JP2000508319A - αｖβ３拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は或る新規なイソインドロン化合物、その誘導体、その合成及びそのαｖβ３受容体拮抗薬としての使用に関する。本発明のαｖβ３受容体拮抗薬化合物は骨吸収の抑制、骨粗鬆症と癌の治療及び予防、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、粥状硬化症、炎症及び腫瘍増殖の抑制に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 αｖβ３拮抗薬 発明の分野 本発明は新規化合物とその誘導体、その合成、及びそのαｖβ３リガンドとし ての使用を提供する。更に特に、本発明化合物は骨吸収の抑制、骨粗鬆症及び癌 の治療と予防、及び血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、粥状 硬化症（アテロ−ム硬化症）、炎症、及び腫瘍増殖の抑制に有用である。発明の背景 本発明は、破骨細胞として知られるクラスの細胞の作用により仲介される骨吸 収を抑制する化合物に関する。 破骨細胞は直径４００μｍ以下の多核細胞であり、脊椎動物において無機質化 組織、主に炭酸カルシウムと燐酸カルシウムを吸収する。破骨細胞は活発な運動 細胞で、骨表面に沿って移動する。破骨細胞は骨と結合して必要な酸とプロテア −ゼを分泌し得、それにより骨から無機質化組織を実際に吸収する。 更に特定的には、破骨細胞は少なくとも２つの生理学的状態で存在すると信じ られている。分泌状態では、破骨細胞は平滑 で、強固な接着帯（密封帯）を経由して骨基質に接着し、高度に分極し、ラッフ ルドボ−ダ−(ruffled border：多突起骨縁）を形成し、骨を吸収するリソソ− ム酵素とプロトンを分泌する。破骨細胞の骨表面への接着は骨吸収の重要な最初 の工程である。移動又は運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再 び骨に接着するまで吸収に加わらない。 インテグリンは膜透過性、ヘテロ二量体の、細胞外基質と作用する糖タンパク 質であり、破骨細胞接着、活性化及び移動に関与する。破骨細胞（ラット、チキ ン、マウス及びヒト）中の最も豊富なインテグリンはビトロネクチン受容体、又 はαｖβ３であり、骨においてＲＧＤ配列を有する基質タンパク質と作用すると 考えられる。αｖβ３の抗体はｉｎ ｖｉｔｒｏで骨吸収をブロックし、このイ ンテグリンが骨吸収プロセスで重要な役割を果たすことを示している。αｖβ３ リガンドが、哺乳動物においてｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞仲介骨吸収を効果的に 抑制するために使うことができることを示す多くの確証がある。 社会的に関心のある最近の主要な骨疾病は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症 、骨転移による骨減少症、歯周炎、副甲状腺機能亢進、慢性関節リウマチによる 関節周囲びんらん、パジエ ット病、不動化による骨減少症、及びグルココルチコイド治療である。 これらの症状は骨損失に特徴があり、これは平均１年当たり約１４％の割合で 生涯を通じて続く骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡により生じる。しかし、 骨代謝回転率は部位により異なり、例えば椎骨の脾柱骨及び顎骨中の歯槽骨にお ける骨代謝回転率は長骨の皮質におけるそれより高い。骨損失の可能性は代謝回 転に直接関係があり、骨折の危険が増加する閉経直後の椎骨においては１年当た り５％を超えることがあり得る。 現在米国では２０００万人が骨粗鬆症による明らかな椎骨の骨折を有する。加 えるに骨粗鬆症に帰せられる股関節骨折が１年当たり２５万件ある。この臨床的 状況は、骨折後の最初２年以内の死亡率が１２％であり、一方、３０％の患者が 骨折後に自宅治療看護を必要としている。 以上述べた症状の全てに罹る患者は、骨吸収を抑制する薬剤による治療の恩恵 を受けるであろう。 更に、αｖβ３リガンドは再狭窄（心弁の矯正術後の狭窄の再発生）、粥状硬 化症、炎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成（新しい血管の形成）の治 療及び／又は抑制に有用で あることが見出されている。更に、腫瘍増殖が十分な血液供給に依存することが 知られており、従って腫瘍中への新しい血管の増殖に依存し；かくして血管形成 の抑制は動物モデルの腫瘍退行を起こすことができる（Harrison's Principles of Internal Medicine，12th ed.,(1991)を参照）。血管形成を抑制するαｖβ ３拮抗薬は従って癌治療において腫瘍増殖の抑制に有用である（例えば、Brooks et al.,Cell,79:1157−1164(1994)を参照）。 本発明の一つの目的は、αｖβ３受容体と結合する化合物を同定することであ る。 本発明の更なる目的は、αｖβ３受容体の拮抗薬として作用する化合物を同定 することである。本発明の他の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに おいて、破骨細胞仲介骨吸収、再狭窄、粥状硬化症、炎症、糖尿病性網膜症、黄 斑変性症、及び血管形成を抑制するために有用なαｖβ３拮抗薬化合物を同定す ることである。本発明の更なる他の目的は、動物において、腫瘍退行を生じ及び ／又は腫瘍増殖を抑制するαｖβ３拮抗薬化合物を同定することである。 本発明の更なる目的は、骨粗鬆症を予防又は治療するために有用なαｖβ３拮 抗薬化合物を同定することである。本発明の 追加の目的は、癌を治療するために有用なαＶβ３拮抗薬化合物を同定すること である。 本発明の化合物、αｖβ３リガンドが哺乳動物における破骨細胞仲介骨吸収を 抑制するために有用であることが見出された。かくして、本発明の化合物は骨粗 鬆症の発生を予防又は低下するために有用である。更に、本発明のαｖβ３リガ ンドはまた哺乳動物において、再狭窄、癌、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症、黄斑変 性症、粥状硬化症、炎症、及び／又は血管形成症を抑制するために有用であるこ とが見出された。発明の概要 本発明は式 ［式中、Ｘは から選択され；Ａｒは０、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘ テロ原子を有する４員〜１０員の単環式又は 多環式の芳香族又は非芳香族環系であって、その単環式又は多環式の芳香族又は 非芳香族環系は無置換であるか又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴により置換されており ； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルキル 、ハロゲン、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜6} ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシアミノＣ_{0 〜8}アルキル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキルア ミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜8}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜8}アル キル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜8}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜8}アルコキ シ、ヒドロキシＣ_{0 〜8}アルキル、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルから 選択され； Ｒ⁵は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアリ−ル、アリール又はＣ_{3 〜8}シ クロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、フッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒド ロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル コキシ、Ｃ_{1 〜6}アル キルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニ ルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカ ルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アル キルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルア ミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルＳＯ₂ ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカル ボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}ア ルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8} アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキル アミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アル キル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカル ボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルス ルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニ ル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8} シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；ここで、 アルキル基のいずれも無置換であるか又はＲ¹及びＲ²により置換されることがで きる； Ｒ¹⁰はヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシ、アリ−ルＣ_{1 〜8}アルキルカルボニル オキシＣ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、アリ− ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択されるか、又はアミド結 合で結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（ここで、アミノ酸のカルボン酸部は遊離酸 として存在するか又はＣ_{1 〜6}アルキルによりエステル化されている）から選択さ れ；及び 各ｎは独立して０〜３の整数である； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが１個の窒素原子を含む６員単 環式非芳香族環系であり、Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁸が水素又はＣ_{1 〜6} アルキルから選択され、Ｒ¹⁰がヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシから選択されるか、又はアミド結合で 結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（ここで、アミノ酸のカルボン酸部は遊離酸とし て存在しているか又はＣ_{1 〜6}アルキルによりエステル化されている）から選択さ れるときは、Ｒ⁹はフッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボ キシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ル Ｃ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シ クロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル 、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルコキシカルボニ ルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカル ボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミ ノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニル アミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル 、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル キルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカル ボニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロア ルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノ Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{3 〜8}シク ロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキル Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；ここで、アルキル基のい ずれも無置換であるか又はＲ¹及びＲ²により置換されることができる； 但し、更にＲ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが であり、Ｒ^6、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、そしてＲ¹⁰がヒドロキシル及び Ｃ_{1 〜8}アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹はフッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒド ロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル コキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキ ルＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8} アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アル キルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミ ノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、ア リ−ルＣ_{0 〜8}アルキル アミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミ ノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスル ホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミ ノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキ ルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルカル ボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8} シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；ここ で、アルキル基のいずれも無置換であるか又はＲ¹及びＲ²により置換されること ができる］ の化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。 本発明の一つの実施様態は、上記化合物において、 式中、Ａｒがから選択され、； 他の全ての可変成分は上に定義されたごとくであり； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、そしてＲ¹⁰がヒドロキシル及 びＣ_{1 〜8}アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹はフッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒ ドロキシル、ヒドロキシ Ｃ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキ ルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル オキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカル ボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アル キルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ^{0 〜8}アル キル、アリ−ルＣ^{0 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ^{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アル コキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜 8} アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルア ミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノ Ｃ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホ ニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカ ルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8} シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロ アルキルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミ ノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニ ルアミノから選択され；ここで、アルキル基のいずれも無置換であるか又はＲ¹ 及びＲ²により置換されることができる； ことを特徴とする化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 この最初の実施様態の一つのクラスは、上記化合物において、式中、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキ ル、アミノ−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}ジ アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アル コキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルコキシカルボ ニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、又はアリ−ルＣ_{0 〜6}アル キルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメト キシ、又はアリ−ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択され； 他の全ての可変成分は上に定義されたごとくであり； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒでありＡｒが であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁰がヒドロキシル及びＣ_{1 〜 8} アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³ −Ｃ_{0 〜6}アルキル、又はアリ−ルＣ^{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ルから選択される； ことを特徴とする化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 本発明の第二の実施様態は、上記化合物において、 式中、Ｘは から選択され；他の全ての可変成分は上に定義されたごとくである； ことを特徴とする化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 この第二の実施様態の一つのクラスは、上記化合物において、式中、Ａｒはから選択され； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{1 〜6} アルキル、アミノＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル−Ｓ Ｏ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、又 はアリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメト キシ、又はアリ−ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択され； 他の全ての可変成分は上に定義されたごとくである；ことを特徴とする化合物と その医薬的に許容可能な塩である。 第二の実施様態の一つのサブクラスは、式 ［式中、Ａｒは から選択され； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素又はＣ_{1 〜6}アルキルから選択され ； Ｒ⁵は水素又はＣ_{1 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁹は から選択され； Ｒ¹⁰は水素又はＣ_{1 〜6}アルコキシから選択され；及び ｎ＝０〜３の整数である］の化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 この第二の実施様態の例は、上記化合物において、 式中、Ｘは から選択され； Ａｒは から選択され； Ｒ⁵は水素又はメチルから選択され；及び ｎは１〜２の整数であり；及び 他の全ての可変成分は上記で定義されたごとくである； ことを特徴とする化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 この第二の実施様態の具体例は、上記化合物において、 式中、Ａｒは から選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシであり；及び 他の全ての可変成分は上記で定義されたごとくである； ことを特徴とする化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 本発明の具体例は、 から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩である。 本発明の例は、上に記載したいずれかの化合物と医薬的に許容可能な担体を含 む医薬組成物である。本発明の一つの例は上に記載したいずれかの化合物と医薬 的に許容可能な担体を配合して作った医薬組成物である。本発明の他の例は上に 記載したいずれかの化合物と医薬的に許容可能な担体を配合することを含む医薬 組成物の製造方法である。 本発明の他の例は、上に記載したいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物 の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、αｖβ３拮抗効果を引き 出すことを必要とする哺乳 動物における前記効果を引き出す方法である。好ましくは、αｖβ３拮抗効果が 、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、粥状硬化症の抑制、炎症の抑制、血管形成の抑 制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性症の抑制、又は腫瘍増殖の抑制から選択さ れる。最も好ましくは、αｖβ３拮抗効果は骨吸収の抑制である。 本発明の更なる例は、上に記載したいずれかの化合物又はいずれかの医薬的組 成物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、αｖβ３受容体によ り仲介される症状を治療及び／又は予防することを必要とする哺乳動物における 、前記症状を治療及び／又は予防する方法である。好ましくは、その症状は骨粗 鬆症、癌、骨吸収、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、粥状硬化症、炎症、 血管形成、又は腫瘍増殖から選択される。更に好ましくは、その症状は骨粗鬆症 又は癌から選択される。最も好ましくは、その症状は骨粗鬆症である。 本発明の他の例は、上に記載したいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成物 の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、骨吸収を必要とする哺乳 動物における骨吸収を抑制する方法である。 本発明の他の例は、上に記載したいずれかの化合物又はいず れかの医薬組成物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆 症の治療及び／又は予防を必要とする咄乳動物における骨粗鬆症を治療及び／又 は予防する方法である。 本発明の更なる例は、上に記載した組成物のいずれかであり、更に第二の骨吸 収抑制剤の治療的に有効な量を含み；好ましくは第二骨吸収剤はアレンドロネ− ト（alendronate）である。 本発明の更なる例は、本発明の化合物を第二の骨吸収抑制剤と配合して投与す る、上に記載した骨粗鬆症を治療及び／又は予防し及び／又は骨吸収を抑制する いずれかの方法であり、好ましくは第二の骨吸収抑制剤はアレンドロネ−トであ る。 本発明の更なる例は、上に記載したいずれかの化合物又はいずれかの医薬組成 物の治療的に有効な量を哺乳動物に投与することを含む、悪性高カルシウム血症 、骨転移による骨減少症、歯周炎、副甲状腺機能亢進、慢性関節リウマチによる 関節周囲びんらん、パジェット病、不動化による骨減少症、及びグルココルチコ イド処置の治療を必要とする哺乳動物における該症状を治療する方法である。 更に特定的な本発明の例は、骨粗鬆症の治療及び／又は予防を必要とする哺乳 動物における骨粗鬆症の治療及び／又は予防 のための医薬の調製における上に記載した化合物のいずれかの使用である。本発 明のなお更なる例は、骨吸収、腫瘍増殖、癌、再狭窄、粥状硬化症、炎症、糖尿 病性網膜症、黄斑変性症、及び／又は血管形成の治療及び／又は予防のための医 薬の調製における上に記載した化合物のいずれかの使用である。発明の詳細な説明 本発明の代表的化合物はヒトαｖβ３受容体とマイクロモル以下の親和性を示 すαｖβ３拮抗薬である。従って、本発明の化合物は、骨吸収の増加により生じ た又は仲介された骨症状に罹りその療法を必要とする哺乳動物を治療するために 有用である。医薬的に許容可能なその塩を包含する、薬理的に有効な量の当該化 合物を破骨細胞活性、再狭窄、腫瘍増殖、粥状硬化症、炎症、黄斑変性症、糖尿 病性網膜症、及び血管形成を抑制するために、哺乳動物に投与される。 例えば骨粗鬆症の予防又は治療のごとき治療の必要な場合、本発明の化合物は αｖβ３受容体と拮抗するに有効な用量が投与される。医薬における使用で、本 発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし他の塩が 本発明よる化合物又はその医薬的に許容可能な塩の調製に有用であるこ とがある。