JP2000507969A

JP2000507969A - キラル添加剤を用いる非対称コンジュゲート付加反応によるエンドセリン中間体

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Publication number: JP2000507969A
Application number: JP10531063A
Authority: JP
Inventors: テイリヤー，リチヤード・デイ; シユウ，フエン; チヤエン，デイビツド・エム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-01-14
Filing date: 1998-01-09
Publication date: 2000-06-27
Also published as: TW432028B; SK93499A3; PL334318A1; EP0973742A1; WO1998030543A1; EA002056B1; HRP980001A2; AU728441B2; CN1243509A; BR9806875A; AU5908998A; KR20000070085A; NZ336220A; CA2277161A1; EA199900661A1; YU30499A

Abstract

(57)【要約】本発明は、非対称コンジュゲート付加を行うためにキラル添加剤を用いる、式（Ｉ）を有するエンドセリンアンタゴニスト合成の重要な中間体の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】キラル添加剤を用いる非対称コンジュゲート付加反応によるエンドセリン中間体発明の背景本発明は、エンドセリンアンタゴニストの合成における新規な重要中間体及び式Ｉの前記重要中間体の製造方法に関する。２つの受容体サブタイプの少なくとも１つに対して高い親和性を有する化合物は血管のような平滑筋または気管の拡張に関与している。エンドセリンアンタゴニスト化合物は、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管痙攣、動脈硬化症、喘息、胃潰瘍、糖尿病、再発狭窄症、前立腺肥大、内毒素ショック、内毒素により誘発される多臓器不全または播種性血管内凝固、及び／またはシクロスポリンにより誘発される腎不全または高血圧の治療のための潜在的に新規な治療薬を提供する。エンドセリンはアミノ酸から構成されるポリペプチドであり、ヒトまたはブタの血管内皮細胞により産生される。エンドセリンは強力な血管収縮効果及び持続的で強力な昇圧作用を有する（Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４１１−４１５（１９８８））。構造的に相互に類似している３つのエンドセリンイソペプチド（エンドセリン −１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）がヒトを含めた動物の体内に存在しており、これらのペプチドが血管収縮効果及び昇圧効果を有する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６，２８６３−２８６７（１９８９））。報告されているように、エンドセリンレベルは本態性高血圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー病、糖尿病または動脈硬化症を患っている患者の血液中、または喘息患者の気道洗浄液または血液中では正常レベルに比して明らかに高い（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１２，７９（１９８９）；Ｊ．ＶａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅＢｉｏｌｏｇｙ，２，２０７（１９９０）；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３３．３０６−３１０（１９９０）；Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２６４，２８６８（１９９０）；並びにＴｈｅＬａｎｃｅｔ，ｉｉ，７４７−７４８（１９８９）及びｉｉ，１１４４−１１４７（１９９０））。更に、脳血管痙攣の実験モデルにおいて脳血管のエンドセリンに対する高い感受性（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ＆Ｍｅｔａｂｏｌ．，１，７３（１９８９））、急性腎不全モデルにおいてエンドセリン抗体による改善された腎機能（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３，１７６２−１７６７（１９８９））、及び胃潰瘍モデルにおいてエンドセリン抗体による胃潰瘍進行の抑制（ＥｘｔｒａｃｔｏｆＪａｐａｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＧａｓｔｒｉｃＵｌｃｅｒ，５０（１９９１））が報告されている。従って、エンドセリンは急性腎不全またはくも膜下出血後の脳血管痙攣を引き起こすメディエイタの１つと推測される。更に、エンドセリンは内皮細胞より、及び気管上皮細胞または腎細胞より分泌される（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２５５，１２９−１３２（１９８９）及びＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２４９，４２−４６（１９８９））。また、エンドセリンは生理学的に活性な内因性物質、例えばレニン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ₂、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンギオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰの放出をコントロールすることが判明している（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５７，１１６４−１１６８（１９８８）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５５，２０，１６７−１７２（１９８９）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，９７９７−９８００（１９８９）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３，Ｓ８９−Ｓ９２（１９８９）；Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１２，７６（１９８９）；及びＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，１０２，１７４−１８４（１９８９））。更に、エンドセリンは胃腸管の平滑筋及び子宮平滑筋を収縮させる（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２４７，３３７−３４０（１９８９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，１５４，２２７−２２８（１９８８）；及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５９，３１７−３２３（１９８９））。