【発明の詳細な説明】
立体選択的脱酸素化反応 発明の背景
本発明は、エンドセリンアンタゴニストの合成における新規なキーである中間
体、及び式Ｉのこれらのキー中間体の製造法に関する。
２種のエンドセリンレセプターサブタイプであるＥＴAとＥＴBが今までに知ら
れている。本発明の化合物は、２種のレセプターサブタイプの少なくとも１種に
高親和性を有し、血管又は気管などにおいて平滑筋の拡張を引起す。本発明のエ
ンドセリンアンタゴニスト化合物は、特に、高血圧、肺高血圧、レイノー病、急
性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管痙攣、動脈硬化、喘息、胃潰瘍、
糖尿病、再発狭窄、前立腺肥大、エンドトキシンショック、エンドトキシンによ
って誘起される多臓器不全もしくは散在性血管内凝固、及び／又はシクロスポリ
ンによって誘起される腎不全もしくは高血圧の治療の新しい可能性を提供する。
エンドセリンはアミノ酸からなるポリペプチドであり、ヒト
又はブタの血管内皮細胞によって産生される。エンドセリンは強力な血管収縮効
果を有し、持続し、且つ強力な昇圧作用を有する（Nature，332，411-415(1988)
）。
３つのエンドセリンイソペプチド（エンドセリン−１、エンドセリン−２、及
びエンドセリン−３）は構造が互いに類似しており、ヒトを含めて動物の体内に
存在し、これらのペプチドは血管収縮作用と昇圧作用を有する(Proc.Natl.Acad.
Sci,USA,86，2863-2867(1989))。
エンドセリンレベルは、正常レベルと比べて、本態性高血圧、急性心筋梗塞、
肺高血圧、レイノー病、糖尿病、もしくは動脈硬化の患者の血液で、又は喘息患
者の気管の洗液もしくは血液で明白に上昇していることが報告されている(Japan
,J.Hypertension，12，79(1989)，J．Vascular medicine Biology,2，207(1990)
，Diabetologia，33，306-310(1990)，J．Am．Med．Association，264，2868(19
90)，及びThe Lancet，ii，747-748(1989)，ii，1144-1147(1990))。
更に、脳血管痙攣の実験モデルでの脳血管のエンドセリンに対する感受性の増
大(Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.，1，73(1989))、急性腎不全モデル
におけるエンドセリン抗体
による腎機能の改善（J.Clin.invest.，83，1762-1767(1989)）、及び胃潰瘍モ
デルにおけるエンドセリン抗体による胃潰瘍進行の阻害（Extract of Japanese
Society of Experimental Gastric Ulcer，50(1991)）が報告された。そのため
、エンドセリンは、急性腎不全又はクモ膜下出血後の脳血管痙攣を引起すメディ
エーターの一つと推定される。
更に、エンドセリンは、内皮細胞だけではなく、気管内皮細胞や腎細胞によっ
ても分泌される(FEBS Letters，255，129-132(1989)及びFEBS Letters，249,42-
46(1989))。
エンドセリンはまた、レニン、心房性利尿ペプチド、内皮由来弛緩因子（ＥＤ
ＲＦ）、トロンボキサンＡ2、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンジ
オテンシン II及びサブスタンスＰなどの生理活性内因性物質の放出を制御する
ことが見出された(Biochem.Biophys.Res.Commun.，157，1164-1168(1988)；Bioc
hem.Biophys.Res.Commun.，155，20，167-172(1989)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA
，85，1，9797-9800(1989)；J.Cardiovasc.Pharmacol.，13，S89-S92(1989)；Ja
pan．J．Hypertension，12，76(1989)；Neuroscience Letters，102，179-184(1
989))。更に、エンドセリンは胃腸管の平滑筋と子宮平
滑筋の収縮を引起す（FEBS Letters，247，337-340(1989)；Eur.J.pharmacol.，
154，227-228(1988);Biochem.Biophys.Res.Commun.,159，317-323(1989)）。更
に、エンドセリンはラットの血管平滑筋細胞の増殖を促進することが見出され、
このことは、動脈肥大との関連の可能性を示唆した（Atherosclerosis，78，225
-228(1989)）。更に、エンドセリンレセプターは末梢組織だけではなく中枢神経
系においても高密度に存在し、エンドセリンの脳投与は動物の行動変化を誘導す
るので、エンドセリンは神経機能を制御するために重要な役割を果たすらしい（
Neuroscience Letters，97，276-279(1989)）。特に、エンドセリンは疼痛のメ
ディエーターの一つであることが示唆される（Life Sciences，49，PL61-PL65(1
991)）。
ラット頚動脈バルーン内皮削剥によって内部の過形成反応が誘導された。エン
ドセリンは内部過形成のかなりの悪化を引起す（J.Cardiovasc.Pharmacol.，22,
355-359 & 371-373(1993)）。これらのデータは、血管再発狭窄症の病因におけ
るエンドセリンの役割を支持する。ＥＴAレセプターとＥＴBレセプターの両方が
ヒト前立腺に存在し、エンドセリンはそれを強力に収縮させることが最近報告さ
れた。これらの結果はエンドセリンが
前立腺過形成の病態生理学に関与している可能性を示唆する。(J.Urology，151
，763-766(1994)；Molecular Pharmocol.，45，306-311(1994))。
一方、エンドトキシンはエンドセリンの放出を促進する可能性のある候補の一
つである。エンドトキシンを動物に外部から投与した場合、又は培養内皮細胞に
添加した場合に、それぞれ、血液又は内皮細胞の培養上清でのエンドセリンレベ
ルの顕著な上昇が観察された。これらの知見は、エンドセリンはエンドトキシン
によって誘起される疾患の重要なメディエーターであることを示唆する（Bioche
m.Biophys.Commun.，161，1220-1227(1989)；Acta Physiol.Scand.，137，317-3
18(1989)）。
更に、シクロスポリンは、腎細胞培養（ＬＬＣ−ＰＫＬ細胞）でエンドセリン
分泌を顕著に増大させることが報告された(Eur.J.Pharmacol.，180，191-192(19
90))。更に、ラットにシクロスポリンを投与すると、循環エンドセリンレベルの
顕著な増加と共に、糸球体濾過速度が減少し、血圧が上昇した。このシクロスポ
リンで誘導される腎不全は、エンドセリン抗体の投与で抑制することができる（
Kidney Int.，37，1487-1491(1990)）。それ故、エンドセリンはシクロスポリン
で誘起
される疾患の病因に有意に関与することが推定される。
エンドセリンのこのような種々の影響は、多数の組織に広範に分布しているエ
ンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合によって引起される(Am.J.Physio
l.，256，R856-R866(1989))。
エンドセリンによる血管収縮はエンドセリンレセプターの少なくとも２つのサ
ブタイプによって引起されることが知られている（J.Cardiovasc．Pharmacol.，
17(Suppl.7)，S119-S121(1991)）。エンドセリンレセプターの一つは、ＥＴ−３
よりもＥＴ−１に選択性のあるＥＴAレセプターであり、他方はＥＴ−１とＥＴ
−３に等しく活性のあるＥＴBレセプターである。これらのレセプタータンパク
質は互いに異なることが報告されている(Nature，348，730-735(1990))。
エンドセリンレセプターのこれらの２種のサブタイプは組織で異なるように分
布している。ＥＴAレセプターは主に心臓血管組織に存在し、ＥＴBレセプターは
脳、腎臓、肺、心臓及び血管組織などの種々の組織に広範に分布している。
エンドセリンレセプターへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質は、
エンドセリンの種々の薬理活性に拮抗し、広範な分野で薬剤として有用であると
考えられる。エンドセリン
の作用はＥＴAレセプターばかりでなくＥＴBレセプターによっても引起されるの
で、どちらかのレセプターサブタイプに対してＥＴレセプターアンタゴニスト活
性を有する新規な非ペプチド性物質は、種々の疾患で有効にエンドセリン活性を
遮断することが期待される。
エンドセリンは、直接的に、又は間接的に（種々の内因性物質の放出を制御す
ることによって）血管平滑筋又は非血管平滑筋の収縮の維持又は弛緩の維持を誘
導する内因性物質であり、その過剰な産生又は過剰な分泌は、高血圧、肺高血圧
、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化、再発狭窄症、急性腎不
全、心筋梗塞、狭心症、脳血管痙攣及び脳梗塞の病因の一つと考えられる。更に
、エンドセリンは、再発狭窄症、前立腺肥大、エンドトキシンショック、エンド
トキシンによって誘起される多臓器不全もしくは散在性血管内凝固、及びシクロ
スポリンによって誘起される腎不全もしくは高血圧に関与する重要なメディエー
ターとして働くことが示唆される。今までに、２種のエンドセリンレセプターＥ
ＴAとＥＴBが知られている。ＥＴAレセプターと同様にＥＴBレセプターに対する
アンタゴニスト剤は薬剤として有用である。抗エンドセリン剤の分野で、
エンドセリンレセプターに対しアンタゴニスト活性を有する幾つかの非ペプチド
性化合物は既に特許に開示された（例えば、欧州特許出願公開第０５２６７０８
号、ＷＯ９３／０８７９９）。それ故、本発明の目的は、ＥＴAレセプター又は
ＥＴBレセプターに対し新規で強力な非ペプチド性アンタゴニストの発明によっ
て、上記の種々の疾患の治療のための新規な治療薬を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明者らは、式Ｉ
の化合物を製造し、本発明者らによってまた開発された立体選択的脱酸素化反応
でこのキー中間体を用いて、以下の構造
［式中、
６員の炭素環、及びアリールを表す；
Ｒ3bは、アリール又はヘテロアリールである；
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8
シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである；
Ｒ2は、ＯＲ4及びＮ（Ｒ5）2である；
Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；並びに
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はアリールである］
のエンドセリンアンタゴニストを製造できるアルドール反応を開発した。発明の概要
本発明は、エンドセリンアンタゴニストの合成におけるキー中間体、このキー
中間体の合成、及び立体選択的脱酸素化反応においてこの中間体を用いるエンド
セリンアンタゴニストの合成に関する。
本発明は、式Ｉ
［式中、
ａ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含み、Ｏ、Ｎ
及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複
素環、ここで該複素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ
、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8
アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又
は３個の置換基で置換されている、
ｂ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含む５員又は
６員の炭素環、ここで該炭素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ
（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2
−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基
で置換されている、
ｃ）アリール、ここでアリールは下記のとおりである、
を表す；
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキ
ニル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群
から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている；
アリールは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3
、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル
、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ
Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される
１個、２個又は３個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルと定義し、
２個の置換基が隣接する炭素上にあるときは、それらは結合し、Ｏ、Ｎ及びＳか
ら選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環であっ
て、非置換であるか、又はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、
Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2
−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（
ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換
基で置換されている該環を形成する；
ｎは０〜５である；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原
子を含む５員又は６員の芳香環であって、非
置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2
、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル
キニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換さ
れている該芳香環である；
Ｒ2は、ＯＲ4又はＮ（Ｒ5）2である；
Ｒ3aは、
ａ）−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）−ＣＯ−アリール、又は
ｃ）−ＣＯ−ヘテロアリール
である；
Ｒ3bは、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；並びに
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はアリールである］
を有する化合物に関する。
式Ｉ
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
の化合物の製造方法であって、
を、強塩基と非プロトン性溶媒の存在下、温度範囲−７８℃〜約２５℃で反応さ
せることを特徴とする該方法も本発明の範囲内である。
式II
［式中、置換基は上記定義のとおりである］
の化合物の製造方法であって、
式Ｉ
の化合物を、溶媒中で還元剤及び酸と温度範囲約−７８℃〜約１００℃で反応さ
せることを特徴とする該方法も本発明の範囲内である。発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
［式中、
ａ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含み、Ｏ、Ｎ
及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複
素環、ここで該複素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ
、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8
アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又
は３個の置換基で置換されている、
ｂ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含む５員又は
６員の炭素環、ここで該炭素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個
、２個又は３個の置換基で置換されている、
ｃ）アリール、ここでアリールは下記のとおりである、
を表す；
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキ
ニル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群
から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている；
アリールは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3
、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル
、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ
Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の
置換基で置換されているフェニル又はナフチルと定義し、２個の置換基が隣接す
る炭素上にあるときは、それらは結合し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２
個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環であって、非置換であるか、
又はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3
−Ｃ8シ
クロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からな
る群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている該環を形成す
る；
ｎは０〜５である；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原
子を含む５員又は６員の芳香環であって、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4
、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択さ
れる１個、２個又は３個の置換基で置換されている該芳香環である；
Ｒ2は、ＯＲ4又はＮ（Ｒ5）2である；
Ｒ3bは、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；並びに
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はアリールである］
を有する化合物に関する。
本発明の一実施態様は、式Ｉ
［式中、
ａ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含み、Ｏ、Ｎ
及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複
素環、ここで該複素環は非
置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2
、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル
キニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換さ
れている、
ｂ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含む５員又は
６員の炭素環、ここで該炭素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個
、２個又は３個の置換基で置換されている、
ｃ）アリール、ここでアリールは下記のとおりである、
を表す；
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキ
ニル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、
ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個
、２個又は３個の置換基で置換されている；
アリールは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3
、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル
、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ
Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の
置換基で置換されているフェニル又はナフチルと定義し、２個の置換基が隣接す
る炭素上にあるときは、それらは結合し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２
個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環であって、非置換であるか、
又はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3
−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5
）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている該
環を形成する；
ｎは０〜５である；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原
子を含む５員又は６員の芳香環であって、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4
、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択さ
れる１個、２個又は３個の置換基で置換されている該芳香環である；
Ｒ2は、ＯＲ4又はＮ（Ｒ5）2である；
Ｒ3aは、
ａ）−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）−ＣＯ−アリール、又は
ｃ）−ＣＯ−ヘテロアリール
である；
Ｒ3bは、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；並びに
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はアリールである］
を有する化合物の製造方法であって、
を、強塩基と非プロトン性溶媒の存在下、温度範囲−７８℃〜約２５℃で反応さ
せることを特徴とする該方法である。
上記方法で、強塩基は、約２〜約６当量で、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤ
Ｓ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＯtＢｕ及びナトリウムｔ−アミラートからなる群から選
択され、非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ＭＴＢ
Ｅ（メチ
ルｔ−ブチルエーテル）、ベンゼン、トルエン、ペンタン、ヘキサン、ジオキサ
ン、及び上記溶媒の混合物からなる群から選択され、温度範囲は約−７８℃〜約
