JP2000508327A - 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する［式中、ｎは０〜６であり、ｐおよびｑは０〜４であり、ｒは０〜５であり、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；場合により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環または場合により置換されていてもよい複素環を形成してもよく、各々のＲ³およびＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはハロメチルであり、ＸはＣＲ⁶Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルである、但し、(±)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ[３,４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミンシュウ酸をを除く］。式（Ｉ）の化合物はＣＮＳ障害、心血管障害または胃腸障害の処置または予防における治療剤として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体 本発明は抗精神病活性、心血管活性および胃運動活性を有する置換された四環 式テトラヒドロフラン誘導体並びにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれら を含んでなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用にも関する。 Monkovic et al．による論文（J．Med．Chem．(1973)，16(4)，p.403-407）は 、(±)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ[３, ４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミンシュウ酸の合 成を記載している。該化合物は有効な抗鬱薬として合成されたが、この特定のテ トラヒドロフルフリルアミン誘導体は３００ｍｇ／ｋｇの服用量では抗鬱薬とし て不活性であることが見いだされた。同様な構造の化合物は１９７９年３月２０ 日に発行されたＵＳ４,１４５,４３４に開示されており、そしてＣＮＳ−抑制、 抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性を有するジベンゾ（シクロヘプター、オキ セピノ−、チエピノ−）ピロリジン誘導体並びにジベンゾピロリジノアゼピン誘 導体を含む。本化合物はピロリジン環の代わりのテトラヒドロフラン環の存在に よりそれらとは構造的に異なっており、そしてさらに価値ある薬理学的性質によ り特徴づけられており、特に本化合物はラットにおけるｍＣＰＰ（メタクロロフ ェニルピペラジン）誘発効果を抑制する。 本発明は、式（Ｉ） ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０、１、２、３、４または５であり、 Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル； ハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリール で置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結合して いる窒素原子と一緒になってモルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素、ハロ、ハロメチル、ま たはＣ_1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま たはアリールカルボニルであるか、或いは Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成してもよく 、 Ｒ¹⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ(アリール)メチル；ヒドロキ シ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり 、 各々のＲ³は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、 カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アル キル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル カルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、 カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6ア ルキル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキ ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ シカルボニルであり、 各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはハロメチルであり、ＸはＣＲ⁶ Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、ここで Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、ハロメチル、 Ｃ_1-6アルキルオキシであるか或いはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になってメチレン；モ ノ−もしくはジ(シアノ)メチレン；式−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄ −、−(ＣＨ₂)₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ₂）₃−Ｏ−の２価の基 を形成してもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボ ニルを形成してもよく、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホ ニルまたはアリールＣ_1-6アルキルスルホニルであり、 アリールはフェニル；またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびハロメチ ルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、 但し、(±)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ[ ３,４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミンシュウ酸を 除く］ の化合物、それらのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩および立体化学 的異性体に関する。 