JPS6355489B2 - - Google Patents
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- JPS6355489B2 JPS6355489B2 JP58019528A JP1952883A JPS6355489B2 JP S6355489 B2 JPS6355489 B2 JP S6355489B2 JP 58019528 A JP58019528 A JP 58019528A JP 1952883 A JP1952883 A JP 1952883A JP S6355489 B2 JPS6355489 B2 JP S6355489B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ursodeoxycholic acid
- composition
- piperazine
- acid
- solution
- Prior art date
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- Expired
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、安定なウルソデオキシコール酸水溶
液を含有する胆石症治療用組成物及びその製造方
法に関する。 薬品による治療法（しばしば食事療法、鉱泉水
療法、外科療法等と併用される）は、胆のう又は
胆道で形成されたコレステロール結石の除去の一
方法として用いられている。この方法では、ウル
ソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸等の
コラン酸誘導体がしばしば使用されている。 ウルソデオキシコール酸は、コレステロール結
石を溶解させ得る；消化器系により吸収され、回
腸において再吸収される；コレステロールで飽和
された胆汁（結石形成性胆汁）を不飽和の胆汁に
変化させる、等の興味ある性質を備えている。従
つて、ウルソデオキシコール酸は、胆汁組成を改
善することにより、コレステロール結石の溶解を
促進する。 しかしながら、経口投与には、或る種の不利な
点が存在する。即ち、胃及び腸からの吸収が少な
いので、投与回数を増加させなければならない。
胆汁中の各コール酸の相対的割合の改善は、極め
て徐々に行なわれるので、コレステロール結石の
溶解は、長時間を要し、又困難でもある。 一日当りの経口投与量は、約500mg乃至１ｇ
（投与回数２〜３回）なので、血液中のウルソデ
オキシコール酸値の上昇はわずかである。一方、
この酸の水溶液を静脈注射する場合には、胆汁分
泌が急激に増大する。 従つて、ウルソデオキシコール酸を注射に適し
た液形態とすることが出来れば、非常に有用であ
る。この水溶液の他の利点は、胆のうに対する外
科手術が不完全である或いは限られている又は不
適当である場合、特にコレステロール析出の引き
金となる微小結石の場合に、ケールドレーン
（Kehr drain）により胆石を滲出させる可能性が
あることである。 ウルソデオキシコール酸は、無機の強塩基、特
にナトリウム、カリウム等と塩を形成する比較的
弱い酸である。H.IGIMI及びM.C.CAREY
〔Journal of Lipid Reseavch，21―72（1980）〕
により報告されている如く、ウルソデオキシコー
ル酸は、PHが8.0〜8.1に達すると直ちにその溶液
から析出するのに対し、ケノデオキシコール酸エ
ピマーは、PH7.0ではじめて析出する。ウルソデ
オキシコール酸の水に対する溶解度は極めて低
く、50μM／のオーダーである。 ウルソデオキシコール酸の可溶化はすでに試み
られている（例えば、日本特許第7228123号は、
ウルソデオキシコール酸の注射用水溶液を開示し
ている）。しかしながら、該特許に係る製品は大
量の溶剤を含む欠点がある；即ち、１％溶液は、
ジメチルアセトアミド５mlとプロピレングリコー
ル60mlを含んでいる。この大量の溶剤は、注射用
溶液には不適切であり、胆のうへの滲出は完全に
禁じられている。日本特許第7228124号の製品は、
溶剤の使用量はより少ないものの、10％溶液とし
てPHが9.1であるという欠点がある。 従つて、本発明の目的の一つは、公知の溶液に
比較して実用上の要件により良く適したウルソデ
オキシコール酸溶液、即ち、高濃度にして溶剤を
含まず、生理学的に許容されるPH値を有し、滅菌
処理に完全に耐える溶液を提供することにある。 本発明によれば、ウルソデオキシコール酸と結
合したピペラジンを含有し、ウルソデオキシコー
ル酸とピペラジンの量が化学量論的に当量であつ
て、両者が水に完全に溶解し得る塩、即ち、ピペ
ラジン ウルソデオキシコレートを形成している
ことを特徴とするウルソデオキシコール酸水溶液
が得られる。 本発明によれば、有機溶剤を含有せず、生理的
なPH（即ちPH7.8以下）を有し、殺菌処理に完全
に耐え得る高濃度ウルソデオキシコール酸水溶液
の製造が可能となつた。 本発明によれば、0.1〜50％にわたる広い濃度
範囲において可溶化が可能となるので、ウルソデ
オキシコール酸溶液は、注射、胆管滲出
（intra‐choledocial percolation）及び経口投与
の全てに適応したものとなし得る。 従つて、本発明は、上記本発明のウルソデオキ
シコール酸水溶液を含有することを特徴とする胆
石症治療用組成物を提供するものである。 本発明の他の目的は、ウルソデオキシコール酸
を水に懸濁させ、撹拌下にピペラジンを加えて完
