JPH02108665A - ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物 - Google Patents

ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物

Info

Publication number
JPH02108665A
JPH02108665A JP1221395A JP22139589A JPH02108665A JP H02108665 A JPH02108665 A JP H02108665A JP 1221395 A JP1221395 A JP 1221395A JP 22139589 A JP22139589 A JP 22139589A JP H02108665 A JPH02108665 A JP H02108665A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylethyl
fluorophenyl
pyridinyl
ethynyl
hydroxyphosphinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1221395A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A Robl
ジェフリー・アダム・ロブル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of JPH02108665A publication Critical patent/JPH02108665A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/08—Aza-anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、コレステロール合成の抑制剤すなわちコレス
テロール低下剤として有用な、結合側鎖に架橋鎖で結合
したピリジンまたはキノリン構造を有する化合物に関す
る。
発明の構成と効果 本発明は、コレステロール低下剤および脂質低下剤とし
て有用な化合物、およびその医薬組成物、さらに詳しく
は、ＨＭＧ−結合側鎖に架橋鎖で結合したキノリンまた
はピリジン骨格を有する３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル補酵素Ａリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ）抑制剤、またはその化合物を含有する医薬組成
物および該組成物を用いて血清中のコレステロール値を
低下する方法に関する。
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵
素Ａリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ）抑制
能力によりコレステロール生合成の有効な抑制剤である
キノリンおよびピリジン化合物を提供するものである。
特に、その広範囲な化学化合物という態様は、本発明は
、下記式［１］で示されるキノリンおよびピリジン構造
を有する化合物である。
に１ ［式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は同一もしくは
異なって、それぞれ独立して水素または低級アルキル、
アリール、置換アリールまたはアラルキル、もしくはア
ラルコキシおよびｎは０または！であり、これらは適当
な架橋ｗｉｘでＨＭＧ−結合側鎖Ａｍに結合している。
さらにＲ３およびＲ４は互いに結合して−（ＣＯｘ）Ｐ または（ＣＩ　＝　ＣＨａｔ＜ここでｐ＝ａ〜５、ｑ＝
０〜３およびｒ＝０〜３）を形成してもよい；ただしＡ
ｌｌ１＝Ａｔ（後記）であるとき、Ｒ３とＲ４は（ＣＨ
＝　ＣＨ）　ｅではない］ 本発明の別の態様は、脂質低下量または・コレステロー
ル低下量の上記の本発明化合物と医薬的に許容しうる担
体からなるコレステロール低下剤および脂質低下剤であ
る。
本発明の更に別の態様は、上記の本発明医薬組成物を投
与することにより、そのような治療が必要な患者のコレ
ステロール合成を抑制する方法である。
本発明に従って、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル補酵素Ａリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
）抑制に有用な化合物を提供する。
該抑制剤はコレステロール低下剤または脂質低下剤とし
て有用であり、式： で示される、適当な架橋鎖ＸでＨＭ　Ｇ−結合側鎖Ａ＋
ｎに結合しているキノリン核あるいはピリジン核からな
る。式中、Ｒ１、ｎ　！、Ｒ３、およびＲ４は同一もし
くは異なって、それぞれ独立して水素または低級アルキ
ル、アリール、置換アリールまたはアラルキル、もしく
はアラルコキシおよびｎはＯまたは１である。
さらにＲ３およびＲ４は互いに結合して−（Ｃｔ（ｔ）
ｐまたは（ＣＨ＝　ＣＨ）ｔ（ここでｐ＝３〜５、ｑ＝
０〜３およびｒ＝０〜３）を形成してもよい；ただしＡ
ｍ−八、（後記）であるとき、Ｒ３とＲ４は（ＣＨ−〇
　〇）２ではない。
ギノリンおよびピリジン核は、リダクターゼ酵素のＩＪ
ｌｄ性ポケットに結合することにより、抑制剤の親油性
アンカーとして作用するようであり、そのようなアンカ
ーの無い化合物に比べて、より強い抑制活性が得られる
。
本発明の好ましい具体例において、Ａｍはノヒドロキシ
酸あるいはホスフィン酸官能基をらつＩＩＭＧ−結合側
鎖である。
適当なボスフィン酸）−１ＭＧ−結合側鎖Ａ、は、ＯＲ
１ ＲＯＰ　　　ＣＨｔ　　ＣＣ）（ｚ　　Ｃ０ｔＲ３Ｈ ［式中、ＲおよびＲ２は独立して水素、低級アルキル、
アルカリ金属塩イオンおよびアルカリ土類金属塩イオン
：およびＲ３は水素または低級アルキル］である。
適当なジヒドロキン酸結合側鎖Ａ、は、ＨＲ。
ＨＯＣＣｌ（ｔ　−−ＣＣ８２Ｇ　Ｏ２ＲｔＨ ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル；およびＲ７は
水素または低級アルキル、すなわち遊離酸形状あるいは
医薬的に許容しうる加水分解できろエステル形状または
それらのδラクトン］ である。さらに、Ｒ７はアルカリ金属塩イオンまたはア
ルカリ土類金属塩イオンであってよい。適当な架橋鎖Ｘ
は＝（ＣＨ，）ａ−（ａは１．２または３）、ＣＨ＝　
０１（−−ＣミＣ−−ＣＨ，Ｏ−（ここでＯは、Ａｍ−
Ａ１の場合リン原子または芳香族核と結合しており、Ａ
　ｍ＝　Ａ　ｔの場合芳香族核と結合している。
本明細書中に用いる語句「塩」および「塩類」とは、無
機塩基および有機塩基で形成される塩基性塩類を色味す
る。かかる塩類は、アンモニウム塩、リチウム塩、ナト
リウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩（こ
れが好ましい）、カルシウム塩、マグネシウム塩のよう
なアルカリ土類金属塩、およびアミン塩（たとえばシン
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチルーＤ
−クルカミン塩、ヒドラバミン塩）、アミン酸との塩（
たとえばアルギニン塩、リシン塩など）のような有機塩
基との塩を包含する。非毒性であって薬理学的に許容さ
れる塩類が好ましいが、また他の塩らたとえば生成物を
単離または精製するのに有用である。
［−低級アルキル」または「アルキル」とは、単独また
は他の基中の一部のいずれであってら直鎖中に炭素数１
〜１２（好ましくは１〜７）の直鎖ししくは分枝状炭化
水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンデル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２　２　４−）リメチルペンチル、
ノニル、デノル、ワンデシル、ドデシル、これらの種々
の分枝鎖異柱体など、ならびにこれらの基であって置換
基、たとえばＦｌＢｒ、　Ｃ１２または■もしくはＣＦ
、のようなハロー置換基、アルコキシ置換基、アリール
置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換
基、シクロアルキル置換基、アリール置換シクロアルキ
ル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロキシ
およびアルキルアミノ置換基、アルカノイルアミノ置換
基、アリール−カルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基
、シアノ置換基、チオール置換基またはアミノチオ置換
基を含むアルキルを包含する。
「シクロアルキル」とは、単独もしくは他の基の一部分
のいずれであっても炭素数３〜１２（好ましくは炭素数
３〜８）を含む飽和環式炭化水素基を包含し、これらは
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
、シクロデシルおよびシクロドデシル、およびこれらの
いずれかであって置換基たとえば１〜２個のハロゲン、
１〜２個の低級アルキル基、１〜２個の低級アルコキシ
基、１〜２個のヒドロキシ基、１〜２個のアルキルアミ
ノ基、１〜２個のアルカノイルアミノ基、１〜２個のア
リールカルボニルアミノ基、１〜２個のアミノ基、１〜
２個のニトロ基、１〜２個のシアノ基、１〜２個のチオ
ール基および／または１〜２個のアルキルチオ基のよう
な置換基を有するシクロアルキルを包含する。
「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部分に炭素数６〜
１０を含む単環式または二環式芳香族基、たとえばフェ
ニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル（こ
のフェニル基上またはナフチル基上のいずれかの置換基
は１．２または３個の低級アルキル基、ハロゲン（Ｃ１
！、　ＢｒまたはＦ）、１．２または３個の低級アルコ
キシ基、１１２または３個のヒドロキシ基、１１２また
は３個のフェニル基、１．２または３個のアルカノイル
オキシ基、１．２または３個のベンゾイルオキシ基、１
．２または３個のハロアルキル基、１１２または３個の
ハロフェニル基、１，２または３個のアリル基、■、２
または３個のシクロアルキルアルキル基、１．２または
３個のアダマンチルアルキル基、１．２または３個のア
ルキルアミノ基、１，２または３個のアルカノイルアミ
ノ基、１．２または３個のアリールカルボニルアミノ基
、１，２または３個のアミノ基、１１２または３個のニ
トロ基、１１２または３個のシアノ基、１，２または３
個のチオール基および／またはアリール基との１，２ま
たは３個（好ましくは３個の置換基を含む）アルキルチ
オ基であることができる）を意味する。
「アラルキル」、「アリール−アルキル」または［アリ
ール（低級）アルキル」とは、単独もしくは他の基中の
一部分のいずれであってもアリール置換基を有する前記
のような低級アルキル基（たとえばベンジル）を意味す
る。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリール
」もしくは「アラルコキシ」とは、単独もしくは他の基
中の一部分のいずれであっても酸素原子に結合した前記
のような低級アルキル、アルキル、アラルキルまたはア
リール基を意味する。
「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリール
チオ」または「アラルキルチオ」とは、単独もしくは他
の基中の一部分のいずれであっても硫黄原子に結合した
前記のような低級アルキル、アルキル、アラルキルまた
はアリール基のいずれかを意味する。
「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリ
ールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」とは、単独
らしくは他の基中の一部分のいずれであっても窒素原子
に結合した前記のような低級アルキル、アルキル、アリ
ールまたはアリールアルキル基のいずれかを意味する。
「アルカノイル」とは、単独もしくは他の基中の一部分
のいずれであってもカルボニル基に結合した前記のよう
な低級アルキルを意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素およびＣＦ、（塩素、フッ素が好ましい）を意味
する。
本発明化合物の一般的な製造方法を次に記載する。
Ｒ３およびＲ４がともに（ＣＨ＝　ＣＨ）、である本発
明化合物の出発物質であるアルデヒド［５］の合成法を
反応式１に示す。Ｅｔ＊ｏやＴＨＦなどの中性溶媒中で
アントラニロニトリル［１コと過剰のグリニヤール試薬
（Ｒ’ＭｇＢｒ）とを反応させ、次いで酸および塩基で
処理してケト−アニリン［２コを得る。［２］を適当な
置換β−ケト−エステルと酸性条件下（たとえばＨ，Ｓ
Ｏ４／ＨＯＡｃ／Δ、Ｈ。
ＳＱ、／ＥｔＯＨ／Δ）でフリードランダー縮合に付し
キノリン［３］を得る。キノリン［３］中のエステル基
をＴＨＦ’、Ｅｌ、Ｏまたはトルエンなどの不活性溶媒
中、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で
還元してアル］−ル［４］を得る。デス−マーチンバー
ヨーシナンまたは塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／トリエチ
ルアミンなどの酸化剤で化合物［４］をアルデヒ゛ド［
５］に変換する。
Ｉｔ’およびＲ４かともに（ＣＨ＝　ＣＨ）ｔでない本
発明化合物［＋］の出発物質であるアルデヒド［１０１
の合成法を反応式２に示す。ケトンＲ’Ｇ　ＯＣｌ−１
、Ｒ’をアルデヒドＲ’　ＣＨＯと酸性または塩基性条
件下（たとえば、Ｈ２ＳＯ，／ＥｔＯＨ１ＥｔＯＮａ／
ＥＬＯ）（）で縮合し、α、β−不飽和ケトン［６］を
得る。化合物［６］に塩基性条件下（たとえば、Ｅｔｏ
Ｎａ／ＥｔＯＨ１ＫＯＢｕｔ／ＥｔＯＨ，ＮａＦ／Ｔｌ
１）でβ−ケト−エステルをミカエル付加して、１．５
−ノヶトン［７］を得る。化合物〔７］は他のルートで
製造してもよい。すなわち、アルデヒドｒｔ　’　ＣＩ
Ｔ　Ｏを適当な置換β−ケト−エステルとでクネベナゲ
ル縮合（ピペリジン／ＨＯＡｃ／ベンゼン／加熱）に付
し、化合物［１１］を得る。
Ｒ’　ＣＯＣＨｔ　ｌ’？　’をＴ　ＨＦ’などの中性
溶媒中、ＬＤＡｌＬｉＴＭＰまたはＬ　ｉＮ　（Ｔ　Ｍ
　Ｓ　’）ｔなどの塩基で処理して生成したケトンエル
レートを化合物［１１］に加え、１．５−ノヶトン［７
コを得る。化合物［７］を熱ＨＯＡｃ中ＮＨｔＯＨ−Ｈ
ＣＱまたはＮ　ｔｌ　４０　Ａｃ／　Ｃｕ（ＯＡｃ）ｔ
で処理して化合物［８］を得る。［８コ中のエステル基
をＴＨＦＳＥｔ、Ｏまたはトルエンなどの不活性溶媒中
、ＬｉＡＩＨ，またはＤｒＢＡＬ−Ｈなどの還元剤で還
元してアル］−ル［９］を得る。デス−マーチンバーヨ
ーシナンまたは塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／トリエチル
アミンなどの酸化剤で化合物［９コをアルデヒド［１０
］に変換する。
反応式２ Ｒ’　−ＣＩＩＯ ［６］ Ａｍ＝Ａｔである本発明化合物［１］の合成を反応式３
に記載する。アルデヒド［１２］を低温下（７８℃）、
ＴＨＦなどの不活性溶媒中、ｃｉｓ−１エトキシ−２−
リヂオエチレンと反応させ、次いで酸性処理してエナー
ル［１３］を得る。アセト酢酸メチルのジアニオンを中
性溶媒（Ｔ　ＨＦ　、　Ｅ　ＬｔＯ）中、エナール［１
３］と縮合して化合物［１４］を得る。ＭｅＯ）Ｉおよ
び０．またはトリメチル酢酸などの少量の触媒を含有す
るＴＨＦなどの溶媒中、トリアルキルボランとＮ　ａ　
Ｂ　Ｈ４などの還元剤で化合物［Ｉ４］を立体選択的に
還元して、化合物「１５」を得る。適当な溶媒（たとえ
ばＭ　ｅ　ＯＨｓ　ジオキサン）中、金属水酸化物の水
溶液を用いて、化合物［１５］をケン化して化合物［１
６］を得ることができる。さらに、適当な触媒（Ｐｄ、
ＰＬ、Ｒｕ）および溶媒（ＭｅＯＨ，ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ
ＯＩ（）の存在下、化合物［１５］を水素添加して化合
物［１６コを得、次いで上記のようにケン化して、化合
物［１８］を得ろ。
反応式３ ／＼ｍ”Ａ＋ｊＪ、上びＸ　／１１＜　Ｃ＝　Ｃ、ＣＩ
（、Ｃ１１、である本発明ホスフィ酸誘導体［］］（化
合物［２４］およびＣ２６Ｆ）の合成を反応式４に記載
する。アルデヒド［１２］をＣＩＩ　２　ＣＱｔまたは
ＣＩ−１３ＣＮなどの溶媒中、四臭化炭素およびトリフ
ェニルポスフィンと反応さＵてプロミド［１９］を得る
。「１９」を低ｉ品Ｆ（７８°Ｃ）、ｉ’　ＴＩ　Ｆな
どの中性溶媒中ｎ−ブヂルリヂウムなとのアルキルリヂ
ウム試薬で処理して化１）物［２０］に変換ずろ。逆に
、Ｔｌ１ＦなどＪ）　ｈ　’ｉ、も性溶媒中（−７８°
Ｃ〜室温）、ノアジメチルホスホ不−ｌ・およびＫＯＢ
ｕｔを利用して、化合物［１２ｊから直接に化合物［２
０］を得てもよい。［２０１をメタル化（１０，ｉ、Ｔ
ＩＩＦ、−７８℃）し、次イでキラルポスポノクロリデ
ート［２１］で処理して化合物１２２１を得、続いてＴ
　ＨＦなどの適当な溶媒中、脱ノリル化（ＴＢＡＦ／ｊ
−１０Ａｃ）して化合物１２３］を得る。適当な溶媒（
たとえばＭｃＯＨ、ノオギザン）中、金属水酸化物の水
溶液を用いて、化合物［２３］をケン化して化合物［２
４］を得ることかて、ぎろ。さらに、適当な触媒（Ｐｄ
、ｒ’Ｌ、Ｒｕ）および溶媒（ＭｅＯｌ−１，ＥｔＯＡ
ｃ、ＥｔＯＨ）の存在下、化合物［２３コを水素添加し
て化合物［２５コを得、次いで上記のようにケン化して
、化合物［２６］を得る。
反応式５は、Ａｍ＝Ａ＋およびＸ７！ｌ＜ｃＨ＝（ｊｌ
である本発明化合物［Ｉ］（化合物［３１１）の合成経
路である。アセチレン［２０］をＡ　ｒ　Ｂ　Ｎの存在
下、高純度のＢ　ｕ３Ｓ　ｎ！−１と高温（たとえば１
４０℃）で処理してトランスビニル錫［２７］を得る。
化合物［２７］をＥ【、０またはＣＨＣｌ２３などの適
当な溶媒中、ヨウ素で処理して、化合物［２８コに変換
する。
Ｔｌ１ｌ”などの中性溶媒中、化合物「２８」を−７８
℃でメタル化（ｔ−ブチルＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ）し
てビニルアニオンを得、これはホスホノクロリデートし
２１１と−；ＯＯ℃で結合して化合物［２９］を得る。
続いて、ＴＩＩＦなどの適当な溶媒中、化合物［２９］
を脱シリル化（ＴＢＡＦ／ＨＯＡｃｌして化合物［３０
］を得る。適当な溶媒（たとえばＭｅＯＨ、ジオキサン
）中、金属水酸化物の水溶液を用いて、化合物［３０］
をケン化して化合物［３１］を得ろことができる。
Δｍ＝Ａ２よ３よびＸｈ＜ＣＩ＝ＣＨＩおよびｎ４であ
る本発明化合物［Ｉ］（化合物［３５１）の合成を反応
式〇に記載４−ろ。化合物［１５］を適当な塩基（たと
えばＴＥＡ、イミダゾール、ピリノン）および溶媒（Ｃ
ＩＩｙＣ（！ｔ、’ｌ’ｔｌＦ　）の存在下、かさ高い
シリルク〔！リド（たとえばＣｆ２Ｓｉ（ｔ−ブチル）
Ｐｈ２．ＣＱＳ（［−ブチル）Ｍｅｔ、　Ｃｆ２Ｓ　＋
Ｐ　ｈ３）でビスシリル化して、化合物［３２］を得る
。化合物［２３］をＣＩ−（。
ＣＱ、または１ＩＯＡｃなどの適当な溶媒中、ｍ−〇Ｐ
１１ＡまたはＣＩ”　３ＣＯ３１−Ｉなどの酸化剤で処
理してＮ　オギノド［３３］を得る。化合物［３３］を
脱シリル化（Ｔ　１３　Ａ　Ｆ　／　ＩＩ　ＯＡｃ／　
’ｌ’　ＨＦまたはＩ−Ｉ　Ｆ　／Ｃｔｌ　３ＣＮ　）
　して化合物［３４］を得、これを適当な溶媒（たとえ
ばＭｅＯＨ、ジオキサン）中、金属水酸化物の水溶液を
用いてケン化して化合物［３５コを得る。
反応式〇 さらに、反応式７に示すように、化合物［１７］を、１
．記のように酸化およびケン化して、Ａｍ＝Ａｔ、Ｘ　
−’　ＣＨ２ＣＩｆ　ｔおよびｎ−１でムる本発明化合
物［１］を得てらよい。
Ａｍ”　Ａ　＋Ｊｙ＝ｈびｎ＝ｌである本発明化合物［
１］（化合物Ｌ’、　４　（］　ｌ　）の合成を反応式
８に記載する。化合物；　：３８　；を（”、　１１２
　ＣＩ２２またはｌ０ＡＣなどの適当な浩煤中、ｍ　−
ＣＰ　Ｉ３　ＡまたはＣＰ、ＣＯ３１１なとの酸化剤で
処理してＮ−オキノド″Ｊ３９」を得ろ。化合物Ｃ３９
］を適当な溶媒（たとえばＭｅｏ　１（、ノオギザン）
中、金属水酸化物の水溶液を用いてケン化１ノζ化合物
ＩＯ］を得ろ。
反応式８ Ｍｏｊ、人、ＣＯ，Ｍ 本発明の範囲に属する化合物の好ましい具体例を以下に
記載する。
化合物例！ （３１？”、５３＊、６　Ｅ）　−７−［４−（４−フ
ルオ［ノフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸モノリチウム塩化合物例２ （：（Ｉｔ＊、　５　Ｓ＊、　６　Ｅ）　−７−［４〜
（４−フルオ〔！フェニル）−２−メチル−６−フェニ
ル−３−ピリジニル゛−３５−ジヒドロキシ−〇−ヘプ
テン酸モノリヂウム塩 化合物例：３ （３＋ｔ＊、５Ｓ”、６Ｅ）−７−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］　−３，５−ジヒドロキ／−６−
ヘプテン酸モノリチウム塩 化合物例、１ （Ｓ）−４−［［［４−（１１−フルオロフェニル）２
−（ｌ・−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジニ
ル］エチニルＪヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩化合物例５ （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）４−
（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩 化合物例６ （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリ
ジニル］エヂル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩化合物例７ （Ｓ、Ｅ）−４−［［２ｍ−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル１−
３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 化合物例８ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）２−
　（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
ヒドロキンポスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ノ
リチウム塩 化合物例９ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）２−
（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニルコヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロギツプタン酸・Ｎ
−オキシド・ジリチウム塩化合物例１０ ［；うＳ、４　　（Ｅ）］　−４−［［２−［２−（４
−フルオロフェニル）−４−（＋−メチルエチル）−ｊ
う−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩化合物例１１ ［３Ｓ、４　　（Ｅ）］　−４−［［２−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−
キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル」−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩化合物例１２ （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸・
ｌ−オキシド・ジリチウム塩化合物例１３ ［３Ｓ、４　　（Ｅ）］　−４−［［２−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３−キ
ノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジリチウム塩 化合物例１４ （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）４−
（１−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジニル］
エチニル］ヒドロキシホスフィニルコ−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジリチウム塩化合物例１５ Ｃ３Ｓ、４　　（Ｅ）］　−４−［［２−［２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ノリチウム塩 本発明の更に別の態様は、化合物〔Ｉ〕少なくとら１種
を薬学的担体または希釈剤を組合わ仕て金白″什しめた
薬理学的組成物である。かかる薬理学組成物は、通常の
希釈剤の固体らしくは液体担体および所望の投与法に適
当な種類の薬理学的付加物を用いて薬剤製造することが
できる。活性化合物は、これを経口的方法たとえば錠剤
、カプセル削、顆粒剤または粉剤型により投与ずろか、
あるいは活性化合物を、注射剤型の非経口的投与方法、
たとえば医療処置で使用ケるための投与単位当（ン活性
化合物１〜２０００πり含有投与剤型により投与するこ
とができろ。投５ｍは、単位用量、症状、但者の年令お
よび体重に依存する。
化合物〔Ｉ〕は、ヒト、イヌ、ネコおよびその他の咄乳
類のコレステロール生合成の抑制に使用するために示唆
された公知化合物たとえばロバスタチン（１’ｖａｓｔ
ａｔｉｎ）の投与方法と同様の方法で投与゛４゛ろこと
ができる。それ故本発明化合物は、１日当り約４〜２０
００．ｖｇの１回投与型または１〜４回投与型、好まし
くは１日当りまたは持続放出型として４〜２００ｊ＋９
（分割投与型１−１００度９）、適当には０．５〜５０
肩９を２〜４回に分けた投与剤型として投与することが
できる。
ジヒドロキシ酸ＨＭＧ−ＣｏＡ結合側鎖含有化合物は（
３Ｓ＊、５Ｒ＊）ラセミ混合物として製造した後、これ
を分割して好ましい３Ｒ，５Ｓ異性体を得ることができ
る。
リン含有ＨＭＧ−ＣｏＡ結合側鎖は、ラセミ混合物とし
て製造した後、これを分割して好ましいＳ−異性体を得
ることができる。しかしこれらの本発明化合物を前記の
ようにまた後記実施例に示すように、直接そのＳ−異性
体型として製造することができる。
本発明化合物は３−ヒドロキシ−３−メチルーグルタリ
ルーコエンザイムＡＯ（ＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼの
抑制剤であって、それ故以下に述べる試験で証明される
ようにコレステロール生合成を抑制するのに有用である
。
ｌ、ラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼエドワーズ
により記載された方法（Ｅ　ｄｗａｒｄｓ　、　ＰＡ、
ら、Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、２０：４０（１９７９年
））の改良法を用い、ラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼ活性を測定する。酵素源としてラット肝臓ミクロ
ゾームを用い、”Ｃ−１−ＩＭＣ−１−Ｉ基質の１４ｃ
ｍメバロン酸への変換量を測定することにより酵素活性
を測定する。
ａ、ミクロゾームの調製 コレスヂルアミン（ｃｈｏｌｅｓｙｒａｍｉｎｅ）を投
゛与し、断６したスブラーグ・ダウレイ種（Ｓｐｒａｑ
ｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラット２〜４匹から肝臓を分離し
、リン酸塩緩衝液Ａ（リン酸カリウム０．０４Ｍ５Ｉ）
Ｈ７，２：塩化カリウム０．０５Ｍ、シュクロースＯ、
ｌ　Ｍ、ＥＤＴＡｏ、０３Ｍ−アプロチニン５００に１
単位／ｍ１２）中に均質する。この均質物を４℃、１６
，０００ｘｇで１５分間回転する。上澄液を分離して同
一条件でもう一度再遠心分離する。１６，０００ｘｇで
遠心分離した２回目の上澄液を４℃、１００゜０００ｘ
ｇで７００分間回転る。ペレットにしたミクロゾームを
最少量（３〜５　ｔｎ（１／肝臓）の緩衝液に再ｖ、ｆ
Ａシ、ガラス／ガラスホモジナイザー中で均質にする。
ジチオトレイトールを加え（１０ｍＭ）、生成物を単位
分画に分割し、アセトン／ドライアイス中で急速冷凍し
て一８０℃で保蔵する。最初のミクロゾーム調製物の比
活性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）は０．６
８ナノモルメバロン酸／Ｎ９タンパク質／分であった。
ｂ、酵素試験 次の成分を指定された最終濃度で含有する液０゜２５ｍ
１２中でリダクターゼを試験する；０．０４Ｍ　　リン
酸カリウムｐＨ７，００，０５Ｍ　　塩化カリウム ０、２ＯＭ　　シュクロース ０．０３Ｍ　　ＥＤＴＡ Ｏ，ＯＩＭ　　ジチオトレイトール ３　、５　ｍＭ　　塩化ナトリウム １％　　　　ジメチルスルホキシド ５０〜２００μｇ　ミクロゾームタンパクｉｏｏμＭ　
　”Ｃ−ＣＤＬ）ＨＭＧ−ＣｏＡ（０，０５ｐ　Ｃｉ、
３０〜６０ｎ＋Ｃｉ／ミリモル）２　７ｍＭ　　　ＮＡ
ＤＰＨにコチンアミドアデニンジヌクレオヂドリン酸） 反応混合物を３７℃でインキュベートする。記載した条
件下、酵素活性は反応混合物当り３００１１ｇミクロゾ
ームタンパクまで直線的に増加し、インキュベーション
時間に関して３０分までは直線的である。薬剤研究のた
めに選択される標準的インキュベーション時間は２０分
間であってこれによりＩ−ＩＭＧ−ＣｏＡ基質のメバロ
ン酸生成物への変換率１２〜１５％となる。記載した条
件下に酵素を飽和させるのに必要な濃度の２倍の１００
μＭで（ＤＬ−）ＨＭＧ−ＣｏＡ基質を使用する。
最大酵素速度を達成するために必要な濃度の２゜７倍過
剰量でＮＡＤＰＨを使用する。
抑制剤の評価のための標準的試験は次のような操作に従
って行なう。Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈの存在下、ミクロゾー
ム酵素を３７℃で１５分間インキュベートする。試験化
合物を使用しまたは使用することなくＤＭＳＯ媒体を加
え、混合物を更に３７℃で１５分間インキュベートする
。”Ｃ−ＨＭＧ−Ｃ。
Ａ基質を加えることにより酵素試験を開始する。
３７℃で２０分間熟成後、３３％水酸化カリウム２５μ
Ｑを加えて反応を停止させる。３Ｈ−メバロン酸（０，
０５μＣｉ）を加え、反応混合物を室温で３０分間放置
する。５Ｎ塩酸５０μｇを加えてメバロン酸をラクトン
化する。ｐＨ指示薬としてブロモフェノールブルーを加
えて適切なｐＨ値値下下監視する。室温で３０分間ラク
トン化を進行させる。反応混合物を２８０　Ｏｒｐｍで
１５分間遠心分離する。０　、７　ａｍ（ｉｄ）ガラス
カラムのＡＧＩＸ８アニオン交換樹脂（バイオラド（Ｂ
　１ｏｒａｄ）ギ酸型）２ｇ中に上澄液を注ぎ、水２　
、　ＯｍＱで溶離して分離する。最初の０　、５　ｍＱ
を捨て、次の１．５ｍｌ！を集め、オプチーフルオル（
Ｏｐｔｉ　−Ｎｕｏｒ）シンチレイション流体ＩＯ１〇
−中、トリチウムおよび炭素１４を計数する。結果を２
０分当り生成したメバロン酸ナノモルとして計算し、ト
リチウム１００％回収値に補正する。指定された９５％
信頼区間を有する複合用量応答データから誘導された■
、０値（酵素活性を５０％抑制する薬剤濃度）として薬
剤効果を表わす。　ラクトン型薬剤をそのナトリウム塩
に変換する処理を次のように行なう。ラフＩ・ン体をＤ
ＭＳＯに溶解し、２Ｏ倍過剰モル量の水酸化ナトリウム
を加え、混合物を室温で１５分間放置する。次いでこの
混合物をＩＮ塩酸で部分的中和（ｐｌｌ　７　、５〜８
．０）Ｌ、酵素反応混合物中に希釈する。
２、新しく分離したラット肝細胞中のコレステロール合
成 １１ＭＧ−ＣｏＡリダクターゼに対する化合物の抑制活
性を証明するため、最初カブライ（Ｃａｐｕｚｚｉ）ら
により記載された方法（カブライ（ＣａｐｕｚｚｉＤ、
Ｍ、）およびマルゴリス（Ｍａｒｇｏｌｉｓ、　Ｓ　、
）：Ｌ　１ｐｉｄｓ第６巻：６０２（１９７１年））を
用い、新しく分離したラット肝細胞懸濁液中の１４Ｃ−
アセテート複合コレステロールを抑制する化合物活性を
評価する。
ａ、ラット肝細胞の単離 スブラーグ・タウレイ種ラット（１８０〜２２０ｇ）を
ネンブトル（Ｎ　ｅｍｂｕｔｏｌ）　５０　ｍ９７　ｋ
ｇで麻酔処理する。腹部を切開し、門脈の第−分枝を結