２５℃、好ましくは約−５０℃〜約２５℃である。
上記方法の条件は、強塩基はＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳで、
好ましくは約３〜約４当量であり、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランであ
り、温度範囲は好ましくは約０℃〜約２５℃である。
本発明の第２の実施態様は、式II
［式中、
ａ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含み、Ｏ、Ｎ
及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複
素環、ここで該複素環は非
置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2
、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル
キニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣ
Ｈ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換さ
れている、
ｂ）１個、２個又は３個の二重結合、少なくとも１個の二重結合を含む５員又は
６員の炭素環、ここで該炭素環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個
、２個又は３個の置換基で置換されている、
ｃ）アリール、ここでアリールは下記のとおりである、
を表す；
Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキ
ニル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、
ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個
、２個又は３個の置換基で置換されている；
アリールは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3
、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル
、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ
Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の
置換基で置換されているフェニル又はナフチルと定義し、２個の置換基が隣接す
る炭素上にあるときは、それらは結合し、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２
個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員の環であって、非置換であるか、
又はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3
−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5
）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている該
環を形成する；
Ｒ1は、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原
子を含む５員又は６員の芳香環であって、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4
、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択さ
れる１個、２個又は３個の置換基で置換されている該芳香環である；
ｎは０〜５である；
Ｒ2は、ＯＲ4又はＮ（Ｒ5）2である；
Ｒ3bは、
ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
ｂ）アリール、又は
ｃ）ヘテロアリール
である；
Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；並びに
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はアリールである］
を有する化合物の製造方法であって、式Ｉ
を有する化合物を、還元剤及び場合によっては酸と、溶媒中、温度範囲約−７８
℃〜約１００℃で反応させることを特徴とする該方法である。
上記方法で、還元剤は、水素化物、ボラン、遷移金属触媒含有Ｃ5−Ｃ6シクロ
アルケン、及び遷移金属触媒存在下でのＨ2からなる群から選択される。約２〜
約２０当量、好ましくは約２〜約５当量でこの方法で有用な還元剤は、Ｒ3Ｓｉ
Ｈ、Ｒ2ＳｉＨ2（式中、ＲはＣ1−Ｃ8アルキル又はアリールである）及びＮａＢ
Ｈ4などの水素化物；ＢＨ3・ＮＨＭｅ2、ＢＨ3・Ｓ
Ｍｅ2、ＢＨ3・ピリジン、及びＢＨ3・ＴＨＦなどのボラン；Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−
Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ、ラネーＮｉを含有するシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジ
エンのような遷移金属触媒含有Ｃ5−Ｃ6シクロアルケン；Ｐｄ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ、
Ｒｈ／Ａｌ、及びラネーＮｉなどの遷移金属触媒存在下でのＨ2；又はＳｍＩ2で
ある。
上記方法で、還元剤が水素化物、ボラン、又は遷移金属触媒含有Ｃ5−Ｃ6シク
ロアルケンであるとき、酸はルイス酸であり、還元剤が遷移金属触媒存在下での
Ｈ2であるとき、酸はプロトン酸であり、又は還元剤がＳｍＩ2であるとき、酸は
存在しない。ＴｉＣｌ4、ＢＦ3、ＢＣｌ3、ＳｎＣｌ4、ＡｌＣｌ3及びＴｉＣｌ2
（ＯｉＰｒ）2のような、約２〜約５当量のルイス酸はこの方法で有用である。
トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ及びＨ2ＳＯ4などのプロトン酸はこの方法で有用であ
る。
上記方法で、酸がルイス酸であり、還元剤が水素化物、ボラン又は遷移金属触
媒含有Ｃ5−Ｃ6シクロアルケンであるとき、溶媒は非プロトン性溶媒であり、酸
がプロトン酸であり、還元剤が遷移金属触媒存在下でのＨ2であるとき、溶媒は
プロトン性溶媒であり、又は還元剤がＳｍＩ2であるとき、溶媒は非プ
ロトン性溶媒とプロトン性溶媒からなる溶媒系である。テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、ジオキサン、ＣＨ2
Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ニトロメタン、トルエン、及びジクロロベンゼンなどの非プ
ロトン性溶媒、並びにエタノール、メタノール又はイソプロパノールなどのプロ
トン性溶媒は本発明の範囲内の溶媒である。
上記方法で、酸がルイス酸であり、還元剤が水素化物又はボランであるとき、
温度範囲は約−７８℃〜約２０℃、好ましくは約−２０℃〜約１０℃であり、酸
がルイス酸又はプロトン酸であり、還元剤が遷移金属触媒含有Ｃ5−Ｃ6シクロア
ルケン、又は遷移金属触媒存在下でのＨ2であるとき、温度範囲は約０℃〜約１
００℃、好ましくは約０℃〜約４０℃であり、あるいは還元剤がＳｍＩ2である
とき、温度範囲は約０℃〜約３０℃である。
上記方法の好適条件は、水素化物はＲ3ＳｉＨであり、ルイス酸はＴｉＣｌ4で
あり、非プロトン性溶媒はニトロメタンであり、温度範囲は約−５℃〜約５℃で
ある。
式
を有する化合物の製造の上記方法であって、式
のケトンを、テトラヒドロフラン中、約３〜約５当量のリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドと、約−５０℃〜約２５℃で反応させることを特徴とする該方
法。
式
を有する化合物の製造の上記方法であって、第３級アルコール
を、ニトロメタン中、Ｅｔ3ＳｉＨ及びＴｉＣｌ4と約−５℃〜約５℃で反応させ
ることを特徴とする該方法。
式
を有する化合物の製造の上記方法であって、第３級アルコール
を、イソプロピルアルコールとテトラヒドロフランの溶液中、ＳｍＩ2と約１０
℃〜３０℃で反応させることを特徴とする該方法。
式
を有する化合物の製造の上記方法であって、第３級アルコール
を、イソプロピルアルコールとテトラヒドロフランの溶液中、ＳｍＩ2と約１０
℃〜３０℃で反応させることを特徴とする該方法。
上記置換基は下記の定義を含むことを更に理解してほしい。
上記アルキル置換基は、特定の長さの直鎖及び分岐鎖の炭化水素、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert
−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどを表す。
アルケニル置換基は、置換基の各々が炭素−炭素二重結合を含むように改変さ
れた上記アルキル、例えばビニル、アリル及び２−ブテニルを表す。
アルキニル置換基は、置換基の各々が炭素−炭素三重結合を含むように改変さ
れた上記アルキル、例えばエチニル及びプロピニルを表す。
シクロアルキルは、各々が非置換であっても、又は他の炭化水素置換基で置換
されていてもよい３〜８個のメチレン基からなる環を表し、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び４−メチルシクロヘキシルがある。
アルコキシ置換基は、酸素ブリッジを介して結合した上記アルキル基を表す。
更に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアルコキシと
いう用語は、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−
Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、及びＣＯ（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基
で置換されることができることを理解してほしい。
ヘテロアリール置換基は、カルバゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、プリニルを表す。
複素環置換基は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、オキサゾリジ
ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
、イミダゾリル、イミダゾルジニル、チアゾリジルニル、イソオキサゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル
、ピロリル又はピロリジニルを表す。
α，β−不飽和エステル又はアミド
は一般的に、２工程、即ち
１）Ａ環の決まった一つの位置でのカップリング反応
［式中、ＺはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏトリフリル、Ｏトシル又はＯメシルなどの脱離
基であり、Ｒ2はＯＲ4又はＮ（Ｒ5）2である］；及び
２）アルデヒド（Ｒ3a＝ＣＨＯ）の所望のキラル助剤（Ｒ3）への変換
［Ｒ3は、
又はＮＲ5である；Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである；Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル
又はアリールである；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル及
びアリールである、但し、Ｒ6とＲ7は同一ではなく、及び／又はＲ8とＲ9は同一
ではなく、あるいはＲ6とＲ8、又はＲ7とＲ9は結合して、５員又は６員の環を形
成できる（該環は非置換であるか、又はＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、
ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケ
ニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、
ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１個、２個又は３個
の置換基で置換されている）］
により製造できる。
市販のピリドン１はそのジアニオンを経由し、臭化プロピルによりアルキル化
され、次いで生成物は、ＰＢｒ3などの臭化剤を用い、ブロモピリジン３ａに変
換される。次いでニトリル３ａは、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡ
Ｌ）を用い、アルデヒド３に還元される。次いでアルデヒドは、ＮａＯＡｃ、（
アリル）2ＰｄＣｌ2、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トルエンを用い、還流で、
アクリル酸ｔ−ブチルによるヘック反応を受け、高収率で不飽和エステル４ａを
得る。次いで不飽和エステル４ａをキラル助剤と反応させ、アクセプター５ａを
得る。この方法で有用なキラル助剤の例は、シュードエフェドリン、エフェドリ
ン、１Ｎ，２Ｎ−ジメチル−ジアミノシクロヘキサン、ジフェニルプロリノール
、Ｎ−メチルアミノインダノール、及び１Ｎ，２Ｎ−ジエチルジアミノシクロヘ
キサンの対掌体である。
スキーム１
市販の酸１０は、ＢＨ3・ＳＭｅ2により、アルコール１１に還元され、次いで
それは、塩化メシル、トリエチルアミンを用いて、メシラート１２を経由し、次
いでＮａＢｒとジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を添加して、臭化物１３に変
換される。
スキーム２
市販の１，２−アミノインダノールをアシル化し（塩化プロピオニル，Ｋ2Ｃ
Ｏ3）、アミド８を得、次いでそれを、アセトニド９に変換する（２−メトキシ
プロペン、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ））。次いでアセト
ニド９を、臭化物１３、（ＬｉＨＭＤＳ）でアルキル化し１４を得、次いでそれ
を加水分解し（Ｈ+，ＭｅＯＨ）、酸とメチルエステル１５の混合物を得る。エ
ステル／酸の混合物を還元し（ＬＡＨ）、高収率及び高光学的純度でアルコール
１６を得た。アルコール１６の保護（ＴＢＳＣｌ，イミダゾール）により、臭化
物１７、即ちオルガノリチウム１７ａの前駆体を得る。
スキーム３
オルガノリチウム１７ａをアクセプター５ａと反応させた（−７８℃〜−５０
℃）。キラル助剤を除去する操作（酢酸−ＴＨＦ−水）により、アルデヒド６ａ
を高収率及び良好な選択性で得る（スキーム４）。
スキーム４
分子内アルキル化化学により、５員環に閉環する試みを行った（スキーム５）
。即ち、アルデヒド６ａを、塩化物２５の１：１混合物に変換し（グリニャール
添加，次いでＭｓＣｌ）、次いでＬＤＡと反応させ（−７８℃）、２１ｃと２１
ａの６０：４０混合物を純度高く得た。
スキーム５
このアルキル化反応の立体選択性の低さのために、アルドール及び立体選択的
脱酸素化手順を含む別の閉環戦略を開発した（スキーム６及びスキーム７）。ア
ルデヒド６ａを、グリニャール添加を含む２工程でケトエステル１９に変換した
（８５％）。アルコール１８を得、次いでＴＰＡＰによる酸化を行った。最
後に、ｔ−ブチルエステルのエステル交換反応（ｎ−ＢｕＯＨ，Ｔｉ（ＯＢｕ）4
）により、ｎ−ブチルエステル１９を定量的に得た（スキーム６）。
スキーム６
１９はアルドール反応（ＬｉＨＭＤＳ，ＴＨＦ，２５℃）を受け、２種の第３
級アルコール２０（１：１）を得、それは純度高く脱酸素化され、良好な収率（
３工程で７５％）で所望の複素環２１を得た。この反応の選択性は1Ｈ ＮＭＲ
で９０％ｄｅを上回ると推定された（スキーム７）。脱酸素化工程は、水素化ト
リアルキルシリル又はヨウ化サマリアンを含むがそれらに限定されない還元剤を
用い、還元剤である水素化物を含有する酸を用いて行うことができる。このアル
ドール反応と脱酸素化手順は、−ＣＯアリールや−ＣＯヘテロアリールなどの種
々のケトンで行うことができる。
スキーム７
カルボン酸２２への側鎖ヒドロキシル２１の酸化は、標準的条件（触媒ＲｕＣ
ｌ3−ＮａＩＯ4，ＣＨ3ＣＮ，又はｉ）三酸化硫黄ピリジン複合体−ジメチルス
ルホキシド、ii）亜塩素酸ナトリウム−tertブタノール、を含む２工程）を用い
て行っ
た。次なる２２の加水分解（ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ）により、標的化合物２３を純
度高く得た。この物質の1Ｈと13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、真正の標的化合物の
それと同一であった（スキーム８）。
スキーム８
スキーム９では、スキーム８に記載の化合物２３のイソプロ
ピルエステルアナログの製造を記載する。不飽和オキサゾリン２５は、ブロモピ
リジンアルデヒド３によるホスホン酸エステル２４のホルナー−エモンス反応に
より製造した。２５への４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼンの
リチウムアニオンの共役付加により、所望の付加物２６を高ジアステレオマー過
剰で得た。
オキサゾリン２６の加水分解は、濃硫酸を用いるイソプロピルアルコール中で
の還流により行い、イソプロピルエステルを得た（スキームに示さず）。
次いで、メタノール中の触媒パラジウムを用いるイソプロピルエステルのカル
ボニル化により、ジエステル２７を得た。−７８℃でメチルエステル２７へのリ
チウムアニオン１７の逆付加により、所望のケトエステル２８を得た。次いで、
化合物２８をＨＦ水溶液で処理し、シリル保護基を除去した。次いで、脱保護ア
ルコールを、ナトリウムｔ−アミラートによって環状化し、アルドール付加物を
生成させた。最後に、アルドール付加物２９をカルボン酸に酸化し、次いでＳｍ
Ｉ2の作用により立体選択的に脱酸素化し唯一のジアステレオマーとして３０が
生成した。
スキーム９
スキーム９（続き）
以下の実施例により本発明を更に理解できる。実施例は本発明を限定するもの
ではない。以下の実施例で用いた参照番号は、スキームで用いた参照番号に必ず
しも対応しないことに注意されたい。
実施例１
１の製造
化合物１は市販の出発物質であり、例えばAldrich Chemical Company,Milwauk
ee，WI，USA 53201を参照されたい。
実施例２
２の製造
ＴＨＦ２００ｍＬ中のジイソプロピルアミン（分子量１０１．１９，ｄ ０．
７７２，２．１当量，２０．５４ｍＬ）を−５０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘ
キサン中１．６Ｍ，
２．０５当量，９６ｍＬ）を加えると、溶液を−２０℃に温めた。０−３℃に１
５分間放置し、次いで−３０℃に冷却し、１（分子量１３４．１４，７５ｍｍｏ
ｌ，１０．０ｇ）を加える。０℃〜４３℃の２時間放置する。−５０℃に冷却し
、ブロモプロパン（ＭＷ１２３．００，ｄ １．３５４，１．０当量，６．８ｍ
Ｌ）を加える。２５℃に３０分間温め、３０分間放置する。ＮＨ4ＣｌとＣＨ2Ｃ
ｌ2を加える。有機溶媒を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで真空蒸発させ
、２を収率６１％で得る。
実施例３
３の製造
２（分子量１７６．２２，４６ｍｍｏｌ）とＰＢｒ3（分子量２７０．７０，
ｄ ２．８８０，２．５当量，１０．８ｍＬ）を混合し、１６０℃に放置する。
２時間後、２５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を加える。水を加えて、ゆっくりと反応
を止める。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２度洗浄する。有機層を一
緒にし、乾燥する（硫酸マグネシウム）。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル９０：１０）により収率６０％で固体を単離する（分
子量２３９．１２，６．６０ｇ）。
トルエン６６ｍＬ中に臭素化反応の生成物（分子量２３９．１２，２７．６ｍ
ｍｏｌ，６．６０ｇ）を溶解し、−４２℃に冷却する。ＤＩＢＡＬ（トルエン中
１．５Ｍ，２当量，３７ｍＬ）をゆっくりと添加し、−４２℃で１時間放置する
。ＨＣｌ（２Ｎ，１０当量，１３４ｍＬ）を加え、３０分間激しく攪拌する。酢
酸エチルで希釈し、層を分離し、酢酸エチルで水層を洗浄する。有機層を一緒に
し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、３を収率９０％で得る（分子量
２４２．１１，６．０１ｇ）。
実施例４ａ
４ａの製造
トルエン７５ｍＬに３（分子量２４２．１１，２４．８ｍｍ
ｏｌ，６．０１ｇ）を溶解する。酢酸ナトリウム（分子量８２，３当量，６．１
３ｇ）、アクリル酸ｔ−ブチル（分子量１２８．１７，ｄ ０．８７５，２．５
当量，９．０８ｍＬ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（分子量３０４．３８，１０モル％
，７５５ｍｇ）及び塩化パラジウムアリルダイマー（分子量３６５．８５，５モ
ル％，４５５ｍｇ）を加える。２４時間還流する。冷却し、濾過し、真空蒸発さ
せる。４ａ（分子量２８９．３７）を収率８０％でシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル９２：８）で単離する（５．７４ｇ）。
実施例４ｂ
４ｂの製造
トルエン７５ｍＬに３（分子量２４２．１１，２４．８ｍｍｏｌ，６．０１ｇ
）を溶解する。酢酸ナトリウム（分子量８２，３当量，６．１３ｇ）、ジメチル
アクリルアミド（分子量９９．１３，ｄ ０．９６２，１当量，２．５５ｍＬ）
、ＰＰｈ3（分子量２６２．２９，１０モル％，６５３ｍｇ）及び塩化パ
ラジウムアリルダイマー（分子量３６５．８５，５モル％，４５５ｍｇ）を加え
る。密封チューブ中２４時間１４０℃で放置する。冷却し、濾過し、真空蒸発さ
せる。４ｂ（分子量２６０．３４）を収率７０％でシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０）で単離する（４．５２ｇ）。
実施例５ａ
５ａの製造
ＣＨ2Ｃｌ2５３ｍＬ中に４ａ（分子量２８９．３７，１９．８ｍｍｏｌ，５．
７４ｇ）を溶解する。（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミ
ン（分子量１４２．２４，１当量，２．８３ｇ）とシーブ（粉末，１重量当量，
５．７４ｇ）を加え、２５℃で８時間放置する。濾過し、濾液を真空濃縮して、
定量的収率で５ａ（分子量４１３．６０，８．１９ｇ）を得る。
実施例５ｂ
５ｂの製造
ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬ中に４ｂ（分子量２６０．３４，１７．４ｍｍｏｌ，４．
５３ｇ）を溶解する。（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミ
ン（分子量１４２．２４，１当量，２．４７ｇ）とシーブ（粉末，１重量当量，
４．５３ｇ）を加え、２５℃で８時間放置する。濾過し、濾液を真空濃縮して、
定量的収率で５ｂ（分子量３８４．５７，６．６９ｇ）を得る。
実施例５ｃ
５ｃの製造
トルエン５３ｍＬ中に４ａ（分子量２８９．３７，１９．８ｍｍｏｌ，５．７
４ｇ）を溶解する。（Ｓ，Ｓ）−シュードエフェドリン（分子量１６５．２４，
１．１当量，３．６０ｇ）と濃ＨＣｌ ４滴を加える。Dean-Starkトラップを用
い２時間還流する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。
有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮して、定量的収率
で５ｃ（分子量４４３６．５９，８．６４ｇ）を得る。1
H NMR(CDCl3)：8.23(d,J=11.78,1H),7.88(d,J=7.33,1H),7.39(m,5H),7.16(d,J=
7.33,1H),7.02(d,J=11.78,1H),5.31(s,1H),4.80(d,J=9.18,1H),2.80(t,J=5.79,2
H),2.59(m,1H),2.19(s,3H),1.72(m,2H),1.56(s,9H),1.39(m,2H),1.27(d,J=4.83,
3H),0.94(t,J=6.76,3H).
