LU85144A1 - Derives insatures du camphre,leurs procedes de preparation et leur application dans le domaine therapeutique et cosmetique - Google Patents
Derives insatures du camphre,leurs procedes de preparation et leur application dans le domaine therapeutique et cosmetique Download PDFInfo
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Description
- 1 -
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés du camphre, leursprocédésde préparation et leur utilisation en thérapeutique et en cosmétique.
Les nouveaux dérivés insaturés du camphre selon 1' invention se 5 sont avérés présenter une activité dans le traitement topique-et systémique de l'acné, du psoriasis, et d'autres dermatoses ou infections dermatologiques inflammatoires et allergiques ainsi qu'une activité anti-tumorale.
Les nouveaux dérivés insaturés du camphre trouvent également une * 1Q. application dans le domaine cosmétique, en particulier, à titre d'agents actifs ou d'ingrédients, dans des compositions solaires.
Les dérivés insaturés du camphre selon l'invention peuvent être ^ représentés par la formule générale suivante : 15 ' R5
Ril *J * (I) 25 dans laquelle : - à représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle, 3q - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle éventuellement substitué, un u radical -CSN, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant ä l'une des formules suivantes :
(i) -CH - R1(J
35 R9
(ii) -C-R
Il 11 0 dans lesquelles : - Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou 4Q le radical -OR^, - r - 2 - - Rjq représente le radical ou le radical -OR^, - R^ représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -OR.,, ou le radical -(CH„) N^r p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", ij L p \ j.11 identiques ou différents, représentant un atome d’hydrogêne, un radical 5 alkyle, un radical alcinyle, un radical cycloalkyle, aralkyle ou pris_ensemble forment un hétérocycle, - Rj^ représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle, - R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un *10 radical hydroxyalkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle, aryle, aryle substitué, aralkyle éventuellement substitué, - a,b,c,d et e représentent 0 ou 1, étant entendu d’une part que <v" lorsque b et/ou d = 1, a + b + c + d + e^2 et d’autre part que lorsque b et d=0,a+c+e=3, 15 et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels î 1) a + b + c+ e = Oetd-l 2) a + b + c = 0, d=lete*l lorsque Rg représente -CH-R^q et -C-Rj^
20 · R9 O
et 3) a + b + e = 0,c = letd=l lorsque Rj, R^ et R,. représentent un atome d'hydrogène et R_ représente un atome d'hydrogène, -CH„ ou -OCH_.
O J ô
Par radical alkyle on doit entendre selon l’invention les radicaux ayant de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, 25 propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, octadëcyle.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Lorsque les radicaux R^ ä R^ représentent un radical alkyle 3Q inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.
' Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 M atomes de L carbone notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d’halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de 35 fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino.
Par radical alcényle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 18 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, butényle et isopentényle.
Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
4Q Par radical hydroxyalkyle inférieur on doit entendre les radicaux J » - 3 - ayant 2 ou 3 atomes de carbone notamment les radicaux 2-hydroxyéthyle et 1,2-dihydroxypropyle.
Comme radical aralkyle on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction 5 hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.
Lorsque le radical R^ représente un radical alcanoyle, celui-ci est de préférence un radical acétyle ou propionyle.
Lorsque les radicaux r’ et r" pris ensemble forment un bétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou Ί0 pyrrolidino.
Lorsque les composés selon l’invention se présentent sous forme de sels, il peut s’agir soit de sels d’un métal alcalin ou alcalino-terreux ou "" d’une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, ^ soit de sels d’un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrates ou de 15 bromhydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Parmi les dérivés insaturês du camphre particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes .
A) R1 . 5 25 (II) dans laquelle : - R^ représente un atome d’hydrogène, - a représentent un atome d’hydrogène ou un radical méthyle, 0
(I
3Q - Rg représente le radical : -C-OR^» - R1C. représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un
t i-J
w. radical, hydroxyalkyle inférieur.
ù B) R1 R5 40 (III) - 4 - dans laquelle : - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - et R^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R_ représente -CH_ lorsqu'au moins un des radicaux R., R, ou R_ o 3 X 4 0 5 représente un radical alkyle où Rg représente un radical alkyle’ ayant de 2 a’6 atomes c 0
II
carbone ou le radical -C-OR^, - R^,. représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, À 10 - Rg étant en position para du noyau aromatique.
C) : (IV) 20 dans laquelle : - Rj représente un atome d'hydrogène, - R^ et R,. représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 25 . 8 - R_ représente un radical -C-0Rlc, o lo - R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - Rg étant en position méta ou para du noyau aromatique.
30 35 l
4Q
(V) - 5 - dans laquelle : - les radicaux à représentent un atome d’hydrogène ou un radical méthyle, 0 5 - Rg représente le radical -(l-OR^, représentant un atome d’hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur.