上記の定義において、Ｃ_1-6アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状 の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ ル、１−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義 し、Ｃ_4-5アルカンジイルは炭素数４〜５の２価の直鎖状および分枝鎖状の飽和 炭化水素基、例えば、１,４−ブタンジイル、１,５−ペンタンジイルを定義し、 ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。モノシアノメチレンとい う語は式＝ＣＨＣＮの基を示し、そしてジシアノメチレンは式＝Ｃ(ＣＮ)₂の基 を示す。ハロメチルという語はモノ−、ジ−、およびトリハロメチルを含むこと を意味する。ハロメチルの例はフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび特にト リフルオロメチルである。Ｒ⁶およびＲ⁷が一緒になって式−(ＣＨ₂)₂−、−(Ｃ Ｈ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄−、−(ＣＨ₂)₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−または−Ｏ−(Ｃ Ｈ₂)₃−Ｏ−の２価の基を形成する場合には、式（Ｉ）の化合物はスピロ化合物 である。 上記の薬学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活 性な無毒の塩基および酸付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基としてそ の遊離形態で生ずる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は式（Ｉ）の化合物の遊離 塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸も しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸、例えば 、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸 、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シク ラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸、で処理 することにより得られる。 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩 基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の塩基、すなわち金属または アミン、付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、例えば、 アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリ ウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベ ンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸、 例えば、アルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。逆に、該塩形態を適当な 塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることができる。 以上で使用されている付加塩という語は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が 生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコ レート類などである。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆる Ｎ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特にＲ¹およびＲ²置換基を担持す る窒素がＮ−酸化されたＮ−オキシド、を含んでなることを意味する。 以上および以下で使用されている「立体化学的異性体」という語は式（Ｉ）の 化合物が生ずる全ての可能な異性体を定義する。別に述べられているかまたは示 されていない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合 物、そして特にラセミ混合物、を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジア ステレオマー類および鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異 性体およびそのような立体化学的異性体の混合物は式（Ｉ）により包括されるこ とが意図される。 ケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)命名法により定義される式（ Ｉ）の化合物中に存在する四環式環系の番号は式（Ｉ'）に 示されている。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも３個の非対称的中心、すなわち炭素原子２、炭 素原子３ａおよび炭素原子１２ｂ、を有する。該非対称的中心および存在するか もしれない他の非対称的中心は文字ＲおよびＳにより示される。 モノシアノメチレン部分が式（Ｉ）の化合物中に存在する時には、該部分はＥ −またはＺ−立体配置を有することができる。 炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基、すなわち水素またはＲ⁵、はシスまた はトランス立体配置を有することができる。該シスまたはトランス立体配置の決 定においては、炭素原子３ｂおよび１２ａは両者とも同じ環系の一部であるため 関連した置換基であるとは考えられない。炭素原子３ａおよび１２ｂの立体配置 を決定する時には、炭素原子３ａ上の置換基および炭素原子１２ｂ上の置換基が 考慮される。それらはテトラヒドロフラニル環により決められる中間面(mean pl ane)の同じ側にあることができ、その立体配置はシスと表示され、そうでないな らその立体配置はトランスと表示される。好適には、炭素原子３ａおよび１２ｂ 上の置換基は両者とも水素でありそして各々がテトラヒドロフラニル 環により決められる中間面の異なる側にあり、すなわちそれらはトランス立体配 置を有する。 以下で使用される時にはいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という語は薬学的に 許容可能な付加塩、立体異性体形態およびＮ−オキシド形態も含むことを意味す る。 化合物の特別な群はＲ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が各々独立して水素またはＣ_1-6 アルキルである式（Ｉ）の化合物を含んでなる。 