締する。ヘパリン（１００〜２００単位）を直接腹部大
静脈内に注射する。門脈の末端部分に単一閉止縫合を施
し、縫合線と第−分枝脈の間に門脈を挿入する。大静脈
を切断して流出液を排出した後、予め加温（３７℃）し
た酸化処理緩衝液Ａ（カルソウムまたはマグネシウムを
欠き０．５ｍＭ−ＥＤＴＡを含むＨＢＳＳ）を２０ｍ１
２／分の速度で肝臓に点点する。更に、加温した緩衝液
Ｂ（細菌性コラゲナーゼ０．０５％を含むＩ−（Ｂ　Ｓ
　Ｓ）２００ｍ（を肝臓に４流する。緩衝液Ｉ３Ｉ！、
ｉ後、肝臓を摘出し、ウェイマウス（Ｗａｙｍｏｕｔｈ
）培地６０ｍ＆中で被膜剥離して遊離細胞を該媒体中に
分散させる。５０ｘｇにて室温で３分間低速遠心分離す
ることにより肝細胞を単離する。ペレット化した肝細胞
を１回ウェイマウス培地中で洗い、トリパンブルー排除
して生育性の測定、試験を行なう。これらの肝細胞に富
む細胞懸濁液は通常、７０〜９０％生育性を示す。
ｂ、　１４ｃｍアセテートのコレステロールへの複ム 肝細胞を５×２Ｏ°細胞／２．０−でインキュヘーショ
ノ培地（ＩＭ）Ｃ０，０２１１リス−塩酸（ｐｆｌ　７
　、４　）、０．１Ｍ塩化カリウム、３．３ｍＭクエン
酸ナトリウム、６．７＋ＩＩＭニコヂンアミド、０２３
　ｍＭ−ＮＡ　ｌ）　Ｐ、１．７ｍＭグル］−ス−６ホ
スソエー１・〕中に再懸濁する。試験化合物を常会の方
法でＤＭＳＯまたはｒ）ＭＳ　Ｏ・水（１：３）に溶解
し、上記ＩＭに加えろ。Ｉ　Ｍ中の最終ＤＭＳＯ濃度は
〈１．０％であって、コレステロール合成に重要な影響
はない。　ｌ　４０−アセテート（５Ｈｍ　（Ｅ　ｉ−
／ミリモル、２　ｔｔ　Ｃｉ／ｍＲ）を加えてインキ：
Ｌｌ＼−ノヨンを開始し、この細胞懸濁液２．０ｍｇを
３５ｍｍ組織培養器中に３γ°Ｃで２．０時間静置する
。インキュヘーンヨン後、細胞懸濁液をガラス遠心分離
管に移し、室温で３分間、５０ｘｇで回転する。細胞ベ
レットを水１．０ｍｇに再懸濁および溶解し、水浴上に
置く。
実質的にブリグ（Ｂ　ｌｉｇｈ、Ｅ、Ｇ　、）およびダ
イア（ＷＪ、Ｉ）ｙｅｒ）の記載〔Ｃａｂ、　Ｊ　、　
Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、ａｎｄ　Ｐ　ｈｙｓｏｌ、第３７巻
：９１１（１９５９年）〕と同様の方法で脂質を抽出す
る。下層の有機層を分離してこれを窒素気流下に乾燥し
、残留物をクロロポルムメタノール（２：Ｉ）１００μ
Ｑに再懸濁する。この全試料をシリカゲル（ＬＫ６Ｄ）
薄層プレート上に滴加し、ヘキサン：エチルエーテル：
酢酸（７５゜２５：ｌ）で展開する。バイオスキャン（
Ｂ　ｉｏＳ　ｃａｎ）自動走査系を用いてプレートを走
査、計数する。
コレステロールピーク（ＲＦｏ、２８）の放射能標識を
測定し、ピーク当り全計数値における全晰質抽出物の標
識の％として表わす。対照培養物のコレステロールピー
クは通常８００〜Ｉ０００ｃｐｍを含み、その全脂質抽
出物中に存在する標識の９〜２０％であって、上記結果
は抽出したコレステロール標識の９％を示し、カブライ
らの数値と矛盾しない。
対照培養物と薬剤処理培養物のコレステロール標識の％
を比較することにより、薬剤効果（コレステロール合成
を抑制する％）を測定する。２回またはそれ以上の研究
から得られた複合データから用量応答曲線を作図し、結
果を９５％信頼区間をｆｆするＩｓｏ値として表わす。
３．ヒト皮ふ線維非細胞中のコレステロール合成 コレステロール合成抑制剤の特性として、肝組織でより
大きな抑制活性を示すのに適する化合物の選択性がある
。。それ故ＩＩｆ細胞のコレステロール合成の抑制剤を
評価するのに加え、培養した線維非細胞中のコレステロ
ール合成の抑制剤としての活性について本発明化合物を
試験する。
ａ　ヒト皮ふ線惟芽細胞培養 ヒト皮ふ線Ｋ＜を芽細胞（通過細胞７〜２７）を、１０
％牛脂児血清含有イーグル（Ｅａｇｌｅ）最少必須媒体
（Ｅ　Ｍ）中で生育させる。各試験において、貯蔵培養
物をトリプシン化して細胞単層に分散させ、計数して３
５ｍｍ組織培養ウェル（５ｘ１０５細胞／２　、　Ｏｍ
ｆり中に流延する。培養物を５％炭酸ガス／９５％給湿
室空気中、３７℃で１８時間培養する。
血清含有培地を除き、細胞単層を洗い、脂肪酸を含まな
い牛血清アルブミン１０％を含有するＥＭ　Ｉ　、　Ｏ
ｍＱを加えて培養物を更に２４時間培養することにより
、コレステロール生合成酵素を誘導する。
ｂ、　”ｃ−アセテートのコレステロールへの複ム 誘導した線維芽細胞ＥＭＥＭ、。。（イーグルの最少必
須培地）で洗う。試験化合物をＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ
：ＥＭ（１：３）（細胞培養物中最終ＤＭＳＯａ度はく
１．０％）に溶解し、これを培養物に加え、これを５％
炭酸ガス／９５％給湿室空気中、３７℃で３０分間予め
培養する。予め培養した後、（＋　　＋４ｃ）酢酸ナト
リウム（２、ＯμＣｉ／ｍ（！、５ＨｍＣ１／ミリモル
）を加え、培養物を４時間再培養する。培養後、培地を
除き、細胞単層（培養物当り２００μｇ細胞タンパク）
を水１．０ｍ（中にすり落す。溶解した細胞＠ＥＪ液中
の脂質を肝細胞懸濁液に関する前記載と同様にクロロホ
ルム：メタノール中に抽出する。有機層を窒素雰囲気下
に乾燥して残留物をクロロホルム：メタノール（２；１
）１００μＱに再懸濁し、全試料をシリカゲル（ＬＫ　
６　Ｄ）＃膜プレート上に滴下し肝細胞に関する前記載
と同様に分析する。
対照培養物と薬剤処理培養物からのコレステロールピー
ク標識の％を比較することにより、コレステロール合成
の抑制効果を試験する。結果を、１、。値として表４つ
じ、２回ないしそれ以上の試験から得られた複合用量応
答曲線から導びいた。またｔｓｏ値に関する９５％信頼
区間を複合用量応答曲線から計算する。
次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。特
別な指示がないかぎり、すべての温度は摂氏で表す。
実施例Ｉ ＊　　＊ （３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−（４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル）　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸・モノリチウム塩の製造：Ａ、（Ｅ）−３−（
４−フルオロフェニル）−！＝フェニルー２−プロペン
ー１−オン アセトフェノン（７，０２１？、５Ｈ．４ミリモル）、
ｐ−フルすロベンズアルデヒド（７，２４ｇ、　５Ｈ．
４ミリモル）と濃１（ｚｓ　Ｏ−（１０ｍＱ）の氷酢酸
（１１６ｊｌｃ）混合液を室温で２日間撹拌した。反応
液を■Ｉ。
０（２５０ｍ１２）中に注ぎ１０％Ｎａ０Ｉ（（２００
ｍＱ）で中和した。水層をＥｔ、０で一回抽出し、Ｅｔ
ｔＯ層をＨｔＯ，飽和ＮａＨＣＯｓ（２回）および食塩
水で順次洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。
溶媒を濾去し得られた黄色固体を熱ヘキサンから再結晶
して淡黄色針状結晶の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−フェニル−２−プロペン−１オン（７，９
４ｇ、６０％）を得た。
ｍ、ｐ、８６−８８℃ ン） 【３．β−（４−フルオロフェニル）−α−（２−メチ
ル−１−オキソブロピル）−δ−オキソベンゼンペンタ
ン酸・エチルエステル （Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル
−２−プロペン−１−オン＜４．５９９．２０゜３ミリ
モル）とエチルイソブチリルアセテート（３８６９，２
４，４ミリモル）の無水エタノール（１００ｎＱ）混合
液にＥｔＯＮａのＥ　ｔ　ＯＩ−１溶液を加えた。
ＥＬＯＮａ溶液はＥｔＯｌ−［（ｌ　Ｏｉｇ）にＮａ金
属（５０肩？、２．２ミリモル）を溶解して得た。混合
液を室温で３時間撹拌後、さらにエチルイソブチリルア
セテート（＋、０９．６．３ミリモル）を加え、さらに
２時間撹拌を続けた。混合液をＥｌ、Ｏと飽和ＮＨ、Ｃ
Ｉの入った分液ロートに注ぎ、振盪して各相に分離した
。水層をＥｔＯＡｃで一回抽出し、集めたｒＴ機層を食
塩水で洗浄しＮａｔＳＯａで乾燥した。
溶媒を濾去し固体／液体混合物を得た。残渣を熱ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃから結晶化して無色針状結晶のβ−（４
−フルオロフェニル）−α−（２−メチル−■−オキソ
プロピル）−δ−オキソベンゼンペンクン酸・エチルエ
ステル（５，９１９、〜９５％の１ジアステレオマー）
を得た。母液を分離し熱ヘキサンから再結晶してさらに
ジアステレオマーの７：３：１の混合体でβ−（４−フ
ルオロフェニル）−α−（２−メチル−１−オキソプロ
ピル）δ−オキソベンゼンペンクン酸・エチルエステル
（総収量７．２１９．９２％）を得た。
ｍ、　Ｐ、　　１１９．２−１２０．８℃（１次生成物
）ＴＬＣ：Ｒ＝０．２２．および０．１８（２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン） ０．４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸・エ
チルエステル β−（４−フルオロフェニル）−α−Ｃ２−メチル−１
−オキソプロピル）−δ−オキソベンゼンペンクン酸・
エチルエステル（７，９２９，２０，６ミリモル）とヒ
ドロキンルアミン塩酸塩（４，３２ｇ、６２．２ミリモ
ル）の氷酢酸（１００ｉσ）混合液を２゜５時間還流し
た。反応液を室温に冷やし、水冷しり１ＱＮＩ−１ａＯ
Ｉ−１（１４０ｚＱ）０）ＩＪ＊ＯＣ４００ｚ１２＞溶
液中に注いだ。得られた反応混合液をＥｔ、Ｏで２回抽
出し集めたエーテル層を食塩水で２回洗浄し、ＮａｚＳ
Ｏ４で乾燥し濾過してガム状の橙赤色油状物を得た。こ
の油状物をフラッンユクロマトグラフィー（メルク社製
Ｓｉｎ、、７％ＥｔＯＡｃ／ヘキザン）に供しほとんど
無色のガム状の４−（４−フルオ【Ｊフェニル）−１−
（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンカ
ルボン酸・エチルエステル（４，８８ｇ、６５％）を得
た。
ン） Ｄ、４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール Ｅｔｔｏ（７０肩Ｑ）中のＬｉＡＩＨ，（７７５だ９．
２０゜４ミリモル）のスラリーを０℃で４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
ニル−３−ピリジンカルボン酸・エチルエステル（４，
８０ｇ、１３．２ミリモル）のＥｔ、０（５Ｒ＆）溶液
で処理した。２，５時間後、反応を中止し反応液をＨ２
Ｏで希釈した。水層をＥｔｔＯで２回、Ｅ２ＯＡｃで１
回抽出した。集めた有機層をトＩ、０と食塩水で洗浄し
、ＮａｔＳＯａで乾燥して濾別した。
得られた固体を熱ＥｔＯＡｃに溶解し直接クロマトグラ
フィー（フラッシュ、メルク社製５ｉＯ７，２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）にかけて粗４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジンメタノールを得た。
これを熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して白色固体
の４−（４−フルオロフェニル）−２−（＋−メチルエ
チル）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール（３，
３０９）を得た。母液を分離し再度再結晶してさらに２
３０ｊ１９の生成物を得た（総収量３５３ｇ、８４％）
。
ｍ、　ｐ、　　１６７．２−１６７．８℃ＴＬＣ：Ｒ＝
０．２６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） Ｅ、４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキシアル
デヒド デスマーヂン（Ｄ　ｅｓｓ　−Ｍ　ａｒｔ　ｉｎ）パー
ヨーシナン（１，５４９，３，６３ミリモル）のドライ
ＣＨ，ＣＩ。
（１７酎）溶液をｔ−ブタノール（２６７ｍ９．３．６
０ミリモル）で処理し、室温で１５分間撹拌した。
次いで４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール（
８９５ｍｇ、２．７８ミリモル）のＣＩ　、　ＣＩ、（
１２ＪＩ２）溶液を加えて３０分間撹拌を続け、その後
混合液にＥｔ＊０（７０１１２）と１ＮＮａＯＨ（３５
、ｗ１２）を加え反応を止めた。２相からなる混合液を
１０分間撹拌し、各層に分離した。有機層をｌＮＮａ０
Ｉ−１、Ｉ−１２０および食塩水で洗浄し次いでＮａｔ
ＳＯ＋で乾燥し濾別した。固体状の残渣をクロマトグラ
フィー（フラッシュ、メルク社製ＳｉＯ３、２Ｏ％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）に供し白色固体の精製４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７８２３
１９，８８％）を得た。この固体を最少量の熱ヘキサン
から再結晶して分析学的に純粋な物質を得た。
ｍ、ｐ、１０５−１０７℃ ン） Ｆ、、（Ｅ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジニ
ル〕−２〜プロペナール ｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍヘキサン溶液、１．５２１Ｑ、
２．４３ミリモル）をシス−１−エトキシ−２−（トリ
ーローブチルスタンニル）エチレン（９６１３１１？、
２．６６ミリモル）のドライＴＨＦ（７，５１）溶液に
一７８℃で加えた。混合液を１時間撹拌し、次いで４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（
７０８Ｍ９．２．２２ミリモル）のＴＨＦ（３，５ｍ１
２）溶液で処理した。添加１時間後、反応液を水槽に浴
し５分間撹拌し、次いで混合液にＨ＊　Ｏ（８村）と２
Ｏ％ＨＣＩ（８ｘ１２）を添加して反応を止めた。反応
液を室温で２時間撹拌し次いで１０％Ｎａ０Ｈ（１０＊
１２）で塩基性にしてＥｔ。
Ｏで２回抽出した。集めたＥｔｗＯ層をＨｔ　Ｏと食塩
水で洗浄しＮａ＊ＳＯ＋で乾燥し、次いで濾別して黄色
油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィー（フラ
ッシュ、メルク社製Ｓｉｎ、、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）に供して精製し、白色固体の（Ｅ）−３−（４−
（４−フルオロフェニル）−２（１−メチルエチル）−
６−フェニル−３−ピリジニル〕−２−プロペナール（
６６５ｍ９．８７％）を得た。これを熱ヘキサンから再
結晶して分析学的に純粋な物質（５Ｈ０Ｒ９）を得た。
ｍ、ｐ、１１３．８−１１４．４℃ ＴＬＣ：Ｒ＝０．３５（２０％ＥｔＯＺｃ／ヘキサン） Ｇ、（Ｅ）−７−（４−（４−フルオロフェニル）２−
（ｌ−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリノニル
ツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６＝ヘプテン酸・メ
チルエステル アセト酢酸メチル（２７２ｊＩ９．２６３４ミリモル）
を０℃でドライＴ　ＨＦ　（５、５ｘＱ”）中ＮａＨ（
６０％／鉱油、９３．７１９．２３．４ミリモル）のス
ラリーに滴下した。１５分後、溶液をｎ−ＢｕＬｉ（１
６Ｍヘキサン溶液、１．１１婦、１．７８ミリモル）で
処理してさらに１５分間撹拌した。（Ｅ）、−３［４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル〕２−プロペナール（
５６０即、１．６２ミリモル）のＴ、ＨＦ（３，Ｏ蛙）
溶液を加え、橙色の溶液とした。２５分後、溶液をＥｔ
、ｏ（３０酎）、ＩＮＨＣｌ（４，５１）およびＨ＊Ｏ
（１６ｍＱ）の２相からなる混合液に注いだ。水相を飽
和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で中和し、各層に分離した。水層を
再度Ｅｔ、Ｏで抽出し、集めたＥｔ、０層を食塩水で洗
浄しＮａ、ＳＯ，で乾燥した。溶媒を濾別して油状物を
得、次いでその油状物をクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、メルク社製ＳｉＯ＊、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）に供して淡黄色油状の（Ｅ）−７−（４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
ニル−３−ピリジニル〕−５−ハイドロオキシ３−オキ
ソ−６−ヘプテン酸・メチルエステル（３８７屑９．５
２％）を得た。
ン） ＋１．（３ｒｔ、５９．６Ｅ）−７−Ｃ４−Ｃ４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
ニル−３−ピリジニル’］−３，５−ジヒドロキン６−
ヘプテン酸・メチルエステル （Ｅ＞　７−Ｃ４−（４−フルオロフェニル）−２（１
−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリノニルツー
５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸・メチル
エステル（３５７ｍｇ、０．７７ミリモル）のＴＬＩＦ
（＋　２３１７り溶液をトリエチルボラノ（１，ＯＭ’
ｌ”ｌＴＦ溶液、１．６２ｉ（！、１．６２ミリモル）
で処理した。２５ＲＱの空気を溶液に曝気し、混合液を
室温で３０分間撹拌した。反応溶液を＝７８°Ｃまで冷
却し、ＮａＢ　Ｈ，（２９，４ｔＩｇ、０，７８ミリモ
ル）で処理し、次いでドライメタノール（１９０ｉＱ）
を滴下した。−７８℃で１５時間撹拌後、混合液に３０
％ｌ−１２０ｔ（３、５１１Ｑ）のＨ３Ｏ（１１ｍＱ）
溶液を加え反応を止めた。混合液を一７８℃に１５分間
保ち、ついで室温まで暖め３０分間撹拌した。溶液を５
０％飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液に注ぎ、Ｅｔ、０で３回
抽出した。Ｅｔ、Ｏ抽出分画を集め、Ｈｔ　Ｏ、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯｚ溶液および食塩水で洗浄し次いでＮａ、
ＳＯ２で乾燥した。溶媒を濾別して黄色油状物を得、そ
れをクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク社製５ｉ
Ｏ＝、４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）に供して無色の油
状泡状の（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−（４−（４−フル
オロフェニル）２−（ｌ−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニルツー３．５−ジヒドロキン−６−ヘ
プテン酸・メチルエステル（３２０ｍｇ、８９％）を得
た。
ＴＬＣ：Ｒ＝０．１７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ＊　　　＊ ｔ、（３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−Ｃ４−フルオロフ
ェニル）−２−（＋−メチル−エチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル）−３，５−ジヒドロキン−６−ヘブ
テン酸・モノリチウム塩（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−Ｃ
４−＜４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニル：ｌ−３，５−ジ
ヒドロキノロ−ヘプテン酸・メチルエステル（２９（］
＋ｙ、０６２５ミリモル）のノオキサン（４０晃Ｑ）と
１−■２０（４，０ａＣ）溶液を室温でＩ　Ｎ　Ｌｉ０
１１（０，７５ａＱ）で処理しｆコ。２０分後、溶媒を
蒸発させて得らオ］た残渣をＩＩＰ−２０（カラム：２
５ｍ、ｖＸ　９０１！ｘ）り〔Ｊマドグラフィーにかけ
順次ｏｔｏ　（＋　５０．ａＱ）、２５％ＣＨ□ＣＮの
Ｈ２０溶液（１００肩ｇ）、および５０％Ｃ１１３ＣＨ
の１１，０溶液（２００ごρ）で展開した１目的分画を
集め、蒸発させ、？Ｇられた残渣を１１．０に溶解し凍
結乾燥して白色固体の（３Ｒ＊＊ ５Ｓ　　、６Ｅ）−’ｌ−（４−フルオロフェニル）２
１＋−メチル−エチル）−６−フェニル−３ピリノニル
）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノ酸・モノリチ
ウム塩（２６５Ｉ１ｇ、９１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ＝０．５０（ＣＨ２ＣＬ：１４０ＡｃＭ（ご
ＯＮ　＝　８・１：ｌ） 実施例２ ＊　　＊ （３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−メチル−６−フェニル−３ピリジニル
］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸・モノリチ
ウム塩の製造： Ａ、α−アセデル−β−（４−フルオロフェニル）δ−
オキソベンゼンベンクン酸・エチルエステル 実施例１で調製法を記述した（Ｅ）−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−ノン
（４，６２９，２０，４ミリモル）とアセト酢酸エチル
（５，３２ｇ、４０．９ミリモル）の無水エタノール（
１’ｏｍ！＋り混合液にＥｔＯＮａ（７）ＥｔｏＩ−（
溶液を加えた。ＥｔＯＮａ溶液はＥｔＯＨ（１０酎）に
Ｎａ金属（６５ｍｇ、２．８ミリモル）を溶解して調製
した。４時間撹拌後、沈澱が生じた。
６時間後、反応溶液をＨＯＡｃ（１７０，ｏ）のＨ、Ｏ
（１（１０７１１２）溶液を加えて希釈し、５分間撹拌
し、濾過した。得られた固体をＨ，Ｏで洗浄し、−晩真
空乾燥して純度が約６０〜６５％のα−アセチルβ−（
４−フルオロフェニル）−δ−オキソベンゼンペンタン
酸・エチルエステル（６，１２ｇ）を得た。この物質は
直接次の反応に用いた。
ン） ８．４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル６−フ
ェニル−３−ピリジンカルボン酸・エチルエステル α−アセチル−β−（４−フルオロフェニル）δ−オキ
ソベンゼンベンクン酸・エチルエステル（６，１２ｇ）
とヒドロキシルアミン（３，６１ｇ、５２ミリモル）の
氷酢酸（８３ｆｆｇ）混合液を１時間還流した。反応溶
液を室温に冷却し水冷したａＮＨ，０Ｈ（Ｉ　１５ｘｆ
２）ノＨ＊Ｏ（３００ｆｆ１２）溶液に注いだ。
得られた混合液をＥｌ、Ｏで２回抽出し、集めたＥｔＷ
Ｏ層を食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯｉで乾燥し、濾別し
て暗色ガム状の残渣を得た。この残渣をクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、メルク社製５ｉＯ１，８％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）に供し４−（４−フルオロフェニル）−
２−メチル−６−フェニル３−ピリジンカルボン酸・エ
チルエステルを得た。
これをさらにクロマトグラフィー（８％ＥＬＯＡｃ／ヘ
キサン）に供して純度が９０％以上のピリジン４−（４
−フルオロフェニル）−２−メチル６−フェニル−３−
ピリジンカルボン酸・エチルエステル［１，６５２９、
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル
−２−プロペン−１オンより収率２４％］得た。
ン） ０．４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−
フェニル−３−ピリジンメタノールドライＥｔｔｏ（３
０酎）中のＬｉＡＩＨ＊（３０５ｍ９．８．０４ミリモ
ル）のスラリーを０℃で４−（４−フルオロフェニル）
−・２−メチル−６−フェニル３−ピリジンカルボン酸
・エチルエステル（１゜５Ｈ７ｇ、４．７３ミリモル）
のＥｔｔｏ（４ｘ１２）溶液で処理した。５０分後、反
応を止め、Ｈ，０で希釈し溶液を１０％ＨＣＩで中性ｐ
）ｌに調整した。ＥｔＯＡｃを加え懸濁した生成物をＥ
ｔ、０層に溶解し、次いで混合物を３回ＥＬＯＡｃで抽
出した。集めた有機層を１１，０と食塩水で洗浄し、次
いでＮａｔＳ０４で乾燥し、濾別して黄色固体を得た。
この固体を熱ヘキサン／アセトンから再結晶して白色固
体の４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル６−フ
ェニル−３−ピリジンメタノール（９１６ｍｇ）を得た
。母液を蒸発させ得られた残渣を熱ヘキサン／ＥＬＯＡ
ｃから再結晶してさらに２８３ｍｇの１（４−フルオロ
フェニル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジン
メタノールを得、総ｆｆ１ｌ。
ｌ９９９の生成物（８６％）を得た。
ｍ、ｐ、１８１−１８３°Ｃ ン） Ｄ、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル６−フ
ェニル−３−ピリジンカルボキンアルデヒド デスマーチンパーヨージナン（１，０４９，２，４５ミ
リモル）のドライＣＨ，ＣＬ（＋２肩１２）溶液をｔブ
タノール（１８２所、２．４６ミリモル）で処理し、室
温で１５分間撹拌した。４−（４−フルオロフェニル）
−２−メチル−６−フェニル−３ピリノンメタノール（
５５５ｍｇ、１．８９ミリモル）のＣｌ−１，ＣＩ、（
１０刀Ｑ）中のスラリーとＣＩ（、ＣＮ　（２ｔｎｌ）
を加え、２５分間撹拌を続けた。混合液をｐｔｔｏで希
釈し、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｉ−１（２５ａ１２）中に注ぎ、
５分間撹拌した。各相に分離し、Ｈ機層を１ＮＮａＯｊ
−１、Ｈ２Ｏおよび食塩水で十分洗浄し次いてＮ　ａｔ
　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を濾別して固体を得た。こ
の固体を熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃに溶解し、得られた溶
液を０℃に冷却し濾別して残渣を得た。この残渣をクロ
マトグラフィー（フラッシュ、メルク社製Ｓｉｎ、、２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、白色固体の４−（
４−フルオロフェニル）２−メチル−６−フェニル−３
−ピリジンカルボキシアルデヒド（４５ＨＲ９，８３％
）を得た。これを熱ヘキサンから再結晶して分析学的に
純粋な物質を得た。
ｍ、ｐ、１１９．５−１２０．５℃ ＴＬＣ：Ｒ＝０．３７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサＥ、
（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）２−メチ
ル−６−フェニル−３−ピリジニル］２−プロペナール ｎ−１１ｕＬｉ（１，６Ｍヘキサン溶液、１．５２ｊｌ
Ｃ。
２４３ミリモル）をシス−１−エトキシ−２−（トリー
ローブチルスタンニル）エチレン（１，０６ｇ、２９４
ミリモル）のドライＴＨＦ（７，５ｉＲ）溶液に一７８
℃で加えた。混合液を１時間１５分撹拌し、次いで一１
００℃まで液体Ｎ、／メタノールで冷却し、４−（４−
フルオロフェニル）−２−メチル−６−フェニル−３−
ピリジンカルボキシアルデヒドＣ７０７ｍｇ、２．４３
ミリモル）のＴＨＦ（３０ｉ１り溶液で処理した。添加
から４５分間後、温度を一７８℃まで上昇させ、混合液
をさらに５０分間撹拌した。反応溶液を水冷下で５分間
撹拌し、次ぎにＨ２Ｏ（８ｆｆＱ）と１０％ＨＣｌ（８
Ｒ１２）を加え反応を止めた。室温で１．５時間撹拌後
、混合液を１０％Ｎａ０Ｈ（１０＋（１）で塩基性にし
Ｅｔｔｏで２回抽出した。集めたＥ　ｔ　ｔ　０層をＩ
（，０と食塩水で洗浄し、Ｎａ＊ＳＯ４で乾燥し次いで
濾別して固体を得た。この固体を冷Ｅｔｔｏで洗浄した
。Ｅｔ、０洗液を分離し、冷ヘキサンでトリチュレート
してさらに固体を得た。この固体を上記の固体と一緒に
して集め（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）
−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル］−２−
プロペナール（５Ｈ６ｎ、　７６％）を得た。分析学的
に純粋な物質が熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して
得られた。
ｔａ、ｐ、１６０．５−１６３℃ ン） Ｆ　、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）２
−メチル−６−フェニル−３−ピリジニル］−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸・メチルエステル アセト酢酸メチル（３２４１Ｎｇ、２．７９ミリモル）
を０℃でドライＴＨＦ（７ＲＱ）中のＮａＨ（６０％／
鉱油、１１１．７ｇ９．２．７９ミリモル）のスラリー
に滴下した。１５分間後、ｎ−ＢｕＬｉ（１，５Ｍヘキ
サン溶液、１．４６＋（！、　　２．１９ミリモル）を
加え、混合液をさらに１５分間撹拌した。（Ｅ）３−［
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル６−フェニ
ル−３−ピリジニル］−２−プロペナール（６３３ｉ９
．１，９９ミリモル）のＴＨＦ（７ｘ０）溶液を反応混
合液に加え明るい赤色の溶液を得た。添加２０分後、溶
液をＥｔｔｏ（４０ｘ□と１Ｎ　ＩＩＣＩ（５，５πＱ
）とＩ（ｔｏ（２０ｘ（ｊ）の２相になった混合液に注
いだ。水層を飽和ＮａＨＣＯ−で塩基性にし、各相に分
離した。水層を再びＥｔｔＯで抽出し、ＩＮＭＣＩで中
和し、さらにもう１度抽出した。集ぬたＥｔ、０層を食
塩水で洗浄し、Ｎａ、Ｓ０４で乾燥し、濾別して油状物
を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（
メルク社製５ｉＯｔ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−１：ｌ）
に供し黄色４１」状の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニ
ル］５−ヒドロキンー３−オキソ−６−ヘプテン酸・メ
チルエステル（２５１１Ｌ２９％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ＝０．１６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ＊　
　　　＊ Ｇ、（３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−２−メチル−６−フェニル３−ピリジ
ニル］−３，５−ジヒドロキン−６−ヘプテン酸・メチ
ルエステル （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２メチ
ル−６−フェニル−３−ビリノニル］−５ヒドロキシー
３−オキソ−６−ヘプテン酸・メチルエステル（２３５
ｉ９．０．５４ミリモル）のＴＨＦ　（８ｍ１２）溶液
をトリエチルボラン（１，０Ｍ　ＴＩＩＦ溶液、１．１
３１Ｒｆ２．　１．１３ミリモル）で処理した。その溶
液に空気（２０ｉｆ２）を曝気し、混合液を２５分間室
温で撹拌した。反応溶液を一７８℃に冷却し、ＮａＢ　
Ｈ，（２０、７ｍ９．０．５５ミリモル）で処理し、次
いでドライメタノール（１，２５ｘＱ）を滴下した。−
７８℃で１．５時間撹拌後、混合液に３０％ＨｚＯｆ（
３、５ｘＣ）のＨ，０（８ｆｆσ）溶液を加え、反応を
止めた。混合液を一７８℃に１５分間保ち、次いで室温
まで暖め３０分間撹拌した。
反応溶液を５０％飽和Ｎ　ａＨＣＯｓに注ぎ、Ｅｔ、０
で３回抽出した。集めたＥ　ｔ　＊　０抽出分画をＨ１
’、飽和ＮａＨＣＯｓおよび食塩水で洗浄し、Ｎ　ａｔ
　Ｓ　０４で乾燥し、さらに濾別した。得られた油状物
をフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製ＳｉＯ＊
、７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサン）で精製し、＊　
　＊ 無色油状泡状物の（３ｒ（，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−［
４（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸・メチルエステル（１８８Ｂ、９０％）を得た
。
ＴＬＣ：Ｒ＝０．１７（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキ
サン） ＊　　＊ １−１．（３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−メチル−６−フェニル３−ピ
リジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸・
モノリチウム 塩 ＊　　　＊ （３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリジニ
ル］−３，５−ジヒドロキシ−６−へブテン酸・メチル
エステル（１８６ｘ９．０．４７ミリモル）のジオキサ
ン（３，０ｘ１２）とＨｔＯ（３，０ｘ１２）溶液を室
温テｌ　Ｎ　Ｌｉ０Ｈ（０，５１ｍ１２）テ処理シタ。
２５分間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０（カラ
ム：２０ａ＋ｉＸ９０ｍ峠のクロマトグラフィーに供し
、連続的にＨｔＯ（１５０１１２）、２５％ＣＩ　３Ｃ
ＨのＨ＊Ｏ（１００ｍＱ）溶液、および５０％ＣＨｓＣ
ＮのＨｔＯ（２００ｍＱ）溶液で展開した。目的画分を
集め蒸発させ、得られた残渣をＨ，Ｏに溶解＊　　　　
＊ し、凍結乾燥して白色固体の（３Ｒ，５Ｓ　　、６Ｅ）
−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−
６−フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸・モノリチウム塩（１７４１９，９
３％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ−０，２９（ＣＨ＊Ｃ１：ＨＯＡｃ：ＭｅＯ
Ｈ＝８：ｌ：ｌ） 実施例３ （３Ｒ”、５Ｓ”、６Ｅ）−７−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ６−ヘプタ
ン酸モノリチウム塩の製造：Ａ、３−ヒドロキシ−４−
メチル−１−フェニル−１−ペンタノン ７８℃に保持したＴＨＦ（５０＊ｆｆ）中のリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１，０Ｍ／１００肩１
２Ｔ）ＩＦ、１００ミリモル）の溶液にアセトフェノン
（１１，４３３９，９５ミリモル）を５分間に渡って滴
下する。３０分後、イソブチルアルデヒド（６，８７９
，９５ミリモル）を滴下し、さらに１時間撹拌を続ける
。混合物を飽和ＮＨ，Ｃｌ２（１００１１２）で反応を
停止し、室温まであたため、Ｈ，Ｏで希釈し、Ｅ　ｔ、
０で２回抽出する。Ｅ　ｔ、ｏ抽出物を合せ、塩水で洗
浄し、乾燥（ＮａｌＳＯ４）、濾過して、油状物を得る
。油状物を蒸留（Ｐ４．５ｘｍ）し、１２０〜１２４℃
でボイルした両分をクロマトグラフィー（フラッシュ、
メルクＳｉＯ，，１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し
、所望の３−ヒドロキシ−４−メチル−１−フェニル−
ペンタノン（９，１３ｇ、５０％）を無色液体で得る。
ＴＬＣ：Ｒ４＝０．２０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｂ、（Ｅ）−４−メチル−１−フェニル−２−ペンテ
ン−１−オン ベンザ：ｚ（２１，Ｏ＊（２）中の３−ヒドロキシ−４
メチル−１−フェニル−！−ペンタノン（８，４００？
、４３．７ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（
８２０ｘ９．４．３　ミリモル）の混合物をディーンー
スターク装置で１０分間還流する。溶液を冷却し、Ｅ　
ｔ、０で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で
洗浄する。濾過し、溶媒を除去して黄色油状物を得、次
いで蒸留（Ｐ＝２．Ｏｉｘ、９７〜１００℃）して（Ｅ
）−４−メチル−１−フェニル−２−ペンテン−１−オ
ン（６，９４９）を無色液体で得る。’Ｈ−ＮＭＲ分析
により、蒸留液は７８％が所望生成物、２２％がβ、δ
−不飽和異性体であることが示される。この物質を次の
反応にそのまま用いる。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン
）Ｃ０α−（４−フルオロベンゾイル−β−（１−メチ
ルエチル）−６−オキツベンゼンペンタン・エチルエス
テル ＥｔＯＨ（１２０ｘ（り中の（Ｅ）−４−メチル−１−
フェニル−２−ペンテン４−オン（６，３２９（粗）、
４．９３ｇ（純）、２８．３ミリモル）および４フルオ
ロベンゾイル酢酸エチルＣ５，９５９，２８，３ミリモ
ル）の混合物を室温にてＥｔＯＨ（１０ｆｆ１２）中の
ＥｔＯＮａ溶液で処理する。３．５時間撹拌後、溶液を
ＭｅＯＮａ７３ｙｒｇで処理する。さらに３時間撹拌を
続ける。溶液を飽和ＮＨ，Ｃｌ２（８０ｘＱ、）で反応
を停止し、Ｈｔ　Ｏで希釈し、次いでＥｔｔＯて３回抽
出する。Ｅｔ、Ｏ抽出物を合せ、塩水で洗浄し、次いで
乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過して黄色残渣を得る。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（メルク５ｉＯｒ、
５０×２６０ＲＭカラム、３０％アセトン／ヘキサン）
に付して精製し、α−（４−フルオロヘンゾイル）−β
−（ｌ−メチルエチル）δ−オキソベンゼンベンタン・
エチルエステルのノアステレオマ−混合物を粘稠油状物
（６，９９９，６４％）で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０４（５％７セトン／ヘキサン）Ｄ
、１−（４−フルオロフェニル）−４−（１メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボン酸エチルエ
ステル 氷酢酸（８２ｘ（り中のα−（４−フルオロベンゾイル
）−β−（ｌ−メチルエチル）−δ−オキソベンゼンペ
ンクン・エチルエステル（６，９６７ｇ、１８．１２ミ
リモル）およびヒドロキノルアミン塩酸塩（３，７７８
９，５４，４ミリモル）の混合物をアルゴン下、２時間
還流する。冷却した溶液をｌ］ｔｏ　（２００！！７り
中のＩｆｉＮＩ（，０Ｈ（１２０＊ＱＢ水冷）に加える
。得られる混合物をＥｌ、０で２回抽出し、抽出物を合
せて塩水で洗浄し、乾燥ｃＮａｙｓｏ４）、濾過して、
橙赤色油状物を得る。油状物をクロマトグラフィー（フ
ラッシュ、メルクＳｉＯ，，３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）精製に付し、２−（４−フルオロフェニルｌ−４−（
１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステルを無色粘稠油状物（３，４８２９
，５３％）で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（ｌ　Ｏ％ＥｔＯＡＣ／ヘキサ
ン）Ｅ、２−（４−フルオロフェニル）−４−（１メチ
ルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール Ｔ　ＨＰ　（７ＨＱ）中の１−（４−’フルオロ７　工
：−ル）４−（１−メチルエチル゛）−６−フェニル−
３−ピリノンカルボン酸エチルエステル（３，３７９，
９，２７ミリモル）の溶液を乾燥Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ中のＬ
　１Ａ１２Ｈ，（１，４５７９，３８，４ミリモル）の
スラリーに０℃にて加える。４．５時間後、フラスコに
さらに０．８８９のＬｉＡ１２Ｈ＊を入れ、更に２時間
撹拌を続ける。混合物をトｒｉｏで反応を停止し、Ｉ−
（、０およびＥＬＯＡｃで希釈する。各相を振りまぜ、
分離し、次いで水性層を再度ＥｔＯＡｃとＥｔ、Ｏで抽
１１−４−る。集めた有機層をｌ］、０と塩水で洗浄し
、次いで乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して白
色固体を得ろ。固体を熱ＥｔＯＡｅ／ヘキサンから再結
晶して、２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メ
チルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンメタノール
を白色結晶で得る。母液を除去し、再度熱ＥＬＯＡＣ／
ヘキサンから再結晶して総ｉ２．６８４ｔｉ（９０％）
の所望生成物を得る。
ｍ、ｐ、１７２．５〜１７３．５℃。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｆ、１（４−フルオロフェニル）−４−（１メヂ、ル
エチル）−６−フェニル−３−ピリノンカルボキノアル
デヒド 乾燥Ｃｌ４１ＣＮ（１５ＲＱ）中のデス−マーチインバ
ーヨーシナン（１，００５９，２，３７ミリモル）の撹
拌溶液に、ｔ−ブタノール（１７５ｉｇ、２．３５ミリ
モル）を加える。１５分後、Ｃｌ−ｉ　３ＣＮ　（９ｆ
ｆｃ）とＣｌ−１，ＣＱ、（３屑Ｑ）中の２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル３−ピリジンメタノール（５Ｈ２１１１９、ｌ、
８１ミリモル）の溶液を混合物に加え、４０分間撹拌を
続ける。混合物をＥ　ｔ２０で希釈し、ｌＮＮａ０Ｈ（
２５ｉ（りで反応を停止する。２５分間急速に撹拌した
後、二相性の混合物を分離し、水性層をＥｔ。
０で抽出する。有機層を合せ、ｌＮＮａＯＨ１Ｈ７０お
よび塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥（Ｎ　Ａ２　Ｓ
　Ｏｓ）、濾過し、固体残渣を得る。残渣をクロマトグ
ラフィー（メルクＳ　ｉＯ！、３０％ヘキサン／　ＣＨ
ｔ　ＣＱ＊）に付して、２−（４−フルオロフェニル）
−４，−（１−メチルエチル）−６−フェニル３−ピリ
ジンカルボキシアルデヒド（５３２１９，９２％）を白
色固体で得る。熱へキチンの最小量から再結晶して、分
析用試料を得る。
ｍ、ｐ、１１５．５〜１１７．０℃。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）、Ｇ、（Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）
４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジニ
ル］−２−プロペナール ｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍ／ヘキサン、５５４μ１２，０
゜８３ミリモル）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（４２１２）中のｃ
ｉｓ−１エトキシ−２−（トリーｎ−ブチルスタンニル
）エヂレン（３３３肩９．０．９２ミリモル）の溶液に
一７８℃で加える。混合物を一７８℃で１時間撹拌し、
次いで一１００℃に冷却（液体Ｎ、／ＭｅＯＨ）し、Ｔ
ＨＦ（２ｔ１２）中の２−（４−フルオロフェニル）−
４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド（２２１Ｂ、０６９ミリモル）
の溶液で処理する。添加して１時間後、温度を一７８℃
まで上げ、溶液をさらに１時間撹拌する。ＴＬＣ分析に
より反応が不完全であることが示されるされるので、付
加量のビニルアニオン試薬（３１７ｊ１９のビニルすず
試薬、！。
６　Ｍｎ　−ＢｕＬ　ｉ３７０　ｕ（ｌおよびＴＨＦ４
ｘ（ｌから調製）を−７８℃にてカニューラで加え、得
られる溶液をさらに４５分間撹拌する。混合物を０℃ま
で暖め、１５分間撹拌し、次イテＨ！ｏ（６ｊｌｅ）と
１０％ＨＣｌ２（６ｘｆｆ）で反応を停止する。１時間
激しく撹拌後、１０％Ｎａ０Ｈ（１２ｍ１２）で溶液を
塩基性にし、Ｅ　ｔ　ｔ　Ｏで２回抽出する。ＥｔｔＯ
層を合せ、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳ　０
４）、濾過して黄色油状物を得る。クロマトグラフィー
精製（フラッシュ、メルクＳ　ｌ　Ｏ＊、４０％ヘキサ
ン／　ＣＨｔ　Ｃ１２ｔ１次いでＣＨｔ（４ｔ）を行い
、（Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−
（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル
］２−プロペナール（１４１ｍｇ、５９％）を淡黄色泡
状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（２０％ＥｔｏＡＣ／ヘキサン
）Ｈ，（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）４
−（ｌ−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリシニ
ル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６ヘプテン酸メチ
ルエステル 乾燥ＴＨＦ（３，５ＲＱ）中のＮａ）−［（６０％／鉱
物油、５５．！旬、１．３８ミリモル）のスラリーに、
０℃にてアセト酢酸メチル（１６０ｍｇ、■、３８ミリ
モル）を滴下する。１５分後、ｎ−ＢｕＬｔ（１，５Ｍ
／ヘキサン、８３０μ＆、１．２５ミリモル）を加え、
次いで混合物をさらに１５分間撹拌する。
明黄色の溶液を一７８℃に冷却し、次いでＴ　ＨＦ（２
次Ｑ）中の（Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル
）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル３−ピリ
ジニル］−２−プロペナール（３１７ｉ９．０．９２ミ
リモル）で処理する。２０分間撹拌後、反応物を０℃ま
で加温し、さらに２０分間撹拌する。次いで黄橙色溶液
に、Ｉ　Ｎ　１−Ｉ　ＣＲ（３ｍＱ）、８゜０（１５１
１２）およびＥ　ｔ！Ｏ（３０ｘｆＤからなる二相混合
物を加える。水性層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３でわずかに
塩基性にし、各相を分離する。水性層を飽和ＮＨ４Ｃ１
２で希釈し、Ｅｔ、Ｏでもう１回抽出する。有機層を合
せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ　０４）する。濾過
し、溶媒を除去して、油状物を得、さらにクロマトグラ
フィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２，３５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）に付して（Ｅ）−７［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］−５ヒドロキシー３−オキソ−６
−ヘプテン酸メチルエチル（１８７０，４４％）を油状
固体を得る。
ＴＬＣ：１ｌ＝０．２１（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）■、（３Ｒ＊、５Ｓ”、６Ｅ）−７−［２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸メチルエステル ＴＨＦ（５，５ｉ１２）中の（Ｅ）−７−［２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジニル］−５−ヒドロキシ−３−オ
キソ−６−ヘプテン酸メチルエステル（１８２ｘ９．０
．３９ミリモル）の溶液をトリエチルボラン（１，ＯＮ
／ＴＨＦ、８３０μｍ２，０．８３ミリモル）で処理す
る。２０１１２の空気を溶液にバブルし、次いで混合物
を室温にて３０分間撹拌する。
溶液を一７８℃まで冷却し、ＮａＢ　Ｈ４（１５、０ｘ
９．０．４０ミリモル）で処理し、次いで乾燥メタノー
ル（Ｑ、９ｊＩ＆）を滴下する。−７８℃で１．７５時
間撹拌後、混合物をＨｆＯ（６ｍ（り中の３０％Ｈｔ　
Ｏｔ　（２、８ｚ＋２）で反応を停止する。混合物を１
５分間−７８℃に保持し、次いで室温まで加温し、４５
分間撹拌する。溶液に５０％飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を注
ぎ、Ｅｔｔｏで２回抽出する。Ｅ　ｔ、Ｏ抽出物を合せ
、飽和ＮａＨＣＯ，、ＨｆＯおよび塩水で洗浄し、次い
で乾燥（Ｎａ、ＳＯυ、濾過する。得られる油状物をク
ロマトグラフィー精製（フラッシュ、メルクＳ　ｒ　Ｏ
ｔ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、（３ｆｔ”
、５９＊、６Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル
）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピ
リジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６ヘブテン酸メチ
ルエステル（１５７ｘ９．８６％）を無色油状泡で得る
。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘ
キサン） 、ｒ、（３Ｒ＊，５Ｓ＊，ｅＥ）−７−［２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸モノリチウム塩 ジオキサン（３＋ｙ＆）およびＨｔＯ（３ｊｌ＜り中の
（３Ｒ”、５Ｓ”、６Ｅ）−７−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸メチルエステル（１５２ｍｇ、０．３３　ミリモ
ル）の溶液を室温にて、Ｉ　ＮＬｉ０Ｈ（３６０μｅ）
で処理する。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣をＨｚＯ
（１５０ｓ＋Ｑ）、２５％Ｃ）１３　ＣＮ　／　Ｈ！　
Ｏ（１００ｇ（りおよび５０％ＣＨｓＣＮ／ＨｔＯ（２
００ｚＱ）で連続的に溶離するＨＰ−２０のクロマトグ
ラフィーに付す。所望の両分を集め、蒸発して２０中に
入れ、凍結乾燥して（３Ｒ＊、残渣ヲ１４５Ｓ”、６Ｅ
）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−
メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］−３
，５−ジヒドロキシ−６−へブテン酸モノリチウム塩（
１４７６，９４％）を白色固体で得る。
’Ｉ’ＬＣ：Ｒ「＝０．２２（２０１：ｌ：ｌ、ＣＨｚ
ＣＱｔ：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ） 実施例４ （Ｓ　）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）２
−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリノニ
ル］エチニルコヒドロキシホスイニル］−３ヒドロキノ
ブタン酸ジリチウム塩の製造：Δ、ｌ（２，２−ジブロ
モエチニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）６−フェニルピリジン ＣＨｚＣＣｔ（ＢｆｆＯ中）四臭化炭素（２，２０４９
，６６５ミリモル）の溶液をＣＦｆｔＣＱｔＣ２５１１
２）中の４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（１，４１５ｙ、４．４３ミリモル）（調製
法は実施例１に記載）およびトリフェニルホスフィン（
３，４８８９，１３，３ミリモル）の冷（−１２℃）溶
液に、１２分間に渡って加える。添加終了後、冷却浴を
除去し、混合物を２０分間撹拌する。溶液を飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯｓで反応を停止し、ＣＨｔｃ１２ｔで３回抽出
する。有機層を合せ、飽和Ｎａ１（ＣＯ３で洗浄し、乾
燥（ＮａｔＳ　０４）、濾過して黄色油状物を得る。油
状物をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク５ｉｆ
ｔ、４０％ＣＨｔｃｃ２／ヘキサン）に付し、３−（２
，２−ジブロモエチニル）４−（４−フルオロフェニル
）−１−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン
（２，＋５２９．１００％）を無色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５３（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン
）３．３−エチニル−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−６−フェニルビリノン 乾燥ＴＨＦ（２３ｉＱ）中の３−（２，２−ジブロモエ
チニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（ｌ−
メチルエチル）−６−フェニルピリジン（２゜１０５ｇ
、４．４３ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却し、４分
間に渡ってｎ　−ＢｕＬ　ｉ（１、５Ｍ／ヘキサン、５
．９５１１２，８．９３ミリモル）で処理する。−７８
℃で１．２５時間撹拌後、深紫色溶液を飽和ＮＨ，ＣＩ
２で反応を停止し、室温まで加温し、Ｉ（，０で希釈し
、Ｅｔ、Ｏで２回抽出する。Ｅｔ＊。
抽出物を合せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ＊５ｏａ）、
濾過して黄色固体を得る。固体を最小量の熱ヘキサンか
ら再結晶して、３−エチニル−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリ
ジンを白色針状晶で得る。母液を除き、再び熱ヘキサン
から再結晶して、さらに生成物を得る（合計収ｆｆ１１
．１９９９．８６％）。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（２０％ＣＨｔＣ１２＊／ヘキ
サン） Ｃ，（Ｓ）−３−［［（１、Ｉ−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル］オキシ］−４−Ｃ［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル
］ブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４−（ヒドロキシメ
トキシホスフィニル）−３−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシコブタン酸メチルエス
テル・ジシクロヘキシルアミン（１：ｌ）塩（４，５０
１ｙ、７．１２３ミリモル）をＥｔＯＡｃおよび５％Ｋ
Ｈ９Ｏ，間に分配する。ＥｔｏＡｃ層を５％Ｋ　ＨＳ　
Ｏ４で３回、次いで塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４
）、濾過して無色油状物（ホスフィン酸モノメチルエス
テル））を得る。油状物を乾燥ＣＨ，Ｃ（２，（１５１
Ｑ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミ
ン（２゜７０畦、２．０７９．１４．２５ミリモル）で
処理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残
渣を乾燥ベンゼン（２０１１２）と共沸する。残渣を乾
燥ＣＨ含Ｃム（１５ｘｃ）に再溶解し、−１２℃に冷却
し、ＤＭＦ２滴および塩化オキサリル（７００μｍ２Ｓ
　１．０１８９．８．０２ミリモル）で処理する。
１５分後、溶液を室温まで加温し、さらに４５分間撹拌
する。溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニルクロリデ
ート）をベンゼン（２０ｍ１２）と共沸し、３０分間真
空乾燥する（オイルポンプ）。
一方、ＴＨＰ（ｌ　Ｏ酎）中のアセチレン３（１，３２
１？、４．１９ミリモル）の溶液を一７８℃でｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（１，５Ｍ／ヘキサン、２．８峠、４．２ミリモル
）で処理し、得られる深緑色混合物を３０分間撹拌する
。アセチレンアニオン溶液を一７８℃で、ＴＨＦ（９ｆ
ｆ＋２）中のホスフィニルクロリデートの溶液にカニュ
ーラを用いて２０分間に渡って滴下する。得られる黄茶
色混合物を一７８℃で４０分間撹拌し、次いで５０％飽
和Ｎ　Ｈ、ＣＮで反応を停止する。溶液を室温まで加温
し、ＨｔＯで希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓに注ぐ。水相を
Ｅｔ、０で３回抽出する。ＥｔｔＯ層を合せ、塩水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ、ＳＯ４）、濾過する。残渣をクロマ
トグラフィー（フラッシュ、メルク５ｉｄｅ、３０％Ｅ
ＬＯＡｃ／ヘキサン）に付し、（Ｓ）−３−［［（１、
ｌ−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−４
−［［［４（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル
］メトキシホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（２
，３１６９，７４％）を無色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｄ、（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピ
リジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステルＴＨＦ（１２ｆｆ１２
）中の（Ｓ）−３−［［（１、ｌ−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル）オキシ］−４−［［［４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
ニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニ
ル］ブタン酸メチルエステル（８００１９，１，０７ミ
リモル）、テトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリド
（１，０Ｍ／ＴＨＦ。
３．２１ｘＱ、　３．２１ミリモル）およびＨＯＡｃ（
３２５ｍｇ、５．４１ミリモル）の混合物を室温で１７
時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、Ｈ，Ｏで希釈し、
ＥｔＯＡｃで２回抽出する。集めたＥｔＯＡｃ層を飽和
Ｎ　ａ　ＨＣＯａおよび塩水で洗浄する。次いで有機層
を５％ＫＨ９Ｏ，で２回、続いてＨ２Ｏおよび塩水で洗
浄する。乾燥（ＮａｔＳ　ｏ、）、次いで濾過後、溶媒
を除去して、黄色油状物を得る。油状物をＥｔ＊Ｏ（１
０ｄ）に溶解し、過剰のジアゾメタンで２０分間処理す
る。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを分解し、溶
媒を減圧除去する。
残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク５ｉＯ
１，５０ｘ７０肩肩カラム、アセトン／ヘキサン（６５
０ｘＱＪ、次いでｌ：１のアセトン／ヘキサンで溶離）
に付し、（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−
ピリジニル］エチニル］メトキンホスフィニル］−３−
ヒドロキシブタン酸メチルエステル（４６３ｕ、８５％
）を無色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（１：ｌ−アセトン：ヘキサン
）Ｅ、（Ｓ）−４−［［［４，−（４−フルオロフェニ
ル）２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリ
ノニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］３−ヒド
ロキシブタン酸ジリチウム塩 ノオキサン（７ｘＱ）中の（Ｓ　）−４−［［［４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）＝
６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキノホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
（４４６肩９．０．８７５ミリモル）の溶液を室温にて
ｌ　ＮＬｉ０Ｉ−１（２，６３次１２，２．６３ミリモ
ル）で処理し、次いでアルゴン下混合物を５５℃で１時
間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ！　Ｏ（２００
ｘ（２）、　　２５　％ＭｅＯＩ−１／　ＨｔＯ（１０
０ｆｆｃ）、５０％ＭｅＯＨ／　Ｈｔ　Ｏ（２００ｍＱ
）、および５０％ＣＨａ　ＣＮ　／　Ｈｔ　Ｏ（ｌ　Ｏ
Ｏｙ（りで連続的に溶離するＨＰ−２０のクロマトグラ
フィーに付す。
所望の両分を集め、蒸発し、残渣をＨ，０に入れ、凍結
乾燥して（Ｓ　’）−４−［［［４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ビリノニル］エチニルコヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（４１６ｙ、９
４％）を白色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（７：２：Ｌ　１−ＰｒＯＨ：
ＮＨ，ＯＨ：ＨｔＯ） 実施例５ （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）４−
（１−メチルエチル）−３〜キノリニル］エチニル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
チウム塩の製造： Ａ、１−（２−アミノフェニル）−２−メチルｌ−プロ
パノン 乾燥Ｅ　ｔｔｏ　（２０ｙＱ）中のアントラニロニトリ
ル（８，５０？９．７２ミリモル）の溶液を０℃にて、
乾燥Ｅｔｔｏ（３ｏｗρ）中の１−プロピルマグネシウ
ムクロリド（２，０Ｍ／Ｅｔ１０．１００肩ρ、２００
ミリモル）の溶液に１５分間に渡って加える。添加終了
後、混合物を室温まで加温し、４．５時間撹拌ずろ。溶
液を０℃に冷却し、２Ｏ％ＨＣＣ（１５０ｉＱ）で反応
を停止し、次いで２５分間撹拌する。水性層をＮａＯＨ
固体（２５９）で塩基性にし、次いでｒｇ　ｔｔｏで３
回抽出する。Ｅｔ２ｏ抽出物を合せ、塩水で洗浄し、次
いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）、濾過して黄色油状物を得る
。油状物をクロマトグラフィー（メルク５ｉＯｚ、１５
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１こイ寸して、１−（２−ア
ミノフェニル）−２メヂルーｌ−プロパノン（１０，９
１６９，９３％）を黄金色池状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｉ３．２−（４−フルオロフェニル）−４−（１メヂ
ルエチル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステル 氷酢酸（３４ｍ１２）中の１−（２〜アミノフエニル）
