JP2000507233A

JP2000507233A - 新規の三元複合体放射性薬剤

Info

Publication number: JP2000507233A
Application number: JP9532814A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ，デイヴィッド，スコット; リウ，シュアン
Original assignee: デュポンファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 2000-06-13
Also published as: EP0888130A2; DE69723242T2; DE69723242D1; WO1997033627A3; ES2201284T3; EP0888130B1; CA2249025A1; AU2323197A; WO1997033627A2; ATE244023T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、心臓血管系の疾患、感染症および癌を診断するための画像形成薬剤として有用な新規の放射性薬剤と、この放射性薬剤を調製するうえで有用なキットとに関する。本発明の放射性薬剤は、遷移金属放射性核種と、遷移金属キレート剤と、前記キレート剤に接続された生物学的に活性な基と、第１の補助配位子と、放射性薬剤を安定化することのできる第２の補助配位子とで構成され、任意に前記キレート剤と前記生物学的に活性な基との間に連結基を有する。本発明の好ましい放射性薬剤は、化学式［（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h'］_x−Ｍ_t（Ａ_L1）_y（Ａ_L2）_zを有する。式中の変数は本明細書で定義されている。

Description

【発明の詳細な説明】新規の三元複合体放射性薬剤関連出願の相互参照本出願は、同時係属中の米国特許出願第０８／４１５９０８号に関連する。米国特許出願第０８／４１５９０８号は、米国特許出願第０８／２１８８６１号の一部継続出顕である。米国特許出願第０８／２１８８６１号は、１９９３年３月３０日に出願された、米国特許出願第０８／０４０３３６号の一部継続出願であり、これらの開示が引用によって本明細書に組み込まれる。発明の分野本発明は、心臓血管系の疾患、感染症、癌を診断するための画像診断薬剤として有用な新規の放射性薬剤、およびそのような薬剤を調製するのに有用なキットに関する。この放射性薬剤は、窒素を含有する複素環が連結されたテクネチウム −９９ｍ標識ヒドラジノまたはジアジノで修飾された生物学的に活性の分子で構成され、疾患の部位を選択的に限局し、したがってガンマ・シンチグラフィを使用してその部位の画像を得られるようにする。発明の背景現在、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症、感染、癌など様々な病気を非インベーシブ（non-invasive）に診断する新しい方法が必要とされている。ガンマ線を放出する放射性核種で標識された生物学的に活性の分子で構成された放射性薬剤はこの要件を満たすことができる。この生物学的に活性の分子は、疾病の部位にある放射性核種を限局する働きをし、したがってガンマ・シンチグラフィによってその部位が見えるようにする。この分子は、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、またはポリペプチド、あるいはペプチドミメチック（peptidomimet ic）であることができる。この分子は、疾病の部位に発現する受容体または結合部位、あるいはその部位に蓄積する血小板や白血球などの内因性血液成分上の受容体または結合部位と相互作用する。この相互作用によって、注射したある割合の放射性薬剤が選択的に限局され、それに対して薬剤の残りの部分は腎臓系と肝胆道系のどちらかを通して除去される。次いで、ガンマ・シンチグラフィを使用して、限局された放射性薬剤が外部から撮影される。金属イオン封鎖作用（sequestration）、クリアランス、放射性核種崩壊の相対比率によって、視覚化がどれだけ容易であるかが決定され、これは標的背景比として表されることが多い。多くの場合、生物学的に活性の分子のある部分のみが受容体に結合し、この部分は認識配列または認識単位と呼ばれる。放射性核種標識タンパク質、抗体、または抗体断片で構成された多くの放射性薬剤が開発中であるが、現在の所、米国食品医薬品局で承認されている薬剤は１つしかない。承認されている薬剤がこのように少ないのは、製造・品質管理、最適でないキレート化合物形成率およびクリアランス率、放射性薬剤に対する抗原反応またはアレルギー反応の発現を含めて、このような放射性薬剤を開発するのを困難にする要因の組合せによる。これらの問題は主として、タンパク質、抗体、抗体断片の巨大分子性によるものである。タンパク質、抗体、抗体断片は、分子量が高いので、それらの直接的な化学合成は実際的ではなく、したがって、通常収率が低く、広範囲な分離手順および精製手順を必要とする組換え技術またはクローン化技術によって合成しなければならない。タンパク質、抗体、抗体断片の分子量のために、限局率が低くなり、腎臓または肝臓を介した活性除去機序によってそれらのクリアランスが妨げられ、それによって循環保持される時間が長くなり、そのため撮影時の背景レベルが高くなる。また、人体の免疫系は、より大きな外因性種をより効率的に認識する傾向がある。より分子量の低いペプチド、ポリペプチド、またはペプチドミメチックを生物学的に活性の分子として使用するとこのようないくつかの問題が解消される。これらの分子は、従来型の溶液化学を用いるか、あるいは自動ペプチド・シンセサイザによって直接合成することができる。これらの分子は、より高い収率で形成することができ、これらの分子が必要とする精製手順はそれほど複雑ではない。これらの分子は、活性除去経路による循環によってより急速に除去され、そのため画像の背景がより少なくなる。これらの分子はまた、通常、抗原性を有さない。最近、初めての放射性核種標識ポリペプチド放射性薬剤が米国食品医薬品局から承認された。放射性薬剤として使用される放射性核種で生物学的に活性な分子に標識するための一般的な方法は２つあり、直接標識および間接標識と呼ばれる。直接標識では、生物学的に活性な分子上の原子に放射性核種を付着させ、それに対して間接的な方法ではキレート剤を介して放射性核種を付着させる。キレート剤は、生物学的に活性な分子が放射性核種に反応する前にこの分子に付着させることも、あるいは生物学的に活性な分子に放射性核種標識キレート剤部分を付着させることもできる。Ｓ．Ｊｕｒｉｓｓｏｎらの、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９３、９３巻、１１３７頁」、Ａ．Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅｎの「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．、１９９０、１７巻、３４６頁」、Ｍ．Ｄｅｒｗａｎｊｅｅの「Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．、１９９０、２０巻、５頁」など、いくつかの最近の文献は、これらの標識方法について説明しており、引用によって本明細書に組み込まれている。ヒドラジンおよびヒドラジドをキレート剤として使用して、放射性核種で標識できるようにタンパク質を修飾することが最近、Ｓｃｈｗａｒｔｚらの米国特許第５２０６３７０号で開示された。テクネチウム−９９ｍによる標識では、キレート化二酸素配位子（chelating dioxygen ligand）の存在下でペルテクネテートを還元剤と反応させることによって形成された還元テクネチウム種にヒドラジノ修飾タンパク質を反応させる。テクネチウムは、補助二酸素配位子によって完成された配位球とのヒドラジド連結またはジアゼニド連結と考えられるものを介してタンパク質と結合する。補助二酸素配位子の例には、グルコヘプトネートと、グルコネートと、２−ヒドロキシイソブチレートと、ラクテートが含まれる。最近、ある種の二酸素配位子は、ヒドラジノ修飾タンパク質をテクネチウム− ９９ｍで標識する場合に特に有利であることが報告されている。Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許第５３５０８３７号は一連の機能化アミノカルボキシレートを開示しており、このようなアミノカルボキシレートを使用すると単クローン抗体などのヒドラジノ修飾巨大分子の標識プロセスが改善されることが報告されている。反応時間が短くなり、特定の活動が活発になるため、この改善は顕著である。このような改良された二酸素配位子の例には、トリシンなどのヒドロキシアルキル置換グリシン誘導体が含まれる。１９９４年３月２８日に出願された同時係属中の米国特許出願第０８／２１８８６１号（ＷＯ第９４／２２４９４号に相当する）では、新規の放射性標識血小板ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤を血栓塞栓疾患に対する画像形成薬剤として合成することが開示されている。このような試薬は、放射性核種標識キレート剤修飾環状化合物を含む。この環状化合物を修飾する好ましいキレート剤はヒドラジノ部分またはジアゼニド部分である。この好ましい試薬は、ヒドラジド部分またはジアゼニド部分と、一連の補助配位子のうちの１つとで構成された二元複合体を合成するために用いられる。発明の概要本発明は、血栓塞栓症やアテローム性動脈硬化症などの心臓血管系の疾患、感染症および癌を診断するための画像形成薬剤として有用な新規の放射性薬剤を提供する。この放射性薬剤は、窒素を含有する複素環が連結されたテクネチウム− ９９ｍ標識ヒドラジノまたはジアゼニドで修飾された生物学的に活性の分子で構成され、疾患の部位を選択的に限局し、したがってガンマ・シンチグラフィを使用してその部位の画像を得られるようにする。本発明は、血栓塞栓症やアテローム性動脈硬化症などの心臓血管系の疾患、感染症および癌を診断するための画像形成薬剤として前記放射性薬剤を使用する方法も提供する。本発明はさらに、前記放射性薬剤を調製するキットを提供する。図面の簡単な説明図１は、¹¹¹Ｉｎ−血小板、¹²⁵Ｉ−フィブノーゲン、^99mＴｃ−アルブミンと比較した、実施例１の放射性薬剤（１５０μＣｉ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）のイヌ動静脈シャントモデルから得たデータを示す図である。発明の詳細な説明本発明は、血栓塞栓症やアテローム性動脈硬化症などの心臓血管系の疾患、感染症、または癌を診断するための、化学式［（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h'］_x−Ｍ_t （Ａ_L1）_y（Ａ_L2）_zであらわされる新規の放射性薬剤と、前記放射性薬剤を疾患の診断に使用する方法と、前記放射性薬剤を調製する場合に有用なキットに関する。［１］本発明の１つの具体例としては、第１の補助配位子と、放射性薬剤を安定化することのできる第２の補助配位子と、遷移金属放射性核種と、遷移金属キレート剤と、前記キレート剤に接続された生物学的に活性な基とを含み、任意に、前記キレート剤と前記生物学的に活性な基との間に連結基を有する放射性薬剤がある。［２］本発明の好適な放射性薬剤は、前記キレート剤と前記生物学的に活性な基との間に連結基を有するものである。［３］本発明のより好適な放射性薬剤は、下記の化学式（１）の放射性薬剤およびその薬剤学的に許容可能な塩であって、［（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h'］_x−Ｍ_t（Ａ_L1）_y（Ａ_L2）_z （１）上式で、Ｑが生物学的に活性な基であり、ｄ’が１〜２０であり、Ｌ_nが下記の化学式の連結基であり、Ｍ¹−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_f（Ｚ¹）_f"Ｙ²］_f'−Ｍ² ここで、Ｍ¹は−［（ＣＨ₂）_gＺ¹］_g'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、Ｍ²が−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｚ¹（ＣＨ₂）_g］_g'−であり、ｇが独立して０〜１０であり、ｇ’が独立して０〜１であり、ｇ”が独立して０〜１０であり、ｆが独立して０〜１０であり、ｆ’が独立して０〜１０であり、ｆ”が独立して０〜１であり、Ｙ¹およびＹ²が、各発生時に、結合と、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−と、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｚ¹が、各発生時に、０〜４つのＲ⁵⁷で置換された、Ｃ₆−Ｃ₁₄の飽和、部分飽和、または芳香族炭素環系と、任意に０〜４つのＲ⁵⁷で置換された複素環系とから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が、各発生時に、水素と、０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、アリールが０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたアルカリールとから独立に選択され、Ｒ⁵⁷が、各発生時に、水素と、ＯＨと、ＮＨＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵⁸と、Ｃ≡Ｎと、ＳＲ⁵⁸と、ＳＯＲ⁵⁸と、ＳＯ₂Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ⁵⁸との群から独立に選択され、あるいは別法として、さらなる分子Ｑに付着するときには、Ｒ⁵⁷が、Ｏと、ＮＲ⁵⁸と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｎと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁸と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとの群から独立に選択され、Ｒ⁵⁸が、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、ベンジルと、フェニルとの群から独立に選択され、ｘ、ｙ、ｚが独立に１または２であり、Ｍ_tが、^99mＴｃと、¹⁸⁶Ｒｅと、¹⁸⁸Ｒｅとの群から選択される遷移金属放射性核種であり、Ｃ_h'が、遷移金属放射性核種Ｍ_tに配位する放射性核種金属キレート剤であり、各発生時に、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝と、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝と、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ（Ｈ）−との群から独立して選択され、Ｒ⁴⁰が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたシクロアルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアラルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアルカリールとの群から独立的に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、＝０と、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、 −ＣＦ₃と、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＣＨＯと、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、−ＮＲ⁵⁴ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂、 −ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＲ⁵³と、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^53aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、＝ＮＯＲ⁵³と、ＮＯ₂と、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁵³と、 −Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ⁵³Ｒ^53aと、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³、Ｒ^53aおよびＲ⁵⁴がそれぞれ、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、Ｌ_nとの結合の群から独立に選択され、Ａ_L1が、二酸素配位子と機能化アミノカルボキシレートの群から選択される第１の補助配位子であり、Ａ_L2が下記の、の群から選択される放射性薬剤を安定化することのできる補助配位子であり、ここで、ｎが０または１であり、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏと、Ｓとの群から独立に選択され、Ｘ³が各発生時に、Ｃと、ＣＲ⁶⁴と、Ｎとの群から独立に選択され、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が１から４であり、Ｙが、ＢＲ^64-と、ＣＲ⁶⁴と、（Ｐ＝Ｏ）と、（Ｐ＝Ｓ）との群から選択され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆの一方が二重結合であるかぎり、任意選択の二重結合の位置を示し、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された炭素環と、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −ＮＲ⁶⁷Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶、Ｒ^66aおよびＲ⁶⁷が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルの群から選択されることを特徴とする放射性薬剤およびその薬剤学的に許容可能な塩である。