用語「医薬的に許容可能な塩」に包含される塩は、遊離塩基を適切な 有機又は無機酸と反応させて通常調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す 。代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫 酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、カルシウム、カムシレ−ト、炭酸塩、塩化 物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレ−ト、エス トレ−ト、エシレ−ト、フマル酸塩、グルセプテ−ト（gluceptate）、グルコン 酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネ−ト、 ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化物、イソ チオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネ−ト、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン 酸塩、マンデレ−ト、メシレ−ト、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫 酸塩、ムコン酸塩、ナプシレ−ト、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム 塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモエ−ト（エンボネ−ト）、パルミチン酸塩、パ ントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステ アリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオク レ−ト、トシレ−ト、トリエトヨ−ジド、及び吉草酸塩である。更に、 本発明の化合物が酸性部を有するときは、その適切な医薬的に許容可能な塩は、 アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例え ばカルシウム又はマグネシウム塩；及び適切な有機配位子、例えば第四級アンモ ニウム塩を含むことができる。 本発明の化合物は、キラルセンタ−を有することが可能で、ラセミ化合物、ラ セミ混合物としてまた個々のジアステレオマ−、又はエナンチオマ−として存在 し得、全ての異性体形態は本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場 合、分離されたエナンチオマ−、実質的に他を含まないものは本発明の範囲に含 まれ；更に２つのエナンチオマ−の全ての混合物が含まれる。また、本発明の化 合物の多形及び水和物も発明の範囲に含まれる。 本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、かかるプ ロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導物であり、ｉｎ ｖｉｖｏで所要化合 物に容易に変換可能なものである。かくして、本発明の治療方法において、用語 「投与」は特に開示された化合物による、又は特に開示されてないがｉｎ ｖｉ ｖｏで患者に投与後に明示された化合物に転化する化合物 による記載された各種症状の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択 と調製の汎用手法は、例えば、バンドガ−ドの著書（"Design of Prodrug"ed．H ．Bundgaard，Elsevier，(1985)）に記載されている。これら化合物の代謝産物 は生物学的環境への本発明化合物の導入により産生される活性種を含む。 用語「治療的に有効な量」は、研究者又は臨床医が求めている組織、システム 、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す医薬又は薬剤の量を意味す る。 用語「骨吸収（bonere sorption）」は、本明細書では破骨細胞が骨を分解す るプロセスを意味するものとする。 用語「アルキル」は、１〜１０個又はこの範囲のいずれかの数の全炭素原子の 直鎖又は分岐鎖のアルカン（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロ ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。 用語「アルケニル」は、２〜１０個又はこの範囲のいずれかの数の全炭素原子 の直鎖又は分岐鎖のアルケンを意味するものとする。 用語「アルキニル」は、２〜１０個又はこの範囲のいずれかの数の全炭素原子 の直鎖又は分岐鎖のアルキンを意味するもの とする。 用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子のアルカン環（例えば、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル 、又はシクロオクチル）を意味するものとする。 用語「アルコキシ」は、本明細書では、示された炭素原子数（例えば、Ｃ_{1 〜5} アルコキシ）、又はこの範囲のいずれかの数（例えば、メトキシ、エトキシなど ）の直鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味するものとする。 本明細書で使われる用語「アリ−ル」は、０、１、２、３、又は４個のＮ、Ｏ 又はＳから選ばれたヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族環からなり無置換で あるか又はＲ¹及びＲ²で置換された単環式又は多環式系を意味する。アリールの 例は、限定されないが、無置換であるかＲ¹及びＲ²で置換されたフェニル、ナフ チル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリ ル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルである。 「アルキル」又は「アリ−ル」又はこれらの接頭辞のいずれかが置換基の名前 に表れる場合（例えば、アリ−ルＣ_{0 〜8}アル キル）、上に記載された「アルキル」又は「アリ−ル」についての限定を含むと 解釈されるものとする。炭素原子の記述数（例えばＣ_{1 〜10}）はアルキル又は環 状アルキル部、又はアルキルが接頭辞として現れたより大きな置換基のアルキル 部の炭素原子数を、独立して表すものとする。 用語「アリ−ルアルキル」及び「アルキルアリ−ル」は、アルキルが上に定義 されたアルキル部を含み、そしてアリ−ルが上に定義されたアリ−ル部を含む。 ｍが１〜１０又は２〜１０の整数である場合のＣ_{0 〜m}又はＣ_{1 〜m}の記述は、それ ぞれアリ−ルアルキル又はアルキルアリ−ル単位のアルキル成分を指す。アリ− ルアルキルの例は、限定されないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベン ジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフ ェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、及びチエニルプロピルを含む 。アルキルアリ−ルの例は、限定されないが、トルエン、エチルベンゼン、プロ ピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロビルピリジン、及びブチ ルビリジンを含む。 置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、又はＲ¹⁰が定義Ｃ₀（ 例えばアリ−ルＣ_{0 〜8}アルキル）を含む 場合、Ｃ₀により修飾される基は置換基中に存在しない。 用語「ハロゲン」は、沃素、臭素、塩素、及び弗素を含むものとする。 用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ） 原子を意味する。用語「オキソ」は、＝０を意味するものとする。 用語「置換された」は、名付けられた置換基による多重の置換を含むとみなさ れるものとする。多重の置換基部が開示され又は請求される場合、置換化合物は 開示又は請求された１つ以上の置換基部により単数又は複数、独立して置換され ることができる。 本開示を通じて使われる標準命名法では、最初に記述された側鎖の末端部を、 続いて隣接する官能性を、付着点へ向けて記述される。例えば、Ｃ_{1 〜5}アルキル カルボニルアミノＣ_{1 〜6}アルキル置換基は、 と等しい。 本発明はまた本発明の化合物と骨粗鬆症の予防又は治療に有 用な一つ以上の薬剤との配合も目的としている。例えば本発明の化合物は、現在 ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標）として販売される骨吸収抑制薬アレンドロネ−トの ごとき骨粗鬆症の治療に使われる他の薬剤の有効量との配合で有効に投与するこ とができる。好ましい配合は、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬とＦＯＳＡＭＡＸ （登録商標）の同時又は交互の治療である。本発明の方法に従って、配合する個 別成分を治療過程で異なる時間に分離して又は分割又は単一配合形態で平行して 投与することができる。それ故に、本発明は同時又は交互治療の全てのかかる投 与体制を包含すると理解されるべきであり、用語「投与（administering）」も これに従って解釈されるべきである。本発明化合物のαｖβ３関係症状治療に有 用な他薬剤との配合の範囲は、原則として骨粗鬆症治療に有用などの医薬組成と のどの配合も含むことが理解されるであろう。 本明細書に使われる用語「組成物」は、明示された量の明示された成分を含む 生成物、ならびに、明示された量の明示された成分の配合から直接又は間接に生 じるどの生成物も包含することを意図する。 本発明化合物は錠剤、カプセル剤（遅効製剤又は徐放製剤を 含む）、ピル剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ及 びエマルジョンのごとき経口剤形で投与することができる。同様に、本発明化合 物は静脈（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所（例えば点眼液）、皮下又は筋肉 内形態で投与することもでき、これらは全て医薬技術の当業者によく知られた形 態を使用する。望ましい化合物の有効で非毒性の量をαｖβ３抑制剤として使う ことができる。 本発明化合物を使う投与体制は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性及び医学 的症状；治療すべき症状の重度；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び使用する 化合物又はその塩の特性を含む各種因子に従って選択される。通常の熟練した医 師、獣医又は臨床医は症状の進行を予防、対策又は停止するために必要な医薬の 有効量をすぐに決定し処方することができる。 本発明の経口用量の範囲は、示された効果に対して使われる場合、体重ｋｇ当 り１日当り約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ま しくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．１〜１．０ｍ ｇ／ｋｇ／日である。経口投与に対して組成物は、好ましくは、治療すべき患者 への用量を症状により調節するため、０．０１、０．０５、 ０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５ ０．０、１００及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。 医薬は典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含み、好ましくは 約１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む。静脈注射では、最も好ましい用量は一 定注入速度で約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利にも、本発明化 合物物は単一一日用量で、又は分割して一日２、３又は４回に分けて全一日用量 を投与することができる。更に、本発明の好ましい化合物を適切な鼻腔内ベヒク ルの局所使用を経由する鼻腔内投与、又は当業者の通常の技術でよく知られる経 皮スキンパッチの形態を使い経皮投与をすることができる。経皮送達系の形態で 投与するには、用量投与は、勿論投与体制を通じて間欠的よりむしろ連続的であ ろう。 本発明の方法において、本明細書に詳細に記載した化合物は活性成分を形成す ることが可能であり、典型的には、意図した投与形態、すなわち経口錠剤、カプ セル、エリキシル剤，シロップなどについて適切に選択され、汎用の医薬のプラ クティスに従った適切な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤ−（本明細書ではまと めて「キャリヤ−」と呼ぶ）と混合して投与される。 例えば錠剤又はカプセルの形態の経口投与に対しては、活性医薬成分は例えば ラクト−ス、澱粉、スクロ−ス、グルコ−ス、メチルセルロ−ス、ステアリン酸 マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニト−ル、ソルビト−ル などのごとき経口、非毒性の医薬的に許容可能な不活性キャリヤ−と配合するこ とができるし；液剤形の経口投与に対しては、経口医薬成分はエタノ−ル、グリ セロ−ル、水などのごとき経口、非毒性の医薬的に許容可能な不活性キャリヤ− と配合することができる。更に、望ましいか又は必要であれば、適切な結合剤、 潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えることができる。適切な結合剤は澱粉 、ゼラチン、天然糖（例えばグルコ−ス又はβ−ラクト−ス）、トウモロコシ甘 味剤、天然及び合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント）又はアルギン酸ナト リウム、カルボキシメチルセルロ−ス、ポリエチレングリコ−ル、ワックスなど が含まれる。