JP2000507573A

JP2000507573A - ２′―保護，３′―ジメチルアミン，９―エーテルオキシムエリスロマイシンａ誘導体

Info

Publication number: JP2000507573A
Application number: JP9535251A
Authority: JP
Inventors: ヤン，チヨンシー; パテル，ヘマントクマル・エイチ; クー，イー―キン; リウ，チー―ホワ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1996-04-02
Filing date: 1997-02-06
Publication date: 2000-06-20
Anticipated expiration: 2017-02-06
Also published as: ES2188896T3; DE69717613T2; JP4116674B2; EP0891370A1; PT891370E; EP0891370B1; DK0891370T3; WO1997036912A1; DE69717613D1; US5719272A; ATE229029T1

Abstract

(57)【要約】２′−保護，９−エーテルオキシムエリスロマイシンＡ中間体を用いて６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を製造する方法を提供する。２′−位に好ましい保護基はアセチルである。２′−保護，９−エーテルオキシムエリスロマイシンＡ誘導体も提供する。３′Ｎ−保護基を必要とせずに３′アミンの第四級塩の生成を阻害する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】２′−保護，３′−ジメチルアミン，９−エーテルオキシムエリスロマイシンＡ誘導体発明の技術分野本発明の分野はエリスロマイシン誘導体である。より特定的に言えば、本発明は、２′−保護，３′−ジメチルアミン，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体、及び６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造における該誘導体の使用に関する。発明の背景以下に示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、強力なマクロライド抗生物質である（米国特許第４，３３１，８０３号）。種々の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ製造法が記載されている。６−Ｏ− メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの２′−Ｏ−３′−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体をメチル化することにより製造し得る（米国特許第４，３３１，８０３号）。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体からも製造し得る（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号；同第４，６８０，３８６号；同第４，６６８，７７６号；同第４，６７０，５４９号及び同第４，６７２，１０９号並びにヨーロッパ特許出願第０２６０９３８Ａ２号参照）。９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体に関する上記文献では、メチル化の間、オキシムを、２−アルケニル基（米国特許第４，６７０，５４９号）、ベンジル若しくは置換ベンジル基（米国特許第４，６８０，３８６号及び同第４，６７０，５４９号）、又は低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、アリール置換メチル、置換オキシアルキル及び置換チオメチルからなる群から選択される基（米国特許第４，６７２，１０９号）を用いて保護する。現行の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ製造法には難点がある。例えば、２′−ＯＨ基の保護が不十分だと、望まれていない該基のメチル化が生ずる。２′−ＯＨ基の現行の保護法は満足すべきものではない。というのは、該方法では３′−窒素の保護も必要だからである。米国特許第４，６８０，３８６号は、ベンジルオキシカルボニル基を用いた２′−ＯＨ基の保護法を開示している。しかし、そのような環境下では、３′−窒素もＮ−脱メチル化され、それによってＮ−ベンジルオキシカルボニルが生成する。この３′−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は６−Ｏ−メチル化後に脱保護しなければならない。３′ −ジメチルアミノ基は６−Ｏ−メチル化後にＮ−メチル化すると再生する。米国特許第４，６７０，５４９号は、ベンジル又は類似の置換基として２′−ＯＨを保護する方法を開示している。これらの条件下では、３′−窒素基も、第四級塩として保護しなければならない。この第四級塩を６−Ｏ−メチル化後に除去して３′−ジメチルアミノ基を再生しなければならない。オキシアルキルで保護された９−オキシムの脱保護は過酷な条件下に実施しなければならず、それによって不要な副生成物が生成する。他の例として、２′−ヒドロキシ基の保護にベンジルオキシカルボニル基を用いる場合（米国特許第４，３１１，８０３号）には、極めて刺激性且つ毒性のクロロギ酸ベンジルを大量に必要とする。穏和な中性合成条件を用いる６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの迅速で効率的な製造法を提供することが引き続き求められている。特に、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ誘導体製造法のアルキル化ステップにおいてデソサミン窒素で第四級アンモニウム塩が生成することを回避又は最小限にすることが望ましい。発明の要旨本発明は、クラリスロマイシン及びエリスロマイシンＡの他の６−Ｏ−アルキル類似体の効率的且つ実用的な合成法を提供する。該合成法は、９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体で出発し、該誘導体の２′位をＯ−保護基で保護して、２′−保護，３′−ジメチルアミン，９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡを生成し、該２′−保護誘導体を、メチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下に、アルキル化剤、典型的にはメチル化試薬と反応させる。好ましい９−Ｏ− 保護オキシムはアルキルシクロヘキシルオキシム又はハロベンジルオキシムである。２′−位に好ましいＯ−保護基はアセチルまたはベンゾイルである。本発明はさらに、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造における中間体として用いられる、２′−保護，３′−ジメチルアミン，９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体を提供する。本発明は、さらに別の態様において、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ化合物の製造における第四級アンモニウム塩の生成を阻害する方法を提供し、該方法は：メチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下に、保護エリスロマイシンＡ化合物をアルキル化剤と反応させるステップ（ここで、該保護エリスロマイシンＡ化合物は、少なくとも１種の９−オシキム保護基と、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシカルボニル、不飽和アルコキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル、アシル及びアロイルからなる群から選択される１種の２′−ヒドロキシル保護基を含む）；及び９−位及び２′−位を脱保護して、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを得るステップ；を含む。