BRPI0806596A2

BRPI0806596A2 - medicamento e terapia especÍfica usando-se ligantes de integrina para o tratamento de cÂncer

Info

Publication number: BRPI0806596A2
Application number: BRPI0806596-9A
Authority: BR
Inventors: Stefan Krueger; Simon Goodman; Andreas Harstrick; Martin Andreas Picard; Johannes Nippgen; Ulrike Grimm; Roger Stupp; Michael Weller
Original assignee: Merck Patent Ges Mit Berchraenkter Haftung
Priority date: 2007-01-18
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2013-07-23
Also published as: EP2164506A2; PT2101805E; US20100190957A1; CO6382135A2; CA2675813A1; WO2009010287A2; US20100069302A1; MX2009007597A; EP2441464A1; AU2008207095B2; WO2008087025A2; EA200900912A1; AU2008277904A1; PL2101805T3; EP2578225A1; KR20100043242A; CN101588812A; ES2399159T3; ES2472450T3; EA017864B1

Abstract

Patente de Invenção:"MEDICAMENTO E TERAPIA ESPECÍFICA USANDO-SE LIGANTES DE INTEGRINA PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER". A presente invenção refere-se a uma terapia de combinação para o tratamento de tumores e metástase de tumor compreendendo a administração de ligantes de integrina, de preferência antagonistas de integrina, juntamente com agentes coterapêuticos ou formas de terapia que têm eficácia sinérgica quando administrados consecutivamente com os ditos ligantes, tais como agentes quimoterapêuticos e ou terapia de radiação. A terapia resulta em um aumento potencial sinérgico do efeito de inibição de cada terapêutico individual na proliferação de tumor, fornecendo mais tratamento eficaz do que encontrado por administração de um único componente individual, correntemente ou não no regime de dosagem da presente invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de invenção para "MEDICA- MENTO E TERAPIA ESPECÍFICA USANDO-SE LIGANTES DE INTEGRI- NA PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER".

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção refere-se a uma forma de terapia específica para o tratamento de câncer, especialmente tumores (ou tumores) e metás- tases de tumor, compreendendo a administração de Iigantes de integrina juntamente com agentes coterapêuticos de câncer ou outras formas de tera- pia coterapêutica de câncer que têm eficácia aditiva ou sinérgica quando administradas juntamente com o dito Iigante de integrina, tais como agentes quimioterapêuticos, imunoterapêuticos, incluindo anticorpos, radioimunocon- jugados e imunocitocinas e ou terapia de radição. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cân- cer, em que o medicamento deve ser usado em combinação com a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e opcionalmente b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação. Adicionalmente, a presente invenção refere-se a métodos de tra- tamento, usando-se o dito medicamento. De preferência, a administração do medicamento pode ser feita de um modo controlado oportuno. A terapia re- sultará em um aumento potencial sinérgico do efeito de inibição de cada te- rapêutico individual na proliferação endotelial de tumor e de célula de tumor, de preferência fornecendo um tratamento mais eficaz do que encontado por administração de um único componentè individual, junto ou em um outro re- gime de terapia mas o regime da presente invenção. Antecedente da Invenção

Células endoteliais vasculares são conhecidas como tendo pelo menos três integrinas dependentes de RGD, incluindo os receptores de vi- tronectina alfavbeta3 ou alfavbeta55 bem como os receptores de tipos I e IV de colágeno alfaybetai e alfa2beta-i, os receptores de Iaminina alfaôbetai e alfa3beta-i, e os receptores de fibronectina alfa5betai (Davis e outros, 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206). A célula de músculo liso é conhecida como con- tendo pelo menos seis integrinas dependentes de RGD, incluindo alfavbeta3 e alfavbeta5. Inibição de adesão de célula in vitro usando-se anticorpos mo- noclonais imunoespecíficos para várias subunidades de integrina alfa ou be- ta implicava o receptor de vitronectina alfavbeta3 em processos de adesão de célula de uma variedade de tipos de células incluindo microcélulas endoteli- ais vasculares (Davis e outros, 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).

Integrinas são uma classe de receptores celulares conhecida como ligando proteínas de matriz extracelular, e mediam interações de célu- la-célula e matriz extracelular de célula, chamadas em geral de eventos de adesão de célula. Os receptores de integrina constituem uma família de pro- teínas com características estruturais partilhadas de complexos de glicopro- teína heterodiméricos associados não-covalentemente formados de subuni- dades de alfa e beta. O receptor de vitronectina, chamado para sua caracte- rística original de ligação preferencial à vitronectina, é agora conhecido com referindo-se a quatro integrinas diferentes, designações alfavbetai, alfavbe- ta3, alfavbeta5 e alfavbeta8- alfavbetai ligam fibronectina e vitronectina. alfav- beta3 liga uma grande variedade de ligantes, incluindo fibrina, fibrinogênio, laminina, trombospondina, vitronectina e fator de von Willebrand. alfavbeta5 liga vitronectina. Está claro que há diferentes integrinas com funções biológi- cas diferentes bem como diferentes integrinas e subunidades tendo função e especificidade biológicas partilhadas. Um sítio de reconhecimento importante em um Iigante para muitas integrinas é a seqüência de tripeptídeos de Arg- Gly-Asp (RGD). RGD é encontrado em todos os ligantes identificados acima para as integrinas de receptor de vitronectina. A base molecular de reconhe- cimento de RGD por alfavbeta3 foi identificada (Xiong e outros, 2001). Esse sítio de reconhecimento de RGD pode ser imitado por (poli)peptídeos linea- res e cíclicos que contêm a seqüência de RGD. Tais peptídeos de RGD são conhecidos serem inibidores ou antagonistas, respectivamente, de função de integrina. É importante observar, no entanto, que dependendo da seqüência e da estrutura do peptídeo de RGD, a especificidade na inibição pode ser alterada para direcionar integrinas específicas. Vários polipeptídeos de RGD de especificidade de integrina variável foram descritos, por exemplo, por Cheresh, e outros, 1989, Cell 58, 945, Aumailley e outros, 1991, FEBS Letts. 291, 50, e em numerosos pedidos de patente e patentes (por exemplo, as patentes US N0S 4.517.686, 4.578.079, 4.589.881, 4.614.517, 4.661.111, 4.792.525; EP 0770 622).

A geração de novos vasos sangüíneos, ou angiogênese, de- sempenha um papel-chave no crescimento de doenças malignas e isso tem gerado muito interesse em desenvolvimento de agentes que inibem angio- gênese.

Não obstante, embora várias terapias de combinação que utili-

zam inibidores de angiogênese potenciais estão sob investigação, em expe- riências clínicas e no mercado, o resultado dessas terapias não é abundante suficiente. Portanto, ainda existe uma necessidade na técnica para desen- volver ulteriormente combinações que podem mostrar eficácia aumentada e efeitos colaterais reduzidos. É conhecido hoje que vasculatura de tumor é diferente de vasculatura de tecido saudável. A vasculatura é característica para o tumor e distinta da vasculatura dormente, estável de tecido saudável. É freqüentemente caracterizada por uma expressão aumentada e inicializa- ção de moléculas de adesão de célula específicas da série alfa-v-integrina, especialmente alfavbeta3 e alfavbeta5. Quando ativadas essas integrinas au- mentam a resposta celular a fatores de crescimento que dirigem angiogêne- se, por exemplo, VEGFA e FGF2: VEGFA foi originalmente chamado fator de permeabilidade vascular, e ele age via a trajetória de cinase de SRC para aumentar permeabilidade vascular local. VEGRF2, quando ativado, aumenta a atividade de integrina alfavbeta3.

Ulteriormete, tumores sólidos dependem de uma vasculatura engaiolada e induzida a partir do hospedeiro para desenvolver. Essa vascu- latura tem propriedades moleculares não usuais que a distingem da vascula- tura de hospedeiro normal: tende a ser ativada, isto é, processamento atra- vés do ciclo celular sob a influência dos fatores derivados de tumor tipos VEGFs, FGFs e outros, e expressa marcadores de ativação endoteliais co- mo ICAM, VCAM e alfa-v-séries Integrinas, por exemplo, alfavbeta3 e alfavbe- ta55, em um estado competente de ligante. Ele tem uma matriz extracelular defeituosa, e é classicamente descrita como mal vedada. É observável que tumores freqüentemente resistem a terapias sistematicamente aplicadas via a corrente sangüínea, devido à natureza anormal de vasculatura de tumor.

O processo metastásico é um evento de mútliplas etapas e re- presenta o mais terrível aspecto de câncer. No momento de diagnóstico, cânceres estão freqüentemente muito avançados em suas histórias naturais, e a presença de metástase é um evento comum. De fato, aproximadamente 30% de pacientes têm metástases detectáveis no momento de diagnóstico clínico e uns ulteriormente 30% de pacientes têm metástases ocultas. Me- tástases podem ser disseminadas e elas podem infestar diferentes órgãos ao mesmo tempo, ou localizar para um órgão específico. No caso de doença localizada, cirurgia é o tratamento de escolha; no entanto recorrência e prognóstico dependem de muitos critérios tais como: ressectabilidade, situa- ção clínica do paciente, e numerosas metástases. Depois da ressecção, re- corrência é comum, que sugere que focos micrometastásicos estão presen- tes no momento de diagnóstico. Quimioterapia sistêmica é um conjunto ideal mas apenas poucos pacientes são curados por ele e a maioria de quimiote- rapia sistêmica falha. Muitas barreiras fisiológicas e parâmetros farmacociné- ticos contribuem para diminuir sua eficácia.

Fígado, pulmões e nódulos linfáticos são órgãos de filtração e portanto tinham tendência à metastatisização. A quimiossensibilidade pobre de metástases, peculiarmente aquelas de origem colorretal forçou a muitos pesquisadores usar métodos para o aumento de tempo e a concentração de fármacos. A necessidade de diminuição ou limitação dos efeitos colaterais para esse órgão importante e delicado levou ao desenvolvimento da técnica de isolamento de fígado para perfusão de agentes antineoplásicos. (K. R. Aigner, Isolated Iiver perfusion, In: Morris DL, McArdIe CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). Desde 1981, modificações e aperfeiçoamento técnicos foram continuamente intro- duzidos. Metástase de fígado pode ser de origem diferente e sua quimios- sensibilidade pode variar de acordo com o tipo histológico e sua resposta na presença de calor.

Ainda existe um desenvolvimento necessário na técnica a fim de desenvolver novas estratégias terapêuticas para o tratamento de câncer, especialmente metástases sistematicamente.

O objeto da presente invenção portanto foi para desenvolver tal

nova estratégia. Seria aplicável a tratamento sistêmico, e diminuiria a dose e/ou aumento da eficácia dos agentes terapêuticos a serem aplicados. Um objeto ulteriormente foi para normalizar vasculatura de tumor para aumentar fornecimento de terapêuticos sistêmicos de tumor, isto é, para assentar no- vãmente a vasculatura de tumor para a funcionalidade da vasculatura de tecido de não-tumor.

Assim, é um objeto preferido da presente invenção prover um tratamento mais eficaz, melhor tolerado para pacientes de câncer que levam à sobrevivência livre de progressão aumentada (PFS), QOL e sobrevivência mediana aumentada.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1 mostra os resultados da radioterapia de modelo de gli- oblastoma ortotópico de rato, experiência de escalonamento de cilengitide. Os resultados são também mostrados na tabela 1. Figura 2 mostra os resultados de um estudo clínico em glioblas-

toma (GBM). Os resultados são também mostrados no exemplo 3.

Figuras 3 e 4 mostram os resultados de ensaios de proliferação de acordo com o exemplo 4. Sumário da Invenção A presente invenção descreve pela primeira vez um novo trata-

mento farmacêutico que é à base no novo conceito na terapia de tumor para administrar a um indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz um

______________Iigante de integrina específico em combinação com um ou mais agentes

quimioterapêuticos específicos e/ou agentes coterapêuticos de câncer como descrito aqui. Vantajosamente, isso pode ser feito de acordo com os regimes como descrito aqui.

Assim, objeto da presente invenção é o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o medicamento deve ser usado em combina- ção com

a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e op-

cionalmente

b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação, e métodos de tratamento de câncer usando-se o dito medicamento.

Supreendentemente, pode ser mostrado que a vasculatura de

tumor pode ser funcionalmente normalizada por Iigantes de integrina siste- maticamente aplicados como definidos aqui. Tais inibidores de função de integrinas, também chamados de Iigantes de integrina no contexto da pre- sente invenção, aumentam a quantidade de citotóxicos e citostáticos, tais como agentes quimioterapêuticos e/ou agentes coterapêuticos de câncer como descrito aqui, entrando no tumor. Além disso, o Iigante de integrina específico pode ser mostrado aumentar os números de leucócitos entrando no tumor após terapia de imunocitocinas sistêmica, e pode diretamente ou indiretamente aumentar as quantidades de anticorpos entrando no compar- timento de tumor em terapia de anticorpo de antitumor, aumento de acesso para vacinas de antitumor. Ulteriormente, acredita-se que essa normalização funcional da vasculatura de tumor levará a mudanças no metabolismo do tumor, por exemplo, uma concentração de oxigênio mais alta no tumor, e assim permite terapias dependentes de oxigênio, como radioterapia de feixe externo, para se tornar mais eficaz. O "agente de normalização funcional" da presente invenção é definida aqui empiricamente como um reagente que direciona alfa-v-integrinas dentro do compartimento de tumor que aumenta os níveis de terapêuticos de tumor sistêmicos ou de bioindicadores específi- cos de uma terapia sistêmica dentro do tumor. O terapêutico local aumenta- do resulta nos mecanismos de resistência a tumor, e aumenta índice tera- pêutico. Por exemplo, o terapêutico sistêmico deve ser um reagente quimio- terapêutico clássico, uma imunocitocinas, uma imunotoxina, ou uma radioi- munoterapia etc. etc.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo como o agente coterapêutico compostos tera- peuticamente ativos, de preferência selecionados do grupo que consiste em agentes citotóxicos, agentes quimioterapêuticos e agentes imunotóxicos, e como no caso podem ser outros compostos farmacologicamente ativos que podem aumentar a eficácia dos ditos agentes ou reduzem os efeitos colate- rais dos ditos agentes. Assim, nessas ou outras concretizações, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um Iigante de integrina, de preferência quaisquer dos Iigantes de receptor de integrina avbeta3, avbeta5, avbeta6 ou avbeta8, mais de preferência um peptídeo cíclico ou linear contendo RGD, ainda mais de preferência inibidores de integrina contendo RGD, mais de preferência o peptídeo cíclico ciclo-(Arg-GIy-Asp- DPhe-NMe-VaI), bem como os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção composições terapeutica- mente ativas podem também ser providas por meio de um kit farmacêutico compreendendo uma embalagem compreendendo um ou mais dos ditos Ii- gantes de integrina, e um ou mais agentes coterapêuticos de câncer, de pre- ferência como descrito aqui, por exemplo, agentes citotóxicos e/ou quimiote- rapêuticos e/ou imunotóxicos, em únicas embalagens ou em recipientes se- parados. A terapia com essas combinações pode incluir opcionalmente outro tratamento com radiação. A invenção refere-se ulteriormente a uma nova forma de terapia compreendendo a administração de um Iigante de integrina antes da radioterapia.

Nessa nova forma de terapia compreendendo a administração de um Iigante de integrina antes da radioterapia, seja uma característica pre- ferida que o Iigante de integrina é administrado antes do outro agente cote- rapêutico de câncer. Nesse contexto, de acordo com a presente invenção, radiação, ou, radioterapia tem de ser entendido como um agente coterapêu- tico de câncer.

Em geral, essa aplicação anterior ocorre de 1 a 8 horas (h), de preferência de 1 a 5 h, e mais de preferência de 1 a 3 h anterior à aplicação do outro agente coterapêutico de câncer. Ainda mais de preferência, essa aplicação anterior ocorre de 2 a 8 horas (h), de preferência de 2 a 6 h, e mais de preferência de 2 a 4 h anterior à aplicação do outro agente cotera- pêutico de câncer, tais como de 1 a 2 h, de 2 a 3 h, de 3 a 6 h, de 2 a 5 h ou de 3 a 7 h anterior à aplicação do outro agente terapêutico de câncer. Com relação à invenção, essa aplicação anterior ou administração é também chamada de "administração cronometrada" ou "aplicação cronometrada".

Como é mostrado pelos dados contidos nesse pedido, o efeito de acordo com a invenção é alcançado em animais não-humanos, especial- mente ratos, se essa aplicação anterior de preferência ocorrer de 1 a 8 horas (h), de preferência 1 a 5 h, e mais de preferência 1 a 3 h anterior à aplicação do outro agente coterapêutico de câncer; e ainda mais de preferência essa aplicação anterior ocorre de 2 a 8 horas (h), de preferência de 2 a 6 h, e mais de preferência de 2 a 4 h anterior à aplicação do outro agente cotera- pêutico de câncer, tal como de 1 a 2 h, de 2 a 3 h, de 3 a 6 h, de 2 a 5 h ou de 3 a 7 h anterior à aplicação do outro agente terapêutico de câncer. Com relação à invenção, essa aplicação anterior ou administração é também chamada de "administração cronometrada" ou "aplicação cronometrada". No entanto, os dados das experiências com animais humanos

de preferência mostram que o tempo descrito acima/abaixo e discutido "apli- cação anterior" pode ser retardado ou multiplicado pelo fator de 1 a 4 e es- pecialmente de 2 a 4. Essa diferença na resposta ou no tempo de resposta entre animais não-humanos, especialmente roedores, tais como ratos, e a- nimais humanos é conhecida e extensivamente discutida na técnica. Embora a requerente não deseje estar ligada por essa teoria, acredita-se que essa diferença seja pelo menos em parte causada pelo comportamento farmaco- cinético diferente da espécie diferente, que ingrediente ativo reflete em dife- rentes semividas (Ui2) nas diferentes espécies de animais. Por exemplo, pa- ra compostos tais como ciclopeptídeos, as semividas em ratos usualmente estão na faixa de 10-30 minutos, enquanto que as semividas em animais humanos para os mesmos compostos estão dentro de 2 a 6 horas e especi- almente de 3 a 4 horas.

Correspondentemente, um objeto desse pedido é um método de tratamento e/ou um método de fabricação como descrito acima/abaixo, em que a aplicação anterior de preferência ocorre de 1 a 32 horas (h), de prefe- rência de 2 a 32 h, mais de preferência de 2 a 24 h, ainda mais de preferên- cia de 4 a 24 h, ainda mais de preferência de 6 a 20 h e especialmente de 6 a 16 h, anterior à aplicação do outro agente coterapêutico de câncer; ou al- ternativamente de preferência essa aplicação anterior ocorre de 6 a 32 horas (h), de preferência de 10 a 24 h, e mais de preferência de 12 a 20 h anterior à aplicação do outro agente coterapêutico de câncer. Com relação à inven- ção, essa administração ou aplicação anterior é também chamada de "admi- nistração cronometrada" ou "aplicação cronometrada".

Um outro objeto desse pedido é um método de tratamento e/ou um método de fabricação como descrito acima/abaixo, em que a aplicação anterior de preferência ocorre de 18 a 23 h horas (h), de preferência de 20 a 23 h, mais de preferência de 20 a 22 h anterior à aplicação do outro agente coterapêutico de câncer; ou alternativamente de preferência essa aplicação anterior ocorre de 25 a 32 h horas (h), de preferência de 25 a 30 h, e mais de preferência de 26 a 30 h anterior à aplicação do outro agente coterapêuti- co de câncer. Com relação à invenção, essa administração ou aplicação an- terior é também chamada de "administração cronometrada" ou "aplicação cronometrada"

No entanto, em um aspecto mais preferido da presente inven- ção, a administração cronometrada (independentemente de se o paciente é um animal humano ou não-humano) do Iigante de integrina específico ocorre de 1 a 10 horas (h), de preferência de 2 a 8 h, mais de preferência de 2 a 6 h, ainda mais de preferência de 3 a 8 h, ainda mais de preferência de 3 a 6 h e especialmente de 4 a 8 h antes da aplicação do(s) um ou mais agentes coterapêuticos de câncer, por exemplo, de 1 a 2 h, de 1 a 3 h, de 1 a 4 h, de 2 a 3 h, de 2 a 4 h, de 2 a 6 h, de 2 a 8 h, de 2 a 10 h, de 3 a 4 h, de 3 a 10 h, de 4 a 6 h, de 4 a 10 h, de 5 a 8 ou de 5 a 10 h. Isso é especialmente pre- ferido se o(s) um ou mais agentes coterapêuticos de câncer compreendem radiação de feixe externo ou consiste em radiação de feixe externo. Com relação à invenção, essa administração ou aplicação anterior é também chamada de "administração cronometrada" ou "aplicação cronometrada".

Com relação à dita administração cronometrada ou aplicação cronometrada (do Iigante de integrina específico), as horas dadas para a dita administração ou aplicação anterior de preferência referem-se ao início ou começo da respectiva administração ou aplicação. Correspondentemente, por exemplo, uma administração do Iigante de integrina específico que co- meça três horas anterior à aplicação do respectivo agente coterapêutico de câncer deve ser considerada como uma administração cronometrada ou a- plicação cronometrada 3 h anterior à aplicação do(s) um ou mais agentes coterapêuticos de câncer de acordo com a invenção, ainda se o Iigante de integrina específico for administrado por infusão i.v. que leva uma hora ou duas horas a serem completadas. Essa definição da aplicação anteri- or/administração anterior é na perfeita concordância com o entendimento daqueles versados na técnica.

Se o pelo menos um Iigante de integrina específico for adminis- trado ao paciente em uma administração cronometrada como descrito aqui, é de preferência cronometrado com relação a um ou mais agentes cotera- pêuticos de câncer ele é combinado com relação à administração cronome- trada do Iigante de integrina específico em combinação com dois ou mais agentes coterapêuticos de câncer, é de preferência cronometrado com rela- ção aos dois ou mais agentes coterapêuticos de câncer, mais de preferência cronometrados com relação a pelo menos um dos agentes coterapêuticos de câncer. Se o um ou mais agentes coterapêuticos de câncer compreendem radioterapia, especialmente radioterapia como descrito aqui, a administração cronometrada de preferência refere-se pelo menos à radioterapia.

Especialmente de preferência, a administração cronometrada do Iigante de integrina específico refere-se à radioterapia como o coterapêutico de câncer de tempo relevante. Correspondentemente, na administração cro- nometrada, a administração anterior do Iigante de integrina específico de preferência refere-se a um tempo antes de uma administração de radiotera- pia. No entanto, em muitos casos, pode também ser vantajoso também ad- ministrar o um ou mais outros agentes coterapêuticos de câncer outros que não radioterapia dentro da janela de tempo dada pela administração crono- metrada do Iigante de integrina específico e uma administração ou forneci- mento da radioterapia.

Mais de preferência, a administração cronometrada do Iigante de integrina específico refere-se a uma administração do Iigante de integrina específico e a radioterapia, e o agente coterapêutico de câncer adicional é de preferência administrado depois de uma administração do Iigante de inte- grina específico, tais como de 1 a 2 ou de 1 a 3 horas depois de uma admi- nistração desse Iigante de integrina específico, mas de preferência antes de uma administração ou fornecimento da radioterapia, de preferência pelo me- nos dentro de uma hora antes de uma administração ou fornecimento da radioterapia, e mais de preferência pelo menos 1 hora antes da radioterapia, por exemplo, de 1 a 2 ou de 1 a 3 h antes da uma administração ou forneci- mento da radioterapia. Se dois ou mais Iigantes de integrina específicos são administrados em uma administração cronometrada como descrito aqui, o cronometrado e administração de preferência referem-se pelo menos a um dos Iigantes de integrina específicos e mais de preferência aos dois ou mais Iigantes de integrina específicos a serem administrados na administração cronometrada como descrito aqui.

Seria entendido que uma administração de qualquer combina- ção da presente invenção pode opcionalmente ser realizada por terapia de radição, em que tratamento com radiação pode de preferência ser feito de- pois de uma administração do Iigante de integrina. A administração dos dife- rentes agentes da terapia de combinação de acordo com a invenção pode opcionalmente também ser alcançada substancialmente concorrentemente ou seqüencialmente.

É conhecido que tumores elidam rotas alternativas para seu de- senvolvimento e crescimento. Se uma rota for bloqueada elas freqüentemen- te têm a capacidade de mudar em uma outra rota por expressão e uso de outros receptores e trajetórias de sinalização. Portanto, as combinações farmacêuticas da presente invenção podem bloquear várias de tais estraté- gias de desenvolvimento possíveis do tumor e provêem consequentemente vários benefícios terapêuticos. As combinações de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de e na prevenção de, distúrbios de tipo tumor e de neoplasia e metástases de tumor, que se desenvolvem e que crescem por ativação de seus receptores de hormônio relevantes que estão presentes na superfície das células de tumor. De preferência, os diferentes agentes combinados da presente invenção são administrados a uma dose baixa, isto é, a uma dose mais baixa do que foi convencionalmente usada em situações clínicas. Um benefício de diminuição da dose dos compostos, composições, agentes e terapias da presente invenção administrada a um indivíduo inclui uma diminuição na incidência de efeitos adversos associados à dosagens mais altas. Por exemplo, pela diminuição da dosagem de um agente descrito acima e abaixo, uma redução na freqüência e na severidade de naúsea e vômito resultará quando comparada com aquela observada em dosagens mais altas. Por diminuição da incidência de efeitos adversos, um aperfeiçoamento na qualidade de vida de um paciente com câncer é espera- do. Ulteriormente benefícios de diminuição da incidência de efeitos adversos incluem um aperfeiçoamento na concordância do paciente, uma redução no número de hospitalizações necessárias para o tratamento de efeitos adver- sos, e uma redução em uma administração de agentes analgésicos neces- sários para tratar dor associada aos efeitos adversos. Alternativamente, os métodos e combinação da presente invenção podem também maximizar o efeito terapêutico a doses mais altas. Tumores, de preferência que mostram uma expressão aumentada e inicialização de moléculas de adesão de célula específicas das séries de alfa-v-integrina, especialmente alfavbeta3 e alfavbe- ta5 em sua vasculatura podem ser tratados com sucesso pelas combinações e regime terapêutico de acordo com a invenção. As combinações dentro do tratamento farmacêutico de acordo com a invenção mostram um efeito si- nérgico supreendente. Na administração da combinação de fármacos de encolhimento e desintegração de tumor real poderiam ser observados duran- te os estudos clínicos enquanto nenhuma reação de fármaco adverso signifi- cativo foi detectável.

Concretizações preferidas da presente invenção referem-se a:

um método para a produção de um medicamento para o uso controlado e combinado como uma terapia de combinação para o tratamento de câncer, o medicamento compreendendo, de preferência em duas formas de aplicação distintas (discretas), uma composição contendo pelo menos um Iigante de integrina específico, e uma composição contendo um ou mais a- gentes quimioterapêuticos de alquilação, e opcionalmente pelo menos um outro agente coterapêutico de câncer diferente do pelo menos um Iigante de integrina específico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação de b).

Um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, com- preendendo

a) administração ao indivíduo de pelo menos um Iigante de inte- grina específico,

b) administração ao indivíduo de um ou mais agentes quimiote- rapêuticos de alquilação, e opcionalmente

c) administração ao indivíduo de pelo menos um outro agente coterapêutico de câncer diferente do pelo menos um Iigante de integrina es- pecífico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação de b).

Um dito medicamento ou método, em que o pelo menos um Ii- gante de integrina é selecionado do grupo que consiste em inibidores de in- tegrina de alfav, de preferência inibidores de alfavbeta3, mais de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis. Um dito medicamento ou método, em que o pelo menos um agente coterapêutico de câncer é selecionado do grupo que consiste em agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, agentes imu- notóxicos e radioterapia.

Um conjunto para o tratamento de câncer compreendendo for- mas de dosagem independentes de:

a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um Iigante de integrina específico de preferência sendo selecionado do grupo que consiste em inibidores de integrina av, de preferência inibidores de alfav. beta3, mais de preferência ciclo-(Arg-GIy-Asp- DPhe-NMeVaI), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e

b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais a- gentes quimioterapêuticos de alquilação, e opcionalmente

c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um outro agente coterapêutico de câncer diferente do pelo menos um Iigante de integrina específico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação de b), opcionalmente em que a) é administrado de 4 a 8 horas (h), de preferência de 4 a 7 h, e mais de preferência de 4 a 6 h anterior à aplica- ção de b).

O dito conjunto é ulteriormente caracterizado pelo fato de que será vantajoso dar instruções detalhadas para e como usar o agente cotera- pêutico de câncer, por exemplo, radioterapia, em ligação com o Iigante de integrina na forma de uma embalagem específica, insertos de embalagem específicos e similares.

Portanto, uma concretização ulteriormente preferida da presente invenção é um medicamento que consiste em um Iigante de integrina como um ingrediente ativo, projetado a ser aplicado em combinação com um outro agente coterapêutico de câncer, por exemplo, antes do outro agente cotera- pêutico de câncer, por exemplo, no caso de radioterapia, e contido em um recipiente ou similar, o recipiente que dá na forma de instruções escritas de- talhadas e/ou outra informação técnica como usar o dito medicamento em combinação com os agentes coterapêuticos de câncer, por exemplo, com relação à escala de aplicação acima.

Uma concretização ulteriormente preferida da presente invenção é o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o medicamento deve ser usado em combinação com

a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e op- cionalmente b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação, em que pelo menos um Iigante de inte- grina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são providos e/ou são formulados para dar formas de aplicação discretas.

Uma concretização preferida da presente invenção assim refere- se a uma composição farmacêutica correspondente, em que o dito Iigante de integrina é um inibidor de integrina de alfavbeta3, alfavbeta5, alfavbeta6 ou alfavbeta5; uma composição farmacêutica correspondente, em que o dito ini- bidor de integrina é um peptídeo cíclico ou linear contendo RGD; e, como uma concretização específica e muito preferida, uma dita composição far- macêutica, em que o dito Iigante de integrina é ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI), um seu derivado, solvato e/ou sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em recipientes ou embalagens separadas, um agente quimio- terapêutico de alquilação como definidos aqui, e opcionalmente um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de al- quilação como definidos aqui; e alternativamente uma composição farma- cêutica, em que o dito inibidor de integrina específico é um anticorpo ou um seu derivado funcionalmente intacto, compreendendo um sítio de ligação que se liga a um epítopo de um receptor de integrina, de preferência sele- cionado do grupo de anticorpos ou seus derivados bi- ou monovalentes (Fab'2)-(Fab'): LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina, Abciximab (7E3), P1F6, 14D9.F8, CNT095, suas versões humanizadas, quiméricas e desumaniza- das incluídas, juntamente com, opcionalmente em recipientes ou embala- gens separadas, um agente quimioterapêutico de alquilação como definidos aqui, e opcionalmente um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação como definidos aqui. Uma concretização preferida da presente invenção refere-se a uma embalagem ou kit farmacêutico para o uso na terapia de câncer com- preendendo pelo menos um Iigante de integrina, de preferência um agente de inibição de receptor de integrina de alfavbeta3, alfavbeta5> alfavbeta6 ou alfavbeta8, mais de preferência um peptídeo cíclico ou linear contendo RGD1 especialmente ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), ulteriormente compreen- dendo um agente quimioterapêutico de alquilação como definidos aqui, e opcionalmente um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação como definidos aqui, opcionalmente em recipientes separados.

Uma concretização ulteriormente preferida da presente invenção refere-se a uma embalagem ou kit farmacêutico, em que o dito Iigante de integrina é um anticorpo ou um seu derivado ativo, de preferência seleciona- do do grupo de anticorpos: LM609, P1F6, e 14D9.F8 bem como Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab, ulteriormente compreendendo um agente quimioterapêutico de alquilação como definidos aqui, e opcionalmente um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação como definidos aqui, opcionalmente em recipientes separados.

Uma outra concretização ulteriormente preferida da presente in- venção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica ou um kit farma- cêutico como definido acima, abaixo e nas reivindicações, para a fabricação de um medicamento para tratar tumores e metástases de tumor. O tratamen- to farmacêutico usando as composições farmacêuticas e kits de acordo com a invenção podem ser realizadas, concorrentemente ou seqüencialmente, pela terapia de radição.

As combinações farmacêuticas e métodos da presente invenção provêem vários benefícios. As combinações de acordo com a presente in- venção são úteis no tratamento e na prevenção de tumores, distúrbios de tipo tumor e de neoplasia. De preferência, os diferentes agentes combinados da presente invenção são administrados em combinação a uma dose baixa, isto é, a uma dose mais baixa do que foi convencionalmente usada em situ- ações clínicas. Um benefício de diminuição da dose dos compostos, compo- sições, agentes e terapias da presente invenção administrados a um mamí- fero inclui uma diminuição na incidência de efeitos adversos associados à dosagens mais altas. Por exemplo, pela diminuição da dosagem de um a- gente quimioterapêutico tais como metotrexato, doxorrubicina, gencitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina, cisplatina e/ou Melphalan, uma redução na freqüência e na severidade de naúsea e vômito resultarão quando compara- da com aquela observada em dosagens mais altas. Benefícios similares são contemplados para os compostos, composições, agentes e terapias em combinação com os antagonistas de integrina da presente invenção. Por diminuição da incidência de efeitos adversos, um aperfeiçoamento na quali- dade de vida de um paciente com câncer é contemplado. Outros benefícios de diminuição da incidência de efeitos adversos incluem um aperfeiçoamen- to na concordância do paciente, uma redução no número de hospitalizações necessárias para o tratamento de efeitos adversos, e uma redução em uma administração de agentes analgésicos necessários para tratar dor associada aos efeitos adversos.

Alternativamente, os métodos e combinação da presente inven- ção podem também maximizar o efeito terapêutico a doses mais altas. Descrição Detalhada da Invenção

Se não de outra maneira destacados, os termos e frases usados na invenção de preferência têm os significados e definições como dados a- baixo. Além do mais, essas definições e significados descrevem a invenção em mais detalhes, concretizações preferidas incluídas.