実施例５ｄ
５ｄの製造
トルエン５３ｍＬ中に４ｂ（分子量２６０．３４，１１７．４
ｍｍｏｌ，５．７４ｇ）を溶解する。（Ｓ，Ｓ）−シュードエフェドリン（分子
量１６５．２４，１．１当量，３．１６ｇ）と濃ＨＣｌ ４滴を加える。Dean-S
tarkトラップを用い２時間還流する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、濾液を真空濃縮
して、５ｃを得る。
実施例６ａ
６ａの製造
ＴＨＦ８５ｍＬ中に１７（実施例１７参照，分子量３７３．４１，２当量，１
４．７９ｇ）を溶解する。−７８℃に冷却し、
温度を−７０℃未満に保ちながらｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，４当量，
４６．６ｍＬ）を加える。１５分放置し、次いでＴＨＦ６５ｍＬ中に５ｃの溶液
（分子量４３６．５９，１９．８ｍｍｏｌ，８．６４ｇ）をゆっくりと加える。
−７８℃に１時間放置し、次いで冷ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中にカニュ
ーレで入れる。酢酸エチルを加え、層を分離する。酢酸エチルで水層を洗浄する
。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸マグネシウム）、
真空蒸発させる。1Ｈ ＮＭＲはｄｅのデータを与える。ＴＨＦ（７５ｍＬ）、
酢酸（ＡｃＯＨ）（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加える。２５℃で５時間放
置する。層を分離し、酢酸エチルで２度水層を洗浄する。有機層を一緒にし、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させる。６ａ（分子量
５８３．８９）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９２：
８）により、収率８５％（９．８３ｇ）で単離する。1
H NMR(C6D6)：10.5(s,1H),7.72(d,J=7.85,1H),7.30(d,J=8.64,1H),6.83(d,J=8.
05,1H),6.59(dd,J=8.65,2.61,1H),6.56(d,J=7.99,1H),5.92(m,1H),3.85(dd,J=16
.32,10.77,1H),3.48(m,2H),3.32(s,3H),3.01(dd,J=14.11,6.77,1H),2.87(dd,J=1
6.30,3.91,1H),2.79(dd,J=13.25,6.21,1H),2.68(t,J=7.66,2H),2.10(m,1H),1.72
(m,2H),1.30(s,9H),1.25(m,2H),1.01(s,9H),0.95(d,J=6.42,3H),0.94(t,J=8.40,
3H),0.10(d,J=5.83,6H).
実施例６ｂ
６ｂの製造
ＴＨＦ７０ｍＬ中に１７（実施例１７参照，分子量３７３．４１，２当量，１
２．９９ｇ）を溶解する。−７８℃に冷却し、温度を−７０℃未満に保ちながら
ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，４当量，４０．９ｍＬ）を加える。１５分
放置し、次いでＴＨＦ５５ｍＬ中に５ｂ（分子量３８４．５７，１７．４ｍｍｏ
ｌ，６．６９ｇ）の溶液をゆっくりと加える。−７８℃に１時間放置し、次いで
冷ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中にカニューレで入れる。酢酸エチルを加え
、層を分離する。酢
酸エチルで水層を洗浄する。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、次いで乾燥
し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させる。1Ｈ ＮＭＲはｄｅのデータを与え
る。ＴＨＦ（５５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加える。２
５℃で５時間放置する。層を分離し、酢酸エチルで２度水層を洗浄する。有機層
を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させる
。６ｂ（分子量６７８．９９）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル７０：３０）により、収率７５％（８．８６ｇ）で単離する。1
H NMR(CDCl3):10.30(s,1H),7.99(d,J=4.74,1H),7.11(d,J=3.19,1H),6.89(d,J=8
.61,1H),6.78(d,J=2.76,1H),6.59(t,J=2.78,1H),5.70(t,J=2.86,1H),3.87(dd,J=
11.18,4.29,1H),3.74(s,3H),3.58(m,2H),3.11(s,3H),3.25(dd,J=14.35,6.25,1H)
,2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.68(dd,J=14.35,8.30,1H),2.47(dd,J=9.02,2.89,1H),
2.09(m,1H),1.75(m,2H),1.39(m,2H),0.99(t,J=3.49,3H),0.92(s,9H),0.92(d,J=7
.15,6H),0.08(d,J=1.91,6H).13
C NMR(CDCl3)：190.5,171.6,165.9,163.7,157.9,139.3,137.2,135.5,130.0,12
7.1,120.8,115.5,111.7,67.8,55.11,39.7,38.9,38.4,37.2,36.8,36.0,35.4,26.0
(3C),22.3,18.4,17.3,14.7,-5.3(2C).
実施例７
７の製造
化合物７は市販の出発物質であり、例えばＤＳＭ Andeno，Grubbenvorsterwe
g 8，P.O.Box 81，5900 AB Venlo，The Netherlandsを参照されたい。
実施例８
８の製造
水８２ｍＬにＮａ2ＣＯ3（分子量１０５．９９，１．５当量，８．８ｇ）を溶
解する。ＣＨ2Ｃｌ2１６０ｍＬ中に（１Ｒ，２Ｓ）アミノインダノール７（分子
量１４９．１９，５５．０ｍｍｏｌ，８．２ｇ）の溶液を加える。−５℃に冷却
し、塩化プロピオニル（分子量９２．５３，ｄ １．０６５，１．３当量，６．
２ｍＬ）を加える。２５℃に温め、１時間放置する。層を分離し、有機層を乾燥
する（硫酸マグネシウム）。真空濃縮し、単離収率８９％で８（分子量２０５．
２６，１０ｇ）を得る。
実施例９
９の製造
ＴＨＦ２００ｍＬ中の８（分子量２０５．２６，４９．３ｍｍｏｌ，１０ｇ）
の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（分子量２５１．
３１，０．１６当量，２ｇ）、次いでメトキシプロペン（分子量７２．１１，ｄ
０．７５３，２．２当量，１０．４ｍＬ）を加える。３８℃で２時間放置し、
次いで重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加える。有機層を乾燥した（硫酸
マグネシウム）。真空濃縮後、９（分子量２４５．３２，１２．０９ｇ）が定量
的収率で生成した。
実施例１０
１０の製造
化合物１０は市販の出発物質であり、例えばLancaster Synthesis，P.O.Box 1
000，Windham，NH 03087-9977又はRyan Scientific，Inc.，P.O.Box 845，Isle
of Palms，SC 29451-0845を参照されたい。
実施例１１
１１の製造
０℃のＣＨ2Ｃｌ2３００ｍＬ中の１０（分子量２３１．０５，１３０ｍｍｏｌ
，３０．０ｇ）。ＢＨ3−ＳＭｅ2（３当量，２５．２ｍＬ）を加え、２５℃で２
時間放置する。２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に入れて反応を止め、層を分離する。有機
層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空乾燥し、１１（分子量２１７．０６，２
５．５ｇ）を収率９４％で得る。
実施例１２
１２の製造
ＣＨ2Ｃｌ2５５ｍＬ中に１１（分子量２１７．０６，４７．２ｍｍｏｌ，１０
．２４ｇ）を溶解し、−２０℃に冷却する。ＤＩＥＡ（分子量１２９．２５，ｄ
０．７４２，１．３当量，１０．６９ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロリ
ド（ＭｓＣｌ）（分子量１１４．５５，ｄ １．４８０，１．２当量，４．３８
ｍＬ）を加える。−５℃〜０℃で１時間放置し、次いで水５５ｍＬ中に入れて反
応を止める。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（４０ｍＬ）、次にブ
ラインで洗浄する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、１２（
分子量２９５．１５，１３．２３ｇ）を収率９５％で得る。
実施例１３
１３の製造
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）４４ｍＬ中の１２（分子量２９５．１５，
４４．８ｍｍｏｌ，１３．２３ｇ）。ＮａＢｒ（分子量１０２．９０，２当量，
９．２２ｇ）を加え、１時間放置する。水８８ｍＬを加え、濾過で固体を集める
。水でケーキを洗浄し、吸引乾燥する。定量的収率で１３（分子量２７９．９６
，１２．５４ｇ）を得る。
実施例１４
１４の製造
ＴＨＦ１Ｌ中の９（分子量２４５．３２，１．１当量，８９．１
