Ｈ，６，７−ＣＨ2−異性体 Ｚ）；１．６７（ｓ，０．６６ ｘ ４Ｈ，６， ７−ＣＨ2−異性体 Ｅ）；２．１５（ｄ，０．６６ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体 Ｅ Ｊ １．４Ｈｚ）；２．１６（ｓ，０．３３ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ 芳香族 異性体 Ｚ）；２．２５（ｓ，０．６６ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ 芳香族 異 性体 Ｅ）；２．２９（ｄ，０．３３ ｘ ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体 Ｚ Ｊ １．４Ｈｚ）；４．３３（ｑ，０．３３ ｘ ２Ｈ，−ＯＣＨ2− 異性体 Ｚ Ｊ ７．１Ｈｚ）；４．４５（ｑ，０．６６ ｘ ２Ｈ，ＯＣＨ2−異性 体 Ｅ Ｊ ７．１Ｈｚ）：５．９５（ｓ，０．３３ ｘ１Ｈ，Ｈ イソオキサ ゾール 異性体 Ｚ）；６．６４（ｓ，０．６６ ｘ １Ｈ，Ｈ イソオキサゾ ール 異性体 Ｅ）；６．７８（ｓ，０．３３ １Ｈ，Ｈ ビニル 異性体 Ｚ ）：７．０１（ｓ，０．３３ ｘ １Ｈ，ＡｒＨ異性体 Ｚ）：７．１０−７． ２０（ｍ，０．３３ ｘ ２Ｈと０．６６ｘ ２Ｈ，ＡｒＨ 異性体 ＺとＡｒ Ｈ 異性体 Ｅ）；７．４２（ｓ，０．６６ ｘ １Ｈ，Ｈ ビニル 異性体 Ｅ）。 ｂ）（Ｚ）と（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキ サゾール−３−カルボン酸ＣＢ５４６４７とＣＢ８２１７８． 冷却装置を備えた５０ｍｌのフラスコ内に、磁気攪拌しながら、2６．０ｍｌ のエタノールと４．５ ｍｌの蒸留水内に懸濁させた（Ｅ）と（Ｚ）５−［−１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１．８０ｇ，４．７ ２ｍｍｏｌ）を導入する。水酸化カリウム（２．１２ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を 添加して反応媒質を１時間１５分環流させる。反応媒質を冷却した後ＨＣｌ ３ ＮでｐＨ＝１に成るまで酸性化して、エーテル（３ｘ７０ｍｌ）で抽出する。エ ーテル化相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させて０．９２ｇの（Ｅ）と（ Ｚ）の酸の混合物が得られる（総収率＝５５％）。 粗組成物の一部をＷａｔｅｒｓ ＨＲ Ｃ18カラム（２５ｘ１００ｍｍ）上で 溶出剤にＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８７：１３＋０．１％ ＴＦＡを用いて予備ＨＰＬ Ｃで精製する。０．１２ｇの白い固体の５−［（Ｚ）−１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２ −プロペニル）］イソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＢ５４６４７）と０． ２３ｇの白い固体の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５ ，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソ オキサゾール−３−カルボン酸（ＣＢ８２１７８）が得られる。 （Ｚ）５−［−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］イソオキサゾール−３ −カルボン酸（ＣＢ５４６４７）： Ｆ（℃）＝１６２−１６３ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．１１と１．２６（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６３（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2)；２．１７（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ 芳香族）；２．２９（Ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；５．９９（ ｓ，Ｉ０１Ｈ，Ｈ イソオキサゾール）；６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈビニル）；６ ．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ＭＳ ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ（ｍ／ｚ，強度％）：３５４（ＭＨ+，１００％）； ３３８（３５）； １５４（３４）；１３６（２９）。 ＭＳＨＲ（ＦＡＢ＋ ＮＯＢＡ）：ＭＨ+ tr３５４．２０７２ Ｃ22Ｈ27ＮＯ3 について ＭＨth３５４．２０６９ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ/ｍｉｎ，溶剤 ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８７：１３＋０．１％のＴＦＡ，酸ＣＢ５４６４７ｔｒ＝３ ．２８ｍｉｎ９９．１％；１不純物異性体（Ｅ）（ＣＢ８２１７８）ｔｒ＝４． ４５ｍｉｎ０．９％。 （Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペン タメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル)］イソオキサゾール−３− カルボン酸（ＣＢ８２１７８）： Ｆ（℃）＝２０４ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７と１．２８（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．１６ （ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．２Ｈｚ）；２．２６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ 芳 香族）；５．６３（ｓ，広，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）；６．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ オ キサゾール），７．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） ；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．２Ｈｚ）。 ＭＳ ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ（ｍ／ｚ，強度％）：３５４（ＭＨ+，１００％）； ３３８（３６）；１５４（２５）；１３６（１９）；６９（１２）。 ＭＳＨＲ（ＦＡＢ＋ＮＯＢＡ）：ＭＮ+ tr３５４．２０６９ Ｃ22Ｈ27ＮＯ3に ついてＭＨ+ th３５４．２０６９ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶剤 ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５： １５＋０．１％のＴＦＡ，酸ＣＢ８２１７８ｔｒ＝４．５３ｍｉｎ９９．６％、 不純物異性体（Ｚ）（ＣＢ５４６４７）ｔｒ＝３．２８ｍｉｎ０．２％。 実施例 ２５：（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５， ８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−３−エトキシ−２−プロペニル コ安息香酸（ＣＢ１７２３１）の調製 ａ）（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−３−ブロモ−２−プロペニル］ベンゾニトリ ル ３ｍｌのＣＣｌ4内に溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエル）−２−プロペニル］ ベンゾニトリル（０．２７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド （０．１６ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（６ｍｇ）の溶液をアル ゴン雰囲気下で、５００−Ｗのタングステンランプを照射しながら２時間還流さ せる。冷却後に反応媒質を濃縮し、エーテル出しして無水珪酸に取り込む。無水 珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出剤 エーテル：石 油エーテル＝４：９６）、蒸発させて、得られた粗生成物をヘキサン内で再結晶 させる。０．１２ｇの白い固体の（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−３−ブロモ−２ −プロペニル］ベンゾニトリルが得られる（収率＝３６．５％）。 Ｆ（℃）＝１５１ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２９と１．３２（ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−ＣＨ3)；１．７０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；４．５４ （ｓ，２Ｈ，ＢｎｚＨ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．２５（ｄｄ ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ Ｊ ８Ｈｚ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；７．５４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ２Ｈｚ）；７．６７（ｓ，４Ｈ ，ＡｒＨ）。 ｂ）（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−３−エトキシ−２−プロペニル］安息香酸（ ＣＢ１７２３１） ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ ０．５５ｍｌとＥｔＯＨ ３．３ｍｌ）に（Ｅ） ４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフタルエニル）−３−ブロモ−２−プロペニル］ベンゾニトリル（０．１ ２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を溶かした懸濁液に、水酸化カリウム（０．５０ｍｇ ，８．４２ｍｍｏｌ）を添加する。２０時間の間、磁気攪拌しながら加熱した。 冷却後に１０ｍｌのＨＣｌ １Ｎで酸化し、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し 、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させる。Ｗａｔｅｒｓ ＨＲＣ18カラム（ ２５ｘ１００ｍｍ）上で溶出剤にＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％ Ｔ ＦＡを用いて予備ＨＰＬＣで精製する。０．０３ｇの白い固体の（Ｅ）４−［１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−３−エトキシ−２−プロペニル］安息香酸（ＣＢ１７２３１）が 得られる（収率２７％）。 Ｆ（℃）＝１３５． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ７ Ｈｚ）：１．２９と１．３１（ｓ，１２Ｈ，５，５，８，８−ＣＨ3）；１．７ ０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；３．５９（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2− Ｊ ７ Ｈｚ）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１５−７．４５（ｍ，３Ｈ， ＡｒＨ）；７．８９（ｄｍ，２Ｈ，−ＣＯＯＮでメタＡｒＮ Ｊ ８Ｈｚ）；８ ．０９（ｄｍ，２Ｈ，−ＣＯＯＮでオルトＡｒＮ Ｊ ８Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３９２（Ｍ+，９５％）；３７ ７（６６），３２３（１４）；２８１（３７）；２１５（２２）；１４９（１０ ０）；９１（２１）；７１（１６）；６９（４４）；５７（４７）；５５（４６ ）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ ｅＶ：Ｍtr＝３９８．２３５９ Ｃ26Ｈ32Ｏ3 Ｍth ＝３９２．２３５１。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ１７２３１）ｔ ｒ＝７．１２ｍｉｎ９８．３％；不伸物ｔｒ＝４．７３ｍｉｎ１．４０％。 実施例２６：（Ｅ）Ｎ−カルベトキシ−４−［１−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニ ル］アニリン（ＣＢ２１２８２）の調製： ５ｍｌのトルエン内に溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］安息香酸（ＣＢ２４１５９）（０．５６ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）懸濁液に順次 注射器でアジ化ジフェニルフォスフォリル（０．３７ｍｌ，１．７０ｍｍｏｌ） とトリエチルアミン（Ｏ．２４ｍｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に 上げて、アルゴン雰囲気下で１時間磁気攪拌する。冷却後に０．９５ｍｌのエタ ノールを添加し、８０℃に３時間置く。冷却後乾燥するまでエーテルに取り出し て無水珪酸に取り込む。混合物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーに よって精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテル＝３：９７最高５：９５）。 蒸発後、０．５０ｇの白い固体の（Ｅ）Ｎ−カルベトキシ−４−［１−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル ）−２−プロペニル］アニリン（ＣＢ２１２８２）が得られる（収率＝７９．５ ％）。 Ｆ（℃）＝１２４−５ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３１と１．３２（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−ＣＨ3）；１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ７．１Ｈｚ）； １．７１（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．２Ｈｚ）；４．２４（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2− Ｊ ７．１Ｈｚ）；６．７６（ｓ 広，１Ｎ，−ＮＨ−）；６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＮ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．