アルキル化剤が、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、クラリスロマイシンを生成させるメチル化剤であるのが好ましい。特定の原理に拘束されることは本意ではないが、アルキル化反応におけるメチル−ｔ−ブチルエーテルの作用はアルキル化反応の速度を制御したり、遅らせたりすることであると考えられる。該作用は、３′Ｎが保護されていないときでも第四級アンモニウム塩の生成を減少させ且つ目的化合物の収率を増大させると考えられる。図面の簡単な説明本明細書の一部を構成する図面において：図１は、９−オキシムにはイソプロピルシクロヘキシルケタール保護基を、また２′−ＯＨにはアセチル保護基を用いる、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造法の第１の実施態様を示している。図２は、９−オキシムには２−クロロベンジル保護基を、また２′−ＯＨにはアセチル保護基を用いる、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造法の第２の実施態様を示している。図３は、９−オキシムにはシクロヘキシルケタール保護基を、また２′−ＯＨにはベンゾイル保護基を用いる、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造法の第３の実施態様を示している。図４は、９−オキシムには２−クロロベンジル保護基を、また２′−ＯＨにはベンゾイル保護基を用いる、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造法の第４の実施態様を示している。発明の詳細な説明本明細書では、本発明の特定の成分を示すために多くの規定用語が用いられている。該目的で使用されている場合、該用語は以下の意味を有するものとする：用語「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びネオペンチルを含むがそれらには限定されない。該アルキルが１〜４個の炭素を有するものであればなお好ましい。用語「アルキル化剤」とは、求核部位上にアルキル基を置き得る試薬を指し、例えば、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル及び臭化ｎ−プロピルなどのハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジ−ｎ−プロピルなどの硫酸ジアルキル；並びにｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピルなどのアルキル又はアリールスルホン酸などを含むがそれらには限定されない。用語「アリール（低級アルキル）」とは、１〜３個の芳香族炭化水素基が付加した低級アルキル基、例えば、ベンジル、ジフェニルベンジル、トリチル及びフェニルエチルなどを指す。用語「アリールオキシ」とは、エーテル結合を介して（即ち、酸素原子を介して）分子の残りの成分に結合した芳香族炭化水素基、例えばフェノキシを指す。用語「シクロアルキル」とは、環中に３〜８個の炭素原子を有し、場合によって、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の追加の基で置換された飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、１−フルオロシクロプロピル及び２−フルオロシクロプロピルが含まれるがそれらには限定されない。用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含み且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、２−又は３−ブテニル、２−、３−又は４−ペンテニル、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル及びその異性体が挙げられる。用語「低級アルコキシ」とは、エーテル結合を介して（即ち、酸素原子を介して）分子の残りの成分に結合した低級アルキル基を指す。低級アルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれるがそれらには限定されない。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びネオペンチルを含むがそれらには限定されない。用語「極性非プロトン性溶媒」とは、容易に除去し得るプロトンを欠く極性有機溶媒を指し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル又は酢酸エチルなどを含むがそれらには限定されない。用語「強アルカリ金属塩基」とは、弱共役酸を有するアルカリ金属塩基を指し、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどを含むがそれらには限定されない。用語「置換アリール（低級アルキル）」とは、それぞれ独立に、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル及び（低級アルキル）アミノから選択される１〜３個の非水素環置換基を有する上記定義のアリール（低級アルキル）残基を指す。置換アリール（低級アルキル）基の例には、２− フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルエチル及び２，４−ジフルオロフェニルプロピルが含まれる。用語「弱有機アミン塩基」とは、強共役酸を有する有機アミン塩基を指し、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン及び１− エチルピペリジンなどが含まれるがそれらには限定されない。本発明は、１つの態様において、エリスロマイシンＡの６−Ｏ−アルキル誘導体の製造法を提供する。該方法は、９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体の２′位を選択的に保護するステップと、該２′−保護誘導体を、メチル− ｔ−ブチルエーテルの存在下に、アルキル化剤、典型的にはメチル化剤と反応させるステップとを含む。本発明の方法は、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体で出発する。９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体は、当業界で周知の標準法を用いて製造する。簡潔に言えば、エリスロマイシンＡを、塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基、メタノール中の遊離ヒドロキシルアミン、又はヒドロキシルアミン及び有機酸と反応させる〔例えば、米国特許第５，２７４，０８５号（該特許の開示は本明細書に参照として組み込むものとする）〕。