これらの投与形態に使われる潤滑剤は、これに限定されることなし に、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は 、これに限定されることなしに、澱粉、メチルセルロ−ス、寒天、 ベントナイト、キサンタンゴム等を含む。 本発明の化合物はリポソ−ム送達系（例えば小型単層小胞、大型単層小胞及び 多重層小胞）の形態で投与することもできる。リポソ−ムも様々なリン脂質（例 えばコレステロ−ル、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から生成し 得る。 本発明の化合物は、モノクロ−ナル抗体を化合物分子と結合する個々のキャリ ヤ−として使用して送達することもできる。本発明の化合物は標的化可能な薬剤 キャリヤ−としての可溶性ポリマ−と結合することもできる。このようなポリマ −にはポリビニルピロリドン、ピランコポリマ−、ポリヒドロキシプロピルメタ クリルアミドフェノ−ル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノ−ル、 又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得 る。更には、本発明の化合物を、薬剤放出を調整するのに有用な生物分解性ポリ マ−（例えばポリ乳酸、ポリグリコ−ル酸、ポリ乳酸又はポリグリコ−ル酸のコ ポリマ−、ポリε−カプロラクトン、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ −ト及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマ−）に結合してもよ い。 以下のスキ−ムと実施例における各種の試薬記号と省略は次 の意味を有する。 ＢＨ₃・ＤＭＳ ：ボラン・ジメチルスルフィド ＢＯＣ(Ｂｏｃ)：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ： ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリス （ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフル オロホスファ−ト ＣＢＺ(Ｃｂｚ)：カルボベンジルオキシ又はベンジルオキシカル ボニル ＣＤＩ ： カルボニルジイミダゾ−ル ＣＨ₂Ｃｌ₂： 塩化メチレン ＣＨＣｌ₃ ： クロロホルム ＤＥＡＤ ： ジエチルアゾジカルボキシラ−ト ＤＩＡＤ ： ジイソプロピルアゾジカルボキシラ−ト ＤＩＢＡＨ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＥ ： １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＤＰＦＮ： ３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミ ジン硝酸塩 ＥＤＣ ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド ＥｔＯＡＣ： 酢酸エチル ＥｔＯＨ ： エタノ−ル ＨＯＡｃ ： 酢酸 ＨＯＢＴ ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル ＬＤＡ ： リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ ： メタノ−ル ＮＥｔ₃ ： トリエチルアミン ＮＭＭ ： Ｎ−メチルモルホリン ＰＣＡ・ＨＣｌ： ピラゾ−ルカルボキサミジン塩酸塩 Ｐｄ／Ｃ ： パラジウム活性炭触媒 Ｐｈ ： フェニル ＴＥＡ ： トリエチルアミン ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＴＬＣ ： 薄層クロマトグラフィ− 本発明の新規化合物は次のスキ−ム及び実施例の手法に従っ て適切な物質を使い調製された。そして更に次の特定的な実施例により例示され る。本発明の最も好ましい化合物はこれらの例で特定的に説明されたいずれか又 は全てである。しかし、これらの化合物が本発明とみなされる唯一の類概念を形 成するものでなく、本化合物またはその部分のいずれの複合もそれ自身が本発明 の類概念を形成することができる。次の実施例は本発明の化合物の調製について 更に詳細を説明する。当業界の熟練者は次の調製手法の条件とプロセスの知られ ている変法がこれら化合物を調製するのに使用できることを容易に理解するであ ろう。全ての温度は断りのない限り、摂氏である。 次のスキ−ムと実施例は本発明の好ましい化合物を作る手法を記述する。更に 、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９５／３２７１０（１９９５年１２月７日公開）、及 びＷＯ９５／１７３９７（１９９５年６月２９公開）に詳細に記載された手法を 使うことにより、本明細書の開示と共に、当業界の熟練者は容易に本明細書で請 求した本発明の追加的化合物を容易に調製することができる。スキ−ム１ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（１−１） Ｌ−アスパラギン（Aldrich）（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．４ ｇ、８５ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）、及びジオキサン（５０ｍＬ）の０℃ の攪拌溶液に、ＰｈＳＯ₂Ｃｌ（１０．６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。１分 後、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．４ｇ）を加え、反応混合物を３０分 間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、その後、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。その後、水層を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ５．０に酸性 化して生成物を沈殿させた。生じた固体を濾過して採取し、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ） で洗浄し、５０℃で真空乾燥してＮ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン１ −１ を白色固体として得た。 Ｒ_f０．４０（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）。 ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸（１−２） 氷浴で冷却したＨ₂Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．６ｇ、０．４ｍｏｌ ）の攪拌溶液中に、臭素（３．６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。５ 分後、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）中のＮ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン１− １ （１４．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４．３g、０．１ｍｏｌ）の冷溶 液を一回で加えた。溶液を０℃で２０分間攪拌し、その後、９０℃で３０分間攪 拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、濃ＨＣｌを滴状で加えてｐＨを７に調節 した。形成された白色沈殿を濾過して採取し、その後、乾燥して１−２を白色固 体として得た。 メチル３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオネ−ト塩酸塩 （１−３） ＣＨ₃ＯＨ（１００ｍＬ）中の１−２（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の０℃攪拌 溶液に、ＳＯＣｌ₂（７．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴状で加えた。その後、 氷浴を取り除いて溶液を周 囲温度で２０時間攪拌した。濃縮とエ−テルによる磨り潰し（trituration）に より、１−３を白色固体を得た。 ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオネ −ト塩酸塩（１−４） フィッシャ−ポ−タ−（Fischer−Porter）管中で、１−２（１０．２ｇ、４ ２ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合物を、順にＨ₂ＳＯ₄（６．４ｍＬ、 ０．１２ｍｏｌ）で処理し、−７８℃に冷却し、その後、イソブチレン（７５ｍ Ｌ）と縮合した。冷却浴を取り除いた。２４時間後、氷／水（２５０ｍＬ）を加 え、続いてエ−テル（２×）で洗浄した。水相を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性 化し、その後ＮａＣｌで飽和し、続いてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。統合し た抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して白色固体を得た 。これをＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エ−テル（２２ｍＬ）で処理し 、その後、濃縮して１−４をガラス状の黄色固体として得た。 スキ−ム２ スキ−ム２（続） Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２−ジアミノエタン（２−４） １，２−ジアミノエタン２−３（５０ｇ、８３２ｍｍｏｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（５ ００ｍＬ）の攪拌溶液に、ＢＯＣ₂Ｏ（４５ ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の溶液を滴状に３時間にわ たり添加した。２０時間後、反応物を濾過し、その後、濾液を６０℃で濃縮して アミン２−４を無色の油として得た。 メチル−［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−イソ インドロン−６−カルボキシレ−ト（２−６） アミン２−４（３８６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ブロミド２−５（６９２ｍ ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ₃（９９０μＬ、７．２３ｍｍｏｌ）及びベン ゼン（１０ｍｌ）の溶液を還流で２０時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈 し、その後、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、Ｅ ｔＯＡｃ）で精製してエステル２−６を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２４（酢酸エチル） ［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−イソインドロ ン−６−カルボン酸（２−７） エステル２−６（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１ＮＮａＯＨ（３．０ｍ Ｌ、３．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液を周囲温度で５．０時間攪 拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した 。ＥｔＯＡｃ部分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮してカルボ ン酸２−７を黄色固体として得た。 ［２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−イソインドロ ン−６−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル）アミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（２−８） 酸２−７（３８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、アミン１−４（３６２ｍｇ、１ ．１９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７８９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５２１ μｌ、４．７６ｍｍｏｌ） 及びＣＨ₃ＣＮ（６ｍｌ）の溶液を周囲温度で２０時間攪拌した。反応物を酢酸 エチルで希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブライ ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ− （シリカ、ＥｔＯＡｃ）で精製してエステル２−８を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．１９（酢酸エチル） ２−（１−グアニドエチル）−１−イソインドロン−６−カルボニル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２−１０） エステル２−８（３００ｍｇ、０．５２５７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ）及 びＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）の溶液を周囲温度で４．０時間攪拌した。反応物を濃縮 し、その後、トルエンで共沸蒸留した。