更に、エンドセリンはラットの脈管平滑筋細胞の増殖を促進させることが判明しており、動脈肥大に関連している可能性があることが示唆される（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，７８，２２５−２２８（１９８９））。加えて、エンドセリン受容体は末梢組織のみならず中枢神経系にも高密度で存在しており、エンドセリンを脳投与すると動物において行動変化が誘発されるので、エンドセリンは神経機能をコントロールするために重要な役割を発揮すると考えられる（ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，９７，２７６−２７９（１９８９））。特に、エンドセリンは痛みに対するメディエイタの１つであると示唆される（ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，４９，ＰＬ６１−ＰＬ６５（１９９１））。ラット頸動脈バルーン内皮表皮剥離により内部過形成応答が誘発された。エンドセリンは内部過形成を有意に悪化させる（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３３５−３５９及び３７１−３７３（１９９３））。これらのデータから、エンドセリンの脈管再発狭窄症の発病における役割が裏付けられる。最近、ＥＴ_A受容体及びＥＴ_B受容体の両方がヒト前立腺中に存在し、エンドセリンが前立腺を著しく収縮させることが判明した。これらの結果から、エンドセリンが良性前立腺肥大の発病にかかわる可能性が示唆される（Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５１，７６３−７６６（１９９４）；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，３０６−３１１（１９９４））。一方、内毒素はエンドセリンの放出を促進するための有力な候補物質の１つである。内毒素を外部から動物に投与するかまたは培養内皮細胞に添加したときに、それぞれ血中または内皮細胞の培養上清中のエンドセリンレベルが著しく上昇することが判明した。これらの知見から、エンドセリンは内毒素により誘発される疾患に対する重要なメディエイタであることが示唆される（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６１，１２２０−１２２７（１９８９）；及びＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１３７，３１７−３１８（１９８９））。また、シクロスポリンが腎細胞培養（ＬＬＣ−ＰＫＬ細胞）においてエンドセリン分泌を著しく増加させたことが報告された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８０，１９１−１９２（１９９０））。更に、ラットにシクロスポリンを投与すると糸球体濾過率が低下し、循環エンドセリンレベルの著しい増加と共に血圧が上昇した。このシクロスポリンにより誘発される腎不全がエンドセリン抗体を投与することにより抑制され得る（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ．，３７，１４８７−１４９１（１９９０））。従って、エンドセリンはシクロスポリンにより誘発される疾患の発病に有意に関与していると推測される。上記したエンドセリンの各種効果は、多くの組織中に広く分布しているエンドセリン受容体にエンドセリンが結合することにより生ずる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５６，Ｒ８５６−Ｒ８６６（１９８９））。エンドセリンによる血管収縮がエンドセリン受容体の少なくとも２つのサブタイプを介して引き起こされることは公知である（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７（増補７），Ｓ１１９−Ｓ１２１（１９９１））。エンドセリン受容体の１つはＥＴ−３よりむしろＥＴ−１に対して選択性のＥＴ_A 受容体であり、他はＥＴ−１及びＥＴ−３に対して等しく活性なＥＴ_B受容体である。これらの受容体タンパク質は相互に異なると報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，３４８，７３０−７３５（１９９０））。上記したエンドセリン受容体の２つのサブタイプは組織中に別々に分布している。ＥＴ_A受容体は主に心血管組織に分布しており、ＥＴ_B受容体は脳、腎、肺、心及び脈管組織のような各種組織に広く分布している。エンドセリンのエンドセリン受容体に対する結合を特異的に妨げる物質は、エンドセリンの各種薬理学的活性を拮抗させ、広い分野の薬物として有用であると考えられる。エンドセリンの作用がＥＴ_A受容体及びＥＴ_B受容体により生ずるので、各種疾患においてエンドセリンの活性を効果的に阻害するためにいずれかの受容体サブタイプに対してＥＴ受容体拮抗活性を有する新規な非ペプチド物質が所望される。エンドセリンは、脈管または非脈管平滑筋の持続的な収縮または弛緩を（各種内在性物質の遊離をコントロールすることにより）直接的もしくは間接的に誘発する内在性物質であり、エンドセリンの過剰な産生または分泌が、高血圧、肺高血圧、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化症、再発狭窄症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管痙攣及び脳梗塞の病因の１つと考えられる。更に、エンドセリンが再発狭窄症、前立腺肥大、内毒素ショック、内毒素により誘発される多臓器不全または播種性血管内凝固、及びシクロスポリンにより誘発される腎不全または高血圧のような疾患に関与する重要なメディエイタとして働くことが示唆される。現在２つのエンドセリン受容体ＥＴ^A及びＥＴ^Bが公知であり、これらの受容体に対するアンタゴニストが有力な薬物であることが判明している。欧州特許出願公開第０５２６７０８号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ９３／０８７９９号明細書の代表的な実施例には、上記活性を有する非ペプチド化合物がエンドセリン受容体アンタゴニストとして記載されている。本発明は、以下の構造を有するエンドセリンアンタゴニストの合成における重要な中間体である下記式Ｉ：を有する化合物を製造するための非対称コンジュゲート付加を開示する。上記式中、は、５員−もしくは６員複素環式基、５員−もしくは６員炭素環式基またはアリールを表し、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃− Ｃ₈シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ^3bは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、及びＲ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールである。発明の要旨本発明は、式Ｉ：（式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ 3及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員複素環式基、ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₄、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、またはｃ）以下に定義するアリール、を表し、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₄、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂ 、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたはナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁷）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、Ｒ¹は、ａ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ｂ）アリール、またはｃ）ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ₄、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ³は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ｃ）Ｃ₁−Ｃ₈アルケニル、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキニル、ｅ）Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ｆ）Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ｇ）Ｓ（Ｏ）_tＲ₆、ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ｉ）アリール、ｊ）ヘテロアリール、ｋ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、ｌ）ＮＨ₂、ｍ）ＣＨＯ、ｎ）−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ｏ）−ＣＯ−アリール、ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、ｑ）−ＣＯ₂Ｒ⁴、またはｒ）保護アルデヒドであり、Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、ｎは０〜５であり、ｔは０、１または２であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_l−Ｃ₈アルキル、または未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴ 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールであり、２個のＲ⁷置換基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって３〜６個の原子からなる環を形成し得る）の化合物の製造方法に関し、その方法は下記式：のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと約− ７８℃〜約０℃の温度で反応させることを含む。発明の詳細な説明本発明は、式Ｉ：（式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員複素環式基、ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、またはｃ）以下に定義するアリール、を表し、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたはナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁷）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈ シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、Ｒ¹は、ａ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ｂ）アリール、またはｃ）ヘテロアリールであり、へテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ³は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ｃ）Ｃ₁−Ｃ₈アルケニル、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキニル、ｅ）Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ｆ）Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ｇ）Ｓ（Ｏ）_tＲ₅、ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ｉ）アリール、ｊ）ヘテロアリール、ｋ）Ｎ（Ｒ⁵）₂、ｌ）ＮＨ₂、ｍ）ＣＨＯ、ｎ）−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ｏ）−ＣＯ−アリール、ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、ｑ）−ＣＯ₂Ｒ⁴、またはｒ）保護アルデヒドであり、Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、ｎは０〜５であり、ｔは０、１または２であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、２個のＲ⁷置換基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る）の化合物の製造方法に関し、この方法は下記式：のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させることを含む。上記方法において、有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数は１〜約４であり、好ましくは約１．５〜約２．５である。上記方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合物であり、例えばａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＣ₁ −Ｃ₆アルキルまたはアリールである）がこの方法において有用である。上記構造で表されるアミノアルコールは少なくとも１つ、可能ならば２つのキラル中心を有すると理解される。上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はトルエンである。