９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体を、式Ｒ¹−Ｘ｛ここで、Ｒ¹は、アルキル置換又は非置換シクロヘキシル（例えば、イソプロピルシクロヘキシル）、低級アルケニル（例えば、アリル基など）、アリール置換メチル基（例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｏ−クロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、ｍ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、１−ナフチルメチル基など）、置換オキシアルキル基〔例えば、メトキシメチル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、（２−エトキシエトキシ）メチル基、（２−メチルプロポキシ）メチル基、２−クロロエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、２− エトキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−クロロフェノキシエチル基など〕、置換アルキル基〔例えば、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル基、３，３−ジメチル−２−オキソブチル基など〕、又は置換チオメチル基（例えば、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、フェニルチオメチル基など）のような保護基であり、Ｘはハロゲン（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）又はスルホネート酸（例えば、メシラート、トシラート）である｝の物質と反応させて、９−Ｏ−保護オキシムに変換する。９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体は、以下の構造Ｉ：｛式中、Ｒ¹は、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）基、又は置換アリール（低級アルキル）基、及び〔ここで、Ｒ²は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基からなる群から選択され；Ｒ³は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基からなる群から選択され；Ｒ⁴は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ²とＲ³、Ｒ²とＲ⁴又はＲ³とＲ⁴は結合している原子と一緒になって、酸素原子１個を含む５〜７員環を生成するか；あるいは、Ｒ⁴とＲ³は結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル基を生成し；但し、置換基ペア（Ｒ²とＲ³）、（Ｒ²とＲ⁴）又は（Ｒ³とＲ⁴）のうち１ペアのみが、結合している原子と一緒になって上９記定義の環を生成し得る〕から選択される｝を有する。構造Ｉの化合物は、空間的結合配向無しで示されている。従って、構造Ｉは、結合配向の全ての組み合わせを規定し、可能な立体構造（例えば、エピマー）を全て包含するものとする。好ましい実施態様において、構造Ｉの結合配向は、６ −Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに関して先に示されたものと同一である。当業界では周知のように、エリスロマイシンＡを６−ヒドロキシル位で効率的且つ選択的にアルキル化するためには、アルキル化に先だって２′位のヒドロキシル基をＯ−保護する必要がある。該ヒドロキシル基のＯ−保護は、アルキル化前のどの時点で行ってもよい。好ましい実施態様においては、２′位のＯ−保護は、アルキル化の直前に行う。２′−ヒドロキシルのＯ−保護は、慣用のＯ−保護基を用いて行う（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号参照）。そのようなＯ−保護基の好ましい例は、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロプキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ −ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、Ｓ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基など）；アルコキシアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−エトキシエチルカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、２−ブトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル基など）；ハロアルコキシカルボニル基（例えば、２−クロロエトキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基など）；不飽和アルコキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブテノキシカルボニル基、３−メチル−２− ブテノキシカルボニル基など）；置換ベンジルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基など）；及び置換フェノキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル基、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル基、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル基、ｐ−クロロフエノキシカルボニル基、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニル基など）；通常の有機合成に用いられるアロイル基、アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などの低級アルキルモノカルボニル基；アクリルオキシ基、メタクリルオキシ基などの低級アルケニルモノカルボニル基；メトキシカルボニルメチルカルボニル基、エトキシカルボニルメチルカルボニル基、エトキシカルボニルエチルカルボニル基などの低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基；ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、３，４，５−トリメトキシベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基、ジフェニルアセチル基、１−ナフタレンアセチル基、２−ナフタレンアセチル基などのアリールカルボニル基）である〔例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１（該文献の開示は本明細書に参照として組み込むものとする）参照〕。２′−保護，９−Ｏ−保護オキシム誘導体は、上記構造Ｉの化合物を対応ハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）又は酸無水物と反応させて製造する。２′ −ヒドロキシルのＯ−保護により、以下の構造IIの２′−保護，９−Ｏ−保護オキシムが生成する：〔式中、Ｒ¹は上記定義の通りであり；Ｒ⁵は、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシカルボニル、不飽和アルコキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル又は置換フェノキシカルボニルであり；Ｒ⁶は、水素であるか、又は上記定義の通りのＲ⁵である〕。Ｒ⁵はアリールカルボニル又は低級アルキルモノカルボニルであるのが好ましい。Ｒ⁵がベンゾイル又はアセテートであればなお好ましい。２′−位の保護は塩基及び溶媒の存在下に行う。適当な塩基は、トリエチルアミン、ピリジン及びジエチルアミンなどの有機塩基である。好ましい溶媒の例は、塩化メチレンなどの有機溶媒である。次いで、上記構造IIの化合物を選択的にアルキル化するが、通常は６位をメチル化する。エリスロマイシンＡ誘導体の６位のアルキル化の手順及び試薬は当業界では周知である（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号及び同第４，６７０，５４９号参照）。簡潔に言えば、構造IIの化合物を塩基の存在下に適当なアルキル化剤と反応させる。