JP2000509017A - ピロニン抗菌剤、方法及びその新規中間体 - Google Patents

ピロニン抗菌剤、方法及びその新規中間体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗菌治療に有用な粘性ピロニン及びコーラロピロニンを調製する、収束的な方法を提供する。本発明はまた、ピロニン抗生物質を調製するのに有用な新規な化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロニン抗菌剤、方法及びその新規中間体発明の分野 本発明は、ピロニン抗生物質の分野に属する。特に、本発明は、抗菌治療に有 用な化合物である粘性ピロニン(mixopyronins)及びコーラロピロニン(corallopy ronins)の調製方法に関する。本発明はまた、該ピロニン抗菌剤を調製するため の中間体として有用な、新規な化合物を提供する。 本願において、様々な刊行物が引用されるが、それらは、本発明に関係する技 術水準をより完全に説明するために、参照によりその全体が本願に組み込まれる 。発明の背景 粘性ピロニン及びコーラロピロニンは、抗菌治療においてｋ顕著な機会を提示 する２−ピロン含有抗生物質である。これらは、合成的に得ることができ、開発 されていない一連の低分子細菌RNAポリメラーゼ（RNAP）阻害剤を構成する。こ れらは、以下のような好ましい特性を有している：ヒトRNAPに比べての選択性、 細胞透過性(in vitro細菌RNAPのIC50と比べての濃度における最小阻害濃度(MIC) )、及びリファンピシン感受性株と同等なリファンピシン耐性S.アウレウスに対 する効力。 コーラロピロニンA/B及び粘性ピロニンA/Bは、滑走細菌（Corallococcus cora lloides;Myxococcus fulvus）から単 離された天然物であり、RNAP阻害剤として発見された。(Reichenbach,H.，Hofle ，G.，Irschik,H.，Kohl,W.，Liebigs Ann.Cnem.,1983,1656;Reichenbach,H.，H ofle,G.，Irschik,H.，Kohl,W.，Liebigs Ann.Chem.，1984，1088;Reichenbach ,H.，Hofle,G.，Irschik,H.，Jansen,R.，Liebigs Ann．Chem.，1985，822)。こ れらの化合物の構造は、共通に、ビニルカルバメート官能性を持つアルキル基を ６位に有する３−アシル−４−ヒドロキシ−２−ピロンを有し、密接に関連して おり、この特徴は天然物としては典型的ではないものである。これらは、ピロン ３位についたアルキル鎖上の置換のみによって相違している。コーラロピロニン はより複雑である(図１(a))。このピロニンは、大腸菌(E.coli)及びS.アウレウ スＲＮＡポリメラーゼの両方に対する抗菌アッセイにおいて良好な固有活性を示 す。この活性は、ヒト又はＳＰ６ポリメラーゼと比べて特異的である。ＭＩＣデ ータ（表１参照）は、これらの化合物が、リファンピシンと同様、大腸菌によっ て良好に吸収されていないがグラム陽性及びグラム陰性細菌の両方に固有活性を 有していることを示している。 これらの一連の化合物の魅力的な特徴は、それらのリファンピシン耐性株に対 する活性である。リファンピシンの感受性株に対するＭＩＣはおよそ１０ｎＭで あるが、耐性株に対しては効力が落ちる(ＭＩＣ＞１０μＭ)。リファンピシンの 使用は、細菌の耐性の発達により限定される。粘性及びコーラロピロニンの両方 は、リファンピシン感受性及びリファンピシン耐性のＳ．アウレウスに対して同 等に効果的である。 従来技術において、ピロンは、わずかの例において生物学的効果を引き出すた めに用いられてきたが、それらは、いずれの例においても抗菌剤としては使用さ れていない。２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン誘導体は、経静脈及び経口 の両方の経路で投与した場合で、妥当な(reasonable)用量(dose)においてラット の受身皮膚アナフィラキシーモデルにおいて活性であることが報告されている。 Snader，K.M．et al.，J．Med．Chem.，1979，22，706;Chahrin，L.W.，Snader ，K.M.,Williams，C.R.，2H-Pyran-2,6(3H)-dionederivate、ドイツ特許第25 33 843号。第２の例において、単純な３‐（１‐オキソアルキル）−４−ヒドロキ シ−６−アルキル−２−ピロンはin vitroにおいて、ヒト痰エラスターゼの阻害 に有効であることが見出された。Cook,L.，Ternai,B.，Ghosh,P.，J.Med.Chem. ，1987，30，1017。最後に、一連のピロン誘導体は、酵素アッセイと細胞培養の 両方において、ＨＩＶプロテアーゼの有効な阻害剤であることが見出された（図 １(b))。Skulnick,H.I.，et al.，J．Med．Chem.，1995，38，4968。 文献には、ピロニン抗菌剤の合成的な調査又は医学的使用は何も報告されていな い。 本発明は、粘性ピロニンＡ及びその誘導体の合成に有用な新規な中間体を提供 する。さらに、本発明は、粘性ピロニンＡ及びその誘導体並びにコーラロピロニ ンを合成するための方法を提供する。発明の要約 本発明の目的の１つは、抗菌治療剤として有用な化合物である粘性ピロニン及 びコーラロピロニンの調製方法を提供することにある。 本発明のもう１つの目的は、該抗生剤粘性ピロニンを調製するための中間体と して有用な、様々な化合物を提供することにある。 本発明の更なる目的は、そのような中間体を調製するための方法を提供するこ とにある。図面の簡単な説明 図１（ａ）は、コーラロピロニンＡ／Ｂ及び粘性ピロニンＡ／Ｂの構造を示す 。 図１（ｂ）は、酵素アッセイと細胞培養においてＨＩＶプロテアーゼを阻害す るクマリン誘導体を示す。Skulnick,H.I.，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，49 68。 図２は、粘性ピロニンＡの調製のための逆行合成分析(retrosynthetic analys is)を示す。 図３は、本発明による化合物１の合成を示す。 図４は、化合物１０の調製のための、化合物３の７位アル キル化を示す。 図５は、本発明による化合物６の合成を示す。 図６は、本発明による化合物１０の合成を示す。 図７は、本発明による化合物１０の他の合成を示す。 図８は、本発明による化合物１８の合成を示す。 図９は、アシルクロライド１９を用いて試みられたピロン１０のアシル化を示 す。 図１０は、粘性ピロニンＡの調製のための他の逆行合成分析を示す。 図１１は、本発明による化合物１８の合成を示す。 図１２は、粘性ピロニンＡの逆行合成分析を示す。 図１２（ａ）は、アリルアルデヒド１４の調製を示す。 図１２（ｂ）は、アシル化ピロン５の調製を示す。 図１２（ｃ）は、ヨウ化物８ｂの調製を示す。 図１３（ａ）は、アシルピロン中間体１５の合成経路を提供する。 図１３（ｂ）は、中間体１４及び１５の縮合反応並びにその後の粘性ピロニン Ａへの加工を示す。 図１４（ａ）は、アリルアルデヒド１４の調製を示す。 図１４（ｂ）は、ピロン１０のプロピオニルクロライドでのアシル化及びその 後の粘性ピロニンＡへの加工を示す。 図１５は、中間体ピロン１０の合成経路を提供する。発明の詳細な説明 本発明は粘性ピロニン化合物の調製に収束する合成経路を提供する。本発明は 、ピロンの３位に側鎖を導入するための 選択的アプローチに基づく２つの異なる経路を提供する。経路Ａ ２−ペンタノンから始めて、THF中NaH存在下においてトリエチル ホスホノア セテートを用いたWadsworth-Emmons反応が行われる。エステル１６（図３参照） が続いて、DIBALで還元され、DDQで酸化され、アルデヒド１４を産生する。Wads worth-Emmons反応はアルデヒド１４とトリエチル２‐ホスホノプロピオネートと をTHF中NaHの存在下縮合するのに用いられる。得られる産生物は、続いて、DIBA Lで還元され、DDQで酸化され、アルデヒド１を産生する。これは、３−位側鎖前 駆体を構成する。 ピロン部分は、以下のように構成される。エチル プロピオニルアセテートを 、水性NaOHで加水分解する。得られる酸の２当量を１当量のカルボニルジイミダ ゾールを用いて縮合させ、ピロン５を産生する(図５参照)。３−プロピオニル基 は、濃H2SO4を用いて昇温下で加水分解され、ピロン６を得る。これは続いて、 ｎ−BuLi及び溶媒としてTHF/HMPTを用い、３−ブロモプロピオンアルデヒド ジ メチルアセタールでアルキル化され、７を与える。４位のヒドロキシルはCH2Cl2 中でSEM−Cl及びジイソプロピルアミンを用いてSEMエーテルに変換される。ジメ チルアセタールは酸性条件下で除かれ、得られるアルデヒドはTHF中NaHの存在下 Wadsworth-Emmonsの条件下でトリエチルホスホノアセテートでアルキル化され、 不飽和エステル９を産生する。SEMエーテルは、TBAF及びDMPUを用いて切断され 、鍵となる中間体１０を与える。 中間体１０は、他の経路により合成することができる。ピロン６を、ｎ−BuLi で脱プロトン化し、続いてTHF/HMPT中臭化アリルでアルキル化する。４位のヒド ロキシルはCH2Cl2中SEM-Cl及びジイソプロピルアミンを用いた処理によりSEMエ ーテル１１に変換される。アリル基はボラン試薬を用いてハイドロボレーション され、続いてホウ酸塩は酸化的に除かれ、アルコールを与える。得られたアルコ ールは標準的なSwernの条件下で酸化され、アルデヒド１２を与える。アルデヒ ド１２は、THF中NaHの存在下で、トリエチルホスホノアセテートでアルキル化さ れ、不飽和エステル９を与えた。SEMエーテルを酸性条件下で、例えばTHF/EtOH 中H2SO4を用いて除き、鍵となる中間体１０を与える。CH2Cl2中TFAにより触媒さ れた化合物１及び１０のアルドール反応は、中間体１３を提供する。合成は、酸 化して中間体１７を産生し、続いてCurtiusシーケンスにより粘性ピロニンＡ１ ８を産生することにより終了することができる。経路Ｂ 第２の経路は、以下に開示する方法により、中間体１０及び１４の便利な利用 可能性を利用する。ピロン１０は、昇温下でTHF中プロピオニルクロライドでア シル化され、中間体１５を産生する(図１１)。THF中LDAを用いた、塩基に触媒さ れた化合物１４及び１５のアルドールは、中間体を形成し、これは続いてCH2Cl2 中メシルクロライド及びトリエチルアミン、続いてDBUで処理され、経路Ａの中 間体でもある化合物１７を産生する。粘性ピロニンＡは、Curtiusシーケンスの 後 に得られる。 本発明は、構造： を有する粘性ピロニンを調製する方法であって、 （ａ）構造： を有するアルデヒドを、構造： を有するピロンと、適切な条件下で縮合し、構造： を有する付加物を形成する工程、 （ｂ）工程（ａ）で形成された付加物を適切な条件下で酸化し、構造： を有するピロンケトンを形成する工程、並びに （ｃ）(i)工程（ｂ）で形成されたピロンケトンを適切な条件下でケン化してピ ロン酸を形成する工程； (ii)工程（ｃ）(i)で形成されたピロン酸を適切な条件下でアシル化してピロン 無水物を形成する工程；及び (iii)工程(c)(ii)で形成されたピロン無水物をアジド塩で処理してピロンアシル アジドを形成する工程；及び (iv)工程(c)(iii)で形成されたピロンアシルアジドをメタノール中適切な条件下 で加熱して粘性ピロニンＡを形成する工程 を含む方法を提供する。 本発明において行われている通り、上記１，２−付加の工程(a)は、酸触媒、 例えばトリフルオロ酢酸(TFA)、塩酸、硫酸、又はｐ‐トルエンスルホン酸を用 いて、好ましくは、脱水剤の存在下で、例えば分子ふるい、より好ましくは４Å の分子ふるいを用いて、不活性の有機溶媒例えばジクロロメタン又はｐ‐ジオキ サン中で行われる。アルコール酸化工程(b)は、様々な酸化剤例えば２，３‐ジ クロロ−５，６‐ジシアノ−１，４−ベンゾキノン(DDQ)、二酸化マンガン又は 塩化クロム酸クロム(chromium chlorochromate)を用いて行われる。ケン化工程( c)(i)は、水酸塩基、例えばLiOH、NaOH、KOH又はCsOHを用いて、水及び少なくと も１つの有機助溶媒例えばメタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン(T HF)を含む溶媒混合物中で行われる。好ましい溶媒組成物は、メタノール/THF/水 の、２：２：１の比率のものである。Curtiusシーケンスにおいて、工程(c)(ii) はアルキル又はアリールクロロホルメートを用いて、DIPEA等の塩基の存在下、 不活性有機溶媒、好ましくは水混和性のもの、好ましくはアセトン中で達成され る。前記クロロホルメートは、これらに限定されないが、メチル クロロホルメ ート、エチル クロロホルメート、イソプロピル及びフェニル クロロホルメー トを含む。得られた産生物は、精製することもでき、次の工程に直接用いること もできる。工程(c)(iii)は、リチウムアジド、ナトリウムアジド、又はテトラア ルキルアンモニウムアジド等のアジド塩を用いて、好ましくは水の存在下で行わ れる。再構成(rearrangement)工程(c)(iv)は、エタノール、メタノール又 はフェノール、好ましくはメタノール等のアルコール、及びベンゼン又はトルエ ン等の不活性溶媒を含む溶媒混合物中における、工程(c)(iii)で形成された前記 酸アジドの、昇温下、好ましくは溶媒混合物の還流温度下での加熱を伴う。 