５Ｈｚ ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３８（ｄ，２Ｈ −ＮＨ− でメタ Ｊ ８．７Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ −ＮＨ−でオルト Ｊ８．７ Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３９１（Ｍ+，１００％）；３ ７６（６９）；３３０（１７）；６９（２５）；５７（１７）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ ｅＶ：Ｍtr＝ ３９１．２５０２ Ｃ26Ｈ33ＮＯ2に ついてＭth＝３９１．２５１２ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，Ｎ−カルベトキシアニリ ン（ＣＢ２１２８２）ｔｒ＝４．０４ｍｉｎ純度９７．６％；不純物ｔｒ＝３． ２０ｍｉｎ２．１％。 実施例２７：（Ｚ）Ｎ−（カルベトキシ）−４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］アニリン（ＣＢ９６６８２）の調製 ４ｍｌのトルエンの(Z)4−[1−(5，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］安息香酸（ＣＢ２ ８６２８）（０．４４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）懸濁液に順次注射器でアジ化ジフ ェニルフォスフォリル（Ｏ．２９ｍｌ，１．３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン （Ｏ．１９ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃に上げて、アルゴン雰 囲気下で１時間磁気攪拌する。冷却後に１．０ｍｌのエタノールを添加し、８０ ℃に３時間置く。冷却後乾燥するまでエーテルに取り出して無水珪酸に取り込む 。粗混合物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶 出剤 エーテル：石油エーテル＝３：９７最高５：９５）。蒸発後、０．４０ｇ の無色の油状の（Ｚ）Ｎ−（カルベトキシ）−４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］アニリン（ＣＢ９６６８２）が得られる（収率＝８１％）。 Ｆ（℃）＝４７． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．００と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−ＣＨ3）；１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ Ｊ ７．１Ｈｚ）； １．５７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．３Ｈｚ）；４．２１（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2− Ｊ ７．０Ｈｚ）； ６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．３Ｈｚ）；６．５６（ｓ 広，１Ｈ ，−ＮＨ−）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ Ｊ ８．２Ｈ ｚ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ， ＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．１４（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ −ＮＨ−でメタ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７．４８（ｄｍ．２Ｈ −ＮＨ−でオルト Ｊ ８．６Ｈｚ ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３９１（Ｍ+，１００％）；３７ ６（４９）；３３０（１４）；２１５（３１）；５７（１４）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３９１．２５１２ Ｃ26Ｈ33ＮＯ2 Ｍth ＝３９１．２５１２ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，Ｎ−カルベトキシアニリ ン（ＣＢ９６６８２）tr＝３．１７min純度９８．８％；不純物tｒ＝１．４５ｍ ｉｎ０．６％。 実施例２８：（Ｅ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル ］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ５９７４１）の調製 ａ）（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］アニリン ソーダ１０Ｎ（３．８４ｍｌ，３８．４ｍｍｏｌ）と１．５ｍｌのエタノール 内に溶かした（Ｅ）Ｎ−（カルベトキシ）−４−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］アニリン（ＣＢ２１２８２）（Ｏ．５０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）懸濁液を ８０℃に上げて、アルゴン雰囲気下で３時間磁気攪拌する。冷却後にジクロロメ タン（４ｘ２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させて０． ３１ｇの黄色がかった粗油として（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］アニリンが得られる（収率＝７６％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３７と１．３８（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−ＣＨ3）：１．７７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．３ ３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．２Ｈｚ）：３．７０（ｓ 広，２Ｈ，− ＮＨ2−）；６．７２（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）；６．８１（ｄ ，１Ｈ，Ｈ ビニル Ｊ １．３Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．７ＨｚＪ ８．２Ｈｚ）；７．３０−７．５０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）。 ｂ）（Ｅ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］アニリン ３ｍｌの無水エーテルに溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニ ル］アニリン（０．３１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロアセトキ シ）ピリジン（０．１５ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下 で３０分混合する。エーテル化相を蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過 して蒸発させる。０．４０ｇの黄色がかった固体の（Ｅ）Ｎ−（トリフルオロア セチル）−４−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル］アニリンが得られる（総収率＝９９％）。 F（℃）＝１２４． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２８と１．２９（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−ＣＨ3）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２ ７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．０Ｈｚ）；６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビ ニル）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．０Ｈｚ）； ７．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．０Ｈｚ ）；７．５４（ｓ，４Ｈ，ＡｒＨ）；７．８８（ｓ 広，１Ｈ，−ＮＨ−）。 ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−７６．２３（ｓ，０．７７ｘ３Ｆ ，ＣＦ3 トランス アミド）；−７−６．６２（ｓ，０．２３ｘ３Ｆ，ＣＦ3 シス アミド） ｃ）塩化（Ｅ）Ｎ−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル−２， ２，２−トリフルオロアセトイミドイル ３．５mlの無水三塩化炭素に溶かした（Ｅ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）− ４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］アニリン（０．４０ｇ，０．９６ｍｍ ｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．６０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液をア ルゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら６時間環流させる。冷却後に溶剤を蒸発させ 、ジクロロメタンに取り出して無水珪酸に取り込む。粗生成物を無水珪酸上でフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテ ル＝４：９６）。蒸発後に、０．３２ｇの白い固体の、塩化（Ｅ）Ｎ−［４−［ １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセ トイミドイルが得られる（収率＝７７％）。 Ｆ（℃）＝６０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：１．３０と１．３１(２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８．８−ＣＨ3）：１．５０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．３１ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；６．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１０− ７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７ ．５９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．５Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−７１．９４（ｓ，３Ｆ，ＣＦ3）。 ｄ）（Ｅ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−ト リフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ５９７４１） １．５ｍｌの氷酢酸に溶かした（Ｅ）Ｎ−［４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイル（０．３２ｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．１０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液をアル ゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら２時間７０℃にする。反応媒質の冷却後に溶剤 を蒸発させ、ジクロロメタンで取り出して無水珪酸に取り込む。無水珪酸上でフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石油エーテ ル＝７：９３）。溶剤を蒸発させて０．３０ｇの無色の油として、（Ｅ）１−［ ４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル− ２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−トリフルオロメチル −１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ５９７４１）が得られる（収率＝９２％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3）：１．３０と１．３１(２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−ＣＨ3)：１．７０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．３４ （ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；６．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１６（ ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ Ｊ ８．１Ｈｚ）；７．２７−７．３７ （ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４７（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７． ７２（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６０．３９（ｓ，３Ｆ，ＣＦ3）。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅＶ （ｍ／ｚ，強度％）：４４０（Ｍ+，１００％）； ３９７（１００）；３４３（１５）；２４８（３６）；２１５（４６）；１１１ （２４）；６９（５７）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝４４０．２１８０ Ｃ25Ｈ27Ｎ4Ｆ3につい てＭth＝４４０．２１８８ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ５９ ７４１）ｔｒ＝３．８８ｍｉｎ純度９６．６％；不純物ｔｒ＝３．２４ｍｉｎ２ ．７％。 実施例２９：（Ｚ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］ −５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ２９８３０）の調製 ａ）（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］アニリン ソーダ１０Ｎ（３．８４ｍｌ，３８．４ｍｍｏｌ）と１．５ｍｌのエタノール 内に溶かした（Ｚ）Ｎ−（カルベトキシ）−４−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］アニリン（ＣＢ９６６８２）（０．