好ましいアルキル化剤の例は、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル及びメタンスルホン酸ｎ−プロピルである。好ましい塩基の例は、好ましくは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される強アルカリ金属塩基や、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン及び１−エチルピペリジンからなる群から選択される弱有機アミン塩基である。メチル化ステップは、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの適当な溶媒中で行う。好ましい溶媒の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル若しくは酢酸エチルなどの極性非プロトン性溶媒、又はそのような極性非プロトン性溶媒の混合物であり、該溶媒は、アルキル化の実施に十分な時間、好ましくは１〜８時間の間、十分な反応温度、好ましくは−１５℃〜室温に維持される。生成した６−Ｏ−アルキル誘導体は以下の構造IIIを有する：（式中、Ｒ¹、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記定義の通りであり、Ｒ⁷はアルキルである）。Ｒ⁷ は低級アルキルであるのが好ましく、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであればなお好ましい。メチル−ｔ−ブチルエーテルが存在すると、恐らくアルキル化速度を制御及び／又は遅らせたりすることにより、デソサミン糖上でのＮ−アルキル化第四級塩の生成を阻害したり、最小限にしたりするようである。６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造は、２′−位及び９−オキシムからＯ−保護基を除去し、次いで９−オキシムを脱オキシム化して行う。２′−位の保護基を除去する方法は当業界では周知であり、保護基の性質に応じて異なる。例えば、２′−位がアセチル化されている場合、該アセチル基は、アセチル化誘導体をアルキルアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなど）と反応させて除去し得る。該反応は、酸（例えば、ギ酸、酢酸）、塩基（Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃）又は水の存在下にも不在下にも生起し得る。９−オキシム位のＯ−保護基を除去する方法は当業界では周知であり、保護基の性質に応じて異なる。例えば、９−Ｏ−保護オキシムが９−オキシムケタール（例えば、９−オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタール）である場合、９ −オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタール誘導体をアルコールの存在下に酸で処理して脱ケタール化する。好ましい酸は、ギ酸などの有機酸である。好ましいアルコールはメタノールなどのアルキルアルコールである。９−Ｏ−保護オキシムが９−オキシムハロベンジル化合物（例えば、９−オキシム−２−クロロベンジル）である場合、９−オキシムハロベンジル化合物をパラジウムの存在下にアルコール中の酸と反応させて脱ベンジル化し得る。６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造における最終ステップは脱オキシム化である。脱オキシム化は、当業界で周知の標準法に従って行う（例えば、米国特許第４，６７２，１０９号参照）。簡潔に言えば、９−オキシム誘導体を、アルコール（例えば、エタノール）中の亜硫酸水素ナトリウムと反応させ、還流させる。溶液を冷却、アルカリ化し、水性重炭酸ナトリウムで沈降させる。上記反応で生成した沈降物を濾過して捕集し、洗浄して、アルコールで再結晶させる。本発明の方法を用いた６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの合成法の詳細な説明は以下の実施例に記載されている。本発明による合成図式の４つの実施態様の概略図が、図１、図２、図３及び図４に示されている。図１では、９−オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタ−ルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物１−１）を、ジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）及びピリジンの存在下に無水酢酸（Ａｃ₂Ｏ）と反応させて、２′−アセチル（ＡｃＯ），９− オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタールエリスロマイシンＡ誘導体（化合物１−２）を生成する。次いで、化合物１−２を、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の存在下に、適切な溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ＴＨＦ］中のメチル化剤（ＭｅＸ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させて、２′−アセチル，６−Ｏ −メチル，９−オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタールエリスロマイシンＡ誘導体（化合物１−３）を生成する。化合物１−３をアルコール中のギ酸と反応させて９位のケタール基と２′−位のアセチル基を除去し、２′−ＯＨ，６−Ｏ−メチル，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物１−４）を生成する。次いで、化合物１−４を脱オキシム化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。図２では、２′−ＯＨ，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物２− １）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下に２−クロロベンジルクロリド及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させて、９−オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物２−２）を生成する。次いで、化合物２−２をジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）及ピリジンの存在下に無水酢酸（Ａｃ₂Ｏ）と反応させて、２′−アセチル（ＡｃＯ），６−ＯＨ，９ −オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物２−３）を生成する。次いで、化合物２−３を適切な溶媒［ＤＭＳＯ、ＴＨＦ］及びメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の臭化メチル（ＭｅＢｒ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させて、２′−アセチル，６−Ｏ−メチル，９−オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物２−４）を生成する。化合物２−４を水中のメタノール（ＭｅＯＨ）と反応させて２′位のアセチル基を除去し、６−Ｏ−メチル，９−オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物２−５）を生成する。次いで、化合物２−５を脱ベンジル化及び脱オキシム化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。