JP2000507965A

JP2000507965A - 三環式ベンゾ［ｅ］イソインドール及びベンゾ［ｈ］イソキノリン

Info

Publication number: JP2000507965A
Application number: JP10530534A
Authority: JP
Inventors: ベース，ミカエル; シュターデラー，ハインツ; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1997-01-08
Filing date: 1998-01-07
Publication date: 2000-06-27
Anticipated expiration: 2018-01-07
Also published as: ATE257470T1; DE69820989T2; EP0958285A1; AU5986698A; BR9807100A; DE69820989D1; EP0958285B1; DK0958285T3; CA2276098A1; JP3297058B2; WO1998030546A1; CA2276098C; AU742735B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規のベンゾ［ｅ］−イソインドール及びベンゾ［ｈ］−イソキノリンに関する。発明の化合物は、セロトニン受容体（５ＨＴ₂）に結合できるため、うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖発作、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防に、特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】三環式ベンゾ［ｅ］イソインドール及びベンゾ［ｈ］イソキノリン本発明は、三環式化合物に関する。特に、式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルを意味し、或はＲ²及びＲ³は、一緒になって、− Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を表し；Ｒ⁵は、水素、低級アルキル又はベンジルを意味し；そしてｎは、０又は１である）のベンゾ［ｅ］イソインドール及びベンゾ［ｈ］イソキノリン並びに式（１）の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩（ただし、ラセミ体２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを除く）に関する。式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（ＤＥ１９２６０２２）を除いて新規である。この公報に記載されている化合物は、打撲傷、捻挫又は骨折の後の炎症並びに水腫に対して使用する消炎の性質を有する。発明の化合物は、セロトニン受容体（５ＨＴ₂）に結合できるため、うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖発作、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防に、特に適している。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ体混合物及びそれ自体の対応するエナンチオマー並びに製薬学的に活性な物質、それら化合物及び塩の製造、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩を含む医薬、そのような医薬の製造、並びに、病気、特に前述した種類の病気又は障害を制御或は予防する式（Ｉ）及びその製薬学的に許容し得る塩の使用、並びにそれぞれに対応する医薬の製造である。示された公知の化合物自体のみ、前記の本発明の目的から除かれる。用語「低級」は、最大７個、好ましくは４個までの炭素原子を有する残基を示し、「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル又はｔ−ブチルのような直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を示し、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような酸素原子を介して結合するアルキル基を意味する。「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩを意味することができる。用語「製薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸の塩を包含する。Ｒ⁴が水素を意味し、Ｒ⁵がメチルを意味し、ｎが１である化合物が好ましい。したがって、Ｒ¹が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はメチルを意味し、Ｒ²が、水素、又はエチルを意味し、Ｒ³が、水素、メチル又はメトキシを意味する化合物がそれに当たる。本発明の範囲の式（Ｉ）により定義される物質の種類の特に好ましい代表例のいくつかは： rac−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オン； rac−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac-cis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及び（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンである。式（Ｉ）の化合物並びにその製薬学的に許容し得る酸付加塩は、本発明によりそれ自体公知の方法で、ａ）式（II）：（式中、Ｒ⁶は、低級アルキルを意味する）の化合物を環化し、式（ＩＡ）の化合物を得る、又はｂ）式（III）：の化合物を環化し、式（ＩＢ）：の化合物を得る、又はｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は、水素を意味する）の化合物をアルキル化若しくはベンジル化する、又はｄ）式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は、アルキル若しくはベンジルを意味する）の化合物を脱アルキル化（desalkylating）する、又はｅ）式（Ｉ）（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち少なくとも１つが、アルコキシ基を意味する）の化合物におけるアルコキシ基をヒドロキシ基に変換する、及びｆ）もし所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容し得る酸付加塩に変換することにより製造する。変形方法ａ）によると、式（II）の対応する置換された酢酸エステルの環化は、ポリリン酸により反応温度約１２０℃で実施できる。トルエンが溶媒として特に適当である。他の環化方法は、対応するエステルとオキシ塩化リンとの強塩基の存在下での反応よりなる。変形ｂ）による式（III）の化合物の式（ＩＢ）の化合物への環化（スキーム２を参照）は、変形ａ）と同様に実施する。ポリリン酸とトルエンの混合物を、対応する酢酸エステルと約１２０℃で数時間反応させ、続いて生成物を公知の方法により精製する。変形方法ｃ）によると、環窒素のＮ原子でのアルキル化又はベンジル化は、ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジル、好ましくは臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル又は臭化ベンジルにより実施される。都合がよいことには、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵が水素を意味する）の化合物は、前述のハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルと、例えばＫ₂ＣＯ₃ののようなアルカリ塩の存在下に、無水ＤＭＦ中で約１２５℃で反応する。変形方法ｄ）によると、環窒素のＮ原子での脱アルキル化は、式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵がアルキルを意味する）の化合物を、無水クロロホルム中に室温でハロゲン化シアン、好ましくは臭化シアンで処理し、続いて還流下で加熱し、減圧下で濃縮した後、塩酸により再度還流下で数時間沸騰して実施される。他の可能性は、対応する化合物の２，２，２−トリクロロエチルクロロギ酸エステルでの処理よりなる。変形方法ｅ）によると、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴の１つがアルコキシ基を意味する）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴の１つがヒドロキシ基を意味する）の化合物に変換する。これは、式（Ｉ）の対応する化合物を塩酸塩に変換し、続いてそれを塩化メチレン中でＢＢｒ₃溶液を使用して約−７０℃で対応するヒドロキシ化合物に変換することにより、都合よく実施される。これらの化合物の薬剤学的使用のためには、その酸付加塩が特に好適であることが見出されている。式（Ｉ）の化合物の対応する酸の付加は、記載した製造変形方法の終了時での最終分離の前に都合よく実施される。式（Ｉ）の化合物の製造のための前駆体として必要な化合物は、スキーム１及び２により調製できる。スキーム１は、式（Ｉ）（式中、ｎは０である）の化合物の製造を記載している。合成の工程は、実施例１ａ〜１ｈにcis−７−エチル−６−ヒドロキシ−８ −メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンの製造の例として詳細に記載されている。式（Ｉ）（式中、ｎは１である）の化合物の製造は、式スキーム２で説明されている。式ＩＶの化合物から出発する式ＩＢａ及びＩＢｂの化合物の製造の詳細な記載は、実施例８ａ〜８ｉにtrans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンの具体的な例として記載されている。本発明の式（Ｉ）の化合物のセロトニン受容体への結合は、標準の方法でin v itroで決定された。化合物は、以下のアッセイにより調査された：ａ）５ＨＴ_2C受容体への結合は、S.J.Peroutka et al.,Brain Research 584， 191-196(1992)の方法で、［３Ｈ］−５−ＨＴ結合アッセイにより。ｂ）５ＨＴ_2A受容体への結合は、T.Branckek et al.，Molecular Pharmacolog y 38，604-609(1990)の方法で、[３Ｈ］−ＤＯＢ結合アッセイにより。試験化合物の（P_ki値P_ki=-log₁₀Ki）を得た。ki値は以下の式：（式中、ＩＣ₅₀値は、受容体結合リガンドの５０％が置換されるｎＭでの試験化合物の濃度である。［Ｌ］は、リガンドの濃度である。Ｋ_D値は、リガンドの解離定数である。）により規定される。本発明の化合物のいくつかのこのように決定された活性は、以下の表で明らかになるであろう：Ａ＝rac−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＢ＝rac−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＣ＝rac−cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＤ＝rac−cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＥ＝rac−cis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＦ＝rac−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＧ＝（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリンＨ＝（＋）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＩ＝（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＪ＝（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ −ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＫ＝（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば薬剤の形状の医薬として使用できる。