Parmi les composés préférés de formule (II) on peut citer les suivants :
. 10 ^êthoxy carbonyl-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3eJ - yl - 4' benzylidène-3E
Camphre, ... > jjéthoxy carbonyl-4 -butadiène - 1E,3E^]- yl 4' benzylidène-3E Camphre.
£éthoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène - 1E,3eJ - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, 15 £éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène - 1E,3eJ - yl - 4’ -benzylidène-3E Camphre, ^carboxy-4 -méthyl-2 -butadiène - 1E,3E^- yl - 4’ -benzylidène-3E Camphre, £carboxy-4 -butadiène - 1E,3eJ - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 mêthyl-3 -butadiène - 1E,3I0 - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, 20 £carboxy-4 méthyl-1 -butadiène - 1E,3e[J - yl - 4' benzylidène-3E Camphre.
Parmi les composés préférés de formule (III) on peut en particulier mentionner les suivants : jjnéthoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E^J-ylidène-3E camphre £p-tolyl-3-méthyl-2-propène-2E^| -ylidène-3E camphre 25 £p-tolyl-3-méthyl-l-propène-2E^| -ylidène-3E camphre
Qcarboxy-4’-phény1-3-méthyl-2-propène-2Ej -ylidène-3E camphre.
Parmi les composés de formule (IV) on peut en particulier mentionner les suivants : êthoxy carbonyl-4'-phény1-2 éthène-lE^ - yl-4’-benzylidène-3E camphre, 30 êthoxy carbony1-3’-phény1-2 éthène-lE^J - yl-4’-benzylidène-3E camphre,
- êthoxy carbonyl-4’-phény1-2-méthy1-2 éthène-ΙΕ^] - yl-4’-benzylidène-3E
> camphre £éthoxy carbonyl-4’-phény1-2-méthy1-1-éthène-lE^J - yl-4'-benzylidène-3E camphre 35 Qarboxy-4'-phény 1-2-méthy 1-1-éthène-lE^] - yl-4'-benzylidêne-3E camphre ^carboxy-4'-phény1-2-éthène-lE^ - yl-4'-benzylidène-3E camphre £carboxy-4*-phény1-2-méthy1-2-éthène-llQ - yl-4'-benzylidène-3E camphre.
Parmi les composés de formule (V) on peut en particulier mentionner le suivant : 40 [dimêthyl-2,6 mëthoxy carbonyl 7-heptatriène 2E,4E,6eQ -ylidène-3E camphre.
~ 6 -
Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l’obtention des composés de formule (I) ; ces méthodes sont les suivantes : A - Première méthode
Cette méthode consiste à effectuer une condensation aldolique 5 classique d’un composé de formule (1) sur le camphre (2) d’origine naturelle ou synthétique.
* ^ x c R7 ‘ o (2) i
Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (1) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule 20 générale (I), Rg ne pouvant cependant représenter - C - R^, R^ représentant 0 un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical “(Cî^) ~ N^_ti lorsque p f 0.
La condensation aldolique peut être effectuée dans un solvant protique ou aprotique en présence d'une base organique tel qu'un alcoolate 25 alcalin ou d'une base minerais tel qu'un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyde de métal alcalin ou aIcalino-terreux. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (III).
Les composés de formule (1) dans lesquels a + b + e = 0, et c et d = 1 peuvent être préparés selon des méthodes connues par exemple par 30 condensation aldolique d'un composé de formule (3) sur un composé de formule (4) selon le schéma réactionnel suivant : R* *5 Ri 4° (3) (4) V t - 7 -
Cette condensation aldolique peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus.
B - Deuxième méthode
Cette méthode consiste à condenser sur la camphoroquinone (5) (de 5 configuration d ou 1 ou sous forme d'un mélange d'isomères d + 1) un_composé de formule (6).
m r ,[;·* ' ^ n r AI /*3
R2 I jjL^TB
' „3a 0 R1 (6) (5)
Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale 20 (I)» Rg ne pouvant représenter -C-R^, représentant un atome d'hydrogène, 0 un alfcyle ou le radical -(CH^).^ N^u lorsque p / 0.
A. représente soit un groupement triarylphosphonium de formule : H sa k
2 Y, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou 25 inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule : - P
0 Z étant un alcoxy.
Lorsque représente - P LO ® la condensation avec la camphoroquinone (5) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, 30 tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylëne éventuellement substitué par un groupe alcoyle éventuellement dans un solvant L tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
35 Lorsque A^ représente - pjVJ^ condensation avec ia camphoroquinone 0 est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide ou du tétrahydrofuranne, du dioxane ou du 40 diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au - 8 - moyen de méthylate de Na dans le inéthanol, dans un intervalle de température compris entre 0°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le 5 tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (V).