本発明はまた、構造： を有する粘性ピロニンの調製方法であって、 (a)構造： を有するピロンをプロピオニルクロライドで、適切な条件下で処理し、構造： を有するケトン付加物を形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成されたケトン付加物を、構造： を有するアルデヒドと適切な条件下で縮合してピロンアルドールを形成する工程 ；(ii)工程(b)(i)で形成されたピロンアルドールを適切な条件下でメシル化して ピロン アルドール メシレートを形成する工程；及び(iii)ピロン アルドー ル メシレートを適切な塩基性条件下で反応させて構造： を有するピロンケトンを形成する工程、並びに(c)工程 (b)(iii)で形成されたピロンケトンを適切な条件下でケン化してピロン酸を形成 する工程；(ii)工程(c)(i)で形成されたピロン酸を適切な条件下でアシル化して ピロン無水物を形成する工程；及び(iii)工程(c)(ii)で形成されたピロン無水物 をアジド塩で処理してピロンアシルアジドを形成する工程、及び(iv)工程(c)(ii i)で形成されたピロンアシルアジドを適切な条件下で加熱して粘性ピロニンを形 成する工程 を含む方法を提供する。 アシル化の工程(a)は、TFA、塩酸又はｐ‐トルエンスルホン酸等の酸触媒を用 いて、好ましくは脱水剤の存在下で、分子ふるい等、好ましくは４Åの分子ふる いを用いて、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中において達成することができ る。縮合工程(b)(i)は、強い、非求核的な塩基、例えばLDA、カリウムｔ‐ブト キシド又は水素化ナトリウム、好ましくはLDAを用いて、THF等の不活性有機溶媒 中で行う。メシル化工程(b)(ii)は、メシルクロライド、ｐ−トシルクロライド 、無水酢酸、好ましくはメシルクロライド等のアシル化剤を用いて、DIPEA又は トリエチルアミン等の非求核有機塩基の存在下で行われる。脱離工程(b)(iii)は 、脱離を起こすのに有効な様々な試薬を用いて行うことができるが、DBU等の強 く非求核的な塩基が好ましい。Curtius再構成は、上述の通り達成することがで きる。 本発明はまた、構造： を有する不飽和アルデヒドを調製する方法であって、 (a)トリエチルホスホノアセテートを適切な条件下で２−ペンタノンと縮合させ て、構造： を有する不飽和エステルを形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成された不飽和エステルを適切な条件下で還元して不飽和ア ルコールを形成する工程；及び(ii)前記不飽和アルコールを適切な条件下で酸化 して、構造： を有するモノ不飽和アルデヒドを形成する工程、並びに (c)(i)トリエチル ホスホノプロピオネートを、工程(b)(ii)で形成したモノ不 飽和アルデヒドと、適切な条件下で縮合させ、ジエンエステルを形成する工程； (ii)工程(c)(i)で形成されたジエンエステルを適切な条件下で還元してジエンア ルコールを形成する工程；及び (iii)前記不飽和アルコールを適切な条件下で酸化させて前記不飽和アルデヒド を形成させる工程 を含む方法を提供する。 本発明において行われている通り、好ましくはWadsworth-Emmons型である縮合 の工程は、ＬＤＡ又は水素化 ナトリウム等の非求核的塩基の存在下で、ＴＨＦ等の不活性の極性非プロトン有 機溶媒中で好都合に行われる。エステルの還元工程(b)(i)は、ＴＨＦ等の不活性 非プロトン有機溶媒中で、ジイソブチルアルミニウム ハイドライド（ＤＩＢＡ Ｌ）等の様々な還元剤のいずれを用いても行うことができる。酸化工程(b)(ii) は、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で、各種の緩和な酸化剤（好ましくは ＤＤＱ）のいずれを用いても達成することができる。続いての縮合工程(c)(i)は 、不活性有機溶媒好ましくはＴＨＦ中で、水素化ナトリウム等の非求核性塩基の 存在下で行うことができる。還元工程(c)(ii)は、ＴＨＦ等の非プロトン溶媒中 で、様々な還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAL) を用いて行うことができる。最後に、酸化工程(c)(iii)は、様々な酸化剤例えば ＤＤＱ等を用いてジクロロメタン中で達成することができる。 一つの態様において、本発明は、構造： を有する不飽和エステルの調製方法であって、(a)適切な条件下でエチル ブチ リル アセテートを、ジエチル ホスホロクロリデートと縮合してエノール ホ スホネートを形成する工程；及び(b)工程(a)で形成されたエノール ホスホネー トを、適切な条件下有機金属試薬でアルキル化して不飽和エステル を形成する工程を含む方法を提供する。 本発明において行われる通り、縮合工程(a)は、ＴＨＦ又はジエチルエーテル 等の不活性非プロトン有機溶媒中において、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ トリウム、ＬＤＡ、及びリチウム ジエチルアミド、好ましくは水素化ナトリウ ムを含むがこれらに限定されない非求核塩基を用いて行われる。アルキル化工程 (b)は、リチウムジメチル第二銅(lithium dimethyl cuprate)、メチルリチウム 、メチルマグネシウムブロマイド又はクロライド、好ましくはリチウムジメチル 第二銅等の有機金属試薬を用いて、不活性非プロトン溶媒好ましくはジエチルエ ーテル中、約−１００℃〜約０℃、より好ましくは約−９０℃〜約−５０℃の範 囲、最も好ましくは−７８℃の温度において達成される。 さらに、本発明は、構造： を有するピロンエステルの調製方法であって、(a)構造： を有するジカルボニル化合物を、適切な条件下で酸性化(acidify)及び二量体化 して処理し、構造： を有するアシルピロンを形成する工程、 (b)工程(a)で形成されたアシルピロンを適切な条件下で加水分解し、構造：を有するピロンを形成する工程： (c)工程(b)で形成されたピロンを適切な条件下でアルキル化して、構造： を有するピロンアセタールを形成する工程、 (d)工程(c)で得られたピロンアセタールを適切な条件下でエーテル化し、構造： を有するエーテル ピロン アセタールを形成する工程、 (e)(i)適切な条件下で前記ピロンアセタールを酸分解的に(acidolytically)切断 する工程；及び(ii)トリエチル ホスホノアセテートと適切な条件下で反応させ て構造： を有する保護ピロンエステルを形成する工程、並びに (f)保護ピロンエステルを適切な条件下で脱保護してピロンエステルを形成する 工程 を含む方法を提供する。 上記の工程(a)における加水分解は、水酸塩基、例えばLiOH、NaOH、又はKOH、 好ましくはNaOHを用いて行われ、続いて塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びTFA、 好ましくは塩酸を含むがこれらに限定されない様々な酸を用いて酸性化される。 工程 (a)の二量化は、カルボニル ジイミダゾール、又は当該分野で知られる他の同 等な試薬等の縮合剤を用いて達成される。加水分解工程(b)は、強酸、例えば塩 酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸、好ましくは９０％硫酸を用いて 、昇温下、約６５℃〜約１６０℃の範囲、好ましくは約１００℃〜約１４０℃の 間、さらに好ましくは１３０℃で行われる。フルオロ−、クロロ−又はブロモプ ロピオンアルデヒド ジメチル アセタールでのアルキル化工程(c)は、n-ブチ ルリチウム、ｔ‐ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム又はフェニルリチウム等 の強塩基を用いて、THF等の不活性極性非プロトン溶媒中で、HMPT等の助溶媒の 存在下又は非存在下で行われる。エーテル化工程(d)は、DIPEA又はトリエチルア ミン等の強い非求核塩基を用いて、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で達成 される。アセタール切断工程(e)(i)は、硫酸又はｐ‐トシル酸(p-tosic acid)等 の強酸を用いて、好ましくはTHF及び水を１０：１の割合で含む溶媒混合物中で 行われる。縮合工程(e)(ii)は、水素化ナトリウム等の強い非求核塩基を採用し 、好ましくはトルエン及びDMFを含む溶媒混合物中で行う。脱保護工程(f)は、有 機フッ化物塩、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを利用する。 本発明は、さらに、構造： を有するピロンエステルの調製方法であって、 (a)(i)構造： を有するピロンをアルキル化する工程、 (ii)工程(i)で形成されたピロンを適切な条件下でエーテル化して、構造： を有する保護ピロンを形成する工程、 (b)(i)工程(a)(ii)で形成された保護ピロンを適切な塩基性条件下でハイドロボ レーションし；(ii)適切な条件下で酸化して構造： を有するピロンアルデヒドを形成する工程、 (c)工程(b)(ii)で形成されたピロンアルデヒドを、適切な条件下でトリエチル ホスホノアセテートと縮合して、構造：を有する保護ピロンエステルを形成する工程、及び(d)前記保護ピロンエステル を適切な条件下で切断し、前記ピロンエステルを得る工程 を含む方法を提供する。 本発明で行われている通り、アリル化工程(a)(i)は、ハロゲン化物としてアリ ルクロライド、ブロマイド又はフルオライド、及び水素化ナトリウム又はn-ブチ ルリチウム等の強塩基を用いて、好ましくはTHF及びHMPTからつくられた極性非 プロトン溶媒混合物中で達成される。保護工程(a)(ii)は、DIPEA又はトリエチル アミン等の強い非求核塩基を用いて、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中で行 われる。ハイドロボレーション(b)(i)は、ボラン複合体、例えばBH3-SMe2で行わ れ、続いて過酸化水素及びNaOH等の無機塩基で処理される。酸化(b)(ii)は好ま しくは、標準的なSwernの条件を利用する。縮合工程(c)は、水素化ナトリウム等 の強い非求核塩基を用いて行われる。脱保護工程(d)は、硫酸等の強酸を用いて 、エタノール等のプロトン溶媒及びTHF等の混和しうる非プロトン溶媒の存在下 で達成される。 一般的に、Wadsworth-Emmons反応は、１及び９へ導かれる経路の両方において 適用され、非プロトン非水溶媒の使用を許容する。トルエン及びTHFの両方が有 効に使用される一方、THFでより高い収率が得られる。好ましい塩基はNaHである が、他の非水塩基も有効である。他の炭素−炭素二重結合を生じる反応も同様に 使用することができる。中間体エステル１６はまた、リチウムジメチル第二銅、 又は他の同等の有機金属試薬の関与する付加反応によって調製することもできる 。１への経路における２つのエステルの還元は、多くの水素化物試薬を使用する こともできるが、いずれもDIBALで行う。融点が−７８℃以下である限りにおい て、いずれの非プロトン非水溶媒をも許容しうる。反応は、−７８℃で速やかに 進行するが、任意に、−４０℃までの温度で不都合を起こさずに行うことができ る。１への経路における酸化は、Swernの条件及びDDQを伴っての両方で、又は酸 化マンガン、クロロクロム酸ピリジン(pyridinium chlorochromate)、及び二ク ロム酸ピリジンを含むがこれらに限定されないアリルアルコール又は第一級アル コールの酸化に有用ないずれかの試薬で、効率的に行なわれている。DDQを用い る経路は不飽和アルコールを 伴うとより有効である。酸化反応は、好ましくは、様々な非プロトン非水溶媒を 用いて行われる。 ピロンの製造に対して、エチル プロピオニルアセテートは、水性NaOHで加水 分解される。反応は、いずれかの水酸塩基を用いて行なうことができる。酸を二 量体化してのピロン５の製造は、好ましくは非プロトン非水溶媒中で達成される 。他の、カルボニルジイミダゾール同等物（例えばホスフェン）を同様に使用す ることができる。６を得るためのプロピオニル基の加水分解は、塩酸、リン酸、 硝酸を含むがこれらに限定されない強酸中で起こる。６の、３−ブロモプロピオ ンアルデヒド ジメチル アセタール又はアリルブロマイドのいずれかでのアル キル化は、好ましくは、アニオンの可溶化を補助するためのヘキサメチルホスホ リック トリアミド(HMPT)の存在下で行われる。 SEMエーテルは、好ましい保護基である。導入工程において、ジイソプロピル エチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン、DBU(1,8-ジアズビシクロ[5.4.0]ウン デク−７−エン)、及びピリジンを含むがこれらに限定されない様々なアミン塩 基を使用することができる。反応は、クロロホルム、四塩化炭素及びジメチルホ ルムアミド(DMF)を含むがこれらに限定されない様々な極性非プロトン溶媒中で 行うことができる。THF/H2O中で希H2SO4を用いたジメチルアセタールの除去は、 SEM基を切断しない緩和な酸で行うことができる。一般的に、アルコールではな くH2Oが助溶媒として使用される場合、SEM基は影響されない。化合物１０を製造 するための中間体９の SEM基の除去は、THF/EtOH中TBAF/DMPU又は希H2SO4のいずれかを用いて達成され 、酸性条件がより有効である。 