JPH0443914B2

JPH0443914B2 -

Info

Publication number: JPH0443914B2
Application number: JP25146384A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; Fumio Sato; Seiji Myano; Kunihiro Sumoto
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1984-11-28
Filing date: 1984-11-28
Publication date: 1992-07-20
Also published as: JPS61130286A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は一般式(1) ［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシ基の場
合、Ｒは水素原子、炭素数１−３のアルキル基又
はフエニル基を表し、Ｙはピペリジル基、基

【式】（ここでR¹及びR²は同一又は異なつた炭素数１
−３のアルキル基を表す）又は基

【式】（ここでR³は炭素数１−３のアルキル基を表す）
を表し；Ａがハロゲン原子の場合、Ｒは水素原
子、炭素数１−３のアルキル基又はフエニル基を
表し、Ｙは基

【式】（ここでR³は炭素数１−３のアルキル基を表す）
を表す。］を有する２，３−ジヒドロ−１−ベン
ズオキセピン誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩に関する。さらに詳しく述べれば一般式(1)で表わされる
２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン誘導体
は脳内における品質性障害および精神機能障害に
もとずく症状の改善・治療に有効な化合物であ
る。ここで脳内の品質性障害とは脳梗塞後遺症、脳
出血後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障
害に由来する諸症状および老年痴呆、初老期痴
呆、健忘症、頭部外傷後遺症、脳手術後遺症など
に由来する各種器質的障害を意味する。又精神機能障害とは躁病、うつ病、神経症、パ
ーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、舞踏
病および薬物やアルコールに由来する精神性機能
疾患を意味する。従来技術脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全く
かけ離れた細胞内環境を保持し、その差を維持し
て生きている。このため絶えずエネルギーを産生
し供給し続けていなければならない。これらエネルギーの大部分は酸素とブドウ糖に
より支えられており、脳内にはほとんど貯蔵され
ておらず、常時血液から供給されている。ここで脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供
給が杜絶したとすると、一般的にはエネルギー代
謝障害は段階的に進行し、時間の経過とともに細
胞は機能を失い、やがて器質的にも崩壊し、その
機能を正常に営むことができなくなる。故に、脳組織のエネルギー源を安全供給し、脳
神経細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管
自身の脳血流を調整する機構がよく発達してい
る。脳内の器質性障害および精神機能障害を内科的
に治療するために数多くの薬物が開発されてき
た。１−ベンズオキセピン誘導体の骨格は既によく
知られており、その薬理作用としても抗炎症作
用、血液降下作用、局所麻酔作用、鎮痛作用など
の他に抗レゼルピン、モノアミン酸化酵素阻害、
抗アドレナリン作用などが知られている。このように種々の作用を有するため、適当な誘
導を行なうことにより神経系および循環器系用薬
としての開発が考えられている。この２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン
誘導体は例えばM.ProtivaらCollection
Czechoslov.Chem.Commun.37巻、868〜886頁、
1972年にも記述されている。発明が解決しようとする問題点そこで本発明者は、前述した脳内の各種障害に
起因する症状の改善・治療に効果のある化合物を
見い出すべく研究を行なつてきた。その結果前記
一般式(1)で表わされる２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン誘導体が前記の各種障害に起因す
る症状の改善・治療に対して密接に関与している
と考えられている抗過酸化脂質作用および各種脳
神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対し
きわめて有効であることを見出した。問題を解決するための手段本発明は一般式(1) ［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシ基の場
合、Ｒは水素原子、炭素数１−３のアルキル基又
はフエニル基を表し、Ｙはピペリジル基、基

【式】（ここでR³は炭素数１−３のアルキル基を表す）
を表す。を有する１−ベンズオキセピン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩に関する。前記
一般式(1)で表わされる２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン誘導体およびその塩は以下の方法
により合成できる。即ち、一般式(2) （式中Ａはハロゲン原子又は炭素数１〜３のアル
コキシ基を表わす）で表わされるフエノール誘導
体とγ−ブチロラクトンを塩基存在下反応させる
ことにより一般式(3) （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされ
る４−フエノキシ酪酸誘導体が得られる。この化合物(3)を次いで酸を用いる還元反応に付
すことにより一般式(4) （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされ
る１−ベンズオキセピン誘導体が得られる。還元
反応に用いる酸はポリリン酸、オキシ塩化リン又
は五酸化リンが好ましい。この１−ベンズオキセピン誘導体をホルマリン
又はパラホルムアルデヒドと一般式Ｙ−Ｈ〔式中
Ｙはピペリジル基、基