C - Troisième méthode 10 Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (7) sur un composé de formule (8).
- . h6 15 20 b 5 ^3 a
V
(7) 25 Selon cette méthode les différents radicaux du composé de formule (8) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R0 ne pouvant cependant représenter - C - R,, , 8 II il
O
Γ * représentant un atome d'hydrogène, un alkylé ou le radical — (CH^)** Νχ n /P r" 0.
Dans l'une des formules (7) ou (8) A ou B représente un groupe oxo et
A
ir l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P [x] ® Y® soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule - P 2 0 35 X, Y et Z ayant les mêmes significations que données ci-dessus pour la deuxième méthode.
Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la deuxième méthode en fonction des significations de A et B.
40 Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse - 9 - des composés des formules (II) et (IV) à partir d'un composé de formule (7) dans laquelle A est - P ^ ou ^ j^Jy et ^,un comPos^ de formule (8) 0 dans laquelle B est un groupement oxo.
5 Les composés de formule (7) dans laquelle a = 0 et b =^1,-A
représentant un groupement triarylphosphonium ou dialcoylphosphinyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 10 î J&Xy™ ^ 15 1 (9) (10) kl <U7 K.
Ri * Hal = halogène ^l2) r 3° L'halogénation du composé de formule (9) peut être réalisée selon -* les méthodes conventionnelles soit en utilisant le chlore ou le brome, plus particulièrement le brome, soit en utilisant un réactif halogênant tel que les N-haloamides et plus particulièrement les N-halosuccinimides tel que la 35 N-bromo succinimide.
L'halogénation est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le tétrachlorure de carbone en présence d'un composé initiateur de radicaux tels que le peroxyde de benzoyle ou l’azobisisobutyronitrile et/ou sous irradiation UV. La transformation des dérivés halogénés (10) en sels de 4Q triarylphosphonium de formule (11) ou en dérivés dialcoxyphosphinyle de -10- formule (12) peut être réalisée selon des méthodes connues. Dans les sels de triarylphosphonium, l'anion halogénure peut ultérieurement être remplacé par
Ve un anion Y .
Les composés de formule (8) dans lesquels B représente un groupement 5 oxo peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
D - Quatrième méthode
Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (13) avec un composé de formule générale (14).
’10 H - ‘ ‘ 6
' r η ί Λ 1 X
V R^a 03) (14)
Dans l'une des formules (13) et (14), A ou B représente un groupe oxo 20 et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule - P £x ^ soit un groupement de formule - P ^ 0
Lorsque B représente le groupement - P ix"J^ Y® ou le groupe oxo,
Rg ne peut représenter le radical - C - R^ lorsque R^ représente un atome 25 . o r' d'hydrogène, un radical alkyle ou le radical -(CH„) ÏÇ' „ lorsque p f 0.
rn ^ P r
Lorsque B représente - PIE^j Rg représente - C - R^, R^ 0 0 r ' représentant le radical -OR^,. ou le radical -(C^)^ avec P = 0.
3ü La réaction de condensation entre les composés de formule (13) et (14) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la deuxième méthode de préparation en fonction des significations de A et B.
Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la 35 préparation des composés de formule (II).
Dans ce cas le composé de départ est de formule suivante : JïUOV' ( * - 11 - qui peut être obtenu selon l'un des deux schémas réactionnels suivants : 1) Schéma réactionnel n° 1 ° \ R1 R, 5 , 1 1 07) (15) 1Q (]6) R6 « H, CH3, C2H5 ou CF3 x
V
2) Schéma réactionnel n°2 jr>v \ R4
0 R. ES
1 R1 20- (18) ^19) "« Rj “5 R1 '(19) R,= H <15·* 6
Selon le schéma réactionnel n° 1, la condensation aldolique du 30 composé (16) sur le composé (17) peut être effectuée dans un solvant protique ou aprotique en présence d'une base organique telle qu'un alcoolate alcalin ou J d'une base minérale comme un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Selon le schéma réactionnel n° 2, la réduction du composé (18) en 35 composé (19) peut être réalisée à l'aide d'un hydrure métallique par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium. Cette réduction est réalisée dans un solvant inerte dans un intervalle de température compris entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
L'oxydation du composé (19) en composé (15) (Rg = H) peut être 40 réalisée au moyen d'un agent oxydant doux tel que par exemple le bioxyde de -12- manganèse en suspension dans un solvant inerte.
Les exemples suivants permettent d'illustrer 3es nouveaux dérivés insaturés du camphre.