２−メチル−１−プロパノン（５，５２６ｇ、３３．９
ミリモル）、ｐ−フルオロベンゾイル酢酸エチル（７、
Ｉ　２９．３３　、９　ミ’Ｊ　モア１／　）　オヨＤ
　ａ　Ｈ２５０４（０，３４ｍ１２）の混合物を２２時
間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２０（１
２０ｍ（り中のａＮＨ，０Ｈ（４８＊Ｃ）の水冷溶液に
注ぐ。得られる混合物をＥｔ＊ｏで２回抽出し、ＥＬｆ
Ｏ層を合せてＩ４２０と塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎ
　ａｍ　３０４）、濾過して暗茶色油秋物を得る。フラ
ッシュクロマトグラフィ−（メルク５ｉＯｚ、２Ｏ％Ｅ
ｔＯＡＣ／ヘキサン）に付し、純粋ではない２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３キ
ノリンカルボン酸エチルエステルを油状物で得る。オイ
ルポンプで真空吸引しく８５℃湯浴）、揮発性の不純物
の大部分を留去し、７７重量％が２−（４−フルオロフ
ェニル）−１（１−メチルエチル）−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル（有効収率３４％）である黄色油
状物（５，０９６９）が残る。
’Ｉ”ＬＣ：［＝０．３６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）Ｃ，２〜（４−フルオロフェニル）−４−（１メチ
ルエチル）−３−キノリンメタノール乾燥Ｅ　Ｌ　ｔ　
Ｏ（５１１２）中の２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル（５，００１Ｆ粗、３．８５９純、１１４ミ
リモル）の溶液を０℃にて、Ｅ　ｔ　ｔ　０（−７０３
１Ｑ）中のＬ　１ＡＩ２Ｈ＋（１、４１９，３７，ｌミ
リモル）のスラリーに加える。６５時間後、溶液を反応
を停止し、■］、０で希釈し、水性層をＥｔ、０で３回
抽出する。Ｅｔ＊０抽出物を合せ、塩水で洗浄し、次い
で乾燥（Ｎ　ａｚ　Ｓ　Ｏ４）、濾過して半固体状黄色
残渣を得る。残渣を熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化
して、’２−（４−フルオロフェニル）４−（＋−メチ
ルエチル）−３−キノリンメタノールを白色針状晶で得
る。母液を除去してＣＩ−（、ＣＣ＊（５０村に溶解し
、Ｎ−クロロスクシンアミド（７ＯＯＵ）で処理する。
１５分後、溶液を濃縮し、Ｅ　ｔ、Ｏで希釈し、まず飽
和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、次いで飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ中のＮａ、Ｓｏ、溶液で洗浄する。溶媒を除去して
、残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳ　
ｉ　Ｏ＊、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、さら
に２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエ
チル）−３−キノリンメタノールを不純な橙色半固体で
得る。熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、所望生
成物を白色針状晶で得る。固体を集めて再度再結晶し、
純粋な２−（４−フルオロフェニル）”−４−（１−メ
チルエチル）−３−キノリンメタノール（１，１７ｇ、
３５％）を得る。
ｍ、ｐ、２０８〜２１０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｄ、２−（４−フルオロフェニル）−４−（１メチル
エチル）−３−キノリンカルボキシアルデヒド デスーマーチンバーヨージナン（１，００２９，２，３
６ミリモル）を乾燥ＣＨｙＣ（！ｔ（ｌ　ｌ肩ｇ）に溶
解し、ｔ−ブタノール（１７５ｍｇ、２，３６ミリモル
）で処理し、得られる混合物を室温で１５分間撹拌する
。次いで、ＣＨ＊Ｃｌ２ｔ（８１（り中の２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）３−キノ
リンメタノール（５０５ｉｙ、１，７１ミリモル）のス
ラリーを加える。１．５時間後、溶液をＥｔ、ｏおよび
Ｉ　ＮＮａ０Ｈ（２５ｘ（りで希釈し、次いでさらに１
０分間撹拌する。水性層を分離し、Ｅｔ、Ｏて１回抽出
する。ＥｔｔＯ層を合せ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水
で洗浄し、次いで乾燥（Ｎ　ａｔＳ０４）、濾過して油
状物を得る。クロマトグラフィー精製（フラッシュ、メ
ルクＳ　ｉ　Ｏｔ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付
し、２−（４−フルオロフェニル）−４−（＋−メチル
エヂル）−３−キノリンカルボキシアルデヒド（４３０
ｍｇ、８６％）を無色油状物で得、冷凍庫で固化する。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン
）Ｅ、３−（２，２−ジブロモエチニル）−２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）キノリ
ン ＣＩＩｔ　Ｃ１２ｔ（１０ｘＱ）中ノ四臭化炭素（２，
９５Ｈｇ、８．９２ミリモル）の溶液をＣＨ，Ｃ（！、
（３４１ｆ２）中の２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−３−キノリンカルボキシアル
デヒド（１，７４４ｇ、５．９５ミリモル）（調製法は
実施例２に記載）およびトリフェニルホスフィン（４，
６８０９，１７，８４ミリモル）の冷（−１０℃）溶液
に１５分間に渡って加える。添加終了後、混合物を２０
分間撹拌し、次いで飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで反応を停止
し、ＣＨ！　Ｃ１２ｆｆｉで３回抽出する。有機層を合
せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａｔｓ　Ｏ４）、濾別して
黄橙色油状物を得る。油状物をクロマトグラフィー（フ
ラッシュ、メルク５ｉｆｔ、３０％ＣＨ，ＣＣ。
／ヘキサノ、次いで１：ｌのＣＨ，Ｃｅ２／ヘキサン、
ＣＨｔＣ（２ｔ）に付して３−（２，２−ジブロモエチ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メ
チルエチル）キノリン（２，５７２，，９６％）を無色
泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．３７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｆ、３−エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−
４−（１−メチルエチル）キノリン乾燥ＴＨＦ（３０ｔ
ｇ）中の３−（２，２〜ジブロモエチニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−４−（■−メチルエヂル）キノ
リン（２，５６３ｙ、５．７１ミリモル）の溶液を一７
８℃に冷却し、５分間に渡ってｎ−ＢｕＬｉ（１，５Ｍ
／ヘキサン、８，００ｄ！１１２ミリモル）テ処理する
。−７８℃テ１．２５時間撹拌後、茶色溶液を飽和ＮＨ
，ＣＣで反応を停止し、室温まで加温し、ＩＩ、０で希
釈し、ＥｔｔＯで２回抽出する。ＥＬ！０抽出物を合せ
、塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳｏ、：）、濾過して黄
色固体を得る。固体を熱ヘキサンから再結晶して、３−
エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（１メ
ヂルエチル）キノリンをオフホワイト結晶（］、２２０
５ｇ７３％）で得る。
’ｒＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（２０％ＣＨＩＣ（ｂ／ヘキ
サン） Ｇ、（Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフ
エニルンリル］オキシ］−４−［［［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−ローメチルエチル）３−キノリニル
］エチニル］メトキシホスフィニル］ブタン酸メチルエ
ステル （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキシルアミ
ン（１：１）塩（４，５０１１Ｊ、７．１２３ミリモル
）（４，３９０９，６，９５ミリモル）をＥＬＯＡｃお
よび５％ＫＨ９ＯＡ間に分配する。ＥＬＯＡｃ層を５％
ＫＨ８Ｏ，で３回、次いで塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ２）、濾過して無色油状物（ホスフィン酸モノメチ
ルエステル）を得る。油状物を乾燥ＣＨ！　Ｃ１２２（
１２ｘＱ’）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ノエチルトリメチルソ
リルアミン（２，７０ｘ＆、　　２，０７９．１４．２
５　ミリモル）で処理する。室温で１．７５時間撹拌後
、溶媒を真空除去し、残渣を乾燥ベンゼン（２０肩Ｃ）
と共沸する。残渣を乾燥ＣＨｔＣ１２！（１２ｚＱ）に
再溶解し、−１０℃に冷却し、ＤＭＦ　２滴および塩化
オキサリル（６７０μＱ）で処理する。
１５分後、溶液を室温まで加温し、さらに５０分間撹拌
する。次いで溶媒を除去し、黄色残ａ（ホスフィニルク
ロリデート）をベンゼン（２Ｏｆｆ□と共沸し、３０分
間真空乾燥する（オイルポンプ）。
一方、ＴＨＦ（１０１！＋２）中の３−エチニル−２（
４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）キ
ノリン（１，１８０９，４，０８ミリモル）の溶液を一
７８°Ｃでｎ−ＢｕＬｉ（１，５Ｍ／ヘキサン、２．７
５ＲＣ，４、１３ミリモル）で処理し、得られる茶色混
合物を３０分間撹拌する。アセチレンアニオン溶液を一
７８℃で、ＴＨＦ（９ｉ１２）中のホスフィニルクロリ
デートの溶液にカニューラを用いて２０分間に渡って滴
下する。得られる黄茶色混合物を一７８℃で４５分間撹
拌し、次いで５０％飽和Ｎｒ１．ＣＱて反応を停止する
。溶液を室温まで加温し、■（１０で希釈し、飽和Ｎ　
ａＨＣＯ３に注ぐ。
水相をＥｔｔＯで３回抽出する。Ｅ　ｔ　＊　０層を合
せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｓ　ｓ　０４）、ｍ過
する。暗茶色残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、
メルク５ｉｏｔ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで
１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、（Ｓ）−３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシｌ−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
メトキシホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（１，
８９８ｇ、６４％）を無色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝Ｏ，ｌ　４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）Ｈ，（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニ
ル）４−（ｌ−メチルエチル）−３−キノリニル］エチ
ニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステル ＴＨＦ（１２１１２）中の（Ｓ）−３−［［（１、１−
ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシ］−１［［
［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエ
チル）−３−キノリニル］エチニル］メトキシホスフィ
ニル］ブタン酸メチルエステル（７２９幻、０．９９７
ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド（１，０Ｍ／ＴＨＦ１３．０ｘＩ２．３．０ミリモル
）およびＨＯＡｃ（３０４３１９，５，０６ミリモル）
の混合物を室温で２０時間撹拌する。
溶液を０℃に冷却し、５％ＫＨＳＯ，で反応を停止し、
ＥｔＯＡｃで２回抽出する。集めたＥＬＯＡｃ層を５％
ＫＩＳＯ，で２回、次いで塩水で１回洗浄する。合わせ
た水性層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出し、初めのＥＬＯＡ
ｃ層と合わせる。乾燥（ＮａｔＳ０、）、次いで濾過後
、溶媒を除去して、黄色油状物を得る。油状物をＥｔ＊
ＯおよびＥｔＯＡｃに溶解し、過剰のジアゾメタンで３
０分間処理する。ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタン
を分解し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ，，４０％アセトン／
ヘキサン）に付し、（Ｓ）−４−［［［２−（４−フル
オロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−キノ
リニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル（３４９１９，７２％）
を白色油状泡状物で得る。
ＴＬ、Ｃ：Ｒｆ＝０．３８（１：１−７セ）ン：ヘキサ
ン）１　、　（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフ
ェニル）４−（１−メチルエチル）−３−キノリニルコ
エチニル］ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒドロキシ
ブタン酸ジリチウム塩 ジオキサン（５，５肩Ｑ）中のＣ９）−４−［［［２−
（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）
−３−キノリニル］エチニル］メトキシホスフィニルコ
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（３３３ｆ９
．０．６８９ミリモル）の溶液を室温にて１ＮＬｉＯＨ
（２，０８１１２，２，０８ミリモル）で処理し、次い
でアルゴン下混合物を５５℃で１時間加熱する。溶媒を
蒸発させ、残渣を）ｒｔｏ（２００Ｒ（１）、２５％Ｍ
ｅＯＨ／　Ｈｔｏ　（１００ｘＱ）および５０％ＭｅＯ
Ｈ／　Ｈ＊Ｏ（２５０ｘｄ）で連続的に溶離するＨＰ−
２０のクロマトグラフィーに付す。所望の両分を集め、
蒸発し、残渣をＨ２Ｏに入れ、凍結乾燥して（Ｓ　’）
−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）４−（１−
メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム
塩（３１４ｍｇ、９２％）を白色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒ４＝０．４６（７：２：１．１−ＰｒＯＨ：
ＮＨ，ＯＨ：Ｈ２Ｏ） 実施例６ （Ｓ）−４−［［２−［４−（４〜−フルオロフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピ
リジニル］エチル］ヒトａキシホスフイニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造ニーＡ、［３Ｓ、
４（２月−３−［［（夏、１−ジメチルエチル）−ジフ
ェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィ
ニル］ブタン酸メチルエステル および （Ｓ）−３−［［１、ｌ−ジメチルエチル）ジフェニル
ンリル］オキシ］−４−［［２−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］エチル］メトキシポスフィニル］ブ
タン酸メチルエステル （Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ］−４−［［［４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジニル］エチニルコメトキシホスフィニル］ブ
タン酸メチルエステル（１，０１６ｇ、ｌ、３６ミリモ
ル）（実施例４の記載に準じて調製）をＭｅＯＩ−１（
２０ｘＣ）に溶解し、混合物をアルゴン下にパージする
。プラチナ／炭素（５％ＰＬ、／Ｃ，３１ａｍ９）を次
に加え、混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置内で４０ｐｓ
ｉにて１６時間水素添加する。溶液をセライトで濾過し
、濾液を除去してクロマトグラフィー（フラッシュ、メ
ルクＳｔｏｗ、２０％アセトン／ヘキサン）に付し、［
３Ｓ、４（Ｚ）］−３−［［（１、ｌ−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［４−（
４−フルオロフェニル）−２（Ｉ−メチルエチル）−６
−フェニル−３−ピリジニルコニテニル］メトキシホス
フィニル］ブタン酸メチルエステル（７９５３１９，７
８％）を無色泡状物で得る。さらに、所望の（Ｓ）−３
−［［１、１ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ］−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジ
ニル〕エチル］メトキシホスフィニル］ブタン酸メチル
エステル（９５１９，９％）もまた無色泡状物で得る。
［３Ｓ、４　（Ｚ）］−３−［［（１、１−ジメチルエ
チル）−ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［
４（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ピリジニルコニテニル］メトキ
シホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（７８１１９
，１，０４ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、溶液を５％
Ｐｔ／Ｃ（３８６１Ｎｇ）で処理してパール装置ξで４
日間４０ｐｓｉで水素添加する。溶媒を濾別して得られ
る残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉ
ｎ！、２Ｑ％アセトン／ヘキサン）に付して、所望の（
Ｓ）−３−［［（１、Ｉ−ジメチルエチル）ノフェニル
シリル］オキシ１−４−［［２−［４（４−フルオロフ
ェニル）−２−、（＋−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］エチル］メトキノホスフィニル］ブ
タン酸メチルエステル（Ｉ４４Ｉｇ、１８％）と未反応
の［３Ｓ、４　（Ｚ）］−３［［（１，１−ツメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキノ］−ｌｉ　−［［２−
［４，−（４−フルオロフェニル）２−（１〜メチルエ
チル）−６−フェニル−３ピリジニル」エチニル］メト
キシホスフィニルコブタン酸メチルエステル（５４６！
９）を得る。
ｒ３ｓ、４（Ｚ）］−３−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ノフェニルンリル］オキン］−４−［［２−［４（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホ
スフィニルブタン酸メチルエステルＴＬＣ：Ｒｆ＝Ｏ，
＋　６（２０％７セトン／ヘキサン）（Ｓ）−３−［［
（１、ｌ−ジメチルエチル）ジフェニルンリル］オキシ
］−４−［［１−［４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１〜メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリミジ
ニル］エチル］メトキシホスフィニル］ブタン酸メチル
エステルＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（２０％アセトン／ヘ
キザン）Ｂ、（Ｓ）−１［［２−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル
３−ピリジニル］エチル］メトキンホスフィニル〕３−
ヒドロキシブタン酸メチルエステルＴＨＦ（４Ｊ！１２
）中の（Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル）オキシ］−４−［［２−［４−（４−
フルオロフェニル）−２〜（ｌ−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジニル］エヂル］メトキンホスフィ
ニル］ブタン酸メチルエステル（２７８Ｒｇ、０３７ミ
リモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
（１、０Ｍ　／　Ｔ　ＨＰ　。
１籾、１１ミリモル）およ°びＨＯＡｃ（ｌ　ｌ　ｌｕ
？、１．８５ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹ｒ
１！する。溶液に冷ト■、０を加えて反応を停止し、Ｉ
ｔＯＡｃで２回抽出する。集めたＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎ
　ａ　ｔｌ　ＣＯ２および塩水で洗浄する。乾燥（Ｎ　
ａ　ｔＳｏ、）、次いで濾過後、溶媒を除去して、油状
物を？１．）る。油状物をクロマトグラフィー（フラッ
シュ、メルク５ｉＯｚ、５０％アセトン／ヘキサン、次
いで７０％アセトン／ヘキサン）に付し、（Ｓ）４−Ｃ
［２−［４−（４−フルオロフェニル−２−（Ｉメチル
エチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチル］メ
トキンホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチル
エステル（１６８ｉｇ、８８％）を無色泡状物で得る。
’Ｉ’ＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（１：ｌ−アセトン：ヘキ
サン）Ｃ，（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロ
フェニル）−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル
３−ピリジニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩ジオキサン（３，
５ｉＱ）中の（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エニルコメトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（１７７ｘｇ
、０．３４５ミリモル）の溶液を室温にてｌ　ＮＬｉ０
Ｈ（１，０５ｍ（１，１，０５ミリモル）で処理し、次
いでアルゴン下混合物を５７℃で１．３時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残渣を８２０（３００ｍＱ’ｌ、２５
％ＭｅＯＨ／　Ｈｔｏ　（１００ＪＩ＋２）および５０
％ＭｅＯＨ／　Ｈ２０（２５０ｒｔｔＱ）で連続的に溶
離するＩ−Ｉ　Ｐ　−２０のクロマトグラフィーに付す
。所望の両分を集め、蒸発し、残渣をｌ−Ｉ、０に入れ
、凍結乾燥して（Ｓ）−４−［［１−［４（４−フルオ
ロフェニルｌ−２−（＋−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ノリチウム塩（１５６肩９
．８５％）を白色固体で得る。
ＴＬＣ：ｌ１＝０．４０（７：２：ｌ　、１−ＰｒＯＨ
：Ｎ１−（、ＯＨ：　Ｈ、Ｏ） 実施例７ （Ｓ、Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−
ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造： Ａ、（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニル）−３（２−
ヨードエチニル）−２−（１−メチルエチル）＝６−フ
ェニルピリジン トリー１−ブチルスタンニルヒドリド（１，９０ｉＱ）
中の３−エチニル−４−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン（１，
５００９，４，フロミリモル）（この製造法は実施例４
に記載）およびＡ　Ｉ　ＢＮ（１４ｘ９）の混合物を１
２０℃まで急速に加熱する。加熱して４分後、混合物を
さらにＢｕｓＳｎｌ−１（０，４３！１２）で処理し、
反応物の温度を１３０℃まで上げる。およそ１４Ｉｌ＋
９のＡＩＢＮを反応混合物に、加熱開始後０．５．１．
５および２．５時間後に加える。４時間後混合物を室温
まで冷却し、Ｅｔ＊Ｏ（４０ｘ（りで希釈し、固体１　
ｔ（１，９２９，７，５６ミリモル）で処理する。暗色
の反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯｓ中１０％のＮａＳＯ３で反応を停止する。各
層を振とうし、分離する。エーテル層を塩水で洗浄し、
乾燥（ＮａＳＯａ）、濾別して黄色油状物を得る。フラ
ッシュクロマトグラフィー（メルクＳｉＯ！、１％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン、次いで１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）に付して、（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（２−ヨードエチニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニルピリジンを固体で得る。固体を熱ヘ
キサンから再結晶して、（Ｅ）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（２−ヨードエチニル）−２−（１〜メ
チルエチル）−６−フェニルピリジン１．４３８ｇを得
る。母液からさらに０．１９９の化合物が得られ、生成
物の合計量は１．６２８９（７７％）である。
ｍ、ｐ、１１１．０〜１１２．３℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
Ｂ、（Ｓ、Ｅ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［４’−（
４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）６
−フェニル−３−ピリン三ル］エチニル］メトキシホス
フィニル］ブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４−（ヒド
ロキシメトキシホスフィニル）３−［［（１、１−ジメ
チルエチル）ジフェニルンリル］オキシ］ブタン酸メチ
ルエステル・ジシクロヘキンルアミン（１：１）塩（４
，５’０１９．７．１２３ミリモルＸ２．０００９．３
．■７ミリモル）［本実施例７の最後の記載にりじて調
製］をＥｔＯＡｃおよび５％ＫＩＳＯ，間に分配する。
ＥｔＯＡｃ層を５％ＫＨ３Ｏ，で３回、次いで塩水で洗
浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ　ＳＯ４）、濾過して無色油状物
（ホスフィン酸モノメチルエステル）を得る。油状物を
乾燥ＣＩ−ＬＣＩ２ｔ（７肩Ｑ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルトリメデルシリルアミン（１゜２０顛、０．９２
９．６゜３３ミリモル）で処理する。室温で１時間撹拌
後、溶媒を真空除去し、残渣を乾燥ベンゼン（２０ｕＩ
２）と共沸する。残渣を乾燥ＣＨｔｃｆ２ｔ（７ＲＱ）
に溶解し、１０℃に冷却し、ＤＭＦ’　１滴および塩化
オキサリル（３２０μｍ２）で処理する。１５分後、溶
液を室温まで加温し、さらに５０分間撹拌する。次いで
溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニルクロリデート）
をベンゼン（２０ｉＱ）と共沸し、３０分間真空乾燥す
る（オイルポンプ）。
一方、ＴＨＦ（２ｉ１２）中の（Ｅ）−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（２−ヨードエチニル）−２（１
−メチルエチル）−６−フェニルピリジン（８２７幻、
１．８６ミリモル）の溶液を、−７８℃でＴ　ＨＦ　（
７ＲＱ）中のｔ−ＢｕＬｉ（１，７Ｍ／ペンタン、２．
２０ＪＩＩ１２．３．７４ミリモル）の溶液に２分間か
けて滴下する。得られる深赤色混合物を２５分間撹拌し
、−１００℃に冷却する。ビニルアニオン溶液を一１０
０℃で、ＴＨＦ（９ｉ（２）中のホスフィニルクロリデ
ートの溶液に３０秒間に渡って滴下する。得られる橙色
混合物を一１００℃で５分間、７８℃で３０分間撹拌し
、次いで５０％飽和ＮＨ，ＣＱで反応を停止する。溶液
を室温まで加温し、Ｈ２Ｏで希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３に注ぐ。水相をＥ　ｔ　ｔ　Ｏで２回抽出する。Ｅ
　ｔｗｏ層を合せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２
）、濾別する。得られる黄色油状物をクロマトグラフィ
ー（フラッシュ、メルクＳ　ｉｃｆ、　　１５％アセト
ン／ヘキサン、次いで２０％アセトン／ヘキサン）に付
し、（Ｓ、Ｅ）−３−［［（１，１−ツメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキン］−４−［［２−［４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６
−フェニル３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］ブタン酸メチルエステル（８２６ｙＬ　５９％
）をオフホワイト泡状物で得る。
ＴＩ、Ｃ：Ｒｒ＝０．２８（２０％アセトン／ヘキサン
）Ｃ，（Ｓ、Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］エテニルコメトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル゛目−ＩＦ（
１０，Ｗ＋２）中の（Ｓ、Ｅ）−３−［［（１，１ジメ
チルエチル）ジフェニルンリル）オキシコ−４［［２−
［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニルコニテニル］メト
キシホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（８２６Ｂ
、１．ＩＯミリモル）の溶液をＨＯＡｃ（３２０μＱ、
　３３６ｘｇ、５．６ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリド（１，０Ｍ／ＴＨＦ、３．
３村、３．３ミリモル）で処理する。室温で２２時間撹
拌後、溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ、に注ぎ入れ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出する。ＥｔｏＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥（
Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ−）、濾別して泡状物を得、これを連続