残留物を２ｍｌＤＭＦと２ｍｌＨ₂Ｏの 溶液中 に溶解し、その後、ＤＩＰＥＡ（２７６μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びグアニジ ン２−９（１１６ｍg、０．７８８５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を６０℃に１ ．０時間加熱し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、 １０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で処理して粗グアニジン（１００ ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、１０：１：１ ＥｔＯ Ｈ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ→１０：１：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精 製してグアニジン２−１０を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．１１（１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） スキ−ム３ スキ−ム３（続） ［３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−１−イソインド ロン−６−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（３−２） 酸３−１（１２０ｍg、０．３５８９ｍｍｏｌ）、アミン１−３（１２６ｍｇ 、０．４３０７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１９１ｍｇ、０．４３０７ｍｍｏｌ）、Ｎ ＭＭ（１５８μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₃ＣＮ（２ｍｌ）の溶液を周囲 温度で２０時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ₂Ｏ、 飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、ＥｔＯＡｃ）で精製して エステル３−２を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２２（酢酸エチル）。 ［３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−１−イソインド ロン−６−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ ３−３） エステル３−２（１３５ｍｇ、０．２４２１ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（８ ００μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１．２ｍｌ）の溶液を周囲温度 で１．０時間攪拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、その後、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、 濃縮して酸３−３を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２７（９：１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ）３−（１−アミノプロピル）−１−イソインドロン−６−カルボニル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３−４） 酸３−３（１３０ｍｇ、０．２３３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０ｍｌ）及び ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍｌ）の溶液を周囲温度で１．０時間攪拌した。反応物を濃 縮し、トルエンで共沸蒸留した。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、１０ ：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で精製してアミン３−４を白色固体と して得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２７（１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） ３−（１−グアニドプロピル）−１−イソインドロン−６−カルボニル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３−６） アミン３−４（４０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、グアニジン３−５（５２ｍ ｇ、０．２６０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２６０１ｍｍｏｌ） 、ＤＭＦ（５００μｌ）及びＨ₂Ｏ（５００μｌ）の溶液を６０℃で２．０時間 加熱した。反応物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、１０： １：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で精製してグアニジン３−６を白色固体 として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．１６（１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ） スキ−ム４ スキ−ム４（続） ３−オキソ−２−［２−（ビリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸メチルエステル（４−２） ４−１（Eur．J．Med．Chem.，22(2)，91−100(1987)参照）（１．８４ｇ、１ ３．４ｍｍｏｌ）、２−５（３．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（２ ．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２５ｍｌ）を２．５時間還流 し、その後、濃縮して固体残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ− （シリカゲル、３：２、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）で処理し４−２を無色固体とし て得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２４（シリカ、３：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）。 ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸（４−３） ４−２（２．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮＡＯＨ（２５．２ｍＬ、２ ５．２ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液を周囲条件で１８時間攪拌した。反応物を濃 縮し、残留物を１Ｍ ＮａＨＳＯ₄溶液で酸性化して４−３を無色固体として得 た。 ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（４−４） ４−３（１．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１−４（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ ）、ＨＯＢＴ（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．３ｍＬ、２１ｍｍｏ ｌ）、及びＥＤＣ（１．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）を 周囲条件で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ間で 分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し乾燥した（ＭｇＳ Ｏ₄）。溶液を濃縮して黄色泡状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ −（シリカ、１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）で精製して４−４を黄色泡状物とし て得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２６（シリカ、１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）。 ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニン（４−５） ４−４（２．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２５ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液（５０ｍＬ）を周囲条件で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ゴム状残留物を フラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）で 精製して４−５を無色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．６５（シリカ、１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ） スキ−ム５ ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（５−２） ４−３（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−１（３４６ｍｇ、１．２ｍｍｏ ｌ）、ＨＯＢＴ（２０６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４４０ｍＬ、４．０ ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ ）を周囲条件で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ 間に分配した。有機層をＨ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 した（ＭｇＳＯ₄）。濾液を濃縮して淡黄色の泡状物を得て、これをフラッシュ クロマトグラフィ−（シリカ、２：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）で精製して５− ２ を泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２７（シリカ、２：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）。 ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）ベンゾイルオキシカル ボニルアミノ−β−アラニン（５−３） ５−２（３２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、５ｍ ｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（２５ｍＬ）を周囲条件で夜通し攪拌した。反応物を 濃縮し、乾燥し、残留物をＨ₂Ｏに溶解し、溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化して５ −３を固体として得た。 スキ−ム６ スキーム６（続） ３−オキソ−２−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド −ル−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテート（６−１） エステル２−６及びＴＦＡ（５ｍＬ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中に溶解し、 溶液を周囲条件で１８時間攪拌した。溶液を濃縮して乾燥し、残留物をトルエン （３×２５ｍＬ）で共沸 蒸留して６−１をクリ−ム色の固体で得た。 ３−オキソ−２−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸メチルエステル（６−３） ６−１（８７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１． ３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及び６−２（４７２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含有 するＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を１００℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを５０℃で 除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ間で分配した。有機層をブラインで洗浄し 乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。蒸発して固体を得て、これをフラッシュクロマトグラ フィ−（シリカ、１９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して６−３をクリ− ム色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．