EXEMPLE 1 5 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : Rj, R^> R^ et R^ = H, R^ = - CH3 et Rg C02C2H5
On ajoute 2,64 g d'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propen-2 yl phosphonate de diéthyle (mélange d'isomères cis/trans dans le rapport 2/3) a une 3 suspension de 1 g de potasse broyée dans 30 cm de tétrahydrofuranne. Apres l’O 10 mn de contact, on ajoute 2,68 g de benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4'.
3
On agite pendant une heure à température ambiante puis dilue par 100 cm de w toluène. On filtre sur Célite puis évapore le filtrat. Après deux recristallisations dans l'hexane, on obtient 2 g de produit possédant les caractéristiques suivantes :
15 Point de fusion : 118°C
Spectre U.V. (méthanol) : Λ max : 348 nm € = 52450
Analyse élémentaire C HO
cale. 79,33 7,99 12,68 20 trouvé 79,46 7,96 12,70 EXEMPLE 2
Préparation du composé de formule (III) dans laquelle : R^ et R^ = H, R^ = CH^ et L = p - CO CH, 823 -2 3 3 g de camphre (2.10 moles) en solution dans 100 cm de 25 diméthoxy-1,2 éthane sont ajoutés à température ambiante à une suspension de -2 3 0,96 g (2.10 moles) d'hydrure de sodium dans 100 cm de diméthoxy-1,2 éthane sous courant d'azote. On agite pendant 2 heures puis porte 1 heure au reflux.
‘ -2
On refroidit à 0eC et ajoute, goutte à goutte, une solution de 2g (10 moles) de méthoxycarbonyl-4-o(-méthyl cinnamaldéhyde dans 100 cm de diméthoxy-1,2 30 éthane. On agite pendant 5 heures en laissant remonter la température à 20°C.
* · Après destruction de l'excès d'hydrure de sodium, le mélange réactionnel est '> versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'hexane. On obtient 4g ~ d'huile qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un * mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant.
35 Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g du produit attendu (Rdt : 18%). Point de fusion : 137°C
Spectre U.V. : (EtOH) :Amax : 326 nm £ = 37500 Analyse élémentaire : C H 0 Calculée 78,07 7,74 14,18 40 Trouvé 78,13 7,75 14,02 - 13 - EXEMPLE 3
Préparation du compose de formule (III) dans laquelle : et = H, R4 = -CH3 et Rg = p - CH3 5 Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit a l'exemple 2 mais en remplaçant le méthoxy-carbonyl-4-i(-méthyl cinnamaldéhyde par le diméthyl-4- o( -cinnamaldéhyde.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange éthanol-eau (9./1.).
10 Point de fusion : 100°C
Spectre U.V. : (Et.OH) : A max : 324 nm £ “ 31800 Analyse élémentaire C H 0
Cale. 85,66 8,90 5,44 L Trouvé 85,52 8,84 5,62 15 EXEMPLE 4
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : R^, R^, et R^ = H, et
Rg = p - C02C2H5 ^
On dissout 2,6 g de benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4* (10 _2 moles) et 3,2 g d'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle (10 moles) 3 20 dans 20 cm de tëtrahydrofuranne. On ajoute, goutte â goutte, cette solution à 3 une suspension de 0,5 g d’hydrure de sodium dans 20 cm de tëtrahydrofuranne contenant 0,06 g de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane à 0°C. On laisse remonter la température à 20°C et agite pendant deux heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait â l'éther.
25 Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol.
Point de fusion : 114°C
Spectre U.V. : (Et.OH) A max : 356 nm £ = 59600 Analyse élémentaire C HO Cale. 81,12 7,29 11,58 3Q Trouvé 81,34 7,20 11,45 EXEMPLE 5 ^ Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R^, R^, R^, Rg et R^ s H, et Rg = -C02C2H5
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit 35 à l'exemple 4 mais en remplaçant l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par du phosphono-4-crotonate de triéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol Point de fusion : 110°C
Spectre U.V. : (Et.OH)A max : 350 nm £ = 60.000 40 Analyse élémentaire C HO
-1/,-
Calc. 79,09 7,74 13,17
Trouvé 78,91 7,73 13,20 EXEMPLE 6 :
Préparation du composé de formule (TV) dans laquelle : R^, R^ et Rj. = H, et 5 Rg = m - C02C2H5 ........
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l’exemple 4 dans lequel l'éthoxy-carbony]-4-benzylphosphonate de diéthyle est remplacé par 1’éthoxy-carbonyl-3-benzylphosphonate de diéthyle.
10 Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l’éthanol.