薬剤は、例えば錠剤、上衣剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶剤、乳剤又は懸濁剤の形状で、経口投与される。しかし投与は、例えば坐薬の形状で直腸から、注射液の形状で非経口的に、または鼻から実施できる。式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩は、薬剤の製造のために製薬学的に不活性な無機又は有機担体により加工できる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えは錠剤、上衣剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセルのそのような担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセルの適当な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオール等である。しかし活性物質の性質により、ソフトゼラチンカプセルの場合、通常担体は必要がない。溶剤及びシロップの生成のための適当な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬の適当な担体は、例えば天然又は硬質油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。さらに薬剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。他の治療上重要な物質を含むこともできる。式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び治療上不活性な担体を含む医薬も、式（Ｉ）及び／又は製薬学的に許容し得る酸付加塩の１つ以上を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に生薬投与形状にすることを含むその製造のための方法と同様に本発明の目的である。本発明によると、式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容し得る酸付加塩は、うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖状態、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防のため、並びにそれぞれに対応する医薬の生成のために使用できる。用量は、広い範囲内で変えることができ、もちろんそれぞれの特定の場合の個人の要件に合わせることになる。経口投与の場合には、用量は、式（Ｉ）の化合物の約０．０１mg〜約５００mgの範囲であるか又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩の相当量の範囲であるが、それが好都合であると見出された場合には、上限を超えることもできる。１日用量は、単用量として、又はいくつかの単用量に分けて投与できる。以下の実施例は、本発明をより詳細に説明している。しかし、それは本発明の範囲をいかなる方法でも制限することを意図していない。温度は摂氏である。実施例１ cis −７−エチル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンａ）ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６N溶液３９．４ml（６３mmol）を、テトラヒドロフラン２００ml中エトキシカルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド２８．３ｇ（６６mmol）の懸濁液に、撹拌しながら−４０°で１５分かけて加えた。反応混合物を０°で１時間撹拌し、−７０°に冷却し、テトラヒドロフラン１００ml中４−エチル−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１１．６ｇ（６０mmol）の溶液を、３０分かけて滴下して処理した。続いて混合物を室温で更に１６時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液６００ml中に注ぎ、ジエチルエーテル８００mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液６００mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル５：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。エチル３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート１２．５ｇ（７９％）を、白色の固形物として得た。ｂ）エチル（４−エチル３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート１２．５ｇ（４７．３mmol）、ニトロメタン４０ml及びメタノール中TritonＢ４０％溶液１０mlの混合物を、６０°で１５時間かけて撹拌した。続いて反応混合物を氷５０ml及び３N硫酸５０ml上に注ぎ、酢酸エチル３００mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液１００mlでそれぞれ２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。エチル３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノアート１５．１ｇ（９８％）を、黄色の油状物として得た。ｃ）エタノール３００ml中に溶解したエチル３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ブタノアート１５．１ｇ（４６．４mmol）を、ラネ−ニッケル上で２．５時間かけて撹拌しながら水素化した。触媒を濾別し、エタノールで数回洗浄し、合わせたエタノール相を真空中で濃縮して、容量を２００mlにした。反応混合物を酢酸ナトリウム１．７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸５０mgで処理し、２４時間かけて還流下で加熱した。続いて混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール１９：１）上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン８．８５ｇ（７６％）を、融点１５６℃のベージュ色の固形物として得た。ｄ）水素化ナトリウム分散体（油中６０％）３．１２ｇ（７８mmol）を、テトラヒドロフラン２５０ml中４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）− ピロリジン−２−オン８．８５ｇ（３５．５mmol）及びジメチルホルムアミド２ mlの懸濁液に、スパチュラを使用して撹拌しながら加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。その後反応混合物をヨウ化メチル３．５２ml（１０６．５mmol）で処理し、更に１６時聞室温で撹拌したままにした。続いて反応混合物を氷水４００ml上に注ぎ、酢酸エチル６００mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液３００mlでそれぞれ２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール３９：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン８．０８ｇ（８６％）を、ベージュ色の固形物として得た。ｅ）ジイソプロピルアミン１．３５ml（９．５mmol）及びヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１．６Ｎ溶液５．９３ml（９．５mmol）から０℃で新たに調製された、無水テトラヒドロフラン２０ml中ＬＤＡの溶液を、−７０°に冷却した、無水テトラヒドロフラン２０ml中４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン２ｇ（７．６mmol）の溶液に、撹拌しながら滴下して加えた。混合物を−７０°で更に３０分撹拌し、続いてそれにテトラヒドロフラン２０ml中tert−ブチルブロモアセタート１．２３ml（８．３５mm ol）の溶液を、３０分かけて滴下して加えた。その後、冷却浴を取り外さないで、温度を徐々に室温に近づけながら、混合物を更に２２時間撹拌した。混合物を氷水１５０ml上に注ぎ、酢酸エチル２５０mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。抽出物０．５４ｇに加えて、tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１− メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセタート１．２３ｇ（変換に基づきそれぞれ４３％及び５８％）を、薄黄色の油状物として得た。ｆ）テトラヒドロフラン２０ml中tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５ −ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル） −アセタート１．２３ｇ（３．２６mmol）を、1Mボラン−ＴＨＦ錯体溶液３２．６ml（３２．６mmol）により、室温で撹拌しながら処理し、続いて還流下で７時間加熱した。その後、反応混合物を０°に冷却し、それにメタノール１０mlを徐々に滴下して加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。tert−ブチル−（４−（４ −エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセタート０．９ｇ（７６％）を、無色の油状物として得た。ｇ）tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）− １−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセタート１．０８ｇ（２．９７mmol）及びポリリン酸１１ｇの混合物を、１２０°で７５分かけて撹拌した。続いて反応混合物を、２８％ＮａＯＨ及び酢酸ナトリウムでpH６に調整し、塩化メチレン１００mlでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール／Ｎａ₄ＯＨ１５：１：０１）上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。cis−７−エチル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン０．４ｇ（４９％）を、無色の油状物として得た。ｈ）フマル酸１６８mg（１．４５mmol）及びジエチルエーテル５０mlを、エタノール０．５ml中cis−７−エチル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール −５−オン０．