JP2000507227A - シンナミリデンショウノウ誘導体及びこれらのｕｖ―ａ保護剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式１： ［式中、ジエン系がＺ，Ｚ，Ｚ，Ｅ、Ｅ，Ｚ又はＥ，Ｅ配置であり、かつＲ¹がＨ、ＣＨ₃であり、Ｒ²がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ³Ｈ、ＮＲ³ ₂であり、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、Ｒ⁴がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが１、２である］のシンナミリデンショウノウ誘導体、及びこれらのＵＶ−Ａ保護剤としての、特に化粧用及び医薬用製剤での使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 シンナミリデンショウノウ誘導体及びこれらのＵＶ−Ａ保護剤としての使用 本発明は、式（１）： のシンナミリデンショウノウ誘導体、ならびにこれらの化粧用及び医薬用製剤で の使用に関する。 ショウノウ誘導体を基剤とする日光保護フィルタ（sun protection filter） は公知である。ドイツ国特許第２３３６２１９号明細書には、非置換又はフェニ ル環の４位においてメチル、メトキシ又は塩素で置換されたスルホン化ベンジリ デン−及びシンナミリデンショウノウ誘導体が記載されている。 ドイツ国特許第３４４５７１２号明細書には、皮膚の疾患の治療用医薬品とし て適当な多数の不飽和ショウノウ誘導体、有利にはベンジリデンショウノウ誘導 体が記載されている。 ドイツ国特許第４４２６２１６号明細書には、日光フィルタとして、かつ炎症 及び皮膚の疾患を防ぐために使用できるベンジリデンノルショウノウが記載され ている。 ドイツ国特許第４４２４４８９号明細書には、置換４−メチリデンケイ皮酸誘 導体が記載されている。 ＵＶ−Ａフィルタとして使用するための日焼け止め剤は、多数の必要条件を満 たすべきである（Sunscreens，ed.N.J.Lowe，N.A.Shaath, Marcel Dekker Inc., New York 1990，pages 230‐231）。 最も重要なことは： １）ＵＶ−Ａ領域３２０〜３６０ｎｍに吸収極大を有すること、 ２）該領域に高い比吸光度を有すること、 ３）日焼け止め剤の着色又はその使用後に衣類のしみが生じないように無色であ ること、すなわち４００ｎｍ以上の吸収がほとんどないくらい少ないこと、 ４）光及び熱に安定であること、 ５）皮膚に相容性であり、かつ皮膚に刺激又は毒性効果を引き起こさないこと、 ６）皮膚に良く付着すること、 ７）化粧品と相容性であり、かつ化粧用の溶剤及び製剤に易溶性であること、 ８）異性体的に純粋であること である。 公知のシンナミリデンショウノウ誘導体は、ＵＶ−Ａ領域に十分な保護効果を 有さない広帯域ＵＶフィルタである。更に、その溶解性、特に油相における溶解 性は、一部の適用のためには不十分である。 本発明の課題は、ＵＶ−Ａフィルタとして適当であり、かつ特に光に対する良 好な安定性、油相中での良好な溶解性及びＵＶ−Ａ領域における前記の吸収極大 を有する化合物を提供することである。 前記課題は、式（１）： ［式中、 ジエン系はＺ，Ｚ、Ｚ，Ｅ、Ｅ，Ｚ又はＥ，Ｅ配置であり、かつ Ｒ¹はＨ、ＣＨ₃であり、 Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ³Ｈ、ＮＲ³ ₂ であり、 Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ⁴はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、 ｎは１、２である］のシンナミリデンショウノウ誘導体によって解決されること が判明した。 