Point de fusion : 98°C
^ Spectre U.V. : (méthanol) A tnax = 345nm ζ = 50700 -· Analyse élémentaire : C H 0 ' - Cale. 81,12 7,29 11,58 15 Trouvé 80,95 7,30 11,75 EXEMPLE 7 :
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R^, R^, R,., Rg, = H, R7 - -CH3 et Rg - -C02C2H5 a) Préparation du composé de formule : rOi ^V^a1’0 o 25 On refroidit à - 30°C sous argon 250 cm3 d’éther et on ajoute 3,8 g d’hydrure de lithium et d’aluminium. A cette température, on introduit alors lentement 33,8 g d'^éthoxycarbonyl-2-E éthène-lE^J-yl-4’ benzylidène 3-E camphre. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel à température ambiante puis ajoute 190 cm3 d’acétate d'éthyle. On dilue ä l'eau et filtre 30 sur celite. La phase organique est décantée et le solvant est distillé sous pression réduite.
Le résidu est dissous dans 160 cm3 d’éther et on ajoute cette solution à une suspension de 50 g de bioxyde de manganèse activé dans 160 cm3 d'hexane. On agite pendant 2 heures à température ambiante puis filtre et 35 évapore le solvant.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange toluène-acétate d’éthyle (95:5) comme solvant d’élution puis après évaporation on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique.
Point de fusion : 135°C
40 Analyse élémentaire : C H O
- 15 -
Cale. 8],60 7,53 10,87
Trouvé 81,54 7,60 11,05 b) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l’exemple 4 l'on remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4’ par le composé obtenu 5 ci-dessus sous (a) et 1’éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le phosphono-2-propionate de triéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l’hexane. Point de fusion : 120°C
Spectre U.V. : (Et.OH)Amax : 354 nm ί = 59200 * 10 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 79,33 7,99 12,68 = Trouvé 79,16 8,01 12,51 EXEMPLE 8
\ Préparation du composé de formule (III) dans laquelle : R^ = CH^, R^ et R^ = H
15 et Rg = p -CH3
On ajoute goutte à goutte, à 0°C, en 10 mn une solution de 2,42 g de 3
diisopropylamine dans 75 cm de tétrahydrofuranne à une solution de 0,022 mole de butyllithium dans l’hexane. Après 15 mn d’agitation, on refroidit à -78°C
3 et on ajoute 3,04 g de camphre dans 25 cm de tétrahydrofuranne. On agite 20 pendant 30 mn et ajoute une solution de 3,52 g de méthyl-4-benzalacétone dans 3 3 20 cm de tétrahydrofuranne. On agite pendant 45 mn à -78eC puis ajoute 62 cm d’acide chlorhydrique normal et laisse revenir à température ambiante. On extrait trois fois à l’éther, lave la phase organique à l’eau puis sèche sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu 3 25 est dissous dans 100 cm de benzène. On ajoute 0,1 g d’acide paratoluène sulfonique et porte au reflux pendant 90 mn en distillant l’eau formée. Le solvant est évaporé et le produit est recristallisé dans un mélange éthanol-hexane (l./l.). On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu.
Point de fusion : 146°C
3Q Spectre U.V. (Et.OH) : À max : 338 nm £ = 27900
1 Analyse élémentaire : C HO
λ Cale. 85,66 8,90 5,44 - · Trouvé 85,50 8,75 5,75 EXEMPLE 9
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R^, R^, Rg, et R^ = H, 35 R5 = -CH3 et Rg = -C02C21I5 a) Préparation du composé de formule :
J*LOV
40 0 3 3 A une solution bouillante de 0>3 cm de soude à 30% dans 10 cm de - 16 - méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution chaude de 8 g de 3 3 benzylidène-3 camphre carbaldëhyde-4' et 10 cm de propanai dans 70 cm de méthanol. On chauffe au reflux pendant une heure puis on refroidit et verse le 5 mélange réactionnel dans de l'eau. Après extraction à l'éther et évaporation, on obtient par recristallisation dans l'éther isopropylique 3,7 g de cristaux jaune pâle.
Point de fusion : 114 °C
Spectre UV (Et.OH) : λ max = 328 nm £= 44.000 10 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 81,78 7,84 10,38 ^ Trouvé 81,60 7,83 10,52 b) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, on 15 remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ci-dessus sous a) et l'on remplace 1'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le phosphonoacétate de triéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Point de fusion : 74°C
2Q Spectre U.V. (Et.OH) :Amax : 342 nm £ = 45.500
Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 79,33 7,99 12,68
Trouvé 79,34 8,02 12,40 EXEMPLE 10
25 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R^, R^, Rg, et R^, = H, R5 = -CH3 et Rg = -C02H
3
On dissout 1,5 g de composé obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm 3 d'éthanol. On ajoute 5 cm de soude 3N et chauffe au reflux pendant 30 mn.