Se não de outra maneira destacados, a referência a um com- posto a ser de acordo com a invenção de preferência inclui a referência aos seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. Se não de outra maneira destacados, a referência aos Iigantes de integrina, antagonis- tas de integrina, agonistas de integrina, bem como a referência aos agentes coterapêuticos de câncer que são compostos, de preferência inclui os seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. Ainda mais de pre- ferência, a referência ao Iigante de integrina ciclo-(Arg-Gly-Asp- DPhe- NMeVaI) também inclui os seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamen- te aceitáveis, mais de preferência os seus solvatos e sais farmaceuticamente e especialmente de preferência os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, se não de outra maneira indicado.

Por "terapia de combinação" de preferência quer se dizer uma combinação de pelo menos duas formas de terapia distintas assim combina- das como para formar um conceito terapêutico simples de um modo conse- cutivo, temporariamente controlado. Em uma concretização preferida da pre- sente invenção isso significa a combinação de um Iigante de integrina com um outro agente coterapêutico. É importante observar que "terapia de com- binação" de preferência não significa uma composição ou medicamento far- macêutico simples e/ou distinto. A título de contraste, em uma concretização preferida da presente invenção o Iigante de integrina e o outro agente tera- pêutico são providos em recipientes, embalagens, medicamento, formula- ções ou equivalentes discretos. Igualmente, a combinação de terapia com Iigante de integrina com terapia de radição de preferência está dentro do significado de "terapia de combinação" da presente invenção. "Formas de terapia" de preferência são quaisquer meios, usos e/ou formulações para o tratamento de câncer conhecido na técnica. Pelo termo "formas de terapia distintas" portanto quer se dizer que dois diferentes meios, usos e/ou formu- lações para o tratamento de câncer são combinados. No contexto da presen- te invenção é preferido que a primeira forma de terapia a ser aplicada tenha atividade de anti-integrina (sinônimo: Iigante de integrina), e é aplicada antes da segunda forma de terapia, de preferência após a escala como detalhada acima.

O termo "composição compreendendo radioterapia" de prefe- rência simplesmente quer dizer que subsequente à radioterapia de Iigante de integrina é aplicado. Portanto, o termo "composição compreendendo radiote- rapia" no contexto da presente invenção de preferência não se aplica a uma composição farmacêutica como tal, mas a uma composição farmacêutica a ser usada em combinação com radioterapia. Com "agente coterapêutico de câncer" ou "agente coterapêutico" de preferência quer se dizer um agente citotóxico, quimioterapêutico ou imunotóxico. Igualmente preferido é uma radioterapia.

Um "receptor" ou "molécula de receptor" é de preferência uma proteína ou glicoproteína solúvel ou ligada à membrana ou associada à membrana compreendendo um ou mais domínios aos quais um Iigante se liga para formar um complexo de receptor-ligante. Por ligação do ligante, que pode ser um agonista ou um antagonista o receptor é ativado ou inativado e pode iniciar ou bloquear sinalização de trajetória. Por "ligante" ou "receptor ligante" de preferência quer se dizer um composto natural ou sintético que liga uma molécula de receptor para formar um complexo de receptor-ligante. O termo ligante inclui agonistas, antagonistas, e compostos com atividade de agonista/antagonista parciais.

Um "agonista" ou "agonista de receptor" é de preferência um composto natural ou sintético que liga o receptor para formar um complexo de receptor-agonista por ativação do dito receptor e complexo de receptor- agonista, respectivamente, iniciação de uma sinalização de trajetória e ou- tros processos biológicos.

Por "antagonista" ou "receptor antagonista" de preferência quer se dizer um composto natural ou sintético que tem um efeito biológico oposto àquele de um agonista. Um antagonista liga o receptor e bloqueia a ação de um agonista de receptor por competição com o agonista para o receptor. Um antagonista é definido por sua capacidade de bloquear as ações de um ago- nista. Um receptor antagonista pode também ser um anticorpo ou um seu fragmento imunoterapeuticamente eficaz. Antagonistas preferidos de acordo com a presente invenção são relatados e discutidos abaixo.

O termo "antagonistas/inibidores de integrina" ou "antagonis- tas/inibidores de receptor de integrina" de preferência refere-se a uma molé- cula natural ou sintética, de preferência uma molécula sintética, que bloqueia e inibe um receptor de integrina. Em alguns casos, o termo inclui antagonis- tas referindo-se aos Iigantes dos ditos receptores de integrina (tais como para alfavp3: vitronectina, fibrina, fibrinogênio, fator de von Willebrand's, trombospondina, laminina; para alfavbeta5: vitronectina; para alfavbetai: fi- bronectina e vitronectina; para alfavbeta6: fibronectina). Antagonistas referin- do-se aos receptores de integrina são preferidos de acordo com a invenção. Antagonistas de (receptor) de integrina podem ser peptídeos naturais ou sin- téticos, não-peptídeos, peptidomiméticos, imunoglobulinas, tais como anti- corpos ou seus fragmentos funcionais, ou imunoconjugados (proteínas de fusão). Inibidores de integrina preferidos da invenção referem-se a receptor de integrinas de alfav (por exemplo, alfavbeta3, alfavbeta5, alfavbeta6 e sub- classes). Inibidores de integrina preferidos são antagonista de alfav, e em particular antagonistas de alfavbeta3. Antagonistas preferidos de alfav de a- cordo com a invenção são peptídeos de RGD, antagonistas peptidomiméti- cos (não-peptídeo) e anticorpos de receptor de anti-integrina tais como anti- corpos que bloqueia receptores de alfav.

Exemplarmente, antagonistas de alfavbeta3 não-imunológicos são descritos nos ensinamentos das patentes US nos. 5.753.230 e 5.766.591. Antagonistas preferidos são peptídeos contendo RGD linear ou cíclico. Peptídeos cíclicos são, como um papel, mais estáveis e eliciam uma semivida de soro aumentada. O antagonista de integrina mais preferido da invenção é, no entanto, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) (EMD 121974, Cilengitide(R), Merck KGaA1 Alemanha; EP 0770 622) que é eficaz no blo- queio dos receptores de alfavbeta3, alfavbeta-i, alfavbeta6, alfavbeta8, alfanbbe- ta3 de integrina e de preferência especialmente eficaz com relação a recep- tores de integrina de alfavbbeta3 e/ou alfavbeta5. Como está claro por aque- les versados na técnica, o ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) pode também ser aplicado no contexto da presente invenção na forma de um derivado fisi- ologicamente funcional, seu derivado, solvato e/ou sal fisiologicamente acei- tável. O mesmo de preferência também se aplica à totalidade de outros compostos ou ingredientes ativos a serem usados no contexto da presente invenção.

Peptidila adequada como antagonistas peptidomiméticos (não-

peptídeo) de receptor de integrina de alfavbeta3/alfavbeta5/alfavbeta6 foi des- crita tanto na literatura específica quanto de patente. Por exemplo, referência é feita por Hoekstra e Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 5/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; US 5.780.426; e patente US N0 6.048.861. Patentes que descrevem benzazepina, bem como receptor de integrina de benzodiazepina e benzociclo-hepteno de alfavbeta3, que são também encontradas para o uso na invenção, incluem WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, e WO 99/15508. Outros antagonistas de receptor de integrina que caracterizam limitações de anel conformacional de cadeia principal foram descritos na WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5.919.792; US 5.925.655; US 5.981.546; e US 6.017.926. Na US 6.048.861 e WO 00/72801 uma série de derivados de ácido nonanoico que são poten- tes antagonistas de receptor de integrina de alfavbeta3 foi descrita. Outros antagonistas de integrina de molécula química pequena (principalmente an- tagonistas de vitronectina) são descritos na WO 00/38665. Outros antagonis- tas de receptor de alfavbeta3 mostraram ser eficazes na inibição de angiogê- nese. Por exemplo, antagonistas de receptor sintéticos tal como ácido (S)- 10,11 -Di-hidro-3-[3-(piridin-2-ilamino)-1 -propilóxi]-5H-dibenzo[a,d]ciclo- hepteno-10-acético (conhecido como SB-265123) foram testados em uma variedade de sistemas de modelo de animal. (Keenan e outros 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22), 3171; Ward e outros, 1999, Drug Metab. Dispôs. 27(11), 1232). Ensaios para a indentificação de antagonistas de integrina adequados para o uso como uma antagonista são descritos, por exemplo, por Smith e outros, 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267, e na literatura de paten- te referenciada. Anticorpos de receptor de anti-integrina são também bem- conhecidos. Anticorpos monoclonais de anti-integrina adequados (por exem- plo, alfavbeta3, alfavbeta5, alfavbeta6) podem ser modificados para incluir seus fragmentos de ligação de antígeno, incluindo anticorpo de F(ab)2, de Fab1 e de Fv engenheirado ou de cadeia simples. Um anticorpo monoclonal adequado e de preferência usado dirigido contra receptor de integrina de alfavbeta3 é identificado como LM609 (Brooks e outros, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). Um anticorpo de anti-alfavbeta5 específico potente, P1F6, é descrito na WO 97/45447, que é também preferido de acordo com a inven- ção. Um outro anticorpo seletivo de alfavbeta6 adequado é MAb 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, Alemanha) que é seletivamen- te dirigido para a cadeia de alfav de receptores de integrina. Um outro anti- corpo de anti-integrina adequado é Vitraxin(R) comercializado. O termo "anti- corpo" ou "imunoglobulina" aqui é de preferência usado no sentido mais am- plo e especificamente cobre anticorpos monoclonais intactos, anticorpos po- liclonais, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) formados a partir de pelo menos dois anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpo, contanto que eles exibam a atividade biológica desejada. O termo em geral inclui heteroanticorpos que são constituídos de dois ou mais anti- corpos ou seus fragmentos de especificidade de ligação diferente que são ligados entre si. Dependendo da seqüência de aminoácidos de suas regiões constantes, anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes "classes de anticorpo (imunoglobulina)". Há cinco principais classes de anticorpos intactos: IgA, IgD, IgE,

IgG, e IgM, e várias dessas podem ser ulteriormente divididas em "subclas- ses" (isótipos), por exemplo, IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgA, e lgA2. Os domí- nios constantes de cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de anticorpos são assim chamados de alfa, delta, epsilon, gama e μ respec- tivamente. A principal classe preferida para anticorpos de acordo com a in- venção é IgG, em mais detalhes IgGI e lgG2.

Anticorpos são usualmente glicoproteínas tendo um peso mole- cular de cerca de 150.000, constituídas de duas cadeias leves (L) idênticas e duas cadeias pesadas (H) idênticas estão ligadas a uma cadeia pesada por uma ligação de dissulfeto covalente, enquanto o número de ligações de dis- sulfeto varia entre as cadeias pesadas de diferentes isótipos de imunoglobu- lina. Cada cadeia pesada e leve também tem pontes de dissulfeto de intra- cadeia regularmente espaçadas. Cada cadeia pesada tem em uma extremi- dade um domínio variável (VH) seguido por numerosos domínios constantes. As regiões variáveis compreendem regiões hipervariáveis ou regiões de "CDR", que contêm o sítio de ligação de antígeno e são responsáveis por uma especificidade do anticorpo, e as regiões de "FR", que são importantes com relação à afinidade/avidez do anticorpo. A região hipervariável em geral compreende resíduos de aminoácidos de uma "região de determinação de complementaridade" ou "CDR" (por exemplo, resíduos 24-34 (L1), 50-56 (L2) e 89-97 (L3) no domínio variável de cadeia leve e 31-35 (H 1)50-65 (H2) e 95-102 (H3) no domínio variável de cadeia pesada; e/ou aqueles resíduos oriundos de um "laço hipervariável" (por exemplo, resíduos 26-32 (L1), 50-52 (L2) e 91-96 (L3) no domínio variável de cadeia leve e 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) no domínio variável de cadeia pesada; Chothia e Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Os resíduos de "FR" (região de estrutura) são aqueles resíduos de domínio variáveis outros que não os resíduos de região hipervariáveis como aqui definidos. Cada cadeia leve tem um domínio variável em uma extremidade (VL) e um domínio constante em sua outra extremidade. O domínio constante da cadeia leve é alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada, e o domínio variável da cadeia leve é alinhado com o domínio variável da cadeia pesada. Acredita-se que os resí- duos de aminoácidos particulares formem uma interface entre os domínios variáveis de cadeia pesada e de cadeia leve. As "cadeias leves" de anticor- pos oriundas de quaisquer espécies de vertebrado podem ser atribuídas a um de dois tipos claramente distintos, chamados kappa (K) e Iambda (λ), com base na seqüência de aminoácidos de seus domínios constantes.

O termo "anticorpo monoclonal" como usado aqui de preferência refere-se a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreen- dendo a população são idênticos exceto quanto a possíveis mutações de ocorrência natural que podem estar presentes em quantidades menores. Anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo dirigido contra um sítio antigênico simples. Ulteriormente, em contraste com preparações de anticorpo policlonais que incluem diferentes anticorpos dirigidos contra dife- rentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antígeno. Além de sua especificidade, os anticor- pos monoclonais são vantajosos pelo fato de que eles podem ser sintetiza- dos não contaminados por outros anticorpos. Métodos para a produção de anticorpos monoclonais incluem o método de hibridoma descrito por Kohler e Milstein (1975, Nature 256, 495) e em "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon e outros, Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam), ou podem ser produzidos por métodos de DNA recombinante bem-conhecidos (vide, por exemplo, a US 4.816.567). Anticorpos monoclonais podem tam- bém ser isolados das bibliotecas de anticorpo de fago usando-se as técnicas descritas em Clackson e outros, Nature, 352:624-628 (1991) e Marks e ou- tros, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991), por exemplo. O termo "anticorpo quimérico" de preferência significa anticorpos em que uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica com ou homóloga às seqüências corresponden- tes nos anticorpos derivados de uma espécie particular ou que pertencem a uma classe ou uma subclasse de anticorpo particular, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é idêntico com ou homólogo às seqüências correspondentes nos anticorpos derivados de uma outra espécie ou que pertencem a uma outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anti- corpos, contanto que eles exibam a atividade biológica desejada (por exem- plo: US 4.816.567; Morrison e outros, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851- 6855 (1984)). Métodos para a produção de anticorpos quiméricos ou huma- nizados são também conhecidos na técnica. Por exemplo, métodos para a produção de anticorpos quiméricos incluem aqueles descritos nas patentes por Boss (CeIItech) e por Cabilly (Genentech) (US 4.816.397; US 4.816.567).

"Anticorpos humanizados" de preferência são formas de anticor- pos quiméricos não-humanos (por exemplo, roedor) que contêm seqüência mínima derivada de imunoglobulina não-humana. Em geral, anticorpos hu- manizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo de receptor) em que resíduos de uma região variável (CDRs) do receptor são substituídos por resíduos de uma região variável de uma espécie de não-humana (anticorpo de doador) tal como camundongo, rato, coelho ou primata não-humano ten- do a capacidade, afinidade e especifificada desejadas. Em alguns casos, resíduos de região de estrutura (FR) da imunoglobulina humana são substi- tuídos por corresponder resíduos não-humanos. Ulteriormente, anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo de receptor ou no anticorpo de doador. Essas modificações são produzidas para ulteriormente refinar desempenho de anticorpo. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente a totalidade de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que a totalidade ou substancialmente todos os laços hipervariáveis correspondem àquela de uma imunoglobulina não-humana e todo ou substancialmente todos os FRs são aqueles de uma seqüência de imunoglobulina humana. O anticorpo hu- manizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente aquela de uma imunoglobulina humana. Métodos para a produção de anticorpos humaniza- dos são descritos, por exemplo, por Winter (US 5.225.539) e Boss (Celltech, US 4.816.397). "Fragmentos de anticorpo" de preferência compreendem uma porção de um anticorpo intacto, de preferência compreendendo a sua região variável ou de ligação de antígeno. Exemplos de fragmentos de anti- corpo incluem fragmentos de Fab, Fab', F(ab')2, Fv e Fc, diacorpos, anticor- pos lineares, moléculas de anticorpo de cadeia simples; e anticorpos multi- específicos formados a partir de fragmento(s) de anticorpo. Um anticorpo "intacto" é um que compreende uma região variável de ligação de antígeno bem como um domínio constante de cadeia leve (CL) e domínios constantes de cadeia pesada, CH1, CH2 e CH3. De preferência, o anticorpo intacto tem uma ou mais funções efetoras. Digestão de papaína de anticorpos produz dois fragmentos de ligação de antígeno idênticos, chamados de fragmentos de "Fab", cada compreendendo um sítio de ligação de antígeno simples e uma região de CH1 e CL, e um fragmento de "Fc" residual, cujo nome reflete sua capacidade de se cristalizar prontamente. A região de "Fc" dos anticor- * pos compreende, como um papel, um CH2, CH3 e a região principal de uma principal classe de anticorpo de IgGI ou lgG2. A região principal é um grupo de cerca de 15 resíduos de aminoácidos que combinam a região de CH1 com a região de CH2-CH3. Tratamento com pepsina fornece um fragmento de "F(ab')2" que tem dois sítios de ligação de antígeno e é ainda capaz de reticulação de antígeno. "Fv" é o fragmento de anticorpo mínimo que contém um sítio de reconhecimento de antígeno completo e um sítio de ligação de antígeno completo. Essa região consiste em um dímero de uma cadeia leve e um domínio variável de cadeia leve em associação não-covalente, firme. É nessa configuração que as três regiões hipervariáveis (CDRs) de cada do- mínio variável interagem para definir o sítio de ligação de antígeno na super- fície do dímero de VH-VL. Coletivamente, as seis regiões hipervariáveis con- ferem especificidade de ligação de antígeno ao anticorpo. No entanto, ainda um único domínio variável (ou metade de um Fv compreendendo apenas três regiões hipervariáveis específicas para um antígeno) tem a capacidade de reconhecer e ligar antígeno, embora em uma afinidade mais baixa do que o sítio de ligação inteira. O fragmento de Fab também contém o domínio constante da cadeia leve e o primeiro domínio constante (CH1) da cadeia pesada. Fragmentos de "Fab" diferem dos fragmentos de Fab pela adição de - 20 poucos resíduos no terminal carbóxi do domínio de CH1 de cadeia pesada incluindo uma ou mais cisteínas oriundas da principal região de anticorpo. Fragmentos de anticorpo de F(ab')2 originalmente foram produzidos como pares dos fragmentos de Fab' que têm cisteínas principais entre eles. Outros acoplamentos químicos de fragmentos de anticorpo são também conhecidos (vide, por exemplo, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4.342.566). Fragmentos de anticorpo de " Fv de cadeia simples" ou "scFv" de preferência compreendem os domínios V, e V, de anticorpo, em que esses domínios estão presentes em uma cadeia de polipeptídeo sim- ples. De preferência, o polipeptídeo de Fv ulteriormente compreende um Ii- gador de polipeptídeo entre os domínios VH e VL que permite o scFv formar a estrutura desejada para ligação de antígeno. Anticorpos de FV de cadeia simples são conhecidos, por exemplo, de Pluckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg e Moore eds., Springer-Verlag, NewYork1 pp. 269-315 (1994)), WO 93/16185; US 5.571.894; US 5.587.458; Huston e outros (1988, Proc. Natl. Acad. Sei. 85, 5879) ou Skerra e Plueck- thun (1988, Science 240, 1038). "Anticorpos biespecíficos" de preferência são anticorpos divalentes, simples (ou seus fragmentos imunoterapeutica- mente eficazes) que têm dois sítios de ligação de antígeno diferentemente específicos. Por exemplo, o primeiro sítio de ligação de antígeno refere-se a um receptor de angiogênese (por exemplo, integrina ou receptor de VEGF), enquanto que o segundo sítio de ligação de antígeno refere-se a um recep- tor de ErbB (por exemplo, EGFR ou Her 2). Anticorpos biespecíficos podem ser produzidos por técnicas químicas (vide, por exemplo, Kranz e outros (1981) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78, 5807), por técnicas de "polidoma" (Vi- de a US 4.474.893) ou por técnicas de DNA recombinante, que todas são conhecidas per se. Ulteriormente métodos são descritos na WO 91/00360, WO 92/05793 e WO 96/04305. Anticorpos biespecíficos podem também ser preparados a partir de anticorpos de cadeia simples (vide por exemplo, Hus- ton e outros (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. 85, 5879; Skerra e Plueckthun (1988) Science 240, 1038). Esses são análogos de regiões variáveis de anti- corpo produzidos como uma cadeia de polipeptídeo simples. Para formar o agente de ligação biespecífica, os anticorpos de cadeia simples podem ser acoplados entre si quimicamente ou por métodos de engenheiramento gené- tico conhecidos na técnica. É também possível produzir anticorpos biespecí- ficos de acordo com a invenção por uso de seqüências de ziper de leucina. As seqüências empregadas são derivadas das regiões de ziper de leucina dos fatores de transcrição Fos e Jun (Landschulz e outros, 1988, Science 240, 1759; para revisão, vide Maniatis e Abel, 1989, Nature 341, 24). Ziper de leucina são seqüências de aminoácidos específicas cerca de 20-40 resí- duos longos com leucina tipicamente ocorrendo em todo sétimo resíduo. Tais seqüências ziper formam alfa-hélices anfifáticos, com os resíduos de leucina alinhados no lado hidrofóbico para a formação de dímero. Peptídeos que correspondem aos ziper de leucina das proteínas de Fos e Jun formam heterodímeros de preferência (O1Shea e outros, 1989, Science 245, 646). Anticorpos biespecíficos contendo ziper e métodos para a produção deles são também descritos nas WO 92/10209 e WO 93/11162. Um anticorpo bi- específico de acordo com a invenção pode ser um anticorpo, dirigido para receptor de VEGF e receptor de alfavbeta3 como discutidos acima com rela- ção aos anticorpos tendo especificidade simples.

"Heteroanticorpos" de preferência são dois ou mais anticorpos ou fragmentos de ligação de anticorpo que estão ligados entre si, cada um deles tendo uma especificidade de ligação diferente. Heteroanticorpos po- dem ser preparados por conjugação entre si de dois ou mais anticorpos ou fragmentos de anticorpo. Heteroanticorpos preferidos são constituídos de fragmetnos de Fab/Fab' reticulados. Uma variedade de agentes de acopla- mento ou de reticulação podem ser usados para conjugar os anticorpos. E- xemplos são proteína A, carboimida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SA- TA) e N- succinimidil-3-(2-piridiltio) propionato (SPDP) (vide por exemplo, Karpovsky e outros (1984) J. EXP. Med. 160,1686; Liu e outros (1985) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 82, 8648). Outros métodos incluem aqueles descritos por Paulus, Behring lnst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan e outros (1985) Science 30 Method: 81 ou Glennie e outros (1987) J. Imunol. 139, 2367. Um outro método usa o-fenilenodimaleimida (oPDM) para o acoplamento de três fragmentos de Fab' (WO 91/03493). Anticorpos multiespecíficos estão no contexto da invenção também adequados e podem ser preparados, por e- xemplo, de acordo com o ensinamento de WO 94/13804 e WO 98/50431.

O termo "proteína de fusão" de preferência refere-se a uma mo- lécula natural ou sintética que consiste em uma ou mais proteínas ou peptí- deos ou seus fragmentos tendo especificidade diferente que são fundidos entre si opcionalmente por uma molécula de ligador. Como concretização específica o termo inclui constructos de fusão, em que pelo menos uma pro- teína ou peptídeo é uma imunoglobulina ou anticorpo, respectivamente ou suas partes ("imunoconjugados").

O termo "imunoconjugado" de preferência refere-se a um anti- corpo ou imunoglobulina respectivamente, ou um seu fragmento imunologi- camente eficaz, que é fundido por ligação covalente a uma molécula não- imunologicamente eficaz. De preferência esse padrão de fusão é um peptí- deo ou uma proteína, que pode ser glicosilado(a). A dita molécula de não- anticorpo pode ser ligada ao C-terminal das cadeias leves constantes do anticorpo ou aos N-terminais das cadeias leves variáveis e/ou cadeias leves.

Os padrões de fusão podem ser ligados via uma molécula de ligador, que é, como uma regra, um peptídeo contendo 3-15 resíduos de aminoácidos. Imunoconjugados de acordo com a invenção consiste em uma imunoglobuli- na ou seu fragmento imunoterapeuticamente eficaz, dirigido para um recep- tor cinase de tirosina, de preferência um receptor de ErbB (ErbB1/ErbB2) e um peptídeo antagonístico de integrina, ou um receptor angiogênico, de pre- ferência um receptor de integrina ou de VEGF e TNFaIfa ou uma proteína de fusão que consiste em TNFaIfa e IFNy ou uma outra citocina adequada, que está ligada com seu N-terminal ao C-terminal da dita imunoglobulina, de pre- ferência a sua porção de Fe. O termo inclui também constructos de fusão correspondentes compreendendo imunoglobulinas bi- ou multiespecíficas (anticorpos) ou seus fragmentos. O termo "derivado funcionalmente intacto" significa de acordo com o entendimento da invenção de preferência um fragmento ou porção, modificação, variante, homólogo ou uma forma desu- manizada (a modificação, em que epítopos, que são responsáveis por res- postas imunes, são removidos) de um composto, peptídeo, proteína, anti- corpo (imunoglobulina), imunoconjugado, etc, que tem principalmente a mesma função biológica e/ou terapêutica quando comparada com o compos- to original, peptídeo, proteína, anticorpo (imunoglobulina), imunoconjugado, etc. No entanto, o termo inclui também tais derivados, que eliciam uma efi- cácia reduzida ou aumentada.

O termo "citocina" é de preferência um termo genérico para pro- teínas liberadas por uma população de uma célula que agem em uma outra célula como mediadores intercelulares. Exemplos de tais citocinas são Iinfo- cinas, monocinas, e hormônios de polipeptídeo tradicionais. Incluídas entre as citocinas são hormônios de crescimento humano, N- hormônios de cres- cimento humano de metionila, e hormônio de crescimento bovino; hormônio de paratiroide; tiroxina; insulina; pró-insulina; relaxina; prorelaxina; hormô- nios de glicoproteína tais como hormônio de estimulação de folículo (FSH), hormônio de estimulação de tiroide (TSH), e hormônio de luteinização (LH); fator de crescimento hepático; fator de crescimento de fibroblasto; pró- lactina; lactogênio placental; peptídeo associado à gonodotrofina de camun- dongo; inhibina; activina; fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); integrina; trombopoietina (TPO); fatores de crescimento de nervo tal como NGFbeta; fator de crescimento de plaqueta; transformação de fatores de crescimento (TGFs) tais como TGFaIfa e TGFbeta; eritropoietina (EPO); in- terferons tais como IFNalfa, IFNbeta1 e IFNy; fatores de estimulação de colô- nia tais como M-CSF, GM-CSF e G-CSF; interleucinas tais como IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; e TNFaIfa ou TNFbeta. Citocinas preferidas de acordo com a invenção são interferons e TNFalfa. O termo "agente citotóxico" como usado aqui de preferência refere- se a uma substância que inibe ou previne a função de células e/ou causa destruição de células. O termo é de preferência destinado a incluir isótopos radioativos, agentes quimioterapêuticos, e toxinas tais como toxinas enzima- ticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, de planta ou de animal, ou seus fragmentos. O termo pode incluir também membros da família de cito- cina, de preferência IFNy bem como agentes antineoplásicos tendo também atividade citotóxica.

O termo "agente de quimioterapêutico", "agente quimioterapêuti- co" ou "agente antineoplásico" é considerado de acordo com o entendimento da invenção de preferência como um membro da classe de "agentes citotó- xicos", como especificado acima, e inclui agentes químicos que exercem efeitos antineoplásicos, isto é, previnem o desenvolvimento, maturação, ou espalhamento de células neoplásicas, diretamente na célula de tumor, por exemplo, por efeitos citostáticos ou citotóxicos, e não indiretamente através de mecanismos tal como modificação de resposta biológica. Agentes quimio- terapêuticos adequados de acordo com a invenção são de preferência com- postos químicos naturais ou sintéticos, mas moléculas biológicas, tais como proteínas, polipeptídeos etc. não são expressamente e não exclusivamente excluídas. Há grandes números de agentes antineoplásicos disponíveis em uso comercial, em avaliação clínica e em desenvolvimento pré-clínico, que poderia ser incluídos na presente invenção para o tratamento de tumo- res/neoplasia por terapia de combinação com TNFaIfa e os agentes anti- angiogênicos como relatada acima, opcionalmente com outros tais como antagonistas de receptor de EGF. Seria destacado que os agentes quimiote- rapêuticos podem ser administrados opcionalmente juntamente com a dita combinação de fármaco acima. Exemplos de quimioterapêutico ou agentes incluem agentes de alquilação, por exemplo, mostardas de nitrogênio, com- postos de etilenoimina, sulfonatos de alquila e outros compostos com uma ação de alquilação tais como nitrosoureias, cisplatina e dacarbazina; antime- tabolitos, por exemplo, ácido fólico, antagonistas de purina ou de pirimidina; inibidores mitóticos, por exemplo, vinca alcalóides e derivados de podofiloto- xina; antibióticos citotóxicos e derivados de camptotecina. Agentes quimiote- rapêuticos preferidos ou quimioterapia incluem amifostina (etiol), cisplatina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostarda de nitrogênio), esteptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), Iomustina (CCNU), do- xorrubicina (adriamicina), doxorrubicina Iipo (doxil), gencitabina (gemzar), daunorrubicina, daunorrubicina Iipo (daunoxoma), procarbazina, mitomicina, citarabina, etoposídeo, metotrexato, 5-fluorouracila (5-FU), vinblastina, vin- cristina, bleomicina, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotero), aldesleucina, as- paraginase, busaulfano, carboplatina, cladribina, camptotecina, CPT-11, 10- hidróxi-7-etil-camptotecina (SN38), dacarbazina, floxuridina, fludarabina, hi- droxiureia, ifosfamida, idarrubicina, mesna, interferon alfa, interferon beta, irinotecano, mitoxantrona, topotecano, leuprolida, megestrol, melfalano, mer- captopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargase, pentostatina, pipobroman, plicamicina, estreptozocina, tamoxifeno, teniposídeo, testolactona, tioguani- na, tiotepa, mostarda de uracila, vinorelbina, clorambucila e suas combina- ções.

Agentes quimioterapêuticos preferidos de acordo com a inven- ção incluem cisplatina, gencitabina, temozolomida, doxorrubicina, paclitaxel (taxol) e bleomicina. O termo "imunotóxico" de preferência refere-se a um agente que combina a especificidade de uma imunomolécula, por exemplo, * um anticorpo ou um seu equivalente funcional com uma porção tóxica, por exemplo, uma função citotóxica como definido acima.

Ulteriormente exemplos de agentes coterapêuticos de cânceres e de preferência de agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, agen- tes de imunomodulação e/ou agentes imunotóxicos de preferência incluem anticorpos contra um ou mais alvos, de preferência selecionado do grupo que consiste em HER1 HER2, PDGF, PDGFR1 EGF1 EGFR, VEGF, VEGFR e/ou VEGFR2, em que os ditos anticorpos são de preferência selecionados de Herceptin, Bevacizumab (rhuMAb- VEGF, Avastin(R)), Cetuximab (Erbi-

tux(R)) e Nimotuzumab, e de preferência moléculas pequenas ou NCEs con- tra um ou mais dos ditos alvos, de preferência selecionados do grupo que consiste em Sorafenib (Nexavar(R)), Sunitinib (Sutent(R)) e ZD6474 (ZACTI- MA(r)).

Em um aspecto preferido da presente invenção, os agentes

quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, agentes de imunomodulação e/ou agentes imunotóxicos são selecionados de um ou mais dos seguintes gru- pos:

a) agentes de alquilação,

b) antibióticos,

c) antimetabolitos,

d) biológicos e imunomoduladores,

e) hormônios e seus antagonistas

f) derivados de gás de mostarda,

g) alcalóides,

h) inibidores de cinase de proteína.

Em um aspecto mais preferido da presente invenção, os agen- tes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos, agentes de imunomodulação e/ou agentes imunotóxicos são selecionados de um ou mais dos seguintes grupos:

a) agentes de alquilação, selecionados de bussulfan, melfalano,

carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina (BCNU), nimustina (ACNU), Iomustina (CCNU)1 ifosfamida, temozolomida e altretami- na,

b) antibióticos, selecionados de leomicina, doxorrubicina, adria- micina, idarrubicina, epirrubicina e plicamicina,

c) antimetabolitos, selecionados de sulfonamidas, antagonistas de ácido fólico, gencitabina, 5-fluorouracila (5-FU), leucovorina, Ieucovorina com 5-FU, 5-FU com folinato de cálcio, e leucovorina, capecitabina, mercap- topurina, cladribina, pentostatina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, tio- guanina, derivados de camptotecina (topotecano, irinotecano)

d) biológicos e imunomoduladores, selecionados de interferon a2A, interleucina 2 e levamisol,

e) hormônios e seus antagonistas, selecionados de flutamida, goserelina, mitotano e tamoxifeno,

f) derivados de gás de mostarda, selecionados de melfalano, carmustina e mostarda de nitrogênio,

g) alcalóides, selecionados de taxanos, docetaxel, paclitaxel, e- toposídeo, vincristina, vinblastina e vinorelbina.

Com relação à presente invenção, o termo "agente ulteriormente quimioterapêutico" de preferência refere-se a um agente quimioterapêutico que é diferente do pelo menos um Iigante de integrina específico como defi- nidos aqui e diferente do(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alqui- lação como definidos aqui. Com relação à presente invenção, o "agente ulte- riormente quimioterapêutico" como definidos aqui é de preferência também chamado de "agente ulteriormente quimioterapêutico (b)" ou como "agente ulteriormente quimioterapêutico outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alqui- lação (b)".

Com relação à presente invenção, o termo "um ou mais outros agentes quimioterapêuticos" de preferência refere-se a um ou mais agentes quimioterapêuticos que são diferentes do pelo menos um Iigante de integrina específico como definidos aqui e diferente do(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação como definidos aqui.

Com relação à presente invenção, o(s) "um ou mais outros a- gentes quimioterapêuticos" como definidos aqui são de preferência também chamados de "um ou mais outros agentes quimioterapêuticos (b)" ou como "um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo me- nos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimiote- rapêuticos de alquilação (b)".