４ｇ（１．４５mmol）の溶液に、撹拌しながら加えた。混合物を更に１７時間室温で撹拌し、続いて固形物を濾取した。７−エチル−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ −ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフマラート（１：１）０．５５ｇ（９７％）を、融点１９５℃の白色の固形物として得た。実施例２ cis −７−エチル−６，８−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンａ）（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセタート１５０mg（０．４１mmol）、トリフルオロ酢酸１．５ml及びトリフルオロ酢酸無水物０．１５mlの混合物を、室温で２時間かけて撹拌した。続いて反応混合物を、氷水５０ml上に注ぎ、２８％ＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレン１００mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ ＯＨ１５：１：０．１）上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。cis −７−エチル−６，８−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ −ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン１５mg（１３％）を、無色の油状物として得た。ｂ）ヘキサン１０ml中フマル酸６mg（０．０５mmol）及びジエチルエーテル１０mlを、エタノール０．１ml中cis−７−エチル−６，８−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン１５mg（０．０５mmol）の溶液に、撹拌しながら加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌し、続いて固形物を濾別した。cis−７−エチル−６，８ −ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフマラート（１：１）１５mg（７５％）を、融点１４８℃のベージュ色の固形物として得た。実施例３ cis −８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン実施例１ｄ）〜ｈ）に記載されたものと同様の方法で、４−（３−メトキシ− フェニル）−ピロリジン−２−オンから、cis−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５− オンフマラート（１：１）を、融点１９３℃の白色の固形物として得た。実施例４ cis −２，８−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン実施例１ｂ）〜ｈ）に記載されたものと同様の方法で、エチル３−（３−メチル−フェニル）−アクリラートから、cis−２，８−ジメチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフマラート（１：１）を、融点１５３℃の白色の固形物として得た。実施例５ cis −８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ −ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン実施例１ｂ）〜ｈ）に記載されたものと同様の方法で、エチル３−（３−クロロ−フェニル）−アクリラートから、cis−８−クロロ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフマラート（１：０．５）を、融点２１３℃の白色の固形物として得た。実施例６ cis −２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン実施例１ｅ）〜ｈ）に記載されたものと同様の方法で、１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−２−オンから、cis−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフラマート（１：０．５）を、融点２０３℃の白色の固形物として得た。実施例７ cis −７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン実施例１ｅ）〜ｈ）に記載されたものと同様の方法で、４−（４−メトキシ− フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−オンから、cis−７−メトキシ−２ −メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オンフマラート（１：１）を、融点１７３℃の白色の固形物として得た。実施例８ trans −８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６− オンａ）メタノール中ベンジルメチルアンモニウムヒドロキシド４０％溶液（Trit onＢ）１３０mlを、テトラヒドロフラン３００ml中４−エチル−３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１２６．５ｇ（６５１．２mmol）及びメチルメチルチオメチルスルホキシド８０．８９ｇ（６５１．２mmol）の溶液に加え、混合物を還流しながら５時間加熱した。塩化メチレン３００mlを加えた後、混合物を０．５ M硫酸２００mlで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付し、（Ｅ）−２−エチル−５−（２−メチルスルファニル−２−メチルスルフィニル−ビニル）−１，３−ジメトキシベンゼン１３４．６ｇ（６９％）を、無色の油状物として得て、ヘキサンからの結晶化により、融点８２〜８３℃ の無色の結晶を得た。ｂ）メタノール性濃塩酸溶液４００mlを、メタノール２００mL中（Ｅ）−２− エチル−５−（２−メチルスルファニル−２−メチルスルフィニル−ビニル）− １，３−ジメトキシベンゼン１３０．０ｇ（４３３mmol）の溶液に加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。続いてメタノールを蒸発させ、残渣を、塩化メチレン３００mｌと飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００mlに画分した。水性相を塩化メチレン２００mlで２回洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：９）に付し、メチル（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセタート１００．５ｇ（９４％）を、無色のワックス、Ｒｆ＝０．３４５（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：９）として得た。ｃ１）トルエン４００ml中メチル（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセタート８０．４３ｇ（３３７．５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン４００ml中ＮａＨ（鉱油中５５％）２２．１ｇ（５０６mmol）及びジメチルオキサラート４０．８６ｇ（３４６mmol）の懸濁液に、滴下して加え、混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を氷水３００ml上に注ぎ、ジメチルエーテル２５０mlで２回洗浄した。水性相を２５％ＨＣｌでpH１に調整し、ジエチルエーテル３００mlで３回抽出した。合わせた相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。このようにして得られたジメチル２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−スクシナート（１０１．９ｇ、３１４．３mmol ）を、水１５０mlに懸濁し、ホルムアルデヒド溶液（水中３７％）６１ml（８１２mmol）で処理した。続いて、それに水１５０ml中炭酸カリウム４３．４ｇの溶液を徐々に滴下して加え、混合物を室温で１２時間撹拌し、次にジエチルエーテル２５０mlで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／塩化メチレン１：２）に付し、メチル２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート４４．５ｇ（５３％）を、無色のワックス、Ｒｆ＝０．６３５（シリカゲル、塩化メチレン／ヘキサン２：１）として得た。ｃ２）パラホルムアルデヒド１８．９ｇ（６３０mmol）、炭酸カリウム９２．８ｇ（６７２mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム３．１ｇ（８．４mmol ）を、トルエン２００ml中メチル２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート１００ｇ（４２０mmol）の溶液に加え、混合物を８０℃で６時間加熱し、次に冷却し、水１５０mlで処理した。相を分離し、水性相をトルエン１２０mlで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／塩化メチレン２：１）に付し、メチル２−（４−エチル −３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート７０．５ｇ（６７％）を、無色のワックス、Ｒｆ＝０．６３５（シリカゲル、塩化メチレン／ヘキサン２：１）として得た。ｄ）メチル２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アクリラート７８．４ｇ（３１３mmol）及びエチル３−メチルアミノ−プロピオナート４７．７ｇ（３６４mmol）の溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付し、ヘキサンから結晶化して、メチル３−［（２−エトキシカルボニル−エチル）−メチル−アミノ］−２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオナート７１．１ｇ（５９％）を、融点７４〜７５°の無色の結晶として得た。ｅ）トルエン１５０ml中メチル３−［（２−エトキシカルボニル−エチル）− メチル−アミノ］−２−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオナート５３．５１ｇ（１４０．３mmol）の溶液を、トルエン１５０ml中水素化ナトリウム（鉱油中５５％）１１．６２ｇ（２６６．３mmol)の懸濁液に、８０°で滴下して加え、続いて混合物を還流しながら１５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、６N塩酸でpH１に調整した。トルエンを分離し、６N塩酸１５０mlで１回抽出した。酸相を還流しながら２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を２８％ＮａＯＨでpH１４に調整し、塩化メチレン２５０mlで３回抽出した。有機相を水２００mlで１回、飽和塩化ナトリウム溶液２００mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール１９：１）に付し、ヘキサンから再結晶して、３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４− オン３４．４ｇ（８８％）を、融点８４〜８５℃の薄黄色の結晶として得た。