この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフラン及びペンタン−トルエン− 触媒量のテトラヒドロフランであり、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランが好ましい。上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃である。本発明の実施態様は、式Ｉ：（式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員複素環式基、ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、またはｃ）以下に定義するアリール、を表し、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたはナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁷）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、Ｒ¹は、ａ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ｂ）アリール、またはｃ）ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ³は、ａ）ＣＨＯ、ｂ）ＣＨ（ＯＲ⁴）₂ であり、ｎは０〜５であり、ｔは０、１または２であり、Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁶はＨ，Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、２個のＲ⁷置換基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂ からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る）の化合物の製造方法であり、この方法は、１）下記式：（式中、Ｒ³はＣＨ（ＯＲ⁴）₂である）のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと約 −７８℃〜約０℃の温度で反応させて、コンジュゲート付加物を形成するステップ、及び２）アルデヒド保護基を酸で除去して、式Ｉ（式中、Ｒ³はＣＨＯである）の化合物を得るステップを含む。上記した方法において、有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数は１〜約４であり、好ましくは約１．５〜約２．５である。上記した方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合物であり、例えばａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＣ₁ −Ｃ₆アルキルまたはアリールである）がこの方法において有用である。上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はトルエンである。この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフラン及びペンタン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランであり、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランが好ましい。上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃である。本発明の実施態様は、下記式：の保護アルデヒドの製造方法であり、この方法は下記式：のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物と約−７８℃〜約−２０℃の温度で反応させることを含む。上記した方法において、有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数は１〜約４であり、好ましくは約１．５〜約２．５である。上記した方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合物であり、例えばａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＣ₁ −Ｃ₆アルキルまたはアリールである）がこの方法において有用である。上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフラン及びペンタン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランであり、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランが好ましい。上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃であり、最も好ましくは約−７８℃〜約−７０℃である上記した置換基は以下の定義を含むと理解されたい。アルキル置換基は、特定長さの直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル等を指す。アルケニル置換基は、炭素−炭素二重結合を含むように修飾された上記アルキル基、例えばビニル、アリル及び２−ブテニルを指す。シクロアルキルは、未置換でも他の炭化水素置換基で置換されていてもよい３〜８個のメチレン基からなる環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び４メチルシクロヘキシルを指す。アルコキシ置換基は、酸素橋を介して結合した上記アルキル基を表す。ヘテロアリール置換基は、カルバゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルを表す。複素環式置換基は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピロリジニルを表す。保護アルデヒドはアセタール、例えばＣＨ（ＯＣ₁−Ｃ₈アルキル）₂、を表す。 α，β−不飽和エステルまたはアミドは、通常１）環Ａの１つの位置でのカップリング反応（式中、Ｒ³はＣＨＯであり、ＺはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ−トリフリル、Ｏ−トシルまたはＯ−メシルのような離脱基であり、Ｒ² はＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂である）、及び２）アルデヒド（Ｒ³はＣＨＯである）の所望の保護アルデヒド（Ｒ³はＣＨ（ＯＲ⁴）₂であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルである）への変換の２ステップで製造され得る。市販されているピリドン１をプロピルブロミドを用いてそのジアニオンを介してアルキル化し、その後生成物をＰＢｒ₃のような臭化剤を用いてブロモピリジン３ａに変換した。次いで、ニトリル３ａを水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒド３に還元する。