ｇ）を−５０℃に冷却する。リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（Ｌｉ
ＨＭＤＳ）（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１．５当量，５４５ｍＬ）を加え、−３０℃
に温めながら１．５時間放置する。ＴＨＦ３００ｍＬ中に１３（分子量２７９．
９６，３２７ｍｍｏｌ，９１．３ｇ）を加え、−３５℃で１時間放置する。−１
０℃に１時間温め、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液中に入れて反応を止める。層を分離
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、真空濃縮し、粗１４（分子量４４
４．３７）を得る。
実施例１５
１５の製造
ＭｅＯＨ１Ｌ中の１４を１０℃に冷却する。ＨＣｌ気体を１時間泡立て通気す
ると、反応が完了する。Ｈ2Ｏ２Ｌを加え、生成物を濾過した。ケーキをＨ2Ｏで
洗浄し、乾燥し、生成物であるヒドロキシアミドを得、次いでそれをＭｅＯＨ１
Ｌと６
Ｎ ＨＣｌ １．５Ｌに溶解し、一晩還流した。混合液を２５℃に冷却し、ＣＨ2
Ｃｌ2で抽出し、濃縮後、化合物１５（６０ｇ，臭化物１３から収率６４％）を
得た。
実施例１６
１６の製造
−７８℃のＴＨＦ１５０ｍＬ中の１５（酸とエステルの混合物，２６．８８ｍ
ｍｏｌ）。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）（ＴＨＦ中１Ｍ，２当
量，５３．７６ｍＬ）を３０分で加える。２５℃に１時間温め、次いでＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液に入れて反応を止める。酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出する。ブ
ラインで有機層を洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、１６（分
子量２５９．１４，６．６２ｇ）を収率９５％で得る。
実施例１７
１７の製造
ＣＨ2Ｃｌ2３５ｍＬ中の１６（分子量２５９．１４，２５．５４ｍｍｏｌ，６
．６２ｇ）を０℃に冷却する。イミダゾール（分子量６８．０８，２．５当量，
４．３５ｇ）、次いでtert−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（分
子量１５０．７３，１当量，３．８５ｇ）を加える。２５℃で１時間放置し、次
いでＮａＨＣＯ3水溶液で反応を止め、酢酸エチルを加える。酢酸エチルで抽出
し、次いで有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空濃縮し、１７（分子量３
７３．４１，９．５４ｇ）を定量的収率で得る。1
H NMR(CDCl3)：7.41(d,J=8.74,1H),6.77(d,J=3.04,1H),6.63(dd,J=8.73,3.06,1
H),3.78(s,3H),3.50(d,J=5.75,2H),2.89(dd,J=13.31,6.15,1H),2.45(dd,J=13.30
,8.26,1H),2.03(m,1H),0.94(s,9H),0.92(d,J=5.01,3H),0.07(s,6H).13
C NMR(CDCl3)：159.1,141.6,133.2,117.0,115.4,113.2,67.4,55.4,39.7,36.3,
26.0(3C),18.4,16.5,-5.3(2C).
実施例１８
１８の製造
ＴＨＦ８４ｍＬ中で４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（分
子量２０１．０１，４２．１ｍｍｏｌ，８．４６ｇ）とＭｇ（分子量２４．３１
，１．５当量，１．５４ｇ）から０．５Ｍグリニャール溶液を製造する。ＴＨＦ
８０ｍＬ中に６ａ（分子量５８３．８９，１６．８ｍｍｏｌ，９．８３ｇ）を溶
解し、−７８℃に冷却する。グリニャール溶液（２．５当量，０．５Ｍ，８４ｍ
Ｌ）をゆっくりと加え、３０分間放置する。ＮＨ4Ｃｌ水溶液に入れて反応を止
め、酢酸エチルを加える。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、
真空蒸発させる。粗物質を酸化する。
実施例１９
１９の製造
ＡＣＮ１５０ｍＬ中の粗１８（分子量７０６．０１，１６．８ｍｍｏｌ）。Ｎ
ＭＯ（分子量１１７．１５，３当量，５．９０ｇ）、シーブ（粉末，３重量当量
，３５．６ｇ）、及びＴＰＡＰ（分子量３５１．４３，１０モル％，５９０ｍｇ
）を加え、２５℃で２時間放置する。濃縮し、ＡＣＮを除去し、次いでシリカゲ
ル床を酢酸エチルで溶出する。真空濃縮し、次いでクロマトグラフィーを行い（
ヘキサン：酢酸エチル９０：１０）、酸化生成物を単離する（２工程で収率８５
％）。
ｎ−ＢｕＯＨ１００ｍＬ中に溶解し、Ｔｉ（ＯＢｕ）4（分子量３４０．３６
６，５当量，２８．５９ｇ）を加える。４８時間還流し、次いで水に入れて反応
を止め、酢酸エチルを加え
る。セライトで濾過し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄する。乾燥し（硫
酸マグネシウム）、真空濃縮し、１９（分子量７０３．９９，９．５８ｇ）を収
率８１％（３工程で）で得る。
実施例２０
２０の製造
ＴＨＦ７５ｍＬ中に１９（分子量７０３．９９，１３．６ｍｍｏｌ，９．５８
ｇ）を溶解し、−５０℃に冷却する。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５当量
，６８．０ｍＬ）をゆっくりと加え、２５℃で１６時間放置する。ＮＨ4Ｃｌ水
溶液中に入れて反応を止め、酢酸エチルを加える。有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し（硫酸マグネシウム），真空蒸発させ、２０（分子量７０３．９９）を得
る。
実施例２１
２１の製造
ニトロメタン１２５ｍＬ中に２０（分子量７０３．９９，１３．６ｍｍｏｌ）
を溶解し、Ｅｔ3ＳｉＨ（分子量１１６．２８，ｄ ０．７２８，１０当量、２
１．７ｍＬ）を加える。０℃に冷却し、ＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ，４
当量，５４．４ｍＬ）をゆっくりと加え、０℃に１時間放置する。２Ｎ ＨＣｌ
に入れて反応を止め、酢酸エチルで希釈する。水層を酢酸エチルで洗浄し、次い
で有機層を一緒にし、ブラインで洗浄する。乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７５：２５
）で単離し、２１（分子量５７３．７３，５．８５ｇ）を収率７５％（２工程で
）で得る。1
H NMR(CDCl3)：7.20(d,J=7.80,1H),6.95(d,J=7.83,1H),6.88(d,J=8.37,1H),6.7
6(m,5H),5.95(s,2H),5.04(d,J=9.86,1H),4.53(d,J=9.67,1H),4.02(m,2H),3.78(s
,3H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),3.34(,J=9.82,1H),2.66(m,2H),2.58(m,2H),2.14(m
,1H),1.56(m,2H),1.44(m,2H),1.28(m,2H),1.11(m,2H),1.01(d,J=6.77,3H),0.86(
t,J=7.26,3H),0.81(t,J=7.37,3H).13
C NMR(CDCl3)：174.1,164.3,162.8,157.8,148.1,146.8,141.6,136.3,135.0,13
3.1,132.4,129.6,121.8,121.2,115.5,112.3,108.4,101.1,67.4,64.8,63.6,60.4,
55.1,51.5,38.8,37.6,37.4,32.3,30.6,22.3,18.9,18.0,14.2,14.0,13.6.
実施例２２
２２の製造
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（１．２５当量
，７．７１ｇ）の懸濁液に、１０℃未満でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１６（分子
量２５９．１４，１５４ｍｍｏｌ，４０．０ｇ）（化合物１６は実施例１６に記
載の方法により製造した）の溶液を滴下添加した。ベンジルクロリド（分子量１
２６．５９，１．１当量，２１．４ｇ）を混合液に加え、混合液を４時間還流し
、室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）に
注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした有機層を希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、次いでブライ
ンで洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。２２（分子量
３４９．２７）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル／グラ
ジエント）によって収率９８％（５２．８ｇ）で単離した。1
H NMR(CDCl3):0.96(d,J=6.60,3H),2.20(m,1H),2.70(m,2H),3.37(m,2H),3.73(s,
3H),4.52(s,2H),6.63(dd,J=2.97,8.91,1H),6.75(d,J=2.97,1H),7.37(m,5H),7.41
(d,J=8.91,1H).