ｆ）テトラヒドロフラン４５０ml中トリメチルホスホノアセタート３９ml（２６２．４mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン４５０ml中水素化ナトリウム（鉱油中５５％）９．５４ｇ（２３８．５mmol）の懸濁液に、０℃で滴下して加え、混合物を３０分撹拌した。続いて白色の懸濁液を、テトラヒドロフラン４５０ml中３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オン３３．１５ｇ（１１９．５mmol）の溶液で処理し、混合物を２時間５０°で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水５００ml上に注ぎ、ジエチルエーテル４００mlで３回抽出した。有機相を水４００ml及び飽和塩化ナトリウム溶液４００mlで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール１９：１）に付し、ヘキサンから再結晶して、メチル（Ｅ）−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イリデン］アセタート３６．３３ｇ（９１％）を、融点１１０〜１１２℃の薄黄色の結晶として得た。ｇ１）マグネシウム削り粉２５．７６ｇ（１０６０mmol）を、メタノール８５０ml中メチル（Ｅ）−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）− １−メチル−ピペリジン−４−イリデン］アセタート３５．３３ｇ（１０６mmol ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をDecaliteで濾過し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン３００mlと飽和塩化アンモニウム溶液５００ml に画分した。水性相を塩化メチレン２５０mlで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）に付して、メチルcis−［３− （４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４ −イル］アセタート７．１６ｇ（２０％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）として及びメチル−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル −ピペリジン−４−イル］アセタート２３．５１ｇ（６６％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）として得た。ｇ２）メタノール１００ml中メチル（Ｅ）−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イリデン］アセタート１１．７ｇ（３５．３mmol）の溶液を、Ｐｄ担持炭５００mgで処理し、水素により室温で１２時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）に付して、メチルcis−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］アセタート９．１４ｇ（７７％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）として及びメチルtrans−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］アセタート２．５６ｇ（２１％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．１２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）として得た。ｇ３）メタノール１００ml中メチル（Ｅ）−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イリデン］アセタート６．４ｇ（１９．３mmol）の溶液を、ナトリウムメチラート１．０８ｇ（２０mmol ）で処理し、混合物を還流しながら６時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸メチル５０mlと水５０mlに画分した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。無色の油状物をメタノール５０mlに溶解し、Ｐｄ担持炭１２５mg で処理し、水素により室温で１２時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）に付して、メチルcis−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］アセタート５．６８ｇ（８８％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）として得た。ｈ）ポリリン酸１４０ｇ及びトルエン５０mlの混合物を１２０°に加熱し、トルエン１２０ml中メチルcis−［３−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］アセタート１３．９ｇ（４１．５ mmol）の溶液で処理した。反応混合物を１２０°で３時間撹拌し、水５００ml中へ８０°で徐々に注いだ。混合物を２８％水酸化ナトリウム溶液でpH＝１２に調整し、酢酸エチル３００mlで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ１１０：１０：１）に付して、trans−８− エチル−７，９−ジメトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン８．６４ｇ（６８％）を、無色の油状物、Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ１１０：１０：１）として得て、それをフマル酸により融点１９４〜１９５．５°のフマラート（１：１）へ変換した。ｉ）trans−８−エチル−７，９−ジメトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン３．９ｇ（１３mmol）を、酢酸エチル中ＨＣｌにより塩酸塩に変換し、続いてそれを塩化メチレン２８０ml中に溶解した。溶液を−７０°に冷却し、塩化メチレン中１M ＢＢｒ₃溶液１５．４mlで処理した。１５分後に冷却浴を取り外した。溶液が室温に到達した後、それを１時間撹拌し、続いて氷／飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ml上に注ぎ、塩化メチレン２５０mlで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ１１０：１０：１）に付して、trans−８− エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン２．５０ｇ（６７％）を得て、それをフマル酸により融点２０１〜２０３℃のフマラート（１：１）へ変換した。実施例９ cis −８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例１ｈ）及びｉ）に記載されたものと同様の方法で、cis−８−エチル− ７，９−ジメトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、cis−８−エチル−７− ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをフマル酸により融点２２１〜２２３℃のフマラート（１：１）へ変換した。実施例１０ trans −８−ブロモ−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６− オンａ）１N ＮａＯＨ溶液２mlを、エタノール３ml中メチルtrans−［３−（４− ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−アセタート０．７２６ｇ（１．８７mmol）の溶液に加え、混合物を５０°で３０分撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を高真空中で乾燥した。このようにして得られたナトリウム塩をアセトニトリル５ml中に懸濁した。炭酸カリウム２７８ mg（２mmol）を加えた後、懸濁液をオキシ塩化リン０．９１３ml（１０mmol）により０℃で処理し、続いて混合物を５０℃で２時間撹拌した。続いて混合物を水１０ml中へ注ぎ、２８％ＮａＯＨによりpH＝１２に調整し、酢酸エチル１５mlで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９５：５）に付して、tran s−８−ブロモ−７，９−ジメトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン０．３８５ｇ（５８％）を得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点２２６〜２２８℃の塩酸塩に変換した。ｂ）塩化メチレン４０ml中trans−８−ブロモ−７，９−ジメトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩０．４２１ｇ（１．１１mmol）の溶液を、塩化メチレン中１M ＢＢｒ₃溶液１．２３mlにより−７０°で処理した。１５分後に冷却浴を取り外した。溶液が室温に到達した後、それを１時間撹拌し、続いて氷／飽和炭酸水素ナトリウム溶液８０ml上に注ぎ、塩化メチレン６０mlで３回抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９：１）に付して、trans−８−ブロモ− ７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン０．３１５ｇ（８３％）を得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点２５７〜２５９℃の塩酸塩に変換した。使用したメチル［３−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１− メチル−ピペリジン−４−イル］−アセタートは、４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒドから、実施例８ａ）、ｂ）、ｃ１）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ１）に記載されたものと同様な方法で調製した。実施例１１ trans −７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ１）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）ｈ）及びｉ）に記載されたものと同様の方法で、メチル（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセタートから、tr ans−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１２ cis −２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−８，１０−ジオキサ−２−アザ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン−６−オン実施例１０ａ）に記載されたものと同様の方法で、メチルcis−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタートから、cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−８，１０−ジオキサ−２−アザ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン −６−オンを得て、それをフマル酸により融点＞２５０℃のフマラート（１：０．