［４］また本発明のより好適な放射性薬剤は、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子と、フィブリン結合ペプチドと、白血球結合ペプチドと、走化性ペプチドと、ソマトスタチン類似体と、セレクチン結合ペプチドの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１〜３であり、Ｌ_nが、 −（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_fＹ²］_f'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"− であり、ここで、ｇ”が０〜５であり、ｆが０〜５であり、ｆ’が１〜５であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が、各発生時に水素と、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルキルおよびアルカリールとの群から独立に選択され、Ｘおよびｙが１であり、Ｍ_tが^99mＴｃであり、Ｃ_h'が、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝とＲ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝との群から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が各発生時に、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜１つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁵² で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が各発生時に、Ｌ_nとの結合と、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³およびＲ^53aが各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、Ａ_L1が機能化アミノカルボキシレートであり、ｎが０であり、ＹがＢＲ^64-であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲと、−ＳＯ₃Ｈと、− ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶が水素であることを特徴とする放射性薬剤である。［５］本発明の最も好適な放射性薬剤は、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と走化性ペプチドとの群から選択される生物学的に活性の分子であり、ｄ’が１であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）とから独立に選択され、Ｒ⁶⁵およびＲ⁵⁶が水素であり、ｚが１であり、Ｒ⁴⁰が、Ｒ⁵²で置換された複素環であり、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ａ_L1がトリシンであり、Ｘ₂が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏとの群から独立に選択され、Ｘ₃がＮであり、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が２から３であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈとの群から独立に選択されることを特徴とする放射薬剤である。［６］特に好適な放射性薬剤は、Ｑが、であり、ｄ’が１であり、Ｌ_nは、★で指定された炭素原子においてＱに付着し、下記の化学式を有し、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− Ｃ_h'が、であり、★で指定された炭素原子においてＬ_nに付着し、Ｍ_tが^99mＴｃであり、Ａ_L1がトリシンであり、ｘ、ｙ、ｚが１であり、Ａ_L2が下記の、および群から選択されることを特徴とする放射性薬剤である。［７］本発明の別の具体例には、（ｉ）請求項１〜６のいずれかに記載の、有効量の放射性薬剤を哺乳類に投与することと、（ｉｉ）放射線撮影装置を使用して前記哺乳類を走査することとを含むことを特徴とする哺乳類を放射線撮影する方法がある。［８］本発明の別の具体例には、（ｉ）請求項１〜６のいずれかに記載の、有効量の放射性薬剤を哺乳類に投与することと、（ｉｉ）放射線撮影装置を使用して前記哺乳類を走査することとを含むことを特徴とする、放射線撮影によって哺乳類の血小板沈着部位を視覚化する方法がある。［９］本発明の別の具体例には、請求項１〜６のいずれかに記載の放射性薬剤組成物を前記哺乳類に投与することと、前記哺乳類を撮影することとを含むことを特徴とする哺乳類の血小板沈着を測定する方法がある。［１０］本発明の別の具体例には、請求項１〜６のいずれかに記載の放射性薬剤組成物を哺乳類に投与することと、前記哺乳類を撮影することとを含むことを特徴とする、哺乳類の血小板沈着に関連する疾患を診断する方法がある。［１１］本発明の別の具体例には、放射性薬剤を調製するキットがあり、（ａ）下記の化学式を有する、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌試薬と、（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h （ｂ）二酸素配位子と機能化アミノカルボキシレートとの群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌の第１の補助配位子Ａ_L1と、（ｃ）下記の、の群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌の第２の補助配位子Ａ_L2 と、（ｄ）所定量の薬剤学的に許容可能な無菌還元剤とを含み、（ｅ）任意に、転移配位子と、緩衝剤と、凍結乾燥補助剤と、安定化補助剤と、可溶化補助剤と、静菌剤の群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な１つまたは複数の無菌成分を含み、ここで、Ｑが生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１から２０であり、Ｌ_nが下記の化学式の連結基であり、Ｍ¹−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_f（Ｚ¹）_f"Ｙ²］_f'−Ｍ² ここで、Ｍ¹が−［（ＣＨ₂）_gＺ¹］_g'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、Ｍ²が−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｚ¹（ＣＨ₂）_g］_g'−であり、ｇが独立して０〜１０であり、ｇ’が独立して０〜１であり、ｇ”が独立して０〜１０であり、ｆが独立して０〜１０であり、ｆ’が独立して０〜１０であり、ｆ”が独立して０〜１であり、Ｙ¹およびＹ²が、各発生時に、結合と、０と、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−と、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｚ¹が、各発生時に、０〜４つのＲ⁵⁷で置換された、Ｃ₆−Ｃ₁₄の飽和、部分飽和、または芳香族の炭素環系と、任意に０〜４つのＲ⁵⁷で置換された複素環系から選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が、各発生時に、水素と、０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、アリールが０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたアルカリールから独立に選択され、Ｒ⁵⁷は、各発生時に、水素と、ＯＨと、ＮＨＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵⁸と、Ｃ≡Ｎと、ＳＲ⁵⁸と、ＳＯＲ⁵⁸と、ＳＯ₂Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ⁵⁸ との群から独立に選択され、あるいは、さらなる分子Ｑに付着するときには、Ｒ⁵⁷ は、Ｏと、ＮＲ⁵⁸と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｎと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁸と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁸が、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、ベンジルと、フェニルとの群から独立に選択され、Ｃ_h'が、放射性核種金属キレート剤であり、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂と、Ｒ⁴⁰ＮＮＨ₂−と、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁸⁰Ｒ⁸¹との群から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたシクロアリキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアラルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアルカリールとの群から独立的に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環の群から独立に選択され、Ｒ⁵²が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＣＨＯと、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −ＮＲ⁵⁴Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂、−ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＲ⁵³と、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^53aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、＝ＮＯＲ⁵³と、ＮＯ₂と、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ⁵³Ｒ^53aと、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³、Ｒ^53a、Ｒ⁵⁴がそれぞれ、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、Ｌ_nとの結合とから独立に選択され、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹が、Ｈと、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルと、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀ １−アルケン、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀１−アルキンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和炭素環との群から独立に選択され、ただし、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルであり、その場合、他方がＨまたはアルキルではないか、または、別法として、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹が一緒になって二価炭素基として下記の化合物を形成することができ、ここで、Ｒ⁸²およびＲ⁸³は、Ｈと、Ｒ⁸⁴と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₁−Ｃ10アルキルと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された炭素環との群からを独立に選択することができ、または、別法として、Ｒ⁸²とＲ⁸³が一緒になって、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁸⁴が各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−Ｎ（Ｒ⁸⁵）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、 −ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^85aと、−ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＲ⁸⁵Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−ＮＲ⁸⁶Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^85aと、 −ＮＲ⁸⁵Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−ＮＲ⁸⁶ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＲ⁸⁶ＳＯ₂Ｒ^85aと、−ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^85aと、−ＳＲ⁸⁵と、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^85aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁸⁵と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁸⁵と、＝ＮＯＲ⁸⁵と、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁸⁵と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵、Ｒ^85aおよびＲ⁸⁶がそれぞれ、各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルとの群から独立に選択され、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮとの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏと、Ｓとの群から独立に選択され、Ｘ³が各発生時に、Ｃと、ＣＲ⁶⁴と、Ｎとの群から独立に選択され、Ｙが、ＢＲ^64-と、ＣＲ⁶⁴と、（Ｐ＝Ｏ）と、（Ｐ＝Ｓ）との群から選択され、ただし、複素環の各環中のヘテロ原子の総数が１から４であり、Ｒ⁶⁴が、各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された炭素環と、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、または別法として、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が、各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −ＮＲ⁶⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^66aと、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶、Ｒ^66aおよびＲ⁶⁷が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルとの群から独立に選択され、ｎが０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆの一方が二重結合であるかぎり、任意選択の二重結合の位置を示す、ことを特徴とするキットである。