JP2000509028A - アミノイソキノリンおよびアミノチエノピリジン誘導体ならびに抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents

アミノイソキノリンおよびアミノチエノピリジン誘導体ならびに抗炎症剤としてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 下記式Ｉを有する化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体は医薬として、特に炎症性疾患の治療に有効であることが見いだされた。 式中、Ｒは（ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素環式芳香族環(前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜6チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基-Q(CH2)pNR4R5により置換される)：又は（ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル、C7 〜14フェニルアルキル(前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はピペリジルは場合により基-(CH2)pNR4R5により置換され、そしてフェニルアルキルは場合により基-(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン又はニトロにより置換される)；又は（iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、場合によりC1 〜6アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンで置換される５員複素環式芳香族環；又は水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し；ＱはＯ、NR6又は結合を表し；R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲンを表し；R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し；R3は水素又はハロゲンを表し；R4、R5及びR6は独立して水素又はＣ１〜６アルキルを表すか、又は-NR5R6は共同してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し；ｐは整数１〜５を表し；そしてＡはチエノ又はベンゾ環を表すが、但しＡがベンゾ環を表しそしてＱがＯを表す場合、ｐは１を表さないものとする。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノイソキノリンおよびアミノチエノピリジン誘導体 ならびに抗炎症剤としてのそれらの使用 本発明はアミノピリジン誘導体である新規化合物に関する。本発明はこの化合 物の製造方法、それらを含む組成物及びそれらの医薬としての使用を含む態様に も関する。本発明においてはこの化合物の製造にとって有用な化学的中間物質も 提供される。 US-A-4127720は次の式の１−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン （式中、Ｒは水素、C1 〜6アルキル、又はフェニルを表し；R1は水素、C1 〜6アル キル、C1 〜6アルコキシ又はハロゲンを表し；そしてR2は水素、C1 〜6アルキル又 は置換されていないフェニルを表す）を開示している。 US-A-4127720は他の化合物の合成のための出発物質としてこれらの化合物の使 用を開示している。そこには医薬としての使用の開示はない。特に記述された化 合物は１−アミノ−3,4−ジヒドロ−７−メトキシイソキノリン、１−アミノ−3 ,4−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリン及び（±）−１−アミノ−４−エチル −3,4−ジヒドロイソキノリンである。 「１−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリンの合成及び抗高血圧活性（Synthes is and antihypertensive activity of 1-amino-3,4-dihydroisoquinolines）」 ，G D Diana等、J Med．Chem.，20巻，3号，1977年３月，449-452頁は１−アミ ノ−3,4−ジヒドロイソキノリンのヨ ウ化水素酸塩が抗高血圧活性を有することを報告している。 WO 95/11231は酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤としてのデカヒドロイソキノリ ンを開示している。 「ニトリル塩を使用する複素環組合せ化合物の合成、XIII：１−アミノ−3,4 −ジヒドロイソキノリン誘導体(Synthesis of heterocyclic combinations usin g nitrile salts．XIII．1-amino-3,4−dihydroisoquinoline derivatives)」， V Gomez-Parra等、An．Quim.，70巻，12号，1974年，980-985頁はアミノ基が置 換された１−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体を開示している。 「Ｎ（3,4−ジメトキシフェニルエチル）尿素のビッシュラ−ナピエラルスキ 反応（Bischler-Napieralski reaction of N(3,4−dimetoxyphenylethyl)urea) 」，T Yamazaki等、Yakugaku Zasshi，82巻，1962年，352-355頁は１−アミノ− 6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリンを開示している。 