図３では、ピリジンの存在下に、９−ケタールオキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物３−１）を安息香酸無水物（Ｂｚ₂Ｏ）と反応させ、２′−ベンゾイル，９−ケタールオキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物３−２）を生成する。次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下に、化合物３−２を、適切な溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ＴＨＦ］中のメチル化剤（Ｍｅｘ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させ、２′−ベンゾイル，６−Ｏ−メチル，９ −ケタールオキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物３−３）を生成する。化合物３−３をアルコール／Ｋ₂ＣＯ₃、次いでアルコール／及びギ酸と反応させて化合物３−３の２′位のベンゾイル基を除去し、６−Ｏ−メチル，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物３−４）を生成する。次いで、化合物３−４を脱オキシム化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。図４では、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体（化合物４−１）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下に、２ −クロロベンジルクロリド及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させ、９−オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物４−２）を生成する。次いで、化合物４−２をジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）及びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の存在下に安息香酸無水物（Ｂｚ₂Ｏ）と反応させ、２′−ベンゾエート，９−オキシム−２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物４−３）を生成する。次いで、化合物４−３を適切な溶媒［ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及びメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）］中の臭化メチル（ＭｅＢｒ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）と反応させ、２′−ベンゾエート，６−Ｏ−メチル，９−オキシム−２− クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物４−４）を生成する。化合物４−４を水中のメタノール（ＭｅＯＨ）及び炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）と反応させて２′位のベンゾイル基を除去し、６−Ｏ−メチル，９−オキシム− ２−クロロベンジルエリスロマイシンＡ誘導体（化合物４−５）を生成する。次いで、化合物４−５を脱ベンジル化及び脱オキシム化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。本発明はさらに、エリスロマイシンＡの２′−保護，３′−ジメチルアミン，９−Ｏ−保護オキシム誘導体を提供する。該誘導体は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの合成における中間体である。本発明のそのような誘導体は、６′ −位をアルキル化（即ち、６−Ｏ−アルキル）し得る。従って、本発明の９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体は以下の構造IVに対応する：（式中、Ｒ¹、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記定義の通りであり、Ｒ⁸は、水素又はアルキルである）。アルキルは低級アルキルであるのが好ましく、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであればなお好ましい。以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を示すものであり、本明細書及び請求の範囲を限定するものではない。実施例１２′−アセチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のエリスロマイシンＡオキシムイソプロピルシクロヘキシル（ＩＰＣＨ）ケタール（２０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、Ａｃ₂Ｏ（２０ｍｌ）及びピリジン（３５ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、水（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をｔ−ブチルメチルエーテル／飽和ブライン（５００ｍｌ／１５０ｍｌ）中に注いだ。有機層を飽和ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄で脱水、濾過、蒸発乾固して、固体として２′−アセチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（１８ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ：１．４５（３Ｈ，６−ＣＨ₃），３．６５（１Ｈ，１１−ＣＨ），１．１４（３Ｈ，１２−ＣＨ₃），２．０７（３Ｈ，２′−Ａｃ），２．３１（６Ｈ，Ｎ−（ＣＨ₃）₂），３．３６（３Ｈ，３″−ＯＣＨ₃）；¹³ ＣＮＭＲ δ：６７．２（６−Ｃ），７０．６（１１−Ｃ），７４．１（１２−Ｃ），１７０．０（２′−Ｃ＝Ｏ），６３．６（３″−ＣＨ），７７．９（４″−ＣＨ），４９．４（３″−ＯＣＨ₃），１６９．８（９−Ｃ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９３０。実施例２２′−アセチル６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中の２′−アセチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（５．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍの臭化メチルの溶液（２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、粉末化水酸化カリウム（１．２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌し、次いで、メチルアミン水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（３５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍｌ）及び飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空除去し、ガラス状固体として２′−アセチル６− Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（４．２ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ：１．４１（３Ｈ，６−ＣＨ₃），３．０８（３Ｈ，６−ＯＣＨ₃ ），３．７１（１Ｈ，１１−ＣＨ），２．０６（３Ｈ，２′−Ａｃ），２．