JP2000509013A - ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、強塩基、およびトロメタモールを含む注射可能な薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、静脈内注入に適合する強塩基、およびトロメタモールを含む注射可能な水性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、強塩基、および トロメタモールを含む注射可能な薬学的組成物 本発明は、それ自体かタウリンと結合したウルソデオキシコール酸に基づく新 規薬学的組成物に関する。 特に、本発明は、とりわけ遅い灌流による、静脈内投与のためのウルソデオキ シコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸の注射可能な製剤に関する。 ウルソデオキシコール酸およびタウロウルソデオキシコール酸は、結石溶解剤 としての治療、および肝性胆汁鬱滞や原発性胆汁性肝硬変のような様々な肝臓の 病理的状況の処置に広く使用される薬である。これら薬の作用は、経口投与が不 可能か困難な患者における肝臓の病理的状況の処置にも特に有効であることが今 や見出された。 ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸に基づく注射可 能な薬学的製剤は、その調製がこれら有効成分の物理化学的特性のために問題を 提起しているので、市場では現在入手できない。 ウルソデオキシコール酸は、実際に水に不溶な弱酸であり、その溶解度は水酸 化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で大きく増加する。しか し、ウルソデオキシコール酸と強塩基のみから成る水溶液は、調製における強塩 基量のわずかな変化でさえ静脈内投与にしばしば適合しない注射可能溶液のｐＨ に結果的な変化をもたらすため、静脈内投与に適していない。 ウルソデオキシコール酸と比べて、タウロウルソデオキシコール酸は水に可溶 な強酸であり、そのｐＫａは約１．４である。この強酸性は、静脈内投与に適合 せず、この場合にも、上記ｐＨ変化の問題がまだ未解決のままであるが、その溶 液への塩基の添加に頼ることが可能である。 また、ウルソデオキシコール酸とタウロウルソデオキシコール酸は、洗浄剤化 合物であり、この理由で、静脈内灌流のための溶液のような水溶液に加えると、 泡形成を引き起こす。 ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、および強塩基 を含有する水溶液にトロメタモール（（トリスーヒドロキシメチル）アミノメタ ン）を添加すると、静脈内投与に適した安定した、充分緩衝化された溶液が生成 されることが今や見出された。 トロメタモールの添加が驚くべきことに、上記製剤の添加後に、静脈内灌流の ための溶液中に生じる泡形成と泡の持続性を低下させることがさらに観察された 。 本発明は従ってウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸 、静脈内投与に適合する強塩基、およびトロメタモールを含む注射可能な水性組 成物に関する。 本発明によると、使用される水は注射可能な製剤に適している。 本発明による製剤は、１％ないし３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５％ないし２ ０％（ｗ／ｖ）、例えば１０％（ｗ／ｖ）の有効成分−ウルソデオキシコール酸 またはタウロウルソデオキシコール酸−量を含んでいる。 静脈内投与に適合する強塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カ リウムであり、このような塩基は、使用される酸に対して化学量論的に等価な量 で使用される。 トロメタモールは０．０１％〜２％（ｗ／ｖ）の割合で、好ましくは約０．１ ％（ｗ／ｖ）の割合で添加される。 本発明による製剤は、有利には、５％から１５％（ｗ／ｖ）までの有効成分（ ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸）、化学量論的に 等価な量の強塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、および０．０５ ％から０．２％（ｗ／ｖ）までのトロメタモールを含む水溶液からなり、ウルソ デオキシコール酸が好ましい有効成分である。 本発明の主題を形成する注射可能の水性製剤は、好ましくは約１０％（ｗ／ｖ ）のウルソデオキシコール酸、約１％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム、および約 ０.１％（ｗ／ｖ）のトロメタモールを含有している。 本発明の製剤は、種々の構成成分を蒸留水と別々に混合し、その後得られた溶 液／懸濁液を合わせることで調製される。従っていずれの残渣も除去するために その溶液を濾過し、それを滅菌することが適切である。 好ましくは、オートクレーブで行う滅菌の前に、その溶液はアンプルまたは一 回投与分のビンに分配され、この操作は任意に窒素雰囲気下で行われ、それを使 用するときには、遅い灌流により投与されるため、静脈内灌流のための溶液でそ れを希釈する。 多数回投与分の容器を使用したいなら、その組成物に殺菌剤を添加することが 適切であろう。 静脈内灌流のために特に都合のよい溶液は（０．９％の塩化ナトリウムを含有 する）（通常の）等張液である。 上記組成物を含有する静脈内灌流のための等張液は、また本発明の主題である 。 より詳細には、本発明はさらに、等張液、ウルソデオキシコール酸またはタウ ロウルソデオキシコール酸、使用される酸に対して化学量論的に等価量で静脈内 投与に適合する強塩基、およびトロメタモールを含む静脈内灌流のための組成物 に関する。 