中間体１１のハイドロボレーションは、例えばBH1・THF又はボラン−ジメチル スルフィド複合物等の様々なボラン試薬で行われる(図７)。収量は、これらの条 件下におけるピロンの反応性に限定される。化合物１と１０とのアルドール反応 は、最適には、CH2Cl2中でTFAを用いて行われる。３位側鎖をつけるのに用いら れる他の経路において、プロピオニルクロライドで化合物１０をアシル化しての 中間体１５の製造は、昇温下でTFAの存在下で効率的に進行する。リチウム ジ イソプロピルアミド(LDA)は、化合物１４と１５とをアルドール反応させ中間体 １７を得るのに効率的な塩基である。水酸塩基、リチウム含有塩基及びアルコキ シドを含むがこれらに限定されない様々な他の塩基もまたこの目的に使用するこ とができる。 本発明は、構造： を有する粘性ピロニンの調製方法であって、 (a)構造： を有するアシルピロンを、構造：を有する不飽和アルデヒドで、適切な条件下で処理して、構造： を有するピロンアルドールを形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成されたピロンアルドールを適切な条件下でメシル化してピ ロンアルドールメシレートを形成し； (ii)工程(b)(i)で形成されたピロンアルドールメシレートを適切な塩基性の条件 下で反応させて構造： を有するピロンジエンを形成する工程、及び(c)工程(b)(ii)で形成されたピロン ジエンを、適切な条件下でケン化してピロン酸を形成する工程；(d)工程(c)で形 成されたピロン酸を適切な条件下で変換してピロンアシルアジドとする工程；並 びに(e)工程(d)で形成されたピロンアシルアジドを適切な条件下でメタノールで 加溶媒分解して前記粘性ピロニンを形成する工程 を含む方法を提供する。 一つの態様において、本発明は、上記の方法であって、工程(a)においてアシ ルピロンが、ルイス酸触媒の存在下において不飽和アルデヒドで処理される方法 を提供する。この特定の態様において、本発明は、酸触媒が四塩化チタン/トリ エチルアミン複合体である方法を提供する。他の態様において、本発明は上記の 方法であって、工程(b)(i)におけるピロンアルドールが、トリエチルアミンの存 在下、メタンスルホニル（メシル）クロライドでメシル化される方法を提供する 。他の態様において、本発明は、上記の方法であって、工程(b)(ii)におけるピ ロン アルドール メシレートがDBUと反応される方法を提供する。他の態様に おいて、本発明は、上記の方法であって、工程(c)におけるピロンジエンが、水 酸化リチウム でケン化される方法を提供する。さらに他の態様において、本発明は、上記の方 法であって、工程(d)におけるピロン酸が、ジフェニルホスホリル アジドを用 いて、トリエチルアミンの存在下で変換される方法を提供する。 工程(a)のアルドール縮合は、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃で 達成することができる。メシル化工程(b)(i)は、好ましくはメシルクロライドを 用いて行なわれるが、ｐ−トシルクロライド、無水酢酸等の他のアシル化剤を用 いた同等の反応シーケンスも行える。工程(b)(i)は、DIPEA又はトリエチルアミ ン等の非求核有機塩基の存在下で効率的に行われる。脱離工程(b)(ii)は、脱離 を起こすのに有効な試薬、好ましくはDBU等の強い非求核塩基を用いて行うこと ができる。ケン化工程(c)は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カ リウム等の塩基を用いて、水性の又は水性/双極性(dipolar)混合の溶媒の条件下 で達成される。変換工程(d)は、ピロン酸をジフェニルホスホリルアジド、又は 同等の試薬とともに、トリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミン等の強 い非求核性塩基の存在下で、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の非作用的な有 機溶媒中で室温より高い温度、好ましくは溶媒の還流温度で加熱することにより 行われる。加溶媒分解工程(e)は、ピロンアシルアジドをメタノール中で室温よ り高い温度、好ましくはメタノールの還流温度で加熱することにより達成される 。 本発明は、構造：を有するアシルピロンを調製する方法であって、 (a)構造： を有するピロンジオールを適切な酸化条件下で酸化して、構造： を有するピロンアルデヒドを形成する工程、及び(b)工程(a)で形成されたピロン アルデヒドを適切な塩基性条件下でトリエチルホスホノアセテートと縮合させ、 ピロンエステルを形成する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、本 発明は、上記の方法であって工程(a)におけるピロンジオールがDess-Martin過ヨ ウ素酸塩(periodinate)で酸化される方法 を提供する。他の態様において、本発明は、上記の方法であって、縮合工程が水 素化ナトリウムで達成される方法を提供する。 酸化工程(a)は、当該技術において知られる、酸化クロム、クロロクロム酸ピ リジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ジメチルスルホキシドアルミニウム オキサイド/アセトン、四酢酸鉛等を含む、目的に適したいずれかの酸化剤を 用いて行われる。好ましい酸化剤は、Dess-Martin過ヨウ素酸塩である。縮合工 程(b)は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド等の強い非求核性塩基 の存在下で、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の不活性有機溶媒中、典型的に は周囲温度において達成される。 本発明は、構造： を有するピロンジオールの調製方法であって、(a)(i)構造： を有するアシルピロンを適切な塩基性の条件下で脱プロトン 化してアニオンを形成する工程；及び(ii)工程(a)(i)で形成されたアニオンを、 適切な条件下で、構造： を有するシロキシアルキルハライドでアルキル化して、構造： を有するアルキル化ピロンを形成する工程、並びに(b)工程(a)(ii)で形成された アルキル化ピロンを適切な条件下で脱保護して前記ピロンジオールを形成する工 程を含む方法を提供する。一つの態様において、本発明は、開示された方法であ って、工程(a)(i)におけるアシルピロンがリチウム ジイソプロピルアミド又は リチウム ジエチルアミドを用いて脱プロトン化される方法を提供する。他の態 様において、本発明は上記の方法であって、工程(b)におけるアルキル化ピロン が、弱酸で脱保護される方法を提供する。ある態様において、本発明は、前記弱 酸が酢酸である方法を提供する。 脱プロトン化工程(a)(i)は、LDA、リチウム ジエチルアミド、カリウムｔ− ブトキシド、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の強い非求核性塩基を用い て、テトラヒドロフラン(THF)及び/又はヘキサメチルホスホールアミド(HMPA)等 の非作用的有機双極性溶媒又は溶媒混合物中で、周囲温度より低い温度、好まし くは−７８℃にて行われる。脱プロトン化ジアニオンは、直接アルキル化工程(a )(ii)に使用される。この工程は周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃で 行われる。 本発明はさらに、下記に示す構造を有する、以下の化合物を提供する。これら の化合物は、本発明による粘性ピロニン及びコーラロピロニンの合成において、 中間体として有用である： 本発明の範囲は、前記化合物であって、その中のピロン環の６位のCα炭素が 、R又はSの絶対配置のいずれかを有するもの又はこれらの混合物を含む。本発明 の方法は、当該技術において知られる様々な代わりの保護基の使用を包含する。 例えば、不飽和アルデヒド１の調製において、エチルエーテル１６は、メチル、 ブロピル、イソブチル、フェニル、又はベンジルエステルに同等に置きかえられ てもよく、前記トリエチルホスホノアセテート又はトリエチルホスホノプロピオ ネートは、対応する代替のエステルで置きかえられてもよい。同様に、中間体ピ ロンエステル１０及び粘性ピロニン１８の調製において、前記エチルエステルは 例えば、メチル、プロピル、イソブチル、フェニル又はベンジルエステルで、同 等に置き換えられても良く、８から９への変換に用いられる前記トリエチルホス ホノアセテートは、対応する代替のエステ ルで置き換えられても良い。さらに、化合物６から７への変換において、前記ブ ロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタールは、例えば、エチル、プロピル 、ブチル、エチレン、又はプロピレン アセタール等で同等に置き換えられても 良く、また７から８への変換においてＳＥＭ−Ｃｌは、例えばメトキシメチル、 メチルチオメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はテトラ ヒドロピラニル等の他の保護基で同等に置き換えられても良い。 本発明は、以下の詳細な実験例により、より良く理解されるであろう。しかし ながら、述べられる特定の方法及び結果は、単に、さらに続く請求項に記載され る本発明の説明のみのためのものであることを、当業者は容易に認識するであろ う。実施例１ ６−エチルピロンの合成 エチルプロピオニルアセテート４の加水分解 火炎乾燥し、アルゴンを流し、２５ｇｒ （１７５mmol）のエチル プロピオ ニルアヤテート４を入れたフラスコに、３００ｍｌの１．５Ｍ ＮａＯＨを添加 した。溶液を室温で１８時間攪拌した。Ｔｌｃは、出発物質が消失したことを示 した。溶液は、氷／H2O浴中に置かれ、濃ＨＣｌを、溶液のｐＨが１になるまで 添加した。反応混合物を、放置して室温まで暖めた。溶液をＫＣｌで飽和させ、 ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）及びCHCl3（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わ せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過しロータリーエバポレーターで蒸発さ せた。収量１５．５ｇｒ（７６％）の白色固体が得られた。産生物はそれ以上の 精製を必要とせず、直接次の工程に使用された。 酸の二量化によるピロン５の製造 火炎乾燥し、アルゴンを流し、２５０ｍｌの新たに蒸留したＴＨＦに溶解した １０．５５ｇｒ（９１mmol、１ｅｑ）の前記酸を入れたフラスコに、１６．２２ ｇｒ（１００mmol、１．１ｅｑ）のカルボニルジイミダゾールを添加した。反応 混合物を１２時間攪拌して放置した。反応混合物をロータリーエバポレーターで 濃縮した。残留物を１００ｍｌのＣＨＣｌ3及び１００ｍｌの１０％ＨＣｌ間に 分離した。水性層をＣＨＣｌ3で抽出した(２×５０ｍｌ)。合わせた有機層をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。産生物は 、真空ポンプにより十分長時間処理し、残っていた出発物質の酸を十分除けば、 それ以上の精製を必要としなかった。 プロピオニル基を除去して産生物６を製造 丸底フラスコに、１１．４ｇｒ（５８．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のピロン５を入 れ、それを５０ｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4溶解した。溶液を油浴中で１３０℃で１５分間 加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。およそ５０ｇｒの氷を攪拌しながら 入れた。溶液をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合 わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで 蒸発させた。収量７．７ｇｒ（９４％）の６が褐色の固体として得られた。産生 物は、さらなる精製を必要としなかった。 実施例２ ６位側鎖の構成 ３−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチル アセタールのアプローチ： ピロンの、３−ブロモプロピオンアルーヒド ジメチル アセタールでのアルキ ル化による７の製造 火炎乾燥し、アルゴンを流し、４０ｍｌの新たに蒸留したTHFに溶解した２． ５ｇｒ(１８mmol，1eq)のエチルピロン６を入れたフラスコに、８ｍｌのHMPTを 添加した。溶液をゆっくりドライアイス/アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、 エチルピロンが確実に溶液中にとどまるようにした。温度をいったん平衡化させ て、２４．６ｍｌ(39mmol，2.2eq)の１．６Mのn-BuLiをシリンジで添加した。溶 液は、直ちに栗色になった。ドライアイス/アセトン浴を氷/H2O浴に取り替え、 溶液を３０分間攪拌した。この時点で、３−ブロモプロピオンアルデヒド ジメ チル アセタールをシリンジで添加した。一晩溶液を攪拌して放置し、室温まで 暖めた。反応混合物を、２５ｍｌのH2Oでクエンチした。溶液が酸性になるまで １％HClの添加を行った。