２８ｇ，１．２８ｍｍｏl)の懸濁液を ８０℃に上げて、アルゴン雰囲気下で３時間磁気攪拌する。冷却後にジクロロメ タン（４×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させて０． ２２ｇのオレンジ色の粗油として（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニ ル）−２−プロペニル］アニリンが得られる（粗収率＝９６．５％）。 ＲＭＮ1Ｈ２００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：１．０４と１．２０(２ｓ，１２Ｈ，５ ，５，８，８−ＣＨ3)；１．５９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１４（ ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；３．６２（ｓ 広，２Ｈ，−ＮＨ2 −）；６．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．７２（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）；６．７８（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８． ２Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）；７．０１（ｄｍ， ２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．４Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈ ｚ）。 ｂ）（Ｚ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−４−［１−（５，６，７，８−テト ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］アニリン ２．５ｍｌの無水エーテルに溶かした（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］−アニリン（０．２２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロア セトキシ）ピリジン（０．１１ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰 囲気下で３０分混合する。エーテル化相を蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 、濾過して蒸発させる。エーテルで取り出し、無水珪酸に取り込んで、無水珪酸 上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石油 エーテル＝７：９３）。溶剤を蒸発させて、０．２０ｇの無色の油として（Ｚ） Ｎ−（トリフルオロアセチル）−４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］アニ リンが得られる（収率＝７０％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：１．００と１．２０(２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−ＣＨ3)；１．５８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１６ （ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ Ｊ ８．２Ｈｚ）；６ ．８５（ｄ，１Ｈ ＡｒＨ Ｊ １．８Ｈｚ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．２Ｈｚ）；７．２３（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７．４ ９（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７．９２（ｓ，広，１Ｈ，−ＮＨ −）。 ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−７６．１５（ｓ，３Ｆ，ＣＦ3） ｃ）塩化（Ｚ）Ｎ−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニノレ］フェニル］− ２，２，２−トリフルオロアセトイミドイル ３ｍｌの無水四塩化炭素に溶かした（Ｚ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−４ −［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフタルエニル）−２−プロペニル］アニリン（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏ ｌ）とトリフェニルホスフィン（０．３０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を環流 させて、アルゴン雰囲気下で１８時間磁気攪拌する。冷却後に溶剤を蒸発させ、 ジクロロメタンで取り出して無水珪酸に取り込む。粗生成物を無水珪酸上でフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 純粋石油エーテル）。蒸 発させて０．１６ｇの白い固体で塩化Ｎ−［４−［（Ｚ）−１−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２ −プロペニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイル（収率 ＝７７％）。 Ｆ（℃）＝７６． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９６と１．１８（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−ＣＨ3）；１．５５（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．１ ７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ Ｊ ８．１Ｈｚ）；６ ．８４（ｄ，１Ｈ ＡｒＨ Ｊ １．９Ｈｚ）；７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ ，ＡｒＨ）；７．２７（ｄｍ，２Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．６Ｈｚ）。 ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−７２．０１（ｓ，３Ｆ，ＣＦ3）。 ｄ）（Ｚ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−ト リフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾ−ル（ＣＢ２９８３０） ０．７５ｍｌの氷酢酸に溶かした（Ｚ）Ｎ−［４−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル］フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイル（Ｏ．１６ ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．０５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ） の溶液をアルゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら２０時間７０℃にする。反応媒質 の冷却後に溶剤を蒸発させ、ジクロロメタンで取り出して無水珪酸に取り込む。 無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテ ル：石油エーテル＝４：９６）。溶剤を蒸発させて０．０７ｇの白い固体として （Ｚ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ トラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−テトラゾールが得られる（ＣＢ２９８３０）（収率＝４３ ％）。 Ｆ（℃）＝１１１． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ(ＣＤＣｌ3)：０．９７と１．２０(２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−ＣＨ3)；１．５７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２２ （ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ １．４Ｈｚ）；６．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル ）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ Ｊ ８．１Ｈｚ）；６． ８３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８．１Ｈｚ）；７．４２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ） ＲＭＮ19Ｆ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：−６０．３２（ｓ，３Ｆ，ＣＦ3）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４４０（Ｍ+，１００％）；３９ ７（６３）；２４８（９）；６９（３３）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ ｅＶ Ｍtr＝４４０．２１７３ Ｃ25Ｈ27Ｎ4Ｆ3 Ｍth ＝４４０．２１８８ ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ２９ ８３０）ｔｒ＝３．３７ｍｉｎ純度９８．７％；不純物ｔｒ＝４．０５ｍｉｎ０ ．８％。 実施例３０：（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル］−５ −ホスホン酸（ＣＢ４６８０２）の調製： ａ）（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル］−５− ホスホン酸ジエチル ３ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ］−５−ブロモチオフェン（２．５２ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）と亜燐酸ジエチル （１．６７ｍｌ，１２．９４ｍｍｏ１）とトリエチルアミン（１．８０ｍｌ，１ ２．９４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）と、パラジウム（ ０．８７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で磁気攪拌しなが ら１５時間還流させる。反応媒質の冷却後に酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、 ＨＣｌ １Ｎで、ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。溶剤を蒸発させ、無水珪 酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 エーテル：石 油エーテル５０：５０ついで７０：３０）。蒸発させた後、０．８３ｇの黄色が かった油として（収率＝２９％）（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル］チエニル−５−ホスホン酸ジエチルの混合物が得られる（比（Ｅ）： （Ｚ）＝７５：２５ＲＭＮ1Ｈ ８０ＭＨｚ）。 ＲＭＮ1Ｈ ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０５−１．５０（ｍ，１８Ｈ，６ Ｍｅ）；１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2)；２．２０（ｓ，０． ２５ｘ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体Ｚ）；２．３０（ｓ，０．７５ｘ３Ｈ，Ｍｅ ビニル 異性体 Ｅ）；３．９０−４．３５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ2−）；６ ．５０−７．６５（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨとＨ ビニル）。 ｂ）（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル−５−ホスホン酸 （ＣＢ４６８０２） １２ｍｌのアセトニトリルに溶かした（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル］チエニル−５−ホスホン酸ジエチ ルの混合物の懸濁液（Ｏ．８３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）に注射器でブロモトリメ チルシラン（１．５８ｍｌ，１１．９７ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を環流 で、アルゴン雰囲気下で２時間磁気攪拌する。冷却後に乾燥させ、エタノールに 取り出す。再度蒸発させて最小限のエチルエーテルで白い固体を沈殿させる。濾 過し、乾燥させ、０．１１ｇの白い固体で（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル］チエニル−５−ホスホン酸（ＣＢ４６８０２）が得られる（収率１５ ％）。 Ｆ（℃）１７５−１７６． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２６と１．２７（２ｓ，１２Ｈ ．５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．２６ （ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル Ｊ ０．９Ｈｚ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニ ル）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ １．７Ｈｚ Ｊ ８．６Ｈｚ）；７ ．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ＝ ３．７Ｈｚ Ｊ ８．６Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３９０（Ｍ+，０．１％）；３７ ５（０．４％）；３１０（８７），２９５（１００）；２６２（３５）；１８３ （２７）。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２８０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶剤 ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ４６８０２）ｔｒ ＝２．９３ｍｉｎ９８．８％；不純物ｔｒ＝１．３６ｍｉｎ０．７％。 