３２（６Ｈ，Ｎ−（ＣＨ₃）₂），３．０５（１Ｈ，４″−ＣＨ）；¹³ ＣＮＭＲ δ：６８．７（６−Ｃ），７０．１（１１−Ｃ），１７０．０（２′−Ｃ＝Ｏ），６３．６（３″−ＣＨ），７７．８（４″−ＣＨ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９４４。実施例３６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨの調製メタノール（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の２′−アセチル６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５８時間攪拌した。溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空除去し、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨ（２．４ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ：１．４５（３Ｈ，６−ＣＨ₃），３．１１（３Ｈ，６−ＯＣＨ₃ ），３．２０（１Ｈ，２′−ＣＨ），２．３０（６Ｈ，（Ｎ−ＣＨ₃）₂）；¹³ ＣＮＭＲ δ：７８．７（６−Ｃ），５１．２（６−ＯＣＨ₃），１６９．８（９−Ｃ），７１．１（２′−ＣＨ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９０２。実施例４２′−アセチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールからのクラリスロマイシンの調製２′−アセチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（１．３７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（１２．５ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）及び臭化メチル（１．７５ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、粉末化ＫＯＨ（０．３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９分間攪拌し、次いで、ヘプタン（５０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、溶媒を除去して、メチル化生成物（１．０４ｇ）を得た。固体をメタノール（３０ｍｌ）及び５％炭酸カリウム溶液（８ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾過して除去した。溶媒を真空下にストリッピングし、ジアセチル生成物（０．９ｇ）を得た。該ジアセチル生成物を３Ａアルコール（６０ｍｌ）及び水（６０ｍｌ）に溶解した。ギ酸（１３滴）を加え、溶液を４時間６０〜６５℃に加熱した。重亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）を加え、反応混合物をさらに４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次いで、沈降物が現れるまで真空下にストリッピングした。不均一混合物を酢酸イソプロピル（１００ｍｌ）で抽出した。層を分離した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、溶媒を除去して、クラリスロマイシン（０．４１ｇ）を得た。該水溶液を塩化メチレンで再分離して、さらに０．２ｇのクラリスロマイシンを得た。実施例５エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］の調製ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−オキシム（１５ｇ）の溶液を５℃に冷却した。この溶液に、２−クロロベンジルクロリド（３．２ｇ）及び８５％水酸化カリウム粉末（１．５ｇ）を加えた。混合物を５〜１０℃で３時間攪拌した。４０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸イソプロピル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２ ×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空下に蒸発乾固し、白色固体生成物をヘプタンですり砕き、濾過、乾燥して、生成物１１ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ：２．２８（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂），３．３１（３Ｈ，ｓ，３″−ＯＣＨ₃），５．１６（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）；¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４０．２（−Ｎ（ＣＨ₃）₂），４９．４（３″ −ＯＣＨ₃），７３．０（−ＯＣＨ₂）。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ８７２。実施例６エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−２′アセテートの調製ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］（６ｇ）の溶液に、ピリジン（１２ｍｌ）及び無水酢酸（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水性層をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を蒸発乾固して、白色固体として生成物（６ｇ）を得た。該生成物を酢酸イソプロピルから再結晶した。生成物を¹Ｈ及び¹³ ＣＮＭＲにかけて特性決定した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＣＨ₃ ），２．２７（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ₃）₂），３．３５（３Ｈ，ｓ，３″−ＯＣＨ₃），５．１７（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₂）。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ９１５。実施例７エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジルオキシム］−２′−アセテート−６−Ｏ−メチルの調製ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロベンジル）オキシム］−２′−アセテート（５ｇ）の溶液を３℃に冷却した。該混合物に、メチル−ｔ−ブチルエーテル中２Ｍの臭化メチルの溶液（２０ｍｌ）及び８５％水酸化カリウム粉末（１．１ｇ）を加え、３〜５℃で５時間攪拌した。４０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え、混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空下に蒸発乾固して、白色固体として生成物（４．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ９２９。実施例８エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−６−Ｏ− メチルの調製エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−２′− アセテート−６−Ｏ−メチル（１．