特に興味あるものは３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ− ジベンゾ[３,４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミン 以外である式（Ｉ）の化合物である。 興味ある化合物はＲ¹およびＲ²が両者ともＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化 合物である。 他の興味ある化合物はＲ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒に なってモルホリニル環；式（ｃ）の基、特にｍが２であり、Ｒ¹³が水素でありそ してＲ¹⁴がアリールもしくはアリールカルボニルである式（ｃ）の基：または式 （ｅ）の基、特にＲ¹⁷がアリール、Ｃ_1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ_1-6アル キルである式（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。 さらに他の興味ある化合物はＸがＣＲ⁶Ｒ⁷またはＯである式（Ｉ）の化合物で ある。 特別な化合物はＲ¹およびＲ²が両者ともメチルでありそしてｎが１である式（ Ｉ）の化合物である。 他の特別な化合物はｐが１でありそしてＲ³がハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_{1- 6} アルキルオキシ、特にハロ、である式（Ｉ）の化合物であ る。 他の特別な化合物はｑが１でありそしてＲ⁴がハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_{1- 6} アルキルオキシ、特にハロ、である式（Ｉ）の化合物である。 さらに他の特別な化合物はｐ、ｑおよびｒが０である式（Ｉ）の化合物である 。 好適な化合物はｒが０でありそして炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子が トランス立体配置を有するこれらの特別な化合物である。 最も好適なものは ３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ[３,４： ６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミン、その立体化学的 異性体形態および薬学的に許容可能な付加塩、並びにそのＮ−オキシド体、より 特に炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子がトランス立体配置を有する異性体 、である。 式（Ｉ）の化合物は一般的には式（II）の中間体を式（III）の中間体［式中 、Ｗは適当な脱離基、例えばハロ、である］でＮ−アルキル化することにより製 造できる。中間体（II）および（III）において、Ｒ¹〜Ｒ⁵、ｎ、ｐ、ｑ、ｒお よびＸは式（Ｉ）の化合物中で定義されている通りである。該Ｎ−アルキル化は 簡便には反応−不活性溶媒、例えば、メタノール、メチルイソブチルケトン、Ｎ ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、の中でそして場合に より適当な塩基の存在下で実施することができる。撹拌および高温、例えば還流 温度、が反応速度を高めるかもしれない。或いは、該Ｎ−アルキル化を加圧され た反応容器の使用を含むMonkovic et al．(J．Med．Chem．(1973), 16(4)，p.403-407)により記載されている工程を使用して実施してもよい。 式（Ｉ）の化合物を次の当技術で既知の転換反応に従い互いに転化させてもよ い。例えば、 ａ）Ｒ¹およびＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基 を形成する式（Ｉ）の化合物をヒドラジンまたは水性アルカリを用いる処理によ り対応する第一級アミンに転化してもよく、 ｂ）Ｒ¹またはＲ²がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物を水 性アルカリを用いる加水分解により対応する第一級または第二級アミンに転化し てもよく、 ｃ）Ｒ¹またはＲ²がＣ_1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ_1-6アルキル である式（Ｉ）の化合物をＲ¹またはＲ²がヒドロキシで置換されたＣ_1-6アルキ ルである式（Ｉ）の化合物に加水分解させてもよく、 ｄ）Ｒ¹およびＲ²が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミン形態 にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化してもよく、 ｅ）Ｒ¹およびＲ²が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物を対応するアミドにＮ −アシル化してもよく、 ｆ）Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を対応する カルボン酸に加水分解してもよい。 さらに、ＸがＳ以外である式（Ｉ）の化合物を３価の窒素をそのＮ−オキシド 形態に転化させるための既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させ てもよい。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または 無機過酸化物と反応させることにより実施してもよい。適当な無機過酸化物は、 例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば 過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオ キシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカ ルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソ アルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅ ｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、 低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケ トン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメ タン、並びにそのような溶媒の混合物である。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は当技術で既知の工程の適用によ り得られる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロ マトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなど、により分 離することができる。 