７５）に変換した。使用したメチルcis−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１− メチル−ピペリジン−４−イル）−アセタートは、実施例８ｆ）及びｇ３）に記載されたものと同様の方法で、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル− １−メチル−ピペリジン−４−オンから調製した。実施例１３ cis −９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びcis−７−メトキシ−２ −メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（３− メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オンから、cis−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びcis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１４ trans −９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（３− メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オンから、trans−９− メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１５ cis −２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−ｍ−トリル−アクリラートから、cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６ −オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１６ trans −２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−ｍ−トリル−アクリラートから、trans−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１７ cis −９−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン、 trans −９−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン、 cis −７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７−クロロ−２− メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（３−クロロ−フェニル）−アクリラートから、cis−９−クロロ −２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン、trans−９−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン、cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７−クロロ−２− メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃ の塩酸塩に変換した。実施例１８ trans −８−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（４−フルオロ−フェニル）−アクリラートから、trans−８−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例１９ cis −８−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（４−フルオロ−フェニル）−アクリラートから、cis−８−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２０ trans −２，８−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−ｏ−トリル−アクリラートから、trans−２，８−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２１ cis −２，８−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロー２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−ｏ−トリル−アクリラートから、cis−２，８−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６ −オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２２ trans −８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（４− メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オンから、trans−８− メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点２２２℃の塩酸塩に変換した。実施例２３ cis −８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（４− メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オンから、cis−８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２４ trans −８−エチル−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（４−エチル−フェニル）−アクリラートから、trans−８−エチル−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点２２６℃の塩酸塩に変換した。実施例２５ cis −８−エチル−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、２−（４−エチル−フェニル）−アクリル酸エステルから、cis−８−エチル −２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２６ trans −８−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びｃｉｓ−８−クロロ−２ −メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、２−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エステルから、trans−８−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ-ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びcis−８−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例２７ cis −７，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル３，５−ジフルオロフェニル−アセタートから、cis−７，９ −ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２３０℃の塩酸塩に変換した。実施例２８ trans −７，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル３，５−ジフルオロフェニル−アセタートから、trans−７，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例２９ cis −７，９−ジクロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７，９−ジクロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、エチル３，５−ジクロロフェニル−アセタートから、cis−７，９− ジクロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− べンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７，９−ジクロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣＬにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３０ trans −９−フルオロ−２−メチル−１３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７−フルオロ− ２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、エチル３−フルオロフェニルアセタートから、trans−９−フルオロ −２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６− オンを得て、それをメタノール中ＨＣＬにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３１ cis −９−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びcis−７−フルオロ−２ −メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、エチル３−フルオロフェニルアセタートから、cis−９−フルオロ− ２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びcis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣＬにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３２ cis −２−メチル−８−フェニル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル（４−フェニル）−フェニルアセタートから、cis−２−メチル−８−フェニル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣＬにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３３ trans −２−メチル−８−フェニル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル（４−フェニル）−フェニルアセタートから、trans−２−メチル−８−フェニル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３４cis −８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル３，４−ジフルオロフェニル−アセタートから、cis−８，９ −ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３５ trans −８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル３，３−ジフルオロ−フェニルアセタートから、trans−８，９−ジフルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例３６ cis −１０−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（２− フルオロフェニル）−１−メチルーピペリドンから、cis−１０−フルオロ−２ −メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０ ℃の塩酸塩に変換した。