５ｇ）をメタノール（１２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で５０時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、ガム状残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテルに溶解した。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水、蒸発乾固して、白色固体（１．５ｇ）を得た。該生成物をメタノールから再結晶した。該生成物を¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲにかけて特性決定した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ：２．３０（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂），３．３０（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ₃），３．３１（３Ｈ，ｓ，３″−ＯＣＨ₃），５．１３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂）；¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４０．２（−Ｎ（ＣＨ₃）₂），４９．４（３″−ＯＣＨ₃），５０．８（６−ＯＣＨ₃），７２．６（−ＯＣＨ₂ ）。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ８８７。実施例９２′−ベンゾイルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製塩化メチレン（９０ｍｌ）中のエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２７ｇ，２２．５ｍｍｏ１）、Ｂｚ₂Ｏ（１６ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）の混合物を室温で６０時間攪拌し、水（１００ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物を塩化メチレン中に注いだ。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄で脱水、シリカゲル（４５０ｇ）を通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％メタノールで溶離、蒸発乾固して、白色固体として生成物（２６．３ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ：１．４７（３Ｈ，６−ＣＨ₃），２．３８（６Ｈ，Ｎ−（ＣＨ₃ ）₂），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｐｈ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｐｈ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ）；¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４０．３（−Ｎ（ＣＨ₃）₂），４９．５（３″ −ＯＣＨ₃），７５．２（６−Ｃ），１６５．４（２′−ＰｈＣＯ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９９３、８５３、６９５、２６２。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９９３。実施例１０２′−ベンゾイル６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタールの調製テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）及びジメチルスルホキシド（１８ｍｌ）中の２′−ベンゾイルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（５．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃に冷却した。該溶液に、ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍの臭化メチルの溶液（１６ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）と粉末化水酸化カリウム（１．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２．０時間攪拌し、次いで、メチルアミン水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍｌ）及び飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水した。溶媒を真空除去し、白色固体として２′−ベンゾイル６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（４．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１００６。実施例１１６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨの調製メタノール（４５ｍｌ）中の２′−ベンゾイル６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨケタール（２．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１２ｍｌ）を加えた。濁った混合物を５５〜６０℃で４８時間加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、水で洗浄、５０℃で２０時間真空乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシムＩＰＣＨ（１．２ｇ）を得た。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５１．２（６−ＯＣＨ₃），７８．７（６−Ｃ），７１．１（２′−ＣＨ），１６９．８（９−Ｃ），４９．５（３″−ＯＣＨ₃ ），７５．２（６−Ｃ），１６５．４（２′−ＰｈＣＯ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９０２、７６３、７４５、６０５。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ９０２。実施例１２エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−２′−ベンゾエート（３）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム（２５ｇ）の溶液に、安息香酸無水物（１２．５ｇ）及びトリエチルアミン（８ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で５２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。水（１００ｍｌ）を加え、５０％ＮａＯＨを用いて水性層のｐＨを１３に調整した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を蒸発乾固し、白色固体として生成物（２３ｇ）を得、酢酸エチルから再結晶した。該生成物を¹Ｈ及び¹³ＣＮＭＲにかけて特性決定した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，５００ＭＨｚ）δ：２．