実施例３１：（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル ］安息香酸（ＣＢ５９８９２）の調製 １）（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ベンゾニ トリル １８．５ｍｌの無水ＤＭＦ内の（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル ）−２−エテニル］ブロモベンゼン（２．２１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に 、室温でシアン化銅（Ｏ．５２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を １５時間環流させる。室温に戻った後、反応媒質をエーテル（２００ｍｌ）で希 釈し、セライトで濾過する。有機相をＮａＨＣＯ3（３ｘ５０ｍｌ）飽和水溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上で フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤：石油エーテル：エー テル＝１００：２）。１．２９ｇの黄色がかった油状の（Ｚ）４−［１−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニ ル）−１−（フェニル）−２−エテニル］ベンゾニトリルが得られる（収率＝６ ６％）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０５と１．３５（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８ Ｍｅ）；１．６５（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．８ ０−６．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ ビニルとＡｒＨ）；７．００−７．１０（ｍ，３ Ｈ，ＡｒＨ）；７．２０−７．５０（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）。 ２）（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト ラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］安息香酸 （ＣＢ５９８９２） ヒドロエタノール（Ｈ2Ｏ １．８ｍｌとＥｔＯＨ １７．５ｍｌ）水酸化カ リウム（１．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｚ）４−［１−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１ −（フェニル）−２−エテニル］ベンゾニトリル（Ｏ．５０ｇ，１．２７ｍｍｏ ｌ）懸濁液を４８時間の間、磁気攪拌しながら環流で加熱した。回転蒸発器でエ タノールを蒸発さ せ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性し、エチルエーテル（３ｘ５０ ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させる。生 成物をペンタンで洗浄して、ついで濾過、乾燥する。５２１ｍｇの白い固体の（ Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ ル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］安息香酸（ＣＢ ５９８９２）が９得られた（収率＝６３％）。 Ｆ（℃）＝２２２． ＩＲ（ｃｍ-1)２９５４；１６７６；１６０４；１４１６；１２８４． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）１．０３と１．２Ｏ（２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６５（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．８５ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ２Ｈｚ とＪ ８Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ Ｈ ビニル ）；７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．２１−７．３９（ｍ，６Ｈ ，ＡｒＨ）；７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ ８Ｈｚ）． ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）；４１０（Ｍ+，１００％）；３９ ５（４８）． ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝４１０．２２４６ Ｃ29Ｈ30Ｏ2について Ｍth＝４１０．２２４６． ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ５９８９２）ｔ ｒ＝５．３４ｍｉｎ９９．８％。 実施例３２：（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エ テニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ ９６５６１）の調製： 無水トルエン（１．８ｍｌ）内に溶かした（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１− （フェニル）−２−エテニル］−ベンゾニトリル（０．３５ｇ，０．８９ｍｍｏ ｌ）に順次酸化ジブチル錫（２２．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とアジ化トリメ チルシリル（０．２３５ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質をアル ゴン雰囲気下で磁気攪拌しながら１８時間還流で加熱（１１０℃）する。無水珪 酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤 ＭｅＯＨ：Ｃ Ｈ2Ｃｌ2＝５：９５）、蒸発させた後２６０ｍｇの白い粉末の（Ｚ）５−［４− ［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テト ラゾール（ＣＢ９６５６１）が得られる（収率＝６７％）。 Ｆ（℃）＝２３２． ＩＲ（ｃｍ-1)：２９５８；１６０４；１４９６；１４４６；１０６０；．８ ８０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０３と１．２６（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６３（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．８ ８−６．９０（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．３５（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）；７．７９ （ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７ＯｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：４３４（Ｍ+，６２％）；４０６ （１００）；２０４（６５）；１７８（１３） ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝４３４．２４８４ Ｃ29Ｈ30Ｎ4について Ｍth＝４３４．２４７０。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器 Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出剤ＭｅＯＨ： Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ９６５６１）ｔｒ ＝３．６９ｍｉｎ９９．７％。 実施例３３：（Ｅ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５， ５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−（フェニル）−２−エ テニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ５６８９８） 無水トルエン（１．５ｍｌ）内に溶かした（Ｅ）４−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１− フェニル−２−エテニル］−ベンゾニトリル（０．２９ｇ，０．７４ｍｍｏｌ） に順次酸化ジブチル錫（２３．３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）とアジ化トリメチ ルシリル（０．２００ｍｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質をアルゴ ン雰囲気下で磁気攪拌しながら１５時間還流で加熱（１１０℃）する。無水珪酸 上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶出剤 ＭｅＯＨ：ＣＨ2 Ｃｌ2＝５：９５）、蒸発させると４０ｍｇの白い粉末５−［４−［（Ｅ）−１ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ タルエニル）−１−（フェニル）−２−エテニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾ ール（ＣＢ５６８９８）が得られる（収率＝１２％）。 Ｆ（℃）＝２５４． ＩＲ（ｃｍ-1）：２９５８；１６６６；１６１０；１４９６；１４５６：１４ ０４；１３６２；１２７２；１０５６；．８７８ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）；１．２２と１．２６（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８， ８−Ｍｅ）；１．６７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；６．９５（ｓ，１Ｈ， Ｈ ビニル）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ２Ｈｚ とＪ ８Ｈｚ）； ７．２１（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度）４３４（Ｍ+，６６％）；４０６（１ ００）；２１９（３９）；２０４（５７）． ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ ｅＶ Ｍtr＝ ４３４．２４７３ Ｃ29Ｈ30Ｎ4につ いてＭth＝４３４．２４７０。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ５６ ８９８） ｔｒ＝４．１７ｍｉｎ９９．４％。 実施例３４：（Ｅ）と（Ｚ）５−［２−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル） ］−５−チエニル］−１Ｈ−テトラゾ−ル（ＣＢ０７７３４とＣＢ９２８５５） の調製 １）（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル)]−５−シアノチ オフェン ２０ｍｌのＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−６−メチルトリフェニル−ホスホニウ ム（７．２８ｇ，１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（１４ｍｌ ，１４ｍｍｏｌ）内のｔＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加する。−７０℃で１時間攪 拌を継続してから、１０ｍｌのＴＨＦ内に溶かした２−アセチル−５−シアノチ オフェン（１ｇ，６．６ｌｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を室温に戻して１４ 時間攪拌を継続する。ついで０℃でＨＣｌ ３Ｎの溶液で加水分解する。室温に 戻した後エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、溶剤を濾過して蒸発させる。 粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶出 剤 石油エーテル＝エチルエーテル１００：１）。０．４１ｇの黄色い油として （Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−５−シ アノチオフェンと０．３９ｇの白い粉末の（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プ ロペニル）］−５−シアノチオフェンと０．７０ｇの２つの異住体（Ｚ）と（Ｅ ）の混合物が得られる（総収率＝６８％）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）１．１０と１．２５（２ｓ，１２Ｈ， ５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）：２．２０（ ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．９０（ｄ ，２Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ４Ｈｚ）；７．０５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２（ｄ ，２Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ４Ｈｚ）。 異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝１０８． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，１２Ｈ，５，５，８ ，８−Ｍｅ）；１．７０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．３０（ｓ，３Ｈ， Ｍｅ ビニル）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１０−７．２０（ｍ ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５（ｄ， １Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ４Ｈｚ）。 ２）（Ｅ）５−［２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−５−チエニル ］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ０７７３４） 無水トルエン（２．３ｍｌ）内に溶かした（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２− プロペニル）］−５−シアノチオフェン（Ｏ．３９ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）に順 次酸化ジブチル錫（３８．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とアジ化トリメチルシリ ル（０．３１ｍｌ，２．