［１２］本発明の好適なキットは、Ａ_L1が機能化アミノカルボキシレートであり、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子と、フィブリン結合ペプチドと、白血球結合ペプチドと、走化性ペプチドと、ソマトスタチン類似体と、セレクチン結合ペプチドの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１〜３であり、Ｌ_nが、 −（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_fＹ²］_f'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、ここで、ｇ”が０〜５であり、ｆが０〜５であり、ｆ’が１〜５であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアルカリールの群から独立に選択され、Ｒ⁴⁰が各発生時に、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜１つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が各発生時に、Ｌ_nとの結合と、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³およびＲ^53aが各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁰が各発生時に、 −ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₅ １−アルケンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₅ １−アルキンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹が各発生時に、ＨとＣ₁−Ｃ₅アルキルとの群から独立に選択され、または、別法として、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹が一緒になって二価炭素基として下記の化合物を形成することができ、ここで、Ｒ⁸²およびＲ⁸³をＨとＲ⁸⁴の群から独立に選択することができ、あるいは別法として、Ｒ⁸²とＲ⁸³が一緒になって、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＣＨ₂ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、ＹがＢＲ^64-であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、または別法として、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ66と、−ＳＯ₃Ｈと、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁶⁶が水素であり、ｎが０であることを特徴とするキットである。［１３］また好適なキットは、Ａ_L1トリシンであり、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と走化性ペプチドとの群から選択される生物学的に活性の分子であり、ｄ’が１であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）から独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が水素であり、Ｒ⁴⁰が、Ｒ⁵²で置換された複素環であり、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ｒ⁸⁰が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₃ １−アルケン、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹がＨであり、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂との群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が各発生時に、水素とメチルとの群から独立に選択され、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮとの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏとの群から独立に選択され、Ｘ³がＮであり、ＹがＢＲ^64-であり、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が２から３であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁶⁶が水素であり、ｎが０であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆのうちの一方が二重結合であるかぎり、任意選択の二重結合の位置を示す、ことを特徴とするキットである。［１４］また好適なキットは、Ａ_L2が下記の、群から選択され、Ｑが、であり、ｄ’が１であり、Ｌ_nが、★で指定された炭素原子においてＱに付着し、下記の化学式を有し、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− Ｃ_h'が、Ｒ⁴⁰ＮＮＨ₂−およびＲ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁸⁰Ｒ⁸¹から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が各発生時に、Ｒ⁵²で置換された複素環の群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ｒ⁸⁰が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₃ １−アルケンと、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたアリール、０〜１つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹がＨであり、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂との群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が各発生時に、水素とメチルとの群から独立に選択されることを特徴とするキットである。任意の組成または化学式で複数回にわたって変数が発生する際、各発生時のその変数の定義は、他のあらゆる発生時のその変数の定義から独立する。したがって、たとえば、ある基が０〜２つのＲ⁵²で置換されることが示されている場合、任意に、この基を最大で２つのＲ⁵²で置換することができ、各発生時のＲ⁵²は、可能なＲ⁵²の定義済みリストから独立に選択される。また、一例を挙げれば、基 −Ｎ（Ｒ⁵³）₂の場合、Ｎ上の２つのＲ⁵³置換基はそれぞれ、可能なＲ⁵³の定義済みリストから独立に選択される。置換基および／または変数の組合せが許容されるのは、そのような組合せの結果として安定な化合物が得られる場合だけである。「安定な化合物」または「安定な構造」という用語は本明細書では、反応混合物から有用な純度まで分離でき、ならびに有効な診断薬剤への処方に耐え得る程度に十分に強固な化合物を意味する。「安定化することができる」という用語は本明細書では、第２の補助配位子Ａ_L2 を説明するために使用され、配位子が本明細書に指定した条件の下で、第１の補助配位子および遷移金属キレート剤の存在下で遷移金属放射性核種に配位することができ、それによって、その相対比が経時的にはそれほど変化しない最小数の異性体を有し、希釈されてもほとんど影響を受けない化学式１の放射性薬剤が得られることを意味する。「置換」という用語は本明細書では、指定された原子または基上の１つ以上の水素が、指定された原子または基の正常原子価を超えずに、かつ置換によって安定な化合物が得られるかぎり、選択された指定の基で置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるときは、原子上の２つの水素が置き換えられる。「結合」という用語は本明細書では、単結合または二重結合のいずれかを意味する。「塩」という用語は、本明細書では、ＣＲＣ化学および物理学ハンドブック、第65版、（CRC Handbook of Chemistry and Physics,65th Edition）、CRC Pres s社、Boca Raton、Fla、1984で定義されたように、水素イオンまたはヒドロキシルイオン以外のイオンを生成する任意の物質として使用される。「アルキル」という用語は、本明細書では、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖の、飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、「シクロアルキル」または「炭素環」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルなどの、単環系、二環系または多環系の、飽和および部分不飽和な、環状基を含むことを意図し、「ビシクロアルキル」は、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタンなどの飽和二環性基を含むものである。「アルケン」または「アルケニル」という用語は、本明細書では、指定された数の炭素原子を有する化学式Ｃ_nＨ_2n-1の分枝基および直鎖基の両方を含むことを意図するものである。「アルキン」または「アルキニル」という用語は、本明細書では、指定された数の炭素原子を有する化学式Ｃ_nＨ_2n-3の分枝基および直鎖基の両方を含むことを意図するものである。本明細書では、「アリール」または「芳香族残基」は、置換時には任意の位置で置換を行うことのできる、フェニルまたはナフチルを意味するものである。本明細書では、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定な５員〜７員の単環または二環、あるいは７員〜１０員の二環複素環を意味するものであり、飽和でも、部分不飽和でも、あるいは芳香族でもよく、炭素原子と、ＮとＯとＳとからなる群から独立して選択される１つ〜４つのヘテロ原子とからなる。この場合、窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子を任意に酸化することができ、窒素を任意に４級化することができ、この環は、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合した二環基を含む。複素環をいずれかの位置のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に付着させ、それによって安定な構造を得ることができる。本明細書に記載した複素環は、結果として得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上で置換することができる。そのような複素環の例には、ベンゾピラニル、チアジアジン、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドレン、キノリン、イソキノリニルまたはベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン、アゾシン、トリアジン（１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンを含む）、６Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、２Ｈ−ピロール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール（１，２，４−オキサゾール、１、３、４−オキサゾールを含む）、イソオキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、４ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、イソクロマン、クロマン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、キヌクリジン、またはモルホリンが含まれるが、これらに限定されない。縮合環およびスピロ化合物も含まれ、たとえば、上記の複素環を含む。本明細書では、「アルカリール（alkaryl）」という用語は、１〜１０個の炭素原子のアルキル基を保持するアリール基を意味し、「アラルキル」という用語は、アリール基を保持する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を意味し、「アリールアルカリール」という用語は、アリール基を保持する１〜１０個の炭素原子のアルキル基を保持するアリール基を意味し、「複素環アルキル」という用語は、複素環を保持する１つ〜１０個の炭素原子のアルキル基を意味する。「還元剤」は、放射性核種に反応する化合物であり、通常、放射性核種に電子を移動させることによって酸化状態を低下させ、それによって反応性を高めるために比較的反応性の低い高酸化状態化合物として得られる。放射性薬剤を調製するのに有用であり、この放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用である還元剤には、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、硫酸ホルムアミジン、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、第一銅塩または第一鉄塩が含まれるが、これらに限定されない。その他の還元剤は、引用によって本明細書に組み込まれたＢｒｏｄａｃｋらのＰＣＴ出願第９４／２２４９６号に記載されている。「転移配位子」とは、不要な副作用を防止できる程度に安定であるが、放射性核種に転換される程度に化学変化を起こしやすく、放射性核種と共に中間複合体を形成する配位子である。この中間複合体の形成は動力学的に好まれ、それに対して放射性核種の形成は熱動力学的に好まれる。放射性薬剤を調製するのに有用であり、この放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用である転移配位子には、グルコネートと、グルコヘプトネート、マンニトールと、グルコレートと、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−エチレンジアミン四酢酸、ピロホスホネート、メチレンジホスホネートが含まれるが、これらに限定されない。一般に、転移配位子は、酸素供与原子または窒素供与原子で構成される。「供与原子」という用語は、化学結合によって直接金属に付着させた原子を指す。「補助配位子」または「コリガンド」とは、放射性薬剤を合成する際に放射性薬剤に組込まれる配位子である。補助配位子は、キレート剤または試薬の放射性核種結合単位と共に放射性核種の配位球を完成する働きをする。二元配位子系で構成された放射性薬剤の場合、放射性核種配位球は、１つまたは複数のキレート剤または１つまたは複数の試薬由来の結合単位と、１つまたは複数の補助配位子またはコリガンドとで構成され、但し、配位子、キレート剤、または結合単位のうち合計で２種類が存在する。たとえば、１つのキレート剤または１つの試薬由来の結合単位と、２つの同じ補助配位子またはコリガンドとで構成された放射性薬剤と、２つのキレート剤または１つまたは２つの試薬由来の結合単位と、１つの補助配位子またはコリガンドとで構成された放射性薬剤は共に、二元配位子系で構成されているとみなされる。三元配位子系で構成された放射性薬剤の場合、放射性核種配位球は、１つまたは複数のキレート剤または１つまたは複数の試薬由来の結合単位と、２つの異なる種類の補助配位子またはコリガンドのうちの１つ以上とで構成され、但し、配位子、キレート剤、または結合単位のうち合計で３種類が存在する。たとえば、１つのキレート剤または１つの試薬由来の結合単位と、２つの異なる補助配位子またはコリガンドとで構成された放射性薬剤は三元配位子系で構成されているとみなされる。放射性薬剤を調製するのに有用であり、この放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用である補助配位子またはコリガンドは、１つまたは複数の酸素、窒素、炭素、イオウ、リン、ヒ素、セレン、およびテルルの供与原子とで構成される。配位子は、放射性薬剤の合成における転移配位子であってよく、他の放射性薬剤では補助配位子またはコリガンドとして働く。配位子を転移配位子と呼ぶか、それとも補助配位子と呼ぶか、それともコリガンドと呼ぶかは、放射性薬剤中の放射性核種配位球にその配位子が残っているかどうかに依存し、これは、放射性核種とキレート剤または試薬の結合単位との配位によって決定される。「キレート剤」または「結合単位」とは、１または複数の供与原子との化学結合の形成を介して金属放射性核種に結合する試薬上の部分または基である。「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するｉｎｖｉｖｏまたはｉｎｖｉｔｒｏでの部位である。「診断キット」は、放射性薬剤を合成するために臨床環境または薬学環境でこれを実施するエンド・ユーザによって使用される１つまたは複数のバイアル内に、製剤と呼ばれる成分の集合体を含む。このキットは、注射用の水または食塩水、放射性核種溶液、放射性薬剤を合成する際に必要に応じてキットを加熱する機器、注射器やシールディングなど患者に放射性薬剤を投与するのに必要な機器、画像形成機器など、これを実施するエンド・ユーザが一般に得られるものを除いて、放射性薬剤を合成し使用するのに必要なすべての成分を提供する。「緩衝剤」とは、キットを製造する際と放射性薬剤を合成する際にキットのｐＨを制御するために使用される化合物である。「凍結乾燥補助剤」とは、ガラス遷移温度など凍結乾燥に関して好ましい物性を有する成分であり、凍結乾燥に関するキットのすべての成分を組合せたものの物性を向上させるために診断キットに添加される。「安定化補助剤」とは、放射性薬剤が合成された後に放射性薬剤を安定化するか、または使用前のキットの貯蔵寿命を延ばすために、放射性薬剤または診断キットに添加される成分である。