3 3Q On ajoute 50 cm d’eau puis distille l'alcool. On acidifie le mélange réactionnel. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et n recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
Point de fusion : 208°C
Spectre U.V. (CHClg) : Λ max : 344 nm £ = 44.300 35 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 78,83 7,48 13,70
Trouvé 78,96 7,54 13,54 EXEMPLE 11
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : R^ et R^ = H, 4Q = —CHg * ^ ®g = P ” ^2^2¾ - 17 -
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 en remplaçant 1'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de diéthyle par 1'éthoxy-carbonyl-4-phényl éthyl phosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l’éthanol 5 Point de fusion : 134°C
Spectre U.V. (CHCl^) :Amax : 336 nm £ = 44.100 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 81,12 7,29 11,58
Trouvé 81,15 7,34 11,32 * 10 EXEMPLE 12
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : R^ et R,. = H, R^ = -CHg et E8 - -C02C2H5 \ Ce composé est obtenu selon le mime mode opératoire que celui décrit 15 à l'exemple 4 mais en remplaçant le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde—4’ par 1'acéty1-4’-benzy11dène-3-camphre.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol.
EXEMPLE 13
20 Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : R^ et R,. = H, R^ = -CH^ et Rg = - C02H
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 12 selon les conditions données à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone 25 Point de fusion : 230°C
Spectre U.V. (Et.OH) :Amax 325 nm £ = 26700 Analyse élémentaire : C H 0 cale. 81,00 7,00 12,00
Trouvé 80,82 7,05 11,79 3Q EXEMPLE 14
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle :
R^, R^ et Rj = H et Rg = p - C^H
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé préparé ä l'exemple 4 selon le mime mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.
35 Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone
Point de fusion :A260°C
Spectre U.V. (Et.OH) : A max : 356 nm £ = 56.000 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 80,83 6,74 12,44 40 Trouvé 80,85 6,78 12,28 - 18 - EXEMPLE 15
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : Rj, R^, R,., Rg et R^ =
Il et L = - C0„H o /
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 5 -* selon le même mode opératoire que celui décrit a l'exemple 10. ...
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 228°C
Spectre U.V. (Et.OH) : A max : 350 tim ^ = 55.600
Analyse élémentaire : C H 0 Ί0 Cale. 78,57 7,14 14,29
Trouvé 78,51 7,22 14,30 EXEMPLE 16
Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle : R^ et R^ = H, = -CH^ L et Rg = p - C02H
15 Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 11 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 265°C
Spectre U.V. (CHClg) : A max : 336 nm ^ = 41200 20 Analyse élémentaire : C H 0
Cale. 81,00 7,00 12,00
Trouvé 81,04 7,09 11,73 EXEMPLE 17
Préparation du composé de formule (III) dans laquelle : R^ et R^ = H,
25 R4 = “ ch3 et Rg b P" c02H
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone Point de fusion : 230°C
30 Spectre U.V. (Et.OH) : A max : 325 nm ^ = 36700
Analyse élémentaire : C H 0 Cale. 77,74 7,45 14,79 '· ' Trouvé 77,73 7,51 14,65 EXEMPLE 18 35 Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R^, R^, R^ et R^ = H,
R, = CH„ et L = - C0„H b 3 o L
Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 1 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone 40 Point de fusion : 251°C
- 19 -
Spectre U.V. (Et.OH) : A max : 348 nm ^ - 50800
Analyse élémentaire : C H 0 Calculée 78,82 7,47 13,69
Trouvé 78,76 7,53 13,70 5 EXEMPLE 19
Préparation du composé de formule (II) dans laquelle : R5, R6, Ry = H, R4 = CH3 et Rg = -C02
Ce composé est obtenu selon le meme mode opératoire que celui décrit 10 à l'exemple 4 mais en remplaçant le benzylidène-3 camphre carbaldêhyde-4' par l'acétyl-4' benzylidène-3 camphre et 1'éthoxycarbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle par le phosphono-4 crotonate de triéthyle.
EXEMPLE 20 y - 'Préparation du composé de formule (II) dans laquelle :
15 Rj^, R5, Rg, R? = H, R^ = CH3 et Rg = CO^E
Le composé brut obtenu à l'exemple 19 est hydrolysé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion : 228°C
20 Spectre U.V. (CHCl^) : A max : 345 nm £ = 40500
Analyse élémentaire C H 0
Cale. 78,83 7,48 13,70
Trouvé 78,87 7,54 13,67 25 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les dérivés insaturés du camphre de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une excellente activité dans le traitement topique et systémique de néoplasies bénignes ou malignes, de lésions prémalignes ainsi que dans la prophylaxie systémique et topique de ces 3Q affections. Ils conviennent en outre dans le traitement des dermatoses telles que l*acné ou le psoriasis.
Les composés de formule (I) peuvent également être utilisés par voie ï orale en vue de traiter certaines affections rhumatismales telles que par exemple la polyarthrite chronique.