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質をアルゴン雰囲気 下で磁気攪拌しながら１４時間環流して加熱（１１０℃）する。無水珪酸上でフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（溶出剤 ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ＝１０：９０）、蒸発させると１１８．８ｍｇの白い粉末の（Ｅ）５−［２−［ １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ フタルエニル）−２−プロペニル）］−５−チエニル］−１Ｈ−テトラゾール（ ＣＢ０７７３４）が得られる（収率＝２７％）。 Ｆ（℃）＝１８６−１８９． ＩＲ（ｃｍ-1)：３６４４；３２７２；１５９４；１４５８；１４０６。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７と１．２８（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６７（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２ ８（ｓ．３Ｈ，Ｍｅビニル）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．０８− ７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７ ．７４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ４Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅｖ（ｍ／ｚ，強度％）：３７８（Ｍ+，１００％）；３５ ８（８３）；６９（６７）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ ｅＶ ：Ｍtr＝３７８．１８８０ Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｓ Ｍth＝３７８．１８７８。 ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６ｍ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ０７ ７３４）ｔｒ＝３．４９ｍｉｎ９８．９％。 ３）（Ｚ）５−［２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８， ８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−５−チエニル ］−１Ｈ−テトラゾール（ＣＢ９２８５５） 無水トルエン（２．４ｍｌ）内に溶かした（Ｚ）２−［（５，６，７，８−テ トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロ ペニル］−５−シアノチオフェン（Ｏ．４１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）に順次酸化 イヒジブチル錫（３９．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とアジ化トリメチルシリル （０．３２５ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質をアルゴン雰囲気 下で磁気攪拌しながら１５時間還流して加熱（１１０℃）する。無水珪酸上でフ ラッシュクロマトグラフィーによって（溶出剤 ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９ ５）、ついで準備ＨＰＬＣ（溶出剤 ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９２：８＋０．１％の ＴＦＡ）を用いて精製し、蒸発させると１９２．６ｍｇの白い粉末の（Ｚ）５− ［２−［ｒ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル −２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］−５−チエニル］−１Ｈ−テトラ ゾール（ＣＢ９２８５５）が得られる（収率＝４２％）。 Ｆ（℃）＝１２６． ＩＲ（ｃｍ-1）：２９５０；１５５２；１４６０；１４０８；１３６２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．０７と１．２０（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．５８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２ ２（ｓ，３Ｈ，Me ビニル）；６．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；６．８８− ７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７ ．６６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ４Ｈｚ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３７８（Ｍ+，８６％）；３５０ （７４％）；３１９（１１％）；１６５（１５％）；６９（１００％）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３７８．１８８９ Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｓについ てＭth＝３７８．１８７８。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，テトラゾール（ＣＢ０７ ７３４）ｔｒ＝２．８７ｍｉｎ９８．９％。 実施例３５：（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８ ，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２ −カルボン酸（ＣＢ１６２７９）の調製： ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ １．１ｍｌとＭｅＯＨ ９ｍｌ）水酸化カリウム （０．４６ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）に懸濁させた（Ｚ）５−［１−（５，６，７ ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（０．３ｇ，０．８２ｍｍ ｏｌ）を３時間、磁気攪拌しながら還流で加熱した。回転蒸発器でメタノールを 蒸発させ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、ジクロロメタン（ ５ｘ３０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発さ せる。粗生成物をペンタンで洗浄して、ついで濾過して０．２８ｇの白い固体の （Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ チル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］ピリジニル−２−カルボン酸 （ＣＢ１６２７９）が得られる（収率＝９８％）。 Ｆ（℃）＝６２−６４． ＩＲ（ｃｍ-1）：３２５０；２９５４；１８９８；１７０６；１５９０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９４と１．１９（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．５６（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２ ３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル，Ｊ １．３Ｈｚ）；６．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ ビ ニル）；６．７３（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８ Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ａ ｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）；８．４１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３４９（Ｍ+，７６％）；３３ ４（１００）；３１６（５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３４９．２０５９ Ｃ23Ｈ27ＮＯ2につい てＭth＝３４９．２０４２。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ１６２７９）ｔ ｒ＝５．８６ｍｉｎ９９．７％。 実施例３６：（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピ リ−ジニル−５−カルボン酸（ＣＢ９０５２５）と（ＣＢ９３６３４）の調製： １）（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル −２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸メチル １５ｍｌのＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−６−メチルトリフェニル−ホスホ ニウム（５．２８ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（１０ｍ ｌ，１０ｍｍｏｌ）内のｔＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加する。−７０℃で４５分 間攪拌を継続して、この温度で７ｍｌのＴＨＦ内の２−アセチルピリジン−５− カルボン酸メチル（０．８５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を室 温に戻して１３時間攪拌を継続する。ついで０℃でＨＣｌ ３Ｎ（３０ｍｌ）溶 液で加水分解しする。室温に戻して、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4上で 乾燥、溶剤を濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマト グラフィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：１０ ついで１００：１５）。０．５９ｇのエステルの（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸メチルが得られる（ 収率＝３４％）（（Ｅ）：（Ｚ）＝６４：３４）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．６０と１．１５（２ ｓ，１２ Ｈ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2 −）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ，Ｍ ｅＯ−）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ ，ＡｒＨ）；７．６２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ， Ｊ ２ＨｚとＪ ８Ｈｚ）；９．１５−９．２５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 異性体（Ｅ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．３０と１．３２（２ ｓ，１２ Ｈ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．４０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２． ２７（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＯ−）； ６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） ；７．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ２Ｈｚ とＪ ８Ｈｚ）：９．１５−９．２５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ２）（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリ−ジニ ル−５−カルボン酸メチル（ＣＢ９０５２５とＣＢ９３６３４） ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ ２ｍｌとＭｅＯＨ １７．６ｍｌ）水酸化カリウ ム（０．８７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）と（Ｚ）２−［１−（５ ，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタ ルエニル）−２−プロペニル］−ピリジニル−５−カルボン酸メチル（（Ｚ）： （Ｅ）＝６４：３６））、（０．５９ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を３時間、磁気攪 拌しながら環流するまで加熱した。回転蒸発器でメタノールを蒸発させ、水（１ Ｏｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、ジクロロメタン（５ｘ３０ｍｌ）で 抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過、蒸発させる。粗生成物 を準備ＨＰＬＣ（溶出剤：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：８６：１４）で精製して１３８ｍ ｇの白い固体の（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル −５−カルボン酸（ＣＢ９０５２５）（収率＝２５％）と１２６ｍｇ．の白い固 体の（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８− ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カル ボン酸（ＣＢ９３６３４）（収率＝２２％）が得られる。（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ぺン タメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン 酸（ＣＢ９０５２５） Ｆに（℃）＝８５． ＩＲ（ｃｍ-1）：２９５６；２８６６；１７２２；１８９８；１６０２；１４ ５０；１３９０． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７９と１．１９（２ ｓ，１２ Ｈ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．２３−１．５１（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2 −）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）； ６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６（ｓ，１Ｈ） ；８．