上記の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合 物であり、それらは当技術で既知の分解工程により互いに分離することができる 。十分塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合 物を適当なキラル酸または適当なキラル塩基との反応により対応するジアステレ オマー塩に転化させてもよい。該ジアステレオマー塩を引き続き、例えば、選択 的または分別結晶化により分離しそして鏡像異性体をそこからアルカリまたは酸 により遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する別の方法はキラル 静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は 、反応が立体特異的に起きるという条件下で、適当な出発物質の対応する純粋な 立体化学的異性体から誘導してもよい。好適には、特定の立体異性体が望まれる 場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これら の方法は有利には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用するであろう。 以上で挙げられた中間体は市販されているかまたは当技術で既知の工程に従い 製造できる。例えば、式（III）の中間体はMonkovic et al．（J．Med．Chem．( 1973)，16(4)，p.403-407)により記載されている工程に従い製造できる。 或いは、式（III−ａ）により表される中間体であるｎが１でありそしてｒが ０である式（III）の中間体は、式（IV）のエポキシド誘導体をＸが適切にはハ ロである式（Ｖ）のグリニヤール試薬と反応させこのようにして生成した式（VI ）の中間体を引き続き例えばMonkovic et al．に記載されているような当技術で 既知の方法に従い環化することにより製造できる。 式（IV）のエポキシド類は当技術で既知の工程を使用して、例えば式（VII） の中間体を適当な過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸、を用いて過酸化する ことにより、製造できる。 本発明の化合物は５−ＨＴ₂受容体に対する、特に５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_{2 C} 受容体に対する、親和力を示す（D.Hoyer in'Serotonin（5-HT）in neurologic and psychiatric disorders'edited by M.D.Ferrari and published in 1994 b y the Beoerhaave Commission of the University of Leidenにより記載されて いる命名法）。本化合物のセロトニン拮抗作用性質はDrug Dev．Res.，13，237- 244（1988）に記載されている「ラットに対する５−ヒドロキシトリプトファン 試験」におけるそれらの抑制効果により示すことができる。さらに、本発明の化 合物は以下に記載されている「ラットに対するｍＣＰＰ試験」 およびArch．Int．Pharmacodyn，227，238-254（1977）に記載されている「ラッ トに対する組み合わせアポモルフィン、トリプタミン、ノレピネフリン（ＡＴＮ ）試験」における興味ある薬理学的活性を示す。 本発明の化合物は好ましい生理化学的性質を有する。例えば、それらは化学的 に安定な化合物である。 これらの薬理学的および物理化学的性質のために、式（Ｉ）の化合物は不安症 、鬱病および軽い鬱病、双極性障害、睡眠−および性的障害、精神病、境界精神 病、分裂病、片頭痛、人格障害または強迫障害、社会恐怖症またはパニック発作 、器官精神障害、子供の精神障害、攻撃、成人の記憶障害および行動障害、嗜癖 、肥満症、大食および同様な障害のような中枢神経系障害の処置または予防にお ける治療剤として有用である。特に、本化合物は抗不安症薬、抗精神病薬、抗鬱 薬、抗−片頭痛剤および薬物乱用の嗜癖を抑制するための可能性を有する薬剤と して使用できる。 式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療剤としても有用である。本化 合物をそのような障害用の従来の治療剤と組み合わせて使用することも有利であ りうる。 式（Ｉ）の化合物は外傷、発作、神経変性障害などにより引き起こされる神経 系に対する損傷；高血圧症、血栓症、発作などのような心血管障害；並びに胃腸 系などの運動性の機能不全のような胃腸障害の処置または予防においても作用し うる。 上記の式（Ｉ）の化合物の使用の点からみると、当然の帰結として本発明はそ のような疾病に罹っている温血動物の処置方法も提供するものであり、該方法は 上記の障害の処置における、特に不安症、精神病、鬱 病、片頭痛および薬物乱用の嗜癖性質の処置における、治療有効量の式（Ｉ）の 化合物の全身的投与を含んでなる。 本発明は従って薬品としての使用のための以上で定義されている式（Ｉ）の化 合物にも関するものであり、式（Ｉ）の化合物を不安症、精神病、鬱病、片頭痛 および薬物乱用の嗜癖性質を処置するための薬品の製造用に使用できる。 そのような障害の処置の専門家は以下に示されている試験結果から有効な治療 用の１日の量を決めることができよう。有効な治療用の１日量は約０．０１ｍｇ ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍ ｇ／ｋｇの体重、であろう。 投与の容易さのために、当該化合物を投与目的のための種々の薬学的形態に調 合してもよい。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての場 合により酸付加塩形態であってもよい治療的に有効な量の特定の化合物を、投与 に望ましい調合物の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる薬学的に許 容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は望ましくは 経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射による投与に好適な単位服用量形態 である。例えば、経口的服用量形態での組成物を製造するには、一般的な薬学的 媒体、例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液の如き経口的液体 調合物の場合における水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤 、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合における固体担体、例えば澱粉、糖類、カ オリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用できる。投与における容易さのため に、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的服用量単位形態であり、その場合 にはもちろん固体の薬学的担体が使 用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水 を含んでなるであろうが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むこともでき る。