安定化補助剤は、酸化防止剤でも、還元剤でも、あるいはラジカルスカベンジャーでもよく、他の成分または放射性薬剤を劣化させる種と優先的に反応させることによって、改良された安定性を高めることができる。「可溶化補助剤」とは、放射性薬剤を合成するのに必要な媒体における１つまたは複数の他の成分の可溶性を向上させる成分である。「静菌剤」とは、診断キットの使用前に貯蔵しておく間、あるいはキットを使用して放射性薬剤を合成した後に、診断キットにおける細菌の成長を抑制する成分である。本発明の放射性薬剤は、下記の化学式［（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h'］_x−Ｍ_t（Ａ_L1）_y（Ａ_L2）_zのものであり、式中、Ｑは生物学的に活性な基であり、ｄ’は１から２０の整数であり、Ｌ_nは任意選択的連結基であり、Ｃ_h'は遷移金属放射性核種に結合する放射性核種金属キレート剤または結合単位であり、Ｍ_tは化学式Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝、またはＲ⁴⁰Ｎ＝Ｎ（Ｈ）−のものであり、Ａ_L1は第１の補助配位子またはコリガンドであり、Ａ_L2は第２の補助配位子またはコリガンドであり、ｘ，ｙ、ｚは独立して１または２である。生物学的に活性な分子Ｑは、タンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、またはポリペプチド、あるいはペプチドミメチックであることができ、疾患の部位に発現する受容体または結合部位に対する認識配列または認識単位、あるいは血小板または白血球上に発現する受容体または結合部位に対する認識配列または認識単位で構成される。Ｑの正確な化学的組成は、診断すべき病状、使用する限局機構に基づいて選択され、限局化、クリアランスおよび放射性核種崩壊の比率の最適な組合せを与えるように選択される。本発明では、血栓塞栓症という用語は、凝血塊が形成されるために生じる、静脈および動脈の疾患と肺塞栓症の両方を含むものとみなされる。血栓塞栓症またはアテローム性動脈硬化症の診断の場合、Ｑは同時係属中の米国特許出願第０８／２１８８６１号（ＷＯ第９４／２２４９４号に相当する）に記載された環状ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤化合物；または米国特許第４５７８０７９号、米国特許第４７９２５２５号、ＰＣＴ出願第ＵＳ８８／０４４０３号、ＰＣＴ出願第ＵＳ８９／０１７４２号、ＰＣＴ出願第ＵＳ９０／０３７８８号、ＰＣＴ出願第ＵＳ９１／０２３５６号、およびオジマらによる、第２０４回アメリカ化学学会（２０４ｔｈＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９２、抄録（Ａｂｓｔｒａｃｔ）、４４頁に記載されたＲＧＤ含有ペプチド；または欧州特許出願第９０２０２０１５．５号、第９０２０２０３０．４号、第９０２０２０３２．２号、第９０２０２０３２．０号、第９０３１１１４８．２号、第９０３１１１５１．６号、第９０３１１５３７．６号に記載されたフィブリノーゲン受容体拮抗剤であるペプチド；またはＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子、フィブリン、ラミニン誘導体の重合部位に関する配位子、フィブリノーゲンに関する配位子、あるいはＰＣＴＷＯ第９３／２３０８５号のトロンビン配位子（テクネチウム結合群を除く）として記載された特定の結合ペプチドおよび結合ポリペプチド；またはＰＣＴＷＯ第９０／００１７８号に記載のＩＩＩａタンパク質に対応するオリゴペプチド；またはＰＣＴＷＯ第９０／０３３９１号に記載されたヒルジン・ベースのペプチド；またはＰＣＴＷＯ第９０／１５８１８号に記載されたＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子；またはＰＣＴＷＯ第９２／１３５７２号（テクネクチウム結合群を除く）またはＧＢ第９３１３９６５．７号に記載された血栓、血小板結合またはアテローム性動脈硬化プラーク（plaque）結合ペプチド；または米国特許第４４２７６４６号および第５２７００３０号に記載されたフィブリン結合ペプチド；または米国特許第５２７９８１２号に記載されたヒルジン・ベースのペプチド；または米国特許第５２１７７０５号に記載されたフィブリン結合タンパク質；または米国特許第５０８６０６９号に記載されたＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に結合するグアニン誘導体；または欧州特許出願第０４７８３２８Ａ１号に記載され、かつＨａｒｔｍａｎらによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５巻、４６４０頁に記載されたチロシン誘導体；または酸化低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）を含む群から選択される。感染、炎症、移植拒絶の診断の場合、Ｑは、ＰＣＴＷＯ第９３／１７７１９号（テクネチウム結合群を除く）、ＰＣＴＷＯ第９２／１３５７２号（テクネチウム結合群を除く）、米国特許出願第０８／１４００００号に記載された白血球結合ペプチド；欧州特許出願第９０１０８７３４．６号に記載され、またはＡ．Ｆｉｓｃｈｍａｎらによる「Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃ．Ｍｅｄ．、１９９４、２４巻、１５４頁」に記載された走化性ペプチド；あるいは米国特許第５２７７８９２号に記載された白血球刺激剤を含む群から選択される。癌の診断の場合、Ｑは、英国特許出願第８９２７２５５．３号またはＰＣＴＷＯ第９４／００４８９号に記載されたソマトスタチン類似体と、ＰＣＴＷＯ第９４／０５２６９号に記載されたセレクチン結合ペプチドと、ＰＣＴＷＯ第９３／１２８１９号に記載された生物学的機能ドメインと、血小板因子４または成長因子（ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＴＮＦ、ＭＣＳＦ、またはＩ１−８）の群から選択される。Ｑは、他の組織、器官、酵素、または体液上の受容体または結合部位に結合するタンパク質、抗体、抗体断片、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチドミメチックを表すこともできる。この例には、アルツハイマー症の患者で蓄積することが実証されているβアミロイドタンパク質、心筋受容体および腎臓受容体に結合する心房性利尿因子由来ペプチド、梗塞組織領域に結合するアンチミオシン抗体、またはインビボで低酸素血領域を限局するニトロイミダゾール誘導体が含まれる。基Ｃ_h'は、ヒドラジド基(化学式Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝)またはジアゼニド基(化学式Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝またはＲ⁴⁰Ｎ＝Ｎ（Ｈ）−）と呼ばれ、化学式（Ｑ）_d'−Ｌ_nまたは（Ｑ）_d'で指定される放射性薬剤の残りの部分に放射性核種を付着させる点として働く。ジアゼニド基は、末端（基の１つの原子のみが放射性核種に結合される）でも、あるいはキレート部（chelating）でもよい。キレート化ジアゼニド基を有するには、Ｒ⁴⁰上に配置された基の少なくとも１つの他の原子も放射性核種に結合しなければならない。金属に結合された原子を供与原子と呼ぶ。遷移金属放射性核種Ｍ_tは、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６、およびレニウム−１８８の群から選択される。診断では、Ｔｃ−９９ｍが好ましい同位体である。Ｔｃ−９９ｍは半減期が６時間であり、１４０ｋｅＶのガンマ線放出エネルギーを有するので、当業者のために確立された機器および手順を使用してのガンマ・シンチグラフィにほぼ理想的である。レニウム同位体もガンマ・シンチグラフィに適合するガンマ線放出エネルギーを有するが、生体組織をより損傷する高エネルギーβ粒子も放出する。このようなβ粒子放出は治療、たとえば癌放射線治療に使用することができる。放射性核種の配位球は、放射性核種に結合したすべての配位子または基を含む。遷移金属放射性核種Ｍ_tが安定している場合、この放射性核種は通常、４以上８以下の整数で構成された配位数（供与原子の数）をする。すなわち、４つから８つの原子が金属に結合しており、完全な配位球を有すると言われる。安定な放射性核種錯体に必要な配位数は、放射性核種のアイデンティティ、その酸化状態、および供与原子の種類によって決定される。キレート剤または結合単位Ｃ_h'が、その配位球を完成することによって金属放射性核種を安定化するのに必要なすべての原子を与えるわけではない場合、配位球は他の配位子からの供与原子によって完成され、この配位子は、補助配位子またはコリガンドと呼ばれ、末端であってもあるいはキレート部であってもよい。多数の配位子が補助配位子またはコリガンドとして働き、この選択は、放射性薬剤の合成の容易さ、補助配位子の化学的特性および物理的特性、生成率、収率、得られる放射性薬剤の異性体形態の数、患者に対する生理学的な悪影響なしに患者に補助配位子またはコリガンドを投与する能力、および凍結乾燥キット製剤における配位子の適合性など様々な要因によって決定される。補助配位子の電荷および親油性は、放射性薬剤の電荷および親油性に影響を与える。たとえば、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスルホネートを使用すると、スルホネート基が生理学的条件下で陰イオン化するので、さらに２つの陰イオン性基を有する放射性薬剤が得られる。Ｎ−アルキル置換３，４−ヒドロキシピリジノンを使用すると、アルキル置換基のサイズに応じて様々な親油度を有する放射性薬剤が得られる。本発明の放射性薬剤は、Ａ_L1およびＡ_L2として指定された２種類の補助配位子またはコリガンドで構成される。補助配位子Ａ_L1は、酸素やアミン窒素(ｓｐ³混成)など２つ以上の硬い供与原子（hard donar atom）で構成される。供与原子は、放射性核種金属Ｍ_tの配位球中の少なくとも２つの部位を占有し、補助配位子Ａ_L1は三元配位子系において３つの配位子のうちの１つとして働く。補助配位子Ａ_L1の例には、二酸素配位子と機能化アミノカルボキシレートとが含まれるが、これらに限定されない。そのような多数の配位子が市販されている。補助二酸素には、少なくとも２つの酸素供与原子を介して金属イオンに配位する配位子が含まれる。この例には、グルコヘプトネート、グルコネート、２−ヒドロキシイソブチレート、ラクテート、タートレート、マンニトール、グルカレート、マルトール、コウジ酸、２、２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、４，５−ジヒドロキシ−１，３−ベンジンジスルホネート、あるいは置換または非置換の、１，２−または３，４−ヒドロキシピリジノンが含まれるが、これらに限定されない。（これらの例における配位子の名称は、配位子のプロトン化形態または非プロトン化形態のどちらかを指す。）機能化アミノカルボキシレートには、アミン窒素と酸素供与原子の組合せを有するリガンドが含まれる。イミノ二酢酸と、２、３−ジアミノプロピオン酸と、ニトリロ三酢酸と、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸と、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸と、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸と、Ｎ，Ｎ’ −エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンとが含まれるが、これらに限定されない。（これらの例における配位子の名称は、配位子のプロトン化形態と非プロトン化形態のどちらかを指す。）一連の機能化アミノカルボキシレートが、Ｂｒｉｄｇｅｒ等により、引用によって本明細書に組み込まれた米国特許第５３５０８３７号で開示されており、これらのアミノカルボキシレートによってテクネチウム標識ヒドラジノ修飾タンパク質の生成率が向上した。本出願人は、これらのアミノカルボキシレートのうちのいくつかが本発明の放射性薬剤の収率を向上させることを知った。好ましい補助配位子Ａ_L1は、グリシンの誘導体である機能化アミノカルボキシレートであり、最も好ましいのはトリシン（トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）である。第２の種類の補助配位子Ａ_L2は、イミン窒素（ｓｐ²混成）、イオウ（ｓｐ²混成）および炭素（ｓｐ混成）と、π酸の性質を有する原子との群から選択された１つまたは複数の軟らかい供与原子（soft donor atom）とで構成される。配位子Ａ_L2は単座であっても、あるいは二座であっても、あるいは三座であってもよく、その配位座数（denticity）は配位子中の供与原子の数によって規定される。二座配位子中の２つの供与原子のうちの１つと、三座配位子中の３つの供与原子のうちの１つは軟らかい供与原子でなければならない。イミン窒素で構成された配位子Ａ_L2は、不飽和または芳香族の、窒素を含有する５員環または６員環の複素環である。イオウ（ｓｐ²混成）供与原子で構成された配位子は、部分Ｃ＝Ｓで構成されたチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子で構成された配位子は、部分ＣＮＲで構成されたイソニトリルであり、この場合、Ｒは有機基である。そのような多数の配位子が市販されている。イソニトリルは、引用によって本明細書に組み込まれた欧州特許第０１０７７３４号および米国特許第５２７９８１１号に記載されたように合成することができる。好ましい補助配位子Ａ_L2は、不飽和または芳香族の５員環または６員環の複素環である。最も好ましい補助配位子Ａ_L2は不飽和５員環複素環である。補助配位子Ａ_L2は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、複素環基、アラルキル基、アルカリル基およびアリールアルカリル基で置換することができ、酸素、窒素、リンまたはイオウなどのヘテロ原子で構成された官能基を保持しても、あるいは保持しなくてもよい。そのような官能基の例には、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニア、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドとが含まれるが、これらに限定されない。官能基は、標的以外の組織、細胞、または体液への分布や、人体からの消失メカニズムおよび消失率を変化させるなどの、放射性薬剤の生物学的特性に影響を与える配位子の親油性および水溶性を変化させるように選択することができる。本発明の放射性薬剤は、放射性核種の塩と、化学式２の試薬と、補助配位子Ａ_L1 と、補助配位子Ａ_L2と、還元剤とを水溶液中で室温から１００℃までの温度で混合することによって容易に調製することができる。（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h （２）上式で、Ｑ、ｄ’、Ｌ_nは上記で定義したとおりであり、Ｃ_hは、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂と、Ｒ⁴⁰ＮＮＨ₂−と、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ⁸⁰)（Ｒ⁸¹）と、それらの薬剤学的に許容可能な塩との群から選択される放射性核種金属キレート剤である。化学式２の試薬の合成は、同時係属中の米国特許出願第０８／２１８８６１号（ＷＯ第９４／２２４９４号に相当する）および同時係属中の米国特許出願第０８／４７６２９６号に記載されている。Ｃ_hは、ヒドラゾン基であるときは、化学式Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹ＮＮＨ₂のヒドラジンに変換しておかなければならないが、金属放射性核種Ｍ_tと錯体化する前に、プロトン化されていても、あるいはされていなくてもよい。キレート剤または結合単位Ｃ_hは、金属放射性核種Ｍ_tに結合されたときにＣ_h'として指定される。ヒドラゾン基のヒドラジンへの転換は、放射性核種との反応の前か後かいずれかで行い、いずれの場合でも放射性核種と補助配位子またはコリガンドあるいは配位子とを、試薬ではなく、キレート剤または結合単位Ｃ_hを保持する試薬の加水分解形態と、結合させることができ、あるいは放射性核種の存在下、いずれの場合でも、試薬自体を放射性核種および補助配位しまたはコリガンドあるいは配位子と結合させることもできる。後者の場合、反応混合物のｐＨは中性または酸性でなければならない。別法として、本発明の放射性薬剤は、まず放射性核種の塩と、補助配位子Ａ_L1と、還元剤とを水溶液中で室温から１００℃までの温度で混合して、補助配位子Ａ_L1との中間体放射性核種錯体を形成し、次いで化学式２の試薬と補助配位子Ａ_L2を添加し、さらに室温から１００℃までの温度で反応させることによって調製することができる。別法として、本発明の放射性薬剤は、まず放射性核種の塩と、補助配位子Ａ_L1と、化学式２の試薬と、還元剤とを水溶液中で室温から１００℃までの温度で混合して中間体放射性核種錯体を形成し、次いで補助配位子Ａ_L2を添加し、さらに室温から１００℃までの温度で反応させることによって調製することができる。総調製時間は、放射性核種のアイデンティティと、反応物のアイデンティティおよび量と、調製に用いる手順に応じて異なる。調製が１分以内で完了し、放射性薬剤が８０％を超える収率で得られることも、あるいはこれよりも長い時間がかかることもある。より高い純度の放射性薬剤が必要であるか望ましい場合、生成物を液体クロマトグラフィや、固相抽出や、溶媒抽出や、透析や、限外濾過など当業者に良く知られているいくつかの技法のうちのどれかによって精製することができる。