本発明により、式Ｉを有する化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡 像異性体又は互変異性体が提供される： 上記式中、Ｒは （ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素 環式芳香族環（前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族 環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜 6 チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基 -Q(CH2)pNR4R5により置換される）；又は （ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル 、C7 〜14フェニルアルキル（前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又は ピペリジルは場合により基-(CH2)pNR4R5により置換され、そして前記フェニルア ルキルは場合により基-(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲ ン又はニトロにより置換される）；又は （iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、場合によりC1 〜6 アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンで置換される５員複素環式 芳香族環；又は （iv）水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し； ＱはＯ、NR6又は結合を表し； R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲン を表し； R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、 ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し； R3は水素又はハロゲンを表し； R4、R5及びR6は独立して水素又はC1 〜6アルキルを表すか、又は-NR5R6は共同 してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し； ｐは整数１〜５を表し；そして Ａはチエノ又はベンゾ環を表わすが、但し、Ａがベンゾ環を表しそしてＱがＯ を表す場合、ｐは１を表さないものとする。 但し、上記式Ｉにおいて、Ａがベンゾ環を表す場合、Ｒが水素、C1 〜6アルキ ル又はフェニルを表し、R1が水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ又はハロゲ ンを表し、R2が水素、C1 〜6アルキル又は置換されていない フェニルを表しそしてR3が水素を表す化合物は除かれる。 本発明はさらにこれらの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性 体又は互変異性体の製造方法を提供する。 本発明により、医薬として使用のため、式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に 許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体が同じく提供されるが、但し医薬とし て使用のため、Ａがベンゾ環を表しそしてＲ、R1、R2及びR3がそれぞれ水素を表 す式Ｉの化合物のヨウ化水素酸塩は除かれる。 本発明の他の態様は炎症疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、式 Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の使 用に関する。 本発明により、炎症疾患に罹患したか又は罹患の可能性のある患者において前 記疾患を治療又はその可能性を低減する方法も提供され、ここでこの方法は前記 患者に対して式Ｉの化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は 互変異性体を投与することからなる。 好ましくは、Ａがチエノ環を表す場合、本化合物は式Ｉを有するチエノ［2,3 −ｃ］ピリジン又はチエノ［3,2−ｃ］ピリジン化合物である。 一つの実施態様において、Ｒは２−ベンゾチアゾリル、エチニル、シクロプロ ピル、フルオロフェニル（例えば、２−、３−又は４−フルオロフェニル）、ベ ンジルオキシフェニル（例えば、４−ベンジルオキシフェニル）、チオメチルフ ェニル（例えば、４−チオメチル）、メチルフェニル（例えば、２−、３−又は ４−メチルフェニル）、メトキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）、 クロロフェニル（例えば、２−、３−又は４−クロロフェニル）、フリル（例え ば、２−又は３−フリル）、チエニル（例えば、２−又は３−チエニル）、ピリ ジル（例 えば、３−又は４−ピリジル）、フェニルエチニル、アミノプロピルオキシフェ ニル（例えば、４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）、アミノエチルフ ェニル（例えば、３−（２−アミノエチル）フェニル又は４−（２−アミノエチ ル）フェニル）、アミノプロピルフェニル（例えば、３−（３−アミノプロピル ）フェニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、イミダゾリル（例えば 、２−イミダゾリル）、メチル、（（ジメチルアアミノ）メチル）フェニル（例 えば、２−又は３−（（ジメチルアアミノ）メチル）フェニル）、プロピニル（ 例えば、１−プロピニル）、ブチルエチニル（例えば、tert−ブチルエチニル） 、フェニルエチニル、ベンジルピロリル（例えば、１−ベンジル−２−ピロリル ）、メチルピロリル（例えば、１−メチル−２−ピロリル）、エチル、シクロブ チル、ヒドロキシフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニル）又はプロピルを 表す。 