溶液をEt2O(3×50ml)で抽出した。合わせた有 機層を、飽和ブライン溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバ ポレーターで蒸発させた。産生されたのは、褐色の油７（１．７５ｇ）であり、 このとき精製はされなかった。これは、直接SEMエーテルの製造に用いた。７の４−ヒドロキシル基の、SEMエーテル８への変換 火炎乾燥し、アルゴンを流し、４０ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した１．７５ｇ(1 2mmol，1eq)の粗アルキル化生成物７を入れたフラスコに、２．４２ｍｌ(12mmol ，1eq)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をシリンジで入れた。溶液は 直ちにオレンジ色になった。溶液を氷/H2O浴で冷却し、２．４６ml(12mmol，1eq )の２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド（SEM-Cl）をシリンジで 添加した。白い蒸気が形成された。反応混合物を、２時間攪拌し、その時点で、 ｔｌｃは、出発物質が全く残っていないことを示した(５：２ベンゼン/酢酸エチ ル)。反応混合物を、１５０mlのEt2Oで希釈し、得られた溶液を飽和NaHCO3で抽 出した(２×５０ｍｌ)。有機層を、ブライン溶液で抽出した(１×５０ｍｌ)。有 機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留 物をSiO2カラムに置き、５：２ベンゼン/酢酸エチルで溶出した。収量０．４６ ｇｒ（２つの工程を合わせて７％）で、淡黄色の油８が得られた。 アルデヒドの脱保護 丸底フラスコに、０．４５ｇｒ(1.2mmol，1eq)のピロン８を入れ、それを２２ ｍｌのTHF/H2Oの１０：１混合物に溶解した。この溶液に、１０滴の濃H2SO4を添 加し、反応混合物を攪拌しながら放置した。３時間後、もう３滴のH2SO4を添加 した。さらに３時間後、ｔｌｃが、もはや出発物質が存在していないことを示し た(５：２ベンゼン/酢酸エチル)。反応混合物を２０ｍｌのEt20で希釈し、この 溶液を飽和NaHCO3（１×１0ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で抽出した。 有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。収 量０．３９ｇｒ（＞９８％）で淡黄色の油１２を得た。この産生物は、さらなる 精製を必要としなかった。 脱保護アルデヒドのHorner-Emmons-Wadsworth反応による９の製造 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１５ｍｌの新たに蒸留したトルエンに溶解した ０．２３６ｍｌ(1.2mmol，1eq)のトリエチル ホスホノアセテートを入れたフラ スコに、５０ｍｇ(1.24mmol，1.05eq)のNaHを６０％鉱油分散物として添加した 。水素の発生が見られた。これが静まってから、トルエン（３ｍｌ）に溶解した ０．４０ｇｒ(1.2mmol，1eq)のアルデヒドをシリンジで添加した。シリンジを追 加の２ｍｌのトルエンで洗い、その溶液を反応に加えた。殆ど同時に、オレンジ 色の油が溶液から出てきた。反応混合物を一晩攪拌しなが ら放置した。２０ｍｌのH2Oを添加することにより反応を停止させ、１％HClで溶 液を酸性にした。溶液をEt2O（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽 和NaHCO3（１×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をSi O2カラムに置き、２：１ヘキサン/酢酸エチルで溶出した。収量０．３４７ｇｒ （７４％）で透明な油９が得られた。 実施例３ アリルブロマイドのアプローチ エチルピロン６のアリル化 火炎乾燥し、アルゴンを流し、新たに蒸留したTHF２０ｍｌに溶解した０．１ ０８ｇ(０．７７mmol，1eq)のエチルピロン６を入れたフラスコに、２ｍｌのHMP Tを添加した。ドライアイス/アセトン浴中で溶液を徐々に冷却して−78℃とし、 エチルピロンが溶液中に確実にとどまるようにした。温度が平衡化したら、１． ０６ｍｌ(1.7mmol，2.2eq)の１．６Mのn-BuLiをシリンジで添加した。溶液は、 速やかに栗色になった。ドライアイス/アセトン浴を氷/H2O浴に取り替え、溶液 を２時間攪拌した。この時点で、アリルブロマイドをシリンジで添加した。添加 が終了すると、溶液の色は殆ど黄色になった。 反混合物を、１時間攪拌した。反応の内容物を、Et2Oと1NHClとの間に（それぞ れ２５ｍｌ）分離した。層が分離し、水性層をEt2Oで抽出した(２×２５ｍｌ)。 有機物を合わせて、２５ｍｌの飽和KClで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ 、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。収量０．１１０ｇｒ（７６ ％）で、明るい黄色の油を得た。この産生物は、更なる精製を要しなかった。 ４−ヒドロキシル基を変換してSEMエーテル１１へ 火炎乾燥し、アルゴンを流し、３ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した０．１１０ｇｒ (0.61mmol，1eq)の粗アルキル化生成物を入れたフラスコに、０．１０６ｍｌ(０ ．６１mmol，1eq)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をシリンジで添加 した。溶液は直ちにオレンジ色になった。溶液を氷/H2O浴で冷却し、０．１０８ ｍｌ(0.61mmol，1eq)の２−(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド（S EM-C1）をシリンジで添加した。白色の蒸気が形成された。反応混合物を２時間 攪拌し、その時点で、ｔｌｃが、出発物質が残っていないことを示した(３：１ ヘキサン/酢酸エチル)。反応混合物を１５ｍｌのEt2Oで希釈し、得られた溶液を 飽和NaHCO3で抽出した(２×５ｍｌ)。有機層をブライン溶液で抽出した(１×５ ｍｌ)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発 させた。残留物を、SiO2カラムに置き、３：１ヘ キサン/酢酸エチルで溶出した。収量０．８３ｇｒ（４５％）の透明な油１１を 得た。 アリル基のハイドロボレーション 火炎乾燥し、アルゴンを流し、２０ｍｌの新たに蒸留したTHFに溶解した０． ７４ｇｒ(2.4mmol，1eq)のアリル化産生物１１を入れ、氷/H2O浴中でO℃に冷却 したフラスコに、１．２５ｍｌ(2.5mmol，1.05eq)のBH3・THFをシリンジで添加 した。反応混合物を２時間攪拌し、その時点でｔｌｃが、反応が終わったことを 示した。８ｍｌのメタノール、３ｍｌの５M NaOH及び３ｍｌの３０％H2O2を順次 添加することにより反応を終了させた。１％HClで溶液のｐＨを４に酸性化させ 、Et2O（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾 過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を、SiO2カラムに置き、 2:1酢酸エチル/トルエンで溶出させた。収量０．３０ｇｒ（３８％）で、透明な 油を得た。 アルコールのSwern酸化で産生物１２へ 火炎乾燥し、アルゴンを流し、５ｍｌの無水CH2Cl2に溶解 した０．１０５ｍｌ(1.5mmol，2.55eq)のDMSOを入れたフラスコを、ドライアイ ス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。この溶液に、０．０５８ｍｌ(0.64mmol， 1.14eq)のオキサリルクロライドをシリンジで添加した。溶液を５分間攪拌した 。５ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した０．１９ｇｒ(0.58mmol，1eq)のアルコールを 、溶液に約５分間かけて徐々に添加した。溶液を30分間攪拌した。０．２０９ｍ ｌ(1.5mmol，2.6eq)のトリエチルアミンを添加し、５分間攪拌することにより反 応を終了させ、その後溶液を室温まで温めた。溶液を１０ｍｌのH2Oに溶解し、 水性及び有機性の層に分離した。水性層を、CH2Cl2（２×１０ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発 させた。残留物をSiO2カラムに置き、２：１トルエン/酢酸エチルで溶出した。 収量０．１５ｇｒ(80%)で透明な油１２が得られた。1H NMRは、この化合物が、 ３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチル アセタールの経路を用いて調製され たアルデヒドと同一であることを示した。アルデヒドのHorner-Emmons-Wadsworth反応 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１５ｍｌの新たに蒸留したTHF中に溶解した０ ．２２３ｇｒ(1.1mmol，1.05eq)のトリエチル ホスホノアセテートを入れた、 氷/H2O浴中のフラスコに、４５ｍg(1.lmmol，1.05eq)のNaHを60％鉱油分散物と して添加した。水素の生成が終わってから、THFに溶解した前記アルデヒド（３ ｍｌ）をシリンジで添加した。シリンジを、追加の２ｍｌのTHFで洗浄し、この 溶液を反応混合物に添加し た。殆ど直ちに、オレンジ色の油が溶液から現れた。反応混合物を攪拌しながら 一晩放置した。反応混合物を、２０ｍｌのH2Oを添加することによりクエンチし 、溶液を、１％HClで酸性化した。溶液を、Et2Oで抽出した(３×１０ｍｌ)。合 わせた有機物を飽和NaHCO3（１×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で抽 出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発 させた。残留物をSiO2カラムに置き、２：１ヘキサン/酢酸エチルで溶出した。 収量０．３９ｇｒ（９２％）で、透明な油を得た。1H NMRは、この化合物が３− ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール経路を用いて調製されたHEW 付加物と同一であることを示した。SEM 保護基を除去して１０を製造 丸底フラスコに０．５５ｇｒ(1.4mmol，1eq)の前記ピロンを入れ、それを３３ ｍｌのTHF/EtOH１０：１混合物に溶解した。この溶液に、30滴の濃H2SO4を添加 し、反応混合物を攪拌した。６時間後、ｔｌｃは、出発物質が消失したことを示 した。反応混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。溶液を、飽和NaHCO3（３ ×２０ｍｌ）で抽出した。水性層を、１０％HClで＜ｐＨ４に酸性化した。溶液 を酢酸エチルで抽出した(３×３０ｍｌ)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、 濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。収量０．３７ｇｒ（＞９８ ％）で、透明な油１０を得た。産生物は、さらなる精製を必要としなかった。 実施例４ ３位側鎖の合成： ２−ペンタノンとトリエチル ホスホノアセテートのHorner-Emmons-Wadsworth 反応 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１００ｍｌの新たに蒸留したトルエンに溶解し た７．４８ｍｌ(37.7mmol，1eq)のトリエチル ホスホノアセテートを入れた氷/ H2O浴中のフラスコに、０．９５ｇｒ(40mmol，1.05eq)のNaHを６０％鉱油分散物 として添加した。水素の生成が終わってから、２−ペンタノンを添加した。殆ど 直ちに、オレンジ色の油が溶液から現れた。反応混合物を一晩攪拌しながら放置 した。反応混合物を５０ｍｌのH2Oでクエンチし、溶液を１％HClで酸性にした。 溶液をEt2O（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（１×１ ０ｍｌ）及びブライン(１×１０ｍｌ)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、 濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をSiO2カラムに置き 、１５：１ヘキサン/酢酸エチルで溶出した。収量４．９ｇｒ（８３％）で、透 明な油が得られた。 不飽和エステル１６の他の合成 ２４０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した４５．７ｇｒ(240mmol，1eq)のCuI を入れ、氷/H2O浴で０℃に冷却したフ ラスコに、３４３ｍｌ(480mmol，2eq)の、MeLiの１．４M溶液をおよそ１時間か けて添加した。溶液を０℃で５分間攪拌しそれからドライアイス/アセトン浴で −７８℃に冷却した。