テクネチウム放射性核種およびレニウム放射性核種は好ましくは、ペルテクネテートまたはペルレネートと薬剤学的に許容可能なカチオンとの化学形態である。ペルテクネテート塩形態は好ましくは、市販のＴｃ−９９ｍ生成装置から得られるようなナトリウムペルテクネテートである。本発明の放射性薬剤を調製するために使用されるペルテクネテートの量は、０．１ｍＣｉから１Ｃｉの範囲であってよく、またはより好ましくは１から２００ｍＣｉの範囲であることができる。本発明の放射性薬剤を調製するために使用される化学式２の試薬の量は、０．１μｇから１０ｍｇの範囲であってよく、またはより好ましくは０．５μｇから１００μｇの範囲であることができる。使用する量は、他の反応成分の量と、調整すべき化学式１の放射性薬剤のアイデンティティによって決定される。使用する補助配位子Ａ_L1の量は０．１ｍｇから１ｇの範囲であることができ、またはより好ましくは１ｍｇから１００ｍｇの範囲であることができる。特定の放射性薬剤の厳密な量は、調整すべき化学式１の放射性薬剤のアイデンティティと、使用する手順と、他の反応成分の量およびアイデンティティの関数である。Ａ_L1の量が多すぎると、生物学的に活性な分子を含まないテクネチウムで標識されたＡ_L1で構成された副産物が形成されるか、あるいは補助配位子Ａ_L1を含むが補助配位子Ａ_L2は含まない、テクネチウムで標識された生物学的に活性な分子で構成された副産物が形成される。Ａ_L1の量が少なすぎると、補助配位子Ａ_L2を含むが補助配位子Ａ_LIは含まない、テクネチウムで標識された生物学的に活性な分子や、還元加水分解されたテクネチウム、テクネチウムコロイドなどの他の副産物が生成される。使用する補助配位子Ａ_L2の量は０．００１ｍｇから１gの範囲であることができ、またはより好ましくは０．０１ｍｇから１０ｍｇの範囲であることができる。特定の放射性薬剤の厳密な量は、調整すべき化学式１の放射性薬剤のアイデンティティと、使用する手順と、他の反応成分の量およびアイデンティティの関数である。Ａ_L2の量が多すぎると、生物学的に活性な分子を含まないテクネチウム標識Ａ_L2で構成された副産物が形成されるか、あるいは補助配位子Ａ_L2を含むが補助配位子Ａ_L1は含まない、テクネチウムで標識された生物学的に活性な分子で構成された副産物が形成される。部分（Ｑ）_d'−Ｌ_n−Ｃ_h'が、上記で定義したように軟らかい供与原子で構成された１つまたは複数の置換基を保持する場合、置換基が補助配位子Ａ_L2の金属放射性核種Ｍ_tへの配位に干渉するのを防ぐには、少なくとも化学式２の試薬の１０倍モルよりも過剰の補助配位子Ａ_L2が必要である。本発明の放射性薬剤の合成に適した還元剤には、第一スズ塩と、亜ジチオン酸塩または重亜硫酸塩と、ボロハイドライド塩と、ホルムアミジン硫酸とが含まれ、この場合、塩は薬剤学的に許容可能な形態のものである。好ましい還元剤は第一スズ塩である。使用する還元剤の量は０．００１ｍｇから１０ｍｇの範囲であることができ、またはより好ましくは０．００５ｍｇから１ｍｇの範囲であることができる。本発明の放射性薬剤の特定の構造は、生物学的に活性な分子Ｑのアイデンティティと、数ｄ’と、連結部Ｌ_nのアイデンティティと、キレート剤部分Ｃ_h'のアイデンティティと、補助配位子Ａ_L1のアイデンティティと、補助配位子Ａ_L2のアイデンティティと、放射性核種Ｍ_tのアイデンティティに依存する。Ｑ、Ｌ_n、およびＣ_h'のアイデンティティと、ｄ’の数は、化学式２または３の試薬を選択することによって決定される。規定の化学式２または３の試薬に対しては、試薬の量と、補助配位子Ａ_L1およびＡ_L2の量およびアイデンティティと、放射性核種Ｍ_tのアイデンティティと、使用する合成条件により、化学式１の放射性薬剤の構造を決定する。化学式２または３の試薬の濃度として１００μｇ／ｍＬよりも低い値を使用して合成された放射性薬剤は、１つのヒドラジド基またはジアゼニド基Ｃ_h'で構成され、ｘの値は１になる。１ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度を使用して合成された薬剤は、２つのヒドラジド基またはジアゼニド基で構成され、ｘの値は２になる。２つのＣ_h'基は同じであっても、あるいは異なるものでもよい。ほとんどの適用に対し、生物学的に活性な分子は限られた量しか注射されず、化学的毒性や、生物学的プロセスに対する干渉や、放射性薬剤の生体分布の変化などの、望ましくない副作用をもたらすことはない。したがって、ｘが２に等しい放射性薬剤では、生物学的に活性な分子で部分的に構成された化学式２の試薬の濃度を高くする必要があるので、合成後に薬剤を希釈または精製してそのような副作用を回避する必要がある。補助配位子Ａ_L1およびＡ_L2のアイデンティティおよび使用量は変数ｙおよびｚの値を決定する。ｙおよびｚの値はそれぞれ、１ないし２の整数でよい。ｙの値とｚの値の組合せによって、少なくとも５つかつ７つ以下の供与原子で構成されたテクネチウム配位球が得られる。単座補助配位子Ａ_L2の場合、ｚは１ないし２の整数でよく、二座または三座の補助配位子Ａ_L2の場合、ｚは１である。単座配位子の好ましい組合せでは、ｙが１または２に等しく、ｚが１に等しい。二座または三座の配位子の好ましい組合せでは、ｙが１に等しく、ｚが１に等しい。本発明の他の態様は、心臓血管系の疾患、感染症、炎症性疾患、癌を診断するための画像形成剤として有用な放射性薬剤を調製するための診断キットである。本発明の診断キットは、化学式（Ｑ）_d'−Ｌ_n−Ｃ_hまたは（Ｑ）_d'−Ｌ_n−Ｈ_zの所定量の試薬と、１つまたは２つの補助配位子またはコリガンドと、還元剤、転移配位子、緩衝剤、凍結乾燥補助剤、安定化補助剤、可溶化補助剤、静菌剤など任意選択の他の成分とで構成された無菌で非発熱性の製剤を含む１つまたは複数のバイアルを備える。製剤に１つまたは複数の任意選択の成分を含めるとしばしば、これを実施するエンド・ユーザによる放射性薬剤の合成が容易になり、キットの製造が容易になり、キットの貯蔵寿命が延び、あるいは放射性薬剤の安定性および貯蔵寿命が向上する。製剤に任意選択の成分を含めることによって達成される改良は、製剤の複雑さの増大およびキット製造コストの増加とを比較し考慮しなければならない。製剤の全部またはその一部を含む１つまたは複数のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥された固体の形態であることができる。放射性薬剤を調製する際に有用であり、かつこの放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用な緩衝剤には、リン酸塩と、クエン酸塩と、スルホサリチル酸塩と、酢酸塩とが含まれるが、これらに限定されない。より完全なリストが米国薬局方に記載されている。放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットを作製する際に有用な凍結乾燥補助剤には、マニトールと、ラクトースと、ソルビトールと、デキストランと、フィコールと、ポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）とが含まれるが、これらに限定されない。放射性薬剤を調製する際に有用であり、かつこの放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用な安定化補助剤には、アスコルビン酸と、システインと、モノチオグリセロールと、重亜硫酸ナトリウムと、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸と、イノシトールとが含まれるが、これらに限定されない。放射性薬剤を調製する際に有用であり、かつこの放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用な可溶化補助剤には、エタノールと、グリセリンと、ポリエチレングリコールと、プロピレングリコールと、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと、ソルビタンモノオレエートと、ポリソルベートと、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（プルロニクス）と、レチシンとが含まれるが、これらに限定されない。好ましい可溶化補助剤はポリエチレングリコールとプルロニクスである。放射性薬剤を調製する際に有用であり、かつこの放射性薬剤を調製するのに有用な診断キットにおいて有用な静菌剤には、ベンジルアルコールと、塩化ベンザルコニウムと、クロロブタノールと、メチル、プロピルまたはブチルパラベンとが含まれるが、これらに限定されない。診断キットの成分は、複数の機能を果たすこともできる。還元剤は安定化補助剤として作用することもでき、緩衝剤は転移配位子として作用することもでき、凍結乾燥補助剤は転移配位子、補助配位子、またはコリガンドなどとして作用することもできる。製剤中の各成分の所定量は、ある場合にはその成分に特異的であり、他の場合には他の成分の量、または任意選択の成分の存在および量に依存する様々な要因によって決定される。一般に、製剤の所望の効果を与える各成分の最小量が使用される。製剤の所望の効果とは、これを実施するエンド・ユーザが、放射性薬剤を合成することができ、その放射性薬剤を患者に安全に注射することができ、かつその薬剤がその患者の病状に関する診断情報を与えることを確保することである。本発明の診断キットは、これを実施するエンド・ユーザが放射性薬剤を合成する際に従う指示書も含む。この指示は、１つまたは複数のバイアル、あるいはバイアルを出荷のために包装した容器に貼付することができ、あるいはパッケージ・インサートと呼ばれる独立した差込み文書であってもよい。本発明の他の態様では、（１）放射性薬剤の生物学的に活性な基Ｑと、疾患の部位に発現する受容体または結合部位、あるいはその部位に蓄積する内因性血液成分上の受容体または結合部位との相互作用によって、血栓症の部位を限局することのできる本発明の試薬を用いて放射性薬剤を合成することと、（２）注射または注入によって患者に前記放射性薬剤を投与することと、（３）平面ガンマ・シンチグラフィとＳＰＥＣＴガンマ・シンチグラフィのどちらかを使用して患者を撮影することとを含む、患者の血栓症の部位を撮影する方法が企図される。本発明の他の態様では、（１）放射性薬剤の生物学的に活性な基Ｑと、疾患の部位に発現する受容体または結合部位、あるいはその部位に蓄積する内因性血液成分上の受容体または結合部位との相互作用によって、感染または感染症の部位を限局することのできる本発明の試薬を用いて放射性薬剤を合成することと、（２）注射または注入によって患者に前記放射性薬剤を投与することと、（３）平面ガンマ・シンチグラフィとＳＰＥＣＴガンマ・シンチグラフィのどちらかを使用して患者を撮影することとを含む、患者の感染または感染症の部位を撮影する方法が企図される。本発明の他の態様では、（１）放射性薬剤の生物学的に活性な基Ｑと、炎症の部位に発現する受容体または結合部位、あるいはその部位に蓄積する内因性血液成分上の受容体または結合部位との相互作用によって、炎症の部位を限局することのできる本発明の試薬を用いて放射性薬剤を合成することと、（２）注射または注入によって患者に前記放射性薬剤を投与することと、（３）平面ガンマ・シンチグラフィとＳＰＥＣＴガンマ・シンチグラフィのどちらかを使用して患者を撮影することとを含む、患者の炎症の部位を撮影する方法が企図される。本発明の他の態様では、（１）放射性薬剤の生物学的に活性な基Ｑと、癌の部位に発現する受容体または結合部位、あるいはその部位に蓄積する内因性血液成分上の受容体または結合部位との相互作用によって、癌の部位を限局することのできる本発明の試薬を用いて放射性薬剤を合成することと、（２）注射または注入によって患者に前記放射性薬剤を投与することと、（３）平面ガンマ・シンチグラフィとＳＰＥＣＴガンマ・シンチグラフィのどちらかを使用して患者を撮影することとを含む、患者の癌の部位を撮影する方法が企図される。放射性薬剤は、通常は、体重７０ｋｇあたり１から１００ｍＣｉ、あるいは好ましくは５から５０ｍＣｉの用量で、静脈注射（通常、生理食塩水溶液）によって投与することができる。撮影は、既知の手順を使用して行われる。実施例下記の実施例に記載する本発明の放射性薬剤を合成するために使用した物質は、以下のように得られた。化学式２の試薬シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−M amb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））を同時係属中の米国特許出願第０８／２１８８６１号（ＷＯ第９４／２２４９４号に相当する）に記載されたように合成した。補助配位子トリシン、トリス（１−ピラゾイル）ボロハイドライド、イミダゾール、２−メチル−５−ニトロイミダゾール、オルニダゾール（ornidazole）、メトロニダゾール（metronidazole）、１，２，４−トリアゾール、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、アセチルヒスタミン、ウロカン酸（urocanic acid）、２−メチルイミダゾリン、４−メチル−５−チアゾールエタノール、トリス（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ボロハイドライド、アデノシン、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸、塩化第一スズを購入し、そのまま使用した。脱イオン水は、Ｍｉｌｌｉ−ＱＷａｔｅｒＳｙｓｔｅｍから入手したものであり、１８ＭΩを超える品質のものであった。テクネチウム −９９ｍ−ペルテクネテート（^99mＴｃＯ₄ ^-）は、ＤｕＰｏｎｔＰｈａｒｍａ社の⁹⁹Ｍｏ／^99mＴｃ発生装置から得た。実施例１ ^99mＴｃ（トリシン）（トリス（１−ピラゾリル）ボロハイドライド）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．４ｍＬの^99mTｃＯ₄ ^-（１００ｍＣｉ／ｍＬ）溶離液を添加し、それに続いて生理的食塩水中の０．１ｍＬのシクロ（D-Val-NMeArg−Gl y−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））（１００μｇ／ｍＬ）、０．３ｍＬのトリシン（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）、および１ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱した。上記の反応溶液に生理的食塩水中の０．２５ｍＬのトリス（１−ピラゾリル）ボロハイドライド（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例２ ^99mＴｃ（トリシン）（イミダゾール）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp− Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．３ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）と、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．１ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（１００μｇ／ｍＬ）、および１．０ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液(１０ｍｇ／ｍＬ)を添加した。反応混合物を室温で１５分間放置した。Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのイミダゾール溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例３ ^99mＴｃ（トリシン）（１，２，４−トリアゾール）−シクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．３ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）と、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬの３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール溶液(３０ｍｇ／ｍＬ)、および１．０ＮＨＣｌ中の５μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で２５分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例４ ^99mＴｃ（トリシン）（３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール）−シクロ（D -Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．３ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）と、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬの３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール溶液(３０ｍｇ／ｍＬ)、および１．０ＮＨＣｌ中の５μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で２５分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例５ ^99mＴｃ（トリシン）（アセチルヒスタミン）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly −Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-（１００ｍＣｉ／ｍＬ）溶離液を添加し、それに続いて生理的食塩水中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））（５０μｇ／ｍＬ）、０．