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース の混合物を含んでなる注射溶液を製造できる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射 溶液は長期活性のために油の中に調合してもよい。この目的に適する油類は、例 えば南京豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成 グリセロールエステル類並びにこれらのおよび他の油類の混合物でる。注射懸濁 液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用する ことができる。経皮的投与に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤 および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添 加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に意義ある悪影響をもたらさ ないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組 成物の製造を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚 パッチとして、点滴剤としてまたは軟膏として、投与できる。式（Ｉ）の化合物 の酸または塩基付加塩は対応する塩基または酸形態より増加したそれらの水溶性 のために、水性組成物の製造においてはより適している。 薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を高める ためには、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導 体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒド ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、を使用することが有利でありうる。 また、例えばアルコール類の如き共−溶媒が薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合 物の溶解性および／または 安定性を改良することもありうる。 投与の容易さおよび服用量の均一性のために上記の薬学的組成物を服用量単位 形態に調合することが特に有利である。この明細書および請求の範囲で使用され ている服用量単位形態は単位服用量として適する物理的に分離している単位を示 し、各単位は所望する治療効果を生ずるものであると計算された予め決められた 量の活性成分を必要な薬学的担体と共に含有する。そのような服用量単位形態の 例は錠剤（刻み目付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散 剤包、ウエファー、注射溶液または懸濁液、茶さじ１杯分、食さじ１杯分など、 並びにそれらの分離された複数分である。 下記の実施例は本発明を説明するものであり本発明の範囲を限定するものでは ない。実験部分 Ａ.中間体化合物の製造 実施例Ａ.１ ａ）３−ブロモプロペン(０.０５４モル)を、室温でＮ₂流下で撹拌されているｔ ｅｒｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中のC.R．Acad．Sc．Paris，Serie C 1976， 283(15)，683-6に記載された工程に従い製造されたジベンゾ[ｂｆ]オキセピン− １０(１１Ｈ)−オン（０.０５４モル）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ ０.０５４モル）の混合物に滴下した。生じた反応混合物を８０℃で２時間撹拌 し、次に室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を水および酢酸エチルの間に 分配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を ＨＰＬＣによりリクロプレップ(LiChroprep)カラム（溶離剤：ヘキサ ン／酢酸エチル９８／２）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発さ せて、４．５ｇ（３２％）の(±)−１１−(２−プロペニル)ジベンズ[ｂｆ]オキ セピン−１０(１１Ｈ)−オン（中間体１）を生成した。 ｂ）中間体１（０.００７モル）およびホウ水素化ナトリウム（０.００３３モル ）をエタノール（４０ｍｌ）中に溶解させた。反応溶液を６０℃で４時間撹拌し 、次に室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、次に氷水浴中で冷却した。反応を 水で急冷しそしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し 、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによりリクロプレップ(LiC hroprep)カラム（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル９０／１０）上で精製した。純 粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.８５ｇ（５０％）の(±)−１０,１ １−ジヒドロ−１１−(２−プロペニル)ジベンズ[ｂｆ]オキセピン−１０−オー ル（中間体２）を生成した。 ｃ）中間体２（０.００４７モル）およびピリジン（０.００４７モル）を四塩化 炭素（４０ｍｌ）中に溶解させそして溶液を０℃に冷却した。臭素（０.００４ ７モル）を加えそして生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で 洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプ ロピルエーテルで洗浄することにより固化させ、次に乾燥して、０．４ｇ（２５ ％）の(±)−２−(ブロモメチル)−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ[ ｂｆ]フロ[２,３−ｄ]オキセピン（中間体３）を生成した。実施例Ａ.２ ａ）１ａ,１０ｂ−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[３,４：６,７]シクロヘ プト[１,２−ｂ]オキシレン（１ｇ）を１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解 させそしてＮ₂雰囲気下で０℃に冷却した。ブロモ−２−プロペニル−マグネシ ウム（５.２ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を混合物に滴下しそして混合物 を室温でそして次に６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却しそして１０ ％ＮＨ₄Ｃｌおよび水で急冷し、乾燥しそして溶媒を蒸発させて、０.