次いで、アルデヒドをＮａＯＡｃ、（アリル）₂ＰｄＣｌ₂、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トルエン、還流を用いてアクリル酸ｔ−ブチルとのＨｅｃｋ反応にかけて、不飽和エステル４ａを高収率で得る。次いで、不飽和エステル４ａをアルコール（Ｒ⁴ＯＨ）及び水性酸で処理して、アセタール−アクセプタ−５ａを得る。スキーム１市販されている酸１０をＢＨ₃・ＳＭｅ₂を用いて還元してアルコール１１とし、このアルコール１１をメシルクロリド、トリエチルアミンを用い、その後ＮａＢｒ及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を添加してメシレート１２を介してブロミド１３に変換する。スキーム２市販されている１，２−ジアミノインダノールをアシル化（プロピオニルクロリド，Ｋ₂ＣＯ₃）してアミド８を得、これをアセトニド９（２−メトキシプロペン、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ））に変換する。アセトニド９を次いでブロミド１３でアルキル化して（ＬｉＨＭＤＳ）、１４を得る。１４を次いで加水分解して（Ｈ⁺，ＭｅＯＨ）、酸及びメチルエステル１５の混合物を得た。エステル／酸混合物を還元すると（ＬＡＨ）、高い収率及び光学純度でアルコール１６を得る。アルコール１６を保護すると（ＴＢＳＣｌ，イミダゾール）、有機リチウム１７ａの前駆体であるブロミド１７が得られる。スキーム３化合物１７ａ及びスパルテインのようなキラル添加剤をα，β−不飽和エステル５ａに−７８℃〜−５０℃で添加する。水で後処理すると、化合物６ａ及び６ｂを得る。化合物６ａ及び６ｂの混合物をＴＢＡＦまたは水性酸で処理して、シリル化アルコールまたはアセタール及びシリル化アルコールを脱保護する。スキーム４本発明は、下記する本発明の非限定実施例により更に理解することができる。実施例１１の製造化合物１は、例えば米国ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている出発材料である。実施例２２の製造ジイソプロピルアミン（ＭＷ＝１０１．１９，ｄ＝０．７７２，２．１当量，２０．５４ｍｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。−５０℃に冷却し、ｎ− ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，２．０５当量，９６ｍｌ）を添加し、溶液を放置して−２０℃ に加温した。０〜３℃で１５分間エージング後−３０℃に冷却し、１（ＭＷ＝１３４．１４，７５ｍｍｏｌ，１０．０ｇ）を添加した。０〜４３℃で２時間エージングした。−５０℃に冷却し、ブロモプロパン（ＭＷ＝１２３．００，ｄ＝１．３５４，１．０当量，６．８ｍｌ）を添加した。３０分間で２５℃に加温し、３０分間エージングした。ＮＨ₄Ｃｌ及びＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させて、２を６１％の収率で得た。実施例３３の製造２（ＭＷ＝１７６．２２，４６ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ₃（ＭＷ＝２７０．７０，ｄ＝２．８８０，２．５当量，１０．８ｍｌ）を混合し、１６０℃でエージングした。２時間後、２５℃に冷却し、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。水を添加してゆっくりクエンチした。層を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥した（硫酸マグネシウム）。濃縮し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン：酢酸エチル）により６０％の収率で単離した（ＭＷ＝２３９．１２，６．６０ｇ）。臭化反応生成物（ＭＷ＝２３９．１２，２７．６ｍｍｏｌ，６．６０ｇ）をトルエン（６６ｍｌ）に溶解し、−４２℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ，２当量，３７ｍｌ）をゆっくり添加し、−４２℃で１時間エージングした。ＨＣｌ（２Ｎ，１０当量，１３４ｍｌ）を添加し、３０分間激しく撹拌した。酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、３（ＭＷ＝２４２．１１，６．０１ｇ）を９０％の収率で得た。実施例４ａ４ａの製造３（ＭＷ＝２４２．１１，２４．８ｍｍｏｌ，６．０１ｇ）をトルエン７５ｍｌに溶解した。酢酸ナトリウム（ＭＷ＝８２，３当量，６．１３ｇ）、酢酸ｔ−ブチル（ＭＷ＝１２８．１７，ｄ＝０．８７５，２．５当量，９．０８ｍｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）₃（ＭＷ＝３０４．３８，１０モル％，７５５ｍｇ）及びアリルパラジウムクロリドダイマー（ＭＷ＝３６５．８５，５モル％，４５５ｍｇ）を添加した。２４時間還流下でエージングした。冷却し、濾過し、真空蒸発させた。４ａ（ＭＷ＝２８９．３７）をシリカゲルクロマトグラフィー（９２：８ヘキサン：酢酸エチル）により８０％の収率（５．７４ｇ）で単離した。実施例４ｂ４ｂの製造３（ＭＷ＝２４２．１１，２４．８ｍｍｏｌ，６．０１ｇ）をトルエン７５ｍｌに溶解した。酢酸ナトリウム（ＭＷ＝８２，３当量，６．１３ｇ）、ジメチルアクリルアミド（ＭＷ＝９９．１３，ｄ＝０．９６２，１当量，２．５５ｍｌ）、ＰＰｈ₃（ＭＷ＝２６２．２６，１０モル％，６５３ｍｇ）及びアリルパラジウムクロリドダイマー（ＭＷ＝３６５．８５，５モル％，４５５ｍｇ）を添加した。密封管中、１４０℃で２４時間エージングした。冷却し、濾過し、真空蒸発させた。４ｂ（ＭＷ＝２６０．３４）をシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０ヘキサン：酢酸エチル）により７０％の収率（４．５２ｇ）で単離した。実施例５ａ５ａの製造ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中にアルデヒド４ａ（１６．０ｇ，５５．３６ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１．４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を２．５時間還流加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、所望生成物５ａを９８％の収率（１８．２ｇ）で得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．０９（１Ｈ）、３．４５（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ実施例６ステップＡ：６ａ及び６ｂの製造トルエン（２０ｍｌ）中に１７（２．２３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、（−）− スパルテイン（１．３７ｍｌ，５．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７３μｌ，０．８９６ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ，７．０ｍｌ，１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間エージングした。