３ｍＬのトリシン（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）、および１ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で１５分間加熱した。上記の反応溶液にＨ₂Ｏ中の０．５ｍＬのアセチルヒスタミン（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃で６０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例６ ^99mＴｃ（トリシン）（メトロニダゾール）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−A sp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）と、Ｈ₂Ｏ中の０．３ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、および１．０ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（ｌ０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。Ｈ₂Ｏ中の０．５ｍＬのメトロニダゾール溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例７ ^99mＴｃ（トリシン）（２−メチルイミダゾリン）−シクロ（D-Val−NMeArg− Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-（１００ｍＣｉ／ｍＬ）溶離液を添加し、それに続いて生理的食塩水中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））(５０μｇ／ｍＬ)、０．３ｍＬのトリシン（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）、および１ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５分間加熱した。上記の反応溶液に生理的食塩水中の０．５ｍＬの２−メチルイミダゾリン（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を５５℃で６０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例８ ^99mＴｃ（トリシン）（３−ピリジンスルホン酸）−シクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．4ｍＬのＨ₂Ｏ中のトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb （ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬの３−ピリジンスルホン酸溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）、生理的食塩水中の０．３ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）、および０．１ＮＨＣｌ中の２５μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法２によって分析した。実施例９ ^99mＴｃ（トリシン）（４−メチル−５−チアゾールエタノール）−シクロ（D -Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-（１００ｍＣｉ／ｍＬ）溶離液を添加し、それに続いて生理的食塩水中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））(５０μｇ／ｍＬ)、０．３ｍＬのトリシン（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）、および１ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。上記の反応溶液に生理的食塩水中の０．５ｍＬの４−メチルチアゾールエタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例１０ ^99mＴｃ（トリシン）（トリス（３，５−ジメチルピラゾリル）ボロハイドライド）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル− ５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに０．２ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-（１００ｍＣｉ／ｍＬ）溶離液を添加し、それに続いて生理的食塩水中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg −Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））（５０μｇ／ｍＬ)、０．４ｍＬのトリシン（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）、生理的食塩水中の０．２ｍＬのトリス（３，５−ジメチルピラゾリル）ボロハイドライト（２０ｍｇ／ｍＬ）、および１ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例１１ ^99mＴｃ（トリシン）（４−ピリジンエタンスルホン酸）（シクロ（D-Val−NM eArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルにＨ₂Ｏ中の０．４ｍＬのトリシン溶液（ｌ００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））（５０μｇ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬの４−ピリジンエタンスルホン酸溶液（３５ｍｇ／ｍＬ）、生理的食塩水中の０．２ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（２５０ｍＣｉ／ｍＬ）、および０．１ＮＨＣｌ中の２５μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例１２ ^99mＴｃ（トリシン）（オルニダゾール）−シクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp −Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb （ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、および１．０ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（ｌ０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間放置した。Ｈ₂Ｏ中の０．５ｍＬのオルニダゾール溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。実施例１３ ^99mＴｃ（トリシン）（４−（３Ｈ）ピリミドン）（シクロ（D-Val−NMeArg− Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルにＨ₂Ｏ中の０．４ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．４ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Ma mb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca）（5０μｇ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬの４−（３Ｈ）ピリミドン溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）、生理的食塩水中の０．３ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）、および０．１ＮＨＣｌ中の２５μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法２によって分析した。実施例１４ ^99mＴｃ（トリシン）（２−メチル−５−ニトロイミダゾール）−シクロ（D-V al−NMeArg−Gly−Asp−Mamb（ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））の合成１０ｍＬバイアルに生理的食塩水中の０．４ｍＬの^99mＴｃＯ₄ ^-溶液（１００ｍＣｉ／ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのトリシン溶液（１００ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ〜５．０）、Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬのシクロ（D-Val−NMeArg−Gly−Asp−Mamb （ヒドラジノ−ニコチニル−５−Aca））溶液（５０μｇ／ｍＬ）、および１．０ＮＨＣｌ中の１０μＬのＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間放置した。Ｈ₂Ｏ中の０．２ｍＬの２−メチル−５−ニトロイミダゾール溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を添加した後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いでＨＰＬＣ法１によって分析した。表１三元複合体に関する分析データおよび収率データ ^*方法２から得たデータ。他のデータは方法１から得たものである。表１で報告した値は、ＨＰＬＣ法１または２を用いて得たものである。これらの例の大部分では１つの保持時間が示されている。このような放射性薬剤を含む２つの異性体は、これらのＨＰＬＣ法によっては通常完全には分離されない。通常、報告されたメイン・ピーク上に肩が存在する。分析方法ＨＰＬＣ法１カラム：ＶｙｄａｃＣ₁₈（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）流速：１ｍＬ／分溶媒Ａ＝０．０１ＭｐＨ６リン酸緩衝液溶媒Ｂ＝アセトニトリル勾配：ｔ＝０分１００％Ａｔ＝１５分７０％Ａ、３０％Ｂｔ＝２５分２５％Ａ、７５％Ｂヨウ化ナトリウム・プローブによる検出ＨＰＬＣ法２カラム：ＺｏｒｂａｘＲｘＣ１８（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）流速：１ｍＬ／分溶媒Ａ＝９０：１００．０２５ＭｐＨ８リン酸緩衝液：アセトニトリル溶媒Ｂ＝５０：５００．０２５ＭｐＨ８リン酸緩衝液：アセトニトリル勾配：ｔ＝０分１００％Ａｔ＝２５分１００％Ｂヨウ化ナトリウム・プローブによる検出有用性本明細書により提供される放射性薬剤は、血栓塞栓症やアテローム性動脈硬化症などの心臓血管系の疾患、感染症、および癌を診断するための画像形成薬剤として有用である。本放射性薬剤は、テクネチウム−９９ｍ標識ヒドラジノまたはジアゼニドで修飾された生物学的に活性な分子で構成され、疾患の部位に選択的に限局し、したがってガンマ・シンチグラフィを使用してその部位の画像を得られるようにする。イヌ深部静脈血栓症モデル：このモデルは、フィブリンを豊富に含有し活発に成長する静脈血栓が形成される場合に必須の３つ組の事象（凝血亢進状態、血行静止期間、低せん断力環境）を組み込んでいる。手順は以下のとおりである。雄または雌の雑種の成犬(９ｋｇ〜１３ｋｇ)にペントバルビタールナトリウム(３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．)で麻酔を施し、これらのイヌを気管内チューブ（１２ストローク／分、２５ｍｌ／ｋｇ）を介して室内の空気で換気した。動脈血圧を測定するために、生理的食塩水が充填されたポリエチレン・カテーテル（ＰＥ− ２４０）を右大腿動脈に挿入して、この動脈をStatham変圧器（Ｐ２３ＩＤ、 Oxnard、カリフォルニア州）に接続した。拍動性圧力信号の減衰を介して平均動脈血圧を測定した。肢リード（limb lead）により、発生したリードII心電図からトリガーされる心臓タコメーター（cardiotachometer）（Biotach、Grass Qui ncy、マサチューセッツ州）を使用して心拍数をモニターした。薬剤を投与するために右大腿静脈にカテーテル（ＰＥ−２４０）を挿入した。両方の頸静脈から５ｃｍのセグメントを分離し、筋膜から解放し、絹糸縫合を施した。静脈流の間接的な尺度として働くマイクロサーミスタ・プローブを血管上に配置した。バルーン塞栓切除カテーテルを使用して１５分の血行静止期間を誘発し、その間に、閉塞セグメントに５Ｕトロンビン（American Diagnosticia、グリニッジ、コネチカット州）を用いて凝結亢進状態を誘発させた。１５分後に、バルーンを収縮させることによって流れを再確立した。リフローの最初の５分間中に放射性薬剤を注入し、ガンマ・シンチグラフィを使用して取込み率をモニターした。イヌ動静脈シャントモデル：雄または雌の雑種の成犬（９ｋｇ〜１３ｋｇ）にペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔を施し、これらのイヌを気管内チューブ（１２ストローク／分、２５ｍｌ／ｋｇ）を介して室内の空気で換気した。動脈血圧を求めるために、生理的食塩水が充填されたポリエチレン・カテーテル（ＰＥ−２４０）を左頸動脈に挿入して、この動脈をSt atham圧力変換器（Ｐ２３ＩＤ、Oxnard、カリフォルニア州）に接続した。拍動性圧力信号の減衰を介して平均動脈血圧を求めた。肢リード（limb lead）により、発生したリードII心電図からトリガーされる心臓タコメーター（cardiotachometer）（Biotach、Grass Quincy、マサチューセッツ州）を使用して心拍数をモニターした。薬剤を投与するために頸静脈にカテーテル（ＰＥ− ２４０）を挿入した。両方の大腿動脈および大腿静脈に、シリコン処理された（Sigmacote，Sigma Chemical Co.社、セントルイス、ミズーリ州）生理的食塩水が充填されたポリエチレン・チューブ（ＰＥ−２００）を挿入し、これらの血管を、シリコン処理されたチューブ（ＰＥ−２４０）の５ｃｍ部分に接続して体外動静脈シャント（Ａ−Ｖ）を形成した。シャントの位置に近接して配置されたドップラー・フロー・システム（モデルＶＦ−１、Crystal Biotech Inc.社、ホプキントン、マサチューセッツ州）およびフロー・プローブ（２〜２．３ｍｍ、 Titronics Med．Inst.、アイオワシティ、アイオワ州）を用いてシャントの開通性をモニターした。すべてのパラメータをポリグラフ・レコーダ（モデル７ＤGr ass）上で用紙速度１０ｍｍ／分または２５ｍｍ／秒で連続的にモニターした。１５分間の術後安定化期間が完了した後に、血栓形成用表面（４−０絹の組み糸、長さ５ｃｍ、Ethicon Inc.社、サマービル、ニュージャージー州）を一方のシャントに導入することによって閉塞性血栓を形成し、他方のシャントを対照として使用した。連続して行われる２回の１時間のシャント期間は、血栓形成用表面を挿入する５分前から、５分間にわたって試験薬剤を注入する投与方法を用いた。１時間の各シャント期間の終了時に、絹を慎重に取り除き、その重量を測定し、ウェル・カウンティングによって取込み率（％）を測定した。シャントから取り除いたときの絹の総重量から配置する前の絹の重量を減じることによって血栓重量を算出した。最初のシャントの前に動脈血を採液し、その後は３０分おきに採液して、血液クリアランス、全血液コラーゲン誘導血小板凝集、血栓誘導血小板脱顆粒（血小板ＡＴＰ放出）、プロトロンビン時間、および血小板数を測定した。テンプレート放血時間も３０分間隔で測定した。病巣感染のモルモット・モデルでの画像形成調査を行うことによって、生物学的に活性な分子Ｑが走化性ペプチドである複合体の、感染診断用の放射性薬剤としての潜在的な臨床上の有用性について評価することができる。モルモット病巣感染モデル：手順を実施する前に、性別を特定しない体重２００〜２５０ｇのＨａｒｔｌｅｙモルモットを一晩絶食させる。ケタミン２５〜５５ｍｇ／ｋｇ／／ＩＭおよびキシラジン２〜５ｍｇ／ｋｇ／ＩＭの混合物で各モルモットに麻酔を施す。＃１０トロカール針を用いて、６％のカゼインナトリウム溶液（これは化学誘引物質である）に浸漬させた２インチの臍帯を右脇腹に導入し、腹腔の左側に配置する。この化学誘引物質の配置部位が、白血球漸増のための病巣部位として働く。（必要に応じて）穿剌部位を皮膚接着剤のＮｅｘａｂａｉｎで密閉する。１８時間にわたってモルモットを回復させる。１８時間後に、ケタミン２５〜５５ｍｇ／ｋｇ／／ＩＭおよびキシラジン２〜５ｍｇ／ｋｇ／ＩＭでモルモットに麻酔を施してＩＩＩ期／ＩＩＩ面（Stage II I/Plane III)の麻酔を達成し、試験薬剤が側方伏在静脈に適切に注射されるようにする。試験薬剤を投与した後、モルモットを鉛シールドの後方に配置し、１時間〜４時間にわたってモニターする。注射後の適切な時間に、モルモットにペントバルビタールナトリウム６５ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｖ．で安楽死させ、生体分布が行われる。