実施例２３
２７の製造
工程Ａ：２５の製造
エチルアセトイミデート塩酸塩２３ １００ｇ（０．８１ｍｏｌ）と（Ｓ，Ｓ
）−チオミカミン２４ １７３ｇ（０．８１ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１Ｌ中で混合
し、室温で一晩攪拌した。次いで反応を水で止め、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機
相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。熱アセトニトリル７００ｍＬ
を用い、再結晶化を行った。結晶化は約４０℃で始まった。溶液を室温に冷却し
（約２０℃）、次いで１５℃に冷却した。得られた結晶を真空濾過で集め、夜間
中空気乾燥し、生成物である化合物２５を１３４．５ｇ（７０％）得た。
工程Ｂ：２６の製造
実施例２３工程Ａからの化合物２５ ５１．１ｇ（２１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
１Ｌ中に溶解し、０℃に冷却した。次いでナトリウムｔ−ペントキシド２４．７
ｇ（２２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０〜５℃に約３０分間放置した。次い
でＭｅＩ
１３．９ｍＬ（２２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を室温に温めた。４時間後
、反応を水で止め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮し、粗生成物２６を５４．０４ｇ（１００％）得た。
工程Ｃ：２７の製造
ジイソプロピルアミン１３２ｍＬ（９４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬに溶
解し、−２１℃に冷却した。次いでｎＢｕＬｉ４２０ｍＬ（９４６ｍｍｏｌ）（
ヘキサン中２．２５Ｍ）を加えた。混合液を−３０〜−４５℃で約４０分間放置
した。次いで混合液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ２００ｍＬ中の実施例２３工程
Ｂからの生成物２６ １０８ｇ（４３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。その間内部
温度を約−７０℃に維持した。更に４０分後、クロロホスホン酸ジエチル６６．
５ｍＬ（４６０．１ｍｍｏｌ）を手際よく加えた。次いで溶液を−１０℃に温め
、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物２７を１６６．１１ｇ（９９％）得た
。
実施例２４
２８の製造
実施例２３工程Ｃからの生成物、即ち化合物２７ ８３．３ｇ（２１５ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ１Ｌに溶解し、−１５℃に冷却した。次いで、内部温度を０℃未満
に保ちながら、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）９０．３ｍＬ（２２６ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。１５分後、内部温度を−５℃〜０℃に保ちながら、ＴＨＦ
７０ｍＬ中の２−ブロモ−６−ブチル−３−ピリジンカルボキサルデヒド４１．
６ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。約−５℃で３０分後、ホスホン酸エス
テルの約１３％がま
だ未反応であった。次いでアルデヒドを更に６．７ｇ（２８ｍｍｏｌ）、０℃で
ＴＨＦ中に加えた。更に２０分後、ホスホン酸エステルの４〜５％が残った。更
にアルデヒドを０．２７ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）加えた。３０分後、反応を水で
止め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
し、粗生成物２８を得た。
実施例２５
２９の製造
４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン１０７．６ｍＬ（８９３
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２Ｌに溶解し、−７８℃に冷却した。次いでｎＢｕＬｉ（ヘ
キサン中２．５Ｍ）３５７ｍＬ（８９３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７２℃未満
に維持しな
がら滴下添加した。ＴＨＦ３００ｍＬ中の実施例２４からの生成物２０２ｇ（４
２５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。３０
分後、反応を−７０℃でメタノールで止め、−１０℃に温めた。飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液を加え、相を分離した。水層をセライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し
た。次いで酢酸エチル層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物
２９を３２０ｇ得た。
1H NMRδ(ppm)0.92(3H,t);1.35(2H,m);1.68(2H,m);2.46(3H,s);2.75(2H,m);cent
ered at 3.05(2H,dd,dd);centered at 3.4(2H,dd,dd);3.34(3H,s);3.96(1H,m);4
.87(1H,t);5.18(1H,d);5.92(2H,s);6.71-6.79(3H,aromatic multiplet);6.81-6.
88(2H,aromatic multiplet);7.09-7.18(3H,aromatic multiplet),7.64(1H,d).
実施例２６
３０の製造
イソプロパノール２００ｍＬ中の実施例２５からの生成物２９４７．６ｇ（７
９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１８Ｍ）４４ｍＬを加えた。次いで混
合液を加熱還流した。２．５
時間後、混合液を室温に冷却し、水で希釈した。次いで混合液を酢酸エチルで抽
出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、残渣をtert−
ブチルメチルエーテルに溶解した。エーテル溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜ヘキサン／酢酸エチル５：１の溶
媒グラジエントを用い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物
３０を２５．１５ｇ（７０％）得た。1
H NMRδ(ppm)0.91(3H,triplet);1.07(3H,d);1.13(3H,d);1.35(2H,m);1.65(2H,m
);2.71(2H,m);2.93(2H,m);4.7-4.96(2H,overlapping multiplets);5.96(2H,s);6
.72(3H,aromatic multiplet);7.05(1H,d),7.43(1H,d).
実施例２７
３１の製造
メタノール２０ｍＬ中の実施例２６からの生成物３０ ２ｇ
（３．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フ
ェロセン）６６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ3６７ｍｇ（８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、二酢酸パラジウム２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。一
酸化炭素４０ｐｓｉ下、７０℃で１２時間混合液を加熱した。次いで混合液を冷
却し、減圧濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し
、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を減圧除去し、粗生成物
３１ １．５６ｇ（９４％）を得た。1
H NMRδ(CDCl3,ppm):0.9(3H,t);1.06(6H,d);1.37(2H,m);1.66(2H,m);2.78(2H,m
);2.93(2H,m);3.94(3H,s);4.89(1H,m);5.13(1H,t);5.88(2H,s);6.67-6.75(3H,ar
omatic multiplet);7.2(1H,d);7.56(1H,d).
実施例２８
３２の製造
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の２２（実施例２２参照、分子量３４９．２７，１．
３当量，６３．７６ｇ）の冷溶液に、温度を−７０℃未満に保ちながらｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（ヘキサン中１．７Ｍ，１．３当量，１１０ｍＬ）を加え、混合液を−７８
℃で１０分間攪拌した。混合液を−７０℃未満でカニューレを通し、ＴＨＦ（４
５０ｍＬ）中の３１（分子量４２７．５０，０．１４ｍｏｌ，６０．０ｇ）の溶
液に加えた。混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、水（４５０ｍＬ）で反応を止
め、酢酸エチル（９００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽
出した。一緒にした有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸
エチル／グラジエント）によって収率８４％（７８．４ｇ）で３２（分子量６６
５．８２）を単離した。1
H NMR(CDCl3):0.87(t,J=7.26,3H),1.04(d,J=6.93,3H),1.05(d,J=6.27,6H),1.26
(m,2H),1.62(m,2H),2.29(m,1H),2.71(t,J=7.59,2H),2.92(J=6.26,2H),3.03(m,2H
),3.45(m,2H),3.80(s,3H),4.52(s,2H),4.66(t,J=7.26,1H),4.85(m,1H),5.82(m,2
H),6.56(m,4H),6.78(s,1H),7.02(d,J=8.91,1H),7.14(d,J=8.25,1H),7.35(m,5H),
7.56(d,J=8.25,1H).
実施例２９
３３の製造
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の３２（分子量６６５．８２，１１０ｍＬ，７３．０
６ｇ）の溶液に、ナトリウムtert−ペントキシド（分子量１１０．１４，３当量
，３６．３５ｇ）を−４０℃で加えた。混合液を０℃に温め、０℃で１．５時間
攪拌し、水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘプタン−酢酸エチル／グラジエント）によって収率６６％で３３（分子量６
６５．８２）（４８．１ｇ）を単離した。1
H NMR(CDCl3,ppm):0.80(d,J=5.94,3H),0.87(t,J=7.26,3H),1.03(d,J=6.27,3H),
1.13(d,J=6.27,3H),1.30(m,2H),1.60(m,2H),2.14(m,2H),2.27(m,1H),2.71(m,2H)
,3.08(m,2H),3.37(s,1H),3.48(d,J=8.91,1H),3.80(s,3H),4.37and4,44(ABq,J=11
.5,2H),4.91(d,J=8.91,1H),4.99(m,1H),5.92(s,2H),6.65(d,J=7.92,1H),6.76(m,
4H),7,05(d,J=7.92,1H),7.28(m,6H),7.71(d,J=8.54,1H).
実施例３０
方法Ａ：３４の製造
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３３（分子量６６５．８２，２２．８ｍｍｏｌ，１
５．２ｇ）とイソプロピルアルコール（５当量，８．７ｍＬ）の前もって脱気し
た溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、ＳｍＩ2（ＴＨＦ中０．１Ｍ，４．８当量
，１．１Ｌ）を加えた。混合液を同温で一晩攪拌し、真空濃縮し、０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液、５％Ｎａ2ＳＯ3、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプ
タン−酢酸エチル／グラジエント）によって、定量的収率で３４（分子量６４９
．８３）（１５．１ｇ）を単離した。1
H NMR(CDCl3,ppm):0.84(t,J=7.26,3H),1.04(d,J=6.93,3H),1.08(d,J=6.27,3H),
1.11(d,J=6.27,3H),1.26(m,2H),1.56(m,2H),2.20(m,1H),2.65(m,2H),2.72(m,2H)
,3.18(t,J=9.74,1H),3.38(m,2H),3.75(s,3H),4.48(d,J=8.90 IH),4.49(s,2H),4.