化合物（１）は、ラセミ体又は光学活性形であってもよい、すなわち定義した 鏡像異性体又はその鏡像異性体の任意の混合物としてのショウノウ（２ａ）、又 はノルショウノウ（２ｂ）と、欧州特許第３９２５７９号明細書又はドイツ国特 許第３８３１７１３号明細書に記載されているようにして得ることができるシン ナムアルデヒド（３）とを、塩基の存在下で、１種以 上の溶剤を添加するか又は添加せずに０〜２００℃で反応させることによって製 造する。シンナムアルデヒド（３）は、二重結合のＺ又はＥ異性体、又はその幾 何異性体の任意の混合物として使用することができる。 また、シンナムアルデヒド（３）は、エノールエーテルをベンズアルデヒドア セタールに挿入することにより製造することもできる。該挿入においては、ベン ズアルデヒドアセタール（４）とエノールエーテル（５）とを、ルイス酸触媒を 用いて反応させることによって化合物（６）を生成させ、その化合物を加水分解 することによりシンナムアルデヒド（３）が得られる。 該反応においては、ベンズアルデヒドアセタール（４）とエノールエーテル（ ５）とを等モル量で反応さ せる。触媒としては、有利に三フッ化ホウ素エーテラートをアセタール（４）１ モルにつき０．００１〜０．０１モル量で使用する。該反応は０〜６０℃、有利 には２０〜４０℃で実施する。 生じた挿入生成物（６）を、有利には塩酸水溶液での加水分解によってシンナ ムアルデヒド（３）に転化させる。 本発明による化合物（１）は、原理的にそれらの種々の幾何異性体の形で、す なわちジエン系がＺ，Ｚ、Ｚ，Ｅ、Ｅ，Ｚ又はＥ，Ｅ配置で存在することができ る。全てがＥ配置である異性体は、特に化粧用日焼け止め剤として有利である。 化合物（１）を得るための化合物（２）と（３）との反応は、総称的な用語で ある“アルドール縮合”としての刊行文献（Organic Reactions 1968,Vol 16） において公知であり、慣用的な方法で実施できる。 本発明による化合物を製造するには、化合物（２）と（３）： とを、モル比０．１：１〜１：１０で反応させる。モル比は広い範囲内で変化さ せることができ、化合物（ ２）に対して過剰な（３）は、シンナムアルデヒドが副反応を起こしやすいので （すなわち、酸化に対する感受性のため）有利である。化合物（２）に対して１ ．０１〜１．２倍過剰モルの化合物（３）を使用することは特に有利であるが、 かなりの大過剰の使用もまた不利ではない。 反応中に化合物（２）及び（３）を導入する順序は重要ではない。塩基は最初 から存在させるか、または他に計量供給することができる。また、反応はワンポ ット反応（one‐pot reaction）として実施する。同様に、化合物（２）と塩基 とを混合させ、かつ化合物（３）を計量供給すること、及びその逆も可能である 。また、塩基と化合物（３）とを混合させ、かつ化合物（２）を計量供給するこ とが考えられる。しかしながら、化合物（２）と塩基とを混合させ、かつ化合物 （３）を計量供給するのが有利である。 使用すべき塩基の量は、（２）と比較して広い範囲内で変化させることができ る。塩基と化合物（２）とのモル比は、０．１：１〜１：２０であることができ る。しかしながら、過剰のモル量の塩基が有利に使用される。化合物（２）に対 しての塩基のモル量は、特に有利には１１０モル％である。 使用することができる塩基類は、アルドール縮合で通常使用される任意の有機 または無機塩基である。該塩基類は反応混合物中で均質化させることができ、又 は不均質的に存在させることもできる。また、２種類以上の塩基の混合物を使用 することも可能である。 使用することができる無機塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化 物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、アル カリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸カルシウムであり、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水素化物、例え ば水素化ナトリウム又は水素化カルシウムである。適当な有機塩基はアルカリ金 属又はアルカリ土類金属のアルコキシド又はカルボキシレート、例えばナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は酢酸ナトリウムである。