Com relação à presente invenção, o termo "agente coterapêuti- co de câncer" ou de preferência "ulteriormente agente coterapêutico de cân- cer" é de preferência como definidos aqui. Mais de preferência, é seleciona- do do grupo que consiste em i) um agente ulteriormente quimioterapêutico como definidos aqui que é diferente do pelo menos um Iigante de integrina específico como definidos aqui e diferente do agente quimioterapêutico de alquilação, como definidos aqui, e ii) radioterapia, de preferência radioterapia como definidos aqui.

Correspondentemente, com relação à presente invenção, o ter- mo "um ou mais ulteriormente agente coterapêutico de câncer" é de prefe- rência como definidos aqui. Mais de preferência, é selecionado do grupo que consiste em i) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico como definidos aqui e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação como definidos aqui, e ii) radioterapia, de preferência radioterapia como definidos aqui. Ain- da mais de preferência, o termo "um ou mais ulteriormente agente cotera- pêutico de câncer" é selecionado do grupo que consiste em um ou mais ou- tros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico como definidos aqui e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação como definidos aqui. Escalas de administração dosadas e de preferência padrão para os agentes coterapêuticos dadas a- cima e/ou abaixo são conhecidas na técnica.

Os termos "câncer" e "tumor" de preferência referem-se a ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracteri- zada por crescimento de célula não regulado. Por meio das composições farmacêuticas de acordo com d presente invenção tumores podem ser trata- dos tais como tumores da mama, coração, pulmão, intestino delgado, cólon, baço, rim, bexiga, cabeça e pescoço, ovário, próstata, cérebro, pâncreas, pele, osso, medula óssea sangue, timo, útero, testículo, cérvix, e fígado. Mais especificamente o tumor é selecionado do grupo que consiste em ade- noma, angiossarcoma, astrocitoma, carcinoma endotelial, germinoma, glio- blastoma, glioma, hamartoma, hemangioendotelioma, hemangiossarcoma, hematoma, hepatoblastoma, leucemia, linfoma, meduloblastoma, melanoma, neuroblastoma, osteossarcoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarco- ma e teratoma.

Em detalhes, o tumor/câncer é selecionado do grupo que con- siste em melanoma Ientiginoso acral, ceratoses actínicas, adenocarcinoma, carcinoma cística adenoide, adenomas, adenossarcoma, carcinoma adeno- escamoso, tumores astrocítico, carcinoma de glândula bartolina, carcinoma de célula basal, carcinomas de glândula brônquica, capilar, carcinoide, car- cinoma, carcinossarcoma, carvenoso, colângio-carcinoma, condossarcoma, papiloma de plexo coroide/carcinoma, carcinoma de célula clara, cistadeno- ma, endodermal, hiperplasia endometrial, tumor de sino endometrial de sar- coma estromal, adenocarcinoma endometrioide, ependimal, epteloide, sar- coma de Ewing, fibrolamelar, hiperplasia nodular focai, gastrinoma, tumores de célula de germe, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, he- mangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatose hepá- tica, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intaepitelial, célula es- camosa interepitelial, carcinoma de célula escamosa invasiva, carcinoma de célula maligna, leiomiossarcoma, melanomas de Ientigo maligno, melanoma maligno, tumores mesoteliais malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meningeal, mesotelial, carcinoma metastásico, carcinoma muco- epidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular de adenocarcinoma neuro- epitelial, carcinoma de célula de aveia, oligodendroglial, osteossarcoma, po- lipeptídeo pancreático, adenocarcinoma seroso capilar, célula pineal, tumo- res pituitárias, plasmacitoma, pseudo-sarcoma, blastoma pulmonar, carci- noma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carci- noma seroso, carcinoma de célula pequena, carcinomas de tecido mole, tu- mor de secreção somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de célula escamosa, submesotelial, melanoma de espalhamento superficial, carcino- ma indiferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrucoso, vipoma, carcino- ma bem diferenciado, e tumor de Wilm. Mais de preferência, o tumor/câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer intracerebral, câncer de ca- beça e pescoço, câncer retal, astrocitoma, de preferência astrocitoma grau II, Ill ou IV, glioblastoma, de preferência glioblastoma multiforme (GBM), câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) e câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), de preferência Câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC), melanoma metastásico, câncer de próstata independente de androgênio metastásico (AIPCa), câncer de próstata dependente de an- drogênio metastásico (ADPCa) e câncer de mama. Ainda mais de preferên- cia, o tumor/câncer é selecionado do grupo que consiste em astrocitoma, de preferência astrocitoma grau II, Ill ou IV, glioblastoma, de preferência glio- blastoma multiforme, câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) e câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), de preferência Câncer de pul- mão de célula não-pequena (NSCLC), melanoma metastásico, câncer de próstata independente de androgênio metastásico (AIPCa), câncer de prós- tata dependente de androgênio metastásico (ADPCa). Também mais de pre- ferência, o tumor/câncer é selecionados de metástases, de preferência me- tástase de cérebro, de câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) e cân- cer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), de preferência câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), melanoma metastásico, câncer de próstata independente de androgênio metastásico (AIPCa), câncer de prós- tata dependente de androgênio metastásico (ADPCa) e câncer de mama.

As "composições farmacêuticas" da invenção podem compreen- der agentes que reduzem ou evitam efeitos colaterais associados à combi- nação de terapia da presente invenção ("terapia auxiliar"), incluindo, mas não limitado a, aqueles agentes, por exemplo, que reduzem o efeito tóxico de fármacos de anticâncer, por exemplo, inibidores de ressorção óssea, a- gentes cardioprotetores. Os ditos agentes auxiliares previnem ou reduzem a incidência de naúsea e vômito associadas à quimioterapia, radioterapia ou operação, ou reduzem a incidência de infecção associada à administração de fármacos de anticâncer mielossupressores. Agentes auxiliares são bem- conhecidos na técnica. Os agentes imunoterapêuticos de acordo com a in- venção podem adicionalmente ser administrados com auxiliares como BCG e estimuladores de sistema imune. Ulteriormente, as composições podem incluir agentes imunoterapêuticos ou agentes quimioterapêuticos que con- têm isótopos radiomarcados eficazes citotóxicos, ou outros agentes citotóxi- cos, tal como peptídeos citotóxicos (por exemplo, citocinas) ou fármacos ci- totóxicos e similares.

O termo "kit farmacêutico" para o tratamento de tumores ou me- tástases de tumor refere-se a uma embalagem e, como uma regra, instru- ções para o uso dos reagentes nos métodos para tratar tumores e metásta- ses de tumor. Um reagente em um kit da invenção é tipicamente formulado como uma composição terapêutica como descrita aqui, e portanto pode estar em qualquer faixa de uma variedade de formas adequadas para a distribui- ção em um kit. Tais formas podem incluir um líquido, pó, comprimido, sus- pensão e similares formulação para prover o antagonista e/ou a proteína de fusão da presente invenção. Os reagentes podem ser providos em recipien- tes separados adequados para a administração separadamente de acordo com os presentes métodos, ou alternativamente podem ser providos combi- nados em uma composição em um recipiente único na embalagem. A emba- lagem pode conter uma quantidade suficiente para uma ou mais dosagens de reagentes de acordo com os métodos de tratamento descritos aqui. Um kit da invenção também contém "instrução para o uso" dos materiais conti- dos na embalagem.

Como usados aqui, os termos "farmaceuticamente aceitável" e suas variações gramaticais, uma vez que eles referem-se a composições, veículos, diluentes e reagentes, são usados intercambiavelmente e repre- sentam que os materiais são capazes de administrar a ou em um mamífero sem a produção de efeistos fisiológicos indesejáveis tais como naúsea, ton- teiras, distúrbio gástrico e similares. A preparação de uma composição far- macológica que contém ingredientes ativos dissolvidos ou dispersos ali é bem-entendida na técnica e não limitada com base na formulação. Tipica- * mente, tais composições são preparadas como injetáveis ou como soluções ou suspensões, no entanto, formas sólidas adequadas para solução ou sus- pensões, em líquidos antes do uso podem também ser preparadas. A prepa- ração pode também ser emulsificada. O ingrediente ativo pode ser misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo e em quantidades adequadas para o uso nos métodos te- rapêuticos descritos aqui. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol ou similares e suas combinações. Além disso, se desejado, a composição pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares tais como agentes de umectação ou de emulsifica- ção, agentes de tamponamento de pH e similares que aumentam a eficácia do ingrediente ativo. A composição terapêutica da presente invenção pode incluir sais farmaceuticamente aceitáveis dos componentes ali. Sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido (formados com os grupos amino livres do polipeptídeo) que são formados com ácidos inor- gânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídricos ou fosfóricos, ou tais áci- dos orgânicos como acético, tartárico, mandélico e similares. Sais formados com os grupos carboxila livres podem também ser derivados de bases inor- gânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, de potássio, de amô- - 20 nio, cálcio ou férrico, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetila- mina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína e similares. Particularmente pre- ferido é o sal de HCI quando usado na preparação de antagonistas de alfav de polipeptídeo cíclico. Veículos fisiologicamente toleráveis são bem- conhecidos na técnica. Exemplarmente de veículos líquidos são soluções aquosas estéreis que não contêm nenhum material além dos ingredientes ativos e água, ou contêm um tampão tal como fosfato de sódio a valor de pH fisiológico, solução salina fisiológica ou ambos, tal como solução tamponada por fosfato. Ainda ulteriormente, veículos aquosos podem conter mais do que um sal de tampão, bem como sais tais como cloretos de sódio e cloretos de potássio, dextrose, polietileno glicol e outros solutos. Composições líqui- das podem também conter fases líquidas além de e à exclusão de água. E- xemplarmente de tais fases líquidas adicionais são glicerina, óleos vegetais tais como óleo de semente de algodão, e emulsões de água-óleo.

Tipicamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente imunoterapêutico na forma de um, por exemplo, anticorpo ou frag- mento de anticorpo ou conjugado de anticorpo é uma quantidade tal que quando administrado em quantidade de composição fisiologicamente tolerá- vel é suficiente para alcançar uma concentração de plasma de desde cerca de 0,01 micrograma (μς) por mililitro (ml) a cerca de 100 pg/ml, de preferên- cia de cerca de 1 μg/ml a cerca de 5 μg/ml e usualmente cerca de 5 μg/ml. Afirmado diferentemente a dosagem pode variar de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg, de preferência de cerca de 0,2 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, mais de preferência de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, em uma ou mais administrações de dose diariamente por um ou vários dias. Onde o agente imunoterapêutico está na forma de um fragmento de um anti- corpo monoclonal ou um conjugado, a quantidade prontamente pode ser ajustada com base na massa do fragmento/conjugado relativo à massa do anticorpo inteiro. Uma concentraço de plasma preferida em molaridade é de cerca de 2 micromolares (μΜ) a cerca de 5 milimolar (mM) e de preferência, cerca de 100 μΜ a 1 mM de antagonista de anticorpo. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um agente de acordo com a invenção que é um pep- tídeo não-imunoterapêutico ou um polipeptídeo de proteína (por exemplo, IFN-alfa), ou outra molécula pequena de tamanho similar, é tipicamente uma quantidade de polipeptídeo tal que quando administrada em uma composi- ção fisiologicamente tolerável é suficiente para alcançar uma concentração de plasma de desde cerca de 0,1 micrograma ^g) por mililitro (ml) a cerca de 200 μg/ml, de preferência de cerca de 1 μg/ml a cerca de 150 μg/ml. Com base em um polipeptídeo tendo uma massa de cerca de 500 gramas por mol, a concentração de plasma preferida em molaridade é de cerca de 2 mi- cromolares (por mol de μΜ) a cerca de 5 milimolar (mM) e de preferência cerca de 100 μΜ a 1 mM de antagonista de polipeptídeo. A dosagem típica de um agente ativo, que é a de preferência um antagonista químico ou um agente quimioterapêutico (químico) de acordo com a invenção (nem um a- gente imunoterapêutico nem um peptídeo/proteína não-imunoterapêutico) é mg a 1000 mg, de preferência cerca de 20 a 200 mg, e mais de preferên- cia de 50 a 100 mg por quiiograma de peso de corpo por dia. A dosagem preferida de um agente ativo, que é de preferência um antagonista químico ou um agente quimioterapêutico (químico) de acordo com a invenção (nem um agente imunoterapêutico nem um peptídeo/proteína não-imunoterapêu- tico) é de 0,5 mg a 3000 mg por paciente e dia, mais de preferência de 10 a 2500 mg por paciente e por dia, e especialmente de 50 a 1000 mg por paci- ente e por dia, ou, por quiiograma de peso de corpo, de preferência cerca de 0,1 a 100 mg/kg, e mais de preferência de 1 mg a 50 mg/kg, de preferência por unidade de dosagem e mais de preferência por dia, ou, por metro qua- drado da superfície de corpo, de preferência de 0,5 mg a 2000 mg/m2, mais de preferência de 5 a 1500 mg/m2, e especialmente de 50 a 1000 mg/m2, de preferência por unidade de dosagem e mais de preferência por dia.

O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade terapeutica- mente eficaz" refere-se a uma quantidade de um fármaco eficaz para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho de tumor; inibir (isto é, diminuir em alguma exten- são e de preferência parar) infiltração de célula de câncer para dentro de órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir para alguma extensão e de prefe- rência parar) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, crescimento de tumor; e/ou aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associ- ados ao câncer. À medida que o fármaco pode prevenir crescimento e/ou morte de células de câncer existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, eficácia pode, por exemplo, ser medida por avalia- ção do tempo para progressão de doença (TTP) e/ou determinação da taxa de resposta (RR).

Como usado aqui, o termo "derivado fisiologicamente funcional" de preferência refere-se a qualquer derivado farmaceuticamente aceitável de um composto a ser usado de acordo com a presente invenção, por exemplo, um éster ou uma amida, que na administração a um mamífero é capaz de prover (diretamente ou indiretamente) um composto da presente invenção ou um seu metabolito ativo. Tais derivados estão claros por aqueles versa- dos na técnica, sem a devida experimentação, e com referência ao ensina- mento de Burger1S Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a edição, Vol 1: Principies and Practice, que é incorporado aqui por referência na medida em que ele ensina derivados fisiologicamente funcionais. Como usado aqui, o termo "solvato" de preferência refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (na invenção, um Iigante de integrina especí- fico e/ou um outro agente coterapêutico de câncer (ou um sal ou seu deriva- do fisiologicamente funcional)) e um solvente. Tais solventes para a finalida- de da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. E- xemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. De preferência o solvente usado é um sol- vente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceutica- mente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Mais de preferência o solvente usado é água. Sais farmaceutica- mente aceitáveis de compostos a serem usados com a invenção e sua pre- paração são conhecidos na técnica. Se o composto por si mesmo não for um sal, pode ser facilmente transferido em um sal por adição de um ácido far- maceuticamente aceitável ou de uma base farmaceuticamente aceitável. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técni-

ca, por exemplo, da literatura relacionada aqui.

Os compostos a serem usados de acordo com a invenção, de preferência o Iigante de integrina específico e/ou pelo menos um outro agen- te coterapêutico de câncer diferente do pelo menos um Iigante de integrina específico, podem em geral ser administrados ao paciente em uma forma e de um modo ou de maneira que seja conhecida na técnica para os compos- tos respectivos ou classes de compostos, por exemplo, como descrito aqui ou como descrito na literatura relatada aqui.

O Iigante de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) é de preferência aplicado como um sal farmaceuticamente aceitá- vel, mais de preferência o sal de cloridrato farmacologicamente aceitável, e especialmente de preferência aplicado como o sal interno (ou interno), que é o composto ciclo-(Arg-GIy- Asp-DPhe-NMeVaI) como tal.

Com relação ao Iigante de integrina específico ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMeVaI), as seguintes espécies de escrever o nome são de pre- ferência a serem considerados como equivalente: ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- [NMeJVaI) = ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val) = ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) = ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe- N MeVa I) = ciclo(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV).

O Iigante de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) é também chamado de Cilengitide, que é o INN (Nome de não- Propriedade Internacional) do dito composto.

O Iigante de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) é tamém descrito na EP O 770 622 A, US 6.001.961, WO 00/15244 e PCT/US07/01446 da mesma requerente, cuja descrição é explicitamente incorporada no presente pedido por referência.

Resultados recentes mostram que inibição de integrinas, espe- cialmente alfavbeta3 e/ou alfavbeta5, comumente expressas em várias células cancerosas, podem significativamente diminuir a resistência a agentes qui- mioterapêuticos e/ou radiação por ionização de outra maneira células cance- rosas quimio- radiorresistentes e/ou podem induzir sensibilidade aumentada de células cancerosas em relação a agentes quimioterapêuticos e/ou radia- ção por ionização.

Correspondentemente, Iigantes de integrina específicos, especi- almente Iigantes de integrina específicos a integrinas de alfavbeta3 e/ou al- favbeta5 de acordo com a invenção podem ser aplicados com sucesso para aperfeiçoar a eficácia de vários agentes coterapêuticos de câncer.

Por exemplo, um estudo clínico de fase I usou tratamento de ci- lengitide em um estudo de escalonação de dose em vários tumores cere- brais (NABT 9911). Em alguns dos pacientes de GBM nesse estudo, uma indicação de resposta foi vista. Cilengitide (= ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- Val), em contraste muito marcado a maior parte de câncer terapêutico con- correntemente no uso tem um perfil de efeito colateral muito inócuo, com nenhum MTD conhecido em seres humanos - e é muito bem-tolerado.

Além de essencialmente 100% de mortalidade em pacientes de GBM (taxa de sobrevivência de 2 anos cerca de 25%), a morbidez das com- plicações neurológicas também rapidamente degrada a qualidade de vida (QOL).

Por exemplo, o padrão do tratamento de glioblastoma multifor- me, que se associa a radioterapia e temozolomida, apenas aumentou a so- brevivência média de pacientes resseccionados por 2,5 meses (12,1 -> 14,6 meses) em comparação com radioterapia apenas (Stupp e outros, 2005). No entanto, em combinação com pelo menos um Iigante de integrina específico de acordo com a invenção, de preferência selecionado de Vitaxina, Abegri- na, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), mais de preferência sele- cionado de Vitaxina, Abegrina e ciclo-(Arg-GIy-Asp- DPhe-NMe-VaI) e espe- cialmente de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), esse tratamen- to padrão mostra eficácia significativamente aumentada com relação à so- brevivência média aumentada e qualidade de vida. A literatura citada nesse parágrafo é explicidamente incorporada no presente pedido por referência.

SCCHN: Câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (também chamado de carcinoma de célula escamosa da cabeça e do pes- coço): A incidência mundial anual de câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço é estimada a 500.000 pacientes; nos Estados Unidos e Euro- pa, 118.000 novos pacientes são diagnosticados anualmente. SCCHN é mais predominante em machos com uma razão de macho:fêmea de 2:1-4:1. Há uma relação positiva entre hábitos de fumar, consumo de álcool, e cân- cer de cabeça e de pescoço. Cerca de 90% da totalidade das malignidades de cabeça e pescoço são de histologia de célula escamosa (SCCHN). A maioria dos pacientes são diagnosticados com SCCHN a uma idade de 50- 70 anos.

Uma maioria de pacientes (75%) têm doença localmente avan- çada no diagnóstico. Aqueles pacientes são principalmente tratados com radioterapia e em alguns casos cirurgia. Estratégias mais novas tal como quimioterapia por indução ou quimiorradioterapia poderia prover melhor so- breviência; no entanto, a taxa de sobreviência de 5 anos permanece por vol- ta de 30%, e 60% de indivíduos experimentarão uma loco-regional ou recaí- da distante no período de 2 anos de tratamento inicial. O grupo de indivíduos com doença recorrente e/ou com metástase distante precocemente diagnos- ticada tem características de doença muito heterogênea. Seu tempo de so- brevivência média, no entanto, permanece por volta de 6-8 meses com uma qualidade de vida pobre. Esse prognóstico sombrio não mudou no passado de 30 anos. Os tratamentos quimioterapêuticos padrão para SCCHN recor- rente e/ou metastásico incluem fármacos tais como metotrexato, bleomicina, 5-fluorouracila (5-FU), e compostos de platina. Fase Il promissora resulta com novos agentes tais como taxanos não poderiam ser confirmados nos estudos de fase III. Cisplatina é o fármaco mais amplamente usado para o tratamento de SCCHN recorrente e/ou metastásica e, como tal, é considera- do o tratamento padrão nessa indicação. Além de tudo, todas as experiên- cias aleatorizadas publicadas sugerem que cisplatina e 5-FU em combina- ção produziram taxas de resposta mais altas em comparação com single agentes únicos e a maioria das outras combinações. Em geral, terapia de combinação foi associada à toxicidade não-hematológica e hematológica muito alta. A combinação de cisplatina mais 5-FU produziu um pequeno mas questionável aperfeiçoamento durante monoterapia com uma sobrevivência média de 6 a 8 meses.

Regimes contendo carboplatina + 5-FU são também freqüente- mente usados por causa de seu melhor perfil de segurança (toxicidade renal, otológica, neurológica e gastrointestinal mais baixa do que cisplatina). Taxas de resposta e sobrevivência são estatisticamente diferentes de regimes à base de cisplatina. Carboplatina é portanto aprovada para o tratamento de SCCHN em vários países europeus. O receptor de fator de crescimento epi- dérmico (EGFR) é expresso em quase todo SCCHN. Expressão de EGFR carrega uma significância prognostica forte, provendo o racional para o uso de agentes direcionados de EGFR, tal como cetuximab (Erbitux(R)), nessa indicação (Burtness, JCO 2005; Bourhis, JCO 2006). Erbitux é aprovado na U.S. para a monoterapia de doença metastásica, e em combinação com ra- dioterapia para SCCHN não-ressectável, onde demonstrou uma prologação de sobrevivência por 20 meses. Uma experiência de fase Ill com a combina- ção de Cis- ou Carboplatina, 5-FU e Erbitux foi demonstrada para significati- vamente prolongar o tempo de sobrevivência médio prolongado em pacien- tes com SCCHN localmente recorrente/metastásico. O tempo de sobrevi- vência observado médio de 10,1 meses está entre o mais longo relatado em uma experiência de fase Ill para esses pacientes. A literatura citada nesse parágrafo é explicitamente incorporada na descrição do presente pedido por referência.

NSCLC: Câncer de pulmão de célula não-pequena

Câncer de pulmão é a causa principal de mortes de câncer mundialmente. Cerca de 170.000 novos casos de câncer de pulmão e 160.000 mortes devido à sua doença por ano ocorrem só nos Estados Uni- dos. NSCLC representa cerca de 80% de todos os cânceres de pulmão. Na hora de diagnóstico, cerca de 30% de pacientes de NSCLC presentes com localmente avançados, e 40% com doença metastásica. Resultados cirúrgi- cos em estágios mais precoces são pobres em comparação com outros tipos de tumor (cerca de 40% de recorrência nos estágios l-ll). Na doença metas- tásica, quimioterapia é o tratamento de escolha, mas benefícios de sobrevi- vência foram moderados, resultando na sobrevivência de um ano de 40%, e sobrevivência de cinco anos de menos do que 15%.

É comumente aceito que o tratamento padrão para a doença avançada (estágio IV e Illb com efusão pleural maligna) consiste em quimio- terapia à base de platina (cisplatina ou carboplatina). No entanto, há muitas questões abertas no gerenciamento desses pacientes, tal como a regra de regime de terapia de combinação incluindo mais do que dois fármacos, tera- pias à base de não-platina, e novas abordagens terapêuticas direcionadas.

Concorrentemente, taxas de resposta de cerca de 20%-30% e tempos de sobrevivência médios de 6 a 11 meses foram observados no tra- tamento de NSCLC metastásico. Várias combinações de quimioterapia são usadas com eficácia comparável. As combinações de cis-/carboplatina mais vinorelbina, gencitabina, paclitaxel, ou docetaxel estão entre os regimes mais comumente usados para terapia de primeira linha de NSCLC metastá- sico. Uma experiência de fase Ill foi iniciada com base nos resultados de uma experiência de fase Il aleatorizada em 86 pacientes tratados com cis- platina/vinorelbina mais cetuximab versus cisplatina/vinorelbina sozinha. A experiência de fase Il revelou uma vantagem da combinação de cetuximab com relação à taxa de resposta total (53% no braço experimental e 32% no braço de controle [Gatzemeier, ASCO 2003, resumo # 2582]). A experiência de fase Ill planejada para incluir 1100 pacientes (550 por braço), e foi movi- da para demonstrar um aumento em média de sobrevivência total de 7 me- ses (braço padrão) a 10 meses (combinação com Erbitux). Esse estudo já teve o registro terminado previamente, e os primeiros resultados são espe- rados em breve. A literatura citada nesse parágrafo é explicidamente incor- porada na descrição do presente pedido por referência. SCLC: Câncer de pulmão de célula pequena Câncer de pulmão de célula pequena (SCLC) representa de 15-

20% de todos os casos de câncer de pulmão no mundo, igualando-se a cer- ca de 80.000 novos pacientes cada ano. Uma análise recente das bases de dados de Surveillance, Epidemiology and End Results confirmaram que nos Estados Unidos, a proporção de pacientes com câncer de pulmão de célula pequena diminuiu de cerca de 20% a 13,8% em 1998, provavelmente à im- plementação de programas de suspensão de fumar. Esse sucesso, no en- tanto, é em alguma extensão em peso pela prevalência alta e surgimento de fumar tabaco em outras partes do mundo.

SCLC é tipicamente disseminado na hora de apresentação, com cerca de 60% a 70% de pacientes tendo doença disseminada (estágio ex- tensivo) na apresentação. Assim, cirurgia é raramente na opção, e aplica-se apenas a pacientes com doenças localizadas (limitada). Recaída e morte de SCLC são eminentes mesmo em pacientes que são tratados com ressecção cirúrgica. Sem outra terapia do que cirurgia, sobrevivência era de 2 meses para pacientes com SCLC de estágio extensivo e 3 meses para pacientes com SCLC de estágio limitado (Green, Am J Med 1969).

Quimioterapia de combinação sistêmica permanece o suporte de tratamento com SCLC, tanto no estágio limitado quanto no estágio exten- sivo de sua doença. Por mais do que 20 anos, etoposídeo e cis-/carboplatina são considerados agentes parão atual usados em combinação para o trata- mento de primeira linha de pacientes com SCLC no mundo oeste. Terapia de combinação com mais do que dois fármacos em experiências clínicas resultou em taxas de resposta mais altas, mas também toxicidade mais alta, e não resultou em um benefício de sobrevivência total clinicamente. Um re- gime de combinação que consiste em ciclofosfamida, doxorrubicina, e vin- cristina foi mostrado ser igualmente eficaz como a combinação de plati- na/etoposídeo, mas tem um perfil de toxicidade mais desfavorável devido à inclusão de uma antraciclina. No Japão, cisplatina mais irinotecano são usa- dos mais freqüentemente para o tratamento de primeira linha de SCLC de- pois que uma experiência japonesa forneceu sobrevivência total. Estudos no hemisfério oeste, no entanto, não eram capazes de confirmar aqueles resul- tados, assim, esse regime não é usado tão amplamente naquela parte do mundo.

SCLC, no estágio extensivo, taxas de resposta totais à quimiote- rapia variam de 40% a 70%. Tempo para progressão é curto, com a maioria do processamento de pacientes no período de 3 meses de conclusão de quimioterapia. A sobrevivência média é 7 a 11 meses. Menos do que 5% de pacientes sobrevivem mais do que 2 anos. A literatura citada nesse parágra- fo é explicidamente incorporada na descrição do presente pedido por refe- rência.

Assim, ainda em virtude dos resultados alcançados no período dos últimos anos, o prognóstico dos pacientes com referência à maioria das doenças cancerosas é ainda muito severo. Assim, há uma necessidade de medicamentos aperfeiçoados, métodos de tratamento e regimes de trata- mento.

É um objeto da presente invenção prover tais medicamentos aperfeiçoados, métodos de tratamento e regimes de tratamento.

Assim, objeto da presente invenção é:

[1] o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o medicamento deve ser usado em combinação com

a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e op- cionalmente

b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que

não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação.

Ligantes de integrina específicos nesse aspecto são de prefe- rência selecionados dos biólogicos de anti-integrina (Fab'2)-(Fab'), LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina1 Abciximab (7E3), P1F6, 14D9.F8, CNT095, suas versões humanizadas, quiméricas e desimunizadas incluídas mais de prefe- rência de LM609, P1F6, e 14D9.F8, Vitaxina, Abegrina1 CNT095, Abciximab1 e/ou selecionados dos compostos de anti-integrina quimicamente derivadas, e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val); e os seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Especialmente preferível, o Iigante de integrina específico é se- lecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) e os seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Agentes quimioterapêuticos de alquilação nesse aspecto são de preferência selecionados de: N-Lost-derivados, mais de preferência dos de- rivados de N-Lost Bussulfano e Clorambucila;

Derivados de nitroso uréia, mais de preferência dos Derivados de nitroso uréia Nimustina, Carmustina e Lomustina;

Oxazafosforinas, mais de preferência oriundas de Oxazafosfori- nas Ciclofosfamida, Ifosfamida e Trofosfamida;

Derivados de planta, mais de preferência oriundos dos Deriva- dos de planta Cisplatina, Carboplatina e Oxaliplatina;

Tetrazinas, mais de preferência oriundas das retrazinas Dacar- bacina e Temozolomida; Aziridinas, mais de preferência Tiotepa, e outras, de preferência

selecionadas de Amsacrina, Estramustinfosfato Procarbazina e Treossulfa- no; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Os outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação nesse aspecto são de preferência selecionados de antibióticos citostáticos, antimetabolitos, alcalóides citostáticos, enzimas citostáticas e inibidores de EGFR.

Antibióticos citostáticos nesse aspecto são de preferência sele- cionados de: Antraciclinas, mais de preferência das Antraciclinas Daunorru- bicina, Doxorrubicina, Epirrubicina e ldarrubicina; Antracendionas, mais de preferência Mitoxantrona1 e outras, de preferência selecionadas de Actino- micina-D, Bleomicina e Mitomicina-C; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Antimetabolitos nesse aspecto são de preferência selecionados de: Antifolatos, mais de preferência selecionados dos antifolatos Metotrexa- to, Raltitrexed, e Pemetrexed; Antagonistas de purina, mais de preferência oriundos dos anta-

gonistas de purina 6- Mercaptopurina, 6-Tioguanina, 2'-Desoxicoformicina, Fludarabinfosfato e 2-Clordeoxiadenosina;

Antagonistas de pirimidina, mais de preferência selecionados de antagonistas de pirimidina 5-Fluorouracila, Capecitabina, Citosinarabinosí- deo e Difluorodesoxicitidina; e

Inibidores de redutase de ribonucleotídeo (inibidores de RNR), mais de preferência Hidroxiureia; e seus derivados, sais e/ou solvatos far- maceuticamente aceitáveis.

Alcalóides citostáticos nesse aspecto são de preferência sele- cionados de: derivados de Podofilotoxina, mais de preferência oriundos de derivados de podofilotoxina Etoposídeo e Teniposídeo;

Vinca alcalóides, mais de preferência oriundos de vinca alcalói- des Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina; Taxanos, mais de pre- ferência oriundos de taxanos Docetaxel e Paclitaxel; e Derivados de campto- tecina, mais de preferência oriundos dos Derivados de camptotecina Irinote- cano e Topotecano; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Uma enzima citostática preferida nesse aspecto é L-asparagi- nase; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Inibidores de EGFR nesse aspecto são de preferência selecio- nados do grupo que consiste em: Biológicos de Anti-EGFR, mais de prefe- rência oriundos de biológicos de cetuximab de Anti-EGFR, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab; e compostos quimicamente deri- vados de anti-EGFR, mais de preferência dos compostos quimicamente de- rivados de anti-EGFR gefitinib, erlotinib e lapatinib; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em geral, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s)

um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) podem ser administrados em uma quantidade e/ou um re-

gime como é conhecido na técnica para o composto respectivo.

De preferência, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos

de alquilação (b) são administrados em uma quantidade e/ou um regime como é descrito acima e/ou abaixo para o composto respectivo.

[2] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito no parágrafo numerado [1], em que o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação compreendem um ou mais compostos, se-

lecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapêuticos contendo platina e oxazafosforinas.

[3] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito nos parágrafos numerados [1] e/ou [2], em que o pelo menos um Iigante de integrina é selecionado do grupo que consiste em inibidores de

integrina de alfavbeta3 e/ou alfavbeta5.

[4] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1], [2], e/ou [3], em que o pelo menos um Iigante de integrina compreende ciclo-(Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

[5] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [4], em que o

câncer a ser tratado é um câncer dependente de EGFR.

[6] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [5], em que o câncer a ser tratado é câncer de pulmão.

[7] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co-

mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [6], em que o câncer é câncer de cabeça e de pescoço, de preferência câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (SCCHN).

[8] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [7], em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC) e cân- cer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (SCCHN). De preferência, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e/ou o(s) um ou mais outros agentes qui- mioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina espe- cífico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação são admi- nistrados em uma quantidade e/ou um regime como é descrito abaixo para o composto respectivo e para o respectivo câncer dado no parágrafo numera- do [8],

Mais de preferência, o pelo menos um Iigante de integrina espe- cífico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação (b) são administrados em uma quantidade e/ou um regime como é descrito abaixo para o composto respectivo e para o res- pectivo câncer dado no parágrafo numerado [8]. De preferência, os tipos de câncer dados aqui e especialmente os tipos de câncer dados no parágrafo numerado [8] também incluem metás- tases do respectivo câncer em outros órgãos ou partes do corpo do indiví- duo. Exemplos dos outros órgãos ou partes do corpo de um indivíduo que são propensos a desenvolver metástases incluem, mas não limitadas a pul- mão, osso, fígado, cérebro, rim, glândula adrenal, nódulos linfáticos (incluin- do Iinfagiosa carcinomatosa), coração e pele.

[9] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [8], em que o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação compreendem um ou mais compostos, selecionados do grupo que consiste nos compostos con- tendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e/ou selecionados do grupo que consiste nas oxazafosforinas ciclofosfamida, ifosfamida e trofos- famida.