１８（１９：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。 ３−オキソ−２−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸（６−４） エステル６−３（４００ｍｇ、１・２８ｍｍｏｌ）及び１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ 、５ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（２５ｍＬ）を周囲条件で１８時間攪拌した。 反応物を濃縮して乾燥し、残留物を１Ｍ ＮａＨＳＯ₄溶液で中和して６−４を 淡黄色固体として得た。 ３−オキソ−２−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルスルホニル アミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（６−５） 酸６−４（３８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−４（５１ ７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ ＭＭ（５６３μＬ、５．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３１ｍｇ、１．７３ｍｍｏ ｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を周囲条件で１８時間攪拌した。ＤＭＦを５０℃ で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２０間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。蒸発して黄色の泡状物を得 て、これをフラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、３：１ アセトン／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）で精製して６−５を無色の泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２９（シリカ、３：１ アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ３−オキソ−２−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジ ヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルスルホニル アミノ−β−アラニン トリフルオロアセテ−ト（６−６） ６−５（５８８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液（５０ｍＬ）を周囲条件で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をトルエ ン（３×２５ｍＬ）で磨り潰して６−６を黄褐色の泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．０８（シリカ、３：１ アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂） ３−オキソ−２−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル アミノ）エチル］−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニル スルホニルアミノ−β−アラニン（６−７） １０％Ｐｄ／Ｃ（１０１ｍｇ）を、６−６（６４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ） を含有するＨＯＡｃ／１２Ｎ ＨＣｌ溶液（１９：１、３１ｍＬ）に加え、この 混合物を圧力６０ＰＳＩ（約４．２Ｋｇ／ｃｍ²）で２．５時間水素化した。濾 過と濃縮により、ゴム状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ−（シリ カ、７：１．５：１．５ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で精製して６−７を無 色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．３６（シリカ、７：１．５：１．５ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／ Ｈ₂Ｏ） スキ−ム７ スキ−ム７（続） ［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 ｔ−ブ チルエステル（７−３） ７−１（９５μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、７−２（U.S.5272175，G.D．Searle a nd Co.，Dec．21，1993参照）（１９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液 （１ｍＬ）を１４０℃で１８時間加熱した。ＤＭＳＯを除去して得た残留物をフ ラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製 して７−３を粘性のゴム状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２９（シリカ、３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。 ［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸 トリフ ルオロアセテ−ト（７−４） ＴＦＡ（４ｍＬ）を、７−３（１２０ｍｇ）０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ 溶液（１０ｍＬ）に加え、溶液を周囲条件で２時間撹拌し、濃縮して乾燥した。 残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と共に共沸蒸留して、７−４を明黄色の半固 体として得た。 ３−オキソ−２−［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジニル）−２−イル）エチル］ −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸メチルエステル（ ７−５） ７−４（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−５（１７１ｍｇ、０．６０ｍ ｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（２６６μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍ Ｌ）を３時間還流し、その 後、濃縮して乾燥した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、３： ２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン）で精製して７−５を無色のゴム状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４０（シリカ、３：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン） ３−オキソ−２−［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジニル−２−イル）エチル］− ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボン酸（７−６） ７−５（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２．０ ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（５ｍＬ）を周囲条件で５時間攪拌し、その後濃縮 して乾燥した。残留物をＨ₂Ｏ（２ｍＬ）で溶解し、溶液を１Ｍ ＮａＨＳＯ₄溶 液で中和して７−６を無色の固体として得た。 ３−オキソ−２−［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（７−７） ７−６（５５．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１．４（７２ｍｇ、０．２１ ３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８１μＬ 、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ 溶液（５ｍＬ）を周囲条件で１８時間攪拌した。ＤＭＦを５０℃で除去し、残留 物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏ間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブライン で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾過と蒸発により黄色固体を得て、これを フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：１ アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精 製して７−７を無色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．３３（シリカ、１：１ アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ３−オキソ−２−［１（Ｒ）メチル−２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン（７−８） ７−７（４４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（４ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液（２０ｍＬ）を周囲条件で５時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物をトルエ ン（３×２５ｍＬ）で共沸蒸留して固体を得て、これをＶＹＤＡＣ Ｃ₁₈セミ分 取カラムを使い勾配溶離［９５：５（９９．９：０．１ Ｈ₂Ｏ／Ｔ ＦＡ）／（９９．９：０．１ ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ）→５０：５０（９９．９： ０．１ Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ）／（９９．９：０．１ＣＨ₃ＣＮ／ＴＦＡ）６０ｍｉｎ ］によりＨＰＬＣで精製して７−８を無色の固体として得た。 スキ−ム８ ３−オキソ−２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）−（３−ピリジニルス ルホニルアミノ）−β−アラニン メチルエステル（８−２） ４−３（２９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、８−１（３９８ｍ ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（ ４４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を周囲条件で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物 をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗 浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。濾液を濃縮して黄色の泡状物を得て、これをフ ラッシュクロマトグラフィ−（シリカ、１９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）で精製して８−２を無色の泡状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．０８（シリカ、１９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ） ３−オキソ−２−［２−ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−２，３−ジヒド ロ−１Ｈ−イソインド−ル−５−カルボニル−２（Ｓ）−（３−ピリジニルスル ホニルアミノ）−β−アラニン（８−３） ８−２（１８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ、 ３．４ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（３ｍＬ）を周囲条件で３時間攪拌した。反 応物を濃縮して乾燥し、残留物をＨ₂Ｏ中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで中和して８ −３ を固体として得た。 医薬製剤の実施例 経口組成物の特定の実施様態として、化合物２−１０の１００ｍｇを十分細か く分割したラクト−スで製剤して全量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０硬ゲ ルカプセルに充填した。 本発明化合物のαｖβ３結合及び骨吸収抑制活性を測定する ために使用した試験方法を次に記述した。骨吸収−ピットアッセイ 破骨細胞が骨吸収に関係するとき、破骨細胞の作用により骨の表面にピットを 形成する。それ故、化合物の破骨細胞を抑制する能力を試験するには、抑制化合 物が存在するときにこれらの吸収ピットを陥凹させる破骨細胞の能力を測定する ことは有用である。 ウシ大腿骨の６ｍｍ円柱から連続２００ミクロン厚み断面を低速ダイアモンド 鋸（Isomet，Beuler，Ltd.，Lake Bluff，I1）で、切断した。骨薄片を集め、１ ０％エタノール溶液中に漬け、更に使用するまで冷蔵した。 