しかしながら 、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンのようなアミ ン、ピペリジン、ピリジン、ＤＢＵ、Ｄａｂｃｏ又は塩基性イオン交換体を使用 することも可能である。アルカリ金属の水酸化物及びアルカリ金属のアルコキシ ドが有利である。水酸化カリウム及びナトリウムメトキシドが、特に有利である 。 該反応は一般的に、脂肪族溶剤、例えばトルエン、キシレン、ヘキサン、ジブ チルエーテル又はＣ₁〜Ｃ₂₀−パラフィンの混合物中で実施する。同様に、該反 応はプロトン性溶剤、例えばエタノール中で実施することができる。しかしなが らまた、反応混合物の融点以上の温度では、溶剤なしで反応を実施することもで き る。トルエン及びパラフィン（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）の混合物が有利に使用される。良好 な空時収量を得るためには、反応温度で撹拌が可能な混合物を製造するための最 低量の溶剤を使用する。しかしながら、多量の溶剤は不利ではない。 該反応は、０℃〜＋２００℃の広い温度範囲で実施することができる。有利な 温度範囲は２０℃〜１１０℃である。温度範囲６０〜９０℃が特に有利である。 反応時間は直接的に反応温度に左右される。一般的に、反応は特に有利な温度 範囲で１〜５時間後に完了する。反応時間は更に低い温度又は低い定常状態濃度 では著しく長くなり、４８時間まで経過することがある。 後処理は、水、氷又は氷水での加水分解によって−２０℃〜４０℃の温度範囲 で実施する。有利な温度は−５℃〜１０℃である。過剰な塩基は、任意のプロト ン性の酸、例えばＨ₂ＳＯ₄、ＨＣｌ、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ₃ＣＯＯＨで中和するこ とができる。酸含量が５〜２０重量％の希釈水溶液、例えば１０％塩酸を使用す るのが有利である。 所望の生成物（１）は、慣用的な技術、例えば沈殿、濾過、遠心分離、相分離 及び少なくとも塩の存在下で水と不混和性であるか制限された水溶性を有する溶 剤での抽出によって単離する。加水分解による後処理後の相分離による単離が有 利である。その場合には、 相分離を促進させるため、又は有機相からの生成物の沈殿を防ぐために反応で使 用される溶剤、例えばトルエンの更なる量を混合物に添加するのが有利である。 また、水と不混和性であるか、又は制限された水との溶解性を有するタイプの任 意の他の有機溶剤を可溶化剤として使用することも可能である。 所望の生成物（１）は、有機溶剤及びその混合物及び／又は水からの再結晶に よって精製することができる。アルコールを含有する混合物が有利である。 また、該精製は分帯融解及びクロマトグラフイー法又は他に蒸留によって実施 することができる。 本発明による化合物（１）は、フェニル環中に１個又は２個の置換基Ｒ²を有 していてもよく、置換基が２個の場合、その置換基は同一又は異なっていてもよ い。２、４又は２と４位が置換されているものが有利である。有利な化合物（１ ）は４位でＲ²によって一置換したものである。 本発明による化合物（１）は、ショウノウ部分（Ｒ¹＝ＣＨ₃）又はノルショウ ノウ部分（Ｒ¹＝Ｈ）からなってもよい。 Ｒ²基は以下のものを表す： Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、有利にはＣ₃及びＣ₄−アルキル、例えばｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル；Ｃ₁〜Ｃ₆-アルコキシ、有 利にはメトキシ；ハロゲン、有利には塩素；モノー又 はジアルキルアミノ、Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであるＮＲ³Ｈ又はＮＲ³ ₂；及び ｎ＝１又は２。 Ｒ⁴基はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、特に有利にはＨ、メチル及び エチルである。 