本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異 性体の製造について上で述べた方法は、 （ａ）式IIの化合物（式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りであり、Ｐは保護基を表しそ してＭはアルカリ金属を表す）又はそれらの保護された誘導体の加水分解及び／ 又は脱保護、又は式IIの化合物又は前記保護された誘導体の医薬的に許容し得る 塩、鏡像異性体又は互変異性体の加水分解及び／又は脱保護；又は （ｂ）式IIIa又はIIIbの化合物 （式中、Ｒ、 R1及びR2は上で定義した通りであり、そしてＰは保護基を表す） 又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の脱保護；又は （ｃ）式IVの化合物 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りであり、そしてＬは脱離基を 表す）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体のアンモ ニアによる処理；又は （ｄ）Ｒがエチニルを表す式Ｉの化合物、又はそのような化合物の医薬的に許 容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体のＲがトリメチルシリルエチニルを表す 相当する化合物の加水分解による製造；又は （ｅ）式Ｖの化合物 （式中、Ａ、R1、R2及びR3は上で定義した通りであり、そしてＭはアルカリ金属 を表す）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体と式VI の化合物 （式中、Ｒは上で定義した通りである）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡 像異性体又は互変異性体との反応；又は （ｆ）化合物がＲが基-(CH2)pNR4R5により置換されたC1 〜8アルキルを表しそ してR4及びR5の一方又は両方がC1 〜6アルキルを表す式Ｉを有する化合物又はそ れらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の、R4及びR5の１つ以 上が水素を表す相当する化合物のアルキル化による製造；又は （ｇ）化合物がＲがフェニル又は６員複素環式芳香族環を表し、前記フェニル 又は複素環式芳香族環は基-(CH2)pNR4R5により置換されており、そしてR4及びR5 の一方又は両方がC1 〜6アルキルを表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医 薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の、R4及びR5の１つ以上が水素 を表す相当する化合物のアルキル化による製造；又は （ｈ）窒素原子の一方又は両方及び／又は別の原子が保護された式Ｉの化合物 、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の脱保護；又 は （ｉ）化合物がＲが基-Q(CH2)pNH2により置換されたフェニル又は６員複素環 式芳香族環を表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、 鏡像異性体又は互変異性体の、相当するアジドの還元による製造；又は （ｊ）化合物がＲがピペリジルを表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医 薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の、Ｒがピリジルを表す相当す る化合物の還元による製造からなる。 方法(ａ)において、加水分解段階はこの技術分野でよく知られた方法により実 行することができる。例えば、式IIの化合物を酸水溶液、例えば希塩酸で処理す ることができる。アルカリ金属Ｍはリチウム、マグネシウム、ナトリウム及びカ リウムを含む。 方法(ａ)及び(ｂ)において、適当な保護基Ｐはアルキル、アラルキル、アシル 、アシルスルホニル、アリールスルホニル及びトリアルキルシリルを含む。Ｐは トリアルキルシリル特にトリメチルシリルを表すのが好ましい。Ｐがトリアルキ ルシリルを表す場合、保護基は加水分解により例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモ ニウムフルオリドを使用して除くことができる。Ｐがアルキル、アラルキル、ア シル、アシルスルホニル又はアリールスルホニルを表す場合、保護基は還元によ り例えば酢酸中の亜鉛を使用して除くことができる。これらの保護基を除く方法 のより詳細は標準的テキスト、Greene及びWuts著、“Protecting groups in Org anic Synthesis”，第２版（1991年）を参照することができる。 方法(ｃ)において、反応は反応物を極性プロトン性溶媒例えばメタノール、エ タノール又はプロパノール中で室温と溶媒沸点との間の温度で１〜12時間又は反 応が完了するまで混合することにより行なうことができる。必ずしも絶対的では ないが、好ましくは、反応をアンモニウム塩、例えばヨウ化アンモニウムの存在 下で行なう。この方法のより詳細はGomez-Parra等（1974年）An．Quim．70巻，9 80-985頁にある。適当な脱離基Ｌにはチオアルキル、スルホン酸、トリフルオロ カーボンスルホン酸、ハロゲン化物、アルキル及びアリールアルコール並びにト シル基が あり、その他は‘Advanced Organic Chemistry’，J．March（1983年）第３版， McGraw-Hillの315頁に記載されておりそしてこの技術分野ではよく知られている 。 方法(ｄ)において、加水分解は塩基の存在下で、極性プロトン性溶媒中で通常 120時間までの間で行なうのが好ましい。 方法(ｅ)において、反応は不活性溶媒例えばTHF中で、低い温度通常は−78℃ から室温までの間で実行することができる。必ずしも絶対的ではないが、好まし くは、反応を少なくとも１当量の極性添加物例えばヘキサメチルリン酸トリアミ ド（HMPA）又は1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２(1H)−ピリミドン（ ジメチルプロピレン尿素、DMPUとしても知られる）の存在下で行なう。 