３０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ５Ｈｚ）；９．４０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ） ；１２．７（ｓ，１Ｈ，可動Ｈ）。 ＭＳ ＩＣ 負２００ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６３（Ｍ+，６７％）；３ ６２（１００）。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ９０５２５）ｔ ｒ＝３．３２ｍｉｎ９８．４％。（Ｅ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペン タメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン 酸（ＣＲ９３６３４） Ｆ（℃）＝１５７． ＩＲ（ｃｍ-1）：３１０６；２９５６；２５９５；１７３４；１６４４；１６ ００；１４４０；１３９２；１２４２；１１９４；１１４２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７と１．２９（２ ｓ，１２ Ｈ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．６９（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２． ２９（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ ｓ，１Ｈ）：７．５５（ｍ，１Ｈ，可動Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．９２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ ８Ｈｚ）；８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ８ Ｈｚ）；９．４７（ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ ＩＣ 負 ２００ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６３（Ｍ+，８４％）； ３６２（１００）。 ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝９０：１０＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ９３６３４）ｔ ｒ＝４．７２ｍｉｎ９８．１％。 実施例３７：（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３ ，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピ リジニル−２−カルボン酸（ＣＲ５６００４）と（ＣＲ７１３２９）の調製 １）（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル −２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミド ３１ｍｌのＴＨＦ内の臭化（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８ ，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−６−メチルトリフェニル−ホスホ ニウム（１１．１ｇ，１９．９ｍｍｏl）の溶液に−７０℃で、ＴＨＦ（２１ｍ ｌ．２１ｍｍｏｌ）内のｔＢｕＯＫ １Ｍの溶液を添加する。−７０℃で１時間 攪拌を継続して、この温度で５−アセチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ア ミド（２．４７ ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒質を室温に戻して１８時間攪拌を継 続する。ついで０℃でＨＣｌ ３Ｎ（２５ｍｌ）溶液で加水分解する。室温に戻 して、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、溶剤を濾過して蒸発させ る。粗生成物を無水珪素でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（溶 出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：１０と１００：２０）。３．５９ｇの 黄色がかったゴムの（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル ）］ピリジニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミドが得られる（総収率＝ ８３％）（（Ｅ）：（Ｚ）＝１：２）。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｓ，６Ｈ）；１．０５−１ ．２０（ｍ，１２Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ ，６，７−ＣＨ2）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３５ −３．６５ ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；７． ００(s，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｍ ，１Ｈ）。 異比体（Ｅ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．９（ｓ，１２Ｈ，５，５，８， ８−Ｍｅ）；１．０５− １．２０ （ｍ，１２Ｈ）；１．３０（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2）；２．１７ （ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．９５（ｍ，２Ｈ）；６． ９２（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ１Ｈ）；７．５０（ｍ ，１Ｈ）；７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，１Ｈ）。 ２）（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５ ，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−２−フォ ルミル ピリジン ２８ｍｌのＴＨＦ内の（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペ ニル］−ピリジニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）アミド（（Ｅ）：（Ｚ） ＝１：２）（２．５６ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃で、トルエン（ １５．９ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）内の水素化ジイソブチルアルミニウム １．５ Ｍの溶液を添加する。室温に上昇させこの温度で２時間攪拌をする。−７０℃に 冷却してＨＣｌ ３Ｎ（２５ｍｌ）水溶液で加水分解し、室温に戻して、ジクロ ロメタン（５ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥、濾過して 蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフィーによって精 製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝１００：１Ｏ）。０．５７ｇの黄色 い油状の（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５， ５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］−２−フ ォルミルピリジンが得られる（収率＝２８％）（Ｅ：Ｚ＝１：１）。 ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７６（ｓ，０．５ｘ６Ｈ）；１ ．２０（ｓ，０．５ｘ６Ｈ）；１．２８（ｓ，０．５ｘ１２Ｈ）；１．４０−１ ．６０（ｍ，０．５ｘ４Ｈ）；１．６８（ｓ，０．５ｘ４Ｈ）；２．１５−２． ３０（ｍ，６Ｈ）；６．５１（ｓ，０．５ｘ１Ｈ）；６．７２（ｓ，０．５ｘ１ Ｈ）；６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，０．５ｘ１Ｈ）；７． １８（ｓ，０．５ｘ１Ｈ）；７．５５−７．７０（ｍ，０．５ｘ１Ｈ）；７．８ ０（ｄ，０．５ｘ１Ｈ，Ｊ ８Ｈｚ）；７．９６（ｍ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，０．５ｘ１Ｈ）；８．９５（ ｍ，０．５ｘ１Ｈ）；９．９６（ｓ，０．５x１Ｈ）；１０．０８（ｓ，０．５ ｘ１Ｈ）。 ３）（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５， ８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］ピリジニル −２−カルボン酸メチル ４１ｍｌのメタノールに溶かした（Ｅ）と（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）− ２−プロペニル］−２−フォルミルピリジン（０．５７ｇ，１．６４ｍｍｏｌ） 混合物の溶液に順次０．１４５ｍｌの酢酸、酸化マンガン（１．４３ｇ，１６． ５ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム（０．４０ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を室温で 添加する。反応物質をこの温度で４時間攪拌する。濾紙で濾し、蒸発させて２０ ｍｌずつの水に取り、エーテル（５ ｘ ５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で 乾燥、濾過して蒸発させる。粗生成物を無水珪酸上でフラッシュクロマトグラフ ィーによって精製する（溶出剤 石油エーテル：エーテル＝７０：３０）。これ を蒸発させると０．１１ｇの黄色いペーストの（Ｚ）５−［１−（５，６，７， ８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル） −２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（収率＝１８％）と０． ０９ｇの白い粉の（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５， ５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニ ル−２−カルボン酸メチル（収率＝１４％）が得られる。 異性体（Ｚ）： ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７８と１．１８（ｓ，６Ｈ，５ ，５，８，８−Ｍｅ）；１．４０−１．６５（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）； ２．２１（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；２．２４（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；３．９４（ｓ，３Ｈ，−ＯＭｅ）；６．５２（ｓ，１Ｈ ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５−７．５ ９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ７Ｈｚ）；８．３ ８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 異性体（Ｅ）： Ｆ（℃）＝１３２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｓ，１２Ｈ，５，５，８ ，８−Ｍｅ）；１．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２０（ｓ，３Ｈ ，Ｍｅ ビニル）；２．２３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）；４．００（ｓ，３Ｈ，− ＯＭｅ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．１ １（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）；８．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ４）（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８− ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］ピリジニル−２−カ ルボン酸（ＣＲ５６００４） ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ ０．３ｍｌとＭｅＯＨ ３．１ｍｌ）水酸化カリ ウム（１６０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｚ）５−［１−（５，６， ７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニ ル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ，０． ２９ｍｍｏｌ）懸濁液を６時間の間、磁気攪拌しながら環流で加熱した。回転蒸 発器でメタノールをを蒸発させ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化 し、ジクロロメタン（３ ｘ ２０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過、蒸発させる。粗生成物をペンタンで洗浄して、ついで濾過し て８０ｇの固体の（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５， ５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニ ル−２−カルボン酸 （ＣＲ５６００４）が得られる（収率＝７６％）。 Ｆ（℃）＝６６ ＩＲ（ｃｍ-1）：３２５０；２９２４；１７０６；１５９０；１４４６；１２ ８２；１２４０；１１５０；１０３０ ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：０．７５と１．２０（２ｓ，１２Ｈ ，５，５，８，８−Ｍｅ）；１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ ビニル）；１．５０− １．５６（ｍ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２６（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）； ６．４８（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９ ６（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ １．７ＨｚとＪ ８ Ｈｚ）；８．０５（ｄ，１ Ｈ，ＡｒＨ J ８Ｈｚ）；８．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６３（Ｍ+，７０％）；３４８ （１００）；３３０（３５）。 ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr ３６３．２２０１ Ｃ24Ｈ29ＮＯ2につい てＭth＝３６３．２１９８． ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出 剤ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ５６００４）ｔ ｒ＝３．２２ｍｉｎ９７．３％ ５）（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８− ぺンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル）］ピリジニル−２−カ ルボン酸（ＣＲ７１３２９） ヒドロメタノール（Ｈ2Ｏ ０．２５ｍｌとＭｅＯＨ ２．５ｍｌ）水酸化カ リウム（１３０ｍｇ， ２．３０ｍｍｏｌ）に溶かした（Ｅ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒド ロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニ ル］ピリジニル−２−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）懸濁液 を２時間の間、磁気攪拌しながら環流で加熱した。回転蒸発器でメタノールを蒸 発させ、水（１０ｍｌ）に取り、ＨＣｌ ３Ｎで酸性化し、ジクロロメタン（３ ｘ２０ｍｌ）で抽出し、エーテル化相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過、蒸発させ る。粗生成物をペンタンで洗浄して、ついで濾過して８０ｍｇの白い固体の（Ｅ ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメ チル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸（ ＣＲ７１３２９）が得られる（収率＝９５％）。 Ｆ（℃）＝１７２． ＩＲ（ｃｍ-1）：３４０６； ２９２４；２４５８；１８９４；１７１０；１ ５８４；１４５２；１３２０；１１２８；１１３２． ＲＭＮ1Ｈ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｓ，１２Ｈ，５，５，８ ，８−Ｍｅ）；１．６８（ｓ，４Ｈ，６，７−ＣＨ2−）；２．２１（ｓ，３Ｈ ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ ビニル）；７．１３（ｓ ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ ８Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ Ｊ ８Ｈｚ）；８．７７（ｍ，１Ｈ， ＡｒＨ）。 ＭＳ ＥＩ ７０ｅＶ（ｍ／ｚ，強度％）：３６３（Ｍ+，７５％）；３４８ （１００）；３３０（４４）；３０４（３３）． ＭＳＨＲ ＥＩ ７０ｅＶ：Ｍtr＝３６３．２１９５ Ｃ24Ｈ29ＮＯ2につい てＭth＝３６３．２１９８． ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ カラム ＨＲ Ｃ18，８ ｘ １００ｍｍ，６μ， 紫外線検出器 Ｗａｔｅｒｓ ４８６から２６０ｎｍ，流量３ｍｌ／ｍｉｎ，溶出剤ＭｅＯＨ： Ｈ2Ｏ＝８５：１５＋０．１％のＴＦＡ，酸（ＣＢ７１３２９）ｔｒ＝４．６７ ｍｉｎ９７．８％。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年２月２７日（１９９８．２．２７） 【補正内容】 明細書 ・・・炭素原子１から６個と、フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル ・・・、または化学式−ＯＲ13の基を表し、ここでＲ13は水素原子、低級アルキ ル基、アリール基またはアラルキル基またはトリフルオロメチル基を表す。 ・Ｘ1は炭素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される、またこのとき、 ・Ｒ6とＲ7は： −Ｘ1が炭素原子の場合にはメチル基またはエチル基、 −Ｘ1が硫黄原子または酸素原子である場合はなにもなく、 −Ｘ1が硫黄原子（スルホキシド−ＳＯ−またはスルホン−ＳＯ2−の場合）であ る場合は一つまたは二つの酸素原子である。 ・同一または異なるＸ2とＸ3は炭素原子、酸素原子または窒素原子を表し、ある いはさらにＸ2−Ｘ3は硫黄、酸素または窒素の単一の原子であり、したがって、 Ｘ2とＸ3の担持核はベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールとする ことができ、あるいは、Ｘ2が酸素原子で、Ｘ3が炭素原子のときは、Ｃ13とＣ14 は単一かつ同一の炭素原子を表し、したがって、Ｘ2とＸ3の担持核はイソオキサ ゾールとすることができる。 上述の誘導体の薬学上許容される塩としては、酢酸、塩酸、ケイ皮酸、クエン 酸、蟻酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホ ン酸、蓚酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、燐酸 、琥珀酸、硫酸、酒石酸の塩、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニ コチン酸アミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜 鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、トリス（ヒ ドロキシメチル）アミノメタンの塩を挙げることができるがこれらに限定されな い。 ・・・炭素１１と１２の間の二重結合・・・が、トランス配座の化合物にとくに 関心が向けられている、なぜならこの配座は基準アロチノイド：（Ｅ）４−［２ −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタル エニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）内に見いだされる配座だか らである。 おなじくＴＴＮＰＢの構造によれば、先行技術のこれらの化合物は炭素１１（ 化学式Ｉ内のＲ4＝−ＣＨ3）上に、置換基、より具体的にはメチルが存在するこ とを特徴とするが、炭素１２は置換されていない（化学式Ｉ内のＲ3＝Ｈ）、と ころが本発明の化合物は、反対に、炭素１１の領域ではなく、炭素１２の領域に 、置換基、とくにアルキルを有する。 Ｒ3およびＲ4基がシスである−般式（Ｉ）の誘導体について出願人が実施した 研究作業からこれらの化合物は、細胞の増殖と差別化を調整することを可能にし 、奇形を誘発しない組成物の形で乳ガン、前立腺ガン、肺ガン、皮膚ガンおよび 前骨髄球白血病などの疾患の治療と化学的予防法への応用を可能にするような本 質的特性を有することが実証された。 したがって、本発明は先に定義した−般式（Ｉ）の芳香族多環レチノイド誘導 体、それらの製法ならびにヒトと動物の医薬品および化粧品へのそれらの使用を 目的とする。 化学式（Ｉ）の誘導体の中で、好適系列はＲ3が低級アルキル基またはトリフ ルオロメチル基またはｎが０と１０の間の整数である−（ＣＨ2）nＣＦ3基を表 し、Ｒ4が水素原子を表す系列である。 請求の範囲 1．次の一般式で表されるレチノイド型の芳香族多環誘導体において：この式で、炭素１１と１２の間の二重結合が有する基Ｒ3とＲ4はシスでありＲ1 ，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1，Ｘ2とＸ3は次の意味を持つ： ・Ｒ1は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基または式−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ Ｏ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ8、−ＣＨ2ＯＣＯＲ9、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、− ＰＯ3Ｈ2、ｐ−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、テトラゾール−５−イル アミノカルボニル、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−テトラ ゾイルの基、および可能な場合は生理的に許容される酸とのそれらの塩を表し、 ここでＲ8とＲ9は： ・水素原子、−ＯＨ基、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基または式−ＯＲ10の基であり、こ こでＲ10は炭素原子を１から２０個有する分岐または非分岐アルキル基、炭素原 子を２から２０個有する分岐または非分岐アルケニル基、アリールまたはアラル キル基、あるいは ・次式のアミノ基であり： ここで同一または異なるｒとｒ’は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、アリール また はアラルキル基、α−アミノ酸の残り、糖の残りまたはその中で一緒にとらえら れたｒとｒ’が複素環を形成する複素環を表す。 ・Ｒ2は水素原子、ハロゲン族原子またとくにフッ素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル 基、化学式−ＣＯＯＨ、−ＯＲ11，−ＳＲ11，ｎが０と１０の間の整数である− （ＣＦ2）nＣＦ3の基、または−ＯＣＯＲ11基、および可能な場合は生理的に許 容される酸とのそれらの塩、あるいは次式のアミノ基であり： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持ち、またＲ11は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアル キル基、炭素原子１から６個と、フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキ ル基、アリールまたはアラルキル基を表す。 ・Ｒ3は水素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、アラルキル基またはヒ ドロキシルによってまたは一つあるいは複数個のフッ素原子によって、Ｃ1−Ｃ6 のアルコキシまたは式−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12の基によって場合によって置換されたＣ1 −Ｃ6のアルキル基を表し、この式でＲ12は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、 ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ基またはあるいは次式のアミノ基であり ： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持つ。 ・Ｒ4は水素原子またはアリール基である。 ・Ｒ5は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、ハロゲン族原子、炭素原子１から６ 個と、フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル基または化学式−ＯＲ13 の基を表し、ここでＲ13は水素原子、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基アリール基またはア ラルキル基またはトリフルオロメチル基を表す。 ・Ｘ1は炭素原子、酸素原子または硫黄原了から選択される、またこのとき、 ・Ｒ6とＲ7は： −Ｘ1が炭素原子の場合にはメチル基またはエチル基、 −Ｘ1が硫黄原子子または酸素原子である場合はなにもなく、 −Ｘ1が硫黄原子（スルホキシド−ＳＯ−またはスルホン−ＳＯ2−の場合）であ る場合は一つまたは二つの酸素原子である。 ・同一または異なるＸ2とＸ3は炭素原子、酸素原子または窒素原子を表し、ある いはさらにＸ2−Ｘ3は硫黄、酸素または窒素の単一の原子であり、したがって、 Ｘ2とＸ3の担持核はベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールとする ことができる、あるいは、Ｘ2が酸素原子で、Ｘ3が炭素原子のときは、Ｃ13とＣ14 は単一かつ同一の炭素原子を表し、したがって、Ｘ2とＸ3の担持核はイソオキ サゾールとすることができる： ことを特徴とする誘導体。 ２．請求項１に記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ4が水素原子を表すこ とを特徴とする誘導体。 ３．請求項１または２に記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ3がＣ1−Ｃ6 のアルキルまたはトリフルオロメチル基またはｎが０と１０の間の整数である− （ＣＨ2）nＣＦ3基を表すことを特徴とする誘導体。 ４．請求項１から３のいずれか一つに記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ2 が水素原子を表し、Ｒ1がテトラゾイル基または−ＣＯＯＨ基を表すことを特徴 とする誘導体。 ５．請求項１から４のいずれか一つに記載の誘導体： ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸 。 ・（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８ −テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息香酸。 ・（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］安息香酸。 ・（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］ 安息香酸。 ・（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１ ’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペ ニル］安息香酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テ トラゾール。 ・（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル ］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ −テトラゾール。 ・（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテ ニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１ ’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２− プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール。 ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル−５−カルボン酸。 ・（Ｚ）５−［２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］５−チエニル］−１Ｈ −テトラゾール。