全に溶解させ、かくして得られた溶液を過及び
滅菌することを特徴とするウルソデオキシコール
酸溶液乃至上記胆石症治療用組成物の製造法を提
供することに存する。 本発明の注射用医薬組成物は、人体のみならず
動物の病気治療にも使用可能である。 上記の特徴以外にも、本発明は、下記実施例に
示す種々の利点を有している。しかしながら、以
下に示す実施例は、本発明の特徴及び効果の若干
を示すものに過ぎず、本発明を限定するものでは
ない。 実施例 １ ウルソデオキシコール酸78.5ｇ（0.2モル）を
蒸留水800mlに分散させた後、撹拌し、ピペラジ
ン17.2ｇ（0.2モル）を加える。溶解が完了した
ら、ミリポアプレート（millipore plate）上に
不純物を別し、液を水100mlで洗浄し、次い
で120℃で30分間オートクレーブ内で殺菌処理す
る。得られた溶液は、PH7.75で１当り約80ｇの
ウルソデオキシコール酸を含有し、そのまま或い
は希釈して使用される。 かくして得られたウルソデオキシコール酸溶液
は、非常に安定しているので、数回の殺菌テスト
後にも、溶解したウルソデオキシコール酸の変質
は認められず、又その同族体であるコール酸、リ
トコール酸、ケノデオキシコール酸及びデオキシ
コール酸への転換も生じなかつた。この事実は、
クロロホルム24部、メタノール３部、酢酸１部、
又はシクロヘキサン50部、酢酸エチル48部、酢酸
２部を使用するシリカプレート上での薄層クロマ
トグラフにより確認された。 上記溶液は、蒸留水又は生理食塩水による希釈
によつては、如何なる場合にも析出物を生じな
い。又、時間的及び温度的にも安定性に優れてい
る。更に、該溶液は、通常量の酸化防止剤及び防
腐剤の添加によつても変質しない。 本発明の溶液は、注射により又は経口的に投与
しても良く、又直接コレステロール結石に滲出的
に投与しても良い。 試験例 １ 本発明のピペラジン ウルソデオキシコレート
を含有する水溶液（濃度10％）の安定性を試験し
た。この試験は、容器の種類、保存温度、光の有
無及び保存期間を下記第１表に記載の如く設定し
て行つた。結果を第１表に示す。
液を含有する胆石症治療用組成物及びその製造方
法に関する。 薬品による治療法（しばしば食事療法、鉱泉水
療法、外科療法等と併用される）は、胆のう又は
胆道で形成されたコレステロール結石の除去の一
方法として用いられている。この方法では、ウル
ソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸等の
コラン酸誘導体がしばしば使用されている。 ウルソデオキシコール酸は、コレステロール結
石を溶解させ得る；消化器系により吸収され、回
腸において再吸収される；コレステロールで飽和
された胆汁（結石形成性胆汁）を不飽和の胆汁に
変化させる、等の興味ある性質を備えている。従
つて、ウルソデオキシコール酸は、胆汁組成を改
善することにより、コレステロール結石の溶解を
促進する。 しかしながら、経口投与には、或る種の不利な
点が存在する。即ち、胃及び腸からの吸収が少な
いので、投与回数を増加させなければならない。
胆汁中の各コール酸の相対的割合の改善は、極め
て徐々に行なわれるので、コレステロール結石の
溶解は、長時間を要し、又困難でもある。 一日当りの経口投与量は、約500mg乃至１ｇ
（投与回数２〜３回）なので、血液中のウルソデ
オキシコール酸値の上昇はわずかである。一方、
この酸の水溶液を静脈注射する場合には、胆汁分
泌が急激に増大する。 従つて、ウルソデオキシコール酸を注射に適し
た液形態とすることが出来れば、非常に有用であ
る。この水溶液の他の利点は、胆のうに対する外
科手術が不完全である或いは限られている又は不
適当である場合、特にコレステロール析出の引き
金となる微小結石の場合に、ケールドレーン
（Kehr drain）により胆石を滲出させる可能性が
あることである。 ウルソデオキシコール酸は、無機の強塩基、特
にナトリウム、カリウム等と塩を形成する比較的
弱い酸である。H.IGIMI及びM.C.CAREY
〔Journal of Lipid Reseavch，21―72（1980）〕
により報告されている如く、ウルソデオキシコー
ル酸は、PHが8.0〜8.1に達すると直ちにその溶液
から析出するのに対し、ケノデオキシコール酸エ
ピマーは、PH7.0ではじめて析出する。ウルソデ
オキシコール酸の水に対する溶解度は極めて低
く、50μM／のオーダーである。 ウルソデオキシコール酸の可溶化はすでに試み
られている（例えば、日本特許第7228123号は、
ウルソデオキシコール酸の注射用水溶液を開示し
ている）。しかしながら、該特許に係る製品は大
量の溶剤を含む欠点がある；即ち、１％溶液は、
ジメチルアセトアミド５mlとプロピレングリコー
ル60mlを含んでいる。この大量の溶剤は、注射用
溶液には不適切であり、胆のうへの滲出は完全に
禁じられている。日本特許第7228124号の製品は、
溶剤の使用量はより少ないものの、10％溶液とし
てPHが9.1であるという欠点がある。 従つて、本発明の目的の一つは、公知の溶液に
比較して実用上の要件により良く適したウルソデ
オキシコール酸溶液、即ち、高濃度にして溶剤を
含まず、生理学的に許容されるPH値を有し、滅菌
処理に完全に耐える溶液を提供することにある。 本発明によれば、ウルソデオキシコール酸と結
合したピペラジンを含有し、ウルソデオキシコー
ル酸とピペラジンの量が化学量論的に当量であつ
て、両者が水に完全に溶解し得る塩、即ち、ピペ
ラジン ウルソデオキシコレートを形成している