35 Les composés selon l'invention sont généralement administrés par voie orale à une dose journalière d'environ 2|ig à 5 mg/Kg et de préférence de 10jte à 2 mg/Kg.
Comme support des compositions on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble soit à 40 l'état dispersé dans le véhicule.
-20- L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale eu topique.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions 5 ou de suppositoires. ....
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se.présentent sous une forme adaptée en vue d'une application 10 topique et sont dans ce cas des onguents, des teintures, des crèmes, des solutions, des lotions, des gels, des sprays ou encore des suspensions.
Selon cette forme de réalisation les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0001 à environ 5 % en poids du composé de v\ formule (I).
15 Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients notamment des agents antioxydants.
Ces compositions par voie topique telles que gels et crèmes dermiques sont particulièrement destinées au traitement local des acnés, acnés 20 vulgaires, acnés solaires et acnés médicamenteuses ou professionnelles ainsi que dans les troubles de la kératinisation en particulier dans les formes de parakêratose, hyperkératose et diskératose.
Dans ce type de traitement il n'a pas été noté d'effets secondaires indésirables, les compositions étant généralement bien supportées par les 25 patients.
D'une façon générale, il est recommandé d' effectuer une application par jour sur les lésions à traiter en massant afin de faciliter la pénétration du produit.
Le traitement doit être poursuivi selon ce rythme ou l'on peut 30 augmenter la fréquence des applications à deux par jour en l'absence de toute te réaction locale. *
La durée du traitement est généralement de plusieurs semaines, les (*. h premiers signes d'amélioration intervenant vers la 6ème semaine de traitement et se poursuivant jusqu'à la fin du traitement c'est-à-dire aux environs de la 35 12ème à 14ème semaine. Après cette période de traitement, à raison d'au moins une application par jour, le traitement d'entretien peut consister en deux ou trois applications par semaine.
La présente invention a également pour objet des compositions cosmétiques contenant au moins un composé de formule générale (I) telle que 40 définie ci-dessus.
Ces compositions sont plus particulièrement des compositions solaires, certains des composés selon l'invention s'étant révélés être de bons filtres U.V.A.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun 5 caractère limitatif plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques a base des dérivés insaturés du camphre de formule (I).
EXEMPLE 1
Comprimé non soluble de 0,5 g - composé de l'exemple 13 ....... 0,050 g 10 - Lactose ....................... 0,082 g - Acide stéarique ............... 0,003 g si - Talc purifié .................. 0,015 g
- Edulcorant QS
-v· - Colorant QS
15 - Amidon de riz QSP ............. 0,500 g
Les comprimés à 0,05 g en composé actif sont obtenus par compression directe à sec du mélange des différents constituants.
Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis.
20 EXEMPLE 2 Gélule de composition suivante : - Composé de l'exemple 1 ......... 0,050 g - Amidon de Maïs ................. 0,060 g - Lactose qsp .................... 0,300 g 25 Le mélange est conditionné dans des gélules constituées de gélatine, de Ti02 et d'un conservateur.
On administre 1 à 3 gélules par jour dans le traitement de l'acné, du psoriasis ou de la polyarthrite chronique.
EXEMPLE 3 30 Gel pour application topique - Composé de l'exemple 2 ......... 0,050 g - Polyéthylèneglycol 400 ......... 80 g ' - Butylhydroxytaluène ............ 0,04 g - Ethanol qsp .................... 100 g 35 Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour.
EXEMPLE 4
Composition cosmétique anti-solaire - Composé de l'exemple 8 ........... 2 g 40 - Benzylidène camphre .............. 4 g -22- - Triglycérides d'acides gras (CQ à C..) ... 31 g - Monostéarate de glycérol ................. 6 g - Acide stéarique .......................... 2 g - Alcool cétylique ......................... 1,2g - Lanoline ................................. 4 g 5 - Conservateurs ............................ 0,3g - Propanediol .............................. 2. g - Triéthanolamine .......................... 0,5g - Parfum................................... 0,4g - Eau déminéralisée qsp .................... 100 g i
Claims (23)
- 30. R^o représente le radical NÇtiOu le radical -OR^, - R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical -OR^ ou le radical -(CI^) N^h p étant 0, 1, 2 ou 3, r* et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, aralkyle ou pris ensemble 33 forment un hétérocycle, - R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle, - R^g représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle, aryle, ^0 aryle substitué, aralkyle éventuellement substitué, - 24 - - a,b,c,d et e représentent 0 ou 1, étant entendu d'une part que lorsque b et/ou d= 1, a+b+c+d+e>2et d'autre part que lorsque b et d = 0, a + c + e = 3, et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule 5 (1) ainsi que leurs sels, à l'exclusion des composés de formule (T) dans lesquels : 1. a + b + c+ e = Oetd = l, 2. a+b+c=0,d=lete=l lorsoue R_ représente -CH-Rin et -C-R. 8 r (10 y 11 *9 ° 10 et 3) a+b+e=0,c=letd=] lorsque R^, et R,. représentent un atome d'hydrogène et Rg représente un atome d'hydrogène, -CH^ ou -OCH^.