[10] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente

como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [9], em que o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em: i) inibidores de EGFR,

ii) alcalóides citostáticos,

iii) antibióticos citostáticos, e antimetabolitos, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[11] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [10], em que o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em:

i) inibidores de EGFR, selecionados de biológicos de compostos quimicamente derivados e de anti-EGFR,

ii) alcalóides citostáticos, selecionados de podofilotoxinas, vinca alcalóides, taxanos e camptotecinas, iii) antibióticos citostáticos, selecionados de antraciclinas, e

iv) antimetabolitos, selecionados de antagonistas de pirimidina e antifolatos, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.

Biológicos de Anti-EGFR nesse aspecto são de preferência se-

lecionados de cetuximab, panítumumab, zalutumumab, nimotuzumab e ma- tuzumab;

Compostos quimicamente derivados de anti-EGFR nesse aspec- to são de preferência selecionados de gefitinib, erlotinib e lapatinib; Derivados de Podofilotoxina nesse aspecto são de preferência

selecionados de Etoposídeo eTeniposídeo;

Vinca alcalóides nesse aspecto são de preferência selecionados de Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina;

Taxanos nesse aspecto são de preferência selecionados de Do- cetaxel e Paclitaxel; Derivados de camptotecina nesse aspecto são de prefe- rência selecionados de Irinotecano e Topotecano;

Antraciclinas nesse aspecto são de preferência selecionadas de Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina e Idarrubicina;

Antifolatos nesse aspecto são de preferência selecionados de Metotrexato, Raltitrexed, e Pemetrexed;

Antagonistas de pirimidina nesse aspecto são de preferência se- lecionados de 5-Fluorouracila, Capecitabina, Citossinarabinosídeo e Difluo- rodesoxicitidina; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[12] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente

como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [11], em que o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em: i) inibidores de EGFR, selecionados do grupo que consiste em

cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou o grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, * ü) alcalóides citostáticos, selecionados do grupo que consiste

em etoposídeo, vinblastina e teniposídeo, o grupo que consiste em vinorelbi- na, vincristina e vindesina, o grupo que consiste em docetaxel e paclitaxel, e/ou o grupo que consiste em irinotecano e topotecano, iii) antibióticos citostáticos, selecionados do grupo que consiste

em doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubincina, epirrubicina e valrubicina, e

iv) antimetabolitos, selecionados do grupo que consiste em 5- fluorouracila, capecitabina, citosinarabinosídeo e difluorodesoxicitidina e/ou o grupo que consiste em pemetrexed, metotrexato e raltitrexed, e seus deriva- dos, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[13] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [12], em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos

e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana.

[14] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [13], em que os agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e

oxaliplatina são administrados ao paciente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas.

O tratamento de câncer, pelo menos o tratamento de câncer com agentes quimioterapêuticos no sentido mais amplo, é uma questão pro- ativada. Assim, o tratamento de câncer com agentes quimioterapêuticos em geral inclui uma exposição prolongada ao(s) um ou mais agentes quimiote- rapêuticos respectivos. Levando em conta que a maioria dos agentes quimi- oterapêuticos, quando aplicados em uma dose eficaz, são tóxicos para o corpo do paciente, os agentes quimioterapêuticos (a não ser que eles mos- trem qualquer ou duramente qualquer toxicidade aguda) são em geral apli- cados durante um certo, tempo limitado, seguido por um período de tempo sem a administração do respectivo agente quimioterapêutico, tempo esse durante o qual o corpo do paciente é deixado que se recupere da toxicidade do dito agente quimioterapêutico, em geral, esse regime de tratamento com- preendendo o período de tempo de aplicação do respectivo agente quimiote- rapêutico e do período de tempo de recuperação depois da aplicação do respectivo agente quimioterapêutico é repetido uma ou mais vezes, de prefe- rência várias vezes. Essa espécie de regime é usualmente chamada pelo técnico versado de "ciclos", cada ciclo compreendendo o período de tempo de aplicação do respectivo agente quimioterapêutico e do período de tempo de recuperação depois da aplicação do respectivo agente quimioterapêutico. A duração do período de tempo de aplicação e/ou do período de tempo de recuperação depois da aplicação do quimioterapêutico é usualmente depen- dendo das propriedades do respectivo agente quimioterapêutico. Corres- pondentemente, diferentes agentes quimioterapêuticos podem ter diferente duração do período de tempo de aplicação e/ou do período de tempo de re- cuperação depois do quimioterapêutico. Assim, o período ou duração de um ciclo pode ser diferente para diferentes agentes quimioterapêuticos. Em ge- ral, o período de um ciclo é no meio de uma semana e 12 semanas, mais de preferência uma semana a seis semanas e especialmente de 2 a 4 sema- nas. De preferência, a administração dosada do respectivo agente quimiote- rapêutico é dada em uma quantidade por ciclo, deixando que o físico se a- dapte à administração real ao estado do paciente, isto é, se a quantidade por ciclo é dada em uma única administração ou é dividida em duas ou mais porções administradas em diferentes vezes dentro do ciclo. No conjunto de um tratamento de combinação compreendendo dois ou mais agentes qui- mioterapêuticos, em geral dois ou mais ciclos (tendo o mesmo ou um dife- rente comprimento) correm em paralelo. Se o agente quimioterapêutico é administrado ao paciente em duas ou mais porções dentro de um ciclo, cada porção é de preferência dada em um dia diferente dentro do dito ciclo. Com relação a cada um dos quimioterapêuticos administrados, em geral mais do que um ciclo, de preferência dois ou mais ciclos, ainda mais de preferência três ou mais ciclos são aplicados ao paciente, de preferência substancial- mente com ausência de uma pausa. Em geral, não mais do que 24 ciclos <■ são aplicados ao paciente substancialmente sem uma pausa. A aplicação de cerca de seis ciclos substancialmente sem uma pausa ao paciente para ca- da um dos quimioterapêuticos administrados é em geral um padrão para de muitos dos quimioterapêuticos descritos aqui.

Correspondentemente, o período de tempo de 2 a 4 semanas

mencionado no parágrafo numerado [14], em que os agentes quimioterapêu- ticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina são administra- dos ao paciente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porções (dentro do dito período de 2 a 4 semanas) é de preferência conside- rado como um ciclo. Mais de preferência, o período de tempo ou ciclo, em que o agente terapêutico contendo platina é administrado é cerca de três semanas (cerca de 21 dias). Com relação à oxaliplatina, após a administra- ção é também preferida: oxaliplatina é de preferência administrada ao paci- ente em uma quantidade de 50 a 500 mg em uma ou mais porções, de pre- ferência uma porção, dentro de um período de tempo de cerca de duas se- manas. Correspondentemente, a duração de um ciclo com relação à oxali- platina é de preferência cerca de duas semanas.

Em geral, a cisplatina pode ser administrada ao paciente como é conhecida na técnica.

-20 De preferência, cisplatina é administrada ao paciente em uma

quantidade de 50 mg a 500 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 80 mg a 300 mg dentro de um ciclo.

De preferência, a quantidade de cisplatina é administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2.

Correspondentemente, cisplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 50 a 150 mg/m2, mais de preferência 80 a 120 mg/m2 e especialmente cerca de 100 mg/m2 dentro de um ciclo.

A quantidade de cisplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, cisplatina é administrada como uma infusão i.v.. Em geral, a carboplatina pode ser administrada ao paciente co- mo é conhecida na técnica.

De preferência, carboplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 200 mg a 1000 mg dentro de um ciclo, mais de preferência 300 mg a 800 mg dentro de um ciclo e especialmente 400 a 700 mg dentro de um ciclo. Ainda mais de preferência, a carboplatina é administrada ao paciente em um regime de AUC (área sob a curva), mais especificamente um regime de AUC de 4-8 (4-8 mg/ml/min), de preferência um regime de AUC de 5-7 (5-7 mg/ml/min). Os princípios do regime de AUC ou administra- ção dosada são conhecidos na técnica. De preferência, as quantidades a serem administradas ao paciente no regime de AUC de acordo com a inven- ção são calculadas usando-se a fórmula de Calvert e/ou a fórmula de Chate- lut, de preferência a fórmula de Calvert. A fórmula de Calvert:

Dose de carboplatina (mg) = AUC χ (CrCI (ml/min) + 25); em que:

AUC = Área sob a curva ((mg/ml χ min)) χ = multiplicado

CrCI = Depuração de creatinina (do respectivo paciente) Fórmu- la de Chatelut:

Dosagem de carboplatina (mg) = AUC (mg/ml χ min) χ depura-

ção de carboplatina (ml/min); em que:

AUC = Área sob a curva

Fórmula adequada para a estimativa de uma depuração de car- boplatina de um paciente para o uso na Fórmula de Chatelut: para machos = (0,134 χ peso) + (218 χ peso χ (1-0,00457 χ idade)/creat. de soro) para fê- meas = (0,134 χ peso) + 0,686x (218 χ peso χ (1-0,00457 χ idade)/creat. de soro)

Idade = idade em anos χ = multiplicado

peso = peso em kg creat. de soro = a concentração de soro de

creatinina A quantidade de carboplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência 1 a 5 porções, ainda mais preferido 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, car- boplatina é administrada como uma infusão i.v.. Em geral, a oxaliplatina po- de ser administrada ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, oxaliplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 50 mg a 500 mg dentro de um ciclo, mais de preferência 80 mg a 300 mg dentro de um ciclo. Se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de cinco semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao pa- ciente em uma quantidade de 100 a 500 mg. Se a duração do ciclo for cerca de duas semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 50 a 250 mg. De preferência, a quantidade de oxali- platina é administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, oxaliplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 80 a 150 mg/m2 dentro de um ciclo, por exemplo, cerca de 130 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de qua- tro semanas. Alternativamente, a oxaliplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 dentro de um ciclo, por exemplo, cerca de 85 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente se a duração do ciclo for cerca de duas semanas.

A quantidade de oxaliplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, oxaliplatina é administrada como uma infusão i.v..

[I] Em geral, o ciclo-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), podem ser administrados ao paciente como é conhecido na técnica. [II] De preferência, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus

derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), são administrados ao paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg, mais de preferência de 450 a 10500 mg, dentro de um período de tempo de uma semana. Isso é também chamado de administração semanal com relação a ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- Val). De preferência, a administração semanal das quantidades dadas ocor- re duas ou mais vezes, de preferência duas ou três vezes, dentro de um pe- ríodo de tempo de cerca de três semanas. De preferência, a administração semanal das quantidades dadas ocorre duas ou mais vezes, de preferência duas, três ou quatro vezes, dentro de um período de tempo de cerca de qua- tro semanas. De preferência, a administração semanal com relação a ciclo- (Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI) ocorre durante duas ou mais semanas dentro do ciclo ou dos ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimioterapêuti- cos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação.

[III] Ainda mais de preferência, a administração semanal com re- lação a ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ocorre durante cada semana dentro do ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimiote- rapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêu- ticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação.

[IV] A quantidade de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de prefe- rência ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI) a serem administrados na admi- nistração semanal com relação a ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) pode ser igual ou diferente em cada semana.

[V] A seguir as administrações dosadas ou regime são preferi- dos nesse aspecto:

(A) O ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg- Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI) são administrados ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg uma vez por semana cada sema- na durante o ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimiotera- pêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação.

(B) O ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI) são administrados ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg duas vezes por semana cada se- mana durante o ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes qui- mioterapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimiote- rapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação.

(C) O ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI) são administrados ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg cada dia nos cinco dias consecutivos dentro de uma primeira semana e em uma quantidade de cerca de 500 mg em um dia den- tro de cada outra semana durante o ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais ou- tros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alqui- lação. Isso é especialmente preferido com relação a SCCHN.

(D) Alternativamente de preferência, o ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitá- veis e de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) são administrados ao paciente em uma quantidade de cerca de 2000 mg cada dia nos três dias consecutivos dentro de uma primeira semana e em uma quantidade de cer- ca de 2000 mg em um dia dentro de cada outra semana durante o ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alqui- lação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação. Isso é especialmente preferido com relação a SCLC. (E) De preferência, o ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de prefe- rência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) são administrados ao paciente em uma quantidade de cerca de 2000 mg uma vez por semana cada semana durante o ciclo ou os ciclos com relação à a) um ou mais agentes quimiote- rapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêu- ticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação. Isso é especialmente preferido com relação a NSCLC.

[VI] De preferência, mais do que um ciclo com relação à a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais ou- tros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alqui- lação são aplicados ao paciente. Mais de preferência de 2 a 12 ciclos e es- pecialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente, de preferência compreendendo um ou mais do regime (A) a (E).

[VII] De preferência, o(s) mais do que um ciclos compreendem apenas um do regime selecionado de (A) a (E), isto é, o mesmo regime se- lecionado de (A) a (E) é aplicado ao paciente em cada um dos ciclos. Mais de preferência o mesmo regime selecionado de (A) a (E) é aplicado ao paci- ente em cada um de cerca de 6 ciclos.

[VIII] Alternativamente de preferência, o mais do que um ciclos compreendem dois ou mais do regime selecionado de (A) a (E), isto é, em diferentes ciclos diferente regime selecionado de (A) a (E) são aplicados ao paciente.

[IX] Assim, nos casos em que mais do que um ciclo com relação à a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação são aplicados ao paciente, combinações de uma ou mais das administrações dosadas ou regime (A) a (E) são também ou preferidos nes- se aspecto: (F) Regime (C) é aplicado ao paciente para o primeiro ciclo, se- guido por regime (A) para 1 a 11 ciclos e especialmente cerca de 5 ciclos. De preferência, durante o regime (A), a administração semanal consiste em cerca de 500 mg. Isso é especialmente preferido com relação a SCCHN.

(G) Regime (D) é aplicado ao paciente para o primeiro ciclo, se- guido por regime (A) para 1 a 11 ciclos e especialmente cerca de 5 ciclos. De preferência, durante o regime (A), a administração semanal consiste em cerca de 2000 mg. Isso é especialmente preferido com relação a NSCLC.

[X] De preferência nesse aspecto e especialmente com relação a um ou mais do regime (A) a (G)1 a duração de um ciclo, de preferência ca- da ciclo, é cerca de três semanas (cerca de 21 dias) ou cerca de quatro se- manas (cerca de 28 dias), mais de preferência cerca de três semanas (cerca de 21 dias).

[XI] No entanto, devido à toxicidade extremamente baixa do ci- clo-(Arg-GIy-Asp- DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-Val), podem também aplicar ao paciente do lado de fora dos ciclos com relação à) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e/ou b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, de preferência em uma administração dosada ou regime como descrito acima e/ou abaixo. Isso é especialmente vantajoso quando uma terapia de manutenção que consiste em ou compreendendo, de preferência que consiste em uma administração do ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e de preferência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) por um ou meses, por exem- plo, por até 24 meses, ainda substancialmente sem uma pausa.

Cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-Val), cetuximab, matuzumab, doxorrubicina, irinotecano, vincristina, ciclofamida, gencitabina, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed e/ou 5-fluoroura- cila são tipicamente administrados como uma infusão i.v..

Etoposídeo, ciclofosfamida e vinorelbina são tipicamente admi- nistrados ou oralmente ou como uma infusão i.v..

No entanto, outras formas de administração podem em geral ser aplicadas de acordo com a invenção, se disponível.

Um objeto preferido da presente invenção refere-se a: o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento de câncer de pulmão de célula pequena (S- CLÇ), em que o medicamento deve ser usado em combinação com a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e opcionalmente b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, de preferência como descrito acima e/ou abaixo e especial- mente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos. Em geral, o pelo me- nos um Iigante de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimiotera- pêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimiotera- pêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) podem ser administrados em uma quantidade e/ou um regime como é conhecido na técnica para o composto respectivo. De preferência, o pelo menos um Iigan- te de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, ou- tros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são administrados em uma quantidade e/ou um regime como é descrito acima e/ou abaixo para o composto respectivo.

[15] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e os pa- rágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que i) o pelo menos um Iigante de integrina específico compreende um ou mais compostos selecio- nados do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ii) o câncer é câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapêuticos conten- do platina e oxazafosforinas, iv) o(s) um ou mais outros agentes quimiotera- pêuticos opcionais outros que não o pelo menos um Iigante de integrina es- pecífico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em alcalóides citostáticos e antibióticos citostáticos; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente acei- táveis. Agentes quimioterapêuticos de alquilação nesse aspecto são de pre- ferência selecionados de:

Oxazafosforinas, mais de preferência oriundas das Oxazafosfo- rinas Ciclofosfamida, Ifosfamida e Trofosfamida;

Derivados de platina, mais de preferência oriundos dos Deriva- dos de platina Cisplatina, Carboplatina e Oxaliplatina; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Antibióticos citostáticos nesse aspecto são de preferência sele- cionados de: Antraciclinas, mais de preferência oriundas de Antraciclinas Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina e Idarrubicina;

Antracenodionas, mais de preferência Mitoxantrona, e outras, de preferência selecionadas de Actinomicina-D, Bleomicina e Mitomicina-C; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Vinca alcalóides, mais de preferência oriundos dos vinca alca- lóides Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina;

Taxanos, mais de preferência oriundos dos taxanos Docetaxel e

Paclitaxel; e

Derivados de camptotecina, mais de preferência oriundos dos derivados de camptotecina Irinotecano e Topotecano; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[16] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito no parágrafo numerado [15]; e os parágrafos direta- mente relacionados aos mesmos, em que i) o agente quimioterapêutico con- tendo platina é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplati- na e oxaliplatina, mais de preferência que consiste em cisplatina e carbopla- tina, ii) a oxazafosforina é ciclofosfamida, iii) o alcalóide citostático é selecio- nado do grupo que consiste em podofilotoxinas, vinca alcalóides e campto- tecinas, e iv) o antibiótico citostático é selecionado de antraciclinas, e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Derivados de Podofilotoxina nesse aspecto são de preferência selecionados de Etoposídeo e Teniposídeo; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Vinca alcalóides nesse aspecto são de preferência selecionados de Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Derivados de camptotecina nesse aspecto são de preferência selecionados de Irinotecano e Topotecano; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Antraciclinas nesse aspecto são de preferência selecionados de Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina e ldarrubicina; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[17] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a [16]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o alca- lóide citostático é selecionado do grupo que consiste em etoposídeo, Irinote- cano e vincristina, de preferência etoposídeo, e em que o antibiótico citostá- tico é selecionado do grupo que consiste em doxorrubicina e idarrubicina, de preferência doxorrubicina; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis.

Em geral, o etoposídeo, Irinotecano, vincristina, doxorrubicina e idarrubicina podem ser administrados ao paciente como é conhecido na téc- nica. De preferência, etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 300 mg a 1000 mg, mais de preferência de 500 a 900 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quan- tidade de etoposídeo administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondente- mente, mais de preferência o etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 200 mg/m2 a 600 mg/m2, mais de preferência de 250 mg/m2 a 450 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 300 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de etoposídeo a ser administrada ao paciente é dividida em três cerca de porções iguais que são administradas ao paciente em três diferentes dias, de preferência três dias consecutivos e mais de pre- ferência três dias consecutivos no início de um ciclo com relação ao etoposí- deo. Especialmente de preferência, o etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2 por dia nos dias 1, 2 e 3 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência de 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação ao etoposídeo, de preferência substanci- almente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao etoposídeo pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedi- mento/regime. De preferência, vincristina é administrada ao paciente em uma quantidade de 1 mg a 50 mg, mais de preferência de 2 a 10 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quanti- dade de vincristina administrada ao paciente é dada em mg por metro qua- drado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência a vincristina é administrada ao paciente em uma quanti- dade de 1 mg/m2 a 10 mg/m2, mais de preferência de 1 mg/m2 a 2 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 1,4 mg/m2, dentro de um perí- odo de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Especialmente de preferência, a vincristina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 1,4 mg/m2 por dia, de preferência no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência de 4 a 8 ciclos e espe- cialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação à vincris- tina, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regime/ procedi- mento inteiro descrito acima com relação à vincristina pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 ve- zes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, doxorrubicina é administrada ao paciente em uma quantidade de 20 mg a 300 mg, mais de preferência de 40 a 200 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quan- tidade de doxorrubicina administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondente- mente, mais de preferência a doxorrubicina é administrada ao paciente em uma quantidade de 30 mg/m2 a 100 mg/m2, mais de preferência de 40 mg/m2 a 60 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 50 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de doxorrubicina a ser administrada ao paciente é administrada ao paciente em um dia, de preferência no início de um ciclo com relação à doxorrubicina. Especialmente de preferência, a doxorrubicina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 40 mg/m2 a 60 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência de 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação à doxorrubicina, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação à doxorrubicina pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime. De preferência, Irinotecano é administrado ao paciente em uma

quantidade de 20 mg a 300 mg, mais de preferência de 40 a 200 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quanti- dade de Irinotecano administrada ao paciente é dada em mg por metro qua- drado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o Irinotecano é administrado ao paciente em uma quan- tidade de 30 mg/m2 a 100 mg/m2, mais de preferência de 50 mg/m2 a 70 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 60 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um perí- odo de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de pre- ferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quan- tidade de Irinotecano a ser administrada ao paciente é administrada ao paci- ente em um dia, de preferência no início de um ciclo com relação ao Irinote- cano. Especialmente de preferência, o Irinotecano é administrado ao pacien- te em uma quantidade de cerca de 40 mg/m2 a 60 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência de 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação ao Irinotecano, de preferência substanci- almente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao Irinotecano pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedi- mento/regime.

Etoposídeo é especialmente preferido nesse aspecto.

[18] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a

[17]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que i) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) são selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cis- platina, carboplatina e oxaliplatina, mais de preferência que consiste em cis- platina e carboplatina, ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados do gru- po que consiste em podofilotoxinas etoposídeo, vinblastina e teniposídeo, de preferência etoposídeo; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuti- camente aceitáveis.

De preferência, a cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, etoposí- deo, vinblastina e teniposídeo são administrados ao paciente como é conhe- cido na técnica e ainda mais de preferência como é descrito acima e/ou a- baixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos rela- cionados com e dado abaixo do parágrafo numerado [17]. Mais de preferên- cia, a cisplatina, carboplatina e/ou oxaliplatina é administrada ao paciente como é descrito nos parágrafos após o parágrafo numerado [14] e de prefe- rência antes do parágrafo numerado [15].

[19] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a

[18]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que i) o pe- lo menos um Iigante de integrina específico é selecionado do grupo que con- siste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ii) o(s) um ou mais agentes quimio- terapêuticos de alquilação (a) são selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxali- platina, de preferência cisplatina e carboplatina, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de in- tegrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquila- ção (b) são selecionados do grupo que consiste em etoposídeo, vinblastina e vincristina, de preferência etoposídeo; e os seus derivados, sais e/ou solva- tos farmaceuticamente aceitáveis.

[20] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a

[19]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg por semana.

[21] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a

[20]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantidade de 1500 mg a 7000 mg por semana.

[22] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a [18]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em um esquema de administração de duas vezes semanalmente a quatro vezes que consiste em cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg por administração. Mais de preferência, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistrados ao paciente como descrito em um ou mais dos parágrafos nume- rados [I] a [XI] e especialmente como descrito em um ou mais dos parágra- fos [I] a [XI] que referem-se a SCLC.

[23] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [15] a [22]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a)

selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos conten- do platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina são administrados ao pacien- te em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros

que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) selecionados do grupo que consiste em etoposídeo, vinblastina e vincristina são administrados ao paci- ente em uma quantidade de 50 a 1000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas.

O período de tempo de 2 a 4 semanas mencionado no parágrafo numerado [23], em que os agentes quimioterapêuticos contendo platina cis- platina, carboplatina e oxaliplatina são administrados ao paciente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porções (dentro do dito perí- odo de 2 a 4 semanas) deve de preferência ser considerado como um ciclo. Mais de preferência, período ou ciclo de tempo, em que o agente terapêutico contendo platina é administrado é cerca de três semanas (cerca de 21 dias). Com relação à oxaliplatina, após a administração é também preferida: oxali- platina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 50 a 500 mg em uma ou mais porções, de preferência uma porção, dentro de um período de tempo de cerca de duas semanas. Correspondentemente, a duração de um ciclo com relação a esse regime de oxaliplatina é de prefe- rência cerca de duas semanas.

Em geral, a cisplatina pode ser administrada ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, cisplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 50 mg a 500 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 80 mg a 300 mg dentro de um ciclo.

De preferência, a quantidade de cisplatina é administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, cisplatina é de preferência administra- da ao paciente em uma quantidade de 50 a 150 mg/m2, mais de preferência de 80 a 120 mg/m2 e especialmente cerca de 100 mg/m2 dentro de um ciclo.

A quantidade de cisplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, cisplatina é administrada como uma infusão i.v..

Em geral, a carboplatina pode ser administrada ao paciente co- mo é conhecido na técnica. De preferência, carboplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 200 mg a 1000 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 300 mg a 800 mg dentro de um ciclo e especialmente de 400 a 700 mg dentro de um ciclo. Ainda mais de preferência, a carboplatina é administrada ao paciente em um regime de AUC (Área sob a curva), mais especificamente um regime de AUC de 4-8 (4-8 mg/ml/min), de preferência um regime de AUC de 5-7 (5-7 mg/ml/min). Os princípios do regime de AUC ou administração dosada são conhecidos na técnica. De preferência, as quantidades a serem administradas ao paciente no regime de AUC de acor- do com a invenção são calculadas usando-se a fórmula de Calvert e/ou the Fórmula de Chatelut, de preferência a fórmula de Calvert. A fórmula de Calvert:

Dose de carboplatina (mg) = AUC χ (CrCI (ml/min) + 25) em que:

AUC = Área sob a curva ((mg/ml χ min)) χ = multiplicado CrCI = Depuração de creatinina (do respectivo paciente) Fórmula de Chatelut:

Dosagem de carboplatina (mg) = AUC (mg/ml χ min) χ depura- ção de carboplatina (ml/min)

AUC = Área sob a curva

Fórmula adequada para a estimativa de uma depuração de car- boplatina de um paciente para o uso na Fórmula de Chatelut:

para machos = (0,134 χ peso) + (218 χ peso χ (1-0,00457 χ ida- de)/creat. de soro)

para fêmeas = (0,134 χ peso) + 0,686x (218 χ peso χ (1-0,00457 χ idade)/creat. de soro)

Idade = idade em anos χ = multiplicado peso = peso em kg creat. de soro = a concentração de soro de creatinina A quantidade de carboplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, carboplatina é administrada como uma infusão i.v..

Em geral, a oxaliplatina pode ser administrada ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, oxaliplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 50 mg a 500 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 80 mg a 300 mg dentro de um ciclo. Se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de cinco semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 100 a 500 mg. Se a duração do ciclo for cerca de duas semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao pa- ciente em uma quantidade de 50 a 250 mg. De preferência, a quantidade de oxaliplatina é administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, oxali- platina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 80 a 150 mg/m2 dentro de um ciclo, por exemplo, cerca de 130 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de quatro semanas. Alternativamente, a oxaliplatina é de preferência adminis- trada ao paciente em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 dentro de um ci- clo, por exemplo, cerca de 85 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente se a duração do ciclo for cerca de duas semanas.

A quantidade de oxaliplatina pode ser administrada em uma ou

mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, oxaliplatina é administrada como uma infusão i.v.. Em geral, o etoposídeo pode ser administrado ao paciente como é conhecido na técnica. De prefe- rência, etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 300 mg a 1000 mg, mais de preferência de 500 a 900 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de etoposí- deo administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela super- fície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de prefe- rência o etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 200 mg/m2 a 600 mg/m2, mais de preferência de 250 mg/m2 a 450 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 300 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de etoposídeo a ser administrada ao paciente é dividida em três cerca de por- ções iguais que são administradas ao paciente em três diferentes dias, de preferência três dias consecutivos e mais de preferência três dias consecuti- vos no início de um ciclo com relação ao etoposídeo. Especialmente de pre- ferência, o etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2 por dia nos dias 1, 2 e 3 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com rela- ção ao etoposídeo, de preferência substancialmente sem uma pausa. O re- gime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao etoposídeo pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especial- mente 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio de cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, vinblastina e vincristina são administradas ao paciente como é conhecido na técnica e ainda mais de preferência como é descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos relacionados com e dados abaixo do parágrafo numerado [17]. Assim, um objeto preferido da presente invenção é um método de tra- tamento, de preferência um método de tratamento de SCLC, compreenden- do um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cerca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo: a) ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceutica- mente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-GIy-Asp- DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente a1) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia dentro da primeira semana, em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias dentro da primeira semana ou de preferência em uma quantidade de 2000 mg por dia em três diferentes dias, mais de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana do ciclo, a2) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia durante ca- da semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo, ou em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo; b) cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceutica- mente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 80 mg/m2 ou cerca de 100 mg/m2, dentro da primei- ra semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo, b2) de preferência, não mais cisplatina é administrada ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; e opcionalmente c) Etoposídeo, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de prefe- rência etoposídeo, são administrados ao paciente c1) em uma quantidade de 80 a 120 mg/m2, de preferência cerca de 100 mg/m2, por dia em três diferen- tes dias dentro da primeira semana, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana, c2) de preferência, não mais etoposídeo é administrado ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um outro objeto preferido da presente invenção é um mé- todo de tratamento, de preferência um método de tratamento de SCLC1 compreendendo um ou mais ciclos, de preferência de 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cerca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva- tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-Gly- Asp- DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

a1) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia dentro da primeira semana, em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias dentro da primeira semana ou de preferência em uma quantidade de 2000 mg por dia em três diferentes dias, mais de prefe- rência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana do ciclo,

a2) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferên- cia nos dias 8 e 15 do dito ciclo, ou em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias durante cada semana das semanas sub- sequentes ao dito ciclo;

b) carboplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis, de preferência carboplatina, são administrados ao pa- ciente

b1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da pri- meira semana do ciclo,

b2) de preferência, não mais carboplatina é administrada ao pa- ciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; e opcionalmente

c) Etoposídeo, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência etoposídeo, são administrados ao paci- ente

c1) em uma quantidade de 80 a 120 mg/m2, de preferência cer- ca de 100 mg/m2, por dia em três diferentes dias dentro da primeira semana, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana,

c2) de preferência, não mais etoposídeo é administrado ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um objeto especialmente preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de SCLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 di- as, em que em cada ciclo:

a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva- tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-Gly-

Asp-DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

a1) em uma quantidade de 2000 mg por dia em três diferentes dias, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana do ciclo,

a2) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferên- cia nos dias 8 e 15 do dito ciclo;

b) cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente

b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 80 mg/m2, por dia dentro da primeira sema- na do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b2) de preferência, não mais cisplatina é administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; e opcionalmente

c) Etoposídeo, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência etoposídeo, são administrados ao paci-

ente

c1) em uma quantidade de 80 a 120 mg/m2, de preferência cer- ca de 100 mg/m2, por dia em três diferentes dias dentro da primeira semana, * de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana,

Assim, um outro objeto especialmente preferido da presente in- venção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamen- to de SCLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em que em cada ciclo: a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de prefe- rência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), são administrados ao paciente • a1) em uma quantidade de 2000 mg por dia em três diferentes

dias, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana do ciclo,

b1) em uma quantidade como descrita aqui como AUC 5-7 e >· 20 mais de preferência descritos aqui como AUC 6, dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo, e opcional- mente

ente

c1) em uma quantidade de 80 a 120 mg/m2, de preferência cer- ca de 100 mg/m2, por dia em três diferentes dias dentro da primeira semana, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana, c2) de prefe- rência, não mais etoposídeo é administrado ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um objeto ainda mais preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de S- CLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 di- as, em que in cada ciclo: a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus de- rivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ci- clo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), são administrados ao paciente

a1) em uma quantidade de 2000 mg por dia nos dias 1, 2, 3, 8 e do dito ciclo;

b) um agente terapêutico contendo platina, ou

b') cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo, b'2) de preferência, não mais cisplatina é administrada ao paciente du- rante as semanas subsequentes ao dito ciclo; ou

b") carboplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, de preferência carboplatina, são administrados ao paciente

b"1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferên- cia no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b"2) de preferência, não mais carboplatina é administrada ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; e opcionalmente

c1) em uma quantidade de 80 a 120 mg/m2, de preferência cer- ca de 100 mg/m2, por dia em três diferentes dias dentro da primeira semana, de preferência nos dias 1, 2 e 3, dentro da primeira semana, c2) de preferência, não mais etoposídeo é administrado ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Nos métodos de tratamento descritos acima, o(s) um ou mais ci- clos de preferência significam um ou mais ciclos substancialmente sem uma pausa. Nos métodos de tratamento descritos acima, a administração da cis- platina e/ou da carboplatina pode ser substituída pela administração de oxa- liplatina, de preferência a administração de oxaliplatina como descrito aqui.

Um outro objeto especialmente preferido da presente invenção refere-se ao uso de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg- Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), para a fabricação de um medicamento a ser usa- do nos métodos de tratamento descritos acima.

Um outro objeto da presente invenção é:

o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), em que o medicamento deve ser usado em combinação com a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e opcionalmente

b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação, de preferência como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos.

Em geral, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) podem ser administrados em uma quantidade e/ou um re- gime como é conhecido na técnica para o composto respectivo.

De preferência, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são administrados em uma quantidade e/ou um regime como é descrito acima e/ou abaixo de para o composto respectivo.

[24] O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e os pa- rágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

i) o pelo menos um Iigante de integrina específico compreende um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitáveis,

ii) o câncer é câncer de pulmão de célula não-pequena (NS-

CLC),

iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapêuticos contendo platina,

iv) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos opcionais outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados do gru- po que consiste em inibidores de EGFR, alcalóides citostáticos e antimeta- bolitos, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Agentes quimioterapêuticos de alquilação nesse aspecto são de preferência selecionados de derivados de platina, mais de preferência oriun- dos dos derivados de platina Cisplatina, Carboplatina e Oxaliplatina; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Antimetabolitos nesse aspecto são de preferência selecionados de: Antifolatos, mais de preferência selecionados dos antifolatos Metotrexa- to, Raltitrexed, e Pemetrexed;

Antagonistas de purina, mais de preferência oriundos dos anta- gonistas de purina 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, 2'-Desoxicoformicina, Fludarabinfosfato e 2-Clodeoxiadenosina;

Inibidores de redutase de ribonuceotídeo (inibidores de RNR), mais de preferência Hidroxiureia; e seus derivados, sais e/ou solvatos far- maceuticamente aceitáveis.