ことを特徴とするウルソデオキシコール酸水溶液
が得られる。 本発明によれば、有機溶剤を含有せず、生理的
なPH（即ちPH7.8以下）を有し、殺菌処理に完全
に耐え得る高濃度ウルソデオキシコール酸水溶液
の製造が可能となつた。 本発明によれば、0.1〜50％にわたる広い濃度
範囲において可溶化が可能となるので、ウルソデ
オキシコール酸溶液は、注射、胆管滲出
（intra‐choledocial percolation）及び経口投与
の全てに適応したものとなし得る。 従つて、本発明は、上記本発明のウルソデオキ
シコール酸水溶液を含有することを特徴とする胆
石症治療用組成物を提供するものである。 本発明の他の目的は、ウルソデオキシコール酸
を水に懸濁させ、撹拌下にピペラジンを加えて完
全に溶解させ、かくして得られた溶液を過及び
滅菌することを特徴とするウルソデオキシコール
酸溶液乃至上記胆石症治療用組成物の製造法を提
供することに存する。 本発明の注射用医薬組成物は、人体のみならず
動物の病気治療にも使用可能である。 上記の特徴以外にも、本発明は、下記実施例に
示す種々の利点を有している。しかしながら、以
下に示す実施例は、本発明の特徴及び効果の若干
を示すものに過ぎず、本発明を限定するものでは
ない。 実施例 １ ウルソデオキシコール酸78.5ｇ（0.2モル）を
蒸留水800mlに分散させた後、撹拌し、ピペラジ
ン17.2ｇ（0.2モル）を加える。溶解が完了した
ら、ミリポアプレート（millipore plate）上に
不純物を別し、液を水100mlで洗浄し、次い
で120℃で30分間オートクレーブ内で殺菌処理す
る。得られた溶液は、PH7.75で１当り約80ｇの
ウルソデオキシコール酸を含有し、そのまま或い
は希釈して使用される。 かくして得られたウルソデオキシコール酸溶液
は、非常に安定しているので、数回の殺菌テスト
後にも、溶解したウルソデオキシコール酸の変質
は認められず、又その同族体であるコール酸、リ
トコール酸、ケノデオキシコール酸及びデオキシ
コール酸への転換も生じなかつた。この事実は、
クロロホルム24部、メタノール３部、酢酸１部、
又はシクロヘキサン50部、酢酸エチル48部、酢酸
２部を使用するシリカプレート上での薄層クロマ
トグラフにより確認された。 上記溶液は、蒸留水又は生理食塩水による希釈
によつては、如何なる場合にも析出物を生じな
い。又、時間的及び温度的にも安定性に優れてい
る。更に、該溶液は、通常量の酸化防止剤及び防
腐剤の添加によつても変質しない。 本発明の溶液は、注射により又は経口的に投与
しても良く、又直接コレステロール結石に滲出的
に投与しても良い。 試験例 １ 本発明のピペラジン ウルソデオキシコレート
を含有する水溶液（濃度10％）の安定性を試験し
た。この試験は、容器の種類、保存温度、光の有
無及び保存期間を下記第１表に記載の如く設定し
て行つた。結果を第１表に示す。
【表】
±：試験サンプルのいくつかが
軽度の劣化を示す。
−：保存性不充分である。
上記第１表から明らかなように、本発明の水溶
液は、長期間安定であり、また温度的にも37℃と
いう比較的高い温度においても長期間安定であ
る。 試験例 ２ 本発明のピペラジン ウルソデオキシコレート
を含有する水溶液（濃度10％）のPHを25℃におい
て測定したところ、そのPHは7.8であつた。 比較のため、各種の含窒素塩基とウルソデオキ
シコール酸との塩の水溶液（濃度10％）のPHを25
℃において測定した。結果を第２表に示す。
軽度の劣化を示す。
−：保存性不充分である。
上記第１表から明らかなように、本発明の水溶
液は、長期間安定であり、また温度的にも37℃と
いう比較的高い温度においても長期間安定であ
る。 試験例 ２ 本発明のピペラジン ウルソデオキシコレート
を含有する水溶液（濃度10％）のPHを25℃におい
て測定したところ、そのPHは7.8であつた。 比較のため、各種の含窒素塩基とウルソデオキ
シコール酸との塩の水溶液（濃度10％）のPHを25
℃において測定した。結果を第２表に示す。
【表】
【表】
状懸濁液である。
上記第２表から明らかな通り、ウルソデオキシ
コール酸と各種含窒素塩基との塩の10％水溶液
は、PHが高いものであるのに対し、本発明のピペ
ラジンとの塩の水溶液はPH7.8という生理的に許
容されるものである。
上記第２表から明らかな通り、ウルソデオキシ
コール酸と各種含窒素塩基との塩の10％水溶液
は、PHが高いものであるのに対し、本発明のピペ
ラジンとの塩の水溶液はPH7.8という生理的に許
容されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ウルソデオキシコール酸と結合したピペラジ
ンを含有し、ウルソデオキシコール酸とピペラジ
ンの量が化学量論量であり、両者が水に完全に溶
解し得る塩であるピペラジン ウルソデオキシコ
レートを形成している安定なウルソデオキシコー
ル酸水溶液を含有することを特徴とする胆石症治
療用組成物。 ２ 経口的に投与される形態にある特許請求の範
囲第１項に記載の胆石症治療用組成物。 ３ 注射により投与される形態にある特許請求の
範囲第１項に記載の胆石症治療用組成物。 ４ 胆管に投与される形態にある特許請求の範囲
第１項に記載の胆石症治療用組成物。 ５ ウルソデオキシコール酸を水に懸濁させ、撹
拌下にピペラジンを加えて完全に溶解させ、得ら
れた溶液を過及び滅菌することを特徴とする胆
石症治療用組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8202312 | 1982-02-12 | ||