調査全体にわたって、心穿剌を介して血液サンプルを採血する。結果イヌ動静脈シャントモデルにおける実施例１の放射性薬剤の評価の結果を図１に示す。正対照のＩｎ−１１１−標識自家性血小板と負対照のＴｃ−９９ｍ−アルブミンおよびＩ−１２５−フィブリノーゲンに関する結果が含まれている。すべての値は最初の１時間のシャント期間に関するものである。データは、実施例１の放射性薬剤が、混合動脈条件と静脈条件の両方の条件の下で、正対照と同程度にかつ負対照よりも著しく高い程度に、血栓に取り込まれることを示している。血栓対血液比（標的対背景比）が、１１４（混合動脈）および３．１（静脈）であることは、当業者に良く知られている標準的撮影技法によって周囲の組織および体液から血栓を容易に区別できることを示している。実施例１の放射性薬剤の、正対照のＩｎ−１１１−血小板に勝る重要な利点は、自家性血小板をＩｎ− １１１で標識するために用いる面倒な体外での標識手順が必要でないことである。このため、診断情報を得るために必要な時間が短縮され、核医学関係の開業医をＨＩＶなどの血液由来の病原にさらす潜在的な危険が回避される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／８０８，６９９ (32)優先日平成９年２月28日(1997．2．28) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者リウ，シュアンアメリカ合衆国 01824 マサチューセッツ州シェルムズフォードジュディスロード 17 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．第１の補助配位子と、放射性薬剤を安定化することのできる第２の補助配位子と、遷移金属放射性核種と、遷移金属キレート剤と、前記キレート剤に接続された生物学的に活性な基とを含み、任意に、前記キレート剤および前記生物学的に活性な基との間に連結基を有することを特徴とする放射性薬剤。２．前記キレート剤と前記生物学的に活性な基との間に連結基を有することを特徴とする請求項１に記載の放射性薬剤。３．下記の化学式［（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h'］_x−Ｍ_t（Ａ_L1）_y（Ａ_L2）_z （１）の請求項２に記載の放射性薬剤およびその薬剤学的に許容可能な塩であって、上式で、Ｑが生物学的に活性な基であり、ｄ’が１〜２０であり、Ｌ_nが下記の化学式の連結基であり、Ｍ¹−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_f（Ｚ¹）_f"Ｙ²］_f'−Ｍ² ここで、Ｍ¹は−［（ＣＨ₂）_gＺ¹］_g'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、Ｍ²が−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｚ¹（ＣＨ₂）_g］_g'−であり、ｇが独立して０〜１０であり、ｇ’が独立して０〜１であり、ｇ”が独立して０〜１０であり、ｆが独立して０〜１０であり、ｆ’が独立して０〜１０であり、ｆ”が独立して０〜１であり、Ｙ¹およびＹ²が、各発生時に、結合と、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−と、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｚ¹が、各発生時に、０〜４つのＲ⁵⁷で置換された、Ｃ₆−Ｃ₁₄の飽和、部分飽和、または芳香族炭素環系と、任意に０〜４つのＲ⁵⁷で置換された複素環系とから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が、各発生時に、水素と、０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、アリールが０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたアルカリールとから独立に選択され、Ｒ⁵⁷が、各発生時に、水素と、ＯＨと、ＮＨＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵⁸と、Ｃ≡Ｎと、ＳＲ⁵⁸と、ＳＯＲ⁵⁸と、ＳＯ₂Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ⁵⁸との群から独立に選択され、あるいは別法として、さらなる分子Ｑに付着するときには、Ｒ⁵⁷が、Ｏと、ＮＲ⁵⁸と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｎと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁸と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとの群から独立に選択され、Ｒ⁵⁸が、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、ベンジルと、フェニルとの群から独立に選択され、ｘ、ｙ、ｚが独立に１または２であり、Ｍ_tが、^99mＴｃと、¹⁸⁶Ｒｅと、¹⁸⁸Ｒｅとの群から選択される遷移金属放射性核種であり、Ｃ_h'が、遷移金属放射性核種Ｍ_tに配位する放射性核種金属キレート剤であり、各発生時に、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝と、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝と、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ（Ｈ）−との群から独立して選択され、Ｒ⁴⁰が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたシクロアルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアラルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアルカリールとの群から独立的に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、＝０と、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、 −ＣＦ₃と、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＣＨＯと、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^52aと、−ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³)₂と、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＲ⁵⁴Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂、 −ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＲ⁵³と、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^53aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、＝ＮＯＲ⁵³と、ＮＯ₂と、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ⁵³Ｒ^53aと、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³、Ｒ^53aおよびＲ⁵⁴がそれぞれ、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、Ｌ_nの結合の群から独立に選択され、Ａ_L1が、二酸素配位子と機能化アミノカルボキシレートの群から選択される第１の補助配位子であり、Ａ_L2が下記の、の群から選択される放射性薬剤を安定化することのできる補助配位子であり、ここで、ｎが０または１であり、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏと、Ｓとの群から独立に選択され、Ｘ³が各発生時に、Ｃと、ＣＲ⁶⁴と、Ｎとの群から独立に選択され、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が１から４であり、Ｙが、ＢＲ^64-と、ＣＲ⁶⁴と、（Ｐ＝Ｏ）と、（Ｐ＝Ｓ）との群から選択され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆの一方が二重結合であるかぎり、任意選択の二重結合の位置を示し、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された炭素環と、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −ＮＲ⁶⁷Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶、Ｒ^66aおよびＲ⁶⁷が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルの群から選択されることを特徴とする放射性薬剤およびその薬剤学的に許容可能な塩。４．請求項３に記載の放射性薬剤であって、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子と、フィブリン結合ペプチドと、白血球結合ペプチドと、走化性ペプチドと、ソマトスタチン類似体と、セレクチン結合ペプチドの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１〜３であり、Ｌ_nが、 −（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_fＹ²］_f'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"− であり、ここで、ｇ”が０〜５であり、ｆが０〜５であり、ｆ’が１〜５であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が、各発生時に水素と、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルキルおよびアルカリールとの群から独立に選択され、ｘおよびｙが１であり、Ｍ_tが^99mＴｃであり、Ｃ_h'が、Ｒ⁴⁰Ｎ＝Ｎ⁺＝とＲ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝との群から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が各発生時に、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜１つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が各発生時に、Ｌ_nとの結合と、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³およびＲ^53aが各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、Ａ_L1が機能化アミノカルボキシレートであり、ｎが０であり、ＹがＢＲ^64-であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択されるか、あるいは、２つのＲ⁶⁵がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶が水素であることを特徴とする放射性薬剤。５．請求項４に記載の放射性薬剤であって、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と走化性ペプチドとの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）とから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が水素であり、ｚが１であり、Ｒ⁴⁰が、Ｒ⁵²で置換された複素環であり、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ａ_L1がトリシンであり、Ｘ₂が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏとの群から独立に選択され、Ｘ₃がＮであり、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が２から３であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈとの群から独立に選択されることを特徴とする放射薬剤。６．請求項３に記載の放射性薬剤であって、Ｑが、であり、ｄ’が１であり、Ｌ_nは、★で指定された炭素原子においてＱに付着し、下記の化学式を有し、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− Ｃ_h'が、であり、★で指定された炭素原子においてＬ_nに付着し、Ｍ_tが^99mＴＣであり、Ａ_L1がトリシンであり、ｘ、ｙ、ｚが１であり、Ａ_L2が下記の、および群から選択されることを特徴とする放射性薬剤。７．（ｉ）請求項１〜６のいずれかに記載の、有効量の放射性薬剤を哺乳類に投与することと、（ｉｉ）放射線撮影装置を使用して前記哺乳類を走査することとを含むことを特徴とする哺乳類を放射線撮影する方法。８．（ｉ）請求項１〜６のいずれかに記載の、有効量の放射性薬剤を哺乳類に投与することと、（ｉｉ）放射線撮影装置を使用して前記哺乳類を走査することとを含むことを特徴とする、放射線撮影によって哺乳類の血小板沈着部位を視覚化する方法。９．請求項１〜６のいずれかに記載の放射性薬剤組成物を前記咄哺類に投与することと、前記哺乳類を撮影することとを含むことを特徴とする哺乳類の血小板沈着を測定する方法。１０．請求項１〜６のいずれかに記載の放射性薬剤組成物を哺乳類に投与することと、前記哺乳類を撮影することとを含むことを特徴とする、哺乳類の血小板沈着に関連する疾患を診断する方法。１１．放射性薬剤を調製するキットであって、（ａ）下記の化学式を有する、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌試薬と、（Ｑ）_d'Ｌ_n−Ｃ_h （ｂ）二酸素配位子と機能化アミノカルボキシレートとの群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌の第１の補助配位子Ａ_L1と、（ｃ）下記の、の群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な無菌の第２の補助配位子Ａ_L2 と、（ｄ）所定量の薬剤学的に許容可能な無菌還元剤とを含み、（ｅ）任意に、転移配位子と、緩衝剤と、凍結乾燥補助剤と、安定化補助剤と、可溶化補助剤と、静菌剤の群から選択される、所定量の薬剤学的に許容可能な１つまたは複数の無菌成分を含み、ここで、Ｑが生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１から２０であり、Ｌ_nが下記の化学式の連結基であり、Ｍ¹−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_f（Ｚ¹）_f"Ｙ²］_f'−Ｍ² ここで、Ｍ¹が−［（ＣＨ₂）_gＺ¹］_g'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、Ｍ²が−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｚ¹（ＣＨ₂）_g］_g'−であり、ｇが独立して０〜１０であり、ｇ’が独立して０〜１であり、ｇ”が独立して０〜１０であり、ｆが独立して０〜１０であり、ｆ’が独立して０〜１０であり、ｆ”が独立して０〜１であり、Ｙ¹およびＹ²が、各発生時に、結合と、Ｏと、ＮＲ⁶⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−と、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｚ¹が、各発生時に、０〜４つのＲ⁵⁷で置換された、Ｃ₆−Ｃ₁₄の飽和、部分飽和、または芳香族の炭素環系と、任意に０〜４つのＲ⁵⁷で置換された複素環系から選択され、Ｒ⁵³およびＲ⁵⁶が、各発生時に、水素と、０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、アリールが０〜５つのＲ⁵⁷で置換されたアルカリールから独立に選択され、Ｒ⁵⁷は、各発生時に、水素と、ＯＨと、ＮＨＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵⁸と、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵⁸と、Ｃ≡Ｎと、ＳＲ⁵⁸と、ＳＯＲ⁵⁸と、ＳＯ₂Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁵⁸と、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ⁵⁸との群から独立に選択され、あるいは、さらなる分子Ｑに付着するときには、Ｒ⁵⁷は、Ｏと、ＮＲ⁵⁸と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｎと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁸と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁸が、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、ベンジルと、フェニルとの群から独立に選択され、Ｃ_h'が、放射性核種金属キレート剤であり、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）₂と、Ｒ⁴⁰ＮＮＨ₂−と、Ｒ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁸⁰Ｒ⁸¹との群から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたシクロアリキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアラルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアルカリールとの群から独立的に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁵²で置換された複素環の群から独立に選択され、Ｒ⁵²が、各発生時に、Ｌ_nとの結合と、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＣＨＯと、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−ＯＲ⁵³と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵³と、 −ＮＲ⁵⁴Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＲ⁵³Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵³）₂、−ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −ＮＲ⁵⁴ＳＯ₂Ｒ^53aと、−ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ２Ｒ^53aと、−ＳＲ⁵³と、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^53aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、＝ＮＯＲ⁵³と、ＮＯ₂と、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁵³と、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ⁵³Ｒ^53aと、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³、Ｒ^53a、Ｒ⁵⁴がそれぞれ、各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルと、Ｌ_nとの結合とから独立に選択され、Ｒ⁵⁰およびＲ⁸¹が、Ｈと、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルと、−ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀ １−アルケン、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀１−アルキンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和炭素環との群から独立に選択され、ただし、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹のうちの一方がＨまたはアルキルであり、その場合、他方がＨまたはアルキルではないか、または、別法として、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹が一緒になって二価炭素基として下記の化合物を形成することができ、ここで、Ｒ⁸²およびＲ⁸³は、Ｈと、Ｒ⁸⁴と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁸ ⁴ で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された複素環と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された炭素環との群からを独立に選択することができ、または、別法として、Ｒ⁸²とＲ⁸³が一緒になって、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁸⁴が各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−Ｎ（Ｒ⁸⁵）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、 −ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^85aと、−ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＲ⁸⁵Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−ＮＲ⁸⁵Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^85aと、 −ＮＲ⁸⁵Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−ＮＲ⁸⁶ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＲ⁸⁶ＳＯ₂Ｒ^85aと、−ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^85aと、−ＳＲ⁸⁵と、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^85aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁸⁵と、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁸⁵と、＝ＮＯＲ⁸⁵と、 −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ⁸⁵と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈと、２−（１−モルホリノ）エトキシとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵、Ｒ^86aおよびＲ⁸⁶がそれぞれ、各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルとの群から独立に選択され、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮとの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏと、Ｓとの群から独立に選択され、Ｘ³が各発生時に、Ｃと、ＣＲ⁶⁴と、Ｎとの群から独立に選択され、Ｙが、ＢＲ^64-と、ＣＲ⁶⁴と、（Ｐ＝Ｏ）と、（Ｐ＝Ｓ）との群から選択され、ただし、複素環の各環中のヘテロ原子の総数が１から４であり、Ｒ⁶⁴が、各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された炭素環と、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、または別法として、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が、各発生時に、＝Ｏと、Ｆと、Ｃｌと、Ｂｒと、Ｉと、−ＣＦ₃と、 −ＣＮと、ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₃ ⁺と、−ＣＨ₂ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^66aと、−ＯＲ⁶⁶と、 −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶⁶と、 −ＮＲ⁶⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^66aと、−ＮＲ⁶⁶Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−ＮＲ⁶⁷ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＳＯ₂Ｒ^66aと、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、−Ｎ（Ｒ⁶⁶）₂と、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から選択され、Ｒ⁶⁶、Ｒ^66aおよびＲ⁶⁷が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₆アルキルとの群から独立に選択され、ｎが０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆの一方が二重結合であるかぎり、任意選択の二重結合の位置を示す、ことを特徴とするキツト。１２．請求項１１に記載のキットであって、ここで、Ａ_L1が機能化アミノカルボキシレートであり、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体配位子と、フィブリン結合ペプチドと、白血球結合ペプチドと、走化性ペプチドと、ソマトスタチン類似体と、セレクチン結合ペプチドの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１〜３であり、Ｌ_nが、 −（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−［Ｙ¹（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_fＹ²］_f'−（ＣＲ⁵⁵Ｒ⁵⁶）_g"−であり、ここで、ｇ”が０〜５であり、ｆが０〜５であり、ｆ’が１〜５であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、Ｓと、ＳＯと、ＳＯ₂と、ＳＯ₃と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ＝Ｓとから独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が各発生時に、水素と、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびアルカリールの群から独立に選択され、Ｒ⁴⁰が各発生時に、０〜３つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁵² で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が、水素と、０〜１つのＲ⁵²で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁵²で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁵²で置換された複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁵²が各発生時に、Ｌ_nとの結合と、−ＣＯ₂Ｒ⁵³と、−ＣＨ₂ＯＲ⁵³と、 −ＳＯ₃Ｈと、−ＳＯ₂Ｒ^53aと、−Ｎ（Ｒ⁵³）₂と、−Ｎ（Ｒ⁵³）₃ ⁺と、 −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ⁵³と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁵³およびＲ^53aが各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁰が各発生時に、 −ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₅ １−アルケンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₅ １−アルキンと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜３つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹が各発生時に、ＨとＣ₁−Ｃ₅アルキルとの群から独立に選択され、または、別法として、Ｒ⁸⁰およびＲ⁸¹が一緒になって二価炭素基として下記の化合物を形成することができ、ここで、Ｒ⁸²およびＲ⁸³をＨとＲ⁸⁴の群から独立に選択することができ、あるいは別法として、Ｒ⁸²とＲ⁸³が一緒になって、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、 −ＣＨ₂ＯＲ⁸⁵と、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂と、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が各発生時に、水素とＣ₁−Ｃ₃アルキルとの群から独立に選択され、ＹがＢＲ^64-であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜３つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、または別法として、２つのＲ⁶⁴がそれが付着する原子または複数の原子と一緒になって、０〜３つのＲ⁶⁵で置換された、縮合環の芳香族または複素環を形成することができ、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈと、 −ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁶⁶水素であり、ｎが０であることを特徴とするキット。１３．請求項１１に記載のキットであって、Ａ_L1がトリシンであり、Ｑが、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤と走化性ペプチドとの群から選択される生物学的に活性な分子であり、ｄ’が１であり、Ｙ¹およびＹ²が各発生時に、Ｏと、ＮＲ⁵⁶と、Ｃ＝Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）Ｏと、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏと、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨと、Ｃ＝ＮＲ⁵⁶と、ＮＨＣ（＝Ｏ）と、（ＮＨ）₂Ｃ（＝Ｏ）から独立に選択され、Ｒ⁵⁵およびＲ⁵⁶が水素であり、Ｒ⁴⁰が、Ｒ⁵²で置換された複素環であり、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ｒ⁸⁰が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂−Ｃ₃ １−アルケン、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたアリールと、０〜１つのＲ⁸⁴で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹がＨであり、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂との群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が各発生時に、水素とメチルとの群から独立に選択され、Ｘ¹が各発生時に、ＣＲ⁶⁴とＮとの群から独立に選択され、Ｘ²が各発生時に、ＣＲ⁶⁴と、ＣＲ⁶⁴Ｒ⁶⁴と、Ｎと、ＮＲ⁶⁴と、Ｏとの群から独立に選択され、Ｘ³がＮであり、ＹがＢＲ^64-であり、ただし、配位子Ａ_L2の各環中のヘテロ原子の総数が２から３であり、Ｒ⁶⁴が各発生時に、Ｈと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキルと、０〜１つのＲ⁶⁵で置換されたアリールと、Ｒ⁶⁵との群から独立に選択され、Ｒ⁶⁵が各発生時に、−ＮＯ₂と、−ＣＯ₂Ｒ⁶⁶と、−ＯＲ⁶⁶と、−ＳＯ₃Ｈとの群から独立に選択され、Ｒ⁶⁶が水素であり、ｎが０であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆが、ｅとｆのうちの一方が二重結合であるかぎり、住意選択の二重結合の位置を示す、ことを特徴とするキット。１４．請求項１１に記載のキットであって、Ａ_L2が下記の、群から選択され、Ｑが、であり、ｄ’が１であり、Ｌ_nが、★で指定された炭素原子においてＱに付着し、下記の化学式を有し、 −（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− Ｃ_h'が、Ｒ⁴⁰ＮＨ₂−およびＲ⁴⁰Ｒ⁴¹Ｎ−Ｎ＝ＣＲ⁸⁰Ｒ⁸¹から選択され、ここで、Ｒ⁴⁰が各発生時に、Ｒ⁵²で置換された複素環の群から独立に選択され、Ｒ⁴¹が水素であり、Ｒ⁵²がＬ_nとの結合であり、Ｒ⁸⁰が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたＣ₂− Ｃ₃ １−アルケンと、０〜１つのＲ⁸⁴で置換されたアリール、０〜１つのＲ⁸⁴ で置換された不飽和複素環との群から独立に選択され、Ｒ⁸¹がＨであり、Ｒ⁸⁴が各発生時に、−ＣＯ₂Ｒ⁸⁵と、−ＯＲ⁸⁵と、−ＳＯ₃Ｈと、 −Ｎ（Ｒ⁸⁵）₂との群から独立に選択され、Ｒ⁸⁵が発生時に、水素とメチルとの群から独立に選択されることを特徴とするキット。