Alcalóides citostáticos nesse aspecto são de preferência sele-

cionados de: derivados de Podofilotoxina, mais de preferência oriundos dos derivados de podofilotoxina Etoposídeo e Teniposídeo;

Vinca alcalóides, mais de preferência oriundos do vinca alcalói- des Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina; Taxanos, mais de preferência oriundos dos taxanos Docetaxel e

Paclitaxel; e

Derivados de camptotecina, mais de preferência oriundos dos derivados de camptotecina Irinotecano e Topotecano; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Inibidores de EGFR nesse aspecto são de preferência selecio-

nados do grupo que consiste em: Biológicos de Anti-EGFR, mais de prefe- rência oriundos dos biológicos de Anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalu- tumumab, nimotuzumab e matuzumab; e compostos de anti-EGFR quimica- mente derivados, mais de preferência oriundos dos compostos de anti-EGFR quimicamente derivados gefitinib, erlotinib e lapatinib; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Inibidores de EGFR nesse aspecto são mais de preferência se- lecionados do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumu- mab, nimotuzumab e matuzumab; e seus derivados, sais e/ou solvatos far- maceuticamente aceitáveis.

Inibidores de EGFR nesse aspecto são especialmente de prefe- rência selecionados do grupo que consiste em cetuximab e matuzumab; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, a cisplatina, carboplatina e/ou oxaliplatina são administradas ao paciente como é conhecido na técnica e ainda mais de preferência como é descrito acima e/ou abaixo. Mais de preferência, a cis- platina, carboplatina e/ou oxaliplatina são administradas ao paciente como é descrito nos parágrafos após o parágrafo numerado [14] e de preferência antes do parágrafo numerado [15] e/ou como é descrito nos parágrafos após o parágrafo numerado [23] e de preferência antes do parágrafo numerado

[24],

[25] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co-

mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito no parágrafo numerado [24]; e os parágrafos direta- mente relacionados aos mesmos, em que

i) o agente quimioterapêutico contendo platina é selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina e oxaliplatina,

ii) o antimetabolito é selecionado do grupo que consiste em anti- folatos e antagonistas de pirimidina, e

iii) o alcalóide citostático é selecionado do grupo que consiste em vinca alcalóides, podofilotoxinas e taxanos,

iv) o inibidor de EGFR é selecionado do grupo que consiste em

biológicos de compostos quimicamente derivados e de anti-EGFR; e os seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[26] O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência co- mo descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especi- almente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] e

[25]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o inibi- dor de EGFR é selecionado do grupo que consiste em cetuximab, panitu- mumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou o grupo que consis- te em gefitinib, erlotinib e lapatinib, o alcalóide citostático é selecionado do

grupo que consiste em vinorelbina e vincristina e/ou o grupo que consiste em paclitaxel e docetaxel, e o antimetabolito é selecionado do grupo que consis- te em gencitabina e pemetrexed.

Em geral, os inibidores de EGFR selecionados do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matu- zumab e/ou o grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, podem ser administrados ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, cetuximab é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg a 3000 mg, mais de preferência de 800 a 2500 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de cetuximab administrada ao paci- ente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o cetuximab é admi- nistrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, mais de preferência de 750 mg/m2 a 1500 mg/m2, e especialmente de 750 mg/m2 a 1000 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 750 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 900 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 1150 mg/m2 ou cerca de 1600 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, mais de preferência três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de cetuximab a ser administrada ao paciente é dividida em três ou quatro porções que são administradas ao pa- ciente em três ou quatro diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana por três ou quatro semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três ou quatro semanas consecutivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao cetuximab. Especialmente de preferência, a quantidade de cetuximab a ser administrada ao paciente é dividida em três ou quatro por- ções compreendendo ou que consiste em 200 a 500 mg/m2 que são admi- nistrados ao paciente nos três ou quatro diferentes dias, de preferência sele- cionados de um dia dentro de uma semana por três ou quatro semanas con- secutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três ou quatro semanas consecutivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira se- mana de um ciclo com relação ao cetuximab. Especialmente de preferência nesse regime, o cetuximab é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2 por dia em um dia durante a primeira semana das três ou quatro semanas consecutivas, seguido por uma administração de cerca de 250 mg/m2 por dia em um dia durante cada uma das consecutivamente após duas ou três outras semanas de um ciclo que consiste em cerca de três semanas (cerca de 21 dias) ou que consiste em cerca de quatro semanas (cerca de 28 dias). De preferência o ciclo começa com a primeira administração no dia 1 da primeira semana.

Ainda mais de preferência, o cetuximab é administrado ao paci- ente em uma quantidade de cerca de 400 mg/m2 por dia no dia 1 e em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia nos dias 8 e 15 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias.

Alternativamente, o cetuximab é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia nos dias 1, 8 e 15.

De preferência, matuzumab é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg a 3000 mg, mais de preferência de 800 a 2500 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de matuzumab administrada ao pa- ciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o matuzumab é ad- ministrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, mais de preferência de 750 mg/m2 a 1750 mg/m2, e especialmente de 800 mg/m2 a 1600 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 600 mg/m2, cerca de 800 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 1200 mg/m2 ou cerca de 1600 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, mais de preferência três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de matuzumab a ser administrada ao paciente ou é dividida em duas ou três porções que são administradas ao paciente nos dois ou três diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana para duas ou três semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de duas ou três semanas consecutivas, de preferência inici- ando -se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao matuzumab, ou a quantidade total a ser administrada dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas é adminis- trada em um dia dentro de uma primeira semana do dito período de tempo, de preferência no dia 1 da dita primeira semana. Especialmente de preferên- cia, a quantidade de matuzumab a ser administrada ao paciente é dividida em duas porções compreendendo ou que consiste em 600 a 1000 mg/m2, por exemplo, cerca de 800 mg/m2, que são administrados ao paciente nos dois diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana por duas semanas consecutivas (isto é, em um dia dentro de uma primeira semana e em um dia dentro de uma segunda semana) e mais de preferência em cada dia 1 duas semanas consecutivas, de preferência inici- ando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao matuzumab. Alternativamente de preferência o matuzumab é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 1600 mg/m2 por dia em um dia durante a primeira semana de três ou quatro semanas consecutivas. Assim, um ciclo com relação o matuzumab de preferência consiste em cerca de três semanas (cerca de 21 dias) ou cerca de quatro semanas (cerca de 28 dias), mais de preferência cerca de três semanas (cerca de 21 dias). De preferên- cia, o ciclo começa com a primeira administração no dia 1 da primeira sema- na.

Ainda mais de preferência, o matuzumab é administrado ao pa- ciente em uma quantidade de cerca de 800 mg/m2 por dia nos dias 1 e 8 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. Alternativamente mais de prefe- rência, o matuzumab é administrado ao paciente em uma quantidade de desde 1600 mg/m2, por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias.

Em geral, alcalóides citostáticos, especialmente alcalóides citos- táticos selecionados do grupo que consiste em vinorelbina, vincristina, pacli- taxel e docetaxel, podem ser administrados ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, vinorelbina é administrada ao paciente em uma quantidade de 25 mg a 250 mg, mais de preferência de 50 a 150 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quanti- dade de vinorelbina administrada ao paciente é dada em mg por metro qua- drado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o vinorelbina é administrado ao paciente em uma quan- tidade de 20 mg/m2 a 100 mg/m2, mais de preferência de 40 mg/m2 a 60 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 25 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um perí- odo de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de pre- ferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quan- tidade de vinorelbina a ser administrada ao paciente é dividida em duas cer- ca de porções iguais que são administradas ao paciente nos dois diferentes dias, de preferência uma dia dentro de uma primeira semana e uma dia den- tro de uma segunda semana, de preferência dia 1 de uma primeira semana e dia 1 de uma segunda semana, por exemplo, no dia 1 e dia 8 de um ciclo com relação ao vinorelbina. Especialmente de preferência, o vinorelbina é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 25 mg/m2 por dia nos dias 1 e 8 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência de 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação a vinorelbina, de prefe- rência substancialmente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao vinorelbina pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, docetaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de 50 mg a 500 mg, mais de preferência de 100 a 250 mg, den- tro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quanti- dade de docetaxel administrada ao paciente é dada em mg por metro qua- drado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o docetaxel é administrado ao paciente em uma quanti- dade de 25 mg/m2 a 150 mg/m2, mais de preferência de 50 mg/m2 a 100 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um perí- odo de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de pre- ferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quan- tidade de docetaxel a ser administrada ao paciente é administrada em um dia, de preferência no dia 1 dentro de uma primeira semana, mais de prefe- rência dia 1 de uma primeira semana de um ciclo com relação ao docetaxel. Especialmente de preferência, o docetaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que con- siste em cerca de 21 dias. De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação ao docetaxel, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao docetaxel po- de ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e espe- cialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de 100 mg a 1000 mg, mais de preferência de 200 a 800 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de paclitaxel administrada ao paci- ente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o paclitaxel é admi- nistrado ao paciente em uma quantidade de 100 mg/m2 a 500 mg/m2, mais de preferência de 120 mg/m2 a 350 mg/m2, por exemplo, em uma quantida- de de cerca de 135 mg/m2, cerca de 150 mg/m2, cerca de 175 mg/m2, cerca de 250 mg/m2, cerca de 270 mg/m2 ou cerca de 300 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de paclitaxel a ser administrada ao paci- ente é administrada em um dia, de preferência no dia 1 dentro de uma pri- meira semana, mais de preferência dia 1 de uma primeira semana de um ciclo com relação ao paclitaxel.

Alternativamente e também de preferência, a quantidade de pa- clitaxel a ser administrada ao paciente é dividida em três cerca de porções iguais que são administradas ao paciente em três diferentes dias, de prefe- rência selecionadas de um dia dentro de uma semana por três semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três semanas consecu- tivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao paclitaxel. Especialmente de preferência nesse re- gime, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 por dia no dia 1 de três semanas consecutivas de um ciclo que consiste em cerca de três semanas (cerca de 28 dias), de prefe- rência iniciando-se a administração no dia 1 da primeira semana do ciclo de cerca de quatro semanas, e terminando o ciclo com a quarta semana sem uma administração.

Especialmente de preferência, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em uma quantidade de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias, ou em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 por dia no dia 1, dia 8 e dia de um ciclo que consiste em cerca de 28 dias.

Por exemplo, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias como uma infusão i.v. durante 16 a 26 h (horas) no dia respectivo, de preferência durante cerca de 24 h, em uma quantidade de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias como uma infusão i.v. durante 1 a 6 horas, de preferência durante cerca de 3 h no dia respectivo, ou em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m por dia no dia 1, dia 8 e dia 15 de um ciclo que consiste em cerca de 28 dias como uma infusão i.v. durante 1 a 6 horas, de preferência durante cerca de 3 h, nos dias respectivos.

De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação ao paclitaxel, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regi- me/procedimento inteiro descrito acima com relação ao paclitaxel pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmen- te de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

Em geral, alcalóides citostáticos, especialmente alcalóides citos- táticos selecionados do grupo que consiste em derivados de podofilotoxina, e especialmente o derivado de podofilotoxina etoposídeo, podem ser admi- nistrados ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 300 mg a 1000 mg, mais de preferência de 500 a 900 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quan- tidade de etoposídeo administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondente- mente, mais de preferência o etoposídeo é administrado ao paciente em uma quantidade de 200 mg/m2 a 600 mg/m2, mais de preferência de 250 mg/m2 a 450 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 300 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de etoposídeo a ser administrada ao paciente é dividida em três cerca de porções iguais que são administradas ao paciente em três diferentes dias, de preferência três dias consecutivos e mais de pre- ferência três dias consecutivos no início de um ciclo com relação ao etoposí- deo. Especialmente de preferência, o etoposideo é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2 por dia nos dias 1, 2 e 3 ou nos dias 3, 4 ou 5 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação ao etoposideo, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao etoposideo pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime. Se o etoposideo for administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2 por dia nos dias 3, 4 ou 5 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias, o início do ciclo com relação ao etoposi- deo é de preferência disparado pela administração, de preferência a primeira administração de um outro agente terapêutico de acordo com a invenção e especialmente de preferência disparado pela administração de um agente quimioterapêutico de alquilação e/ou a administração do Iigante de integrina específico como descrito aqui.

Em geral, antimetabolitos, especialmente antimetabolitos sele- cionados do grupo que consiste em gencitabina e pemetrexed, podem ser administrados ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, gencitabina é administrada ao paciente em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg, mais de preferência de 1200 a 6000 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quan- tidade de gencitabina administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondente- mente, mais de preferência a gencitabina é administrada ao paciente em uma quantidade de 1000 mg/m2 a 5000 mg/m2, mais de preferência de 2000 mg/m2 a 3000 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 2000 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de gencitabina a ser administrada ao paciente é dividida em duas cerca de porções iguais que são administradas ao paciente nos dois diferentes dias, de preferência uma dia dentro de uma primeira se- mana e uma dia dentro de uma segunda semana, de preferência dia 1 de uma primeira semana e dia 1 de uma segunda semana, por exemplo, no dia 1 e dia 8 de um ciclo com relação à gencitabina. Especialmente de preferên- cia, a gencitabina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 1000 mg/m2 por dia nos dias 1 e 8 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e es- pecialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação à gen- citabina, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regi- me/procedimento inteiro descrito acima com relação à gencitabina pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmen- te 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pau- sa no meio cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, pemetrexed é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg a 2000 mg, mais de preferência de 800 a 1500 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quan- tidade de pemetrexed administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondente- mente, mais de preferência o pemetrexed é administrado ao paciente em uma quantidade de 300 mg/m2 a 700 mg/m2, mais de preferência de 400 mg/m2 a 600 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 500 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de pemetrexed a ser administrada ao paciente é administrada ao paciente em um dia dentro de uma primeira semana, de preferência dia 1 de uma primeira semana, por exemplo, no dia 1 de um ci- cio com relação à pemetrexed. Especialmente de preferência, o pemetrexed é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação à pemetrexed, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação à pemetrexed pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [26]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

i) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) são selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina,

ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em biológicos de Anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumu- mab, nimotuzumab e matuzumab e os vinca alcalóides vinorelbina e vincris- tina.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [27]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

i) o pelo menos um Iigante de integrina específico é selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis,

ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) são selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e

iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) compreendem:

alfa) um ou mais biológicos de Anti-EGFR, selecionados do gru- po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, e opcionalmente

beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos alcalóides citostáticos vinorelbina e vincristina.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [28]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantida- de de 400 mg a 6000 mg por semana.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [29]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantida- de de 1500 mg a 5000 mg por semana.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [30]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma vez se- manalmente para o esquema semanal de administração de três vezes que consiste em cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg por administração.

Mais de preferência, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistrados ao paciente como descrito em um ou mais dos parágrafos nume- rados [I] a [XI] e especialmente como descrito em um ou mais dos parágra- fos [I] a [XI] que referem-se a NSCLC.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [24] a [31]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) selecionado do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina são administrados ao paciente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas, e

iü) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) compreendem:

alfa) um ou mais biológicos de Anti-EGFR, selecionados do gru- po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, administrados ao paciente em uma quantidade de 200 a 2000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 se- manas, e opcionalmente

beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos alcalóides citostáticos vinorelbina e vincristina, o grupo que consis- te em paclitaxel e docetaxel, e/ou o grupo que consiste nos antimetabolitos gencitabina e pemetrexed, administrado ao paciente em uma quantidade de a 6000 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas.

Assim, um objeto preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de NSCLC, com- preendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de prefe- rência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cer- ca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva- tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência cicio-(Arg-Gly- Asp- DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

a1) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia dentro cada semana do ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana do ciclo, ou

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana,

b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 80 mg/m2 ou cerca de 100 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b2) de preferência, cisplatina não é mais administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente

c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe- rência cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2, mais de preferência cer- ca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de prefe- rência no dia 1 da primeira semana,

a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana e mais de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo; e opcionalmente

e) Vinorelbina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência vinorelbina, são administrados ao pacien- te

e1) em uma quantidade de 10 a 50 mg/m2, de preferência cerca de 25 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência dia 1 da primeira semana, e em um dia dentro do segunda semana, de pre- ferência no dia 1 da segunda semana,

e2) de preferência, vinorelbina não é mais administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um outro objeto preferido da presente invenção é um mé- todo de tratamento, de preferência um método de tratamento de NSCLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cerca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva- tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-GIy- Asp- DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

b1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferên- cia no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b2) de preferência, carboplatina não é mais administrada ao pa- ciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe- rência cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2, mais de preferência cer- ca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de prefe- rência no dia 1 da primeira semana,

a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana e mais j de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo; e opcionalmente e) Vinorelbina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti-

* camente aceitáveis, de preferência vinorelbina, são administrados ao pacien- te

Assim, um objeto especialmente preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de NSCLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia nos dois diferentes

dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana, b) cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente

b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 80 mg/m2, por dia em um dia dentro da pri- meira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo, b2) de preferência, cisplatina não é mais administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe-

* rência cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2, mais de preferência cer- ca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de prefe- rência no dia 1 da primeira semana,

Assim, um outro objeto especialmente preferido da presente in- venção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamen- to de NSCLC, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ci- clos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em que em cada ciclo: *■ a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva-

tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana, b) carboplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceu-

■ ticamente aceitáveis, de preferência carboplatina, são administrados ao pa- ciente

c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- >■ 20 camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente

c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe- rência cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2, mais de preferência cer- ca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de prefe- rência no dia 1 da primeira semana, a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência

cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana e mais de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo; e opcionalmente

e) Vinorelbina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti-

camente aceitáveis, de preferência vinorelbina, são administrados ao pacien- te e1) em uma quantidade de 10 a 50 mg/m2, de preferência cerca de 25 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência dia 1 da primeira semana, e em um dia dentro do segunda semana, de pre- ferência no dia 1 da segunda semana, e2) de preferência, vinorelbina não é mais administrada ao paci-

ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um objeto ainda mais preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de NS- CLC1 compreendendo um ou mais ciclos, de preferência de 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de " 21 dias, em que em cada ciclo:

a1) em uma quantidade de cerca de 2000 mg por dia em um dia

dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dias 1, 8 e 15 do ciclo,

b) um agente terapêutico contendo platina, ou

b') cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferên-

cia em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b'2) de preferência, cisplatina não é mais administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; ou

b"1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferên- cia no dia 1 da primeira semana do ciclo, b"2) de preferência, carboplatina não é mais administrada ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe-

rência cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2, mais de preferência cer- ca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de prefe- rência no dia 1 da primeira semana, a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de " cada semana e mais de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo;

e opcionalmente

e1) em uma quantidade de 10 a 50 mg/m2, de preferência cerca de 25 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência dia 1 da primeira semana, e em um dia dentro do segunda semana, de pre- ferência no dia 1 da segunda semana, e2) de preferência, vinorelbina não é mais administrada ao paci-

ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Nos métodos de tratamento descritos acima, o(s) um ou mais ci- clos de preferência significam um ou mais ciclos substancialmente sem uma pausa.

Nos métodos de tratamento descritos acima, a administração da

cisplatina e/ou da carboplatina pode ser substituída pela administração de oxaliplatina, de preferência a administração de oxaliplatina como descrito aqui.

Um outro objeto da presente invenção é:

o uso de pelo menos um Iigante de integrina específico para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de cabeça e de pescoço, de preferência câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (SCCHN), em que o medicamento deve ser usado em combinação com

a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e op- cionalmente

b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen-

~ tes quimioterapêuticos de alquilação, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis; de preferência como descrito acima e/ou a - baixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos nume- rados [1] a [14] e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos. Em geral, o pelo menos um Iigante de integrina específico, o(s)

um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a), e/ou o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) podem ser administrados em uma quantidade e/ou um re- gime como é conhecido na técnica para o composto respectivo.

O uso como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que i) o pelo menos um Iigante de integrina específico compreende

um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e sais farmacêutica- * mente aceitáveis,

ii) o câncer é câncer de cabeça e de pescoço, de preferência câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (SCCHN),

iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste

em agentes quimioterapêuticos contendo platina,

iv) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos opcio- nais, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados

do grupo que consiste em inibidores de EGFR, alcalóides citostáticos e an- " timetabolitos; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente acei- táveis.

Agentes quimioterapêuticos de alquilação nesse aspecto são de preferência selecionados de: Derivados de platina, mais de preferência oriundos dos deriva-

dos de platina Cisplatina, Carboplatina e Oxaliplatina;

e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.

Inibidores de EGFR nesse aspecto são de preferência selecio- > 20 nados do grupo que consiste em:

Biológicos de Anti-EGFR, mais de preferência oriundos dos bio- lógicos de Anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab; e compostos de anti-EGFR quimicamente derivados, mais de preferência oriundos dos compostos de anti-EGFR quimicamente derivados gefitinib, erlotinib e lapatinib; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis.

Alcalóides citostáticos nesse aspecto são de preferência sele- cionados de:

Derivados de PodofiIotoxina, mais de preferência oriundos dos derivados de podofilotoxina Etoposídeo e Teniposídeo;

Vinca alcalóides, mais de preferência oriundos dos vinca alca- lóides Vinblastina, Vincristina1 Vindesina e Vinorelbina; Taxanos, mais de preferência oriundos dos taxanos Docetaxel e

Paclitaxel; e

Antimetabolitos nesse aspecto são de preferência selecionados

de:

Antifolatos1 mais de preferência selecionados dos antifolatos Metotrexato, Raltitrexed, e Pemetrexed; Antagonistas de purina, mais de preferência oriundos dos antagonistas de purina 6- Mercaptopurina, 6- Tioguanina, 2'-Desoxicoformicina, Fludarabinfosfato e 2-Clodeoxiadenosina;

Inibidores de redutase de ribonulceotídeo (inibidores de RNR), mais de preferência Hidroxiureia; e seus derivados, sais e/ou solvatos far- maceuticamente aceitáveis.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33];

e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

iii) o alcalóide citostático é selecionado do grupo que consiste em vinca alcalóides e taxanos, e

iv) o inibidor de EGFR é selecionado do grupo que consiste em biológicos de compostos quimicamente derivados e de anti-EGFR.

Antifolatos nesse aspecto são de preferência selecionados de Metotrexato, Raltitrexed, e Pemetrexed; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Antagonistas de pirimidina nesse aspecto são de preferência se- lecionados de 5-Fluorouracila, Capecitabina, Citosinarabinosídeo e Difluoro- desoxicitidina, mais de preferência 5-Fluorouracila;

e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá-

veis.

Vinca alcalóides nesse aspecto são de preferência selecionados de Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina, mais de preferência Vi- norelbina;

e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá-

veis.

Taxanos nesse aspecto são de preferência selecionados de Do- cetaxel e Paclitaxel, mais de preferência Paclitaxel; e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Biológicos de Anti-EGFR nesse aspecto são de preferência se- lecionados de cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e ma- tuzumab, mais de preferência de cetuximab e matuzumab;

e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.

Compostos quimicamente derivados de anti-EGFR nesse aspec- to são de preferência selecionados de gefitinib, erlotinib e lapatinib;

e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitá- veis.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33] ou [34]; e os parágrafos dire- tamente relacionados aos mesmos, em que 33 ou 34, em que o inibidor de EGFR é selecionado do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou o grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, o alcalóide citostático é selecionado do grupo que consiste em vinorelbina e vincristina e/ou o grupo que consiste em pacli- taxel e docetaxel, e o antimetabolito é selecionado do grupo que consiste em 5-fluorouracila e pemetrexed. De preferência, a cisplatina, carboplatina e/ou oxaliplatina são administrados ao paciente como é conhecido na técnica e ainda mais de preferência como é descrito acima e/ou abaixo. Mais de preferência, a cis- platina, carboplatina e/ou oxaliplatina são administradas ao paciente como é descrito nos parágrafos após o parágrafo numerado [14] e de preferência antes do parágrafo numerado [15] e/ou como é descrito nos parágrafos após o parágrafo numerado [23] e de preferência antes do parágrafo numerado [24].

Em geral, o cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzu- mab matuzumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib, vinorelbina, vincristina, paclita- - xel, docetaxel, 5-fluorouracila e pemetrexed podem ser administrados ao paciente como é conhecido na técnica e/ou como descrito aqui.

De preferência, cetuximab é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg a 3000 mg, mais de preferência de 800 a 2500 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem, de preferência, ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de cetuximab administrada ao paci- ente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2.

Correspondentemente, mais de preferência o cetuximab é admi- nistrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, mais de preferência de 750 mg/m2 a 1500 mg/m2, e especialmente de 750 mg/m2 a 1000 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 750 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 900 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 1150 mg/m2 ou cerca de 1600 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, mais de preferência três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de cetuximab a ser administrada ao paciente é dividida em três ou quatro porções que são administradas ao pa- ciente nos três ou quatro diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana por três ou quatro semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três ou quatro semanas consecutivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao cetuximab. Especialmente de preferência, a quantidade de cetuximab a ser administrada ao paciente é dividida em três ou quatro por- ções compreendendo ou que consiste em 200 a 500 mg/m2 que são admi- nistrados ao paciente nos três ou quatro diferentes dias, de preferência sele- cionados de um dia dentro de uma semana por três ou quatro semanas con- secutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três ou quatro semanas consecutivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira se- mana de um ciclo com relação ao cetuximab. Especialmente de preferência nesse regime, o cetuximab é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 ou cerca de 400 mg/m2 por dia em um dia durante a primeira semana das três ou quatro semanas consecutivas, seguido por uma administração de cerca de 250 mg/m2 por dia em um dia durante cada uma das consecutivamente após duas ou três outras semanas de um ciclo que consiste em cerca de três semanas (cerca de 21 dias) ou que consiste em cerca de quatro semanas (cerca de 28 dias). De preferência o ciclo começa com a primeira administração no dia 1 da primeira semana.

De preferência, matuzumab é administrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg a 3000 mg, mais de preferência de 800 a 2500 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de matuzumab administrada ao pa- ciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o matuzumab é ad- ministrado ao paciente em uma quantidade de 500 mg/m2 a 2000 mg/m2, mais de preferência de 750 mg/m2 a 1750 mg/m2, e especialmente de 800 mg/m2 a 1600 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 600 mg/m2, cerca de 800 mg/m2, cerca de 1000 mg/m2, cerca de 1200 mg/m2 ou cerca de 1600 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, mais de preferência três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de matuzumab a ser administrada ao paciente é ou dividida em duas ou três porções que são administradas ao paciente nos dois ou três diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana por duas ou três semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de duas ou três semanas consecutivas, de preferência inici- ando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao matuzumab, ou a quantidade total a ser administrada dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas é adminis- trada em um dia dentro de uma primeira semana do dito período de tempo, de preferência no dia 1 da dita primeira semana. Especialmente de preferên- cia, a quantidade de matuzumab a ser administrada ao paciente é dividida em duas porções compreendendo ou que consiste em 600 a 1000 mg/m2, por exemplo, cerca de 800 mg/m2, que são administrados ao paciente nos dois diferentes dias, de preferência selecionados de um dia dentro de uma semana de duas semanas consecutivas (isto é, em um dia dentro de uma primeira semana e em um dia dentro de uma segunda semana) e mais de preferência em cada dia 1 de duas semanas consecutivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao matuzumab. Alternativamente de preferência o matuzumab é administra- do ao paciente em uma quantidade de cerca de 1600 mg/m2 por dia em um dia durante a primeira semana de três ou quatro semanas consecutivas. As- sim, a ciclo com relação o matuzumab de preferência consiste em cerca de três semanas (cerca de 21 dias) ou cerca de quatro semanas (cerca de 28 dias), mais de preferência cerca de três semanas (cerca de 21 dias). De pre- ferência, o ciclo começa com a primeira administração no dia 1 da primeira semana.

Ainda mais de preferência, o matuzumab é administrado ao pa- ciente em uma quantidade de cerca de 800 mg/m2 por dia nos dias 1 e 8 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias.

Alternativamente mais de preferência, o matuzumab é adminis- trado ao paciente em uma quantidade de desde 1600 mg/m2, por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, paclitaxel é administrado ao paciente em uma

- quantidade de 100 mg a 1000 mg, mais de preferência de 200 a 800 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro sema- nas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quantidade de paclitaxel administrada ao paci- ente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o paclitaxel é admi- nistrado ao paciente em uma quantidade de 100 mg/m2 a 500 mg/m2, mais de preferência de 120 mg/m2 a 350 mg/m2, por exemplo, em uma quantida- de de cerca de 135 mg/m2, cerca de 150 mg/m2, cerca de 175 mg/m2, cerca de 250 mg/m2, cerca de 270 mg/m2 ou cerca de 300 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas ou cerca de quatro semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de paclitaxel a ser administrada ao paci- ente é administrada em um dia, de preferência no dia 1 dentro de uma pri- meira semana, mais de preferência dia 1 de uma primeira semana de um ciclo com relação ao paclitaxel.

Alternativamente e também de preferência, a quantidade de pa- clitaxel a ser administrada ao paciente é dividida em três cerca de porções iguais que são administradas ao paciente em três diferentes dias, de prefe- rência selecionados de um dia dentro de uma semana por três semanas consecutivas e mais de preferência em cada dia 1 de três semanas consecu- tivas, de preferência iniciando-se com dia 1 dentro da primeira semana de um ciclo com relação ao paclitaxel. Especialmente de preferência nesse re- gime, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 por dia nos dias 1 de três semanas consecutivas de um ciclo que consiste em cerca de três semanas (cerca de 28 dias), de prefe- rência iniciando-se a administração no dia 1 da primeira semana do ciclo de cerca de quatro semanas, e terminando o ciclo com a quarta semana sem uma administração.

Especialmente de preferência, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em uma quantidade de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias, ou em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 por dia no dia 1, dia 8 e dia de um ciclo que consiste em cerca de 28 dias. Por exemplo, o paclitaxel é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias como uma infusão i.v. durante de 16 a 26 h (horas) no dia respectivo, de preferência durante cerca de 24 h, em uma quantidade de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 por dia no dia 1 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias como uma infusão i.v. durante 1 a 6 horas, de preferência durante cerca de 3 h no dia respectivo, ou em uma quantidade de 80 mg/m2 a 100 mg/m2 por dia no dia 1, dia 8 e dia 15 de um ciclo que consiste em cerca de 28 dias como uma infusão i.v. durante 1 a 6 horas, de preferência durante cerca de 3 h, nos dias respectivos.

Em geral, a 5-fluorouracila pode ser administrada ao paciente como é conhecido na técnica.

De preferência, 5-fluorouracila é administrada ao paciente em uma quantidade de 2000 mg a 15000 mg, mais de preferência de 3000 a 10000 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferên- cia dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos es- ses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de pre- ferência, a quantidade de 5-fluorouracila administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência a 5-fluorouracila é administrada ao paciente em uma quantidade de 1500 mg/m2 a 8000 mg/m2, mais de pre- ferência de 2500 mg/m2 a 7500 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 5000 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quantidade de 5-fluorouracila a ser administra- da ao paciente é dividida em cinco cerca de porções iguais que são adminis- tradas ao paciente nos cinco diferentes dias, de preferência cinco dias con- secutivos e mais de preferência cinco dias consecutivos no início de um ciclo com relação à 5-fluorouracila. Especialmente de preferência, a 5-fluoroura- cila é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 1000 mg/m2 por dia nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especial- mente cerca de 6 ciclos são aplicados ao paciente com relação à 5- fluorouracila, de preferência substancialmente sem uma pausa. O regi- me/procedimento inteiro descrito acima com relação à 5-fluorouracila pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência de uma a 12 vezes e espe- cialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedimento/regime.

De preferência, vinorelbina é administrado ao paciente em uma quantidade de 25 mg a 250 mg, mais de preferência de 50 a 150 mg, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um período de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de preferência ser considerados como um ciclo. Mais de preferência, a quanti- dade de vinorelbina administrada ao paciente é dada em mg por metro qua- drado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, mais de preferência o vinorelbina é administrado ao paciente em uma quan- tidade de 20 mg/m2 a 100 mg/m2, mais de preferência de 40 mg/m2 a 60 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 25 mg/m2, dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas e de preferência dentro de um perí- odo de tempo de cerca de três semanas, períodos esses que devem de pre- ferência ser considerados como um ciclo. Ainda mais de preferência, a quan- tidade de vinorelbina a ser administrada ao paciente é dividida em duas cer- - ca de porções iguais que são administradas ao paciente nos dois diferentes dias, de preferência uma dia dentro de uma primeira semana e uma dia den- tro de uma segunda semana, de preferência dia 1 de uma primeira semana e dia 1 de uma segunda semana, por exemplo, no dia 1 e dia 8 de um ciclo com relação ao vinorelbina.

Especialmente de preferência, o vinorelbina é administrado ao paciente em uma quantidade de cerca de 25 mg/m2 por dia nos dias 1 e 8 de um ciclo que consiste em cerca de 21 dias. De preferência, de 2 a 12 ciclos, mais de preferência 4 a 8 ciclos e especialmente cerca de 6 ciclos são apli- cados ao paciente com relação a vinorelbina, de preferência substancial- mente sem uma pausa. O regime/procedimento inteiro descrito acima com relação ao vinorelbina pode ser repetido uma ou mais vezes, de preferência de uma a 12 vezes e especialmente de 2 a 6 vezes, por exemplo, cerca de 5 vezes, de preferência com uma pausa no meio cada repetição do procedi- mento/regime.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33], [34] ou [35]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que i) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (a)

são selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapêuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação (b) são selecionados do grupo que consiste em biológicos de Anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumu- mab, nimotuzumab e matuzumab, os antimetabolitos 5-fluorouracila e peme- trexed, e os taxanos docetaxel e paclitaxel.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33], [34], [35] ou [36]; e os pará- grafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos antimetabolitos 5-fluorouracila e pemetrexed, e/ou o grupo que consiste em os taxanos docetaxel e paclitaxel.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33], [34], [35], [36] ou [37]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantida- de de 400 mg a 6000 mg por semana.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito no parágrafo numerado [33], [34], [35], [36], [37] ou [38]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em uma quantidade de 1500 mg a 5000 mg por semana.