| FR8202312A FR2521430A1 (fr) | 1982-02-12 | 1982-02-12 | Solution aqueuse d'acide ursodesoxycholique a usages therapeutiques, son procede de preparation et application au traitement des lithiases biliaires |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58148812A JPS58148812A (ja) | 1983-09-05 |
| JPS6355489B2 true JPS6355489B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=9270931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1952883A Granted JPS58148812A (ja) | 1982-02-12 | 1983-02-07 | 胆石症治療用組成物及びその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086705B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58148812A (ja) |
| DE (1) | DE3362045D1 (ja) |
| FR (1) | FR2521430A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1282943B1 (it) * | 1995-12-27 | 1998-04-02 | Sanofi Winthrop S P A | Composizione farmaceutica iniettabile__a base di acido ursodesossicoli co o tauroursodesossicolico |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US7772220B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| FR2812886B1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-11-08 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| DE602005019582D1 (de) | 2004-08-30 | 2010-04-08 | Seo Hong Yoo | Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell |
| KR20070084211A (ko) | 2004-10-15 | 2007-08-24 | 유서홍 | 약제학적 화합물의 독성을 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4837814B2 (ja) * | 1971-02-26 | 1973-11-14 | ||
| JPS4837813B2 (ja) * | 1971-02-26 | 1973-11-14 | ||
| JPS5244088B2 (ja) * | 1971-09-17 | 1977-11-04 | ||
| GB1360354A (en) * | 1972-01-20 | 1974-07-17 | Union International Co Ltd | Chenodeoxycholic acid |
| JPS5326317A (en) * | 1976-08-25 | 1978-03-11 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Composition containing n4-acylcytosine arabinoside |
-
1982
- 1982-02-12 FR FR8202312A patent/FR2521430A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-02-07 JP JP1952883A patent/JPS58148812A/ja active Granted
- 1983-02-08 EP EP19830400264 patent/EP0086705B1/fr not_active Expired
- 1983-02-08 DE DE8383400264T patent/DE3362045D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2521430B1 (ja) | 1984-04-13 |
| FR2521430A1 (fr) | 1983-08-19 |
| EP0086705A1 (fr) | 1983-08-24 |
| EP0086705B1 (fr) | 1986-02-05 |
| DE3362045D1 (en) | 1986-03-20 |
| JPS58148812A (ja) | 1983-09-05 |
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