本発明による化合物（１）は、化粧品及び医薬品の用途の日焼け止め剤、特に ＵＶ−Ａフィルタとして特に適当である。しかしまた、該ＵＶフイルタ効果は、 プラスチック、染料配合物又は塗料の安定化にも使用できる。 化粧用製品又は製剤は一般的に、配合物に対して０．１〜１５重量％、有利に は５〜１０重量％の化合物（１）、更に化粧品において慣用的な賦形剤又は希釈 剤、及び場合により好適な慣用的化粧品用助剤を含有する。 キャリヤー、補助物質又は希釈剤の性質によって、完成した日焼け止めの生成 物が溶液、オイル、クリーム、軟膏、ローション、ゲル又は粉末であるかを決定 する。これらのタイプの製剤は、例えば雑誌Seifen，Oele，Fette，Wachse（195 5），147に見られる。 慣用的に使用され、かつ好適な添加物である化粧品用助剤は、例えば脂肪アル コールエトキシレート、ソルビタン脂肪酸エステル又はラノリン誘導体のような 乳化剤、カルボキシメチルセルロース又は架橋ポリア クリル酸のような増粘剤、防腐剤及び香料である。 日焼け止めオイルのための基材の例は、植物油、例えばラッカセイ油、オリー ブ油、ゴマ油、綿実油、ココナツ油、グレープシード油（grapeseed oil）、ヒ マシ油、又は白色鉱油もしくは特にパラフィン油のような鉱油、合成脂肪酸エス テル及びグリセリドである。軟膏のための基材の例は、ペトロラタム、ラノリン 、オイセリン（eucerin）又はポリエチレングリコールである。 クリームのための基材の例は、高脂肪クリーム、グリセロール、多糖及びチロ ースクリームであり、かつ脂肪及び蝋ベースのクリームのためには、セチルアル コール、ラノリンクリーム、ココア脂、蜜蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコ ール、グリセロールモノステアリン酸エステル、天然又は鉱油及び脂肪類である 。 乳剤のための基材の例は、ステアリルグリコール、植物油及び／又はアーモン ド油、パラフィン油ならびにペトロラタムのような鉱油、及び水又はエチルアル コール、水、ラノリン及びトラガカントの混合物、又はエチルアルコール、ステ アリン、水、トラガカント及びグリセロールの混合物、又はステアリン酸、パラ フィン油、プロピルもしくはイソプロピルアルコール及び水の混合物である。 本発明による化合物は、適当な製剤中で唯一のＵＶ 吸収剤として使用することができるが、また他のＵＶ吸収剤、特にＵＶ−Ｂ吸収 剤と組み合わせて使用することもできる。 このような化合物の例は、エチルｐ−アミノベンゾエート（２５モル）エトキ シル化、２−エチルヘキシルｐ−メトキシシンナメート、２−エチルヘキシル２ −シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール スルホン酸及び塩、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロ キシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸、３−（４−メチルベンジ リデン）−ｄ，ｌ−ショウノウ、２，４，６−トリ（ｐ−２−エチルヘキソキシ カルボニルアニリノ）−１，３，５−トリアジンである。 例１ ４−ｔ−ブチルシンナミリデンショウノウ（１）の製造 Ｄ，Ｌ−ショウノウ（９６％）３１．７ｇ（０．２モル）を、温度計、還流凝 縮器及び撹拌器つきの５００ｍｌの４つ口フラスコ中でトルエン４０ｇ中に窒素 下で溶解させた。この混合物にナトリウムメトキシド１２．１ｇ（０．２２モル ）を添加し、かつ７０℃に加熱した後で黄色懸濁液が生じた。次いで、該懸濁液 を７０℃で０．５時間撹拌した。 引き続き、前記懸濁液に、トルエン１２０ｇ中に溶 解させた４−ｔ−ブチルシンナムアルデヒド４２．２ｇ（０．２１モル）を、３ ．２５時間かけて滴加した。その色はオレンジの色調に暗色化された。次いで、 該混合物を室温で０．５時間撹拌した。 後処理のため、該混合物に蒸留水２００ｇを添加し、これを撹拌し、かつ相分 離させた。上部の有機相を水１００ｇと再び混合し、かつ５０℃で３％硫酸水溶 液によりｐＨを５に調整した。