Mais de preferência, ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistrados ao paciente como descrito em um ou mais dos parágrafos nume- rados [I] a [XI] e especialmente como descrito em um ou mais dos parágra- fos [I] a [XI] que referem-se a SCCHN.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [33] a [39]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente em um esquema de administração de uma vez a cinco vezes por semana que consiste em cerca de 500 mg ou em um esquema de administração de uma vez a três vezes por semana que consiste em cerca de 2000 mg por administração.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [33] a [40]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que

beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos antimetabolitos 5-fluorouracila e pemetrexed e/ou o grupo que con- siste em paclitaxel e docetaxel, administrados ao paciente em uma quanti- dade de 150 a 7500 mg em uma ou mais porções dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas.

A quantidade cisplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, cispla- tina é administrada como uma infusão i.v..

Em geral, a carboplatina pode ser administrada ao paciente co- mo é conhecida na técnica.

De preferência, carboplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 200 mg a 1000 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 300 mg a 800 mg dentro de um ciclo e especialmente de 400 a 700 mg den- tro de um ciclo. Ainda mais de preferência, a carboplatina é administrada ao paciente em um regime de AUC (Área sob a curva), mais especificamente um regime de AUC de 4-8 (4-8 mg/ml/min), de preferência um regime de AUC de 5-7 (5-7 mg/ml/min). Os princípios do regime de AUC ou administra- ção dosada são conhecidos na técnica. De preferência, as quantidades a serem administradas ao paciente no regime de AUC de acordo com a inven- ção são calculadas usando-se a fórmula de Calvert e/ou a fórmula de Chate- lut, de preferência a fórmula de Calvert. A fórmula de Calvert:

Dose de carboplatina (mg) = AUC χ (CrCI (ml/min) + 25); em que:

AUC = Área sob a curva ((mg/ml χ min)) χ = multiplicado

CrCI = Depuração de creatinina (do respectivo paciente) Fórmula de Chatelut:

Dosagem de carboplatina (mg) = AUC (mg/ml χ min) χ depuração de carboplatina (ml/min); em que:

AUC = Área sob a curva

Idade = idade em anos

χ = multiplicado peso = peso em kg creat. de soro = a concen- tração de soro de creatinina

A quantidade de carboplatina pode ser administrada em uma ou mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, carboplatina é administrada como uma infusão i.v..

Em geral, a oxaliplatina pode ser administrada ao paciente como é conhecida na técnica.

De preferência, oxaliplatina é administrada ao paciente em uma quantidade de 50 mg a 500 mg dentro de um ciclo, mais de preferência de 80 mg a 300 mg dentro de um ciclo. Se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de cinco semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 100 a 500 mg. Se a duração do ciclo for cerca de duas semanas, a oxaliplatina é de preferência administrada ao pa- ciente em uma quantidade de 50 a 250 mg. De preferência, a quantidade de - oxaliplatina é administrada ao paciente é dada em mg por metro quadrado pela superfície do paciente, isto é, em mg/m2. Correspondentemente, oxali- platina é de preferência administrada ao paciente em uma quantidade de 80 a 150 mg/m2 dentro de um ciclo, por exemplo, cerca de 130 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente Se a duração do ciclo for cerca de três ou cerca de quatro semanas. Alternativamente, a oxaliplatina é de preferência adminis- trada ao paciente em uma quantidade de 50 a 100 mg/m2 dentro de um ci- clo, por exemplo, cerca de 85 mg/m2 dentro de um ciclo, especialmente Se a duração do ciclo for cerca de duas semanas. A quantidade de oxaliplatina pode ser administrada em uma ou

mais porções, mais de preferência de 1 a 5 porções, ainda mais preferido de 1 a 3 e especialmente de preferência em uma porção em um dia. Em geral, oxaliplatina é administrada como uma infusão i.v..

Assim, um objeto preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de SCCHN, com- preendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de prefe- rência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cer- ca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a1) em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia nos 1 a 5 dias, de preferência 5 dias consecutivos dentro da primeira semana do ciclo, mais de preferência no dia 1, 2, 3, 4 e 5 da primeira semana do ciclo, e adi- cionalmente em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia em um dia den- tro da segunda e em um dia dentro da terceira semana e mais de preferên- cia no dia 8 e dia 15 do ciclo, ou alternativamente

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia em um ou dois dife- rentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, e mais de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana do ciclo;

e) 5-fluorouracila, os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, de preferência 5-fluorouracila é administrada ao paciente

e1) em uma quantidade de 500 a 1500 mg/m2, de preferência cerca de 1000 mg/m2, por dia no 2 a 5 dias, de preferência 4 dias e mais de *■ preferência 4 dias consecutivos, dentro da primeira semana do ciclo, ainda mais de preferência no dia 1, 2, 3 e 4 da primeira semana do ciclo,

e2) de preferência, 5-fluorouracila não é mais administrada ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo.

Assim, um outro objeto preferido da presente invenção é um mé-

todo de tratamento, de preferência um método de tratamento de SCCHN, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias ou cerca de 28 dias, de preferência cerca de 21 dias, em que em cada ciclo: a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solva-

* tos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg-Gly- Asp- DPhe-NMe-VaI), são administrados ao paciente

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia em um ou dois dife- - 20 rentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, e mais de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana do ciclo;

b) carboplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis, de preferência carboplatina, são administrados ao pa-

ciente

b1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferên- cia no dia 1 da primeira semana do ciclo, b2) de preferência, carboplatina não é mais administrada ao pa-

ciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana e mais de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo; e opcionalmente e) 5-fluorouracila, os seus derivados, solvatos e/ou sais farma-

- ceuticamente aceitáveis, de preferência 5-fluorouracila é administrada ao paciente

e1) em uma quantidade de 500 a 1500 mg/m2, de preferência cerca de 1000 mg/m2, por dia nos 2 a 5 dias, de preferência 4 dias e mais de preferência 4 dias consecutivos, dentro da primeira semana do ciclo, ainda mais de preferência no dia 1, 2, 3 e 4 da primeira semana do ciclo,

Assim, um objeto especialmente preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de SCCHN, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em que em cada ciclo:

a1) em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia nos 1 a 5 dias, de preferência 5 dias consecutivos dentro da primeira semana do ciclo, mais de preferência no dia 1, 2, 3, 4 e 5 da primeira semana do ciclo, e adi- cionalmente em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia em um dia den- tro da segunda e em um dia dentro do terceira semana e mais de preferên- cia no dia 8 e dia 15 do ciclo, ou alternativamente a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia em um ou dois dife- rentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, e mais de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana do ciclo, b) cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti-

camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo,

rência cerca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência no dia 1 da primeira semana,

e1) em uma quantidade de 500 a 1500 mg/m2, de preferência

cerca de 1000 mg/m2, por dia nos 2 a 5 dias, de preferência 4 dias e mais de preferência 4 dias consecutivos, dentro da primeira semana do ciclo, ainda mais de preferência no dia 1, 2, 3 e 4 da primeira semana do ciclo,

Assim, um outro objeto especialmente preferido da presente in- venção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamen- to de SCCHN, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ci- clos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 dias, em que em cada ciclo: a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, de prefe- rência ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), são administrados ao paciente

a1) em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia nos 1 a 5 dias, de preferência 5 dias consecutivos dentro da primeira semana do ciclo, mais de preferência no dia 1, 2, 3, 4 e 5 da primeira semana do ciclo, e adi- cionalmente em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia em um dia den- tro da segunda e em um dia dentro do terceira semana e mais de preferên- - cia no dia 8 e dia 15 do ciclo, ou alternativamente

a2) em uma quantidade de 2000 mg por dia em um ou dois dife- rentes dias dentro cada semana do ciclo, de preferência nos dois diferentes dias dentro cada semana do ciclo, e mais de preferência nos dias 1 e 4 ou 1 e 5 dentro cada semana do ciclo,

b2) de preferência, carboplatina não é mais administrada ao pa- ciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti-

camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe- rência cerca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência no dia 1 da primeira semana, a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência

Assim, um objeto ainda mais preferido da presente invenção é um método de tratamento, de preferência um método de tratamento de SC- CHN, compreendendo um ou mais ciclos, de preferência 2 a 12 ciclos, mais de preferência cerca de 6 ciclos, cada ciclo que consiste em cerca de 21 di- as, em que em cada ciclo:

a1) em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 8 e 15 do ciclo,

b) um agente terapêutico contendo platina, ou

b') cisplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cisplatina, são administrados ao paciente b1) em uma quantidade de 60 a 120 mg/m2, mais de preferência em uma quantidade de cerca de 100 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferência no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b'2) de preferência, não mais cisplatina é administrada ao paci- ente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo; ou

b") carboplatina, os seus derivados, solvatos e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, de preferência carboplatina, são administrados ao paciente b"1) em uma quantidade como descrita aqui, de preferência co- mo descrito aqui como AUC 5-7 e mais de preferência descritos aqui como AUC 6, por dia em um dia dentro da primeira semana do ciclo, de preferên- cia no dia 1 da primeira semana do ciclo,

b"2) de preferência, carboplatina não é mais administrada ao paciente durante as semanas subsequentes ao dito ciclo;

c) cetuximab, os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis, de preferência cetuximab são administrados ao paciente c1) em uma quantidade de cerca de 200 a 600 mg/m2, de prefe- rência cerca de 400 mg/m2, por dia em um dia dentro da primeira semana, de preferência no dia 1 da primeira semana, a2) em uma quantidade de 200 a 400 mg/m2, de preferência cerca de 250 mg/m2, por dia em um dia durante cada semana das semanas subsequentes ao dito ciclo, de preferência no dia 1 de cada semana e mais de preferência nos dias 8 e 15 do dito ciclo; e op- cionalmente

Nos métodos de tratamento descritos acima, a administração de uma cisplatina e/ou uma carboplatina pode ser substituída pela administra- ção de oxaliplatina, de preferência a administração de oxaliplatina como descrito aqui.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [22], [31] e [40]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que o esquema de administração semanal é aplicado de 1 a 52 vezes substancialmente sem uma pausa.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [23], [32] e [41]; e os parágrafos diretamente relacionados aos mesmos, em que a dita admi- nistração ao paciente dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas é repetido de 1 a 12 vezes substancialmente sem uma pausa.

O uso como descrito acima e/ou abaixo, de preferência como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [1] a [14] e especialmen- te como descrito em um ou mais dos parágrafos numerados [22], [23], [31], [32], [40], [41], [32], [40], [42] e [43]; e os parágrafos diretamente relaciona- dos aos mesmos, em que

a) o esquema de administração semanal com referência a o Ii- gante de integrina específico e

b) a administração ao paciente dentro de um período de tempo de 2 a 4 semanas

com referência a

i) o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação

e/ou

ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação,

série em paralelo por uma ou mais semanas. Resultados in vitro recentes mostram um aumento em deteriora- ção/morte de célula depois da combinação tratamento de linhas de células de câncer de pulmão, tais como A549, H157, H322, H460 e/ou H1975, com Iigantes de integrina específicos, tais como Vitaxina, Abegrina, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), e agentes coterapêuticos de câncer, tais como Cisplatina, Oxaliplatina, Vinblastina, Taxol, Gencitabina, Gleevec, Ires- sa, e radioterapia, de preferência radição de feixe externo e/ou radição de feixe externo fracionado. Os resultados sugerem que agentes coterapêuticos de câncer, tal como radiação, pode induzir expressão de integrinas relevan- tes nas células de câncer de pulmão, e/ou que o Iigante de integrina especí- - fico está agindo como amplificador de eficácia, por exemplo, como um aplifi- cador de rádio. Além do mais, aplicação combinada de pelo menos um Iigan- te de integrina específico e pelo menos um agente coterapêutico de câncer, de preferência radiação, resulta em morte de célula significativa e assim cur- vas de sobrevivência reduzida das respectivas células tratadas considera- velmente. Correspondentemente, as combinações parecem eficamente in- duzir morte celular, provavelmente devido a morte de célula mitótica e/ou apoptose, em células endoteliais e células de tumor, especialmente nas cé- lulas de câncer de pulmão e especialmente em células de câncer de pulmão de célula não-pequena. A extebsção de efeito pode depender do grau de expressão alvo isto é, expressão de integrina. Assim, os medicamentos e/ou métodos como descrito aqui podem ser eficazmente usados para tratar cân- cer de pulmão, e especialmente câncer de pulmão de célula pequena, cân- cer de pulmão de célula não-pequena e/ou sua metástase. Objeto da presente invenção é o uso de pelo menos um Iigante

de integrina específico, compreendendo ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores, em que o medicamento deve ser usado em combinação com a) um ou mais agentes quimioterapêuticos de alquilação, e op-

cionalmente

b) um ou mais outros agentes quimioterapêuticos, outros que não o pelo menos um Iigante de integrina específico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapêuticos de alquilação;

como descrito aqui e/ou radioterapia, de preferência radição de feixe externo, em que pelo menos o Iigante de integrina específico ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrados a um paciente em uma quantidade de 800 mg a 7000 mg por semana.

Opcionalmente, a quantidade de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência ciclo- (Arg-GIy-Asp- DPhe-N MeVaI), a ser administrada a um paciente por sema- - na é administrada em cerca de quantidades iguais de cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg para cada administração.

Opcionalmente, a quantidade de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência ciclo- (Arg-GIy-Asp- DPhe-NMeVaI), é administrada a um paciente em uma quanti- dade de cerca de 1000 mg por semana, cerca de 1500 mg por semana, cer- ca de 2500 mg por semana, cerca de 4000 mg por semana ou cerca de 6000 mg por semana.

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 1000 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de é ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é admi- nistrada em um esquema de adiministração duas vezes por semana.

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 4000 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de ciclo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é admi- nistrada em um esquema de adiministração duas vezes por semana, de pre- ferência em cerca de quantidades iguais de cerca de 2000 mg cada.

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 6000 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é adminis- trada em um esquema de adiministração três vezes por semana, de prefe- rência em cerca de quantidades iguais de cerca de 2000 mg cada. No esquema de adiministração duas vezes por semana, a admi- nistração é opcionalmente feita em um dia um e então no dia três ou um dia quatro. Assim, o esquema de adiministração duas vezes por semana é op- cionalmente feito ou em um esquema de alternativo de cada terceiro di- a/cada quarto dia ou um esquema de alternativo de cada quarto dia/cada terceiro dia, tais como uma administração nas segundas-feiras e quintas- feiras (como um exemplo do esquema 3/4) ou terça-feiras e sextras-feiras (como um exemplo ulterior do esquema 3/4), ou nas quintas-feiras e segun- das-feiras (como um exemplo do esquema 4/3) ou nas sextas-ferias e terça- feiras (como um exemplo ulterior do esquema 4/3).

Opcionalmente, o esquema semanal de administração de duas vezes semanalmente ou três vezes, de preferência o esquema semanal de administração de duas vezes semanalmente ou três vezes como descrito acima, pode ser aplicado ao paciente um ou várias vezes. Opcionalmente, é aplicado várias vezes, de preferência pelo menos três vezes ou pelo menos seis vezes. Por exemplo, os esquemas semanais dessa administração se- manal podem ser aplicados continuamente até que a cura, doença estável ou progressão de tumor ocorra. Opcionalmente, os esquemas dessa admi- nistração semanal, de preferência os esquemas de administração semanal como descrito acima, são aplicados 4 a 156 vezes, tais como cerca de 4 ve- zes, cerca de 8 vezes, cerca de 16 vezes, cerca de 24 vezes, cerca de 35 vezes, cerca de 70 vezes ou cerca de 104 vezes. Isso é preferido com rela- ção ao câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC) e câncer de célula escamosa da cabeça e do pescoço (SCCHN).

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 1500 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é adminis- trada em um esquema de adiministração três vezes por semana, de prefe- rência em cerca de quantidades iguais de cerca de 500 mg cada.

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 6000 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é adminis- trada em um esquema de adiministração três vezes por semana, de prefe- rência em cerca de quantidades iguais de cerca de 2000 mg cada.

No esquema de administração de três vezes por semana, a ad- ministração é opcionalmente feita em um dia uma, em um dia três ou um dia quatro e então em um dia 6, ou opcionalmente em um dia 1, em um dia 3 e em um dia 5, então seguido por dois dias consecutivos livres. O último es- quema de administração de três vezes por semana, por exemplo, tipicamen- te começa em uma segunda-feira, seguido por uma administração na se- guinte quarta-feira e uma administração na sexta-feira, com sábado e do- - mingo fora do tratamento.

O esquema de administração três vezes por semana, de prefe- rência o esquema de administração três vezes por semana como descrito acima, pode opcionalmente ser aplicadao ao paciente uma ou várias vezes. De preferência, é aplicado várias vezes, ainda mais de preferência pelo me- nos três vezes ou pelo menos seis vezes. Por exemplo, o esquema de ad- ministração três vezes por semana pode ser aplicado continuamente até a cura ou progressão de tumor ocorre. Opcionalmente, o esquema de adimi- nistração duas vezes por semana, de preferência o esquema de adiministra- ção duas vezes por semana como descrito acima, é aplicado de 4 a 156 ve- zes, tais como cerca de 4 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 16 vezes, cerca de 24 vezes, cerca de 35 vezes, cerca de 70 vezes ou cerca de 104 vezes.

O esquema de administração três vezes por semana pode op- cionalmente ser combinado parcialmente ou totalmente com radioterapia, de preferência radioterapia como descrito aqui. Opcionalmente, o esquema de administração três vezes por semana é combinado parcialmente com radio- terapia.

Opcionalmente, a quantidade de cerca de 2500 mg de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), por semana é adminis- trada em um esquema de administração de cinco vezes por semana, de pre- ferência em cerca de quantidades iguais de cerca de 500 mg cada. No es- quema de administração de cinco vezes por semana, a administração é de preferência feita em cinco dias consecutivos, de preferência seguido por 2 dias em uma ordem livre. Esse esquema "5 dias de administração consecu- tiva seguido por 2 dias consecutivos livres" pode ser repetido uma ou várias vezes. De preferência, esse esquema antes descrito "5 dias de administra- ção consecutiva seguido por 2 dias consecutivos livres" é realizado mais do que uma vez mas de preferência menos do que 18 vezes, mais de preferên- cia de 2 a 12 vezes, ainda mais de preferência de 3 a 8 vezes e especial- mente de 4 a 6 vezes, por exemplo, de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 8 vezes ou 12 vezes. Especialmente de preferência, esse esquema - "5 dias de administração consecutiva seguido por 2 dias consecutivos livres" é aplicado 6 vezes.

Opcionalmente, esse esquema "5 dias de administração conse- cutiva seguido por 2 dias consecutivos livres" é combinado com radioterapia como descrito aqui, de preferência radioterapia como descrito aqui que é aplicado ao paciente em um esquema análogo "5 dias de aplicação conse- cutiva seguido por 2 dias consecutivos livres" que de preferência trajetórias em paralela ao outro esquema, de preferência com o mesmo dois dias livres.

Com referência às quantidades e/ou aos esquemas de adminis- tração semanal aqui descritos, o Iigante de integrina específico ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI), é opcionalmente administra- dos na administração cronometrada como descrito aqui, em geral de 1,5 a horas (h), de preferência de 2 a 16 h, mais de preferência de 2 a 12 h, ainda mais de preferência de 2 a 10 h, ainda com mais preferência de 3 a 10 h e especialmente de 2 a 8 h da aplicação anterior da radioterapia. Alternati- vamente, o Iigante de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrados na adminis- tração cronometrada como descrito aqui, de preferência de 1 a 10 horas (h), de preferência de 1 a 6, mais de preferência de 2 a 8, ainda mais de prefe- rência de 3 a 8 h, ainda mais de preferência de 3 a 6 e especialmente de 4 a 8 h anterior à aplicação da radioterapia. * Opcionalmente, a administração do Iigante de integrina específi-

co ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência ciclo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), são combina- dos, parcialmente ou totalmente, de preferência parcialmente, com a admi- nistração ou fornecimento de radioterapia focai, em que de 20 a 50 Gray (Gy), de preferência de 25 a 40 Gy, mais de preferência de 28 a 25 Gy, por exemplo, cerca de 28 Gy, cerca de 30 Gy ou cerca de 35 Gy são administra- dos ou são fornecidos ao paciente, de preferência em frações de 0,5 a 5 Gy, mais de preferência de 0,8 a 3 Gy e especialmente de 1 a 2,5 Gy, por exem- pio, cerca de 1,0, cerca de 1,3 Gy, cerca de 1,6 Gy, cerca de 1,8 Gy1 cerca - de 2,0 Gy1 cerca de 2,5 Gy ou cerca de 3,0 Gy, por administração ou forne- cimento, que é de preferência também a quantidade de radiação por dia em que a administração ou fornecimento da radiação ocorre. Correspondente- mente, é preferida uma administração ou fornecimento de 1,5 a 2,5 Gy e de preferência de 1,8 a 2,2 Gy por dia por 2 ou 3 dias dentro de uma semana. Correspondentemente, uma administração ou fornecimento de 0,7 a 1,3 Gy e de preferência de 0,9 a 1,2 Gy por dia por 3 a 6 dias, de preferência por 5 dias e mais de preferência 5 dias consecutivos, dentro de uma semana, é também preferido. Em geral, a administração ou fornecimento de 1,0 a 3,0 * - 20 Gy, de preferência cerca de 1,0, cerca de 2,0 Gy ou cerca de 3,0 Gy por dia por 2 ou 3 dias dentro de uma semana é especialmente preferida. A espécie de aplicação de radioterapia focai como descrito acima é preferida no trata- mento de metástase de cérebro, de preferência metástase de cérebro de tipos de câncer selecionados do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não-pequena, de preferên- cia câncer de pulmão de célula não-pequena, câncer de mama, melanoma metastásico, câncer de próstata independente de androgênio metastásico, câncer de próstata dependente de androgênio metastásico.

Tipicamente, tanto as quantidades de cerca de 30 Gy quanto cerca de 60 Gy são administrados ou são fornecidos ao paciente dentro cer- ca de seis semanas consecutivas.

Um outro objeto preferido da presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer de pulmão localmente avançado, compre- endendo a administração de pelo menos um Iigante de integrina específico, mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina específico como descrito aqui, ainda mais de preferência um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), mais de preferência Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), e especialmente de preferência que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente acei- tável, em combinação com pelo menos um agente coterapêutico de câncer como descrito aqui, de preferência selecionado de agentes de alquilação e antimetabolitos como descrito aqui, e radioterapia como descrito aqui. De preferência uma combinação de pelo menos um agente de alquilação e pelo menos uma antimetabolitos é aplicado, de preferência em combinação com radioterapia, de preferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui. De preferência, uma combinação do agente de alquilação cisplatina com o antimetabolito gencitabina ou uma combinação do agente de alquilação car- boplatina e o antimetabolito paclitaxel é aplicado, opcionalmente combinado com radioterapia focai fracionada, de preferência que consiste em cerca de 60 Gy, de preferência fornecido durante um período de cerca de seis sema- nas. De preferência, o Iigante de integrina específico é administrado na ad- ministração cronometrada como descrito aqui. Se o Iigante de integrina es- pecífico é GÍGlo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaí), for de-preferênciaadministrado ao paciente em uma administração dosada e/ou um esquema de administra- ção semanal como descrito nos métodos de tratamento e/ou escalas de ad- ministração descritos aqui.

Um outro objeto preferido da presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer de cabeça e de pescoço localmente avan- çado, compreendendo a administração de pelo menos um Iigante de integri- na específico, mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina espe- cífico como descrito aqui, ainda mais de preferência um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, * Abegrina, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-GIy- Asp-DPhe- NMe-Val), mais de preferência Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), e especialmente de preferência que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável, em combinação com pelo menos um agente coterapêuti- co de câncer como descrito aqui, de preferência selecionado de agentes de alquilação, por exemplo, cisplatina, antimetabolitos, por exemplo, 5-FU ou combinações compreendendo 5- FU, alcalóides, por exemplo, paclitaxel ou docetaxel, e compostos direcionados contra PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR e/ou VEGFR2, de preferência selecionados de Bevacizumab (rhu- - MAb-VEGF, Avastin®), Cetuximab (Erbitux®), Nimotuzumab, Sorafenib (Ne- xavar®), Sunitinib (Sutent®) e ZD6474 (ZACTIMA®), e radioterapia, de pre- ferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui, e suas combina- ções. Preferida é uma combinação de pelo menos um agente de alquilação, de preferência compreendendo cisplatina, e radioterapia, de preferência ra- dioterapia focai fracionada como descrito aqui. Adicionalmente preferida é uma combinação de pelo menos um antimetabolito, compreendendo 5-FU, e radioterapia, de preferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui. Adicionalmente preferida é uma combinação de pelo menos um alcalóide, « - 20 compreendendo paclitaxel ou docetaxel, e radioterapia, de preferência radio- terapia focai fracionada como descrito aqui. Preferida é uma combinação de pelo menos um agente de alquilação, de preferência compreendendo cispla- tina, pelo menos um antimetabolito, compreendendo 5-FU, e radioterapia, de preferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui. Adicionalmente preferida é uma combinação de pelo menos um composto direcionado con- tra PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR e/ou VEGFR2, de preferência selecionados de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, Avastin®), Cetuximab (Erbi- tux®), Nimotuzumab, Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®) e ZD6474 (ZACTIMA®), e radioterapia, de preferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui. A radioterapia focai fracionada de preferência consiste em cerca de 60-70 Gy, de preferência fornecida durante um período de cer- ca de seis semanas, cerca de 2 ou cerca de 3 Gy por fração. De preferência, o Iigante de integrina específico é administrado na administração cronome- trada como descrito aqui. Se o Iigante de integrina específico for ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI), é de preferência administrado ao paciente em uma administração dosada e/ou ao esquema administração semanal como des- crito nos métodos de tratamento e/ou escalas de administração descritos aqui.

Um outro objeto preferido da presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer de cabeça e de pescoço localmente avan- çado, compreendendo a administração de pelo menos um Iigante de integri- na específico, mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina espe- cífico como descrito aqui, ainda mais de preferência um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe- NMe-Val), mais de preferência Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), e especialmente de preferência que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou um seu sal farmaceuti- camente aceitável, em combinação com pelo menos um agente coterapêuti- co de câncer como descrito aqui, de preferência três agentes coterapêuticos de câncer, selecionados de agentes de alquilação, por exemplo, cisplatina, antimetaboiitos, por exemplo, 5- FU ou combinações compreendendo 5-FU, e alcalóides, por exemplo, paclitaxel ou docetaxel. No câncer metastásico de cabeça e de pescoço, a combinação de um Iigante de integrina específico com o câncer coterapêuticos Cisplatina, 5-FU e Taxan, de preferência pacli- taxel ou docetaxel, é especialmente preferida.

Um outro objeto preferido da presente invenção refere-se a um método de tratamento de câncer de cabeça e de pescoço, de preferência câncer de cabeça e de pescoço localmente avançado, compreendendo a administração de pelo menos um Iigante de integrina específico, mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina específico como descrito a- qui, ainda mais de preferência um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), mais de preferência Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), e especialmente de preferência que consiste em ciclo CArg-GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente coterapêutico de câncer como descrito aqui, selecionados de compostos direcionados contra PDGF, PDG- FR, EGFR1 VEGF, VEGFR e/ou VEGFR2, de preferência selecionados de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, Avastin®), Cetuximab (Erbitux®), Nimotuzu- mab, Sorafenib (Nexavar®), Sunitinib (Sutent®) e ZD6474 (ZACTI MA®), e radioterapia, de preferência radioterapia focai fracionada como descrito aqui, mais de preferência de 50-70 Gy, em frações de 1,2 a 2,2 Gy, de preferência cerca de 2 Gy1 de preferência aplicada nos 5 dias por semana. Especial- mente de preferência, uma combinação de um Iigante de integrina específi- co, pelo menos um composto direcionado e radioterapia como descrito aci- ma é aplicado.

Se radioterapia focai fracionada for aplicada com relação a me- tástase de cérebro, de preferência metástase de cérebro de outros tipos de câncer como descrito aqui, de preferência consiste em cerca de 25 a 45 Gy, mais de preferência de 30 a 40 Gy, de preferência fornecidos em frações de 1,5 a 3,5, mais de preferência de 1,8 a 3, por exemplo, cerca de 2 Gy ou cerca de 3 Gy, de preferência durante um período de cerca de três semanas, de preferência 5 dias a semana.

Um outro objeto preferido da presente invenção refere-se a um método de tratamento de melanoma metastásico maligno, compreendendo a administração de pelo menos um Iigante de integrina específico, mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina específico como descrito a- qui, ainda mais de preferência pelo menos um Iigante de integrina específico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrina, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-Vai), mais de preferência Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), e especialmente de preferência um ou dois Iigan- tes de integrina específicos, incluindo ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo me- nos um agente coterapeutico de cancer como descrito aqui, de preferencia selecionado de agentes de alquilagao, por exemplo, dacarbazina, e radiote- rapia como descrito aqui. De preferencia uma combinagao de pelo menos um agente de alquilagao em combinagao com radioterapia, de preferencia radioterapia focal fracionada como descrito aqui, e aplicado. De preferencia, ο Iigante de integrina especifico e administrado em uma administragao cro- nometrada como descrito aqui. Se ο Iigante de integrina especifico for ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVaI), e de preferencia administrado ao paciente em uma administragao dosada e/ou um esquema de administragao como descri- to nos metodos de tratamento e/ou escalas de administragao descritos aqui.

- Um outro objeto preferido da presente invengao refere-se a um

metodo de tratamento de carcinoma de prostata metastasico, compreenden- do a administragao de pelo menos um Iigante de integrina especifico, mais de preferencia pelo menos um Iigante de integrina especifico como descrito aqui, ainda mais de preferencia um Iigante de integrina especifico seleciona- do do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina1 Abegrinai Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- Val), mais de preferencia Vitaxina, Abegrina1 CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg- Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), e especialmente de preferencia que consiste em cic!o-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em combinagao com pelo menos um agente coterapeutico de cancer como des- crito aqui, de preferencia selecionado de alcaloides, por exemplo, docetaxel e paclitaxel, antibioticos, por exemplo, doxorrubidna e epirrubieina, e hormo- nios e seus antagonistas, por exemplo, esteroides, e de preferencia radiote- rapia como descrito aqui. De preferencia, ο Iigante de integrina especifico e administrado em uma administragao cronometrada como descrito aqui. Se ο Iigante de integrina especifico for ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), e de preferencia administrado ao paciente em uma administragao dosada e/ou um esquema administragao semanal como descrito nos metodos de trata- mento e/ou escalas de administragao descritos aqui.

Um outro objeto preferido da presente invengao refere-se a um metodo de irradiagao profilatica, de preferencia irradiagao craniana profilatica ou irradiagao mediatinico profilatica, compreendendo a administragao de pelo menos um Iigante de integrina especifico, mais de preferencia pelo me- nos um Iigante de integrina especifico como descrito aqui, ainda mais de preferencia um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em LM609, 17E6, Vitaxina, Abegrinaj Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 e ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), mais de preferencia Vitaxina, Abegrina, CNT095, Abciximab e ciclo-(Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), e es- pecialmente de preferencia que consiste em ciclo-(Arg-GIy-Asp- DPhe- NMeVaI) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, e radioterapia, de preferencia radioterapia focal fracionada como descrito aqui. O metodo de -irradiagao craniana profilatica e de preferencia aplicada com relagao ao can- cer de pulmao, de preferencia cancer de pulmao de celula pequena, ainda mais de preferencia cancer de pulmao de celula pequena em remissao com- pleta, de preferencia depois da quimioterapia e/ou procedimentos cirurgicos. O metodo de irradiagao mediatinico profilatica e de preferencia aplicado com relagao ao cancer de pulmao, mais de preferencia cancer de pulmao de ce- lula pequena, ainda mais de preferencia cancer de pulmao de celula peque- na em remissao completa, de preferencia depois quimioterapia e/ou proce- dimentos cimrgicos.

Em todos os metodos dados acima de tratamento ou metodos

de irradiagao profilatica, e preferida uma administragao cronometrada do pelo menos um Iigante de integrina especifico.

Gom--re.la5.§o.--a-..metodos--de—tratamento,———quanUdadesacTm-iniSTr^ 二 das e/ou os esquemas de administragao descritos aqui com refereneia do Iigante de integrina especifico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, de prefer§ncia de ciclo-(Arg-Gly-Asp- DPhe-NMeVaI), as quantidades de (cerca de) 500 mg ou (cerca de) 1000 mg a serem administradas a cada administragao bem como as quantidades de (cerca de) 1000 mg, (cerca de) 1500 mg, (cerca de) 2000 mg, (cerca de) 2500 mg, (cerca de) 4000 mg θ (cerca de) 6000 mg dadas para os esque- mas de administragao semanal sao de preferencia calculados no composto

ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) como tal (que e tambem chamado do sal interno ou inerte de ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal). Correspondentemen- te, se uma forma ou um derivado diferente, tais como os sais e solvatos far- macologicamente aceitaveis, do Iigante de integrina especifico ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMeVaI) for administrado ao paciente, sera de preferencia administrado em uma quantidade equimolar nas quantidades dadas acima para ο composto ciclo-CArg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) como tal.

Um outro objeto da presente invengao e:

Um metodo para a produgao de um medicamento para ο uso combinado como uma terapia de combinagao para ο tratamento de cancer, ο medicamento compreendendo, de preferencia em das ou mais formas de -terapia discretas, uma composigao contendo pelo menos um Iigante de inte- grina especifico, e uma composigao contendo um ou mais agentes quimiote- rapeuticos de alquilagao, e opcionalmente pelo menos um outro agente cote- rapeutico de cancer diferente do pelo menos um Iigante de integrina especi- fico de a) e do um ou mais agentes de alquilagao quimioterapeuticos de b); de preferencia como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como des- crito em um ou mais dos paragrafos numerados [1] a [44] e os paragrafos diretamente relacionados aos mesmos.