実施例３７ trans −１０−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、３−（２− フルオロフェニル）−１−メチル−ピペリドンから、trans−１０−フルオロ− ２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例３８ cis −１０−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−１０−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ２）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、２−（２−メトキシ−フェニル）−アクリラートから、cis−１０−メトキシ −２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及びtrans−１０−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６ −オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例３９ cis −２，１０−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（２−メチル−フェニル）−アクリラートから、cis−２，１０− ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０ ℃の塩酸塩に変換した。実施例４０ trans −２，１０−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル２−（２−メチル−フェニル）−アクリラートから、trans−２，１０ −ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例４１ trans −２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ３）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル（３，５−ジメチル−フェニル）−アセタートから、trans− ２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例４２ cis −２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例８ｃ２）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ１）及びｈ）に記載されたものと同様の方法で、メチル（３，５−ジメチル−フェニル）−アセタートから、cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより融点＞２５０℃の塩酸塩に変換した。実施例４３（−）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸３．０８ｇ（８．６mmol）を、エタノール４０ml中trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン２．５８ｇ（８．６mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１５分撹拌した。続いてそれを還流しながら加熱し、透明な溶液（約８０ml）を得るために十分なエタノールをそれに加えた。室温に冷却した後、得られた結晶（２．５２ｇ）を濾取し、塩化メチレン５０mL及び２N炭酸ナトリウム溶液５０mlの混合物に溶解した。炭酸ナトリウム溶液を塩化メチレンで１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物（１．１８ｇ）を、メタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。ジイソプロピルエーテル／エタノールから再結晶した後、融点２６１〜２６３℃の（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩０．８６ｇ、[α］₅₈₉=＋２８．６（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸による結晶化の母液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと２N炭酸ナトリウム溶液に画分した。水性相を塩化メチレンで２回洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。このようにして得られた薄黄色の油状物（１．３９ｇ（４．８mmol））を、エタノール２０ml に溶解し、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸１．７２ｇ（４．８mmol）により処理した。続いて混合物を還流しながら加熱し、透明な溶液（約４０ml）を得るために十分なエタノールをそれに加えた。室温に冷却した後、得られた結晶（２．２６ｇ）を濾取し、塩化メチレン５０ml及び２N炭酸ナトリウム溶液５０m lの混合物に溶解した。炭酸ナトリウム溶液を塩化メチレンで１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。このようにして得られた黄色の油状物（１．２２ｇ）を、メタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。ジイソプロピルエーテル／エタノールから再結晶した後、融点２６１〜２６３℃の（−）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン −６−オン塩酸塩０．８２ｇ、［α］₅₈₉＝−２９．２（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。実施例４４（＋）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（−）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４３に記載されたものと同様の方法で、cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（＋）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。エタノールから再結晶した後、融点＞２５０℃の（＋）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩、［α］₅₈₉＝＋２．６（Ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。（−）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（−）−cis−７− メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。エタノールから再結晶した後、融点＞２５０℃の（−）−ci s−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩、［α］₅₈₉＝−２．４（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。実施例４５（−）−trans−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４３に記載されたものと同様の方法で、trans−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（＋）−trans−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。エタノールから再結晶した後、融点＞２５０℃の（＋）−trans−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩、［α］₅₈₉＝＋３９．５（ｃ＝０．５、メタノール）を得た。（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（−）−cis−７ −メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをメタノール中ＨＣｌにより塩酸塩に変換した。エタノールから再結晶した後、融点＞２５０℃の（−）− trans−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン塩酸塩、［α］₅₈₉＝ −４１．２（ｃ＝０．５、メタノール）を得た。実施例４６（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（−）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４３に記載されたものと同様の方法で、cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンから、（＋）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（＋） −cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２３０．５〜２３２℃の（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート、［α］₅₈₉ ＝＋６．８（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。（−）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（−）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２３０．５〜２３２℃の（ −）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート（１：１）、［α］₅₈ ₉ ＝−５．６（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。実施例４７（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（−）−cis−２，７，７−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４３に記載されたものと同様の方法で、cis−２，７，９−トリメチル −１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２１９〜２２０℃の（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート（１：１）、［α］₅₈₉＝＋２２．８（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。（−）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸での結晶化により、（−）−cis−２，７，７−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２１９〜２２０℃の（−）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート（１：１）、［α］₅₈₉＝−２２．