【式】（ここでR¹およびR²は同一又は異なつた炭素数
１〜３のアルキル基を表わす）又は基

【式】（ここでR³は炭素数１〜３のアルキル基を表わ
す）を表わす〕で示されるアミン類又はこのアミン類の塩を酸存
在下又は酸の存在なしで一般にマンニツヒ反応と
呼ばれている脱水縮合反応に付すことにより一般
式(5) （式中ＡおよびＹは前記と同一意義を表わす）で
表わされる４−置換−１−ベンズオキセピン誘導
体が得られる。この化合物(5)を次いで一般式R′−Ｘ（式中R′は
炭素数１〜３のアルキル基又はフエニル基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるハ
ロゲン化合物と金属マグネシウムを用い調製した
グリニヤ試薬（R′−MgX、R′およびＸは前述し
たとおり）を加えることにより一般式（6a）（式中Ａ、ＹおよびR′は前記と同一意義を表わ
す）で表わされる５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセ
ピン誘導体が得られる。一方、一般式(5)で表わされる４−置換ベンズオ
キセピン誘導体を水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素亜鉛
などの還元剤を用いケトン基を還元すると一般式
（6b）（式中ＡおよびＹは前記と同一意義を表わす）で表わされる５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセ
ピン誘導体が得られる。化合物（6a）、（6b）は芳香族炭化水素を溶媒
として、酸存在下加熱することにより脱水さすか
又は塩化チオニルとピリジンで脱水反応を起させ
ることにより本発明化合物である２，３−ジヒド
ロ−１−ベンズオキセピン誘導体が得られる。ここで酸は塩酸、硫酸などを意味する。斯しくて得られる本発明化合物(1)を各種酸、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、コハク酸、シユウ酸、リンゴ
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸およびプロピ
オン酸と処理することにより各種その塩とするこ
とができる。作用本発明に係る化合物の薬物試験を次のように行
なつた。１抗脳虚血作用（断頭虚血に対する脳保護作
用）体重22〜30ｇのddY系雄性マウスを１群６匹
とした。被験薬を腹腔内に投与し、投与30分後
に断頭した。断頭後、出現するあえぎ呼吸が停
止するまでの時間（Gasping Time）を測定
し、液体媒質のみを与えた対照群と比較した。その結果、被験化合物中、25mg／Kgで呼吸時
間を有意に延長した化合物は実施例番号５の化
合物であり、50mg／Kgで有意に延長した化合物
は実施例番号４の化合物であつた。２抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する
脳保護作用）体重22〜30ｇのddY系雄型マウスを１群７〜
10匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約
１）内に入れ、真空ポンプにて吸引し、デシ
ケータ内を180mmHgに調節した。被験薬は腹腔
内に投与し投与30分後に減圧した。減圧開始よ
り呼吸停止までの時間を生存時間とし、ハイポ
キシア負荷15分後経過しても生存していた場合
は、15分として計算し溶媒投与群と比較した。その結果、被験化合物中、25mg／Kgで生存時間
を有意に延長した化合物は実施例５の化合物であ
り、50mg／Kgで有意に延長した化合物は実施例４
の化合物であつた。実施例次に実施例でもつて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明がこれら実施例に限定されない
ことはいうまでもない。実施例１８−クロル−４−ジメチルアミノメチル−２，
３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン８−クロル−４−ジメチルアミノメチル−５−
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン（3.4ミリモリ）および濃塩
酸２mlを50mlのベンゼンにとかしデイーン・スタ
ーク（Dean−Stark）の装置で水を除きながら１
時間還流した。溶媒を留去し、得られた残留物に
水を加え、次いで水層をアンモニアにてアルカリ
性としたのちエーテルで抽出した。エーテル層を
10％塩酸で抽出したのち、水層をアンモニア水に
てアルカリ性としエーテルで抽出した。このエー
テル層を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、
溶媒を留去した。得られた標記化合物912mg（収
率97％）をエタノール・ペンタンから再結晶し無
色針状晶を得た。融点：169〜170.5℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：6.19（1H、
brs、オレフイン水素）実施例２８−メトキシ−４−ピペリジルメチル−２，３
−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン８−メトキシ−４−ピペリジノメチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピンを用い実施例１と同様に標記化
合物を得た。この化合物をエーテルとかし塩化水
素ガス飽和エーテルを加え塩酸塩を収率71％で得
た。性状：（塩酸塩）無色板状晶融点：（塩酸塩）206〜209℃ NMRスペクトル（遊離塩基、CDCl₃、δppm）：
6.18（1H、br.s、オレフイン水素）実施例１および２と同様にして実施例３、４お
よび５の化合物を得た。実施例３８−メトキシ−４−ピペリジノメチル−５−メ
チル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン実施例４４−ジメチルアミノメチル−８−メトキシ−５
−フエニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオ
キセピン実施例５８−クロル−４−（Ｎ−メチルピペラジン−１
−イル）メチル−５−フエニル−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン以下に各々の収率および塩酸塩の融点を示す。