クロマトグラフィー（フラッシュ、メルク５ｉＯｙ、３
０％アセトン／ヘキサン（６５０ｍ１２）、次いで５０
％アセトン／ヘキサンで溶離）に付す。（Ｓ　、Ｅ）−
４−［［２−［４（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エ
チニル］メトキシホスフィニル］−３〜ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル（４９７１９，８８％）を白色輪状
泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．４０（１：１＝７セト：／：ヘキサ
ン）Ｄ、（Ｓ、Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エテニルコヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウムノオキサン（
５Ｒ（１）中のＣ５、Ｅ）−４−［［２−［４（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］メトキンホスフィ
ニルコ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（４７
４ｍ９．０．９３ミリモル）の溶液を室温にてＩ　ＮＬ
ｉ０ｌ−１（３，０ｇｇ、３．０ミリモル）で処理し、
次いでアルゴン丁混合物を５５℃で１５時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残渣をＨｔｏ　（２００ｘ１２）、２
５％ＭｅＯＨ／　Ｈｔ　Ｏ（１００、ＷＱ）および５０
％ＭｅＯＨ／　ｌ−１ｔＯ（２００１１Ｑ）で連続的に
溶離するＨＰ−２０のクロマトグラフィーに付す。所望
の両分を集め、蒸発し、残渣をＨ２Ｏに入れ、凍結乾燥
して（Ｓ　、Ｅ）−４−［［２−［４（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（４３１η、８
９％）を白色固体で得る。
１’ＬＣ：Ｒｆ＝０．４８（７：２：Ｌ　１−ＰｒＯＨ
：ＮＨ４ＯＨ：ＨｔＯ） （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキンルアミ
ン塩 １、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステル ｌａ、［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］　−］２．３．４−トリ
ヒドロキシブタン酸カルンウム塩水和 物Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ第５ｅ
ａｒｃｈ〜３０４頁（１９７９年）参照） Ｄ−イソアスコルビン酸４４．０９Ｃ２５０ミリモル）
の水（６２５ｘ（７）溶液に、炭酸カルシウム５０ｇを
加え、この懸濁液を０℃に冷やしく水浴）、３０％過酸
化水素１００ｘｄで少量づつ処理する。
混合物を３０〜４０℃（油浴）で３０分間撹拌する。
ダルコ（Ｄ　ａｒｃｏ）　ｌ　Ｏ９を加え、黒い懸濁液
を蒸気浴上、酸素放出が止まるまで加熱する。懸濁液を
セライトに通して濾過し、減圧下（４０℃浴）に蒸発さ
せる。残留物を水５０ｘ１２に溶解し、蒸気浴上で加温
し、溶液が混濁するまでメチルアル］−ルを加える。ゴ
ム状に沈澱した固体を濾集して風乾し、粉末状白色固体
として所望のカルシウム塩３０．８３６９＜７５．２％
）を得る。ＴＬＣ：イソプロビルアル］−ルー水酸化ア
ンモニウム−水（７：２：１）、ｒｔｒ＝ｏ、ｉｃ＋、
ＰＭＡｏｌｂ、［５−（Ｉｔ＊、Ｒ＊）］−］２．４−
ジブロモ３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルポック
（Ｂｏｃｋ、Ｋ）ら：Ａｃｔａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉ
、ｃａ（Ｂ）第３７巻３４１〜３４４頁（１９８３年）
参照）１１り記ｌａ項のカルシウム塩３０ｇを酢酸２１
０ｘ（２中３０〜３２％臭化水素に溶解し、室温で２４
時間撹拌する。この褐色溶液にメタノール９９０＊１２
を加え、−夜撹拌する。混合物を蒸発させ、得られたオ
レンジ色の油状物をメチルアル］−ル７５ｔｎＱに溶解
して２．０時間還流し、蒸発させる。残留物を酢酸エチ
ル１００ｉＣと水の間に分配し、有機層を水（２回）と
食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発さ
せ、明オレンジ色の油状物として粗ジブロミド体２２．
８３９（９０，５％）を得る。ＴＬＣ：酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）、［＝０．６９、ＵＶおよびＰＭＡ。
ｌｃ、（Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メ
チルエステル （ｌｂ項の製造法と同様（同法参照））酢酸エチル３７
０酎と氷酢酸３７ｍＱ中、前記ジブロミド体２０．８０
９Ｃ７５，４ミリモル）と無水酢酸ナトリウム２Ｌ１９
の溶液（アルゴン雰囲気下）を、５％パラジウム／炭素
１．３０９で処理し、この黒色懸濁液を水素（１気圧）
下、水素の吸収を監視しながら撹拌する。２時間経過し
て水素吸収が終結した後、混合物をセライトに通して濾
過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗
った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、褐
色油状物として粗ジブロモエステル体を得る。
この粗油状物を別のバッチ（ジブロミド体３６．７７９
から出発）と合し、減圧下に蒸留し、透明油状物として
所望の標記ブロモエステル体２５．７７９（６１，３％
）を得る。沸点７９〜８０℃（１，０ｍｍＨｙ）。ＴＬ
Ｃ：酢酸エチル−ヘキサン（１：ｌ）、Ｒｒ＝０．４４
、ＰＭＡ。
元素分析、Ｃｓ　Ｈａ　Ｏ３Ｂ　ｒとして、Ｃｆ−Ｉ　
　　　Ｂ　ｒ 計算値：３０．４８；４，６　ｏ；、ｉ　ｏ、ｓ　６実
測値＋２９．７６；４．５０；３９．８６２、（Ｓ）−
４−ブロモ−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル］オキシ］ブタン酸メチルエステル 前記１０項のブロモヒドリン４．０９Ｃ２０，４ミリモ
ル）、イミダゾール６．９４ｇ（５，０当量）および４
−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）１２ｏ（０
，００５当量）の乾燥ＤＭＦ４０ｉ１２溶液を、ｔ−ブ
チルジフェニルシリルクロリド５．８４ＭＱ（１，１当
量）で処理し、この均質な混合物をアルゴン雰囲気下、
室温で一夜撹拌する。混合物を５％硫酸水素カリウムと
酢酸エチルの間に分配し、有機層を水および食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、透明で粘稠
な油状物として粗シリルエーテル体９゜３２ｇ（１’ｏ
％）を得る。ＴＬＣ：ヘキサンー酢酸エチル（３：１）
、Ｒｆシリルニーｆ−ルー０．７５、ＵＶおよびＰＭＡ
０３、（Ｓ）−４−ヨード−３−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジフェニルシリルコオキシ］ブタン酸メチル
エステル 前記８２項の粗プロミド体９．３２９＜２０１ミリモル
）のメチルエチルケトン（４人シーブで乾燥）６０ｍ（
ｌ溶液を、ヨウ化ナトリウム１５．０６ｇ（１００，５
ミリモル、５．０当量）で処理し、黄色懸濁液をアルゴ
ン雰囲気下に５．０時間還流する。
混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、濾過して濾液を
希亜硫酸水素ナトリウム（無色となるまで）および食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させて黄色油状物１０．１７９を得る。粗油状物をシリ
カゲル６００ｇ上、フラッシュクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−塩化メチレン（３：　１　’）で溶離す
ることにより精製する。
生成物の分画を合して蒸発させ、無色透明で粘稠な油状
物として所望の標記ヨウ化物７．６９１ｇ（７４，２％
、双方の段階の全収量）を得る。ＴＬＣ：ヘキサンー酢
酸エチル（３：１）生成物、Ｒｆ＝０゜７５、ＵＶおよ
びＰＭＡ（注−生成したヨウ化物は出発臭化物と共通の
斑点）。
４、（Ｓ）−４−ジイソプロピルオキシホスフィニル）
−３−［［（１，１−ジメチルエチル）ンフェニルンリ
ル］オキン］ブタン酸メチルエステル１１’ｊ　記３項
ノヨウ化物２１．７０９（４５，Ｉ　ミＩＪモル）を高
度減圧下、３０分間撹拌する。新しく蒸留したホスホン
酸トリイソプロピル９３．９２９（１１３，３７ｔｘＱ
、、　０．４５１モル）を−度に加え、この混合物をア
ルゴン雰囲気下、１５５℃の油浴上、１６．５時間撹拌
、加熱する。次いで混合物を室温に冷やす。短経路（ｓ
ｈｏｒｔ　ｐａｔｈ）蒸留（１０ｍｍＨ９）、次いでク
ーゲルロール蒸留（０，５０ｍｍＨ９，１００℃、８時
間）により過剰単のホスホン酸トリイソプロピルおよび
揮発性反応生成物を留去する。
更にフラッシュクロマトグラフィー（９５ｎ＋ｍ径のカ
ラム、６”／メルクシリカゲル、ヘキサン／アセトン／
トルエン（６／３／Ｉ）溶離剤、２“７分流速、５０ｘ
Ｑ分画）により生成物を精製し、透明粘稠な油状物とし
て標記イソプロピルホスホネート体１７．６８９（３３
，９６ミリモル、７５％収率）を得た。ＴＬＣニジリカ
ゲル、Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／アセトン／トルエン
（６：３：ｌ））。
’Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＱ３）６７
．７　（１−７，６５（ｍ、４Ｈ）７．４５〜７．３５
（ｍ、６１（） ４．５７〜４．４４（ｍ、３Ｈ） ３．５９（ｓ、３Ｈ） ２．９４および２．８８（２ｘｄ、ｌｌ−１，Ｊ＝３．
７Ｈｚ） ２．６５および２．６０（２ｘｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　
７．４Ｈｚ） ２．２４〜ｌ、８７（ｍの連続、２Ｈ）１．１９および
１．１２（２ｘｄ、＋２８．Ｊ＝６３Ｈｚ） １．０１（ｓ、９Ｈ） ５、（Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキンホスフィニル）
−３−［［（１，１〜ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシコブタン酸メチルエステル・シンクロヘキシ
ルアミン（１：ｌ）塩 ６ＮＮ１３のイソブロビルポスホネート１０．６６ｙ（
３０，５ミリモル）を乾燥塩化メチレン８０１１ρ中、
アルゴン雰囲気下に室温で撹拌する。この溶液に、ビス
トリメデルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦ
Ａ）８．４４９ＣＢ、７１肩Ｑ、３２゜８ミリモル）を
５分間に渡って滴加し、次いでトリメチルンリルブロミ
ド（ＴＭＳ　Ｂｒ）７．８４９（６７５ｘＣ，５１，３
ミリモル）をＸ０分間に渡って滴加する。室温で２０時
間撹拌後、混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液２００
籾を加えて反応を停止さけ、１５分間強く撹拌する。水
層を酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合して食
塩水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃
縮する。残留物をトルエン５０ｚｆ２と共に２回共沸す
る。生成した沈澱をトルエン中に懸濁する。濾液を濃縮
し、共沸／濾過操作を繰返えす。得られた濾液を減圧下
に蒸発させ、次いで吸引しながら高６ん圧下に５時間保
持する。得られた粘稠で透明なｉ＋Ｉ＋状物を乾燥ピリ
ジン５０ｍ９中、アルゴン雰囲気下に室温で撹拌する。
この溶液にノノクロヘキシルカルボノイミド（Ｄ　ＣＣ
）４．６５９（２２、６ミリモル）を添加処理し、次い
でメタノール１．３１９（１，６７ｍＱ、　４１．０ミ
リモル）を加える。室温で２０時間撹拌後、反応混合物
を焼結ガラスロート中、セライトパッドに通して濾過す
る。酢酸エチルでセライトを洗い、濾液と合して減圧下
に蒸発させる。残留物を酢酸エチルに再溶解し、５％硫
酸水素カリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗う。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥１７、濾過して濾液を濃
縮し、トルエンと２回共沸し、トルエン中に＠澗して濾
過する。この濾液を再び濃縮、共沸、濾過して濾液を減
圧に蒸発させ、高度減圧下に６時間放置し、透明で粘稠
な油状物としてホスホネートモノエステル体１０．２９
（収率〉１００％）を得る。ＴＬＣニジリカゲル、Ｒｆ
＝０．５０（ｎ−プロパツール／水酸化アンモニウム／
水（７：２：ｌ））。このホスホネートモノエステル［
ｌ、２１ｇを吸引して高度減圧下に４時間保持して１．
１６ｇ（２，５７ミリモル）を得る］を乾燥エチルエー
テル１ＯｙｘＱに溶解し、シンクロヘキシルアミン０゜
４８１ｙ（０，５２８ｍＱ、２．６５ミリモル）を滴加
する。得られた均質な溶液を室温で７時間放置し、有意
な結晶を生成させる。混合物を一２０℃で１６時間保持
後、室温に加温して濾過する。結晶を冷乾燥エチルエー
テルで洗い、次いで五酸化リン上、吸引して高度減圧下
に１８時間保持する。続いてこの結晶を４５℃で吸引し
て高度減圧下に４時間保持し、白色粉末状固体として標
記ジシクロヘキンルアミン１．２５９（１，９８ミリモ
ル、収率７７％）を得た。融点１５５〜１５６℃。ＴＬ
Ｃニジリカゲル、ｒＬｆ＝０．５７（２０％メタノール
／塩化メチレン）。
’に■　・　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　ＣＣ５
）：δ７．７１〜７．６５（ｎ＋、４１１）７．４０〜
７．３２（ｍ、６ｌ−１） ４．０２（＋ｎ、　ｌ　Ｈ） ３．５２（ｓ、３Ｈ） ３．２８および３．２２（ｍ、ＩＨ） ３．１　１（ｄ、３Ｈ，Ｊ４　１Ｈｚ）２．７７〜２．
６４（ｍ、２１１） ２．６２〜２．５６（ｍ、ＩＨ） １．９２〜１．０８（ｍの連続、２２Ｈ）１．００（ｓ
、９Ｈ） 質量スペクトル：（Ｆ　ＡＢ）６３２　（Ｍ＋　Ｈ）”
Ｉ　Ｒ：（ＫＢｒ）３４６６〜３４５７　（広い）３０
４６．３０１６．２９９７．２９３７．２８５Ｈ．２８
３６．２７９８．２７２１．２７０４．２６３３．２５
３３．２４４７、１７３６．１４４９、１４３５、１４
２６．１３７９、１２４３．１２３１、ｌ　１９１．１
１０７、１０７４．１０６１　、　　ｌ　０５１　、８
２０Ｇ肩−１元素分析、ＣｙＨｓｔＯｅＰＳｉ＠Ｃｔｔ
ＨｔｓＮとして、 計算値：Ｃ，６４，６３；Ｈ，８，６１，Ｎ、２．２２
、実測値：Ｃ，６４，５１，Ｈ，８，４９，Ｎ、２．１
　Ｂ。
実施例８ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
−（ｌ−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジ
リチウム塩の製造： Ａ、２−アミノフェニル４−フルオロフェニルメタン 還流冷却器および滴下ロートを具備した５００ｘＯ容三
ソ首フラスコにＭｇターニング（’ｒ　ｕｒｎｉｎｇＸ
　２．８　ｏ＠１０．１１５モル）および乾燥ＥｔｔＯ
（３５ｘＱ）を入れろ。Ｅｔ、０（２０ｆｆ１２）中の
ｌ−ブロモ−４フルオロベンゼン（１８，５ｇ、０．１
０６モル）の溶液を滴下ロートに入れ、およそ１５％分
をＭｇ／　Ｅｔｔｏ混合物に加える。いったん発熱反応
が開始すれば（超音波が必要であるカリ、アリールプロ
ミド溶液をおだやかな還流を維持するような速度で加え
る。滴下終了後、混合物をさらに３０分間還流し、次い
で０℃に冷却する。乾燥Ｅｔ、０（２０Ｊｌｌり中の２
−アミノベンゾニトリル（５，００９，０，０４２モル
）の溶液を１０分間かけて滴加し、濃黄色のスラリーを
得る。得られる混合物を室温まで暖め、−夜撹拌する。
次いで、溶液を０℃まで冷却し、２Ｏ％ＬＩ　Ｃ（！（
５０１ｆｆ）で注意して反応を停止する。５分間撹拌し
た後、１０％ＮａＯＨ（７０ｘＱ）で溶液を塩基性にし
、水性層をＥｔ、Ｏで３回抽出する。合わせたＥｔ２０
層を集め、塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）Ｌ、濾
別して橙色油状物を得る。油状物をクロマトグラフィー
（フラッシュ、メルク５ｉｆｔ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）に付し、担２−アミノフェニル４−フルオロフ
ェニルメタノン（〜ｌ）および反応するイミン（〜５．
８ｇ、Ｒｆ＝０．２８．３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
を得る。イミンにＩＯ％ＨＣＱ（１００ｊ！ｅ）および
シリカゲル（７５０ｍ９）を加えて撹拌する。次いで混
合物をＮａＯＨペレヅト（１４ｇ）で塩基性にし、水性
層を２回抽出する。Ｅｔ、０層を合わせて塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎ　ａ！　Ｓ　０４）シ、濾別して固体を得る
。
この固体を粗２−アミノフェニル４−フルオロフェニル
メタノンと合せ、熱ＥｔＯＨ／Ｈ１Ｏで再結晶し、分析
上純粋な２−アミノフェニル４−フルオロフェニルメタ
ノン（３，２８９，３６％）を黄色結晶で得る。
ｍ、ｐ、（２５，２〜１２７．４℃） Ｔ　Ｌ　Ｃ：Ｒ４＝　０　、４１　（３０％ＥｔＯＡｃ
／　ヘキサ７）Ｂ、４−（フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル 氷酢酸（１４ｆｆ１２）中の２−アミノフェニル４−フ
ルオロフェニルメタノン（３，０５１ｇ、１４ミリモル
）、イソブチリル酢酸エチル（２，２４ｇ、１４ミリモ
ル）および濃Ｈ！Ｓ　０４（０、１４＊１２）の混合物
を４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＬ
Ｏ（６０ｆｆ９）中（１）　ａ　Ｎ　ｌ−Ｉ　４０１−
１　（２１ｘＱ＞（Ｄ水冷溶液に注ぐ。得られる混合物
をＥｔｔｏで２回抽出し、ｒ＝ｔｔｏ層を合せてＩ］、
０と塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＮａｔＳ　０４）、濾
過して橙色油状物を得る。
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク５ｉＯ
ｚ、２Ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、４−（フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル（３，２１２ｇ、６８％）
を淡黄色油状物で得、これを−夜減圧下に置きゆっくり
と固化する。
ｍ、ｐ、６５．４−６９．０℃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｃ，４−（４−フルオロフェニル）−２−（１メチル
エチル）−３−キノリンメタノールＥｔｔＯ（５ｘ１２
）中の４−（フルオロフェニル）−２（１−メチルエチ
ル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（３，０
１８ｇ、８，９４ミリモル）の溶液を０℃にて、Ｅｔｓ
Ｏ（２２ｉ（り中のＬ　１Ａ（Ｈ＊（６８９ｘ９．１８
．０ミリモル）のスラリーに加える。２．５時間後、溶
液の反応を停止し、Ｈ，Ｏで希釈し、水性層をＥｔ、Ｏ
で３回抽出する。Ｅｔ、０抽出物を合せ、塩水で洗浄し
、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）、濾別する。得られる油
状物を３０％Ｅ２ＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし
、白色固体を得る。固体を集め、濾液を濃縮し、ヘキサ
ンでトリチュレートして更に固体を得る。集めた固体を
熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、純粋な４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−
３−キノリンメタノール（ｔ、５１６ｇ）を白色結晶で
得る。母液を別にして再度熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃから
再結晶して合計２．０３９９Ｃ７７％）の４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１メチルエチル）−３−キノ
リンメタノールを得る。
ｍ、ｐ、　１３２．５〜ｂ ’ｌ’Ｌ、Ｃ：Ｒｆ＝０．２２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）１）、１−（４−フルオロフェニル）−２−（
１メチルエチル）−３−キノリンカルボキノアルデヒド デスーマーヂンパーヨージナン（１，０１８９，２，４
０ミリモル）を乾燥ＣＨｔｃＱｆＣＩ　２　ｘ（２）ｌ
：溶解し、ｔ−ブタ／　−ル（１７８ｚｙ、２．４０ミ
ＩＪ−Ｅ−ル）で処理し、得られる混合物を室温で１５
分間撹拌する。次いで、ＣＨ！　Ｃ＆ｔ（８ｍｆ２）中
の４−（４−フルオロフェニル）−２−（＋−メチルエ
チル）３−キノリンメタノール（５３９ａ９．１．８２
ミリモル）の溶液を加える。２５分後、溶液をＥｔ。
０（４０ｇ９）およびＩ　ＮＮａ０Ｈ（２５３１１２）
で希釈し、次いでさらに５分間撹拌する。各相を分離し
、水層をＥｔｔＯで抽出する。有機層を合せ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３および塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ
２）、濾過して黄色固体を得る。フラッシュクロマトグ
ラフィー（メルク５ｉｎ２．４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）に付し、４−（４−フルオロフェニル）２−（１−
メチルエチル）−３−キノリンカルボキシアルデヒド（
４９１ＪＩ９．９２％）を白色固体で得る。熱ヘキサン
から再結晶して分析上純粋な物質を得る。
０１．１）、　１２０．４−１２２．２℃ＴＬＣ：Ｒｒ
＝０．４７（２０％ＥＬＯＡｃ／ヘキザン）Ｅ、３−（
２，２−ノブロモエテニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）キノリン ＣＨｔ　ＣＱｔＣ２０ｘ（り中の四臭化炭素（１２，６
２０ｇ、３８．０ミリモル）の溶液をＣＨｔＣＩＬ（１
４０ＲＱ）中の４−（４−フルオロフェニル）−２−（
１−メチルエチル）−３−キノリンカルボキシアルデヒ
ド（７，３９４９，２５，２ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン（１９８６Ｌ　７５．７ミリモル）の冷
（−１０℃）溶液に１０分間に渡って加える。添加終了
後、混合物を２０分間撹拌し、次いで飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓで反応を停止し、ＣＨｔ　ＣＱ　ｔで２回抽出する
。有機層を合せ、塩水で洗浄し、乾燥ＣＮａｔｓＯ４）
、濾過し、５０＋１２１：＃縮する。
残渣をＥ　ｔ　＊　Ｏでトリヂュレートし、沈澱したト
リフェニルホスフィンオキシトを濾別する。濾液を除去
して残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳ
ｉｎ、、２Ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して３−（
２，２−ジブロモエチニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）キノリン（１１，５
５６ｇ、１０２％理論値）を淡黄色泡状油状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｆ、３−エチニル−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）キノリン乾燥ＴＨＦ（１４０
Ｒ０，）中の３−（２，２−ジブロモエチニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−２（ｌ−メチルエチル）キ
ノリン（２５，２ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却し
、１分間に渡ってｎＢｕＬｉ（１，６Ｍ／ヘキサン、３
３酎、５２．８ミリモル）で処理する。−７８℃で１時
間撹拌後、暗茶色溶液を飽和Ｎ　ｌ−１、ＣＱで反応を
停止し、室温まで加温し、Ｈ、Ｏで希釈し、Ｅｔ、０で
抽出する。
Ｅ　ｔ　ｔ　Ｏ抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａｌ
Ｓ　０４）、濾別して黄色油状物を得る。油状物を熱ヘ
キサン中でボイルした後、冷却（−１５℃）して、３−
エチニル−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１メ
チルエチル）キノリン（５，１９８ｇ）を黄色結晶で得
る。母液を除去してクロマトグラフィー（フラッシュ、
メルク５ｉｎｓ、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、
熱ヘキサンから再結晶して更に生成物を得る。合計６．
９７３９Ｃ９３％）の３−エチニル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（＋−メチルエチル）キノリンを得
る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（ｌ　Ｏ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）Ｇ、（Ｓ）−３−［［（１、ｌ−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３−キノ
リニル］エチニル］メトキシホスフィニル］ブタン酸メ
チルエステル （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキシルアミ
ン（１：ｌ）塩（４，５０１９，７，１２３ミリモルＸ
４．４５Ｈ９．７．０５ミリモル）［実施例７の最後の
記載に準じて調製コをＥｔＯＡｃおよび５％ＫＩＩＳＯ
，間に分配し、濾過して無色油状物（ホスフィン酸モノ
メチルエステル）を得る。
油状物を乾燥ＣＨｚＣＬ（１５酎）に溶解し、Ｎ　、　
Ｎジエチルトリメデルシリルアミン（２，７０ｍ５．２
．０７ｇ、１４．２５ミリモル）で処理する。室温で１
時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を乾燥ベンゼン（
１５１（りと共沸する。残渣を乾燥Ｃ１１２ＣＩＬ（１
２ｍ１２）に溶解し、−１０℃に冷却し、ＤＭＦ２滴お
よび塩化オキサリル（６７７μＱ）で処理する。１５分
後、溶液を室温まで加温し、さらに５０分間撹拌する。
次いで溶媒を除去し、黄色残渣（ボスフィニルクロリデ
ート）をベンゼン（２０１Ｑ）と共沸し、３０分間真空
乾燥する（オイルポンプ）。
一方、ＴＨＦ（１０ｍ１２）中の３−エチニル−４（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）キノ
リン（１，２００９，４，１５ミリモル）の溶液を一７
８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍ／ヘキサン、２．８５ｍ
Ｑ、　４．５６ミリモル）で処理し、得られる明茶色混
合物を３０分間撹拌する。アセチレンアニオン溶液を一
７８℃で、ＴＨＦ（１２ｘｃ）中のホスフィニルクロリ
デートの溶液にカニューラを用いて１分間に渡って滴下
する。得られる黄茶色混合物を一７８℃で３０分間撹拌
し、次いで５０％飽和ＮＨ４Ｃ１２で反応を停止する。
溶液を室温まで加温し、Ｈ，Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３に注ぐ。水相をＥＬ、Ｏで２回抽出する。Ｅｔ、０
層を合せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）
、濾過する。
残渣をクロマトグラフィー（）、ラッシュ、メルクＳｉ
ｎ、、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでｌ：ｌのＥ
ＬＯＡｃ／ヘキサン）に付し、（Ｓ）−３−［［（１、
！−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシコ４−
　［［［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メ
チルエチル）−３−キノリニル］エチニル］メトキシホ
スフィニル］ブタン酸メチルエステル（１゜８００ｇ、
６０％）を無色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｈ，（ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル
）２−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニ
ル］メトキンホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステル ＴＩＩＦ（１４＋Ｑ）中の（Ｓ）−３−［［（１、ｌ−
ジメチルエチル）ジフェニルンリル）オキソ］−４−［
［［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
エチル）−３−キノリニル］エチニル］メトキノホスフ
ィニル］ブタン酸メチルエステル（１，０４１＠、４４
ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド（１，０Ｍ／ＴＩＩＦ、５，７ｘＱ、５７ミリモル）
およびｔ（ＯＡＣ（５２５ｍ９．８．７３ミリモル）の
混合物を室温で１８時間撹拌する。溶液を５％Ｋ　ＩＩ
　Ｓ　ＯおよびＥｔＯＡｃに分配４゛る。各相を振とう
後、分離して、ＥｔＯＡｃ層を再度５％ＫＩＩＳＯ，で
洗浄する。合わせた水層をＥｔＯＡｃて２回逆抽出する
。ＥｔＯＡｃ層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ
ｔ　Ｓ　Ｏ４）ずろ。溶媒を濾別して、油状物を得ろ。
ｎｌ＋状物を冷Ｅ　ｔｔｏ　：Ｅ　ｔｏ　Ａｃ（１：１
）に溶解し、過剰のノアジメタンで３０分間処理・４′
る。■ｌ０ＡＣを加えて過剰のりアゾメタンを分解する
。残渣をクロマトグラフィー（フラッノユ、メルク５ｉ
Ｏ１，４０％アセトン／ヘキサン、次いでｌ；ｌアセト
ン／ヘキサン）に付し、（Ｓ）−４［［［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キ
ノリニル］エチニル］メトキンホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステル（６１２ｍｇ、９１％
）を油状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（１：１＝７セトン；ヘキサン
）１　、　（Ｓ）−４−［［［４〜（４−フルオロフェ
ニル）２−（ｌ−メチルエチル）−３−キノリニル］エ
チニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブ
タン酸ジリヂウム塩 ジオキサン（４，０ｘＱ）中の（Ｓ）〜４−　［［［４
−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）〜３−キノリニル］エチニル］メトキンホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（２８５屑
９．０．５９　ミリモル）の溶液を室温にてｌＮＬｉ０
Ｉ（（２，０５Ｒ１２，２，０５ミリモル）で処理し、
次いでアルゴン下混合物を５５℃で１．５時間加熱する