相を再び分離させ、かつ次いで減圧下での蒸留に よって溶剤を除去した。 蒸留残留物をメタノールから再結晶化させた。帯黄色の結晶を、１：１のメタ ノール／水１３０ｍｌで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させた。 分析的に純粋な結晶２２．３ｇが得られた。 融点：９８℃ ＵＶスペクトル（メタノール）： λｍａｘ１： ３３８．１ｎｍ 元素分析：Ｃ ８５．８％（理論値８５．７％） Ｈ ９．０％（理論値９．４％） Ｏ ５．０％（理論値５．０％） １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： ７．４ｐｐｍ（四重線、４Ｈ） ６．９５ｐｐｍ（多重線、３Ｈ） ２．９５ｐｐｍ（二重線、１Ｈ） １． ４０〜２．１０ｐｐｍ（多重線、４Ｈ） １．３ｐｐｍ（一重線、９Ｈ） １．００ｐｐｍ（２つの一重線、６Ｈ） ０．８５ｐｐｍ（一重線、３Ｈ） 例２ ４−ｎ−ブトキシシンナミリデンショウノウの製造 Ｄ，Ｌ−ショウノウ（９６％）３１．７ｇ（０．２モル）を、温度計、還流凝 縮器及び撹拌器つきの５００ｍｌの４つ口フラスコ中でトルエン３０ｇ中に窒素 下で溶解させた。この混合物にナトリウムメトキシド１２．１ｇ（０．２２モル ）を添加し、これを７０℃で加熱し黄色懸濁液が生じた。次いで、該混合物を７ ０℃で０．５時間撹拌した。 引き続き、前記混合物に、トルエン４０ｇ中に溶解させた４−ｎ−ブトキシシ ンナムアルデヒド４４．５ｇ（０．２１モル）を３時間かけて滴加し、かつ７０ ℃で０．５時間撹拌した。 後処理のため、前記混合物に蒸留水２００ｇを添加し、これを撹拌し、かつ相 分離させた。上部の有機相を水１００ｇと再び混合させ、５０℃で３％硫酸水溶 液によってｐＨを３に調整した。相を再び分離させ、次いで１１０℃及び１ｍｂ ａｒでの蒸留によって溶剤を除去した。 赤色の残留物をエタノール１４０ｍｌから再結晶化させた。この結晶を冷エタ ノールで洗浄し、かつ５０℃で乾燥させた。 分折的に純粋な結晶３５ｇが得られた。 融点：１０８〜１０９℃ ＵＶスペクトル：λｍａｘ１：３５３ｎｍ 元素分析：Ｃ ８１．５％（理論値８１．６１％） Ｈ ８．９％（理論値８．９３％） Ｏ ９．３％（理論値９．４５％） 例３ 表１に列記されている化合物１．１〜１．１５は、例１及び２のようにして製 造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 49/697 Ｃ０７Ｃ 49/697 49/753 49/753 Ａ 225/22 225/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 フォルカー シェールマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―67354 レーマー ベルク フォイアーバッハシュトラーセ ８アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１： ［式中、 ジエン系はＺ，Ｚ、Ｚ，Ｅ、Ｅ，Ｚ又はＥ，Ｅ配置であり、かつ Ｒ¹はＨ、ＣＨ₃であり、 Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ³Ｈ、ＮＲ³ ₂ であり、 Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、 Ｒ⁴はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、 ｎは１、２である］のシンナミリデンショウノウ誘導体。 ２．ジエン系がＥ，Ｅ配置である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹がＣＨ₃であり、Ｒ²がｔ−ブチルであり、ｎが１であり、かつＲ²が４位 にある、請求項１記載の化合物。 ４．日焼け止め剤としての、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の 使用。 ５．化粧用又は医薬用製剤での、請求項４記載の使用。