96(m,2H),5.95(s,2H),6.73(m,5H),6.91(d,J=7.91,1H),7.15(d,J=7.92,1H),7.30(
m,6H).
実施例３１
３５の製造
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３４（分子量６４９．８３，１８．５ｍＬ，１２．０
ｇ）の溶液とイソプロピルアルコール（６０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０．
５ｇ）を加え、混合液をＨ2（３．５ｋｇ／ｃｍ2）下、６０℃で４時間水素化し
た。触媒を濾過で除去し、濾液を真空蒸発させ、３５（分子量５５９．７０）を
収率８３％（８．６２ｇ）で得た。1
H NMR(CDCl3,ppm):0.86(t,J=7,26,3H),1.01(d,J=6.60,3H),1.10(d,J=6.27,3H),
1.13(d,J=6.27,3H),1.26(m,2H),1.56(m,2H),2.13(m,1H),2.65(m,2H),2.78(m,2H)
,3.28(t,J=9.73,1H),3.50(m,2H),3.78(s,3H),4.51(d,J=9.57,1H),4.98(m,1H),5.
04(d,J=10.2,IH),5.97(s,2H),6.73(m,5H),6,86(d,J=8.25,1H),6.95(d,J=7.92,1H
),7.20(d,J=7.92,1H).
実施例３２
３６の製造
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の３５（分子量５５９．７０，１５．４ｍｍｏｌ，８
．６２ｇ）とＴＥＡ（５．７当量，１２．３ｍＬ）の溶液に、室温でＳＯ3−Ｐ
Ｙ（分子量１５９．１６，２．９当量，７．０５ｇ）を加えた。混合液を１５分
間攪拌し、水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３回）。一
緒にした有機層を１０％クエン酸、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させ、粗アルデヒド９．６ｇを得た。
Tert−ブタノール（６０ｍＬ）中の粗アルデヒドと２−メチル−２−ブテン（
３０ｍＬ）の溶液に、室温で０．５Ｍ（ｐＨ３．３）ＫＨ2ＰＯ4−Ｈ3ＰＯ4緩衝
液（６０ｍＬ）中のＮａＣＩＯ2（２２．１ｍｍｏｌ，２．００ｇ）の溶液を加
えた。混合液を４５分間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層
を１０％クエン酸、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空蒸発させ、粗モノカルボン酸を得た。
メタノール（４０ｍＬ）とジオキサン（２０ｍＬ）中の粗モノカルボン酸の溶
液に、４Ｎ ＮａＯＨ（１４８ｍｍｏｌ，３７ｍＬ）を加え、混合液を６０℃で
１時間攪拌した。冷却後、混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ８に調整
し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性
化し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３回）。一緒にした有機層を水、次
いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−酢酸エチル／グラジエント）によって
、収率４８％（３．９０ｇ）で３６（分子量５３１．６０）を単離した。1
H NMR(CDCl3,ppm):0.84(t,J=7.26,3H),1.26(m,2H),1.32(d,J=6.60,3H),1.49(m,
2H),2.67(m,3H),3.14(m,2H),3.59(t,J=9.57,1H),3.75(s,3H),4.58(d,J=9.57,1H)
,4.99(d,J=9.56,1H),6.00(s,2H),6.70(d,J=2.97,1H),6.78(s,1H),6.83(m,3H),6.
94(d,J=8.90,1H),7.06(d,J=7.91,1H),7.33(d,J=7.91,1H).
実施例３３
３７の製造
ＴＨＦ１５ｍＬ中の実施例１７の臭化アリール１７の２．６２（７．０２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、内部温度を−７０℃未満に保ちながらｎＢｕＬｉ（ヘキサン中
２．１５Ｍ）の３．３ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を冷却
カニューレ（ドライアイス）を通し、ＴＨＦ３５ｍＬ中の実施例２７で製造した
ジエステル３１の溶液に移した。溶液が緑黒色に変わるのが観察された。混合液
を更に０．５時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で反応を止めた。水層を酢
酸エチルで抽出し（２回）、一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。ヘキサ
ン／酢酸エチル６：１溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーにより、黄色油
状物として生成物３７を２．０ｇ（６２％）得た。
1H NMRδ(CDCl3,ppm):0.08(6H,s);0.88(3H,t);0.92(9H,s);0.98(3H,d);1.05(6H,
d);1.32(2H,m);1.62(2H,m);2.11(1H,dd);2.72(2H,m);2.93(2H,m);3.12(1H,dd);3
.51(1H,dd);3.62(1H,dd);3.83(3H,s);4.66(1H,t);4.87(1H,m);5.82(2H,m);6.5-6
.63(4H,aromatic multiplets);6.81(1H,m);7.02(1H,d);7.13(1H,d);7.58(1H,d).
実施例３４
３８の製造
室温のアセトニトリル２０ｍＬ中の実施例３３からのシリルエーテル３７の０
．８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＦ水溶液０．５ｍＬを加えた。１０分
後、反応をＮａＨＣＯ3水溶液で止め、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層
をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色泡状物として脱シリル化生成
物３８を０．６６ｇ（９９％）得た。
1H NMR(CDCl3,ppm,300MHz):δ0.8(t,3H),0.95(d,3H),1.00(m,6H),1.25(m,3H),1.
55(m,2H),2.00(m,1H),2.77(m,3H),2.90(m,1H),3.16(m,1H),3.40(m,2H),3.75(s,3
H),4.55(t,1H),4.81(m,1H),5.76(m,2H),6.50(m,4H),6.74(bs,1H),6.89(d,1H),7.
43(d,1H),7.85(d,1H).
実施例３５
３９の製造
実施例３４からの化合物３８の０．２１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍ
Ｌに溶解し、−１０℃に冷却した。次いでナトリウムｔ−ペントキシド０．１２
ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を固体で加え、反応液を室温に温めた。次いで反応を１Ｎ
ＨＣｌ水溶液で止め、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗環状化生成物３９を０．２１ｇ（１００％）得
た。1
H NMRδ(CDCl3,ppm,300MHz):0.8(m,2H),0.89(t,3H),1.03(d,3H),1.17(m,6H),1.
32(m,2H),1.61(m,2H),2.11(m,1H),2.29(m,1H),2.82(m,2H),3.15(m,1H),3.30(m,1
H),3.49(d,1H),3.78(t,3H),5.11(m,2H),5.93(s,2H),6.78(m,6H),7.25(d,1H),7.5
8(d,1H).
実施例３６
４０の製造
−１５℃のアセトン（２０ｍＬ）中のジヒドロキシエステル３９（４．２ｇ）
の溶液に、１時間でジョーンズ試薬（８．４ｍＬ）を加えた。反応液を０．５時
間放置し、０℃に温め、水で反応を止めた。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２×
１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、黄褐色固体を得、粗物質に直接に脱酸
素化反応を行った。1
H NMRδ(CDCl3,ppm,300MHz):0.85(t,3H),1.08(m,9H),1.39(m,2H),1.52(m,2H),2
.54(m,1H),2.69(m,2H),3.65(m,2H),3.73(s,3H),4.83(m,1H),5.02(m,1H),5.97(s,
2H),6.75(m,6H),7.10(d,1H),7.43(d,1H).
実施例３７
４１の製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬ中の実施例３６からの化合物４０の１
．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳｍＩ2（ＴＨＦ中０．１Ｍ）５１
ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で止め
、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
し、1Ｈ ＮＭＲで分析して単一ジアステレオマーとして粗生成物４１を０．９
８ｇ（１００％）を得た。1
H NMRδ(CDCl3,ppm,300MHz):0.85(t,3H),1.05(d,3H),1.13(m,2H),1.15(d,3H),1
.3(d,3H),1.5(m,2H),2.65(m,2H),2.95(m,2H),3.35(dd,1H),3.52(t,1H),3.72(t,3
H),4.55(d,1H),5.00(d,1H),5.90(s,2H),6.75(m,5H),6.95(d,1H),7.08(d,1H),7.3
7(d,1H).
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 263/52 Ｃ０７Ｄ 263/52
405/06 ２２１ 405/06 ２２１
413/06 ２１３ 413/06 ２１３
413/14 ２１３ 413/14 ２１３
(31)優先権主張番号 ６０／０２８，４３８
(32)優先日 1996年10月10日
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９６２５８０６．６
(32)優先日 1996年12月12日
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ
，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ
Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ドリング，ウルフ・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 フレイ，リサ・エフ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 テイリヤー，リチヤード・デイー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 チヤエン，デイビツド・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 加藤 喜章
東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号