トルエン５ｍｌ中に不飽和ｔ−ブチルエステル５ａ（１．０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃で１０分間に亘り滴下した。−７８℃で２０分後、反応を水でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：９８）により精製して、所望生成物６ａ及び６ｂを８１％の収率（１．５２ｇ）で得た。主要ジアストレオマー６ｂに関して¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ２つのジアステレオマー６ａ及び６ｂの比率を測定するために、上記化合物を更にＴＨＦ中でＴＢＡＦまたは水性アセトン中でＨＣｌもしくはｐＴＳＡで処理することにより脱保護した。ステップＢ：６ｃ及び６ｄの製造（方法Ａ）ＴＨＦ（６ｍｌ）中に上記生成物６ａ及び６ｂ（５００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．９６ｍｌ）を含む溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、反応溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を¹ ＨＮＭＲで分析した。５．４２ｐｐｍ（主ジアステレオマー）及び５．３８ｐｐｍ（副ジアステレオマー）の一重項ピークの積分を用いて、２つのジアステレオマーの比率を測定した。ステップＣ：６ｅ及び６ｆの製造（方法Ｂ）アセトン（３ｍｌ）及び５％ＨＣｌ（１ｍｌ）中に上記生成物６ａ及び６ｂ（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液またはアセトン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中にｐＴＳＡ（４５ｍｇ）を含む溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物を濃縮し、¹ＨＮＭＲで分析した。１０．３５ｐｐｍ（主ジアステレオマー）及び１０．２０ｐｐｍ（副ジアステレオマー）の一重項ピークの積分を用いて、２つのジアステレオマーの比率を測定した。実施例７７の製造化合物７は、DSM Andeno,Grubbenvorsterweg8,P.O.Box 81,5900 AB Venlo ,オランダ国から市販されている出発材料である。実施例８８の製造Ｎａ₂ＣＯ₃（ＭＷ＝１０５．９９，１．５当量，８．８ｇ）を水８２ｍｌに溶解した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１６０ｍｌ）中に（１Ｒ，２Ｓ）アミノインダノール７（ＭＷ＝１４９．１９，５５．０ｍｍｏｌ，８．２ｇ）を含む溶液を添加した。− ５℃に冷却し、プロビオニルクロリド（ＭＷ＝９２．５３，ｄ＝１．０６５，１．３当量，６．２ｍｌ）を添加した。２５℃に加温し、１時間エージングした。層を分離し、有機物を乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空下で濃縮して８（ＭＷ＝２０５．２６，１０ｇ）を８９％の単離収率で得た。実施例９９の製造ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に８（ＭＷ＝２０５．２６，４９．３ｍｍｏｌ，１０ｇ）を含む溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（ＭＷ＝２５１．３１，０．１６当量，２ｇ）、次いでメトキシプロペン（ＭＷ＝７２．１１，ｄ＝０．７５３，２．２当量，１０．４ｍｌ）を添加した。３８℃で２時間エージングした後、水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加した。有機層を乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空下で濃縮後、９（ＭＷ＝２４５．３２，１２．０９ｇ）が定量収率で形成された。実施例１０１０の製造化合物１０は、例えばＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１０００，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ０３０８７−９９７７またはＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｃ，ＩｓｌｅｏｆＰａｌｍｓ，ＳＣ２９４５１−０８４５から市販されている出発材料である。実施例１１１１の製造１０（ＭＷ＝２３１．０５，１３０ｍｍｏｌ，３０．０ｇ）を０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）に溶解した。ＢＨ₃−ＳＭｅ₂（３当量，２５．２ｍｌ）を添加し、２５℃で２時間エージングした。水性２ＮＨＣｌにクエンチし、層を分離した。有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１１（ＭＷ＝２１７．０６，２５．５ｇ）を９４％の収率で得た。実施例１２１２の製造１１（ＭＷ＝２１７．０６，４７．２ｍｍｏｌ，１０．２４ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５５ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（ＭＷ＝１２９．２５，ｄ＝０．７４２，１．３当量，１０．６９ｍｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（ＭＷ＝１１４．５５，ｄ＝１．４８０，１．２当量，４．３８ｍｌ）を添加した。−５〜０℃で１時間エージング後、水（５５ｍｌ）にクエンチした。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、次いで１ＮＨ₂ＳＯ₄（４０ｍｌ）及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１２（ＭＷ＝２９５．１５，１３．２３ｇ）を９５％の収率で得た。実施例１３１３の製造１２（ＭＷ＝２９５．１５，４４．８ｍｍｏｌ，１３．２３ｇ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（４４ｍｌ）に溶解した。ＮａＢｒ（ＭＷ＝１０２．９０，２当量，９．２２ｇ）を添加し、１時間エージングした。水（８８ｍｌ）を添加し、固体を濾過により集めた。ケーキを水で洗浄し、吸引により乾燥した。１３（ＭＷ＝２７９．９６，１２．５４ｇ）が定量収率で得られた。実施例１４１４の製造９（ＭＷ＝２４５．３２，１．１当量，８９．１ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、−５０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．５当量，５４５ｍｌ）を添加し、−３０℃に加温しながら１．５時間エージングした。ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１３（ＭＷ＝２７９．９６，３２７ｍｍｏｌ，９１．３ｇ）を添加し、−３５℃で１時間エージングした。１時間にわたり−１０℃に加温後、水性ＮＨ₄Ｃｌにクエンチした。