方法(ｆ)及び(ｇ)において、アルキル化反応はこの技術分野でよく知られた方 法により行なうことができる。例えば、アミンはハロゲン化アルキル、特に臭化 物又はヨウ化物と反応させることができる。 方法(ｈ)において、アミンの保護基は上の方法(ａ)において説明されている。 アルコール基は例えば、エノールエーテル例えばジヒドロピランで処理すること により保護され、この保護基はその後に希酸で処理することにより除くことがで きる。その他の保護基及びその除去の方法のより詳細は標準的テキスト、Greene 及びwuts著、“Protecting groupsin Organic Synthesis”，第２版（1991年） を参照することができる。複素環の反応性位置はトリメチルシリル保護基で保護 するのが好ましく、この保護基は通常テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ ドで処理しで除くことができる。 方法(ｉ)において、還元は塩化スズ(II)で処理することにより行なうことがで きる。相当するアジド誘導体は式Ｉの化合物の製造に使用した 方法と類似の方法により製造することができる。 方法(ｊ)において、還元反応は酸化白金又はPd／Cを使用して相当するピリジ ル誘導体を水素化することにより行なうことができる。 式Ｉの化合物の塩はそれらの遊離塩基又は塩、鏡像異性体、互変異性体又は保 護された誘導体を１以上の当量の適当な酸と反応させることにより形成させるこ とができる。反応は塩が不溶性である溶媒又は媒質中又は塩が可溶性である溶媒 中で、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエ ーテル、又は溶媒の混合物中で行なうことができ、この溶媒は真空下で又は凍結 乾燥により除くことができる。この反応は複分解法によることができ、又はイオ ン交換樹脂を用いて行なうことができる。 式IIの化合物は式VIIの化合物 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2、R3、Ｍ及びＰは上で定義した通りである）を環化する ことにより製造することができる。 環化反応は一般に式VIIの化合物を不活性溶媒中で４時間まで加温することに より遂行される。反応の温度及び持続時間が保護基Ｐの性質に大きく依存するこ と、そしてある場合には反応は−78℃から室温の間で進行し、加熱をほとんどあ るいは全く必要としないことが見いだされた。酸の存在下で反応を行うことによ り反応を速めることができ、又はより低い温度を使用することができる。 式VIIの化合物は式Ｖ及びVIの化合物の反応により製造することができる。し かしながら、式VIIの化合物は単離可能でなくてよくそして閉環反 応が起こって直接式IIの化合物を生成させることができる。 式IIIa又はIIIbの化合物は式Ｉの化合物の製造につき上で説明したのと類似す る方法により製造することができる。 式IVの化合物は一般に知られた方法により製造することができ、例えばLora-T amayo等(1966年)Tetrahedron8(補遺)，305-312頁；Gittos等(1976年)J．Chem．S oc．Perkin Trans．1巻，33-38頁及びDiana等(1977年)J．Med．Chem．3巻，449- 451頁が参照される。これらの方法はイソチオシアネートの環化による式IVのチ オアルキル誘導体の形成及び相当する環状アミドのMeerwein試薬（トリエチルオ キソニウムテトラフルオロボレート）を使用する処理による式IVのイミノエステ ル誘導体の形成を含む。これらのイソチオシアネート及びイミノエステル前駆物 質は本明細書に開示された、又はそこでの引用文献記載の方法により、又はそれ 自身既知の慣用的方法により容易に製造することもできる。 別法として、Ｌがチオアルキルを表す式IVの化合物は式VIIIの化合物（式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りである）をアルキル化剤例え ばアルキルトシレート、メトスルフェート、メシレート、フルオロスルホネート 又はハロゲン化物、特にヨウ化アルキルで処理することにより製造することがで きる。アルキル化反応に適当な溶媒はエーテル、好ましくはジエチルエーテル、 テトラヒドロフラン、ジオキサン、低級ケトン、例えばアセトン又は２−ブタノ ン、ハロ炭化水素例えばジクロロメタン及び低級アルカノール例えばメタノール を含む。アセトン 中でアルキル化剤としてヨウ化メチルとするのが特に適している。一般に等モル から大過剰のアルキル化剤を使用するが、量はとりわけ式VIIIの化合物の反応性 及び使用する溶媒中における反応物の溶解性に依存する。アルキル化反応は周囲 温度から還流温度の間で、又は適当な密閉された容器中で高温で行なうことがで きる。 式VIIIの化合物は相当する式IXの化合物 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りである）の閉環により製造す ることができる。 この反応は上のGittos等(1976年)の報告書におけるフェニルアナログ化合物に 関する記述に類似する条件を使用して行なうことができる。 式VIIIの化合物は式Ｘの化合物（式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りである）からP2S5又はLawess on試薬を使用する処理により製造することもできる。 この反応の条件、及び代りの硫黄含有試薬の詳細については報告書、Smith等 （1994年）J．Org．Chem.，59巻，348-354頁を参照することができる。 式IVのその他の化合物は既知であるか又は既知の方法により製造することがで きる。 ＭがLiを表す式Ｖの化合物はＭが水素を表す相当する式Ｖの化合物を式XIを有 する化合物 （式中、R7はアルキル又はトリアルキルシリルを表す）で処理することにより製 造することができる。ＭがLi以外の金属を表す式Ｖの化合物は同様の方法により 製造することができる。 この反応は不活性溶媒例えばTHF中で、低い温度通常は−50℃より下で行なう ことができる。 Ｍが水素を表す式Ｖの化合物は既知であるか又はそれ自身既知の慣用的な方法 により製造することができる。 