MeLiを添加したらまず黄色の沈殿物が形成されたが、それ は時間の経過とともに溶解した。 第２のフラスコ中で、１６０ｍｌのジエチルエーテル中の１８．９８ｇｒ(120 mmol，1eq)のエチルブチリル アセテートを、０℃に冷却したジエチルエーテル ８０ｍｌ中NaH５．２８ｇｒ(132mmol，1.1eq)の懸濁液に、およそ１時間かけて 添加した。形成されたスラリーを０℃で２０分間攪拌した。１９．１ｍｌ(132mm ol，1.1eq)のジエチルホスホロクロリデートをおよそ１０分間かけて添加した。 溶液を室温で２時間攪拌し、続いて２００ｍｌの氷/飽和NH4Clに注いだ。水性及 び有機性の層を分離した。有機層を３００ｍｌの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層 をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。収量 ３５．４ｇｒのエノールホスホネートを得、これは更なる精製を行わなずに使用 した。エノールホスホネートを１２０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、LiMe2C uを含む第１のフラスコにおよそ20分間かけて、溶液を−78℃に冷却しながら添 加した。溶液を−78℃に冷却しながら2.5時間攪拌した。溶液を３００ｍｌの飽 和NH4Clに注いだ。水性及び有機性の層を分離した。有機層を２X２００ｍｌの飽 和NaHCO3及び３００ｍｌのブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ 、濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。１７ｇｒの薄緑色の液体 を 得、これを蒸留し、収量１０．４ｇｒ（５５％）の無色の油を与えた。NMRは１ ６のそれと同一であったが、E/Z異性体を１０：１の比で含んでいた。エチルエステルのDIBAL還元 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１００ｍｌの新たに蒸留したTHFに溶解した４ ．９ｇｒ(31.4mmol，1eq)の前記エチル エステルを入れたフラスコを、ドライ アイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。溶液に、７８．５ｍｌ(78.5mmol，2.5e q)の１．０M DIBAL溶液を、シリンジでおよそ10分間かけて滴下した。溶液を、 １時間攪拌しながら放置した。５０ミリリットルのメタノールを、溶液に注ぎ、 過剰のDIBALをクエンチした。溶液を、２００ｍｌのH2Oで希釈した。溶液に２０ ０ｍｌのEt2Oを添加し、続いて１００ｍｌの５％HClを添加した。溶液全体を、 分液漏斗に注ぎ、水性及び有機性層を分離した。水性層を、Et2Oで抽出した(２ ×５０ｍｌ）。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、ロータリーエバ ポレーターで蒸発させた。残留物をSiO2カラムに置き、３：１ヘキサン/酢酸エ チルで溶出した。収量１．２ｇｒ（３４％）の透明な油を得た。 アルコールのSwern酸化による１４の製造 火炎乾燥し、アルゴンを流し、３０ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した１．９ｍｌ(2 6.8mmol，2.55eq)のDMSOを入れたフラス コを、ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。この溶液に、１．０５ ｍｌ(12mmol，1.14eq)のオキサリルクロライドをシリンジで添加した。溶液を５ 分間攪拌した。溶液に、１０ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した１．２ｇｒ(10.5mmol ，1eq)のアルコールをゆっくりとおよそ５分間かけて添加した。シリンジを１０ ｍｌのCH2Cl2で洗浄し、この溶液を反応に加えた。溶液を30分間攪拌した。反応 を、３．８１ｍｌ(27.3mmol，2.6eq)のトリエチルアミンを添加し５分間攪拌す ることによって停止させ、その後溶液を室温まで温めた。溶液を２０ｍｌのH2O で希釈し、水性及び有機性の層を分離した。水性層をCH2Cl2（２×１０ｍｌ）で 抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過 して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をSiO2カラムに置き、２ ：１トルエン／酢酸エチルで溶出した。収量０．４５ｇｒ（３８％）の透明な油 １４を得た。 トリエチル２−ホスホノプロピオネートを用いた、１４のHorner-Emmons-Wadswo rth反応 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１００ｍｌの新たに蒸留したトルエンに溶解し た０．８６ｍｌ(4.Ommol，1eq)のトリエチル２−ホスホノプロピオネートを入れ た氷/H2O浴中のフラスコに、０．１０ｇｒ(4.2mmol，1.05eq)のNaHを６０％鉱油 分散物として添加した。水素の生成が終わってから、アルデヒド１４を添加した 。殆ど直ちに、オレンジ色の油が溶液か ら現れた。反応混合物を、攪拌しながら一晩放置した。反応を、２０ｍｌのH2O を添加することにより停止させ、溶液を１０％をHCｌで酸性にした。溶液を、Et2 O(３×２０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3（１×１０ｍｌ）及 びブライン（１×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して 、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をSiO2カラムに置き、１１： １ヘキサン/酢酸エチルで溶出した。収量０．３８５ｇｒ（５０％）で透明な油 が得られた。 エチルエステルのDIBAL還元 火炎乾燥し、アルゴンを流し、新たに蒸留した４０ｍｌのTHFに溶解した１． ８６ｇｒ(9.5mmol，1eq)の前記エチルエステルを入れたフラスコを、ドライアイ ス/アセトン浴中で−78℃に冷却した。２３．７ｍｌの、１．０M DIBAL溶液(23. 7mmol，2.5eq)を、溶液にシリンジでおよそ５分間かけて滴下した。溶液を攪拌 しながら２時間放置した。追加の５ｍｌのDIBALを加えた。１時間後、２０ｍｌ のメタノールを溶液に注ぎ、過剰のDIBALをクエンチした。溶液を５０ｍｌのH2O で希釈した。50ミリリットルのEt2Oを溶液に添加し、続いて２５ｍｌの５％HCl を添加した。溶液全体を分液漏斗に注ぎ、水性及び有機性の層を分離した。水性 の層を、Et2Oで抽出した(2×２０ｍｌ)。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ 、濾過して、ロ ータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をSiO2カラムに置き、３：１ヘキ サン/酢酸エチルで溶出させた。収量１．３２ｇｒ（９１％）で透明な油を得た 。 アルコールのDDO酸化でアルデヒド１へ 火炎乾燥し、アルゴンを流し、２５ｍｌの新たに蒸留したTHFに溶解した０． ７５７６ｇｒ(4.9mmol，1eq)の前記アルコールを入れたフラスコに、２．２６ｇ ｒ(25mmol，2eq)のDDQを添加した。反応混合物を２時間攪拌した。この時点で、 ５ｇｒのSiO2を添加し、揮発物をロータリーエバポレーターで蒸発させた。得ら れた固体をSiO2カラムの上部に置き、産生物を７：１ヘキサン/酢酸エチルで溶 出した。収量０．３９ｇｒ（５２％）の透明な油１を得た。 実施例５ ３位側鎖の付加 ピロン10とアルデヒドとの酸触媒アルドール反応 火炎乾燥し、アルゴンを流し、２０ｍｌの無水CH2Cl2に溶解した０．１７２ｇ ｒ(650μmol，leq)のピロン１０を入れたフラスコに、３４μｌ(325μmol，0.5e q)のTFAを、１ｇｒの４Åふるいとともに添加した。反応混合物を、５分間攪拌 した。 この時点で、１００μｌ（６５０μｌ、１ｅｑ）のアルデヒド１を添加した。反 応混合物にふたをして、45℃で24時間加熱した。追加の１当量のＴＦＡを２ｍｌ のCH2Cl2とともに添加した。反応混合物をさらに１２時間加熱した。反応混合物 を濾過した。１グラムのＳｉＯ2を溶液に添加し、溶媒を蒸発させた。産生物は ＳｉＯ2に吸収された。得られた固体はＳｉＯ2カラムの上部に置き、７：１ヘキ サン/酢酸エチル、２：１ヘキサン/酢酸エチル、１０：１酢酸エチル／クロロホ ルムを用い、溶出液６ｍｌごとに２滴の酢酸を加えながら、つづけて溶出した。 収量４５ｍｇの前記アルデヒド、１．５ｍｇの産生物（１％）１３、及び７５ｍ ｇの前記ピロンが得られた。 ピロン１０の、プロピオニルクロライドでのアシル化 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１ｍｌの無水ＴＦＡに溶解した３５ｍｇ(130μ mol，1eq)のピロン１０を含むフラスコに、２３μｌ(260μmol，2eq)のプロピオ ニルクロライドを加えた。反応混合物を50℃で１時間加熱した。追加の４当量の プロピオニルクロライドを添加し、反応混合物を１２時間加熱した。追加の４当 量のプロピオニルクロライドを添加し反応混合物を３時間加熱した。反応混合物 をＨ2Ｏと酢酸エチル間に分け た。水性層をもう一度酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層 をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。 残留物をＳｉＯ2カラムに置き、２：１ヘキサン/酢酸エチルで溶出した。収量２ １ｍｇ（５０％）で、明るいオレンジ色の油１５を得た。 ピロンとアルデヒドとの塩基触媒アルドール反応による１７の製造 火炎乾燥し、−78℃のドライアイス/アセトン浴中に入れ、アルゴンを流し、 ３ｍｌの新たに蒸留したＴＨＦ中に溶解した２１ｍｇ(65μmol，1eq)のピロン１ ５を入れたフラスコに、２．９ｍｌ(230μmol，3.6eq)の０．０８Ｍ ＬＤＡを 、シリンジにより添加した。反応は、明るいオレンジ色から暗いオレンジへと進 行した。反応混合物は３０分間攪拌した。前記アルデヒドをシリンジで添加した 。溶液の色は、ほんの少し明るくなった。90分間攪拌した後、反応を、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチした。１０ミリリットルの酢酸エチル を添加し、溶液を希釈した。１％ＨＣｌ溶液を、溶液を酸性とするのに用いた。 水性及び有機性層を分離した。水性層を、酢酸エチルで抽出した(２×５ｍｌ)。 合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーター で蒸発させた。残留物をＳｉＯ2カラムに置き、４：４：１ヘキサン/酢酸エチル /メタノールで溶出させた。収量 ２ｍｇ（８％）で薄黄色の油１７を得た。 エステル１７を加水分解して酸へ ５ｍｌの２：２：１メタノール/ＴＨＦ/Ｈ2Ｏに溶解した４．０ｍｇ(10μmol ，1eq)のピロンエステル１７を入れた丸底フラスコに、４ｍｇ(100μmol，10eq) のＬｉＯＨ Ｈ2Ｏを添加する。溶液を室温で６時間攪拌する。揮発物を、ロータ リーエバポレーターで蒸発させる。残った塩基を、１％ＨＣｌを添加してクエン チさせる。水性溶液を酢酸エチルで抽出する(３×１０ｍｌ)。合わせた有機層を Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。２ ｍｇの油状の残留物が単離され、残留物を更なる精製を行わずに次の工程に使用 する。 Curtius シーケンス 火炎乾燥し、アルゴンを流し、１ｍｌのアセトンに溶解した２ｍｇ(5.4μmol ，1eq)の前記加水分解残留物を入れたフラスコに、１．８μｌ(13μmol，2.4eq) のＤＩＰＥＡを入れる。溶液を、氷/H2O浴を用いて０℃に冷却する。アセトンに 溶 解した０．８３μｌ(11μmol，2eq)のメチル クロロホルメート溶液を３０分か けて滴下する。反応混合物を３０分間攪拌した後、１．４ｍｇ(2.2mmol，4.0eq) のＮａＮ3をＨ2Ｏに溶解した溶液を添加する。溶液を１５分間攪拌し、続いて３ ０ｍｌの氷Ｈ2Ｏに注ぐ。６−２ｍｌ部のトルエンでアシルアジドを抽出する。 合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、ロータリーエバポレータ ーで２ｍｌまで濃縮する。この溶液を、活発に還流している１ｍｌ乾燥トルエン 中の２５０μｌメタノール溶液におよそ１５分間かけてゆっくり添加する。還流 を３０分間維持し、揮発物をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残留物を ＳｉＯ2調製プレート(prep plate)に置き、９５：５ CH2Cl2/メタノールで溶出 する。収量０．５ｍｇの淡黄色の油１８を得る。 実施例６ 改変(modified)Curtius再構成 化合物１７ａ(35mg，0.09mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(124mg，0.45mm ol)及びEt3N(63μL，0.45mmol)をC6H6(8.0mL)に溶解し9.0時間還流した。