５ｇ（４８ ％）の１０,１１−ジヒドロ−１１−(２−プロペニル)−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ] シクロヘプテン−１０−オール（中間体４）を生成した。 ｂ）三臭化ピリジニウム（０.６３ｇ）を中間体４（０.５ｇ）のＣＨＣｌ₃（１ ５ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物を−１０℃で１時間撹拌しそして次に室温に 自然に暖めた。混合物をさらに１時間撹拌しそして次に水で洗浄し、抽出し、乾 燥しそして溶媒を蒸発させて、０．４２ｇ（６５％）の(±)−２−(ブロモメチ ル)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ[３,４：６,７]シクロ ヘプタ[１,２−ｂ]フラン（中間体５）を生成した。Ｂ.式（Ｉ）の化合物の製造 断らない限り、ここで製造される全ての化合物は炭素原子３ａおよび１２Ｂ上 の置換基がトランス立体配置を有する異性体形態の混合物である。実施例Ｂ.１ ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）中の中間 体３（０.００１２モル）の混合物を撹拌しそして±０℃に冷却した。ジメチル アミン（気体）を混合物中で１５分間にわたり泡立たせた。反応混合物をパル(P arr)圧力容器中で６５℃で２４時間撹拌し た。反応混合物を室温に冷却しそして濃縮し、水で洗浄し、そしてジエチルエー テルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残 渣をＨＰＬＣによりリクロプレップ(LiChroprep)カラム（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて 、０.１４ｇ（３９％）の(±)−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジ メチルジベンゾ[ｂｆ]フロ[２,３−ｄ]オキセピン−２−メタンアミン（化合物 １）を生成した。実施例Ｂ.２ 中間体５（０.００４５モル）および１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン （０.００９０モル）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷 却し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂の中に加え、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＨＰ ＬＣによりリクロプレップ(LiChroprep)カラム（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＮＨ₃ で飽和させたＣＨ₃ＯＨ）９６／４）上で精製した。所望の画分を集めそして溶 媒を蒸発させた。残渣を塩酸塩（１：２）に転化させた。沈澱を濾別しそして乾 燥して、０.７３ｇ（３７％）の(±)−４−[(３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ −２Ｈ−ジベンゾ[３,４：６,７]シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−イル)メ チル]−１−ピペラジンエタノール二塩酸塩（化合物３）を生成した。実施例Ｂ.３ 中間体５（０.０３０モル）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２ Ｍ、１５０ｍｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で希釈しそして パル(Parr)圧力容器中で６５℃で一夜撹拌した。反応 混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣに よりリクロプレップ(LiChroprep)カラム(溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／(ＣＨ₃ＯＨ／Ｎ Ｈ₃（ｇ）)９８／２)上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた 。残渣を塩酸塩（１：１）に転化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０.８ ｇ（８％）の(±)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ −ジベンゾ[３,４：６,７]シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミン 塩酸塩（１：１）（化合物４、融点２３７℃）を生成した。４種の純粋な鏡像異 性体、すなわち[２Ｒ(２α,３ａα,１２ｂβ)]、[２Ｒ(２α,３ａβ,１２ｂα)] 、［２Ｓ(２α,３ａα,１２ｂβ)]および［２Ｓ(２α,３ａβ,１２ｂα)]異性体 形態、が化合物４の分離から生じた。 表１は上記の実施例の１つに従い製造された式（Ｉ）の化合物を列挙する。表−１ Ｃ.薬理学的実施例 実施例Ｃ.１：「ラットに対するｍＣＰＰ試験」 ラットを、１時間の予備試験時間Ｔにおいて処置し０．００２５ｍｇ／ｋｇお よび４０ｍｇ／ｋｇの体重の間で変動する服用量の試験化合物で、そして１ｍｇ ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペラジン）で試験の１５分前に、静脈 内注射した。予備試験時間Ｔが経過した後に、 処置したラットをDrug Dev．Res．18，119−144（1989）に記載されている通り であるがKleverlux^R（１２Ｖ／２０Ｗ）光源の代わりに赤外光源を使用する「ラ ットに対する公開実地試験」にかけた。試験したラットの４０％がｍＣＰＰ誘発 効果、すなわちｍＣＰＰ−拮抗作用、を示した服用量を、活性服用量として定義 した。化合物番号１、２、４および９は２.５ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の試験 服用量で活性であった。実施例Ｃ.２：５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_2C受容体に対するインビトロ結合親和 力 式（Ｉ）の化合物と５−ＨＴ_2Aおよび５−ＨＴ_2C受容体との相互作用をインビ トロ放射配位子結合実験で評価した。一般的には、受容体に対する高い結合親和 力を有する低濃度の放射配位子を緩衝培地（０.２〜５ｍｌ）中で特定受容体に 富んだ組織調合物（１〜５ｍｇの組織）のサンプルと共に培養した。培養中に、 放射配位子が受容体と結合する。結合の平衡に達した時に、受容体と結合した放 射能を結合しなかった放射能から分離し、そして受容体と結合した放射能を計測 した。試験化合物と受容体との相互作用が競合結合実験で評価された。種々の濃 度の試験化合物を組織調合物および放射配位子を含有する培養混合物に加えた。 放射配位子の結合は試験化合物によりその結合親和力およびその濃度に比例して 抑制されるであろう。 ５−ＨＴ_2A結合親和力に関して使用された放射配位子は³Ｈ−ケタンセリンで ありそして使用された組織はラットの前頭皮質である。１０^-7Ｍの試験濃度では 、番号３、４、５、８および９を有する化合物は４０％より多い５−ＨＴ_2A受容 体の抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生じた。 ５−ＨＴ_2C結合親和力に関して使用された放射配位子は³Ｈ−メスレルギンで ありそして使用された組織は豚の脈絡叢である。１０^-7Ｍの試験濃度では、番号 １、３、４、５、６、７、８および９を有する化合物は４０％より多い５−ＨＴ_2C 受容体の抑制を生じそして他の化合物は４０％より少ない抑制を生じた。Ｄ.組成物実施例 これらの実施例全体にわたり使用された「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ）の 化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはそのＮ −オキシド形態に関する。実施例Ｄ．１：経口的溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピ ル（１ｇ）を沸騰している精製水（４リットル）中に溶解させた。３リットルの この溶液中に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）をそしてその後 にＡ.Ｉ（２０ｇ）を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にし そして１,２,３−プロパントリオール（１２リットル）およびソルビトール７０ ％溶液（３リットル）をそれに加えた。ナトリウムサッカリン（４０ｇ）を水（ ５００ｍｌ）中に溶解させそしてラズベリー（２ｍｌ）およびグースベリーエッ センス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットル量にす るのに十分な水を加えて茶さじ１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含ん でなる経口的溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に充填した。実施例Ｄ.２：フィルム−コーテイング錠剤 錠剤芯の製造 Ａ.Ｉ.（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合 物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニ ルピロリドン（１０ｇ）の水（２００ｍｌ）中溶液で湿らせた。湿潤粉末混合物 をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（ １００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそ して錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠 剤を与えた。コーテイング メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセ ルロース（５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にジクロ ロメタン（７５ｍｌ）および１,２,３−プロパントリオール（２.５ｍｌ）を加 えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ ｍｌ）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグ ネシウム（２.５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮着色懸濁液（ ３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこの ようにして得られた混合物でコーテイングした。実施例Ｄ.３：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１.８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プ ロピル（０.２ｇ）を沸騰している注射用の水（５００ｍｌ）の中に溶解させた 。約５０℃への冷却後に、乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０.０５ｇ） およびＡ.Ｉ.（４ｇ）を撹拌しながら加えた。 溶液を室温に冷却しそして１０００ｍｌにするのに十分な注射用の水を補充して 、４ｍｇ／ｍｌのＡ.Ｉ.を含んでなる溶液を与えた。この溶液を濾過により殺菌 しそして殺菌容器中に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ Ａ６１Ｋ 31/343 31/34 ６０２ 31/4525 31/445 ６１１ 31/496 31/495 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 メールト，テオ・フランツ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.式 ［式中、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 ｑは０、１、２、３または４であり、 ｒは０、１、２、３、４または５であり、 Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル； ハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルまたはアリール で置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ¹およびＲ²がそれらが結合して いる窒素原子と−緒になってモルホリニル環または式： の基を形成してもよく、 ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々独立して水素、ハロ、ハロメチル、ま たはＣ_1-6アルキルであり、 ｍは０、１、２、または３であり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールま たはアリールカルボニルであるか、或いは Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成してもよく 、 Ｒ¹⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；ハロメチルカルボニル ；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ(アリール)メチル；ヒドロキ シ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6 アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり 、 各々のＲ³は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、 カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アル キル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル カルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキ シカルボニルであり、 各々のＲ⁴は独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、 カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ(Ｃ_1-6アル キル)アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキル カルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり、 各々のＲ⁵は独立してＣ_1-6アルキル、シアノまたはハロメチルであり、ＸはＣＲ⁶ Ｒ⁷、ＮＲ⁸、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)またはＳ(＝Ｏ)₂であり、ここで Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、ハロメチル、 Ｃ_1-6アルキルオキシであるか或いはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になってメチレン；モ ノ−もしくはジ(シアノ)メチレン；式−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−(ＣＨ₂)₄ −、−(ＣＨ₂）₅−、−Ｏ−(ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ₂)₃−Ｏ−の２価の基 を形成してもよく；或いはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボ ニルを形成してもよく、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アリールＣ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホ ニルまたはアリールＣ_1-6アルキルスルホニルであり、アリールはフェニル；ま たはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびハロメチルから選択される１、２ もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、 但し、(±)−３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ[ ３,４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミンシュウ酸を 除く］ の化合物、そのＮ−オキシド体、薬学的に許容可能な付加塩または立体化学的異 性体。 ２．化合物が３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ[ ３,４：６,７]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミン以外である 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３.Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が各々独立して水素またはＣ_1-6アルキルである 請求の範囲第１または２項に記載の化合物。 ４.ＸがＣＲ⁶Ｒ⁷またはＯである請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合 物。 ５.Ｒ¹およびＲ²が両者ともＣ_1-6アルキルであるかまたはＲ¹およびＲ²がそれら が結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環、式（ｃ）の基または式 （ｅ）の基を形成する請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６.炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基がトランス立体配置を有する請求の範 囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７.ｒ、ｐおよびｑが０である請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物 。 ８.ｐが１でありそしてＲ³がハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシで ある請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ９.ｑが１でありそしてＲ⁴がハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシで ある請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 １０.化合物が３,３ａ,８,１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジ ベンゾ[３,４：６,７]シクロヘプタ[１,２−ｂ]フラン−２−メタンアミン、そ の立体化学的異性体もしくは薬学的に許容可能な付加塩、またはそのＮ−オキシ ド形態である請求の範囲第１項記載の化合物。 １１.薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療有効量の請求の範囲 第１〜１０項のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。 １２.薬品としての使用するための請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の 化合物。 １３.ａ）式（II）の中間体を、反応−不活性溶媒中でそして場合により適当な 塩基の存在下で、式（III）の中間体でＮ−アルキル化し、 ［中間体（II）および（III）において、Ｒ¹〜Ｒ⁵、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは 請求の範囲第１項で定義されている通りでありそしてＷは適当な脱離基である］ ｂ）式（Ｉ）の化合物を当技術で既知の転換に従い互いに転化させ、そしてさら に所望するならば式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治 療的に活性な無毒の酸付加塩に転化させるかまたは塩基を用いる処理により治療 的に活性な無毒の塩基付加塩に転化させるか、或いは逆に酸付加塩をアルカリを 用いる処理により遊離塩基に転化させるかまたは塩基付加塩を酸を用いる処理に より遊離酸に転化させ、そして所望するならばその立体化学的異性体またはＮ− オキシド体を製造する ことを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。