式VIの化合物は式XIIの化合物 R−CHO XII （式中、Ｒは上で定義した通りである）をアンモニアを使用してこの技術分野で よく知られた標準条件下で処理することにより製造することができる。 式VIの化合物の保護された誘導体は上で定義した式XIIの化合物を式XIIIの化 合物 P−NH2 XIII （式中、Ｐは上で定義した通りである）、又は式XIVの化合物 P2N−M XIV （式中、Ｐ及びＭは上で定義した通りである）で処理することにより得られる。 式XIIの化合物と式XIIIの化合物との反応は２つの反応物を極性プロトン性溶 媒中で室温及び溶媒の沸点の間の温度で混合することにより行な うことができそしてこの技術分野でよく知られている。 式XIIの化合物と式XIVの化合物との反応は２つの反応物を非プロトン性溶媒例 えばTHF中で低い温度通常は−10℃及び室温の間で混合することにより行なうこ とができそしてこの技術分野でよく知られている。 式IX、Ｘ、XI、XII、XIII及びXIVは既知であるか又はそれ自身既知の慣用的な 方法により製造することができる。 中間体化合物にあるアミン又は他の反応性基は上の方法(ｆ)で記述したような 保護基を使用して保護することが望ましいことはこの技術分野の熟練者にとって 明らかなことである。 次の化学的中間体は本発明の化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡 像異性体又は互変異性体の製造に有用である。 ３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル；又は ３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル；又は 3,6−ジフルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ３−フルオロ−６−メチル−２−トリメチルシリルベンゾニトリル；又は ４−（３−アジドプロピルオキシ）ベンズアルデヒド；又は ３−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド；又は ３−（３−アジドプロピル）ベンズアルデヒド；又は ４−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド；又は ２−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド；又は ３−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド；又は ４−tert−ブチルジフェニルシリルオキシベンズアルデヒド；又は ２−シアノ−３−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン；又は ３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン；又は ５−（トリメチルシリル）チアゾール−２−カルボキシアルデヒド；又は １−アミノ−３−（４−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル）−3,4−ジ ヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（２−アジドエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（３−アジドプロピル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は ４−メチルチオ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン。 式Ｉの化合物は鏡像異性体の形態で存在することができる。従って、すべての 鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物及びそれらの混合物は本発明の範 囲に含まれる。種々の光学異性体は慣用的な技法、例えば分画結晶化又はHPLCを 使用する化合物のラセミ混合物の分離により単離することができる。別法として 個々の鏡像異性体を適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化を起こさない反応 条件下で反応させて作ることができる。 式II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及びXIIの化合物並びに他の中間 体は鏡像異性体として存在することもできそして精製された鏡像異性体、ジアス テレオマー、ラセミ化合物又は混合物として使用することができる。 式Ｉの化合物は二者択一の互変異性体形態IA （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は上で定義した通りである）で存在することがで きる。式Ｉの化合物はどちらかの互変異性体形態で又はそれらの混合物として得 ることができる。 式IIIa又はIIIbの化合物もそれぞれ二者択一の互変異性体形態IIIa'又はIIIb' （式中、Ａ、Ｒ、R1及びR2は上で定義した通りである）で存在することができる 。 「アルキル」は例えば「チオアルキル」及び「フェニルアルキル」を含めて、 直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を含む。「アルコキシ」及び「アルキニル」は 同じように解釈される。 式Ｉの化合物、及びそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体及び互変異性 体は動物において薬理学的活性を有するため有用である。特に、本化合物はマク ロファージに存在する酸化窒素合成酵素（NOS）の誘導イソ形態の阻害剤として 活性でありそしてそのままで治療、例えば抗炎症剤として有効であることが予想 される。 本化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体及び互変異 性体は酸化窒素合成酵素の合成又は過合成がその発症に影響する働きをする病気 又は状態の治療又は予防における使用に適用される。特に、本化合物は人間を含 む哺乳動物の炎症状態の治療における使用に適用される。 特別に挙げられる病気は下記のとおりである。 