。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ，Ｏ（２００ｘＱ）、２５
％ＭｅＯｔｌ　／　ＩＩ　ｔｏ　（１００ＭＱ）および
５０％ＶＩ（！ＯＩＩ、／　Ｉｔ、Ｏ（２００ｙｔｔ１
２）で連続的に溶離する１−ＩＰ−２０のクロマトグラ
フィーに付す。所望の両分を集め、蒸発し、残渣をｌ−
１、Ｏに入れ、凍結乾燥して（Ｓ）−４〜［［’４−（
４−フルオロフェニル）２＝（ｌ−メチルエチル）−３
−キノリニルコエチニル１ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸ノリヂウム塩（２４３１９，８
４％）を白色固体で得る。
′Ｉ゛１、Ｃ：１ｊｒ＝０．４１（７：２：ｌ、１−Ｐ
ｒＯＩ（：Ｎ１１４０１１　：Ｉｌ　、Ｏ） 実施例９ （Ｓ）−４−［’［４−（４−フルオロフェニル）２−
（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］ヒ
ドロキノポスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸・Ｎ
−オキノド・ノリヂウム塩の製造Δ、　（Ｓ）−４−［
［［４−（４−フルオロフェニル）２−（１−メチルエ
チル）−３−キノリニル］エチニル１メトキンΣ１；ス
フイニル］−３−ヒドロギツプタン酸メチルエステル・
ｌ−オキシド乾燥ＣＨｚＣ１２２（＋　８　ｒＩＱ）中
の（Ｓ　）−４−［［［４（４−フルオロフェニル）−
１−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル
］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸
メチルエステル（３３２ご９．０．ロアミリモル）（実
施例８の記載に準じて調製）およびｍ−ＣＰＢＡ（８０
〜８５％、５Ｈ５ｍｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌す
る。
さらに、ｍ−ＣＰＢＡ（２７７ｍ９）を加え２時間撹拌
を続ける。混合物をＥｔ、Ｏで希釈し、ＮａｔＳＯｓ２
．０５ｙを含有する飽和Ｎ　ａＨＣＯ＊　５０　ｍＱて
洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）
、濾別して、橙茶色残渣を得る。残渣をクロマトグラフ
ィー（フラッシュ、メルクＳ１０　ｔ、４０％ヘキサン
／アセトン、次いで３０％ヘキサン／アセトン）に付し
、（Ｓ　）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）
−２−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニ
ル］メトキシホスフィニルコ−３ヒドロキシブタン酸メ
ヂルエステル・ｌ−オキシド（２２６ｙ、６８％）を粘
稠油状物で得ろ。
’ｒＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（１：Ｉ−アセトン：ヘキサ
ン）Ｂ、（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニ
ル）２−（ｌ−メチルエチル）−３−キノリニル］エチ
ニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸・Ｎ−オキシド・ジリチウム塩ジオキサン（３，０
酎）中の（Ｓ　）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）３−キノリニル］エ
チニル１メトキシホスフィニル１−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル（２２０１ｇ、０．４４ミリモル）
の溶液を室温にてｌＮＬｉ０１１（１，９ｍ（１，１，
９ミリモル）で処理し、次いでアルゴン下混合物を５５
℃で１時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残渣をＨｔ　Ｏ（２００ｘＱ）、２５
％ＭｅＯＨ／　Ｈｔｏ　（Ｉ　ＯＯｘＱ）および５０％
Ｍ　ｅ　０ｆ−１／　［−１ｔ　Ｏ（２００Ｉ！７りで
連続的に溶離するＨＰ２０のクロマトグラフィーに付す
。所望の画分を集め、蒸発し、残渣をｔｒ　！　Ｏに入
れ、凍結乾燥して（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（＋−メチルエチル）−３−キノリ
ニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
ロキシブタン酸・Ｎ−オキシド・ジリチウム塩（１９６
Ｒ９，８５％）を濃黄色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（７：２：１，１−Ｐｒ０１１
：ＮＨ４ＯＨ：ＨｔＯ） 実施例１０ ［ａｓ、４（Ｅ）］ｉ−［［２−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−キノリニ
ルコニテニル］ヒドロキシホスフィニル］＝３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩の製造；Ａ、（Ｅ）−２−（
４−フルオロフェニル）−３（２−ヨードエチニル）−
４−（１−メチルエチル）キノリン トリーｎ−プチルスクンニルヒドリド（１，４０ｍＱ）
中の３−エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）キノリン（１、ＯＱＯｇ、３．
６４ミリモル）（この製造法は実施例５に記載）および
ＡＩＢＮ（１３肩９）の混合物を１１０℃まで急速に加
熱する。加熱して５分後、混合物をさらにＢ　ｕ３Ｓ　
ｎＨ（０、４’　１１１１２）で処理し、反応物の温度
を１３０℃まで上げる。およそ１０ＪＩ９のＡＩＢＮを
反応混合物に、０．５時間毎に加える。４５時間後、混
合物を室温まで冷却し、Ｅｔ、０（２５肩Ｃ）で希釈し
、固体１ｔ（３，０８ｇ、■２．２ミリモル）で処理す
る。暗色の反応混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３中１０％のＮａＳＯ３で反応を停止する
。各層を振とうし、分離する。エーテル層を塩水で洗浄
し、乾燥（ＮａＳＯｉ）、濾別して黄色油状物を得、冷
ヘキサンでトリチュレートして沈澱を得る。固体を熱ヘ
キサンから再結晶して、（Ｅ）−２−（４−フルオロフ
ェニル）３−（２−ヨードエチニル）−４−（１−メチ
ルエチル）キノリン１．４３８９を明黄色結晶で得る。
ｍ、ｐ、１４５〜Ｉ４７°Ｃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（６％ＥＬＯＡＣ／ヘキサン）
Ｂ、（Ｓ、Ｅ）−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］−４−［［２−［２−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−３キノリニル
］エチニル］メトキシホスフイニル］ブタン酸メチルエ
ステル （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］ブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキシルアミ
ン（１：１）塩（４，５０１ｇ、７，１２３ミリモル）
（１，５４８９，２，４５ミリモル）［実施例７の最後
の記載に準じて調製コをＥｔＯＡｃおよび５％Ｋ　ＨＳ
　Ｏ，間に分配する。ＥｔＯＡｃ層を５％ＫＨ９Ｏ，で
３回、次いで塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　Ｏ４
）、濾過して無色油状物（ホスフィン酸モノメチルエス
テル）を得る。油状物を乾燥ＣＨ＝ＣＨＬ（１０ｔｉＱ
）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジエチルトリメデルシリルアミン
（９３０μＣ，７１３ｙ、４．９１ミリモル）で処理す
る。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を乾
燥ベンゼン（ＩＯｆｆＣ）と共沸する。残渣を乾燥ＣＨ
ｔＣＱ２（ｌ　Ｏｍρ）に溶解し、−ｉｏ℃に冷却し、
ＤＭＦ２ａおよび塩化オキサリル（２３５μＱ）で処理
する。１５分後、溶液を室温まで加温し、さらに５０分
間撹拌する。
次いで溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニルクロリデ
ート）をベンゼン（２０肩Ｃ）と共沸し、３０分間真空
乾燥する（オイルポンプ）。
一方、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　（２尻Ｑ）中の（Ｅ）−２−（
４−フルオ〔Ｊフェニル）−３−（２−ヨードエチニル
）−４（１−メチルエチル）キノリン（６００Ｍ、１．
４４ミリモル）の溶液ヲ、−７８℃でＴＨＦ’（７！０
中のＬ−ＢｕＬ　ｉ（１、７Ｍ／ペンタン、１．７８Ｒ
Ｑ１３．０３ミリモル）の溶液に２分間かけて滴下する
。
得られる茶緑色混合物を２０分間撹拌し、−１００”Ｃ
に冷却する。ビニルアニオン溶液を一１００’Ｃテ、Ｔ
Ｉ−ＩＰ（Ｉ　０ｉ１２）中のホスフィニルクロリゾ−
１・の溶液に３０秒間に渡って滴下する。得られる橙色
混合物を一１００℃で１０分間、−７８℃で２０分間撹
拌し、次いで５０％飽和ＮＨ，ＣＱで反応を停止する。
溶液を室温まで加温し、ＨｔＯて沿釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３に注く。水相をＥｔ、０で２同抽出ずろ。Ｅｌ２Ｏ
層を合せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔＳ　Ｏ４）、
濾別する。得られる黄色油状物をクロマトグラフィー（
フラッシュ、メルクＳｉＯ２，２０％アセトン／ヘキサ
ン、次いで３０％アセトン／ヘキサン）に付し、（Ｓ　
、Ｅ）−，３−［（１。
１−ジメチルエチル）ノフェニルシリル］−１−［［２
−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチル
エチル）−３−キノリニル］エチニル］メトキシホスフ
ィニル］ブタン酸メチルエステル（５６１ｍ９．５４％
）を白色泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（１：２＝アセトン：ヘキサン
）ｃ、（Ｓ、Ｅ）−４，−［［２−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−キノリ
ニル］エチニル］メトキシホスフィニル］−３ヒドロキ
シブタン酸メチルエステル ＴＨＦ（１０Ｒ＋２）中の（Ｓ、Ｅ）−３−［（１，１
−ジメチルエチル）ノフェニルンリル］−４−［［２−
［２（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチ
ル）−３−キノリニル］エチニル］メトキシホスフィニ
ル］ブタン酸メチルエステル（５４２ＴＲ９，０７４９
ミリモル）の溶液をＨＯＡｃ（２１５１ｔＱ、　２２６
１９．３．フロミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリド（１，０Ｍ／ＴＨＦ。
２．２５ｘ＆、２．２５　ミリモル）で処理する。室温
で２２時間撹拌後、溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３に注ぎ
入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗
ｋ、乾燥（ＮａｔＳＯｔ）、濾別して、ｉｌＪ状物を得
、これを連続クロマトグラフィー（フラッシュ、メルク
Ｓｉｎ、、ｌｌｌ−アセトン・ヘキサン、次いで２０％
アセトン／ヘキサンで溶Ｍ）に付す。（ＳＥ）−４−１
［２−［２−（４−フルオロフェニル）／Ｉ−（ｉ−メ
チルエチル）−３−キノリニル］エチニル］メトキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
（２６５Ｒ９，７３％）を白色泡状物で得る。
′■゛１、Ｃ：ｒＬｆ＝０．２８（１：Ｉ−アセトン、
ヘキサン）１）　　［３９，４（Ｅ）］−４−［［２−
［１−（４−フルオ〔ノフェニル）−１（１−メチルエ
チル）−３ギノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 ノオキサン（３肩Ｑ）中の（Ｓ　、Ｅ）−４−［［２−
［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエ
チル）−３−キノリニル］エチニル］メトキンホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（２５
５肩９．０．５２５ミリモル）の溶液を室温にてｌ　Ｎ
Ｌｉ０Ｈ（１，９０次ｆ２，１．９０ミリモル）で処理
し、次いでアルゴン下混合物を５５℃で１２５時間加熱
する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ。
０（２００ＩｌｔＱ、）、２５％ＭｅＯＨ／　ＨｔＯ（
＋　００　ｆＩＱ）および５０％ＭｅＯＨ／ＨｔＯ（２
００５＋１２）で連続的に溶離するＨ　Ｐ　−２０のク
ロマトグラフィーに付す。所望の両分を集め、蒸発し、
残渣を１−（、Ｏに入れ、凍結乾燥して［３Ｓ　、４　
（Ｅ）］−４−［［２−［２（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニ
ル］ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒドロキシブタン
酸ジリチウム塩（２３２ｍ９．８９％）を白色固体で得
る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（７：２：１１ｉ−ＰｒＯＨ：
ＮＨ、ＯＨ：　Ｈｔｏ　） 実施例１１ ［３Ｓ、４（Ｅ）］−４−［［２−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キノリ
ニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩の製造ニーＡ、（Ｅ）−４−
（４−フルオロフェニル）−３（２−ヨードエチニル）
−２−（１−メチルエチル）キノリン トリーｎ−ブチルスタンニルヒドリド（２，１ｉ１２）
中の３−エチニル−４−（４−フルオロフェニル）２−
（１−メチルエチル）キノリン（１，５００９，５，１
８ミリモル）（この製造法は実施例８に記載）およびＡ
　Ｉ　ＢＮ（１５Ｒ９＞の混合物を１２０℃まで急速に
加熱する。加熱して３分後、混合物をさらに１３ｕａｓ
ｎＨ（０，６ｍ１２）で処理し、反応物の温度を１３０
℃まで上げる。およそｌ５Ｒ９のＡＩＢＮを反応混合物
に、加熱開始後、０．５、ｌおよび２時間後に加える。
２．５時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ、ｏ（３
０霞Ｑ）で希釈し、固体ｔ、（３゜８６９．１５．２ミ
リモル）で処理する。暗色の反応混合物を１時間撹拌し
、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３中１０％のＮａＳＯ３で反
応を停止する。各層を振とうし、分離する。エーテル層
を塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳ　０４）、濾別して液体
／固体残渣を得ろ。残渣をクロマトグラフィー（フラッ
シュ、メルク５ｉＯｙ、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離）に付して、僅かに不純な（Ｅ）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（２−ヨードエチニル）−２−（１
メチルエチル）キノリンを固体で得る。固体を熱ヘキサ
ンから再結晶して、（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（２−ヨードエチニル）＝２−（ｌ−メチル
エチル）キノリン（１，７２８ｇ、８０％）を明黄色結
晶で得る。
ｍ、ｐ、１２９．４〜１３１”ｃ ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．２２（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
Ｂ、（Ｓ、Ｅ）−３−［［（１，＋−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３−
キノリニル］エチニル］メトキシホスフィニルコブタン
酸メチルエステル （Ｓ）−４−（ヒドロギシメトキシホスフィニル）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリルコオ
キシコブタン酸メチルエステル・ジシクロヘキシルアミ
ン（１：ｌ）塩（４，５０１９，７，１２３ミリモルＸ
３．８６ｇ、６．■１ミリモル）［実施例７の最後の記
載に準じて調製］をＥｔＯＡｃおよび５％ＫＨ９Ｏ，間
に分配する。ＥｔＯＡｃ層を５％Ｋ１−ｌ５Ｏ，で３回
、次いで塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａｙｓｏ４）、濾過し
て無色曲状物（ホスフィン酸モノメチルエステル）を得
る。曲状物を乾燥ｃｔ−ｔｔｃＱ−（１５ｚσ）に溶解
し、Ｎ、Ｎ−ジエチルトリメチルンリルアミン（２，３
２ｉ１！、　　１．７８ＳＦ、１２，２ミリモル）で処
理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣
を乾燥ベンゼン（２０！１２）と共沸する。残渣を乾燥
Ｃｔｌ＊Ｃ＋２ｔ（１５ｘ１２）に溶解し、−１０℃に
冷却し、ＤＭＦ２滴および塩化オキサ！Ｊル（５９０ｔ
ｔ（１，８５ＨＲ９，６，７６ミリモル）で処理する。
１５分後、溶液を室温まで加温し、さらに５０分間撹拌
する。次いで溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニルク
ロリデート）をベンゼン（２Ｏ肩ｇ）と共沸し、３０分
間真空乾燥する（オイルポンプ）。
一方、Ｔ　ＨＦ　（３ｍＱ）中の（Ｅ）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（２−ヨードエチニル）−２−
（１−メチルエチル）キノリン（１，５００ｍｇ、３゜
５９ミリモル）の溶液を、−７８℃でＴＨＰ（ｌ　０Ｒ
Ｑ）中のｔ−ＢｕＬｉ（１，７Ｍ／ペンタン、４．４０
ｉＱ、７．４８ミリモル）の溶液に３分間かけて滴下す
る。得られる深緑色混合物を２０分間撹拌し、１００℃
に冷却する。ビニルアニオン溶液を１００℃で、ＴＨＦ
（１５ｉｃ）中のホスフィニルクロリデートの溶液に１
分間に渡って滴下する。得られる混合物を一１００℃で
１０分間、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで５０％飽
和Ｎ　Ｈ４ＣＱで反応を停止する。溶液を室温まで加温
し、Ｈｔ　Ｏで希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３に注ぐ。
水相をＥｔｔ。
で２回抽出する。Ｅｔ、０層を合せ、塩水で洗浄し、乾
燥（ＮａｔＳ　０４）、濾別する。得られる黄色油状物
をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルクＳｉＯ２，
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１：Ｉ＝ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）に付し、（Ｓ　、Ｅ）−３−［［（１。
１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−、
ｉ　−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−２（
ｌ−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］メト
キシホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（１，６１
５９，６２％）をオフホワイト泡状物で得る。
′Ｉ”ＬＣ−ｒｔｒ＝０．２８（１：Ｉ−アセトン；ヘ
キサン）Ｃ，（Ｓ、Ｅ）−４−［［１−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（＋−メチルエチル）−３−キ
ノノニル１エチニル］メトキンホスフイニル」−３ヒド
ロキンブタン酸メチルエステル １’＋１１”（１４奸）中の（Ｓ、Ｅ）−３−［［（１
，１ノメグ・ルエチル）ノフェニルンリル］オキソ］−
４’［２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１
−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］メトキ
ノポスフィニル］ブタン酸メチルエステル（１１３６９
，１５７ミリモル）の溶液をＩ−ＴＯＡｃ（４５０７ｉ
、４７２１Ｉｇ、７，９ミリモル）およびテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオリド（１，０Ｍ／１゛ｌｌ、
５．４０ｘ（！、５，４０ミリモル）て処理セる。室ｉ
：ＩＡで１８時間撹拌後、溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を塩
水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）、濾別して油状物を
（１、Ｉ、これを続いてクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、メルク５ｉＯｙ、ｌ：ｌ−アセトン・ｌ＼キサンで
溶離）に付す。（Ｓ　、Ｅ）−４−［［４，−［２−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３
−キノリニル］エチニル］メトキンホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（７０９巧、９３
％）を無色油状物で得る。
’ｒＬｃ：Ｒｒ＝０．３２（１：１−アセトン：ヘキサ
ン）Ｄ、［３Ｓ、４（Ｅ）］−４−［［２−［４−（４
−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３
＝キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 ノオキサン（３屋Ｑ）中の（Ｓ、Ｅ）−４−［［２−［
４（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル
）−３−キノリニル］エチニル］メトキンホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（２４０ｍ
ｇ、０．４９６ミリモル）の溶液を室温にてＩ　ＮＬｉ
０Ｈ（１，７０ｙＱ、　　１．７０ミリモル）で処理し
、次いでアルゴン下混合物を５５°Ｃで１゜５時間加熱
する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ，０（２００村）、２
５％ＭｅＯＨ／Ｈ，Ｏ（１００ｍのおよび５０％ＭｅＯ
Ｈ／　Ｈｔ　Ｏ（２００ｍＱ）で連続的に溶離ずろ）（
Ｐ−２０のクロマトグラフィーに付す。
Ｒ望の両分を集め、蒸発し、残渣を０１０に入れ、凍結
・記載して［３Ｓ、４（Ｅ）ト」−Ｃ［２−４４−（４
−フルオロフェニル）−２−（＋−メチルエチル）３−
キノリニル］エチニルＪヒドロキシホスフィニル］−：
３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（２１０ｑ、８６
％）を白色固体で得ろ。
ゴＬ　　Ｃ：Ｉ（ｆ＝　　０　．３　６（７：２　　：
　　ｌ　　１１−ＰｒＯＩｌ：ＮＩＩ　４Ｌ’）　Ｉｔ
　：Ｈ、Ｏ） 実施例１２ （Ｓ）−４−［［Ｅ２−（，４−フルオロフェニル）＝
ｌ（＋−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニルジ
ヒドロキンポスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸・
ｌ−オキシド・ジリチウム塩の製造Δ　（Ｓ）−４−［
［［２−（−１−フルオロフェニル）・１−（１−メチ
ルエチル）−３−キノリニル］エチール１メトキノホス
フィニル］−３−ヒト［Ｊキンブクン酸メチルエステル
・ｌ−オキシド乾燥ＣＩ、ＣＬ（２０ｍの中の（Ｓ）−
４−［［［２（４フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ルエチル）−３−キノノニル１エチニル］メトキンホス
フイニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（
４８６Ｒ９、ｌ、００ミリモル）（実施例５の記載に塾
じて調製）およびｍ−ＣＰＢＡ（８０〜８５％、８４６
η）の溶液を室温で１５時間撹拌する。混合物をＥｔ、
Ｏで希釈し、ＮａＳ　Ｏ３４、０９を含有する飽和Ｎ　
ａＨＣＯｓ　７０　ｙｉＱで洗浄する。有機層を塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ！　Ｓ　Ｏ−）、濾別して、黄色
油状物を得る。油状物をクロマトグラフィー（フラッシ
ュ、メルク５ｉＯｙ、４０％ヘキサン／アセトン）に付
し、（、Ｓ　）−４−［［［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（１−メチルエチル）−３−キノノニル１エ
チニル］メトキンホスフイニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル・ｌ−オキシド（４０４究９．８１
％）を明黄色油状泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒ１＝０．１５（１：１　＝７セ）ン：ヘキサ
ン）ｓ、（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニ
ル）４−（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチ
ニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸・Ｉ−オキシド・ジリチウム塩ジオキサン（５，０
＋Ｃ）中の（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１−メチルエチル）３−キノリニル］エ
チニル］メトキシホスフィニルコ−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル（３９５ＪＩ９．０．７９　ミリモ
ル）の溶液を室温にてｌＮＬｉ０Ｈ（３，０ｘ１２．３
．０ミリモル）で処理し、次いでアルゴン下混合物を５
５℃で１．２５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を
Ｈｔｏ　（２００ｍ１２＞、２５％ＭｅＯＨ／　ＨｔＯ
（１００ｍ（りおよび５０％ＭｃＯＨ／ＨｉＯ（２００
ｘ（りで連続的に溶離するＩ−ＩＰ−２０のクロマトグ
ラフィーに付す。所望の両分を集め、蒸発し、残渣をＩ
Ｉ、Ｏに入れ、凍結乾燥して（Ｓ　）−４−［［［２−
（４−フルオロフェニル）４−（ｌ−メチルエチル）−
３−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジリチウム
塩（３３３肩９．８１％）を濃黄色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．３３（７：２：１，１−ＰｒＯＨ：
ＮＨ、ＯＩＩ：　Ｈ、Ｏ） 実施例１３ ［３Ｓ、４　（Ｅ）］−４−［［２−［４−（４−フル
オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キノ
リニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］３−ヒド
ロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジリチウム塩の製造： Ａ、（Ｓ、Ｅ）−４−［２−［［４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キノリニル
］エチニル］メトキシホスフィニル］−３ヒドロキシブ
タン酸メチルエステル・１−オキシド 乾燥ＣＨｙＣｉ２ｔ（２０１１１１２）中ノ（Ｓ　、Ｅ
）−４−［Ｃ２［４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］メ
トキシホスフィニルコ−３−ヒ′ドロキシブタン酸メチ
ルエステル（４３８１１ｇ、０゜９０６ミリモル）（実
施例ＩＩの記載に準じて調製）およびｍ−ＣＰＢＡ（８
０〜８５％、７５５ｍ９）の溶液を室温で２時間撹拌す
る。さらにｍ−ＣＰＢＡ（２８５ｍｇ）を加え、２．５
時間撹拌を続ける。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ
Ｓ　Ｏｓ　５　、０９を含有する飽和Ｎ　ａＨＣＯ３７
５ｉ１２で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ
　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）、濾別して、橙茶色残湾を得る。残
渣をクロマトグラフィー（フラッンユ、メルク５ｉＯ７
，３０％ヘキザン／アセトン、次いで１００％アセトン
）に付し、（Ｓ　、Ｅ）−４−［［２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３−キノ
リニル］エチニル］メトキンホスフィニルＬ−３−ヒド
ロキシブタン酸メチルエステル・Ｉ−オキシド（２９８
Ｍ９．６６％）を黄色ゴムとして得る。
′ｌ″ＬＣ：Ｉえｆ−０，１２（１：ｌ−アセトン：ヘ
キサン）１（、［３Ｓ、（４Ｅ月−４−［［２−［４−
（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−３−キノリニルコニテニル］ヒドロキシホスフィニル
］３−ヒドロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジリチウム
塩 ジオキサン（４，０ｘＱ）中のＣ５、Ｅ）−４−［［２
［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
チル）−３−キノリニル」エチニル］メトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（２８
２ｘｙ、０．５６ミリモル）の溶液を室温にてＩ　ＮＬ
ｉ０Ｈ（＋　、８ｘＱ、１．８ミリモル）で処理し、次
いでアルゴン下混合物を５５°Ｃ８で１゜５時間加熱す
る。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｌ　、　Ｏ（２００１１
Ｑ）、２５％ＭｅＯ［−１／ＩＩｔＯ（１００ｘＱ）お
よび５０％ＭｅＯＨ／　Ｈｔ　Ｏ（２００ｘ（りで連続
的に溶離するＨ　Ｐ−２０のクロマトグラフィーに付す
。
所望の両分を集め、蒸発し、残渣をＨ、Ｏに入れ、凍結
乾燥して［３Ｓ　、（４Ｅ）］−４−［［２−［４−（
４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）３
−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジリチウム塩
（２６０ｘｙ、８８％）を濃い青みがかった黄色の固体
で得る。
’１’ＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（７：２：１，１−ＰｒＯ
Ｔ（：Ｎ１−１．ＯＨ：Ｈ２Ｏ） 実施例１４ （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）４−
（ｌ−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル
］エチニル］ヒドロキシホスイニル］−３ヒドロキシブ
タン酸ジリチウム塩の製造Ａ、３−（２，２−ジブロモ
エチニル）−２−（４フルオロフェニルｌ−４−（１−
メチルエチル）６−フェニルピリジン ｃ　ｏ　ｔ　ｃ　ＱｔＣｓ村）中の四臭化炭素（２，８