Um metodo para ο tratamento de cancer em um individuo, com-

preendendo

a) administragao ao individuo de pelo menos um Iigante de inte- grina especifico,

b) administragao ao individuo de um ou mais agentes quimiote- rapeuticos de alquilagao, e opcionalmente

c) administragao ao individuo pelo menos um outro agente cote-

rape utico de cancer diferente do pelo menos um Iigante de integrina especi- fico de a) e do(s) um ou mais agentes de alquilagao quimioterapeuticos de b); de preferencia como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos paragrafos numerados [1] a [44] e os paragrafos diretamente relacionados aos mesmos.

Um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especialmente

como descrito nos paragrafos numerados [45] e/ou [46], em que ο pelo me- nos um Iigante de integrina e selecionado do grupo que consiste em inibido- res de integrina aIfav, de preferencia inibidores de alfavbeta3 e/ou alfavbeta5, e mais de preferencia cicio-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deriva- dos, soIvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis.

Um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especialmente

como descrito nos paragrafos numerados [45], [46] e/ou [47], em que

i) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao sao como definidos em uma das reivindicag5es precedentes, e

ii) ο pelo menos um outro agente coterapeutico de cancer dife- rente do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou

-mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao b) e

alfa) como descrito em uma das reivindicag5es precedentes, ou

beta) e radioterapia.

Um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito nos paragrafos numerados [45], [46], [47] e/ou [48], em que ο pelo menos um agente coterapeutico de cancer diferente do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes quimiotera- peuticos de alquilagao de b) sao selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapeuticos, agentes citotoxicos, agentes imunot0xicos e/ou na radioterapia.

Mais preferido e um metodo como descrito acima e/ou abaixo e de preferencia como descrito nos paragrafos numerados [45], [46], [47] [48] —e/ou——[4-9]—e—especialmente--.como.-descrito--no--.paragfafo—n-umerado-[4-9]，--em- que ο pelo merios um agente coterapeutico de cancer de c) sendo diferente do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b) sao selecionados do grupo que consiste em

i) agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeutico

de alquilagao,

ii) agentes citotoxicos, outros que nao ο pelo menos um Iigante

de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de al- quilagao,

iii) agentes imunotoxicos, outros que nao ο pelo menos um H- gante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao, e/ou iv) radioterapia.

Tambem preferido e um metodo como descrito acima e/ou abai- xo e especialmente como descrito nos paragrafos numerados [45], [46], [47]

[48] e/ou [49] e especialmente como descrito no paragrafo numerado [49], em que ο pelo menos um agente coterapeutico de cancer diferente do pelo

»

menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes -quimioterapeuticos de alquilagao de b) sao selecionados do grupo que con- siste em um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, selecionados do grupo que consiste em:

i) inibidores de EGFR, ii) alcaloides citostaticos,

iii) antibioticos citostaticos, e

iv) antimetabolitos, e seus derivados, sais e/ou soIvatos farma- ceuticamente aceitaveis.

Tambem mais preferido e um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito nos paragrafos numerados [45], [46], [47] [48] e/ou [49] e especialmente como descrito no paragrafo numerado

[49], em que ο pelo menos um agente coterapeutico de cancer diferente do —-——-pelo—menos-—.um—-liga.nte--de4ntegri.na--espeGifieo-de-.a)--e-:d.o(s)-um-ou-m.a.is..-a=-

gentes quimioterapeuticos de aiquilagao de b) sao selecionados do grupo que consiste em um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, seleciona- dos do grupo que consiste em:

i) inibidores de EGFR, selecionados do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou ο grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, ii) alcaloides citostaticos, selecionado do grupo que consiste em

etoposideo, vinblastina e teniposideo, ο grupo que consiste em vinorelbina,

vincristina e vindesina, ο grupo que consiste em docetaxel e paclitaxel, e/ou ο grupo que consiste em irinotecano e topotecano, iii) antibioticos citostaticos, selecionados do grupo que consiste em doxorrubicina, idarrubincina, daunorrubincina, epirrubicina e valrrubinci- na, e

iv) antimetabolites, selecionados do grupo que consiste em 5- fluorouracila, capecitabina, citosinarrabinosideo e difluorodesoxicitidina e/ou ο grupo que consiste em pemetrexed, metotrexat e raItitrexed, e seus deri- vados, sais e/ou soIvatos farmaceuticamente aceitaveis.

Um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especialmente como descrito em um ou mais dos paragrafos numerados [45] a [49], em que ο cancer e selecionado do grupo que consiste em cancer de pulmao de celu- Ia pequena (SCLC), cancer de pulmao de celula nao-pequena (NSCLC) e cancer de celula escamosa da cabega e do pescogo (SCCHN).

[51] Um metodo como descrito acima e/ou abaixo e especial- mente como descrito em um ou mais dos paragrafos numerados [45] a [50], em que as quantidades

i) do pelo menos um Iigante de integrina especifico (a),

ii) do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao

(b), e/ou

iii) do(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao a serem administrados ao paciente sao como descritos em uma das reivindiGagdes preeedentes, de prefereneia como descrito nas reivindica^des de uso preeedentes.

Os Iigantes de integrina especificos a serem usados de acordo com a invengao supreendentemente mostram um efeito vantajosamente a- perfeigoado nos pacientes que estao tendo estado de metilagao de DNA aumentado, estao tendo uma metilagao parcial ou completa de pelo menos um promotor de pelo menos um gene de MGMT e/ou estao tendo um nivel anormal de proteina de MGMT, especialmente um nivel baixo anormal de proteina de MGMT. Correspondentemente, a invengao prove medicamentos e metodos que podem ser vantajosamente usados para tratar pacientes as- Sociados a um ou mais dos efeitos ou defeitos mencionados acima.

Portanto, objeto da presente invengao e ο uso de um medica- mento como descrito aqui e/ou um metodo usando-se ο dito medicamento para ο tratamento de pacientes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes tendo um estado de metilagao de DNA aumentado, pacientes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de MGMT e ou pacientes tendo um nivel anormal de proteina de MGMT, especialmente um nivel baixo anormal de proteina de MGMT. Tais pacientes sao de preferencia chamado de "pacien- tes metilados".

- Esses objetos sao explicados e sao discutidos em detaIhes a-

baixo.

Metilagao do gene de reparo de DNA de metiltransferase de DNA de O6-Uietilguanina (MGMT), mais corretamente chamado reparo de gene de reparo de metiltransferase de DNA de 06-metilguanina ou gene de reparo de MGMT curto, causa silenciamento de gene. Essa modificagao epi- genetica modificagao estava associada a um prognostico favoravel em paci- entes com muitos tipos diferentes de cancer, tal como glioblastoma (GBM), os quais recebem agentes de alquilagao, por exemplo, mostardas de nitro- genio, compostos de etilenoimina, sulfonatos de alquila e outros compostos com uma agao de alquilagao, de preferencia selecionados de nitrosoureias, de preferencia ACNU1 BCNU e CCNU1 bussulfano, melfalano, carboplatina, cisplatina, Oxaliplatina1 ciGlofosfamida, daearbazina, earmustina, ifosfamida e lomustina, temozolomida e altretamina, ou camptotecina. Correspondente- mente, ha uma relagao entre metilagao de promotor de MGMT e a taxa de sobreviencia e sensibilidade a agentes de alquilagao, tal como temozolomi- da. A enzima de MGMT remove grupos alquila a partir da posigao 06 de guanina, ο sitio de numerosas alquilag5es de DNA induzidas por quimiotera- pia. Essas alquilagSes induzidas por quimioterapia Ievam ao dano de DNA nas celulas de tumor, incluindo desemparelhameritos e rompimentos de fita dupla de DNA1 que disparam apoptose e citotoxicidade [5,6]. A enzima de

MGMT reparo dano de DNA1 assim interferencia com ο efeito terapeuticos de agentes de alquilagao de quimioterapia [7-10]. Metilagao de regioes dis- cretas da iIhota de CpG de promotor de MGMT esta associada a silencia- mento do gene e atividade de enzima de reparo de DNA diminuida [11-13]. Estudos anteriores indicavam que 30-40% de pacientes de GBM tern promo- tor de MGMT metilado [1 -4].

A metilagao de promotor de MGMT e assim ο estado de metila- gao do MGMT podem ser vantajosamente determinados usando-se uma a- nalise PCR especifica de metilagao de estagio 2 no DNA extraido de amos- tras de tumor, tais como amostras de tumor que foram rapidamente conge-

*

Iadas na cirurgia. A analise de PCR especifica de metilagao pode ser facil- -mente realizada de acordo com metodos na tecnica. De preferencia pode ser realizada pelo Metodo por Hegi e outros, NEJM1 2005，352; 997-1003); a seguir ο metodo foi usado com sucesso em uma avaliagao de experiencia de fase III ο estado de metilagao de um subconjunto dos pacientes (tecido dis- ponivel):

Reacao de cadeia de polimerase especifica de metilacao e ex- tracao de DNA

DNA genomico e isolado de uma ou duas segoes de parafina de tecido de glioblastoma (kit de extragao de DNA Ex-Wax S4530, Chemicon) (digestao de proteinase durou um maximo de seis horas). DNA e desnatura- do com hidroxido de sodio em um volume de 35 μΙ e e submetido a trata- mento com bissulfito em um volume de 360 μΙ (bissulfito de sodio a 4,4 M e hidroquinona a--2Q- mM) por einco horas a 55°6 e entao e parificado (sistema de Iimpeza de DNA Wizard A7280, Promega). Citosina nao-metilada, mas nao sua correspondencia metilada, e modificada em uracila pelo tratamento. A reagao de cadeia de polimerase especifica de metilagao (PCR) e realizada em uma abordagem de duas etapas. [Palmisano WA1 Divine KK, Saccoman- no G1 θ outros. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter meth- ylation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954-8]. Os resultados podem ser confirmados em uma experiencia in-

dependente, iniciando-se com reisolamento de DNA do tumor. Os produtos

de PCR sao separados em 4 por cento de geis de agorose. Os investigado- res os quais selecionaram e analisaram as amostras de glioblastoma sao cegos a toda a informagao clinica. Alternativamente, pode ser realizado de acordo com os metodo descritos by Donson e outros em Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006.

De acordo com Donson e outros, ο estado de metilagao de pro-

motor de MGMT/metilagao do MGMT podem ser vantajosamente determina- dos de acordo com ο seguinte procedimento:

Reacao de cadeia de polimerase especifica de metilapao e extracao de DNA DNA genomico e isolado de tumor rapidamente congelado obti- do na cirurgia (COMIRB 95-500) e Iinhas de celulas de GBM usando-se um -kit DNeasy (Qiidaden, Valencia, CA). PadrOes de metilagao de DNA na iIhota de CpG do gene de MGMT sao determinados por metilagao de PCR especi- fico. Esse procedimento envolve modificagao quimica de citosinas a uracila nao-metiladas, mas nao-metiladas, seguido por um PCR de dois estagios, [17]· Um micrograma de DNA e desnaturado com hidroxido de sodio (conc. final 0,3 M) em um volume de 55 ml e έ submetido a tratamento com bissulfi- to em um volume de 610 ml (bissulfito de sodio a 3,3 M e hidroquinona a 0,5 mM) por 16 hr a 558C e entao e purificado usando-se ο sistema de Iimpeza de DNA Wizard (Promega, Madison, Wl). PCR e realizada para ampliar um fragmento de 289 pb do gene de MGMT incluindo uma porgao da regiao promotora rica em CpG. Os primers reconhecem ο modelo modificado por bissulfito, mas nao discriminam entre alelos metilados e nao-metilados. Se-

-------------queneias de primer usadas na ampliagao de estagio 1 do gene de MGMT

sao co mo se segue: estagio 1 de MGMT avante, 50- GGATATGTTGGGATAGTT- 30; e estagio 1 de MGMT reverso, 50- CCAAAAACCCCAAACCC- 30, Master Mix (Fermentas, Hanover, MD). O protocolo de ampliagao de PCR para estagio 1 e como se segue: 958C por min, entao desnaturar a 958C por 30 seg, anelar a 528C por 30 seg, ex- tensao a 728C por 30 seg por 40 ciclos seguido por uma extensao final de 10 miri. Um volume de 25 ml e usado em todas as reagoes de PCR. Os pro- dutos de PCR de estagio 1 sao diluidos 50 vezes, e 5 ml dessa diluigao e

submetida a um PCR de estagio 2 em que primers especificos a modelo me- tilado ou nao-metilado sao usados. Sequencias de primer para ο PCR de estagio 2 para a reagao nao-metilada sao estagio 2 de MGMT avante, 50- TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTGT-30 e estagio 2 de MGMT reverso, 50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30 e para estagio de MGMT de reagao metilada avante 50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30 e esta- gio 2 de MGMT reverso 50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30.〇 proto- colo de ampliagao de PCR para ο estagio 2 e como se segue: 958C por 10 min, entao desnaturar a 958C por 15 seg, anelar a 628C por 15 seg, exten- sao a 728C por 15 seg para 40 ciclos seguido por um extensao final de 10 min a 728C. DNA oriundo de Iinfocitos humanos normais tratado in vitro com -metiltransferase de Sssl (New England Biolabs, Beverly, MA) e usado como um controle positivo para alelos metilados de MGMT e DNA nao tratado ori- undo de Iinfocitos normais e usado como controle negativo para alelos meti- lados de MGMT. Cada reagao de PCR (10 ml) e diretamente carregada so- bre 4% de gel de agarose, e manchada com brometo de etidinio e e visuali- zed a sob ilumina^ao UV. Analise estatistica pode ser realized a com metodos conhecidos na tecnica, tais como os metodos por Kaplan-Meier, correlagao e analise de significancia estatistica, por exemplo, usando-se ο programa de analise estatistica Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Analise de estado de metilagao de promotor de Metiltransferase

de DNA de metilguanina e realizada no tecido rapidamente congelado dos pacientes. Estado de metilagao de MGMT pode regularmaente ser determi-

_____________nada fora dos tumores, Em uma parte dos ..pacientes.，--as amostras testadas

quanto ao estado de metilagao de promotor de MGMT provaram ser parci- almente metiladas (Figura A). Nenhuma das amostras mostraram metilagao completa. A metilagao incompleta observada pode ser devido a heterogenei- dade do tumor, infiItragao de vasculatura e/ou Iinfocitos de sangue periferi- cos. Para finalidades de comparagao, pode ser determinado se metilagao parcial do promotor de MGMT de tumor pode ser responsavel por sua ob- servagao por investigagao do estado de metilagao de promotor de MGMT de 6 Iinhas de celulas de GBM1 incluindo Iinha de celula 145 que e estabilizada

a partir de um paciente que e tratado com temozolomida e que tumor rapi- 5

10

15

20

damente congelado e tambem analisado no estudo acima. Metilagao parcial do promotor e observado em quatro de cada seis Iinhas de celulas (Figura B). Os resultados mostram que ainda em Iinhas de celulas de GBM puras, metilagao parcial de promotor de MGMT pode existir. Figura A

PBL MPBL H,0 145 257 271 273

UM U M U M U M U M UM UM

2S1

387 391 405 410 4刘

L UM UMUMUM UMUM

100 bp βο bp

Figura A. Estado de metilagao do promotor de MGMT em amos- tra de biopsia de GBM, como determinado por um ensaio de PCR especifico de metilagao aninhado. DNA oriundo de Iinfocitos de sangue periferico nor- mals (PBL) e usado como um controle para ο promotor de MGMT nao- metilado (U), DNA enzimaticamente metilado oriundo de PBL (MPBL) serviu como um controle positivo para ο promor de MGMT metilado (M), e agua e usado como um controle negativo para ο PCR. Uma escada de marcador de 100 pb e carregada para estimar ο tamanho molecular, como mostrado na escala esquerda (L). Figura B

U2si...........ofiff1·" cn....................D3m§m

i υ M U M υ M U M U M U M

tro bp

Figura B. Estado de metilagao do promotor de MGMT em Iinhas de celulas GBMc1 como .determinado por um ensaio de PCR especifico de metilagao aninhado. Uma escada de marcador de 100 pb e carregado para estimar ο tamanho molecular, como mostrado na escala esquerda (L).

A tecnica de analise de MGMT descrita acima foi empregada ria

maioria dos estudos recentes que mostram metilagao de MGMT a ser um preditor com sucesso de resposta a agentes de alquilagao [1-3]. Essa tecni- ca term substituido tecnicas anteriores de medigao de atividade de enzima depois que foi demonstrado que metilagao de MGMT era a principal causa de perda.de atividade enzimatica de MGMT em GBM.

Pacientes que sao testados como pacientes que mostram meti-

tagao de MGMT ou que podem ser testados como pacientes que mostram metilagao de MGMT, de preferencia usando-se ο metodo descrito acima, um seu metodo analogo, ou qualquer outro metodo que e igualmente adequado de acordo com ο entendimento daqueles versados na tecnica, devem ser considerados como "pacientes metilados" de acordo com a inven^ao, mais .de preferencia como pacientes tendo um estado de metilagao de DNA au- mentado e/ou como pacientes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de MGMT. Eles assim pertencem ao coIetivo de pacientes que podem ser especialmente vantajo- samente tratados pelos metodos de tratamento ou os medicamentos de a- cordo com a invengao·

No entanto, tais tecnicas, por exemplo, ο metodo descrito abai- xo, podem de preferencia ser usadas de acordo com a presente invensao com relagao ao estado de MGMT. Eficacia quimioterapeutica, a capacidade de quimioterapia de er-

radicar celulas de tumor sem causar toxicidade de hospedeiro Ietal, depende de seletividade de farmaco. Uma classe de farmacos anticancer, agentes de alquilagao, causam morte celular por Iigagao ao DNA que estryturalmente

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deforma a estrutura helicoidal de DNA impedindo tradugao e transcrigao de DNA. Em celulas normais, a agao de dano de agentes de alquilagao pode ser reparada por enzimas de reparo de DNA celular, em particular O6- metiltransferase de DNA de metilguanina (MGMT) tambem conhecido como alquiltransferase de DNA de 06-alquilguanina (AGAT). O nivel de MGMT varia em celulas de tumor, mesmo entre tumores do mesmo tipo. O gene que codifica MGMT nao e comumente mutado ou deletado. Pelo contrario, niveis baixos de MGMT em celulas de tumor sao devido a uma modificagao

epigenetica; a regiao de promotor de MGM丁 e metilada, assim inbindo a transcrigao do gene de MGMT e impedindo expressao de MGMT.

Metilagao foi mostrada por varias Iinhas de evidencia para de- sempenhar um papel na expressao de gene, diferenciagao de celula, tumori- genese, inativagao de cromossomo X, impressao genomica e outros princi- pais processos biologicos. Em celulas eucarioticas, metilagao de residuos de citosina que sao imediatamente 5' a uma guanosina, ocorre predominante- mente em regiQes pobres de citosina-guanina (CG). Em contraste, ilhotas de CpG permanecem nao-metiladas em celulas normais, exceto durante inati- vagao do cromossoma X e especifica impressao parental onde metilaQao de regi5es reguladoras 5' podem Ievar a repressao transcritiva. Expressao de -um gene supressor de tumor pode tambem ser abolida por metilagao de DNA de novo de um CpG normamente nao-metilado.

Hipermetilagao de genes que codifica enzimas de reparo de DNA pode servir como marcadores para previsao da resposta clinica a cer- tos tratamentos de cancer. Certos agentes quimioterapeuticos (incluindo a- gentes de alquilagao, por exemplo) inibem proliferagao celular por reticula- gao de DNA resultando em morte celular.

Esforgos para tratamento com tais agentes pode ser impedido e resistencia a tais agentes desenvolve uma vez que enzimas de reparo de DNA removem as estruturas reticuladas. Em virtude dos efeitos colaterais nocivos da maioria dos farmacos quimioterapeuticos, e a ineficacia de certos farmacos para varios tratamentos, e desejavel prever a resposta clinica ao

tratamento com agentes quimioterapeuticos. ——______________________________________________________________________

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A patente U.S. N0 6.773.897 descreve metodos com referenda ao tratamento quimioterapeutico de um distiirbio proliferative» de celula. Em particular, um metodo e provido para "prever a resposta clinica a certos tipos de agentes quimioterapeuticos", incluindo agentes de alquilagao especificos. O metodo vincula a determinagao e comparagao do estado de metilagao de acido nucleico que codifica uma enzima de reparo de DNA de um paciente que necessita de tratamento com aquele de um individuo ou nao necessita de tratamento. Qualquer diferenga e considerado "previsto" de resposta. O metodo, no entanto, nao oferece sugestao de como aperfeigoar resultado clinico para qualquer paciente com uma "previsao" desfavoravel.

Temozolomida e um agente de alquilagao disporiivel da Sche- ring Corp. sob a marca registrada de Temodar® nos Estados Unidos e Te- modal® na Europa. Capsulas Temodar® para a administragao oral contem temozolomida, um derivado de imidazotetrazina. O nome quimico de temo- zolomida e 3,4-di-hidro-3-metil-4-oxoimidazo[5,1 -d]-as-tetrazina-8-carboxa- mida (vide a patente U.S. N0 5.260.291). A citotoxicidade de temozolomida ou metabolito dela, MTIC, e pensado ser principalmente devido a alquilagao de DNA. Alquilagao (metilagao) ocorre principalmente nas posig5es O6 e N7 de guanina. Capsulas Temodar® (temozolomida) sao atualmente indicadas -nos Estados Unidos para ο tratamento de pacientes adultos com gliobasto- ma multiforme precocemente diagnosticado bem como astrocitoma anaplas- tico refratario, isto e, pacientes na primeira recaida que experimentam pro- gressao de doenga em um regime de farmaco contendo uma nitrosoureia e procarbazina. Temodal® e atualmente aprovado na Europa para ο tratamen- to de pacientes com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplastico que mostram recorrencia ou progressao depois da terapia-padrao.

De acordo com a invengao, alternativamente ao metodo descrito acima, ο nivel de metilagao de gene de MGM丁 e avaliado por determinagao do nivel de proteina de MGMT em uma amostra obtida a partir do paciente. O nivel pode ser classificado como sendo "Muito alto" "Baixo", "Moderado", ou "Alto", de_p_[e—ter乡descrito.—em—mais-detalhes-abaixo·-

Avaliagao de se ou nao ο gene de MGM丁 e metilado pode ser realizado usando-se qualquer metodo conhecido por um versado na tecnica. Tecnicas Citeis para a detecgao de um gene ou acido nucleico incluem, mas nao sao Iimitados aqueles descritos por Ahrendt e outros, J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark e outros, Nucleic Acids Res., 22:2990-2997 (1994); Herman e outros, Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong e Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads et aL, Nuc.

Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell e outros, Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004). Todas as referencias citadas aqui sao incorporadas aqui por referen- da.

PCR especifico de metilagao (MSP; Herman e outros, Proc. Na- tl. Acad Sci. USA, 93(18):9821 -9826 (1996); Esteller e outros, Cancer Res, 59:793-797 (1999)) vide tambem a patente U.S. N0 5.786.146, expedida em 28 de julho de 1998; a patente U.S. N0 6.017.704, expedida em 25 de Janeiro de 2000; a patente U.S. N0 6.200.756, expedida em 13 de margo 2001; e a patente U.S. N0 6.265.171, expedida em 24 de julho de 2001; a patente U.S. N0 6.773.897 expedida em 10 de agosto de 2004; cuja totalidade de cad a e incorporada aqui por referencia pode rapidamente avaliar ο estado de meti- -Iagao virtualmerite de qualquer grupo de sitios de CpG dentro de uma iIhota de CpG, independent do uso de enzimas de restrigao sensivel a metilagao. Esse ensaio vincula modifica^ao inicial de DNA por bissulfito de sodio, con- versao da totalidade nao-metilada, mas citosinas a uracils nao-metiladas, e ampliagao subsequente com primers especificos para DNA metilado versus nao-metilado. MSP exige apenas pequenas quantidades de DNA1 e sensivel a 0,1% de alelos metilados de um dado local de ilhota de CpG, e pode ser realizado no DNA extraido de amostras embebidas em parafina. MSP elimi- na os resultados faIsos positivos inerentem a abordagens a base de PCR que contavam com clivagem de enzima de restrigao diferencial para distin- guir DNA metilado orindo de nao-metilado. Esse metodo e muito simples e pode ser usado em quantidades pequenas de tecido ou poucas celulas.

.U.m-exem.p】o-ilustrativo..d.e..-.um-ensaio-..de.-Western-blot-ύίϊ 卜 para essa concretizagao da invengao para medir ο nivel de proteina de MGMT em amostras de paciente e apresentado na patente U.S. N0 5.817.514 por Li e outros, cuja descrigao total e incorporada aqui por referencia. Li e outros descreveram anticorpos monoclonais capazes de especificamente se Iigar a proteina de MGMT de ser humano nativa ou a proteina de MGMT de ser humano tendo um sitio ativo que e alquilado. Um exemplo ilustrativo de uma tecnica imunoistoquimica Litil para essa concretizagao da invengao para me- dir ο nivel de proteina de MGMT em amostras de paciente e apresentado na

patente U.S. N0 5.407.804, cuja descrigao total e incorporada aqui por refe- rencia. Anticorpos monoclonais sao revelados que sao capazes de especifi- camente se Iigar a proteina de MGMT em preparagoes de celulas simples (ensaios de manchamento imunoistoquimicos) e em extratos celulares (imu- noensaios). O uso de Ieitura fluorescente acoplado com digitaIizagao da i- magem da celula e descrito e permite que a medigao quantitativa de niveis de MGMT no paciente e nas amostras-controle, incluindo, mas nao Iimitadas a amostras de biopsia de tumor.

Tecnicas Citeis para a medigao da atividade enzimatica da prote- ina de MGMT incluem, mas nao sao Iimitadas metodos descritos por Myrnes e outros, Carcinogenesis, 5:1061-1 064 (1984); Futscher e outros, Cancer .Comm., 1: 65- 73 (1989); Kreklaw e outros, J. Pharmacol. Exper. Then, 297(2):524-530 (2001); e Nidadel e outros, Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003), cuja descrigao total e incorporada aqui em sua totalidade.

De acordo com um modo da inven^ao, ο nivel de proteina de , MGMT expresso por celulas do paciente e avaliado por medigao da proteina de MGMT1 por exemplo, por Western blot usando-se um anticorpo especifico a MGMT, vide por exemplo, a patente U.S. N0 5.817.514 (supra) por Li e ou- tros para uma descrigao de um ensaio de Western blot para determinar ο nivel de MGMT. O nivel e em comparagao com aquele expresso por Iinfoci- tos normais conhecidos como expressando MGMT.

Niveis de proteina de MGMT de paciente sao de preferencia classificados como se segue: Muito alto = 0-30% do MGMT expresso por linfoGitos normais; Baixo = 31-70% do MGMT expresso por Iinfocitos nor- mais; Moderado = 71-90% e Alto = 91-300% ou mais alto do MGMT expres- so por Iinfocitos normais.

Pacientes que sao testados como pacientes tendo niveis de pro- teina de MGMT moderado ou menor ou que podem ser testados como paci- entes tendo niveis de proteina de MGMT moderado ou menor, de preferen- cia usando-se ο metodo descrito acima, um seu metodo analogo, ou qual- quer outro metodo que e igualmente adequado de acordo com ο entendi- mento daqueles versados na tecnica na tecnica, devem ser considerados

como "pacientes metilados" de acordo com a invengao. Eles assim perten- cem ao coIetivo de pacientes que podem ser especialmente vantajosamente tratados pelos metodos de tratamento ou os medicamentos de acordo com a invengao.

Correspondentemente, pacientes que tem ou podem prever ter Moderado (= 71- 90%), de preferencia Baixo (= 31-70%) e mais de preferen- cia Muito alto (= 0-30%), do MGMT expresso por Iinfocitos normais devem de preferencia ser considerados como "pacientes metilados" de acordo com a invengao, mais de preferencia como pacientes tendo um estado de metila- gao de DNA aumentado e/ou como pacientes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de -MGMT. Eles assim pertencem ao coletivo de pacientes que podem ser es- pecialmente vantajosamente tratados pelos metodos de tratamento ou os medicamentos de acordo com a invengao.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me- todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes tendo um estado de metilagao de DNA aumen- tado.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me- todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de MGMT.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me-

------------todo ou um uso eomo descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado

no tratamento de pacientes, tendo um nivel Moderado，de preferencia a Bai- xo e mais de preferencia Muito baixo de proteina de MGMT, de preferencia em comparagao com MGMT expresso por Iinfocitos normais.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me- todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes tendo um estado de metilagao de DNA aumeri- tado, e em que ο dito metodo compreende a administragao de um ou mais agentes de alquilagao, de preferencia selecionados de mostardas de nitro-

genio, compostos de etilenoimina, sulfonatos de alquila e outros compostos com uma agao de alquilagao, de preferencia selecionados de nitrosoureias, de preferencia ACNU, BCNU e CCNU1 bussulfano, melfalano, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida e lomustina, temozolomida e altretamina, ou camptotecina.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me-

todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de MGMT e em que ο dito metodo compreende a administragao de um ou mais agentes de alquila- gao, de preferencia selecionados de mostardas de nitrogenio, compostos de -etilenoimina, sulfonatos de alquila e outros compostos com uma agao de alquilagao, de preferencia selecionados de nitrosoureias, de preferencia ACNU, BCNU e CCNU, bussulfano, melfalano, carboplatina, cisplatina, oxa- liplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida e lomustina, temozolomida e altretamina, ou camptotecina.

Assim, um objeto especialmente preferido da invengao e um me- todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacientes, tendo a Moderado, de preferencia a Baixo e mais de preferencia um nivel muito alto de proteina de MGMT, de preferen- cia em comparagao com MGMT expresso por Iinfocitos normais, e em que ο dito metodo compreende a administragao de um ou mais agentes de alquila- gao, de preferencia selecionados de, mostardas de nitrogenio, compostos de etilenoimina, sulfonatos de alquila e οutros ggitipostos eom uma a^ao de alquilagao, de preferencia selecionados de nitrosoureias, de preferencia ACNU, BCNU e CCNU, bussulfano, melfalano, carboplatina, cisplatina, oxa- liplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida e lomustina, temozolomida e altretamina, ou camptotecina.

Nos metodos descritos acima ou usos com reIagao a MGMT, os metodos ou usos de preferencia compreendem a administragao de um ou mais Iigantes de integrina especificos, de preferencia selecionados de ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe- Val), os seus derivados, soIvatos e sais farmaceu-

ticamente aceitaveis, e especialmente ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val). Metodos para avaliar um estado de metiIagao de DNA aumenta- do e/ou que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos uma promotor de pelo menos um gene de MGMT nos pacientes sao conhecidos na tecnica. Correspondentemente1 pacientes a serem vantajosamente trata- veis por metodos ou usos como descrito aqui podem prontamente ser de- terminados por aqueles versados na tecnica.

Um objeto preferido da presente i门ver^ao e um metodo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no trata- mento de cancer recorrente, por exemplo, em uma segunda Iinha ou conjun- to de tratamento subsequente.

- Um objeto mais preferido da presente invengao e um metodo ou

um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tra- tamento de cancer recorrente, por exemplo, em uma segunda Iinha ou con- junto de tratamento subsequente, em que ο cancer e como definidos aqui. Um objeto ainda mais preferido da presente invengao e um me-

todo ou um uso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de cancer precocemente diagnosticado, de preferencia em um conjunto de tratamento de primeira linha.

Um metodo ou uso de acordo com uma das reiviridicagoes pre- cedentes, em que a) e de preferencia administrada de 1 a 20 horas (h), de preferencia de 2 a 12 h, e mais de preferencia de 2 a 6 h anterior a aplicagao de b) e/ou c).

Um metodo ou uso de aeoFdo eom uma das reivindiea^oes pre- cedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacien- tes tendo um estado de metilagao de DNA aumentado.

Um metodo ou uso de acordo com uma das reivindicaQoes pre- cedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de pacien- tes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos um promotor de pelo menos um gene de MGMT. Um metodo ou uso de acordo com uma das reivindicagoes pre-

cedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de cancer

precocemente diagnosticado, de preferencia em um conjunto de quimiotera- pia de primeira linha.

Um objeto especialmente preferido da presente invengao e um metodo ou urrvuso como descrito aqui, em que ο medicamento deve ser u- sado no tratamento de cancer precocemente diagnosticado, de preferencia em um conjunto de tratamento de primeira linha, em que ο cancer e selecio- nado do grupo que consiste em astrocitoma, mais de preferencia astrocitoma grau II，III e/ou IV, e especialmente que consiste em glioblastoma ou glio- blastoma multiforme.

Exemplos

*

Os exemplos a seguir sao dados a fim de auxiliar ο tecnico ver-

-sado a melhorar ο entendimento da presente invengao a titulo de exemplifa- gao. Pretende-se que os exemplos nao Iimitem ο escopo de protegao confe- rido pelas reivindicagdes. As caracteristicas, propriedades e vantagens e- xemplificadas para os compostos e usos definidos nos exemplos podem ser distribuidos em outros compostos e usos nao-especificamente descritos e/ou definidos nos exemplos, mas caindo sob ο escopo do qual e definido nas reivindicagdes.

Exemplo 1: Radioterapia de modelo de glioblastoma ortotofico de rato, experiencia de sincronizagao de Cilengitide (= ciclo-fArg-Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI))

Ratos nus de NIH rnu sao anestesiados, encarcerados, e sao in- jetados intracerebralmente 1 mm retro orbitalmente, 3 mm no Iado direito do bregma e--a.-.uma--profun.didade.-de.—2,—5—mm—com—5x.1O.E5—...cr0l.al.as—云-. to ma de ser humano de U251 suspensos em 10 ul de meio de cultura, usan- do-se a uma seringa Hamilton n0 2701 provida de uma agulha de calibre 26， essencialmente como anteriormente descrito (Engebraaten e outros, 1999). Depois 14 dias, cilengitide (4 mg/kg) e dado como um "bolus" intraperitoneal em PBS, em varias horas (8 h, 4 h, 2 h, 1 h) antes da um Linico tratamento com um Cinico feixe ventrodorsal, ajustado de raios X de 6 MV, de modo que 95-100% da dose de eixo central de 25 Gy de ataque do volume de tumor (Kim e outros, 1999). Cada um dos 7 dias subsequentes, os animais tambem

receberam um "bolus" identico i.p. de cilengitide. Os animais sao mantidos sob alimentagao e bebida ad libitum ate que eles se tornassem moribundos, ou sao amostrados para analise de tecido (nos grupos t-4 e t-8 h, onde os animais sao saudaveis passados 230 dias pos-injegao no tumor). Uma curva de sobrevivencia Kaplan-Meier e calculada e e representada graficamente (Figura 1) a partir dos dados brutos (Tabela 1). Todos os animais no grupo de monoterapia de RT morreram por 120 d. Listagem de Referencias:

Engebraaten.O.，Hjortland.G.O., Hirschberg.H., e Fodstad.O. (1999). Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain. J. Neurosurg. 90, 125-132. - Kim. J. H., Khil. M. S., KolozsvaryA, Gutierrez, J.A., e Brown,S.L

(1999). Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45, 1035-1040.