骨関節症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎及びその他の 関節炎状態、炎症を起こした関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎又はその他の炎症性皮膚状態例えば日焼け； 葡萄膜炎及び結膜炎を含む炎症性眼状態； 炎症が関与する肺障害、例えば喘息、気管支炎、鳩飼育者疾患，農夫肺、急性 呼吸障害症候群、菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）及び膵臓炎； アフタ性潰瘍、歯肉炎、クローン病（小腸及び時々大腸にも起こる病気）、萎 縮性胃炎及び疣状胃炎（胃の病気）、潰瘍性大腸炎（大腸及び時々小腸に起こる 病気）、小児脂肪便症（小腸の病気）、限局性回腸炎（末端回腸の限局性炎症疾 患）、消化性潰瘍形成（胃及び十二指腸の病気）及び過敏性腸症候群を含む胃腸 管の病気；胸やけ；疼痛；感染、例えばヘリコバクターピロリによる感染、又は 非ステロイド性抗炎症薬による治療の結果起こる胃腸管の損傷；及び炎症と関連 するその他の病気。 式Ｉの化合物は上に挙げた以外の病気又は状態の治療にも有効である。例えば 、式Ｉの化合物は敗血症性及び／又は中毒性ショックと関連する低血圧症の治療 に、免疫系の機能不全の治療に、臓器移植療法における短期間免疫抑制のための アジュバントとして、糖尿病と関連する血管合併症の治療にそしてサイトカイン 、例えばTNF又はインターロイキンと の共同療法に有効であることができる。 式Ｉの化合物は酸化窒素合成酵素のニューロンイソ形態に対しても阻害活性を 示すことができる。従ってそれらは低酸素症、例えば心搏動停止及び発作の場合 のもの、低酸素症、低血糖症、癲癇のような障害、そして外傷（例えば脊髄及び 頭部損傷）における神経変性及び／又は神経壊死を含む神経変性障害、高圧酸素 痙攣及び毒性、痴呆例えば早老性痴呆、アルツハイマー病及びAIDS関連痴呆、シ デナム舞踏病、パーキンソン病、ツーレット症候群、ハンチントン病、筋萎縮性 側索硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に関連がある痴愚、睡眠障害、精神分裂 病、鬱病、自閉症、季節性情緒障害、ジェット機疲れ、月経前期症候群（PMS） と関連する鬱病又はその他の症候、不安及び敗血症性ショックの治療にも有効で ある。式Ｉの化合物は阿片及びジアゼピンに対する耐性の予防及び逆転、薬物耽 溺の治療、痛みの軽減及び片頭痛及びその他の血管性頭痛、神経性炎症の治療に 、胃腸管固有運動障害、癌の治療にそして分娩の誘発に活性を示すことも期待し 得る。 上述の療法適用にため、投与される量は、もちろん、使用する化合物、投与方 法及び所望する治療により変動する。しかしながら、一般に満足な結果は化合物 が１日当たり１mg〜2000mgの固体形態の１日量で投与される場合に得られる。 式Ｉの化合物、及びそれらの医薬的に許容し得る誘導体はそれら自体を、又は 前記化合物又は誘導体を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤又は担体と混 合して医薬組成物として使用することができる。例えば経腸又は非経口投与に適 当な形態とする。医薬組成物は好ましくは80％以上そしてより好ましくは50％以 上の本化合物又は誘導体を含有する。適当なアジュバント、希釈剤及び担体の例 はこの技術分野の熟練者によ く知られている。 式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体及び互変異性体 はそれらが同様の構造の化合物と比較してより毒性が少なく、より効果があり、 より長時間作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より選択的で あり、副作用を生じることが比較的少なく、より容易に吸収され又はその他の有 効な薬理学的特性を有する利点がある。 本発明は以下の実施例によって例証されるが、決してそれにより限定されるも のではない。次に実施例の製造のための中間体の製造を示す。 中間体の製造 実施例Ａ ３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.75ｇ，11mmol)をギ酸(89〜91％)(10ml)中の３− メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（1.25ｇ，8.32mmol）に添加しそして混 合物を40分間加熱して還流し、冷却し、氷冷水で希釈し、10％水酸化ナトリウム 水溶液で塩基性にしそしてジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化 ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして蒸発さ せた。残留物をヘキサン中の５％ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色固体（0.98ｇ）として得 た。 M+147；360MHz 1Hn.m.r(CDCl3)7.26-7.17(2H，m)，7.02(1H,d，J7.9Hz)，3.86 (3H，s)，2.41(3H，s) 実施例Ｂ 実施例Ａの方法に従って次の化合物を製造した。 ３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル M+135；360MHz 1Hn.m.r(CDCl3)7.49-7.39(1H，m)，7.28-7.17(2H，m)，2.47(3 H，s) 実施例Ｃ ２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル ｎ−ブチルリチウム（1.45Ｍ，44.0mmol，30.3ml）をテトラヒドロフラン（TH F）中のテトラメチレンエチレンジアミン（48mmol，6.2ml）の撹拌した溶液に− 22℃で滴加した。15分後、さらに追加のｎ−ブチルリチウム（120ml，82.8mmol ）を滴加し、そしてさらに15分後、THF(16ml)中の２−フルオロベンズアルデヒ ド（40.0mmol，4.21ml）を滴加した。混合物を−22℃で16時間撹拌した。ヨウ化 メチル（12.5ml）を滴加しそして混合物を室温に30分間昇温させ、２Ｎ塩酸及び 氷の中に注加し、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ そして蒸発させて褐色油状物を得た。これをギ酸（50ml）に溶解しそしてヒドロ キシルアミン塩酸塩（52mmol，3.6ｇ）で処理した。混合物を還流しながら16時 間加熱し、室温に冷却しそして氷水の中に注加し、10％水酸化ナトリウム水溶液 で塩基性にし、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させそ して蒸発させた。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して黄色固体（2.50ｇ）を得た。これを５％ジエチ ルエーテル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精 製して表題化合物を白色／黄色固体（1.95ｇ）として得た。 M+135；360MHz 1Hn.m.r(CDCl3)7.45(IH，dt，J5.9，8.1Hz)，7.11(1H，d，J7. 8Hz)，7.03(1H，t，J8.6Hz)，2.56(3H,s) 実施例Ｄ 3,6−ジフルオロ−２−メチルベンゾニトリル 本化合物は2,5−ジフルオロベンズアルデヒドから実施例Ｃの方法により、第 一段階を僅かに変更して製造した。すなわち、アルデヒドの添加後、混合物を15 分間撹拌し、−45℃に冷却し、３時間撹拌し、ヨウ化メチルを添加しそして反応 を前のように後処理した。その後の反応により表題化合物を黄色油状物として得 た。 M+153；360MHz 1Hn.m.r(CDCl3)7.25(1H，dt，J8.8，4.6Hz)，7.02(1H，dt，J8 .6，3.9Hz)，2.48(3H，d，J2.3Hz) 実施例Ｅ ４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル 本化合物は４−フルオロベンズアルデヒドから実施例Ｃの方法により、第一段 階を僅かに変更して製造した。すなわち、反応は２回目のｎ−ブチルリチウムの 添加が完了するまで−78℃で行った。次いで反応を−20℃に昇温させそして２時 間撹拌し、−45℃に冷却しそして前のようにヨウ化メチルでクェンチした。その 後の反応により表題化合物を淡黄色固体として得た。 M+135；360MHz 1Hn.m.r(d6-DMSO)7.61(1H，dd，J5.5，8.5Hz)，7.05-6.96(2H, m)，2.56(3H,s) 実施例Ｆ ３−フルオロ−６−メチル−２−トリメチルシリルベンゾニトリル Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.40Ｍ，11.8mmol，8.44ml）をTHF(５ml)中 のジイソプロピルアミン（1.84ml）の撹拌した溶液に０℃で滴加した。30分後、 溶液を−78℃に冷却しそしてTHF（５ml）中の３−フルオロ−６−メチルベンゾ ニトリル（1.60ｇ，11.8mmol）を滴加した。淡紫色アニオンを20分間撹拌し、ト リメチルシリルクロリド（3.0ml，24mmol）を添加しそして混合物を室温に１時 間昇温させ、蒸発させ、残 留物を少量のジエチルエーテルに溶解しそして濾過した。濾液を蒸発させて灰白 色の結晶性固体（2.3ｇ）を得た。m.p.71〜73℃。 実施例Ｇ ４−（３−アジドプロピルオキシ）ベンズアルデヒド ａ）４−（３−ブロモプロピルオキシ）ベンズアルデヒド DMF（10ml）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（3.7ｇ，30mmol）の溶液を DMF（80ml）中の水素化ナトリウム（油中60％、1.44ｇ）の撹拌した溶液に注意 深く添加した。30分後、DMF（10ml）中の1,3−ジブロモプロパン（9.2ml，90mmo l）を滴加し、混合物を16時間撹拌し、水に注加し、酢酸エチルで２回抽出し、 そして合わせた抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させそして蒸発させた。残留物をヘキサン中の25％ジエチルエーテル で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４−（３−ブ ロモプロピルオキシ）ベンズアルデヒド（3.85ｇ）を得た。 ｂ）４−（３−アジドプロピルオキシ）ベンズアルデヒド DMSO（70ml）中の４−（３−ブロモプロピルオキシ）ベンズアルデヒド（3.5 ｇ，14.5mmol）及びアジ化ナトリウム（29mmo1，1.9ｇ）の混合物を16時間撹拌 し、水（100ml）に注加しそしてジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を水 （50ml）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させそ して蒸発させて無色油状物（2.75ｇ）を得た。 実施例Ｈ ３−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド ａ）３−ブロモベンゼンエタノール ボラン−硫化ジメチル錯体（THF中2.0Ｍ，49ml）をTHF（130ml）中の３−ブロ モスチレン(10ｇ，55mmol)の撹拌した溶液に０℃で滴加しそして溶液を室温で３ 時間撹拌した。10％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く添加し、次いで過酸化水 素(水中30重量％溶液、６ml)を滴加した。さらに16時間後、混合物を水で希釈し 、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和重亜硫酸ナトリウム溶液及び 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて 無色油状物を得た。30％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロ マトグラフィーにより精製して無色油状物を得た。[M＋Si(CH3)3誘導体]+272。 