８（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。実施例４８（−）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４３に記載されたものと同様の方法で、cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸での結晶化により、（− ）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２０６．５〜２０８．５℃の（−）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート（１：１）、［ α］₅₈₉＝−２１．６（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。（＋)−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸での結晶化により、（＋）−cis −２−メチル-１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをエタノール中フマル酸によりフマラートに変換した。エタノールから再結晶した後、融点２０７〜２０９℃の（＋） −cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンフマラート（１：１）、［α］₅₈₉＝＋２０．８（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）を得た。実施例４９ cis −８−フルオロ−２−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンａ）８−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン０．４５ｇ（１．９２mmol）を、無水クロロホルム６mlに溶解し、無水クロロホルム２ml中臭化シアン２４４mg （２．３mmol）の溶液に、室温で１５分かけて滴下して加えた。続いて混合物を還流下で更に７５分間加熱し、真空中で濃縮し、２N塩酸１２mlにとり、還流下で６時間かけて加熱した。続いて混合物を３N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、ジエチルエーテル５０mlでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液７０mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。cis−８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン０．２９ｇ（６９％）を、黄色の油状物として得た。ｂ）cis−８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン０．２９ｇ（１．３２mmol）、ブロモプロパン０．１２ml（１．３９mmol）、炭酸カリウム０．２ｇ（１．４５mmol）及び無水ＤＭＦ２０mlの混合物を、１２５°で１時間加熱した。続いて混合物を水３ml中に注ぎ、酢酸エチル５０mlで１回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ９：１：０．２）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。 cis−８−フルオロ−２−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン２２０mg（６３％）を、黄色の油状物として得て、それをＭｅＯＨ／ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例５０ cis −８−フルオロ−２−エチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４９ｂ）に記載されたものと同様の方法で、cis−８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンから、臭化エチルでのアルキル化により、cis−８−フルオロ−２−エチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをＭｅＯＨ／ＨＣｌにより融点＞２２０℃の塩酸塩に変換した。実施例５１ cis −２−ベンジル−８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４９ｂ）に記載されたものと同様の方法で、cis−８−フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オンから、臭化ベンジルでのアルキル化により、cis−２−ベンジル−８− フルオロ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをＭｅＯＨ／ＨＣｌにより融点＞２２０℃ の塩酸塩に変換した。実施例５２（＋）−７，９−ジメチル−２−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン実施例４９ｂ）に記載されたものと同様の方法で、（＋）−７，９−ジメチル −１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンから、ブロモプロパンでのアルキル化により、（＋）−７，９− ジメチル−２−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを得て、それをフマル酸により融点２２０．５〜２２６．５℃のフマラート（１：１）、［α］₅₈₉＝＋３３．７（ｃ＝０．５、Ｈ₂Ｏ）に変換した。使用した（＋）−７，９−ジメチル-１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンは、下記のように調製した：ａ２．１）２，２，２−トリクロロエチルクロロホルマート０．７６ml（５．６５mmol）を、トルエン２０ml中（＋）−cis−２、７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン− ６−オン５００mg（２．２６mmol）及びＫ₂ＣＯ₃１２０mgの懸濁液に、１００° で加え、混合物を還流しながら１６時間加熱した。続いて溶液を室温に冷却し、氷水４０ml上に注いだ。水性相を酢酸エチル５０mlで２回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）に付し、２，２，２−トリクロロエチル７，９−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−２−カルボキシラート８９０mg（９７％）を、無色の油状物として得た。ａ２．２）Ｚｎ粉末２５０mgを、氷酢酸１０ml中２，２，２−トリクロロエチル７，９−ジメチル−６−オキソ−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−２−カルボキシラート８９０mg（２．２ mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、２８％ＮａＯＨでpH１０に調整した。水性相を、塩化メチレン３０mlで２回抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ₄ＯＨ２００：１０：１）に付し、７，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン４２０mg（８３％）を、無色の油状物として得た。例Ａ下記の成分の錠剤は通常の方法で生成される：mg ／錠剤活性成分１００粉末ラクトース９５ホワイトコーンスターチ３５ポリビニルピロリドン８Ｎａカルボキシメチルスターチ１０ステアリン酸マグネシウム２錠剤重量２５０例Ｂ下記の成分の錠剤は通常の方法で生成される： mg ／錠剤活性成分２００粉末ラクトース１００ホワイトコーンスターチ６４ポリビニルピロリドン１２Ｎａカルボキシメチルスターチ２０ステアリン酸マグネシウム４錠剤重量４００例Ｃ下記の成分のカプセルは下記のように生成される： mg／カプセル活性成分５０結晶ラクトース６０微結晶セルロース３４タルク５ステアリン酸マグネシウム１カプセル充填重量１５０適当な粒径を有する活性物質、結晶ラクトース及び微結晶セルロースを互いに均質に混合し、篩にかけ、その後タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を、適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年１２月１２日（１９９８．１２．１２）【補正内容】Ａ＝rac−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＢ＝rac−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＣ＝rac−cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＤ＝rac−cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＥ＝rac−cis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＦ＝rac−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＧ＝（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＨ＝（＋）−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＩ＝（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＪ＝（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ −ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンＫ＝（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンその後、冷却浴を取り外さないで、温度を徐々に室温に近づけながら、混合物を更に２２時間撹拌した。混合物を氷水１５０ml上に注ぎ、酢酸エチル２５０mlでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。抽出物０．５４ｇに加えて、tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１− メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アセタート１．２３ｇ（変換に基づきそれぞれ４３％及び５８％）を、薄黄色の油状物として得た。ｆ）テトラヒドロフラン２０ml中tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５ −ジメトキシ−フェニル）−１−メチル-２−オキソ−ピロリジン−３−イル） −アセタート１．２３ｇ（３．２６mmol）を、１Mボラン−ＴＨＦ錯体溶液３２．６ml（３２．６mmol）により、室温で撹拌しながら処理し、続いて還流下で７時間加熱した。その後、反応混合物を０°に冷却し、それにメタノール１０mlを徐々に滴下して加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−３− イル）−アセタート０．９ｇ（７６％）を、無色の油状物として得た。ｇ）tert−ブチル−（４−（４−エチル−３，５−ジメトキシ−フェニル）− １−メチル−ピロリジン−３−イル）−アセタート１．０８ｇ（２．９７mmol）及びポリリン酸１１ｇの混合物を、１２０°で７５分かけて撹拌した。