- 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que >1 le radical alkyle a de 1 à 18 atomes de carbone notamment les radicaux r méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle, ou 15 octadécyle.
- 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoxy est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
- 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que 20 le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino.
- 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle a de 3 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe 25 constitué par les radicaux propênyle, butényle et isopentényle.
- 6. Composés selon la revendication ], caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
- 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans 30 le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 1,2-dihydroxypropyle.
- « . 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que - le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, Λ *· · éventuellement substitués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.
- 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcanoyle est un radical acétyle ou propionvle.
- 10 R, (II) dans laquelle : “ - R.^ représente un atome d'hydrogène, - à représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 15 0 II - Rg représente le radical : -C-OR^, - F.j^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur.10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipêrazino, morpholino ou 4Q pyrrolidino. - 25 -
- 11. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent â la formule générale suivante :
- 12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, 20 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante : 25 R1 5 (III) dans laquelle :30. R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ' ” R4 et R5 rePr®sentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, - R0 représente -CH, lorsqu'au moins un des radicaux R,, R, ou R_ y o j 14 5 5 représente un radical alkyle ou Rg représente un radical alkyle ayant de 2 à 0 35 18 atomes de carbone ou encore le radical -C-OR^, R^ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - Rg étant en position para du noyau aromatique.
- 13. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 10, 40 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante : -26- . 10 1 (IV) dans laquelle : ^ - R^ représente un atome d'hydrogène, h - R^ et. R,. représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, m 0 15 il - R0 représente un radical -C-OR,c, O i J représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, - Rg étant en position méta ou para du noyau aromatique.
- 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante : ‘h R3 R5 R7 30 <v> dans laquelle : - les radicaux R^ à R^ représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 035. R représente le radical -C-0R1c, o 1,) - R^,. représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur.
- 15. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : 40 jéthoxy carbonyl-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3e] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, -21- jéthoxy carbonyl-4 -butadiène - 1E,3fJJ - y] 4' benzylidène-3E Camphre^ Jjithoxy carbonyl-4 méthyl-4 -butadiène - 1E,3e] - yl - 4' -benzylidène-3E Camphre, £éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène - 1E,3E^J - yl - 4’ -benzylidène-3E 5 Camphre, ... |^carboxy-4 -méthyl-2 -butadiène - 1E,3eJ - yl - 4' -berizylidêne-3E Camphre, ^:arboxy-4 -butadiène - 1E,3E^] - yl - 4’ -benzylidène-3E Camphre, j^carboxy-4 méthyl-3 -butadiène - 1E,3e] - yl - 4' benzylidène-3E Camphre, [carboxy-4 méthyl-1 -butadiène - 1E,3eJ - yl - 4' benzylidène-3E Camphre.
- 16. Composes selon la revendication 12, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : ^ jjnéthoxy carbonyl-4'-phênyl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre^ ^ Jp-tolyl-3-méthyl-2-propène-2Ej -ylidène-3E camphre^ Jp-tolyl-3-méthyl-l-propène-2Ej -ylidène-3E camphre j 15 £carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E^j -ylidène-3E camphre.
- 17. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : jéthoxy carbonyl-4'-phény1-2 ëthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre, [éthoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-lEj - y1-4'-benzylidëne-3E camphre, 20 jëthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthy1-2 éthène-lE| - yl-4'-benzylidène-3E camphre j jéthoxy carbonyl-4'-phény1-2-méthy1-1-éthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre j jcarboxy-4'-phény1-2-méthy1-1-éthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre^ 25 jcarboxy-4'-phényl-2-éthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre j jcarboxy-4'-phény1-2-méthy1-2-éthène-lEj - yl-4'-benzylidène-3E camphre.
- 18. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'il est le : jdimêthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriè.ne 2E,4E,6eJ -ylidène-3E camphre. 30
- 19. Médicament caractérisé par le fait qu'il est un composé de /' formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.
- 20. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique, au moins un composé de formule (I) selon 35 l'une quelconque des revendications 1 à 18.
- 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 a 5 % en poids d'un composé de formule (I).
- 22. Application du médicament selon la revendication 19 ou d'une 40 composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 et 21 -28- dans le traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou affections dermatologiques inflammatoires et allergiques ainsi que dans le traitement des tumeurs.
- 23. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient 5 dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, en tant que filtre solaire. * 10 i * J? A
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