６６ｇ、８．６４ミリモル）の溶液をＣｔｉｔｃｃｔ（
３０肩１２）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−
（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジンカ
ルボキノアルデヒド（＋、８４０９．５．フロミリモル
）（調製法は実施例３に記載）およびトリフェニルホス
フィン（４，５９０９，１７，５ミリモル）の冷（−１
０”Ｃ）溶液に、１０分間に渡って加える。添加終了後
、冷却浴を除去し、混合物を２０分間撹拌する。溶液を
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｚで反応を停止し、Ｃ）［ｔＣＬで
２回抽出する。有機層を合せ、飽和ＮａＨＣＯ３て洗浄
し、乾燥（Ｎ　ａｖ　Ｓ　Ｏａ）、濾過し、農縮ケろ。
濃縮液をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク５ｉ
Ｏｙ、１・ｌ　＝　ＣＨｔ　ＣＱ　ｔ　：ヘキサン）に
付し、３−（２，２−ジブロモエチニル）−２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）６−フ
ェニルピリジン（２，７０１ｇ、９９％）を無色固体で
得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（１：１＝ＣＨ＊ＣＣｔ：ヘキ
サン） ８．３−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン 乾燥ＴＩ−ＩＦ（２５ｉ＋１２）中の３−（２，２−ジ
ブロモエチニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン（２６
７７９，５，６３ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却し
、１分間に渡ってｎ　−ＢｕＬ　ｉ（１、６Ｍ／ヘキサ
ン、７．７５ＲＣ，１２，４ミリモル）で処理する。−
７８℃で１時間撹拌後、深緑色溶液を飽和ＮＨ，ＣＩ２
で反応を停止し、室温まで加温し、Ｈ１’で希釈し、Ｅ
ｔ＊Ｏで１回抽出する。Ｅｔｔｏ抽出物を合せ、塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ！　ｓ　ｏ　ａ）、濾過して黄色
固体を得る。固体を最小量の熱ヘキサンから再結晶して
、分析上純粋な３−エチニル２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジ
ン（１，５７２ｇ、８９％）を黄色結晶で得る。
ＴＬＣ：ｎｆ＝０．３３（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
Ｃ，（Ｓ）−３−［［（１，１−ツメチルエチル）ジフ
ェニルンリル］オキシ］−４−［［［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチニルコメトキシホスフィニル
］ブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４−（ヒドロキシメ
トキシポスフィニル）−３−［［（１，１−ツメチルエ
チル）ジフェニルシリル］オキシ］ブタン酸メチルエス
テル・ジンクロヘキンルアミン（１：ｌ）塩（４，５０
］９．７．１２３ミリモル）（２，０１Ｂ９．３，１９
ミリモル）［実施例７の最後の記載帛じて調製コをＥｔ
ＯＡｃおよび５％ＫＩＳＯ，間に分配する。ＥｔＯＡｃ
層を５％Ｋ　１１　Ｓ　Ｏ，で３回、次いで塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ｓｏ４）、濾過して無色油状物（ホス
フィン酸モノメチルエステル））を得る。油状物を乾燥
ＣＨ。
Ｃａ２（１５籾）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジエチルトリメチ
ルンリルアミン（１，２２′ＲＣ，０，９４ｇ、６．４
４ミリモル）で処理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を
真空除去し、残渣を乾燥ベンゼン（１０ｍ（１）と共沸
する。残渣を乾燥ＣＨｔＣ１２ｔ（ｌ　０ｘ（１）に再
溶解し、−１２℃に冷却し、ＤＭＰ２滴および塩化オキ
サリル（３０７μＱ、４４７肩９．３５２ミリモル）で
処理する。１５分後、溶液を室温まで加温し、さらに４
５分間撹拌する。溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニ
ルクロリデート）をベンゼン（２０ｆｆＱ）と共沸し、
３０分間真空乾燥する（オイルポンプ）。
一方、ＴＨＦ（８肩Ｃ）中の３−エチニル−２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）６−フ
ェニルピリジン（５９９１！？、１．９ミリモル）の溶
液を一７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍ／ヘキサン、Ｉ
　、３０＊Ｑ、　２．０８ミリモル）で処理し、得られ
る鮮緑色混合物を３０分間撹拌する。アセチレンアニオ
ン溶液を一７８℃で、ＴＨＦ（１２ｘυ中のホスフィニ
ルクロリデートの溶液にカニューラを用いて２分間に渡
って滴下する。得られる黄茶色混合物を一７８℃で３５
分間撹拌し、次いで５０％飽和Ｎ　Ｉｌ、　Ｏｆｆで反
応を停止する。溶液を室温まで加温し、Ｈ，０で希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ１に注ぐ。水相をＥｔ、Ｏで１回抽出
する。Ｅｔｔ。
層を塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳ　０４）、濾過する
。
油状残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ、メルク５
ｉｎｓ、１　：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、（
Ｓ）−３−［［（１、ｌ−ジメチルエチル）ジフェニル
シリル］オキシ］−４−［［［１−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル３−
ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］ブタン
酸メチルエステル（７７３ｍｇ、５５％）を黄白色泡状
物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（４０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン
）Ｄ、（ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル
）４−（ｌ−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジ
ニル］エチニル］メトキシホスフイニルコ３−ヒドロキ
シブタン酸メチルエステルＴＩＩＦ（１２，ｍＱ）中の
（Ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル）オキシ］−４−［［［２（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］ブタ
ン酸メチルエステル（７５０Ｍｇ、１．００ミリモル）
、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１，Ｏ
Ｍ／ＴＨＦ、３゜５０ミリモル）およびＨＯＡｃ（３３
０ｔ９．５．５０ミリモル）の混合物を室温で１５時間
撹拌する。
溶液を５％ＫＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃ間に分配する。
各相を振とうし、分離し、ＥｔＯＡｃ層を５％ＫＨＳＯ
，で洗浄する。集めた水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出す
る。ＥｔＯＡｃ層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
ｔＳＯ４）する。濾過後、溶媒を除去して、黄色油状物
を得る。油状物をＥｔ、Ｏに溶解し、過剰のジアゾメタ
ンで２０分間処理する。
ＨＯＡｃを加えて過剰のジアゾメタンを分解し、溶媒を
減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー（フラッシュ
、メルクＳｉＯｘ、４０％アセトン／ヘキサン、次いで
ｌ：ｌのアセトン／ヘキサンで溶離）に付し、（Ｓ）−
４”−［［［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１
−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エ
チニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル（４４６肩９．８８％）を無色泡状
物で得る。
ＬＣ：１ｆ＝０．３４（１：ｌ−アセトン：ヘキサン）
Ｅ、（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３ピリジ
ニル］エチニルコヒドロキシホスフィニル］３−ヒドロ
キシブタン酸ジリチウム塩 ジオキサン（５酎）中の（Ｓ）−４−［［［２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニルコメトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（４３
６ｍｇ、０．８６ミリモル）の溶液を室温にて１ＮＬｉ
ＯＨ（２，６村、２．６ミリモル）で処理し、次いでア
ルゴン下混合物を５５℃で１５時間加熱する。溶媒を蒸
発させ、残渣をＨｔ　Ｏ（２０Ｏｆｆ＆）、２５％Ｍｅ
ＯＨ／　Ｈｔ　Ｏ（ｌ　ＯＯｍ１２）および５０％Ｍｅ
ＯＨ／ＨｔＯ（２５０ｘ（２）で連続的に溶離する）Ｉ
Ｐ−２０のクロマトグラフィーに付す。
所望の両分を集め、蒸発し、残渣をＨ，０に入れ、凍結
乾燥して（Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−
ピリジニルコエチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩（３６９幻、８４％
）を白色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｒ＝０．５７（７：２：１％ｉ　ＰｒＯＨ：
ＮＨ，ＯＨ：Ｈ，Ｏ） 実施例Ｉ５ ［３Ｓ、４（Ｅ）］−４−［［２−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩の製造： Ａ、（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３（２−
ヨードエチニル）−４−（１−メチルエチル）＝６−フ
ェニルピリジン トリーｎ−ブチルスタンニルヒドリド（１，４０ｚａ＞
中の３−エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−６−フェニルピリジン（７０
０ｍ９．２．２２ミリモル）（この製造法は実施例１４
に記載）およびＡＩＢＮ（１１ｆｆ９）の混合物を１２
０℃まで急速に加熱する。加熱して５分後、反応物の温
度を１４０℃まで上げ、およそ１２所のＡ　Ｉ　１３　
Ｎを反応混合物に、加熱開始後０５時間毎に加えろ。２
．５時間復温合物を室温まで冷却し、Ｅ　ｔｙｏ　（２
０ｍＱ＞で希釈し、固体ｌ２（２００ｉ７．７９ミリモ
ル）で処理する。暗色の反応混合物を１５時間撹拌し、
次いで、４ｇのＮａＳ　Ｏ７を含何する飽和ＮａＨＣＯ
ｙ　６０　ｍ、ρで反応を停止する。各層を振とうし、
分離する。エーテル層を塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ
，）、濾別して黄色油状物を得る。フラッシュクロマト
グラフィー（メルクＳｉ０，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ヘキザンで溶Ｍ）に付して、
（Ｅ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヨー
ドエチニル）−・ｌ−（＋−メチルエチル）−６−フェ
ニルピリジン（６７１ｍ９）を泡状物で得、同化する。
固体を熱ヘキサンから再結晶して、（Ｅ）−２−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ヨードエチニル）、１
−（＋−メチルエチル）−６−フェニルピリジン４８？
ｇを得ろ。母液からさらに１００！９の化合物が得られ
、生成物の合計量は５Ｈ２ｍ９（５９％）である。
ｍ、ｐ、　ｌ　ｌ　Ｏ４０１１０Ｃ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）Ｂ、（Ｓ、Ｅ）−３〜［［（１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］−４，−［［２−［２−
（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）
６−フェニル−３−ピリジニルコニテニル］メトキンホ
スフィニル］ブタン酸メチルエステル（Ｓ）−４−（ヒ
ドロキシメトキシホスフィニル）３−［［（１，１−ツ
メチルエチル）ジフェニルンリル］オキノ］ブタン酸メ
チルエステル・ジシクロヘキンルアミン（１：ｌ）塩（
４，５０＋９．７．１２３ミリモルＸ１．２１１ｙ、１
．９２ミリモル）［実施例７の最後の記載に準じて調製
コをＥｔ、ＯＡｃおよび５％Ｋ　ＨＳ　Ｏ、間に分配す
る。ＥｔＯＡＣ層を５％ＫＨＳＯ，で３回、次いで塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｘ　Ｓ　Ｏ４）、濾過して無色
油状物（ホスフィン酸モノメチルエステル）を得る。油
状物を乾燥ＣＨ２Ｇ＋！２（Ｉ　０ＷＱ）に溶解し、Ｎ
、Ｎ−ジエチルトリメチルノリルアミン（７２７μＱ、
　　５５Ｈ．７．９．３８４ミリモル）で処理する。室
温で１時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣を乾燥ベン
ゼン（１０，ｖＱ、）と」（沸する。残渣を乾燥Ｃ１４
−Ｃ１２，（Ｉ　Ｏ，ｖ（りに溶解し、−１０°Ｃに冷
却し、ＤＭＦ２滴および塩化オキザリル（Ｉ８４μＬ２
６８ｚｇ、２．１１ミリモル）で処理する。１５分後、
溶液を室温まで加、・７！　ｌｙ、さらに５０分間撹拌
ずろ。次いて溶媒を除去し、黄色残渣（ホスフィニルク
ロリデート）をベンゼン（＋０ｆｆ２）と共沸し、３０
分間真空乾燥する（オイルポンプ）。
一方、’ｉ’　Ｊ■Ｐ　（２ｚρ）中の（Ｅ）−２−（
４−フルオ［Ｊフェニル）−３−（２−ヨードエチニル
）−４（１−メチルエチル）−６−フェニルビリノン（
５０２ｍｇ、１１３ミリモル）の溶液を、−７８℃で１
”　１１　Ｆ　（６ｍＱ＞中のＬ−１３ｕＬｉ（Ｉ　、
７Ｍ／ペンタン、１．４Ｇｘ（！、２４８ミリモル）の
溶液に２分間かけて滴■する。混合物を２０分間撹拌し
、−１００°Ｃに冷却する。ビニルアニオン溶液を一１
００°Ｃで、ｉ’１（Ｆ（ＩＯ＊υ中のホスフィニルク
ロリデートの溶液に１分間に渡って滴下する。得られる
混合物を一１００℃で３０分間、−７８℃で３０分間撹
拌し、次いで５０％飽和ＮＨ４Ｃｆｆで反応を停止する
。溶液を室温まで加温し、ＨｔＯで希ｆｊりし、飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３に注ぐ。水相をＥｔ２０で２回抽出する
。Ｅｔ、０層を合せ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ２　
Ｓ　Ｏ４）、濾別する。得られる黄色油状物をクロマト
グラフィー（フラッシュ、メルク５ｉｎ２．１５％アセ
トン／ヘキサン、次いで２０％アセトン／ヘキサン）に
付し、（Ｓ、Ｅ）　−３−［［（１，（ジメチルエチル
）ジフェニルシリル］オキシ］−４［［：２−［２−（
４−フルオロフェニル）−１−（１メチルエチル）−６
−フェニル−３−ピリジニル］エテニルコメトキシホス
フィニル］ブタン酸メチルエステル（２５６１！９．３
０％）をオフホワイト泡状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（１：２＝アセトン：ヘキサン
）Ｃ，（Ｓ　　Ｅ）−４−［［２−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（＋−メチルエチル）−６−フェニ
ル−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸メヂルエステル’ｌ’　Ｉ
Ｉ　Ｆ　（７ＲＱ）中の（Ｓ、Ｅ）−Ｑ−［［（１、ｌ
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル）オキシ］−４−
［［２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１メ
チルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニ
ル］メトキシホスフィニル］ブタン酸メチルエステル（
２４１η、０．３２１　ミリモル）の溶液をｌｌ０Ａｃ
（９２ｕＱ、　９６ｍＷ、１．６１ミリモル）およびテ
トラ−１−プチルアンモニウムフルオリド　（１，０Ｍ
／ＴＨＦ、　　　９　６　３　　μＣ１０，９６３ミ　
リモル）で処理する。室温で１８時間撹拌後、溶液を飽
和Ｎ　ａ　Ｉ（ＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ
　Ｏ４）、濾別して油状物を得、これを連続クロマトグ
ラフィー（フラッシュ、メルク５１０１．１：Ｉ＝アセ
トン、ヘキサン、次いで１００％アセトンで溶離）に付
す。（Ｓ、Ｅ）−４−［［２−［２，−（４−フルオロ
フェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェニル
−３−ピリジニル］エチニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（１２４幻、
７６％）を無色油状物で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９（１：１−アセトン：ヘキサン
）Ｄ、［３Ｓ、４（Ｅ）］−４−［［２−［２−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−
フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 ジオキサン（２ｖ＋２）中の（Ｓ　、Ｅｌ−４−［［２
−［２（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエ
チル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］メ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸メチル
エステル（１２０１１ｇ、０．２３４幻モル）の溶液を
室温にてｌＮＬｉ０Ｈ（０，９肩＆、０．９ミリモル）
で処理し、次いでアルゴン下混合物を５５℃で１．５時
間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨｔＯ（２０（ｌ
ｊｌ１２）、２５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｉ（ｔ　Ｏ（１０
０ｉＱ）および５０％ＭｅＯＨ／ＨｔＯ（２００ｍＱ）
で連続的に溶離するＨＰ−２０のクロマトグラフィーに
付す。所望の両分を集め、蒸発し、残渣をＨ２Ｏに入れ
、凍結乾燥して［３Ｓ　、４　（Ｅ）］−４−［［２［
２−（４−フルオロフェニル）−４−（＋−メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニルコニテニル］ヒド
ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチ
ウム塩（１０Ｂ＋９．８６％）を白色固体で得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（７：２：Ｉ、１−ＰｒＯＨ：
ＮＨ−０１１：ＨｔＯ） 実施例１６〜５１ これまでに概略を述べたように、先の実施例に記載した
工程に従って、さらに以下に列挙する化合物を製造して
もよい。
１１　　　　　マ ＮａＯＰ　　ＣＨ２ＣＣ１１２Ｃ０Ｊａ実施例Ｎｏ。
［【］ Ｈ３ 式ｍ中、 ＡｍがＡｔ、ＸがＣ＝Ｃ（Ｅ）である化合物ＯＨＯ マ ＣＣＨ２ＣＣＨ２Ｃ０ｔＮａ 実施例Ｎ　ｏ。
［Ｉ］ 上記の化合物のＩＵＰＡＣ名は次の通りである。
６．　　（Ｓ）　−４−［［［４−（４−フルオロフゴ
ール）〜５−メヂルー２−（１−メチルエチル）６−フ
ェニル−３−ピリノニル］エチニル］ヒ・ロキノホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン浚ジナトリウム塩 ７、　　（Ｓ）　−４−［［［（４−フルオロフェニノ
）−２−（１−メチルエチル）　−５１−（−インテ［
１，２−ｂ］　ピリジン−３−イル］エチニル］ニトロ
キンホスフィニル］−３〜ヒドロキンブタｌ酸ジナトリ
ウム塩 ｉ８、　（Ｓ）−１［［［４−（４〜フルオロ３−メチ
ルフェニル）−２−（＋−メチルエチル）６−フェニル
−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 １９、　　（Ｓ）’　−４−［［［２−（１，１−ジメ
チルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ２０、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−チエニ
ル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ２１、　　（Ｓ）−４−Ｃ［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−５，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）
ベンゾ［ｈ　］キノリン−３−イル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウ
ム塩 ２２、（Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル
］ヒドロキシホスフィニル］３−ヒドロキシブタン酸ジ
ナトリウム塩２３、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−
フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−５，
６−ジフェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウ
ム塩 ２４、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル
フェニル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ２５、（Ｓ）−４−［［［６−［［＋、１°−ビフェニ
ル］−３−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−２
−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］
ヒドロキシホスフィニル］〜３ヒドロキシブタン酸ジナ
トリウム塩 ２６、（Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−
２−（１−メチルエチノリー３−ピリジニルコエチニル
ＪヒドロキシホスフィニルＪ３−ヒドロキシブタン酸ジ
ナトリウム塩２７、　　（Ｓ）−４−［［［２−（１，
１−ジメチルエチル）−１−（４−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エチニ
ルコヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
酸ジナトリウム塩 ２８、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−メチル−２−（ｌ−メチルエチル）３−ピ
リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシブタン酸・１−オキシド・ジナトリウム塩 ２９、　　（Ｓ）　−４−［［［２−（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６（２−
メチルフェニル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリ
ウム塩 ３０、　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニ
ル）　−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３
−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキシブタン酸・１−オキシド・ジナトリウム
塩 ３１、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６，７−ジヒドロ−２−（ｌ−メチルエチル）
−５Ｈ−１−ピリジン−３−イルコエチニル〕ヒドロキ
シホスフィニル」−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウ
ム塩 ３２、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１メチ
ルエチル）−３−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ３３、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロ３−
メチルフェニル）−２−（＋−メチルエチル）３−キノ
リニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシブタン酸・ｌ−オキシド・ジナトリウム塩 ３４、　（Ｓ）−４−［［［４−（１，１−ジメチルエ
チル）−２−（４−フルオロフェニル）−３キノリニル
］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シブタン酸ジナトリウム塩３５．　　（Ｓ）−４−［［
［２−（４−フルオロ３−メチルフェニル）　−１−（
１−メチルエチル）３−キノリニル］エチニル］ヒドロ
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリ
ウム塩３６、　　（Ｓ）−４−［［［４−（３，５−ツ
メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
ェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ３７、　（Ｓ）−４−［［［（４−フルオロフェニル）
　−２−（１−メチルエチル）−６−（２−ピリジニル
）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ３８、　　（Ｓ）−４−［［［（４−フルオロフェニル
）−６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１メチル
エチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホス
フィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 ３９、　　（Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル
フェニル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホ
スフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸・ｌ−オキシド
・ジナトリウム塩 ４０、（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロ−３−メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］−３５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４１、　　（３Ｒ，５９，６Ｅ）　−７−［４−（３，
５ツメチルフェニル−２−（＋−メチルエチル）６−フ
ェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸モノナトリウム塩４２、（３Ｒ，５Ｓ、６
Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル
）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピ
リジニル］３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸モノ
ナトリウム塩 ４３、（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）　−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル
）−６−フェニル−３−ビリノニル］−３，５−ジヒド
ロキン−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４４、（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［：２−　（４−フ
ルオロ−メチルフェニル）−４−（１〜メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］−３５−ジヒドロキ
シ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４５、（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１−メチルエチル）＝５．６−ジ
フェニル−３−ピリジニル］　−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩４６、（３Ｒ，５Ｓ
、６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−
（１−メチルエチル）５　Ｈ−インデノ　［１，２−ｂ
］　ピリジン−３−イル］−３，５−ノヒドロキシ−６
−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４７、（３ｒ（，５Ｓ、６Ｅ）−Ｌ−［４−（４−フル
オロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（ｌメチルエ
チル）ベンゾεｈキノリン−３−イル］−３，５−ジヒ
ドロキン−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４８、　　（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［２−（１，１
ツメデルエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６
−フェニル−３−ピリジニル］−３，５ノヒドロキンー
６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 ４９、　　（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［（４−フルオ
ロ−３−メチルフェニル）−２−（＋−メチルエチル）
−６−フェニル−３−ピリジニル］−３゜５−ジヒドロ
キン−６−ヘプテン酸・ｌ−オキシド・モノナトリウム
塩 ５０、　　（３Ｒ，５Ｓ、６Ｅ）−７−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フェニル−３−ピリジニル］＝３５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸・ｌ−オキシド・モノナトリウ