別の見方によると、本発明は、薬の経口投与が不可能な患者における、ウルソ デオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸の、肝臓の病理的状況の 処置に適した注射可能な製剤調製のための使用に関する。 該製剤は、移植治療の後、正常に投与される薬の肝毒性の効果とたたかうため に、移植（例えば肝臓、心臓、骨髄、腎臓）を受けた患者；肝機能不全を起こし ている患者；非経口的ルートにより全て栄養を与えられている患者；長期間の絶 食を必要とする広範囲の腸切除を受けた患者；および肝性胆汁鬱滞を起こしてい る新生児と子供に有効である。 本発明の主題を形成する製剤によって好ましくは投与される、ウルソデオキシ コール酸またはタウロウルソデオキシコール酸の遅い静脈内灌流を伴う処置期間 は、処置される病理的状況によって異なる。一般的に、該期間は１日から３０日 まで、都合よくは３日から１０日まで、好ましくは５日から７日まで変化する。 必要ならば、いくつかの処置サイクルが行われ得る。 もちろん、投与される有効成分の一日投与分は、患者の年齢や体重によって、 および処置される病理的状況のタイプと重症度によって変化する。 一般的に、本発明に従って投与される有効成分の一日投与分は（酸のｍｇで表 示して）２ｍｇ／ｋｇ体重ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、都合よくは４ｍｇ／ｋｇ 体重ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは８ｍｇ／ｋｇ体重ないし１５ｍｇ／ ｋｇ体重である。標準体格の成人にとって、一日投与分は５００ｍｇないし２０ ００ｍｇである。 従って単位投与分は（酸のｍｇで表示して）１００ｍｇから２０００ｍｇまで の有効成分を含有し得る。静脈内灌流のための溶液で適切な希釈をした後、該単 位投与分は、必要に応じて１日に１回または複数回投与され得る。 一つの好ましい見方によると、単位投与分は（酸のｍｇで表示して）２５０ｍ ｇまたは５００ｍｇの有効成分をそれぞれ２．５ｍｌと５ｍｌの体積で含有して いる。 以下の実施例は、本発明をより明確に説明する。実施例１ １０％ウルソデオキシコール酸に基づく注射可能な組成物−２５０ｍｇのウルソ デオキシコール酸を含有するアンプル 蒸留水２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム２０ｇの溶液と蒸留水５０ｍｌ中のト ロメタモール２ｇの溶液を蒸留水１３００ｍｌ中のウルソデオキシコール酸２０ ０ｇの懸濁液に加える。適切ならば、数滴の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を得ら れた混合液に透明になるまで加える。それを蒸留水で希釈して２０００ｍｌにす る。それをミリポア（登録商標）ＨＡＷＰ０．４５μメンブレン＋ミリポア（登 録商標）ＡＰ２５プレフィルターで濾過する。窒素雰囲気下で、得られた溶液を 注射可能な組成物のためのくもり白ガラスの８００個のアンプルに分配する。溶 液２．５ｍｌが各アンプルに注がれる。これらアンプルを１２１℃で３０分間オ ートクレーブで滅菌する。 この方法で得られたアンプルは等張液での希釈および遅い灌流による投与に適 している。実施例２ １０％ウルソデオキシコール酸に基づく注射可能な組成物−５００ｍｇのウルソ デオキシコール酸を含有するアンプル 表題の組成物は、溶液５ｍｌを４００個のアンプルに注ぐ点を除けば実施例１ に記載した手順に従って得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/02 47/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸、静脈内投与 に適合する強塩基、およびトロメタモールを含む注射可能な水性組成物。 ２．有効成分が１％ないし３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは５％ないし２０％（ｗ ／ｖ）、例えば１０％（ｗ／ｖ）の量で存在することを特徴とする請求項１記載 の組成物。 ３．強塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請 求項１記載の組成物。 ４．強塩基が有効成分に化学量論的に等価な量で存在することを特徴とする請求 項３記載の組成物。 ５．トロメタモールが０．０１％〜２％（ｗ／ｖ）の割合、好ましくは０．１％ （ｗ／ｖ）の割合で存在することを特徴とする請求項１記載の組成物。 ６．５％から１５％（ｗ／ｖ）までのウルソデオキシコール酸、化学量論的に等 価な量の強塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、および０．０５％ から０．２％（ｗ／ｖ）までのトロメタモールを含むことを特徴とする請求項１ 記載の組成物。 ７．約１０％（ｗ／ｖ）のウルソデオキシコール酸、約１％（ｗ／ｖ）の水酸化 ナトリウム、および約０．１％（ｗ／ｖ）のトロメタモールを含むことを特徴と する請求項６記載の組成物。 ８．２５０ｍｇまたは５００ｍｇのウルソデオキシコール酸を含有する単位投与 分に分配されていることを特徴とする請求項７記載の組成物。 ９．ウルソデオキシコール酸またはタウロウルソデオキシコール酸の、薬の経口 投与が不可能な患者における肝臓の病理的状況の処置に適した注射可能な製剤調 製のための使用。 １０．移植を受けた患者における移植治療の後に正常に投与される薬の肝毒性効 果の処置に適した注射可能な製剤調製のための請求項９記載の使用。 １１．肝機能不全を起こしている患者；非経口ルートにより全て栄養を与えられ ている患者；長期間の絶食を必要とする広範囲の腸切除を受けた患者；および肝 性胆汁鬱滞を起こしている新生児および子供における肝臓の病理的状況の処置に 適した注射可能な製剤調製のための請求項９記載の使用。