反応混 合物を室温まで冷却し、無水MeOH（２．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を暖め て６．０時間還流し、続いて反応混合物を直接真空で濃縮した。残った有機残留 物をフラッシュクロマトグラフィー にかけ(ヘキサン溶出液中30％EtOAc)、（±）粘性ピロニン ピロンエステル１７のケン化 ５ｍＬの２：２：１メタノール/THF/H2Oに溶解した２５．８ｍｇ（６２μｍｏ ｌ，１当量）のピロンエステル１７を入れた丸底フラスコに、２６ｍｇ（６２０ μｍｏｌ，１０当量）のLiOH H2Oを添加した。溶液を室温で２４時間攪拌した。 反応混合物を、１％HCl溶液を添加することによりクエンチした。水性溶液を、 酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、 濾過して、真空中で乾燥させ、 ２５ｍｇの油性の黄色い残留物を得た。この単離された残留物（化合物１７ａ） は、さらなる精製なしに次の工程に使用された。粗生成物であるので、化合物１ ７ａは、十分には特 アリルアルコール１４の調製 ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の、新たに蒸留したCOCl2（４８０μＬ、５．５ｍ ｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（８５０μＬ、１２ｍｍｏｌ）を−78℃で添加した。反応 混合物を−78℃で３０分間攪拌し、出発物質のアルコール１３ａ（５７０ｍｇ、 ５．０ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ ＣＨ2Ｃｌ2に溶解、加えて２．０ｍＬ洗いこみ） を添加した。反応混合物全体を−78℃でさらに３０分間攪拌して、続いてＥｔ3 Ｎ（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．０時間−78℃に て攪拌し、続いて室温で１．０時間暖め、つづいてＨ2Ｏでクエンチした。反応 混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×８０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し 、真空で濃縮して、粗アルデヒドを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラ フィ（ヘキサ ン溶出液中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、粘性のアルデヒド ピロン５の調製 火炎乾燥し、アルゴンを流した雰囲気で、カルボン酸４ａ（１０．５５ｇｍ、 ９１ｍｍｏｌ、１当量、２５０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦに溶解）を入れたフ ラスコに、カルボニルジイミダゾール（１６．２２ｇｍ、１００ｍｍｏｌ、１． １当量）を添加した。反応混合物を１２時間攪拌しながら放置し、その後ロータ リーエバポレーターで濃縮した。残留物を１００ｍＬのＣＨＣｌ3及び１００ｍ Ｌの１0％ＨＣｌｌの間に分離した。水性層を、ＣＨＣｌ3（２×５０ｍＬ）で抽 出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレー ターで蒸発させた。産生物は、残っていた出発物質の酸を十分除くために十分な 期間真空ポンプで処理すれば、さらなる精製を必要としなかった。化合物５（８ ． ヨウ化物８ｂの調製 0℃において、イミダゾール（１０．２ｇｍ、１５０ｍｍｏｌ）及びトリフェ ニルホスフィン（１４．４ｇｍ、５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）溶 液にＩ2（１４．０ｇｍ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＣＨ2Ｃｌ2（ １００ｍＬ）中のアルコール８ａ（９．５ｇｍ、５０ｍｍｏｌ）を５分間かけて 添加した。混合物を室温まであたため、アルミニウムホイルで覆い、さらに15時 間暗闇で攪拌した。反応混合物を２．０ｍＬの飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ4の水性溶液で希 釈し、それから水でさらに希釈した(１５０ｍＬ)。有機層を分離し、水性層をＣ Ｈ2Ｃｌ2で再抽出した(２×８０ｍＬ)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4) 、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン溶出液中２％ＥｔＯＡｃ）にて精製し、ヨウ化物８ｂ（１４．４ｇ アリルアルコール１３ａの調製 １００ｍＬの（ＣＨ2）2Ｃｌ2中のジルコノセン ジクロライド（１１．７ｇ ｍ、４０ｍｍｏｌ）の白いスラリー溶液に、ＡｌＭｅ3（４０ｍＬ、ヘキサン中 ２．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）を、0℃にて添加し、45分間攪拌し、続いて室温で１ ．５時間暖めた。このレモン黄色の溶液に、１−ペンチン（２．７２ｇ ｍ、４０ｍｍｏｌ、２０ｍＬの（ＣＨ2）2Ｃｌ2に溶解）を室温で添加した。反 応混合物を３．０時間攪拌した。続いて溶媒と未反応のトリエチルアランを減圧 下で蒸発させた(最大５０℃、０．３ｍｍＨｇ、２〜３時間)。残ったオレンジ黄 色の有機残留物を乾燥ヘキサン（４×３０ｍＬ）で抽出し、黄色の残留物をカニ ューレで、５００ｍＬの丸底フラスコに移した。これに、n-BuLi（１６ｍＬ、ヘ キサン中２．５Ｍ）４０ｍｍｏｌ）を0℃にて添加した。このオレンジ黄色のス ラリー溶液を、0℃から室温に１．５時間攪拌し、続いてＴＨＦ（７０ｍＬ）を 添加し、沈殿物を溶解した。得られた溶液（均質な、茶黄色）をＮ2雰囲気下で ＴＨＦ中のパラホルムアミド懸濁溶液中にカニューレで加えた。オレンジ黄色の 懸濁溶液を室温で２０分間攪拌した。 反応混合物を0℃（氷水浴）に冷却し、氷を加えて反応混合物をクエンチし、 続いて飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加した。氷浴を取り、反応混合物にさ らに３Ｍ ＨＣｌを添加して、反応混合物が透明な黄色（均質）の溶液になるま で酸性化させた。この時点で、反応混合物のｐＨは２〜３であった。有機層を分 離し、水性層をエーテルで抽出した(２×１５０ｍＬ)。有機抽出物を合わせて飽 和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過 し、減圧下で濃縮し、粗アリルアルコール１３ａを得た。粗精製物をフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン溶出液中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、アルコー ル１３ａを無色の油として得た 酸４ａの調製 エチル プロピオネート（２５ｇｍ、１７５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの１．５ Ｍ ＮａＯＨ溶液に溶解し、室温で３８時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却 し、３Ｍ ＨＣｌを、反応系がｐＨ〜１に達するまでゆっくり添加し、続いて固 体ＫＣｌを添加して、反応混合物を飽和させ、さらにＥｔＯＡｃ（３×１００ｍ Ｌ）及びＣＨＣｌ3(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。このプロトコルは 、カルボン酸４ａ（１５．５ｇｍ，収率７６％）を白色固体として与えた。この 産生物は、さらなる精製を必要とせず、次の工程に アルコール８ａの調製 室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（４．０ｇｍ、１００ｍ ｍｏｌ、鉱油中６０％分散）に、１，３−プロパン ジオール（７．６ｇｍ、１ ００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ５０ｍＬに溶解）を、カニューレで添加した。得られた混 合物 を、室温で４５分間攪拌し、続いてＴＢＳＣｌ（１５．０ｇｍ、１００ｍｍｏｌ ）の５０ｍＬ ＴＨＦ溶液を反応混合物にカニューレで添加した。この得られた 反応混合物を室温で１．０時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶 液（２００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フ ラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル溶出液中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製 し、純粋なモノ−保護アルコール８ａ（１８．１ｇｍ、収率９８％） ピロン５ａの調製 アルゴン雰囲気中−78℃で攪拌される、ジイソプロピルアミン（３．３４ｍＬ 、２４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９，４５ｍ Ｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、30分 間、0℃へ暖め、再び−78℃に冷却した。得られた溶液を、１０ｍＬ ＴＨＦ中 のピロン５（１．４７ｇｍ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、−78℃で１．０ 時間攪拌した。誘導されたジアニオンを、１０ｍＬ ＴＨＦ中のヨウ化物８ｂ（ ２．５ｇｍ、８．２５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＨＭＰＡ（４．０ｍＬ、２３ ．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−78℃で３０分間攪拌し、その後飽 和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希 釈した。有機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した(２×５０ｍＬ)。全ての 有機層を合わせて乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗 油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶出液中２０％ＥｔＯＡｃ）で精 製し、純粋なアルキル化産物５ａ（２．４ｇｍ、収率８７％） ジオール５ｂの調製 ＴＢＳエーテル５ａ（１．６６ｇｍ、４．５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬ ＡｃＯ Ｈ、ＴＨＦ及び水（３：３：１）溶液を、室温で１５時間攪拌した。反応混合物 を、５０ｍＬの水で希釈し、ＣＨＣｌ3（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせ た有機層をＮａＨＣＯ3飽和溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離 し、水性層を、再びＣＨＣｌ3（１×１００ｍＬ）で抽出した。全ての合わせた 有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗産生物をフラッシ ュクロマトグラフィー（ヘキサン溶出液中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ジオー ル５ｂ（１．０４ｇｍ、収率９１％）を、黄色い油と アルデヒド５ｃの調製 アルコール５ｂ（４８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶 液に、ピリジン（８４５μＬ）１０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてDess-Mar itin過ヨウ化物試薬（２．８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を１部添加した。得られ た反応混合物を室温で２．０時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエ ンチした。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×６０ｍＬ）で抽出し、乾燥し(Ｍｇ ＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー （ヘキサン溶出液中１５％ＥｔＯＡｃ）にかけ、アルデヒド５ｃ（４ アシルピロンエステル１５の調製 トリエチルホスホノアセテート（１．４ｇｍ、６．２４ｍｍｏｌ）のＣ6Ｈ6（ ２０ｍＬ）溶液に、室温において、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、鉱油 中６０％分散）を添加した。得られた反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、そ の後Ｃ6Ｈ6１５ｍｌ中のアルデヒド５ｃ（５２５ｍｇ、２． ０８ｍｍｏｌ）をカニューレで添加した。反応混合物を室温で１．