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸 。 ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２− ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボ ン酸。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］イソオキサゾール−３−カル ボン酸。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］イソオキサゾール−３− カルボン酸。 ・（Ｚ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−トリ フルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール。 ６．遊離した形で、または伝統的な賦形剤または溶剤と組み合わされた、薬学的 に許容される塩の形で、請求項１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ ）の少なくとも一つの誘導体を含有する治療、皮膚科または化粧品組成物。 ７．ガンの治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１から５ のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 ８．非インシュリン依存糖尿病の治療または予防に有益な治療組成物の製造のた めの、請求頃１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用 。 ９．炎症性疾患の治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１ から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 １０．免疫疾患の治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１ から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 １１．皮膚病の治療または予防に有益な皮膚科または化粧品組成物の製造のため の、請求頃１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/191 Ａ６１Ｋ 31/19 ６０１ 31/325 31/325 31/381 31/38 ６０１ 31/41 31/41 31/44 31/44 Ｃ０７Ｃ 13/48 Ｃ０７Ｃ 13/48 63/74 63/74 271/28 271/28 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 257/04 257/04 261/10 261/10 333/40 333/40 335/06 335/06 409/04 409/04 409/10 409/10 Ｃ０７Ｆ 9/6553 Ｃ０７Ｆ 9/6553 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダッロ，フランシス ベルギー王国，ベー―1070 ブリュッセ ル，アヴニュ ヴィクトール―オリヴィ エ，バティモン ８アー，ボワット 60 (72)発明者 デイーヌ，アブダラ フランス共和国，エフ―76000 ルーアン, リュ サン―ジェルヴェ，35 (72)発明者 サル―サラン，ヴェロニック フランス共和国，エフ―76240 ル―メニ ル―エスナール，スクワール フランシス ―プーランク，12 (72)発明者 デュアメル，ピエール フランス共和国，エフ―76130 モン―サ ン―テニャン，リュ ジャック―ブトロ ル，32 (72)発明者 キス，ロベール ベルギー王国，ベー―1440 ウォティエ― ブレーヌ，リュ クール オ ボワ，14 (72)発明者 スクーフ，アラン―ルネ フランス共和国，エフ―92400 クールブ ヴォワ，スクワール アンリ―レニョー, １，アパルトマン 179 (72)発明者 ジェルマン，ピエール フランス共和国，エフ―87500 サン―テ ィリエ―ラ―ペルシュ，アヴニュ マルソ ー，16 (72)発明者 プリア，ベルナール フランス共和国，エフ―91570 ビエーヴ ル，ルート ドゥ ジュイ，３，レジダン ス デュ シャ ノワール，６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.次の一般式で表されるレチノイド型の芳香族多環誘導体において： この式で、炭素１１と１２の間の二重結合が有する基Ｒ3とＲ4はシスでありＲ1 ，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4,Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ1，Ｘ2とＸ3は次の意味を持つ： ・Ｒ1は水素原子、低級アルキル基または式−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、− ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ8、−ＣＨ2ＯＣＯＲ9、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−ＰＯ3Ｈ2 、ｐ−ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、テトラゾール−５−イルアミノ カルボニル、テトラゾール−５−イル、５−トリフルオロメチル−テトラゾイル の基、および可能な場合は生理的に許容される酸とのそれらの塩を表し、ここで Ｒ8とＲ9は： ・水素原子、−ＯＨ基、低級アルキル基または式−ＯＲ10の基であり、ここでＲ10 は炭素原子を１から２０個有する分岐または非分岐アルキル基、炭素原子を２ から２０個有する分岐または非分岐アルケニル基、アリールまたはアラルキル基 、あるいは ・次式のアミノ基であり： ここで同一または異なるｒとｒ’は水素原子、低級アルキル基、アリールまたは アラ ルキル基、α−アミノ酸の残り、糖の残りまたはその中で一緒にとらえられたｒ とｒ’が複素環を形成する複素環を表す。 ・Ｒ2は水素原子、ハロゲン族原子またとくにフッ素原子、低級アルキル基、化 学式−ＣＯＯＨ、−ＯＲ11、−ＳＲ11、ｎが０と１０の間の整数である−（ＣＦ2 ）nＣＦ3の基、または −ＯＣＯＲ11基、および可能な場合は生理的に許容される酸とのそれらの塩、あ るいは次式のアミノ基であり： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持ち、またＲ11は水素原子、低級アルキル基 、炭素原子１から６個と、フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル基、 アリールまたはアラルキル基を表す。 ・Ｒ3は水素原子、トリフルオロメチル基、アリール基、アラルキル基またはヒ ドロキシルによってまたは一つあるいは複数個のフッ素原子によって、低級アル コキシまたは式−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12の基によって場合によって置換された低級アル キル基を表し、この式でＲ12は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、低 級アルコキシ基またはあるいは次式のアミノ基であり： ここでｒとｒ’は上記と同じ意味を持つ。 ・Ｒ4は水素原子またはアリール基である。 ・Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン族原子、炭素原子１から６個と、 フッ素原子３から７個を有するフルオロアルキル基、または化学式−ＯＲ13の基 を表し、ここでＲ13は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル 基またはトリフルオロメチル基を表す。 ・Ｘ1は炭素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される、またこのとき、 ・Ｒ5とＲ6は： −Ｘ1が炭素原子の場合にはメチル基またはエチル基、 −Ｘ1が硫黄原子または酸素原子である場合はなにもなく、 −Ｘ1が硫黄原子（スルホキシド−ＳＯ−またはスルホン−ＳＯ2−の場合）であ る場合は一つまたは二つの酸素原子である。 ・同一または異なるＸ2とＸ3は炭素原子または窒素原子を表し、あるいはさらに Ｘ2−Ｘ3は硫黄、酸素または窒素の単一の原子であり、したがって、Ｘ2とＸ3の 担持核はベンゼン、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールとすることができ る、あるいは、Ｘ2が酸素原子で、Ｘ3が炭素原子のときは、Ｃ13とＣ14は単一か つ同一の炭素原子を表し、したがって、Ｘ2とＸ3の担持核はイソオキサゾールと することができる： ことを特徴とする誘導体。 ２．請求項１に記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ4が水素原子を表すこ とを特徴とする誘導体。 ３．請求項１または２に記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ3が低級アル キルまたはトリフルオロメチル基またはｎが０と１０の間の整数である−（ＣＨ2 ）nＣＦ3基を表すことを特徴とする誘導体。 ４．請求項１から３のいずれか一つに記載の誘導体において、式（Ｉ）の中でＲ2 が水素原子を表し、Ｒ1がテトラゾイル基または−ＣＯＯＨ基を表すことを特徴 とする誘導体。 ５．請求項１から４のいずれか一つに記載の誘導体： ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボン酸 。 ・（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息 香酸。 ・（Ｚ）４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］安息香酸。 ・（Ｅ）４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル］安息香酸。 ・（Ｚ）４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１’，１ ’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２−プロペ ニル］安息香酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テ トラゾール。 ・（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテニル ］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８， ８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−１Ｈ −テトラゾール。 ・（Ｅ）５−［４−［１−トリフルオロメチル−２−（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタルエニル）−１−エテ ニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール酸。 ・（Ｚ）５−［４−［１−（３’，４’−ジヒドロ−４’，４’−ジメチル−１ ’，１’−ジオキシド−２’Ｈ−１’−ベンゾチオピラン−６’−イル）−２− プロペニル］フェニル］−１Ｈ−テトラゾール。 ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］チエニル−５−カルボン酸。 ・（Ｚ）５−［２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］５−チエニル］−１Ｈ −テトラゾール。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸 。 ・（Ｚ）２−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］ピリジニル−５−カルボ ン酸。 ・ＣＢ５６００４と命名され、下記の化学式を満たす、（Ｚ）５−［１−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタル エニル）−２−プロペニル］ピリジニル−２−カルボン酸： ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラ メチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］イソオキサゾール−３−カル ボン酸。 ・（Ｚ）５−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペ ンタメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］イソオキサゾール−３− カルボン酸。 ・（Ｚ）１−［４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８− テトラメチル−２−ナフタルエニル）−２−プロペニル］フェニル］−５−トリ フルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール。 ６．遊離した形で、または伝統的な賦形剤または溶剤と組み合わされた、薬学的 に許容される塩の形で、請求頃１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ ）の少なくとも一つの誘導体を含有する治療、皮膚科または化粧品組成物。 ７．ガンの治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１から５ のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 ８．非インシュリン依存糖尿病の治療または予防に有益な治療組成物の製造のた めの、請求項１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用 。 ９．炎症性疾患の治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１ から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 １０．免疫疾患の治療または予防に有益な治療組成物の製造のための、請求項１ から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。 １１．皮膚病の治療または予防に有益な皮膚科または化粧品組成物の製造のため の、請求項１から５のいずれか一つに定義された化学式（Ｉ）の誘導体の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
CA1268124A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 Werner Bollag Use of a retinoid
CA1268125A (en) * 1985-06-28 1990-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10131790B2 (en) 2014-07-10 2018-11-20 Nippon Paint Holdings Co., Ltd. Infrared-reflective pigment and infrared-reflective coating composition

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