ム塩 ５１、（３Ｒ，５５，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−，１−（１−メチルエチル）−６−（２
−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸・Ｉ−オキシド・モノナトリ
ウム塩 本明細書中で用いた略語の意味は下記の通りである。
１−１．Ｓｏ、　　　　　　　硫酸 ＨＯＡｃ　　　　　　　酢酸 ＥＬｔＯジエチルエーテル Ｔ　ＨＦ　　　　　　　　テトラヒドロフランＥｔＯＨ
エタノール Ｌ　ｒ　Ａ　Ｉ　Ｈ４水素化リチウムアルミニウム ＭＳＯ ｔＯＮａ ＯＢｕ ａＨ ジメチルスルホキシド ナトリウムエトキシド カリウム【−ブトキシド 水素化ナトリウム Ｎ　１（４０Ａ　ｃ Ｃｕ（ＯＡｃ）＊ Ｏ３ ｅＯＨ ｄ ｔ ｕ ａＢ　Ｈ４ ｔＯＡｃ ＣＨｔＣ（ｂ ＣＨ，ＣＮ ｎ−ｌ３ｕＬｉ −１Ｉ ＣＢｒ＋ ＰＰｈ３ト 酢酸アンモニウム 酢酸第二銅 酸素 メタノール パラジウム 白金 ルテニウム 水素化ホウ素ナトリウム 酢酸エチル ジクロロメタン アセトニトリル ｎ−ブチルリチウム 水素 四臭化炭素 トリフェニルホスフィン ＮＨ２ＯＨ−ＨＣＩ！ ヒドロキシルアミン塩酸塩 ＨＣｌ２４ Ｂｕ、ＳｎＨ ＩＢＮ クロロホルム 水素化トリｎ−ブチル錫 α、α°−アザイソブチリル ニトリル Ｅ　Ａ トリエチルアミン ド ＨＦ　　　　　　　　　弗化水素酸 ｍ−ＣＰＢＡ　　　　　メタクロロ過酸化安息香酸ＣＦ
’！ＩＣ０３Ｈ過酸化トリフルオロ酢酸ｔ−ｂｕｔｙｌ
Ｌｉ　　　　　　ｔ−ブチルリチウムＡ、は、式： ［式中、Ｒ＋は水素または低級アルキル；およびＲ９は
水素または低級アルキル、すなわち遊離酸形状あるいは
医薬的に許容しうる加水分解できるエステル形状または
そのδラクトン体、またはアルカリ金属塩イオンもしく
はアルカリ土類金属塩イオン］である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびＲ＾４は同一
    もしくは異なって、それぞれ独立して水素または低級ア
    ルキル、アリール、置換アリールまたはアラルキル、も
    しくはアラルコキシおよびｎは０または１であり、これ
    らは適当な架橋鎖Ｘで結合側鎖Ａｍに結合している；ま
    たはＲ＾３およびＲ＾４は互いに結合して、−（ＣＨ＿
    ２）ｐ− ▲数式、化学式、表等があります▼ または（ＣＨ＝ＣＨ）＿２（ここでｐ＝３〜５、ｑ＝０
    〜３およびｒ＝０〜３）を形成してもよい；ただしＡｍ
    が請求項３で定義するジヒドロキシ酸（Ａ＿２）である
    とき、Ｒ＾３とＲ＾４は（ＣＨ＝ＣＨ）＿２ではない］
    で示されるキノリンおよびピリジン構造を有する化合物
    。 ２、結合側鎖Ａｍがジヒドロキシ酸およびその塩類であ
    る請求項１に記載の化合物。 ３、ジヒドロキシ酸が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル；およびＲ＿
    ２は水素または低級アルキル、すなわち遊離酸形状ある
    いは医薬的に許容しうる加水分解できるエステル形状ま
    たはそのδラクトン体、またはアルカリ金属塩イオンも
    しくはアルカリ土類金属塩イオン］ （以下Ａ＿２と称す）である請求項１に記載の化合物。 ４、結合側鎖Ａｍがホスフィン酸およびその塩類である
    請求項１に記載の化合物。 ５、ホスフィン酸が ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＿２は独立して水素、低級アルキル
    、アルカリ金属塩イオンおよびアルカリ土類金属塩イオ
    ン；およびＲ＿１は水素または低級アルキル］（以下Ａ
    ＿１と称す）である請求項１に記載の化合物。 ６、架橋鎖Ｘが−（ＣＨ＿２）ａ［ａは１〜３］、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＿２Ｏ［Ｏは芳香族核
    に結合している］である請求項３に記載の化合物。 ７、架橋鎖Ｘが−（ＣＨ＿２）ａ［ａは１から３個の炭
    素原子］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＿２Ｏ
    ［Ｏはリン原子または芳香族アンカーに架橋している］
    である請求項４に記載の化合物。 ８、架橋鎖がｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項６
    に記載の化合物。 ９、架橋鎖がｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項６に記
    載の化合物。 １０、架橋鎖がｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項
    ７に記載の化合物。 １１、架橋鎖がｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項７に
    記載の化合物。 １２、 （３Ｒ＾＊，５Ｓ＾＊，６Ｅ）−７−［４−（４−フル
    オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェ
    ニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−
    ヘプテン酸モノリチウム塩 （３Ｒ＾＊，５Ｓ＾＊，６Ｅ）−７−［４−（４−フル
    オロフェニル）−２−メチル−６−フェニル−３−ピリ
    ジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸モノ
    リチウム塩 （３Ｒ＾＊，５Ｓ＾＊，６Ｅ）−７−［２−（４−フル
    オロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェ
    ニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−
    ヘプテン酸モノリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニ
    ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
    キシブタン酸ジリチウム塩（Ｓ）−４−［［［２−（４
    −フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−３
    −キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−
    ３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
    −２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリ
    ジニル］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒド
    ロキシブタン酸ジリチウム塩（Ｓ，Ｅ）−４−［［２−
    ［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエ
    チル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］ヒ
    ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリ
    チウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
    ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジ
    リチウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−３−キノリニル］エチニル］
    ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸・
    Ｎ−オキシド・ジリチウム塩［３Ｓ，４（Ｅ）］−４−
    ［［２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−
    メチルエチル）−３−キノリニル］エテニル］ヒドロキ
    シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム
    塩［３Ｓ，４（Ｅ）］−４−［［２−［４−（４−フル
    オロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キノ
    リニル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒ
    ドロキシブタン酸ジリチウム塩（Ｓ）−４−［［［２−
    （４−フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）
    −３−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
    ］−３−ヒドロキシブタン酸・１−オキシド・ジリチウ
    ム塩［３Ｓ，４（Ｅ）］−４−［［２−［４−（４−フ
    ルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キ
    ノリニル］エテニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
    ヒドロキシブタン酸・１−オキシド・ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロフェニル）−４
    −（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニ
    ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
    キシブタン酸ジリチウム塩［３Ｓ，４（Ｅ）］−４−［
    ［２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−メ
    チルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニ
    ル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン
    酸ジリチウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−５
    −メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
    ３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
    −３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［（４−フルオロフェニル）−２−（
    １−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピ
    リジン−３−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
    ］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロ−３−メチルフ
    ェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
    ３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］
    −３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（１，１−ジメチルエチル）−
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−３−ピ
    リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
    ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−６−（２−チエニル）−３−
    ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
    −ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−５
    ，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｈ
    ］キノリン−３−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
    ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾジオキソール
    −４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
    １−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒド
    ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナト
    リウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−５，６−ジフェニル−３−ピ
    リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
    ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）
    −３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
    ］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［６−［［１，１’−ビフェニル］−
    ３−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（１
    −メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロ
    キシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリ
    ウム塩 （Ｓ）−４−［［［６−（１，３−ベンゾジオキソール
    −５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（
    １−メチルエチル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒド
    ロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナト
    リウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（１，１−ジメチルエチル）−
    １−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−フェ
    ニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
    ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−６
    −メチル−２−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル
    ］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
    シブタン酸・１−オキシド・ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（１，１−ジメチルエチル）−
    ４−（４−フルオロフェニル）−６−（２−メチルフェ
    ニル）−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフ
    ィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニ
    ル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
    キシブタン酸・１−オキシド・ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−６
    ，７−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−１
    −ピリジン−３−イル］エチニル］ヒドロキシホスフィ
    ニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−５
    ，６，７，８−テトラヒドロ−２−（１−メチルエチル
    ）−３−キノリニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニ
    ル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロ−３−メチルフ
    ェニル）−２−（１−メチルエチル）−３−キノリニル
    ］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
    シブタン酸・１−オキシド・ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（１，１−ジメチルエチル）−
    ２−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］エチ
    ニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタ
    ン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［２−（４−フルオロ−３−メチルフ
    ェニル）−４−（１−メチルエチル）−３−キノリニル
    ］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
    シブタン酸ジナトリウム塩（Ｓ）−４−［［［４−（３
    ，５−ジメチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）
    −６−フェニル−３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキ
    シホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウ
    ム塩 （Ｓ）−４−［［［（４−フルオロフェニル）−２−（
    １−メチルエチル）−６−（２−ピリジニル）−３−ピ
    リジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
    ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［（４−フルオロフェニル）−６−（
    ２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メチルエチル）
    −３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
    ］−３−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩 （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）−２
    −（１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）
    −３−ピリジニル］エチニル］ヒドロキシホスフィニル
    ］−３−ヒドロキシブタン酸・１−オキシド・ジナトリ
    ウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ−３
    −メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
    フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−
    ６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（３，５−ジメチル
    フェニル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−
    ３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
    ン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロ−２
    −メチルフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
    フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−
    ６−ヘプタン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−
    フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−
    ６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−（４−フルオロ−メ
    チルフェニル）−４−（１−メチルエチル）−６−フェ
    ニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−
    ヘプテン酸モノナトリウム塩（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７
    −［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチル
    エチル）−５，６−ジフェニル−３−ピリジニル］−３
    ，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩
    （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
    ニル）−２−（１−メチルエチル）−５Ｈ−インデノ［
    １，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロ
    キシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５，６−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）
    ベンゾ［ｈ］キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロ
    キシ−６−ヘプテン酸モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−（１，１−ジメチル
    エチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−フェニ
    ル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘ
    プテン酸モノナトリウム塩（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−
    ［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（１−
    メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］−３
    ，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸・１−オキシド・
    モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
    ニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−
    フェニル−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−
    ６−ヘプテン酸・１−オキシド・モノナトリウム塩 （３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
    ニル）−２−（１−メチルエチル）−６−（２−メチル
    フェニル）−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ
    −６−ヘプテン酸・１−オキシド・モノナトリウム塩 である請求項１に記載の化合物。 １３、請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容
    しうる担体からなるコレステロール低下または脂質低下
    用組成物。
JP1221395A 1988-08-29 1989-08-28 ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物 Pending JPH02108665A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23734988A 1988-08-29 1988-08-29
US237,349 1988-08-29
US27261088A 1988-11-17 1988-11-17
US272,610 1988-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02108665A true JPH02108665A (ja) 1990-04-20

Family

ID=26930591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1221395A Pending JPH02108665A (ja) 1988-08-29 1989-08-28 ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0356788A3 (ja)
JP (1) JPH02108665A (ja)
AU (1) AU637321B2 (ja)
DK (1) DK422989A (ja)
HU (1) HUT52479A (ja)
NZ (1) NZ230121A (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA911046B (en) * 1990-02-26 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Quinoline and pyridine anchors for hmg-coa reductase inhibitors
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
US6835838B2 (en) * 2002-01-28 2004-12-28 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CN1809354A (zh) 2003-04-24 2006-07-26 麦克公司 Akt活性抑制剂
US7414055B2 (en) 2003-04-24 2008-08-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU204253B (en) * 1982-11-22 1991-12-30 Sandoz Ag Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0216127B1 (de) * 1985-08-29 1990-09-26 Hoechst Aktiengesellschaft 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte
US4772626A (en) * 1986-01-31 1988-09-20 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0356788A3 (en) 1990-11-22
DK422989D0 (da) 1989-08-28
AU637321B2 (en) 1993-05-27
DK422989A (da) 1990-03-01
HUT52479A (en) 1990-07-28
AU3941389A (en) 1990-06-21
NZ230121A (en) 1993-08-26
EP0356788A2 (en) 1990-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5691322A (en) Quinoline and pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
KR0142880B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
JP2573819B2 (ja) アルデヒドおよびその製法
JPH02258766A (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
RU2360903C2 (ru) Способ получения органических соединений
US4761419A (en) 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
KR101440633B1 (ko) 치환된 크로마놀 유도체 및 그의 용도
JPH0641448B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
US4735958A (en) Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
JPH06234741A (ja) 置換４−フエニルピリドン及び４−フエニル−２−アルコキシピリジン
US5004747A (en) Isoquinolinones
WO1988001997A2 (en) Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
RS52229B (sr) Derivati sulfonamida i njihova upotreba za modulaciju metaloproteinaza
JPH02108665A (ja) ＨＭＧ―ＣｏＡリダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物
PH26148A (en) 3-5-dihydroxy carboxylic acids
JPH02188571A (ja) 化合物
KR100586762B1 (ko) 글리신 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US5102893A (en) Trans-6-(2-(n-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl- or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
JPH01261377A (ja) 置換されたピリミジン
US5204351A (en) 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
JPH04211660A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤のキノリンおよびピリジン化合物
AU622342B2 (en) Imino-substituted pyridines