０時間攪拌し 、その後ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２× １００ｍＬ）で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶出液中１５％ＥｔＯＡｃ）に かけ、化合物１５（５９６ｍｇ、収率８９％） ピロンジオール１４ａの調製 化合物１５（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解 し、−78℃にて、アルゴン雰囲気下で攪拌した。この黄色の均質な溶液に、新た に蒸留したＴｉＣｌ4（７５μｌ、０．６８mmｏｌ）を添加した。反応混合物は 、即座にオレンジ黄色のスラリー混合物となった。−78℃で３０分間攪拌した後 、Ｅｔ3Ｎ（１０４μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応は暗赤色の反応 混合物となった。反応混合物を−78℃で３．０時間攪拌し、続いてアルデヒド１ ４（５ ７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解したものをカニュ ーレを用いて添加した。暗赤色の反応混合物を−７８℃にて１７時間攪拌し、そ の後蒸留水でクエンチした。反応混合物をＣＨＣｌ3（３×３０ｍＬ）で抽出し 、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（ヘキサン溶出液中２５％ＥｔＯＡｃ）にかけ、ジオール１４ａ（５３ｍ ｇ、収率７１％）を、 ピロンエステル１７の調製 攪拌したジオール１４ａ（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の４ｍＬ CH2Cl2溶 液を、−１５℃に冷却した。この溶液に、Ｅｔ3Ｎ（６７μＬ、０．４８ｍｍｏ ｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。黄 色の溶液を−１５℃で３０分間攪拌し、続いて０℃に１５時間暖めた。これにＤ ＢＵ（１０８μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃か ら室温へ１２時間攪拌し、その後２％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。混 合物を５分間攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し(Ｎ ａ2ＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（ヘキサン溶出液中２０％ ＥｔＯＡｃ）にかけ、化合物１７（３６ｍｇ、収率７２％を 考察 粘性ピロニンＡの完全合成は、いくつかの方法で達成された。第１のものは、 図２おいて提供される逆行合成に示される。 ３位側鎖をつけることは、アルドール縮合により達成された。エステル１は、 Wadsworth-Emmons化学反応により、２−ペンタノンから得られ(Wadsworth,W.，E mmons,W.，Org.Synth.，1965，45，44)、また商業的に入手可能なトリエチルホ スホネートからも得られる(図３)。トリエチル ホスホノアセテートのアニオン は、ＴＨＦ中でＮａＨと攪拌することにより得られ、２−ペンタノンと縮合して 不飽和エステ ル１６となる。エステル１６はＤＩＢＡＬで還元されアルコールとなり、続いて ＤＤＱで酸化されてアルデヒドとなる。化合物１はWadsworth-Emmons化学反応、 ＤＩＢＡＬ還元及びＤＤＱ酸化の別のサイクルを通ることによって産生される。 中間体１３を、リチウムジメチル第二銅の化学反応(Sum and Weiler，Can．J．C hem.，1979,57，1431)を用いて作ることもでき、この手法では産生物１３を、よ り高いＥ/Ｚ比で得られる。 ６−置換ピロンを含む分子の他の半分は、以下の態様で分ける。このスキーム は、６位で官能化されたピロン(Douglas,J.，Money,T.，Can.J.Chem.，1968，46 ，695)、及び図２に示す商業的に入手可能な試薬を必要とする。３つの必要な部 分を、追加のWadsworth-Emmonsオレフィン化及び単純なアルキル化により合わせ ることができる。次に、末端のメチルカルバメートを、改変Curtius再構成を用 いることにより導入することができる。Overman,L.，Taylor,G.，Petty,C.，Jes sup,P.，J.Org.Chem.，1978，43，2164。 化合物１０の合成のための二つの異なる経路が提供される。第１の経路は、商 業的に入手可能な化合物３の７位における、ｎ−ＢｕＬｉ及びアルキルハライド を用いた、知られたアルキル化に基づく。Groutas,W.，Stanga,M.，Brubaker,M. ，Huang,T.，Moi,M.，Carroll,R.，J.Med.Chem.，1985，28，1106。（図４参照 ）エチル基を含む一つのモデルのピロンが、同様の態様で、好ましいメチル基（ Ｃ−８）をＣ−７に既に置いた後に６位側鎖を構成することにより、７位におい てアルキ ル化された。(６−エチルピロンを合成するのに使用されたこの合成アプローチ は、Cookとその共同研究者らにより開発された。Cook,L.，Ternai,b.，Ghosh,P. ，J.Med.Chem.，1987，30，1017。)本発明は、様々なエチルマロネートの二量体 化とそれに続く３位の脱アシル化により、様々なサイズのアルキル鎖を６位に導 入する手段を提供する(図５及び１５)。それにより、Ｒがエチルであるピロン６ が調製される。 ピロン６は、続いて３−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチル アセタール でアルキル化され、４−ヒドロキシル基が保護されＳＥＭエーテルとなる(図６) 。ジメチルアセタールが希Ｈ2ＳＯ4で除去される。Wadsworth-Emmons反応(Wadsw orth,W.，Emmons，W.，Org.Synth.，1965，45，44)により、不飽和エステルが誘 導され、ＳＥＭ基がＴＢＡＦで除去され鍵となる中間体１０が製造される。３位 側鎖がアルドール反応の使用により導入される。６位側鎖のエステルが加水分解 され、Curtius再構成により、ビニルカルバメート部分が導入され、粘性ピロニ ンＡの合成が完結する。 好ましい態様において、本発明は、中間体１０への改善された経路を提供する 。アリルブロマイドが、ピロン６を、より高い収率でアルキル化する(図７)。Ｓ ＥＭ基除去のための、ＴＢＡＦの代わりの希Ｈ2ＳＯ4の使用と組み合わされたこ の改変は、１０の全体的収率を実質的に増加させる。 図８は、概略的に、鍵となる中間体１０からの、粘性ピロニンＡの合成の完結 を示している。１とのアルドール縮合による１３の産生に続いて、アリル基又は ベンジル基部分のア ルコールの酸化に有効ないずれかの試薬（ＤＤＱ、ＭｎＯ2、Ｋ2ＣｒＯ7等を含 む）を用いた酸化により、ケトン17を与える。エチルエステルから酸への変換は 、ＬｉＯＨでのケン化により達成される。最後に、ビニルカルバメートの導入に より、改変Curtius反応条件が達成される。 さらに、本発明は、粘性ピロニンＡの完全合成の他の経路を提供する。Ｃ−３ とＣ−１５との間の結合の形成は、困難な合成工程であることが示されている。 ３位側鎖をつける他の方法の研究は、３位アルキル鎖の部分をつけるのはピロン のアシル化により効果的に行われることを示している。この方法は、６−アルキ ル−４−ヒドロキシ−２−ピロンのアシルクロライドによるアシル化に基づいて いる。Cook,L.，Ternai,B.，Ghosh,P.，J.Med.Chem.，1987,30，1017。しかしな がら、Cook記載の条件を用いたアシルクロライド１９でのピロン１０のアシル化 （図９）は、期待される産生物を提供しなかった：ＮＭＲでは、二重結合の証拠 は何も観察されず、化合物１０が回収されるのみであった。 ピロンのアシル化は、飽和アルキル鎖を有する酸クロライドを用いた場合にう まくいく。この反応の利点を利用した粘性ピロニンＡの調製の逆行合成的分析が 、図１０に示される。ピロン１０は、図５−７に示されるように合成された。こ の時点で、ピロンはプロピオニルクロライドでアシル化される。続いて６位側鎖 の残りが、塩基に触媒された、１の合成の中間体（図３）であるアルデヒド１４ 及び３−プロピオニルピロン１５のアルドール反応を用いて付けられる。合成は 、図 ８に示されるCurtius再構成により完結する。 前記他の経路は、ここに開示されるとおり有効に働く。ピロン中間体１０は、 ＴＦＡ中プロピオニルクロライドでアシル化されて化合物１５を与える。ＴＨＦ I:PＬＤＡを用いたアルドール反応は、アルデヒド１４及び１５を縮合する。続 いての、ＭｓＣｌ及びＤＢＵでの処理は、側鎖に所望のジエンを与え、中間体１ ７が得られる。粘性ピロニンの類似物 当業者には明らかな通り、様々なピロニンの異性体(立体異性体を含む)、類似 物及び誘導体を、適切な改変により、本発明により作ることが可能となる。例え ば、粘性ピロニンＢの完全合成を、合成の始めにおいて、単に２−ペンタノンを ２−ヘキサノンに置換することにより(図３)、容易に行うことができる。ここに 開示される通り、合成経路は、エナンチオマーの混合物を提供するが、これを、 当該分野においてよく知られた様々な方法のいずれを用いてでも、精製された形 態に調製することができる。この方法は、これらに限定されないが、キラルＨＰ ＬＣ、ここに記載される中間体のうちの一つの分離、又はジアステレオマー誘導 体の分離を含む。粘性ピロニンＡの収束合成(convergent svnthesis) いくつかの例において、生物学的効果を引き出すためにピロンが使用されてき たが、それらのいずれもが抗菌剤としては使用されていない。２Ｈ−ピラン−２ ，６（３Ｈ）−ジオン誘導体は、経静脈及び経口の両方の経路で投与した場合で 、妥当な用量においてラットの受身皮膚アナフィラキシーモデ ルにおいて活性があることが報告されている。Snader，K.M.et al.，J．Med．Ch em.，1979，22，706;Chahrin，L.W.，Snader，K.M.，Williams，C.R.，2H-Pyran -2,6(3H)-dionederivate、ドイツ特許第25 33 843号。第２の例において、単純 な３-（１‐オキソアルキル）−４−ヒドロキシ−６−アルキル−２−ピロンはi n vitroにおいて、ヒト痰エラスターゼの阻害に有効であることが見出された。C ook,L.，Ternai,B.，Ghosh,P.，J.Med.Chem.，1987，30，1017。最後に、一連の クマリン誘導体は、酵素アッセイと細胞培養の両方において、ＨＩＶプロテアー ゼの有効な阻害剤であることが見出された(図１(ｂ))。Skulnick,H.I.，et al. ，J．Med．Chem.，1995，38，4968。文献には、ピロニン抗菌剤の合成的な調査 は何も報告されていない。粘性ピロニンＡの完全合成は、非常に収束的な態様で アプローチされた。粘性ピロニンＡの逆行合成は、図１１に示される。 化合物１４（図１２(ａ)）の調製は、商業的に入手可能な１−ペンチンから始 められた。２．０当量のＡｌＭｅ3及び１．０当量のＣｐ2ＺｒＣｌ2（Ｃｐ＝ｎ −Ｃ5Ｈ5）の存在下における１−ペンチンの位置選択的及び立体選択的カルボア ルミネーションは、有機アラン(organoalane)種を与え、これを１．０当量のｎ −ＢｕＬｉで処理し、パラホルムアルデヒドでクエンチし、幾何的に純粋な（Ｅ ）アリルアルコール１３ａを７４％の収率で与えた。アルコール１３ａのSwern 酸化は、多目的のアルデヒド１４をクリーンに生成した。これはあまり安定では なく、フラッシュクロマトグラフィーの直後に用 いられる。 ピロン５（Ｒ＝Ｅｔ）の合成的アプローチ（図１２(ｂ)）は、Cookとその共同 研究者らにより報告された、知られた手順に基づいた(上記)。商業的に入手可能 なエチル プロピオニルアセテートを塩基性の条件下（１．５Ｍの水性ＮａＯＨ ）で加水分解し、酸４ａを提供し(収率７６％)、それをカルボニルジイミダゾー ルの存在下で二量体化し、ピロン５（Ｒ＝Ｅｔ）を収率９８％で得た。この反応 のシーケンスは定量的な量のピロン５（Ｒ＝Ｅｔ）を容易に提供し、これは粘性 ピロニンＡ構造において核の構造となる。 化合物８ｂ（図１２(ｃ)）の調製は、直線的である。１，３−プロパンジオー ルのモノ保護は、１．０当量のＮａＨ及び１．０当量のＴＢＳＣｌを用いること により達成され、それは、アルコール８ａを９８％の単離収率でクリーンに生成 した。Ｉ2/ＰＰｈ3/イミダゾールの条件下でのアルコール８ａのヨウ化は、ヨウ 化物８ｂを、収率９６％で、単一産物として提供した。 続いての研究は、中間体１５への改善された合成アプローチをもたらした(図 １３(ａ))。ピロン５（Ｒ＝Ｅｔ）を−７８℃でリチウム化し(lithated)(３．２ 当量のＬＤＡ)、誘導されたアニオンをヨウ化物８ｂで処理し、化合物５ａを単 一アルキル化生成物として、８０−８７％単離収率で得た。化合物５ａは室温に て脱プロトン化され(ＡｃＯＨ/ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ、２：２：１混合溶液)、アルコー ル５ｂを与え(収率９１％)、これをDess-Maritin過ヨウ素酸塩試薬の存在下で 酸化してアルデヒド５ｃを得た。アルデヒド５ｃのWadsworth-Emmonsホモロゲー ション（トリエチル ホスホノアセテート、ＮａＨ、Ｃ6Ｈ6）は、α，β−不飽 和エステル１５を、単一の異性体として、８９％の収率でクリーンに生成した。 