続いて反応混合物を、２８％ＮａＯＨ及び酢酸ナトリウムでpH６に調整し、塩化メチレン１００mlでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール／Ｎａ₄ＯＨ１５：１：０１）上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して得た。cis−７−エチル−６−ヒドロキシ −８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−５−オン０．４ｇ（４９％）を、無色の油状物として得た。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９９年２月５日（１９９９．２．５）【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシ又はフェニルを意味し、あるいはＲ²及びＲ³は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を表し；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキル又はベンジルを意味し；そしてｎは、０又は１である）の化合物、並びに式（１）の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩(ただし、ラセミ体２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ −ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを除く)。２．Ｒ⁴が、水素を意味し、Ｒ⁵が、メチルを意味し、ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。３．Ｒ¹が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はメチルを意味し、Ｒ²が、水素又はエチルを意味し、Ｒ³が、水素、メチル又はメトキシを意味する、請求項２記載の化合物。４．rac−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン −６−オン； rac−cis−７−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ −２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン；（＋）−cis−８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及び（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−へキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体材料を含む医薬。６．うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖状態、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防のための、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩に基づく医薬。７．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（１１）：（式中、Ｒ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルを意味する）の化合物を環化し、式（ＩＡ）（式中、置換基Ｒ¹〜Ｒ²は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物を得る、又はｂ）式（III）：の化合物を環化し、式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、請求項１に記載した意味を有し、Ｒ⁶は、この請求項で前述した意味を有する）の化合物を得る、又はｃ）式（Ｉ）(式中、Ｒ⁵は、水素を意味する)の化合物をアルキル化若しくはベンジル化する、又はｄ）式（Ｉ）(式中、Ｒ⁵は、アルキル若しくはベンジルを意味する)の化合物を脱アルキル化する、又はｅ）式（Ｉ）(式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち少なくとも１つが、アルコキシ基を意味する)の化合物におけるアルコキシ基をヒドロキシ基に変換する、及びｆ）もし所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。８．治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、並びにその薬剤学的に許容し得る塩。９．特に、うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖状態、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防のため、並びにそれぞれに対応する医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及びrac−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン並びにその薬剤学的に許容し得る塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/12 9/12 25/00 25/00 Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヴィッヒマン，ユルゲンドイツ連邦共和国、デー―79585 シュタイネンイム・ヴォルフィシュビュール 32

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルを意味し、或はＲ²及びＲ³は、一緒になって、− Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−を表し；Ｒ⁵は、水素、低級アルキル又はベンジルを意味し；そしてｎは、０又は１である）の化合物、並びに式（１）の化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩（ただし、ラセミ体２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ −ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンを除く）。２．Ｒ⁴が、水素を意味し、Ｒ⁵が、メチルを意味し、ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。３．Ｒ¹が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はメチルを意味し、Ｒ²が、水素又はエチルを意味し、Ｒ³が、水素、メチル又はメトキシを意味する、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。４．rac−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン −６−オン； rac−cis−７−メトキシ−２−メチル-１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，９−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ −２Ｈ-ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−７−クロロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン； rac−cis−２，７，９−トリメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−trans−８−エチル−７−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−メチル− １，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン；（＋）−cis−８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ− ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７−ジメチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン；（＋）−cis−２，７，９−トリメチル-１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン及び（＋）−cis−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。５．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体材料を含む医薬。６．うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖状態、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防のための、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る酸付加塩に基づく医薬。７．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）式（II）：（式中、Ｒ⁶は、低級アルキルを意味する）の化合物を環化し、式（ＩＡ）（式中、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁵は、請求項１に記載した意味を有する）の化合物を得る、又はｂ）式（III）：の化合物を環化し、式（ＩＢ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は、請求項１に記載した意味を有し、Ｒ⁶は、この請求項で前述した意味を有する）の化合物を得る、又はｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は、水素を意味する）の化合物をアルキル化若しくはベンジル化する、又はｄ）式（Ｉ）（式中、Ｒ⁵は、アルキル若しくはベンジルを意味する）の化合物を脱アルキル化する、又はｅ）式（Ｉ）（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴のうち少なくとも１つが、アルコキシ基を意味する）の化合物におけるアルコキシ基をヒドロキシ基に変換する、及びｆ）もし所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。８．請求項７で記載された方法又は同様な方法で製造された、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。９．治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、並びにその薬剤学的に許容し得る塩。１０．特に、うつ病、二極障害、不安状態、睡眠及び性的障害、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭痛又は違う種類の疼痛に関する他の状態、性格障害又は強迫反応障害、社会恐怖又は恐怖状態、精神器官障害、小児期の知能障害、攻撃性、年齢関連記憶障害及び行動障害、嗜癖、肥満症、過食等、外傷、発作、神経変性症等により引き起こされる神経系損傷のような中枢神経障害；高血圧症、血栓症、発作等のような心臓血管障害；並びに胃腸道運動の機能障害のような胃腸障害の治療及び予防のため、並びにそれぞれに対応する医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及びrac−２−メチル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−オン並びにその薬剤学的に許容し得る塩の使用。