層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、真空下で濃縮して、粗な１４（ＭＷ＝４４４．３７）を得た。実施例１５１５の製造１４をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解し、１０℃に冷却した。反応が完了するまで、ＨＣｌガスに１時間通気した。Ｈ₂Ｏ（２Ｌ）を添加し、生成物を濾過した。ケーキをＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥して、生成物ヒドロキシアミドを得た。この生成物を次いでＭｅＯＨ（１Ｌ）及び６ＮＨＣｌ（１．５Ｌ）中に溶解し、一晩還流した。混合物を２５℃に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、濃縮後化合物１５（６０ｇ，ブロミド１３からの収率６４％）を得た。実施例１６１６の製造１５（酸とエステルの混合物，２６．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）（ＴＨＦ中１Ｍ，２当量，５３．７６ｍｌ）を３０分間を要して添加した。１時間を要して２５℃に加温した後、水性ＮＨ₄Ｃｌにクエンチした。酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１６（ＭＷ＝２５９．１４，６．６２ｇ）を９５％の収率で得た。実施例１７１７の製造１６（ＭＷ＝２５９．１４，２５．５４ｍｍｏｌ，６．６２ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（ＭＷ＝６８．０８，２．５当量，４．３５ｇ）、次いでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（ＭＷ＝１５０．７３，１当量，３．８５ｇ）を添加した。２５℃で１時間エージング後、水性ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、酢酸エチルを添加した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１７（ＭＷ＝３７３．４１，９．５４ｇ）を定量収率で得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７４，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝３．０４，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，３．０６，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７５，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３１，６．１５，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，８．２６，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝５．０１，３Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５９．１、１４１．６、１３３．２、１１７．０、１１５．４、１１３．２、６７．４、５５．４、３９．７、３６．３、２６．０（３Ｃ）、１８．４、１６．５、−５．３（２Ｃ）実施例１８〜２２実施例６に記載の方法に従って、以下のキラル添加剤を化合物６ａ及び６ｂの下記するジアステレオマー比率で得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者シユウ，フエンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者チヤエン，デイビツド・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ，ＣＯ₂Ｒ₄、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員複素環式基、ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃ 及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、またはｃ）以下に定義するアリール、を表し、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたはナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵ ）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁷）₂ 、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、Ｒ¹は、ａ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ｂ）アリール、またはｃ）ヘイテロアリールであり、ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員 −もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂− Ｃ₈アルケ二ル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_n ＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ³は、ａ）Ｈ、ｂ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ）Ｃ₁−Ｃ₈アルケニル、ｄ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキニル、ｅ）Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ｆ）Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ｇ）Ｓ（Ｏ）_tＲ₅、ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ｉ）アリール、ｊ）ヘテロアリール、ｋ）Ｎ（Ｒ⁶）₂、ｌ）ＮＨ₂、ｍ）ＣＨＯ、ｎ）−ＣＯ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ｏ）−ＣＯ−アリール、ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、ｑ）−ＣＯ₂Ｒ⁴、またはｒ）保護アルデヒドであり、Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、ｎは０〜５であり、ｔは０、１または２であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁷は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、２個のＲ⁷置換基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ₅）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る）の化合物の製造方法であって、下記式：のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させることを特徴とする前記方法。