【表】参考例１４−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ル−８−クロル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン−５−オン８−クロル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オン（60ミリモル）、
Ｎ−メチルピペラジン塩酸塩180ミリモル、パラ
ホルムアルデヒド180ミリモルおよび濃塩酸0.5ml
を95％エタノール200mlにとかし５ないし６時間
加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残留物に
希塩酸（150ml）加え、次いでエーテルを加えた。
エーテル層を分離し、水層を濃アンモニア水で塩
基性としクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をエーテル
にとかし塩化水素ガス飽和エーテルを加え、得ら
れた結晶をエタノール・エーテル混合溶媒より再
結晶した（収率36％）。融点：168〜171℃（塩酸塩） NMRスペクトル（遊離化合物、CDCl₃、
δppm）：7.63（1H、ｄ、Ｊ＝11.6Hz）、7.04（1H、
dd、Ｊ＝11.6、2.6Hz）、7.07（1H、ｄ、Ｊ＝2.6
Hz）参考例１と同様にして一般式(5)で表わされる化
合物を合成した。参考例２８−クロル−４−ジメチルアミノメチル−５−
ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン８−クロル−４−ジメチルアミノメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン（15ミリモル）を含水メタノール
100〜200ml（１％水・メタノール）にとかし、氷
冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を
徐々に加え、薄層クロマトグラフイー上で原料が
消失するまで反応を続けた。さらに室温で30分撹拌し、溶媒留去後得られた
残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥したのち溶媒を留去し、
得られた固型物をエーテル・ペンタンより再結晶
し標記化合物を収率74％で得た。得られた標記化合物の４位ジメチルアミノメチ
ル基と５位のヒドロキシ基はトランスの配置を有
していた。性状：無色プリズム晶融点：99〜100℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δppm）：7.68（1H、
ｄ、Ｊ＝8.6Hz）、7.06（1H、dd、Ｊ＝8.6、2.2
Hz）、6.94（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、4.84（1H、
ｄ、Ｊ＝8.2Hz）参考例２と同様の方法で還元し、一般式（6b）
で表わされる化合物を合成した。。参考例３８−クロル−４（Ｎ−メチルピペラジン−１−
イル）メチル−５−フエニル−５−ヒドロキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピンフエニルマグネシウムプロミド（13〜15ミリモ
ル）のエーテル溶液に氷冷下８−クロル−４（Ｎ
−メチルピペラジン−１−イル）メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン（10ミリモル）のエーテル溶液を滴
下した。滴下後１時間加熱還流したのち、水を加
え過剰の試薬を分解しエーテル層を分離した。常
法どおり処理をし、得られた固型物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（重量で30倍、溶出溶
媒：クロロホルム）に付し標記化合物を得た（収
率65％）。融点：69〜71° ここで得られた標記化合物４位（Ｎ−メチルピ
ペラジン−１−イル）メチル基と５位フエニル基
はトランスの立体配置を有していた。この参考例３と同様にしてグリニヤ反応を用い
一般式（6a）で表わされる化合物を合成した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ａが炭素数１−３のアルコキシ基の場
合、Ｒは水素原子、炭素数１−３のアルキル基又
はフエニル基を表し、Ｙはピペリジル基、基【式】（ここでR¹及びR²は同一又は異なつた炭素数１
−３のアルキル基を表す）又は基【式】（ここでR³は炭素数１−３のアルキル基を表す）
を表し；Ａがハロゲン原子の場合、Ｒは水素原
子、炭素数１−３のアルキル基又はフエニル基を
表し、Ｙは基【式】（ここでR¹及びR²は同一又は異なつた炭素数１
−３のアルキル基を表す）又は基【式】（ここでR³は炭素数１−３のアルキル基を表す）
を表す。］を有する２，３−ジヒドロ−１−ベン
ズオキセピン誘導体及びその薬理学的に許容され
る塩。