実験に先立ち、骨薄片は２回、それそれ２０分間、Ｈ₂Ｏ中で超音波処理した 。浄化した薄片を９６ウエルプレート内に、２対照レ−ン及び各医薬用量毎に１ レ−ンづつ利用できるように充填した。各レ−ンは３重又は４重の培養を表現す る。９６ウエル中の骨薄片を紫外線照射により殺菌した。破骨細胞のインキュベ −ションに先立ち、骨薄片は１５％ウシ胎児血清と１％ペニシリン／ストレプト マイシンを含む０．１ｍｌの１９９培地、ｐＨ６．９を加えて水和した。 破骨細胞は、チャンバ−ら（Chambers et al,J.Cell.Science,66:389−399） の方法を修飾して１〜３日齢の子ラット（Sprague−Dawley）の長骨から単離し た。生成した懸濁液（０．７５ｍｌ／骨）を９０〜１２０回広穴トランスファ− ピペットを使って丁寧に磨り潰した。細胞集団を１００ミクロンナイロンメッシ ュの細胞ストレ−ナ−を使い骨砕片から分離した。１００μｌの細胞懸濁液を各 骨薄片上に置いた。その後、試験化合物を所望の実験濃度で加えた。 破骨細胞に２０〜２４時間曝露した骨薄片を染色のために処理した。組織培地 を各骨薄片から除去した。各ウエルを２００μｌのＨ₂Ｏで洗浄し、その後、骨 薄片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル塩、ｐＨ７．４中で固定 した。固定後、残留する細胞屑を０．２５Ｍ ＮＨ₄ＯＨの存在で２分間超音波 処理して除去し、続いてＨ₂Ｏ中で２×１５分超音波処理を行った。骨薄片を６ 〜８分、濾過済みの１％トルイジンブル−及び１％硼砂で直接染色した。 骨薄片を乾燥後、試験薄片及び対照薄片の吸収ピットをカウントした。吸収ピ ットを偏光Ｎｉｋｏｎ ＩＧＳフィルタ−キュ−ブを使いＭｉｃｒｏｐｈｏｔ Ｆｘ（Ｎｉｋｏｎ）蛍光顕 微鏡で観察した。試験用量結果を対照と比較し、ＩＣ₅₀値の結果を各試験化合物 に対して決定した。 哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態での有用性及び使用のためにこのアッセイか らのデ−タを外挿することの適合性は、サトウら（Sato,M.,et al.,Journal of Bone and Mineral Research,Vol.5,No.1，1990）の教示により支持されている。 この論文は、ある種のビスホスホネ−トが臨床的に使用され、パジェット病、悪 性高カルシウム血症、骨転移によってもたらせる骨溶解性損傷及び不動化又は性 ホルモン欠損のための骨損失の治療に有効であると思われることを教示している 。そこで、これらの同じビスホネ−トを上記の吸収ピットアッセイで試験して、 これらの既知の有用性とこのアッセイの陽性の間の相関を確認する。ＥＩＢアッセイ デュオンら（Duong et al.，J.Bone Miner.Res.，8:S 378）は、ヒト・インテ グリンαｖβ３を発現するためのシステムを記載している。インテグリン又はエ キスタチン（echistatin:欧州特許公告３８２４５１）のごときＲＧＤ含有分子 に対する抗体は骨吸収を有効にブロックすることができるので、インテグリンは 破骨細胞の骨基質への接着を刺激することを示唆している。 反応混合物： １． １７５μのＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭ トリス・ＨＣｌｐＨ７．２、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂）。 ２． ２５μｌ細胞抽出物（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して２ ０００ｃｐｍ／２５μｌを得る）。 ３． ¹²⁵Ｉ−エキスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４ ５１参照）。 ４． ２５μｌ緩衝液（全結合）又は未標識エキスタチン（非特異結合）。 次いでこの反応混合物を１時間室温でインキュベ−ションした。スカトロン・ セルハ−ベスタ−（Skatron Cell Harvester）を使い濾過して未結合αｖβ３を 分離した。次いでフィルタ−（予め１．５％ポリエチレンイミン中に１０分間湿 した）を洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ₂／ＭｇＣｌ₂ 、ｐＨ７．２）で洗浄した。次いでこのフィルタ−をガンマカウンタ−でカウン トした。ＯＣＦＯＲＭアッセイ 元々はマウス頭蓋冠から誘導された破骨細胞様細胞（１．８ 細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウエル組織培養プレ−トで、リボ−及びデオキシ リボヌクレオシド、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを 含有するαＭＥＭ培地中で平板培養した。細胞を朝、４０，０００／ウエル接種 した。午後に、骨髄細胞を下記のようにして６週齢雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスから調 製した。 マウスを犠牲にし、脛骨を取り出し、上記の培地中に置いた。末端を切り取り 、骨髄を腔から２７．５ゲ−ジ針付き１ｍＬ注射器を備えるチュ−ブ中に流し出 した。ピペットで吸い上げ及び降下して骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞１００μ ｍナイロン細胞ストレ−ナ−を通過させた。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分 間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、赤血球を溶解するために試料を２％酢 酸中に希釈した。残留した細胞を血球測定器でカウントした。細胞をペレット化 し、１×１０⁶細胞／ｍＬで再懸濁した。５０μＬを１．８細胞の各ウエルに添 加して、５０，０００細胞／ウエルを得て、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ （Ｄ₃）を１０ｎＭの採集濃度になるまで各ウエルに添加した。培養物を３７℃ の湿潤化した５％ＣＯ₂雰囲気中でインキュベ−ションした。４８時間後に培地 を交換し た。骨髄を添加して７２時間後、試験化合物をＤ₃を含有する新鮮培地と共に添 加してウエルを４重化した。４８時間後、再び試験化合物をＤ₃を含有する新し い培地と共に加えた。更に４８時間後に、培地を除去し、細胞を燐酸緩衝食塩水 中の１０％ホルムアルデヒドで１０分間、室温で固定し、次いでエタノ−ル：ア セトン（１：１）で１〜２分間処理し、空気乾燥した。次いで細胞を酒石酸塩耐 性酸性ホスファタ−ゼに対して下記のように染色した。 細胞は、１０〜１５分間、室温で、ｐＨ５．０の５０ｍＭ酢酸塩緩衝液、（３ ０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬファ−ストレッドバイオレットＬＢ 塩及び０．１ｍｇ／ｍＬナフト−ルＡＳ−ＭＸホスフェ−トを含有）により染色 した。染色した後、プレ−トを脱イオン水で十分洗浄し、空気乾燥した。多核化 し、陽性染色した細胞を各ウエル内でカウントした。 本発明の代表的化合物を試験して、ヒトαｖβ３インテグリンと結合すること を見出した。これらの化合物はＥＩＢアッセイに対して、０．７〜４１５ｎＭの 範囲内のＩＣ₅₀値を有することを見出した。 本発明はそのある種の好ましい様態を参照して記載し、例示 したが、当技術の熟練者は各種の変更、修正及び置換が本発明の精神及び範囲か ら逸脱することなく行うことができることを認めるであろう。例えば、前記した 好ましい用量以外の有効な投与量を、吸収により生じる骨障害の程度に対して又 は前記の本発明化合物の他の徴候に対して治療される哺乳動物の応答の変化の結 果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選 択される特別な活性化合物又は医薬的担体が存在するか否か、ならびに製剤の形 式及び使用される投与様式によりおよびそれらに依存して変化し得るものであり 、結果におけるこのような予測される変動又は差は本発明の目的及び実施に応じ て考慮される。従って、本発明は下記の請求の範囲の範囲によってのみ制限され 、この請求の範囲は妥当である限り広く解釈されると意図されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4035 31/40 ６０６ 31/4439 31/44 ６１３ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ホフマン，ウイリアム・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ｘは から選択され； Ａｒは０、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を有す る４員〜１０員の単環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系であって、当該単 環式又は多環式の芳香族又は非芳香族環系は無置換であるか又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 及びＲ⁴により置換され； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルキル 、ハロゲン、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキル、オキソ、チオ、アミノ−Ｃ_{0 〜8}アルキル 、Ｃ_{1 〜3}アシルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜6} ジアルキルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシアミノＣ_{0 〜8}アルキル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキルアミノ Ｃ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜8}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜8}アルキル 、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜8}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜8}アルコキシ、 ヒドロキシＣ_{0 〜8}アルキル、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルから選択 され； Ｒ⁵は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアリ−ル、アリ−ル又はＣ_{3 〜8}シ クロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、フッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒド ロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル コキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜 6} アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}ア ルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルコキシカルボニルア ミノＣ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、 Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニル アミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}ア ルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アル キルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、ア リ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6} アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキ ルカルボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、 又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカ ルボニルアミノから選択され；ここで、アルキル基のいずれも無置換であるか又 はＲ¹及びＲ²により置換されることができる； Ｒ¹⁰はヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシ、アリ−ルＣ_{1 〜8}アルキルカルボニル オキシＣ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、アリ− ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択されるか、又はアミド結 合で結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（ここで、アミノ酸のカルボン酸部は遊離酸 として存在しているか又はＣ_{1 〜6}アルキルによりエステル化されている）から選 択され；及び 各ｎは独立して０〜３の整数である； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが１個の窒素原子を含む６員単 環式非芳香族環系であり、Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ水素であり、Ｒ⁸が水素又はＣ_{1 〜6} アルキルから選択され、Ｒ¹⁰がヒドロキシル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシから選択されるか、又はアミド結合で 結合したＬ−又はＤ−アミノ酸（ここで、アミノ酸のカルボン酸部は遊離酸とし て存在しているか又はＣ_{1 〜6}ア ルキルによりエステル化されている）から選択されるときは、Ｒ⁹はフッ素、ヒ ドロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルア ミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル 、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アル キルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニル アミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル スルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ− ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルチオカ ルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8} シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロ アルキルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミ ノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニ ルアミノから選択され；ここで、アルキル基のいずれも無置換であるか又はＲ¹ 及びＲ²により置換されることができる； 但し、更に、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、そしてＲ¹⁰がヒドロキシル及 びＣ_{1 〜8}アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹はフッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒ ドロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シ クロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル 、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミ ノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ル Ｃ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボ ニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ− ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスル ホニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ル Ｃ_{0 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アル キルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルオキシ、又は Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルアミノカルボニルアミノから選択され；こ こで、アルキル基のいずれも無置換であるか又はＲ¹及びＲ²により置換されるこ とができる］ で示される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ２． Ａｒは から選択され、； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、そしてＲ¹⁰がヒドロキシル及 びＣ_{1 〜8}アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹はフッ素、Ｃ_{1 〜8}アルキル、ヒ ドロキシル、ヒドロキシＣ_{1 〜6}アルキル、カルボキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルカルボニルオキシ、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキ ル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜8}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルコキシカルボニルアミノ Ｃ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜8}アルキル、Ｃ_{1 〜8}ア ルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}ア ルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミ ノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8}アルキルアミノカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{0 〜8}アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜8} アルキルアミノスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6} アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アル キルカルボニルＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルＣ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}ア ルキルチオカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アル キル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルスルホニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6} アルキルアミノカルボニルオキシ、又はＣ_{3 〜8}シクロアルキルＣ_{0 〜6}アルキルア ミノカルボニルアミノから選択され；ここで、アルキル基のいずれも無置換であ るか又はＲ¹及びＲ²により置換されることができる； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アリ− ルＣ_{0 〜6}アルキル、アミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ル、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル 、又はＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル−Ｓ Ｏ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、又 はアリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメト キシ、又はアリ−ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択され； 但し、Ｒ⁵が水素であり、ＸがＡｒであり、Ａｒが であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ水素であり、Ｒ¹⁰がヒドロキシ及びＣ_{1 〜8} アルコキシから選択されるときは、Ｒ⁹は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³ −Ｃ_{0 〜6}アルキル、又はアリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルアミノＣ_{0 〜6}アルキ ルから選択される； ことを特徴とする請求項２に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ４． Ｘは から選択される； ことを特徴とする請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ５． Ａｒはから選択され； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6} アルキル、アミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、 Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニルＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アルキ ルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}ジアル キルアミノＣ_{0 〜6}アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルコキシカルボニルアミノＣ_{0 〜6} アルキル、アリ−ルＣ_{0 〜6}アルキル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、Ｃ_{0 〜6}アル キル−ＳＯ₂ＮＲ³−Ｃ_{0 〜6}アルキル、又はアリ−ルＣ_{0 〜6}アルキルカルボニルア ミノＣ_{0 〜6}アルキルから選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜8}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメト キシ、又はアリ−ルＣ_{1 〜6}ジアルキルアミノカルボニルメトキシから選択される ； ことを特徴とする請求項４に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ６． 式： ［式中、Ａｒは から選択され； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素又はＣ_{1 〜6}アルキルから選択され ； Ｒ⁵は水素又はＣ_{1 〜6}アルキルから選択され； Ｒ⁹は から選択され；及び Ｒ¹⁰はヒドロキシ又はＣ_{1 〜6}アルコキシから選択される］ で示される請求項５に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ７． Ｘはから選択され； Ａｒは から選択され； Ｒ⁵は水素又はメチルから選択され；及び ｎは１〜２の整数である； ことを特徴とする請求項６に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ８． Ａｒは から選択され； Ｒ¹⁰はヒドロキシである； ことを特徴とする請求項７に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。 ９． 式： から選択される請求項８に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩である。 １０． 請求項１の化合物と医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。 １１． αｖβ３拮抗効果を誘導する必要のある哺乳動物におけるαｖβ３拮抗 効果を誘導する方法であって、請求項１の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動 物に投与することを含んでなる方法。 １２． αｖβ３拮抗効果が、骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、血管形成の抑制、 粥状硬化症の抑制、炎症の抑制、糖尿病性網膜症の抑制、黄斑変性症の抑制、又 は腫瘍増殖の抑制から選択される請求項１１に記載の方法。 １３． αｖβ３拮抗効果が骨吸収の抑制である請求項１２に記載の方法。 １４． αｖβ３受容体の拮抗作用により介在される症状の治療又は予防を必要 とする哺乳動物における前記症状を治療又は予防する方法であって、請求項１に 記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与することを含んでなる方法 。 １５． 前記症状が骨粗鬆症又は癌からなる群から選択される 請求項１４に記載の方法。 １６． 骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収を抑制する方法であ って、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与すること を含んでなる方法。 １７． 骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であ って、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与すること を含んでなる方法。 １８． 骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物における骨吸収の抑制方法であって 、請求項１０に記載の組成物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与することを 含んでなる方法。 １９． 骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療方法であ って、請求項１０に記載の組成物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与するこ とを含んでなる方法。 ２０． 骨粗鬆症、骨吸収、腫瘍増殖、癌、再狭窄、粥状硬化症、糖尿病性網膜 症又は血管形成から選択される症状の治療又は予防を必要とする哺乳動物におけ る前記症状の治療用若しくは予防用薬剤の調製における請求項１に記載の化合物 の使用。 ２１． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を配合して製造され る医薬組成物。 ２２． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体を配合することを含 んでなる医薬組成物の製造方法。