Os resultados sao dados na Tabela 1 abaixo e Figura 1 ■■ -sod SBia CO σ> g LO CSJ Ν ΙΩ CN OO CM 卜 OO CM g τ— IO τ— τ— OO CO CVJ OO OO CN 寸 in CM 寸 IO CN g T— CM CNJ τ— O CSJ oujaue 丄 op Biea 9002 90 Z0 (9ΐιΐθοα) 9002'90'ΖΙ- (θ^θοα) SOOS.um (|3A?pnes) sooz.um (iaABpnes) S002'2l.'Sl. (ΟΑ!Λ) 9002'2l-'9l. (ΟΛΙΛ) SOOS'ZOOS (eiuaoa) S003 Z0"62 (9}U90Q) S00Z'U"62(|3A 卯 nes) 9002'U'6S (iaABpnes) SOOS'31- Sl· (ΟΛ!Λ) S003"2r9|. (ΟΛΙΛ) 900Z10 9Z (aiueoa) 9003 80 21- (siusoa) S003 80OI- (Siuaoa) Gi/\!彐 θρ BjoueAjASjqos θρ opr^s彐 og5e!pe」j| ep bieq Qooseozi. SOOZWZL SOOS'eO'ZI- soo 乙 ^om S002W6I- S002>0"6l- S00S"170'6I. 9002>0'6l- S003't70'93 9002W92 S002'K)_9 乙 0B09fU| ep B^BQ soo 乙 εοεο soos'eoeo sooseoeo 9θοζ.εο·εο 9oo3eo-eo soo3-eo'eo soooo'so S002 卞 O'SO S003"t70'S0 S002"170'90 9003170S0 soorwrso S002>0'2l· S00S"l70'3l· S00S"tO"3l. c^usaieiai 丄 E 2 Rt + EMD Rt + EMD Q ^ LU + £ αίΛΐ 彐 + ϊα 2 S Rt + EMD Q ^ LU + Q 山 + 2 αίΛΙ 彐 + E 2 Rt + EMD oN |e 山!uv G89-1 2-68Θ G89-3 G89-4 ！ G89-5 G89-6 ； G90-1 ‘ ；乙-069 G90-3 寸 I § CD G90-5 G90-6 1-^60 2-1-60 ε-1,60 fu| se|n|9C)ui_S2门 000 00於 OB5B!pbjj| -θ-id bjoh 8 horas 8 horas SBJOLl 8 SBJOlI 8 8 horas 8 horas ι SBJOL) P I SBJOL) ρ 4 horas 4 horas 4 horas I 4 horas sejoq ζ sejoq ζ 2 horas odrno σ> OO <33 OO σ> OO σ> OO σ> CO σ> OO O ο ω § § § O cn x— σ> τ— σ> σ>

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0§5conu!c00 I B| ① qBH Convengao de dados americanos na data de coluna de termino, Europeu na data de coluna de radiagao

Exempio 2: Experiencia de fase Il de Cilengitide ((= ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe- NMe-VaI))) terapia de agente Cinico nos pacientes com glio- blastoma recorrente

Experiencia: ο presente estudo de fase Il foi projetado para ava- Iiar a seguranga, toxicidade, e atividade clinica do pentapeptideo ciclico RGD cilengitide((= ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)), um inibidor de inte- grinas avbeta3 e avbeta5, como um ύηϊοο agente a doses de 500 e 2000 mg nos pacientes (pts) com glioblastoma recorrente (GBM).

‘ Metodos: nesse estudo nao-controlado, aleatorio, nao-marcado

de multicentro, pts com GBM e doenga mensuravel que tinha recaida apos terapia precoce com temozolomida e radioterapia foram aleatorizadas para receber cilengitide a doses de ou 500 mg ou 2000 mg i.v·，2x/semana, ate a progressao. Diagnostio de histopatologia e imagem de MRI foram submeti- das a revisao cega independente. O ponto final primario era sobrevivencia Iivre de progressao (PFS) nos 6 meses (meses). Pontos final secundarios incluiam resposta, sobrevivencia, tempo para progressao da doenga, segu- ranga, tolerabilidade e farmacocinetica. Resultados: aumento real; 81 pts (estado de desempenho de

Karnofsky 80%; idade media 57 anos) nos 15 sitios. 41 pts receberam 500 mg e 40 pts para receber 2000 mg de cilengitide i.v. 2x/semana. Nenhum eleseq.uil.i.brio--0bvio-nos..--fa.tore&-de.-.-progn0st-ico-foi--obs.ervado:.--Infusdes--τηέ- dias; 16 [faixa, 4-179], Tratamento relacionado com NCI CTC grau 3 de e- ventos adversos (AEs) incluiam enzimas de figado elevadas (a 500 mg), ar- tralgia/mialgia (a 500 mg), e aumento de peso/edema (a 2000 mg) em 1 pa- ciente, respectivamente. Nenhuma terapia de grau 4 relacionada com AEs foi relatada pelos investigadores. Uma hemorragia cerebral de grau 2 de CTC foi relatadas, possivelmente relacionada ou ao farmaco ou a doenga. A taxa de PFS nos 6 meses era de 16,1% (n=13/81 pts). 10 desses pts (12,3%, n=4 com 500 mg, n=6 com 2000 mg) receberam 12 ou mais ciclos

de terapia (1 ciclo=4 semanas). Seis pts (7,4%) etavam ainda Iivre de pro- gressao e no tratamento na hora quando seu resumo foi experido. No brago 500 mg, sobrevivencia total media (m〇S) era de 6,5 meses [95% de Cl: 5,2- 9,3 meses], taxa de sobrevivencia total de 12 meses (OS) era de 24,4%. No brago 2000 mg, mOS era de 9,9 meses [95% de Cl, 6,3- 15,7 meses], taxa de Os de 12 meses era de 37,5%. Embora nao seja estatisticamente signifi- cative, houve uma tendencia em relagao ao melhor controle de tumor em psts que recebem 2000 mg 2x/semana.

Conclusao: cilengitide foi bem-tolerado em ύηϊοο agente de te- rapia em niveis de duas doses. Cilengitide demonstrou agerite de atividade simples em glioblastoma recorrente, com estabilizagao de doenga de Iongo prazo em um subconjunto de pts.

Exemplo 3: Experiencia de fase l/lla de Cilengitide (= ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe- NMe-VaI)) e temozolomida com radioterapia concomitante, seguido por terapia de manutengao de Temozolomida e Cilengitide nos pa- cientes com Glioblastoma precocemente diagnosticado (GBM).

Finalidade: para avaliar seguranga, toxicidade, e eficacia da combinagao do pentapeptideo de RGD ciclicoe (= ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe- NMe-VaI)), um inibidor de integrinas avbeta3 e avbetadelta, alem de temozo- lomida padrao (TMZ) e radioterapia (RT).

Pacientes e metodos: cinquenta e do is pts (PS 0-1: 92%, 2: 8%; idade media 57 anos) depois da biopsia (n= 9/17%) ou ressegao de tumor (n=43/83%) eram tratados com TMZ/RT padrao (Stupp e outros NEJM 2005). Alem disso, Cilengitide (500 mg i.v., 2x/semana) foi iniciado uma se- mana antes de TMZ/RT e dado atraves de toda a duragao de quimioterapia ou ate a progressao. Ponto final primario era taxa de sobrevivencia Iivre de progressao nos 6 meses (alvo: 65%). Pacientes foram seguidos com MRI a cada 2 meses. Diagnostico histopatologicos e imagem de MRI eram inde- pendentemente revistos, estado de metilagao de promotor de MGMT foi ava- Iiado em 45 (86,5%) pts.

Resuitados: quarenta e seis pts (92%) completaram RT, > 90% de TMZ concomitante foram recebidos por 42 pts e cilengitide por 45 pts. 20

pts (3 atualmente) completaram 6 ciclos TMZ e cilengitide de manutengao. Toxicidade hematologico observada grau 3 e 4 era: linfofenia(28/52, 53,8%), trombocitopenia (7/52 pt. 13,4%) e neutropenia (5/52’ 9.6%). Tratamento relacionado com toxicidades de grau 3 nao-hematologicas foi relatado para pacientes n=3/52 (5,7%): sintomas constitucionais (astenia, fadiga, anorexia, n=3); testes de fungao de figado elevada (n=1), embolismo pulmonar e trombose de veia profunda (n=1). Um paciente com uma historia de perfura- ?ao sigmoide experimentada por diverticulose sigmoide (grau 2). No total, 34/52 (65,4% [95% Cl, 50,9-78,0%]) dos pacientes estavam Iivres de pro- gressao nos 6 meses. Pts com metilagao de promotor de gene de O6- Metiltransferase de DNA de metilguanina (MGMT) no tumor eram mais pro- vavelmente de alcangar 6 meses de ponto final de PFS. No total, 34/52 (65,4% [95% Cl, 50,9-78,0%]) dos pts estavam Iivres de progressao nos 6 meses. Uma principal contribuigao para ο resultado total era provido por um subgrupo de pacientes (23/52 individuos, com promotor de MGMT metilado, silenciamento da enzima de reparo de DNA MGMT), que mostrou um forte aumento na taxa da PFS-6 em comparagao com controle historico (91% vs. 69%). O principal subgrupo (22/52，promotor de MGMT nao-metilado) mos- trou uma diferenga menos relevante em relagao ao controle historico (40,9% vs. 40%), que deve provavelmente ser significativamente aperfeigoado por uma administragao dosada mais aIta de Cilengitide em comparagao com ο subgrupo com promotor de MGMT metilado. Alem de tudo ο estudo alcangou seu ponto final primario (PFS-6 = 65,4%).

Conclusao: ο e§tud0—_^fcan_go_u—seu—_—ρόήΐϋ—fillal—prim—ά—rio—-0o_mbi- nagao do peptideo de RGD de integrina Cilengitide e TMZ/RT foi bem- tolerada, PFS nos 6 meses e muito vantajoso. Metilagao de promotor de MGMT prove para prognostico ainda melhor.

Exemplo 4: Ensaios de proliferagao 1 Materials e metodos

1.1 Sistema de teste (materials bioloqicos/animais)

Linhas de celulas de carcinoma sao desenvolvidas em um se- gunte meios:

A549 -DMEM contendo 10% de FCS (quente -inativado) mais glutamina a 2 mM, HUVEC-DMEM contendo 10% de FCS (quente - inativado) mais glutamina a 2 mM e piruvato de sodio a 1 mM.

A totalidade do meio contem 100 unidades/ml de penicilina e 100 ug/ml de estreptomicina. Celulas sao passadas na confluencia por lava- gem uma vez em cation-PBS Iivre seguido por uma incubagao por 3 minutos em solugao de tripsina (0,5 ug/ml)/EDTA (0,2 ug/ml) em PBS a 37°C. Celulas sao recuperadas no meio, sao centrifugadas, e sao colocados no meio e sao contadas.

1.2 Produtos quimicos e soluc5es

Todos os reagentes de cuItura de celula sao oriundos de GIB- CO/lnvitrogen com a excegao de soro de bezerro fetal que e adquirido de BioWhittaker. PBS de Dulbecco com e sem cations e de GIBCO/lnvitrogen Alamar Blue e da Serotech.

Paclitaxel1 vinblastina, e oxaliplatina sao da Sigma. Cisplatina e adquirida de Fluka. Gencitabina e adquirida de LGC Promochem, Heidel- berg. Gefitnib e AstraZeneca e imatinib da Novartis estao comercialmente disponiveis.

Cilengitide pela Merck KGaA. Albumina de soro bovino e da VWR. Os componentes de matriz extracelular vitronectina e fibroriectina sao purificados de soro humano em casa de acordo com SOP 6456; fibrinogenio de acordo com SOP 6460, colageno de rabo de rato e da Serva. Anticorpos para analise de FACS: 17E6, 20H9, LM609, P1F6, 11 D1, P4C10. MAb ■PTD6—corf^rcMlriTentf dispt»ni\/ejs，——p«5r ex^mplo,——^cltiliiridos-ife——C行emi- con. Conjugado de FITC de IgG de anticamundongo de cabra e da Becton Dickson.

1.3 Metodos Analise de FACS

Celulas foram coletadas com tripsina como descritos acima. O nCimero exigido de celulas e colocado em PBS contendo CaCI2 a 0,9 mM e MgCI a 0,5 mM 2 + 0,5% de BSA (= tampao de FACS) e sao divididas em aliguotas 1 x10e6/tubo. Depois da centrifugagao a 800 χ g por 4 minutos, as celulas sao incubadas por 60 minutos no gelo com anticorpos de anti- iiitegrina a 10 ug/ml em tampao de FACS, 100 ul/tubo. Depois da Iavagem para remover ο anticorpo ligado, as celulas sao incubadas FITC de antica- mundongo de cabra diluido de 1:25 em tampao de FACS. Celulas foram in- cubadas 30 minutos no gelo, foram Iavadas para remover anticorpos nao- Iigados e uma suspensao de celula final e produzida no tampao de FACS de 500 ul/tubo. Celulas sao analisadas em um FACScan e a fluorescencia de intesidade media (MIF) e normalizada para ο MIF do controle negativo (ne- nhum anticorpo primario). Ensaio de Iiqapao

*

Ligagao a proteinas de matriz extracelular e realizada como se

.segue:

Resumidamente, 2,5 χ 10e4 celulas/pogo em RPMI contendo 0,5% de BSA e Hepes a 25 mM pH 7,4 Iigados a placas de 96 pogos trata- dos com cuItura de nao-tecido revestidos com vitronectina diluida em serie, fibronectina, fibrinogenio e colageno I por 60 minutos a 37°C. Depois da Ia- vagem para remover celulas Iigadas do niimero de celula relativo e determi- nado por substrata de hexosaminidase. A reagao colorimetrica e Iida a 405 nm em uma Ieitora de placa Genios (SLT). Ensaio de proliferagao de placas de 96 pogos tratados com culturas de nao-tecido sao revestidos usando-se 100 ul/pogo de uma solugao de 2 ug/ml de vitronectina em PBS incubados de uma noite para outra a 4°C. Celulas sao Iaminadas a 5x10e3 em meio de cu Itura de celula de 100 ul (como descrito acima para cad a Iinha de celula). Depois 3 horas a 37°C ^gentes quimioterapeuticos diluidos em serie sao adicionados sozinho ou na presenga de uma concentragao de EC50 cons- tantde de bloqueador de aIfa V integrina a concentragao de duas vezses em 100 ul/pogo em meio de cultura de celula. Placas foram incubadas por 72 horas, depois que niimero de celula relativo e determinado pela adigao de 20 ul/ροςο de Alamar Blue (Resazurin) (Nakayama e outros 1997). Depois de 4 horas de incubagao a 37°C a intensidade fluorescente relativa e Iida em uma Ieitora de placa Genios plate reader (SLT) at 535/590nm (excitagao/emissao). 1.4 Proieto experimental

Pontos sao reaIizados em triplicata. Reagentes em branco, con- tendo meio mais reagente colorimetrico sem celulas, sao realizados em cada placa. Valores em branco sao subtraidos a partir de valores de teste e sao rotineiramente de 5-10% de valores de controle nao-inibidos. Na analise de FACS 15.000 eventos analisados. Celulas simples sao saidas de fragmentos e agregados e as celulas vivas com base no manchamento com iodeto de propinio. Marcadores sao estabelecidos em uma populagao de controle ne- gativo manchados com FITC de anticamundongo de cabra sozinho (nenhum anticorpo primario). Celulas que caiam para a direita do marcador (fluores- cencia de iritensidade mais alta) sao consideradas positivamente mancha- 10· das.

- Os resultados sao mostrados na figura 4 e figura 5, respectiva-

mente. Concentragao no eixo de X) refere-se ao composto respectivo (oxali- platina, cisplatina, vinblastina, paclitaxel, Iressa (gefitinib) ou gencitabina). O eixo Y refere-se ao niimero de celula relativo. Concentragao de Cilengitide e constante (6 nM para NSCLC

(A549) e 0,2 nM para celulas endoteliais (HUVEC),. respectivamente). Listagem de Sequencia MEDICAMENTO E TERAPIA ESPECiFICA USANDO-SE LIGANTES DE INTEGRINA PARA O TRATAMENTO DE CANCER

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Claims

1. Uso de pelo menos um Iigante de integrina especifico para a fabricagao de um medicamento para ο tratamento de cancer, em que ο me- dicamento deve ser usado ern combinagao com a) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao, e op- cionalmente b) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agen- tes quimioterapeuticos de alquilagao.

2. Uso de acordo com a reivindicagao 1，em que o(s) um ou -mais de um agentes quimioterapeuticos de alquilagao compreendem um ou mais compostos, selecionados do grupo que consiste em agentes quimiote- rapeuticos contendo platina e oxazafosforinas.

3. Uso de acordo com a reivindicagao 1 ou 2, em que ο pelo menos um Iigante de integrina e selecionado do grupo que consiste em inibi- dores de integrina de alfavbeta3 e/ou alfavbeta5.

4. Uso de acordo com a reivindicagao 1，2 ou 3，em que ο pelo menos um Iigante de integrina compreende ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe- Val), os seus de.rivados, soIvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis.

5. Uso de acordo com uma das reivindicag^es precedentes, em que ο cancer a ser tratado e um cancer dependente de EGFR.

6. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que ο cancer a ser tratado e um cancer de pulmao.

7. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que ο cancer e um cancer de cabega e de pescogo.

8. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que ο cancer e selecionado do grupo que consiste em cancer de pulmao de celula pequena (SCLC)1 cancer de pulmao de celula nao-pequena (NSCLC) e cancer de celula escamosa da cabega e do pescogo (SCCHN).

9. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao compreen- dem um ou mais compostos, selecionados do grupo que consiste nos com- postos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e/ou selecio- nados do grupo que consiste nas oxazafosforinas ciclofosfamida, ifosfamida e trofosfamida.

10. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que o(s) um ou mais outos agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de iritegrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em: i) inibidores de EGFR, ii) alcaloides citostaticos, - iii) antibioticos citostaticos, e iv) antimetabolites, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceita- veis.

11. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em: i) inibidores de EGFR, selecionados de biologicos de Anti-EGFR e compostos quimicamente derivados, ii) alcaloides citostaticos, selecionados de podofilotoxinas, vinca --------alcaloides, taxanos e camptotecinas, iii) antibioticos citostaticos, selecionados de antraciclinas, e iv) antimetabolitos, selecionados de antagonistas de pirimidina e antifolatos, e seus derivados, sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceita- veis.

12. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em: i) inibidores de EGFR, selecionados do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou ο grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, ii) alcaloides citostaticos, selecionados do grupo que consiste em etoposideo, vinblastina e teniposideo, ο grupo que consiste em vinorelbi- na, vincristina e vindesina, ο grupo que consiste em docetaxel e paclitaxel, e/ou ο grupo que consiste em irinotecano e topotecano, iii) antibioticos citostaticos, selecionados do grupo que consiste em doxorrubicina, idarrubincina, daunorrubincina, epirrubicina e valrrubinci- na, e - iv) antimetabolitos, selecionados do grupo que consiste em 5- fluorouracila, capecitabina, citosinarrabinosideo e difluorodesoxicitidina e/ou ο grupo que consiste em pemetrexed, metotrexat e raItitrexed, e seus deri- vados, sais e/ou soIvatos farmaceuticamente aceitaveis.

13. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, soIvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 250 mg a 12500 mg por semana.

14. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que os agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e. oxaliplatina sao administrados ao paciente em uma quantidade de 100 a - -1-.000--mg--em--uma-O.u-mais..por?5es--dentro.de .imrperiodo .de—tem.po-.d.e—2--a—-4-— semanas.

15. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que i) ο pelo menos um Iigante de integrina especifico compreende um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em ciclo-(Arg- Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitaveis, ii) ο cancer e cancer de pulmao de celula pequena (SCLC), iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapeuticos contendo platina e oxazafosforinas, iv) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos opcio- nal(ais), outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecio- nados do grupo que consiste em alcaloides citostaticos e antibioticos citosta- ticos.

16. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmerite de acordo com a reivindicagao 15, em que i) ο agente quimioterapeutico contendo platina e selecionado do . grupo que consiste em cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) a oxazafosforina e ciclofosfamida, iii) ο alcaloide citostatico e selecionado do grupo que consiste em podofilotoxinas, vinca alcaloides e camptotecinas, e iv) ο antibiotico citostatico e selecionado de antraciclinas.

17. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 16，em que ο alcaloide citosta- tico e selecionado do grupo que consiste em etoposideo, Irinotecano e vin- cristina, e em que ο antibiotico citostatico e selecionado do grupo que con- siste em doxorrubicina e idarrubicina.

18. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 15, em que __________________________________-.i)--o(s)--u-m-Gu-m-a-is-...-agen-te&...quim-ioterapeutico&-d.e-.al.qui-|aQ&o—-(a)-. sao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste nas podofilotoxinas etoposideo, vinblastina e teniposideo.

19. Uso de acordo com uma das reivindicagdes precedentes, em que i) ο pelo menos urn Iigante de integrina especifico e selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis, ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquila^ao (a) sao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em etoposideo, vinblastina e vincristina.

20. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em -que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 800 mg a 8000 mg por semana.

21. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-N Me-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 1500 mg a 7000 mg por semana.

22. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, —so—Ivatos——.e/—ou.-sais-farma.ceu.t-iGamente--.aceit§veis---s§o——administrados— a um paciente em um esquema de administragao de duas vezes a quatro vezes semanalmente, que consiste em cerca de 500 mg ou cerca de 2000 mg por administragao.

23. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagoes 19 a 22，em que i) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos conten- do platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina sao administrados ao pacien- te em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas, e ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) selecionados do grupo que consiste em etoposideo, vinblastina e vincristina sao administrados ao paci- ente em uma quantidade de 50 a 1000 mg em uma ou mais porgdes dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas.

24. Uso de acordo com uma das reivindicagoes 1 a 14, em que i) ο pelo menos um Iigante de integrina especifico compreende um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em ciclo-(Arg- -Gly-Asp- DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitaveis, ii) ο cancer e cancer de pulmao de celula nao-pequena (NS- CLC), iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapeuticos contendo platina, iv) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos opcio- nais, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em inibidores de EGFR, alcaloides citostaticos e an- timetabolites.

25. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 24，em que i) ο agente quimioterapeutico contendo platina e selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) ο antimetabolite» e selecionado do grupo que consiste em anti- folatos e antagonistas de pirimidina, e iii) ο alcaloide citostatico e selecionado do grupo que consiste em vinca alcaloides, podofilotoxinas e taxanos, iv) ο inibidor de EGFR e selecionado do grupo que consiste em biologicos de anti-EGFR e compostos quimicamente derivados.

26. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 24 ou 25，em que ο inibidor de EGFR e selecionado do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab θ matuzumab e/ou ο grupo que consiste em gefitinib, erlotinib e lapatinib, ο alcaloide citostatico e selecionado do grupo que consiste em vinorelbina e vincristina e/ou ο grupo que consiste em pacli- taxel e docetaxel, e ο antimetabolite) e selecionado do grupo que consiste em gencitabina e pemetrexed.

27. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com as reivindicagoes 24, 25 ou 26，em que i) o(s) um ou ma is agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) sao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) o(s) um ou mais outros agentes (quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que consiste em biologicos de Anti-EGFR cetuximab, panitumumab, zalutumu- mab, nimotuzumab e matuzumab e os vinca alcaloides vinorelbina e vincris- tina.

28. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagSes 24, 25, 26 ou 27, em que i) o pelo menos am Iigante de integrina esp^ifico e selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis, ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) sao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) compreendem: alfa) um ou mais biologicos de Anti-EGFR, selecionados do gru- po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, e opcionalmente beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos alcaloides citostaticos vinorelbina e vincristina.

29. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagoes 24, 25，26, 27 e 28, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do gru- po que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 400 mg a 6000 mg por semana.

30. Uso de acordo com uma das reivindica0es precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagSes 24, 25, 26，27, 28 ou 29, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus deriva- dos, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 1500 mg a 5000 mg por semana.

31. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindica^des 24，25, 26, 27，28’ 29 e 30, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo- (Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus deri- vados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em um esquema de administragao de uma a tres vezes por se- ---------------mana,---que-co-nsiste-em-.cerca—de—5_00...mg——oiice—rca—de-2OOO—_mg—ρϋ—ra—drtiiri^- — tragao.

32. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicag5es das reivindicagoes 24 a 31，em que ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos conten- do platina, cisplatina, carboplatina e oxaliplatina sao administrados ao paci- ente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) compreendem: po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, administrados ao paciente em uma quantidade de 200 a 2000 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 se- manas, e opciorialmente beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos alcaloides citostaticos vinorelbina e vincristina, ο grupo que consis- -te em paclitaxel e docetaxel, e/ou ο grupo que consiste nos antimetabolites gencitabina e pemetrexed, administrados ao paciente em uma quantidade de 25 a 6000 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas.

33. Uso de acordo com uma das reivindicag5es 1 a 14, em que i) ο pelo menos um Iigante de integrina especifico compreende um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em ciclo-(Arg- GIy-Asp-DPhe-NMe-VaI), os seus derivados, solvatos e sais farmaeeutica- mente aceitaveis, ii) ο cancer e cancer de cabega e de pescogo (HN), iii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) compreendem um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em agentes quimioterapeuticos contendo ρlatina,--------------------- iv) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos opcionais outros que nao ο pelo menos um Iigarite de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do gru- po que consiste em inibidores de EGFR1 alcaloides citostaticos e antimeta- bolites.

34. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 33, em que i) ο agente quimioterapeutico contendo platina e selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) ο antimetabolite» e selecionado do grupo que consiste em anti- folatos e antagonistas de pirimidina, e iii) ο alcaloide citostatico e selecionado do grupo que consiste em vinca alcaloides e taxanos, e iv) ο inibidor de EGFR e selecionado do grupo que consiste em biologicos de anti-EGFR e compostos quimicamente derivados.

35. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 33 ou 34, em que ο inibidor de EGFR e selecionado do grupo que consiste em cetuximab, panitumumab, * zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab e/ou ο grupo que consiste em -gefitinib, erlotinib e lapatinib, ο alcaloide citostatico e selecionado do grupo que consiste em vinorelbina e vincristina e/ou ο grupo que consiste em pacli- taxel e docetaxel, e ο antimetabolite) e selecionado do grupo que consiste em 5-fluorouracila e pemetrexed.

36. Uso de acordo com uma das reivindicagSes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagao 33，34 ou 35, em que i) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) sao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) sao selecionados do grupo que eo-nsist&-em--biobgicos--de—Anti--E6-FR-cettixirna—b;——panitcimumabrzalutumii- mab, nimotuzumab e matuzumab, os antimetabolitos 5-fluorouracila e peme- trexed, e os taxanos docetaxel e paclitaxel.

37. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicag5es 33, 34，35 ou 36, em que i) ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deri- vados, soIvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis, ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) s.ao selecionados do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo piatina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) compreendem: alfa) um ou mais biologicos de Anti-EGFR, selecionados do gru- po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, e opcionalmente beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos antimetabolites 5-fluorouracila e pemetrexed, e/ou ο grupo que _ consiste em os taxanos docetaxel e paclitaxel.

38. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagdes 33, 34, 35, 36 ou 37， em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do gru- po que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceit^veis sao administrados. a um paciente em uma quantidade de 400 mg a 6000 mg por semana.

39. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicag5es 33, 34，35，36, 37 ou 38, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus deriva- dos, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em uma quantidade de 1500 mg a 500G) mg por semanar

40. Uso de acordo com uma das reivindica^des precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicag5es 33 a 39, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico selecionado do grupo que consiste em ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis sao administrados a um paciente em um esquema de administragao de uma a cinco vezes semanais, que consis- te em cerca de 500 mg ou em um esquema de administragao de uma a tres vezes semanais, que consiste em cerca de 2000 mg por administragao.

41. Uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, e L especialmente de acordo com uma das reivindicagoes 33 a 40, em que ii) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (a) selecionado do grupo que consiste nos agentes quimioterapeuticos contendo platina cisplatina, carboplatina e oxaliplatina sao administrados ao paciente em uma quantidade de 100 a 1000 mg em uma ou mais porgSes dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas, e iii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao (b) compreendem: alfa) um ou mais biologicos de Anti-EGFR, selecionados do gru- -po que consiste em cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab e matuzumab, administrados ao paciente em uma quantidade de 200 a 2000 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 se- manas, e opcionalmente beta) um ou mais compostos, selecionados do grupo que con- siste nos antimetabolites 5-fluorouracila e pemetrexed e/ou ο grupo que con- siste em os taxanos paclitaxel e docetaxel, administrados ao paciente em uma quantidade de 150 a 7500 mg em uma ou mais porg5es dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas.

42. Uso de acordo com uma das reivindica<j5es 22, 31 ou 40， em que ο esquema de administragao semanal e aplicado de 1 a 52 vezes substa门cialmente sem uma pausa.

43. Uso de acordo com uma das reivindicag5es 23, 32 ou 41, em que a dita administragao ao paciente dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas e repetida de 1 a12 vezes substancialmente sem uma pau- sa.

44. Uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, e especialmente de acordo com uma das reivindicagoes 22，23，31，32, 40, 41, 42 ou 43, em que a) ο esquema de administragao semanal com referencia ao Ii- gante de integrina especifico e b) a administragao ao paciente dentro de um periodo de tempo de 2 a 4 semanas com referencia a i) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao e/ou ii) o(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao, experiencia em paralelo por um ou mais semanas.

45. Metodo para a produgao de um medicamento para ο uso combinado como uma terapia de combinagao para ο tratamento de cancer, ο medicamento compreendendo, de preferencia em duas ou mais formas de -terapia discretas, a) uma composigao contendo pelo menos um Iigante de integri- na especifico, e b) uma composigao contendo um ou mais agentes quimiotera- peuticos de alquilagao, e opcionalmente c) pelo menos um outro agente coterapeutico de cancer diferen- te do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b).

46. Metodo para ο tratamento de cancer em um individuo, com- preendendo a) administragao ao individuo pelo menos um Iigante de integri- na especifico, --- b)-administrag§cracrindwidtKrde—um—ou—mais—age—ntes—qiiimidte- rapeuticos de alquilagao, e opcionalmente c) administragao ao individuo pelo menos um outro agente cote- rapeutico de cancer diferente do pelo menos um Iigante de integrina especi- fico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b).

47. Metodo de acordo com a reivindicagao 45 ou 46, em que ο pelo menos um Iigante de integrina e selecionado do grupo que consiste em inibidores de integrina de aIfav, de preferencia inibidores de alfavbeta3 e/ou alfavbeta5, e mais de preferencia ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), os seus derivados, solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitaveis.

48. Metodo de acordo com a reivindicagao 45，46 ou 47，em que i) o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao are como definido em uma das reivindicag5es precedentes, e ii) ο pelo menos um outro agente coterapeutico de cancer dife- rente do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b) e alfa) como descrito em uma das reivindicag5es precedentes, es- pecialmente um ou mais outros agentes quimioterapeuticos, outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico e o(s) um ou mais agentes -quimioterapeuticos de alquilagao, ou beta) e radioterapia.

49. Metodo de acordo com uma das reivindicagSes precedentes, em que ο pelo menos um agente coterapeutico de cancer de c) sendo dife- rente do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b) e selecionado do grupo que consiste em agentes quimioterapeuticos, agentes eitotoxicos, agentes imunotoxicos e/ou radioterapia.

50. Metodo de acordo com uma das reivindicagSes precedentes, e especialmente de acordo com a reivindicagoes 45 a 49, em que ο cancer e selecionado do grupo que consiste em cancer de pulmao de celula pequena (SCLC), cancer de pulmao de celula nao-pequena (NSCLC) θ cancer de ce- lula escamosa da cabe?ae do pescogo(SGGHN).-----------------------------------------------------------------------

51. Metodo de acordo com uma das reivindicag5es 45 a 50，em que as quantidades i) do pelo menos um Iigante de integrina especifico de a), ii) do(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b), e/ou iii) do(s) um ou mais outros agentes quimioterapeuticos de c) sendo outros que nao ο pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e o(s) um ou mais agentes quimioterapeuticos de alquilagao de b), a serem administrados ao paciente sao como descrito em uma das reivindicagoes precedentes, de preferencia como descrito nas reivindi- cagoes uso precedentes.

52. Metodo ou uso de acordo com uma das reivindicagoes pre- cedentes, em que ο pelo menos um Iigante de integrina especifico de a) e de preferencia administrada de 1 a 20 horas (h), de preferencia de 2 a 12 h, e mais de preferencia de 2 a 6 h da aplicagao anterior do(s) um ou mais agen- tes quimioterapeuticos de alquilagao de b) e/ou do(s) um ou mais outros a- gentes quimioterapeuticos de c) sendo outros que nao ο pelo menos um Ii- gante de integrina especifico de a) e o(s) um ou mais agentes quimiotera- peuticos de alquilagao de b).

53. Metodo ou um uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de paci- entes tendo um estado de metilagao de DNA aumentado.

54. Metodo ou um uso de acordo com uma das reivindicagoes precedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de paci- entes que mostram metilagao parcial ou completa de pelo menos um promo- tor de pelo menos um gene de MGMT.

55. Metodo ou um uso de acordo com uma das reivindicag5es precedentes, em que ο medicamento deve ser usado no tratamento de can- cer precocemente diagnosticado, de preferencia em um conjunto de quimio- terapia de primeira linha.