２．有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。３．キラル添加剤が、ａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールである）からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。４．非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ− ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。５．温度が約−７８℃〜約−２０℃であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。６．式Ｉ：式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員複素環式基、ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂− Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂ ）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、またはｃ）以下に定義するアリール、を表し、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルまたはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたはナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ₅）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁶、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁷）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈ アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、Ｒ¹は、ａ）Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ｂ）アリール、またはｃ）ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃ 、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ²は、ＯＲ⁴またはＮ（Ｒ⁵）₂であり、Ｒ³は、ａ）ＣＨＯ、ｂ）ＣＨ（ＯＲ⁴）₂ であり、ｎは０〜５であり、ｔは０、１または２であり、Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、Ｒ⁴はＣ₁−Ｃ₈アルキルであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ⁶はＨ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、Ｒ₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはアリールであり、２個のＲ⁷置換基が１つの窒素原子上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ（Ｒ⁵）₂、Ｃ₁−Ｃ₈ アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃及びＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁵ ）₂からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る）の化合物の製造方法であって、１）下記式：（式中、Ｒ³はＣＨ（ＯＲ⁴）₂である）のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させて、コンジュゲート付加物を形成するステップ、及び２）保護基を酸で除去して、式Ｉ（式中、Ｒ³はＣＨＯである）の化合物を得るステップを含むことを特徴とする前記方法。７．有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。８．キラル添加剤が、ａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールである）からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。９．非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ− ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。１０．温度が約−７８℃〜約−２０℃であることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。１１．式：の化合物の製造方法であって、式：のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の存在下で有機リチウム化合物と約−７８℃〜約０℃の温度で反応させることを特徴とする前記方法。１２．有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．キラル添加剤が、ａ）（−）−スパルテイン、ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、またはｃ）（式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはアリールであり、ただしＲ⁸及びＲ⁹が同時にＨではあり得ず、Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリールである）からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。１４．非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ −ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。１５．温度が約−７８℃〜約−５０℃であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。１６．有機リチウム化合物Ｒ¹Ｌｉの当量数が１．５〜約２．５であることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。１７．非プロトン性溶媒がトルエンまたはトルエン−ヘキサン−（触媒量の）テトラヒドロフランの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．温度が約−７８℃〜約−７０℃であることを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の方法。