図１３（ｂ）は、鍵となる中間体１５からの粘性ピロニンＡ合成の完結を概略的 に示す。 ＴｉＣｌ4存在下におけるエチルケトン１５の、アルデヒド１４とのアルドー ル縮合が実験された。−７８℃においてエチルケトン１５を４．０当量のＴｉＣ ｌ4及び４．４当量のＥｔ3Ｎで処理することにより、チタンエノレートが生成さ れた。誘導された（Ｚ）−エノレートは、新たに調製された過剰のアルデヒド１ ４と縮合することによりジオール１４ａを７１．３％の単離収率で産生した。ジ オール１４ａのメタンスルホニルクロライドでの処理と、続いてのＤＢＵで媒介 される脱離は、トリ置換ジエン１７を、収率７２％で与えた。１７のα，β−不 飽和酸１７ａへの変換は、ＬｉＯＨを用いて達成された。最後に、ビニルカルバ メート官能基の導入は、改変Curtius反応条件により行われた。酸１７ａはジフ ェニルホスホリルアジド（ＰｈＯ2Ｐ（Ｏ）Ｎ3）及びＥｔ3Ｎと組み合わされ、 Ｃ6Ｈ6中で９．０時間還流された。誘導されたアジド中間体は、無水ＭｅＯＨで 処理され、さらに６．０時間還流され、（±）粘性ピロニンＡ、即ち化合物１８ を産生した。アシルピロンの、粘性ピロニンＡ合成アルドール化 ３位におけるピロンのアシル化は、短い飽和アルキル鎖の酸クロライドが使用 されるとうまくいく。Douglas,J.， Money,T.，Can.J.Chem.，1968，46，695。プロピオニルクロライドでの１０のア シル化と、それに続く、適切なアルデヒドとの、塩基触媒されたアルドールで、 残りの本来の側鎖をつけることができる。必要なアルデヒド１４（図１４(ａ)） は、エステル１６の経路で生成する。(Sum，F.W.，Weiler,L.，Can.J.Chem.，19 79，57，431)エチルブチリルアセテートの、ジエチル クロロホスファイト及び ＬｉＭｅ2Ｃｕとの反応は、蒸留後に、優先的に１６のＥ異性体を与えた。前記 アルコールのＤＩＢＡＬ還元と続いてのSwern酸化は、アルデヒド１４を与えた 。 アルデヒド１４を得て、図１４（ｂ）に示された経路は、粘性ピロニンＡの合 成を完結するのに用いられた。ピロン中間体１０はＴＦＡ中でプロピオニルクロ ライドでアシル化され、化合物１５を与える。不飽和出発物質はクロマトグラフ ィーで回収されうるので、全体の変換が効率的である。１５及び１４の純粋な位 置異性体のアルドール反応が、ＴＨＦ中ＬＤＡを用いて行われた。粗アルコール がメシレートに変換され、続いてＤＢＵを用いて脱離された。これにより、所望 のジエン１７を得た。 合成を完結させるため、１７は、ＬｉＯＨを用いて、酸にケン化された。改変 Curtiusシーケンス(Overman,L.，Taylor,G.，Petty,C.，Jessup,P.，J.Org.Chem .，1978，43，2164)を続いて用いて、異例のビニルカルバメート部分を導入し、 それにより、所望の粘性ピロニンＡを得た。産生物の同一性は、合成産生物の分 光データを、天然産物の真正のサン プルと比較することにより確認された。Ｃ−７におけるエナンチオマーの分割は 、キラルＨＰＬＣの手段により達成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウォノラ，マーク，エー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02154, ウォールサム，ベイコン・ストリート・ 291 (72)発明者 ガスタフソン，ゲイリー，アール アメリカ合衆国マサチューセッツ州01730, ベッドフォード，ベイコン・ロード・23 (72)発明者 パネック，ジェームズ，エス アメリカ合衆国マサチューセッツ州，ラン ドルフ（無番地) (72)発明者 フー，タオ アメリカ合衆国マサチューセッツ州02215, ボストン，バブコック・ストリート・270, アパートメント・15エフ (72)発明者 シャウス，ジェニファー，ヴィー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02215, ボストン，パーク・ドライブ・117，アパ ートメント・６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造： を有する粘性ピロニンの調製方法であって、 (a)構造： を有するアルデヒドを、構造： を有するピロンと適切な条件下で縮合させて構造： を有する付加物を形成する工程、 (b)工程(a)で形成された付加物を適切な条件下で酸化させ、 構造：を有するピロンケトンを形成する工程、並びに (c)(i)工程(b)で形成されたピロンケトンを適切な条件下でケン化してピロン酸 を形成する工程； (ii)工程(c)(i)で形成されたピロン酸を適切な条件下でアシル化してピロン無水 物を形成する工程； (c)(iii)工程(c)(ii)で形成されたピロン無水物をアジド塩で処理してピロンア シルアジドを形成する工程；及び (c)(iv)工程(c)(iii)で形成されたピロンアシルアジドを適切な条件下で加熱し て前記粘性ピロニンを得る工程 を含む方法。 ２．構造： を有する粘性ピロニンを調製する方法であって、 (a)構造： を有するピロンを、プロピオニルクロライドと、適切な条件下で処理して、構造 ： を有するケトン付加物を形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成されたケトン付加物を適切な条件下で、 構造： を有するアルデヒドと縮合して、ピロンアルドールを形成する工程、 (ii)工程(b)(i)で形成されたピロンアルドールを適切な条件下でメシル化し てピロン アルドール メシレートを形成する工程；及び (iii)前記ピロン アルドール メシレートを適切な塩基性条件下で反応さ せて構造： を有するピロンケトンを形成する工程、並びに (c)(i)工程(b)(iii)で形成したピロンケトンを適切な条件下でケン化してピロン 酸を形成する工程； (ii)工程(c)(i)で形成したピロン酸を適切な条件下でアシル化してピロン無 水物を形成する工程； (iii)工程(c)(ii)で形成したピロン無水物をアジド塩で処理してピロンアシ ルアジドを形成する工程；及び (iv)工程(c)(iii)で形成したピロンアシルアジドを適切 な条件下で加熱して前記粘性ピロニンを形成する工程 を含む方法。 ３．構造： を有する不飽和アルデヒドを調製する方法であって、 (a)トリエチル ホスホンアセテートを２−ペンタノンと適切な条件下で縮合し て、構造： を有する不飽和エステルを形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成された不飽和エステルを適切な条件下で還元して、不飽和 アルコールを形成する工程；及び (ii)前記不飽和アルコールを適切な条件下で酸化して、構造： を有する不飽和アルデヒドを形成する工程、並びに (c)(i)トリエチル ホスホノプロピオネートを工程(b)(ii)で形成された不飽和 アルデヒドと適切な条件下で縮合してジエンエステルを形成する工程； (ii)工程(c)(i)で形成されたジエンエステルを適切な条件下で還元してジエ ンアルコールを形成する工程；及び (iii)前記不飽和アルコールを適切な条件下で酸化して不飽和アルデヒドを 形成する工程 を含む方法。 ４．請求項３記載の方法であって、構造： を有する前記不飽和エステルが、 (a)エチル ブチリル アセテートをジエチル ホスホロクロリデートと適切な 条件下で縮合させてエノールホスホネートを形成する工程；及び (b)工程(a)で形成されたエノールホスホネートを、有機金属 試薬で、適切な条件下でアルキル化して前記不飽和エステルを形成する工程 により調製される方法。 ５．構造： を有するピロンエステルを調製する方法であって、 (a)構造： を有するジカルボニル化合物を適切な条件下で処理し、酸性化及び二量体化し、 構造： を有するアシルピロンを形成する工程、 (b)工程(a)で形成されたアシルピロンを適切な条件下で加水 分解して構造： を有するピロンを形成する工程、 (c)工程(b)で形成されたピロンを、適切な条件下でアルキル化して構造： を有するピロンアセタールを形成する工程、 (d)工程(c)で形成されたピロンアセタールを適切な条件下でエーテル化して構造 ： を有するエーテルピロンアセタールを形成する工程、 (e)(i)前記ピロンアセタールを適切な条件下で酸分解的(acidolytically)に切断 してアルデヒドを形成する工程；及 び (ii)前記アルデヒドをトリエチルホスホノアセテートと適切な条件下で反応 させて構造：を有する保護ピロンエステルを形成する工程、並びに (f)前記保護ピロンエステルを適切な条件下で脱保護して前記ピロンエステルを 得る工程 を含む方法。 ６．構造： を有するピロンエステルを調製する方法であって、 (a)(i)構造： を有するピロンをアルキル化する工程、 (ii)工程(i)で形成されたピロンを適切な条件下でエーテル化して構造： を有する保護ピロンを形成する工程、 (b)(i)工程(a)(ii)で形成された保護ピロンを適切な塩基性条件下でハイドロボ レーションし、 (ii)適切な条件下で酸化させ構造： を有するピロンアルデヒドを形成する工程、 (c)工程(b)(ii)で形成されたピロンアルデヒドをトリエチルホスホノアセテート と適切な条件下で縮合し、構造： を有する保護ピロンエステルを形成する工程、及び (d)前記保護ピロンエステルを適切な条件下で切断して前記ピロンエステルを形 成する工程 を含む方法。 ７．構造： を有する粘性ピロニンを調製する方法であって、 (a)構造：を有するアシルピロンを、構造： を有する不飽和アルデヒドと適切な条件下で処理して構造： を有するピロンアルドールを形成する工程、 (b)(i)工程(a)で形成されたピロンアルドールを適切な条件下でメシル化してピ ロン アルドール メシレートを形成する工程；及び (ii)工程(b)(i)で形成されたピロン アルドール メシレートを適切な塩基 性条件下で反応させて構造： を有するピロンジエンを形成する工程、並びに (c)工程(b)(ii)で形成されたピロンジエンを適切な条件下でケン化してピロン酸 を形成する工程； (d)工程(c)で形成されたピロン酸を適切な条件下でピロンアシルアジドに変換す る工程；及び (e)工程(d)で形成されたピロンアシルアジドを適切な条件下でメタノールで加溶 媒分解して前記粘性ピロニンを形成する工程 を含む方法。 ８．請求項７記載の方法であって、工程(a)における前記アシルピロンが、ルイ ス酸触媒の存在下で前記不飽和アルデヒドで処理される方法。 ９．請求項８記載の方法であって、前記ルイス酸触媒が四塩化チタン/トリエチ ルアミンの組み合わせである方法。 １０．請求項７記載の方法であって、工程(b)(i)における前記ピロンアルドール が、トリエチルアミンの存在下でメシルクロライドでメシル化される方法。 １１．請求項７記載の方法であって、工程(b)(ii)におけるピロン アルドール メシレートがＤＢＵと反応される方法。 １２．請求項７記載の方法であって、工程(c)における前記ピロンジエンが水酸 化リチウムでケン化される方法。 １３．請求項７記載の方法であって、工程(d)における前記ピロン酸が、トリエ チルアミンの存在下でジフェニルホスホリル アジドで変換される方法。 １４．構造： を有するアシルピロンを調製する方法であって、 (a)構造： を有するピロンジオールを適切な酸化条件下で酸化させ、構造：を有するピロンアルデヒドを形成する工程、及び (b)工程(a)で形成されたピロンアルデヒドを、トリエチルホスホノアセテートと 適切な塩基性条件下で縮合して前記ピロンエステルを形成する工程 を含む方法。 １５．請求項１４記載の方法であって、工程(a)における前記ピロンジオールがD ess-Martin過ヨウ素酸塩で酸化される方法。 １６．請求項１４記載の方法であって、前記縮合工程が水素化ナトリウムで達成 される方法。 １７．構造： を有するピロンジオールを調製する方法であって、 (a)(i)構造： を有するアシルピロンを適切な塩基性条件下で脱プロトン化してアニオンを形成 する工程；及び (ii)工程(a)(i)で形成されたアニオンを構造： を有するシロキシアルキル ハライドで、適切な条件下でアルキル化して、構造 ： を有するアルキル化ピロンを形成する工程、並びに (b)工程(a)(ii)で形成されたアルキル化ピロンを適切な条件下で脱保護して前記 ピロンジオールを形成する工程 を含む方法。 １８．請求項１７記載の方法であって、工程(a)(i)における前記アシルピロンが 、リチウム ジイソプロピルアミド又はリチウム ジエチルアミドを用いて脱プ ロトン化される方法。 １９．請求項１７記載の方法であって、工程(b)における前記アルキル化ピロン が弱酸により脱保護される方法。 ２０．請求項１９記載の方法であって、前記弱酸が酢酸である方法。 ２１．構造： を有する化合物。 ２２．構造：を有する化合物。 ２３構造： を有する化合物。 ２４．構造： を有する化合物。 ２５．構造： を有する化合物。 ２６．構造：を有する化合物。 ２７．構造： を有する化合物。 ２８．構造： を有する化合物。 ２９．構造： を有する化合物。 ３０．構造：を有する化合物。 ３１．構造： を有する化合物。 ３２．構造： を有する化合物。 ３３．構造： を有する化合物。 ３４．構造：を有する化合物。 ３５．構造： を有する化合物。 ３６．構造： を有する化合物。 ３７．構造： を有する化合物。
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