２６（６Ｈ，ｓ，−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂），３．４１（３Ｈ，ｓ，３″−ＯＣＨ₃），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ ）；¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４０．７（−Ｎ（ＣＨ₃）₂），４９．４（３″ −ＯＣＨ₃），７３．０（−ＯＣＨ₂），１７５．２（Ｃ＝Ｏ）。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ９７７。実施例１３エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム−２′−ベンゾエート−６−Ｏ−メチル（４）ジメチルスルホキシド（３５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中のエリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−２′−ベンゾエート（７ｇ）の溶液を３℃に冷却した。該混合物に、メチル−ｔ−ブチルエーテル中２Ｍの臭化メチルの溶液（３５ｍｌ）及び８５％水酸化カリウム粉末（１．４ｇ）を加え、混合物を３〜５℃で６．５時間攪拌した。４０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え、混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を真空下に蒸発乾固し、白色固体として生成物（６．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ９９１。実施例１４エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−６−Ｏ− メチル（５）エリスロマイシンＡ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］−２′− ベンゾエート−６−Ｏ−メチル（４；１．０ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）及び水（７ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｋ₂ＣＯ₃（７００ｍｇ）を加え、混合物を５５〜６０℃ で４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体生成物を濾過し、５０％水性メタノール（１０ｍｌ）で洗浄、乾燥して、白色固体（３００ｍｇ）を得た。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４０．３（−Ｎ（ＣＨ₃）₂），４９．５（３″ −ＯＣＨ₃），５０．８（６−ＯＣＨ₃），７２．７（−ＯＣＨ₂）。ＭＳ（ＣＩ，ＭＨ⁺）ｍ／ｚ８８７。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クー，イー―キンアメリカ合衆国、イリノイ・60089、バフアロー・グローブ、サテンウツド・テラス・493 (72)発明者リウ，チー―ホワアメリカ合衆国、イリノイ・60048、グリーン・オークス、レイン・コート・31645

Claims

【特許請求の範囲】１．６−Ｏ−アルキル−エリスロマイシンＡの製造方法であって、エリスロマイシンＡの９−Ｏ−保護オキシム誘導体の２′−ヒドロキシル位を、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシカルボニル、不飽和アルコキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル、アシル又はアロイル保護基で保護して、エリスロマイシンＡの２′−保護，９−Ｏ−保護オキシム誘導体を生成するステップ；メチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下に、該２′−保護誘導体をアルキル化剤と反応させるステップ；及び９−位及び２′−位を脱保護して、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを得るステップ；を含む方法。２．２′−位の保護基が、アリールカルボニル又は低級アルキルモノカルボニルである、請求項１に記載の方法。３．アリールカルボニルがベンゾイルである、請求項２に記載の方法。４．低級アルキルモノカルボニルがアセチルである、請求項２に記載の方法。５．９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体が９−Ｏ−ハロベンジルオキシム又は９−Ｏ−アルキルシクロヘキシルオキシムエリスロマイシンＡ誘導体である、請求項１に記載の方法。６．９−Ｏ−ハロベンジルオキシムエリスロマイシンＡ誘導体が９−Ｏ−２− クロロベンジルオキシムエリスロマイシンＡである、請求項５に記載の方法。７．９−Ｏ−アルキルシクロヘキシルオキシムエリスロマイシンＡ誘導体が９ −オキシムイソプロピルシクロヘキシルケタ−ルエリスロマイシンＡである、請求項５に記載の方法。８．以下の構造：｛式中、Ｒ¹は、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）基、置換アリール（低級アルキル）基、及び〔ここで、Ｒ²は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基からなる群から選択され；Ｒ³は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基からなる群から選択され；Ｒ⁴は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ²とＲ³、Ｒ²とＲ⁴又はＲ³とＲ⁴はそれらが結合している原子と一緒になって、酸素原子１個を含む５〜７員環を生成するか；あるいは、Ｒ⁴とＲ³はそれらが結合している原子と一緒になって、５〜７員シクロアルキル基を生成し；但し、置換基ペア（Ｒ²とＲ³）、（Ｒ²とＲ⁴）又は（Ｒ³とＲ⁴）のうち１ペアのみが、それらが結合している原子と一緒になって上記定義の環を生成し得る〕から選択され；Ｒ⁵は、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシーカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、不飽和アルコキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル又はアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニルであり；Ｒ⁶は、水素又はＲ⁵であり；Ｒ⁸は水素又はアルキルである｝の化合物。９．Ｒ⁸が水素である、請求項８に記載の化合物。 10．Ｒ⁸がメチルである、請求項８に記載の化合物。 11．６−Ｏ−アルキル−エリスロマイシンＡ化合物の製造における第四級アンモニウム塩の生成を阻害する方法であって、メチル−ｔ−ブチルエーテルの存在下に、保護エリスロマイシンＡ化合物をアルキル化剤と反応させるステップ（ここで、該保護エリスロマイシンＡ化合物は、少なくとも１種の９−オシキム保護基と、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ−カルボニル、ハロアルコキシカルボニル、不飽和アルコキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、置換フェノキシカルボニル、アシル及びアロイルからなる群から選択される２′−ヒドロキシル保護基とを含む）；９−位及び２′−位を脱保護して、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを得るステップ；を含む方法。 12．アルキル化反応の速度を制御することにより、第四級アンモニウム塩の生成を阻害する、請求項１１に記載の方法。 13．アルキル化剤がメチル化剤である、請求項１１に記載の方法。