ｂ）３−ブロモベンゼンエタノール４−メチルベンゼンスルホネート ４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（4.38ｇ）をピリジン(30ml)中の３− ブロモベンゼンエタノール［実施例Ｈ(ａ)］（2.30ｇ，11.4mmol）の溶液に０℃ で少しづつ添加し、そして混合物を−20℃で16時間放置した。混合物を水で希釈 し、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を合わせ、４Ｎ塩酸水溶液で２回そして 飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発 させて淡黄色油状物（3.98ｇ）を得た。 ｃ）１−アジド−２−（３−ブロモフェニル）エタン DMSO（50ml）中の３−ブロモベンゼンエタノール４−メチルベンゼンスルホネ ート［実施例Ｈ(ｂ)］（3.96ｇ，11.2mmol）及びアジ化ナトリウム（22.4mmol， 1.46ｇ）の混合物を室温で16時間撹拌し、水（200ml）で希釈し、ジエチルエー テル（２×40ml）で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（40ml ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて生成物を淡黄色油状物 （2.46ｇ）として得た。 ｄ）３−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.50Ｍ，10.8mmol，7.23ml）をTHF（80ml） 中の１−アジド−２−（３−ブロモフェニル）エタン［実施例Ｈ(ｃ)］（2.45ｇ ，10.8mmoｌ）の溶液に−78℃で滴加した。明るい黄色溶液を20分間撹拌し、THF （10ml）中のＮ−ホルミルモルホリン(2.4ml)を滴加し、溶液をさらに30分間撹 拌し、次いで室温に１時間昇温させた。溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和 塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させそして蒸発させた。残留物を10％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶 離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を淡黄色油状物（75 0mg）として得た。 実施例Ｉ ３−（３−アジドプロピル）ベンズアルデヒド ａ）ｍ−ブロモケイ皮酸メチル トリメチルシリルクロリド（5.6ml）をメタノール（110ml）中のｍ−ブロモケ イ皮酸（5.0ｇ，22mmol）の撹拌した溶液に滴加した。４時間後、混合物を蒸発 させて生成物を白色固体として得た。 ｂ）３−ブロモベンゼンプロプ−２−エノール ジイソブチルアルミニウムクロリド（トルエン中1.5Ｍ，85mmol，57ml）をト ルエン(100ml)中のｍ−ブロモケイ皮酸メチル［実施例Ｉ(ａ)］(5.10ｇ，21.2mm ol)の撹拌した溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、４Ｎ塩酸 （100ml）で注意深くクェンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて淡黄色の粘稠な油状物（4.40 ｇ）を得た。 ｃ）３−ブロモベンゼンプロパノール エタノール（100ml）中の３−ブロモベンゼンプロプ−２−エノール[実施例Ｉ (ｂ)(4.40ｇ，20.8mmol)の溶液を10％Pd／C（５mol％，１ｇ，1.0mmol）と一緒 に３気圧の水素の下で３時間撹拌した。その後混合物をセライトを通して濾過し そして濾液を蒸発させた。残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精 製して表題化合物を無色油状物（2.10ｇ）として得た。M-216。 ｄ）３−ブロモベンゼンプロパノール４−メチルベンゼンスルホネート この化合物は実施例Ｈ（ｂ）の方法により３−ブロモベンゼンプロパノール［ 実施例Ｉ（ｃ）］を使用して製造した。 ｅ）１−アジド−３−（３−ブロモフェニル）プロパン この化合物は実施例Ｈ(ｃ)の方法により３−ブロモベンゼンプロパノール４− メチルベンゼンスルホネート[実施例Ｉ(ｄ)]を使用して製造した。ｆ）３−（３−アジドプロピル）ベンズアルデヒド この化合物は実施例Ｈ(ｄ)の方法により１−アジド−３−（３−ブロモフェニ ル）プロパン［実施例Ｉ(ｅ)］を使用して製造した。 実施例Ｊ ４−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド ａ）４−ブロモベンゼンエタノール４−メチルベンゼンスルホネート この化合物は実施例Ｈ(ｂ)の方法により４−ブロモベンゼンエタノールを使用 して製造した。[M−OTs]+184／182。 ｂ）１−アジド−２−（４−ブロモフェニル）エタン この化合物は実施例Ｈ(ｃ)の方法により４−ブロモベンゼンエタノール４−メ チルベンゼンスルホネート［実施例Ｊ(ａ)］を使用して製造した。 ｃ）４−（２−アジドエチル）ベンズアルデヒド この化合物は実施例Ｈ(ｄ)の方法により１−アジド−２−（４−ブロモフェニ ル）エタン［実施例Ｊ(ｂ)］を使用して製造した。 実施例Ｋ ２−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド ａ）２−ブロモー（N,N−ジメチル）ベンジルアミン ジメチルアミン（メタノール中33重量％）(25ml)をメタノール（35ml）中で０ ℃で２−ブロモベンジルブロミド（7.5ｇ，30mmol）に添加し、そして溶液を30 分間撹拌し、蒸発させ、水で希釈しそしてジエチルエーテルで２回抽出した。合 わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて生成物を黄色油状物 （6.0ｇ）として得た。 ｂ）２−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド この化合物は実施例Ｋ(ａ)の中間体を使用して実施例Ｈ(ｃ)の方法により製造 した。 実施例Ｌ ３−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド ａ）３−シアノ−（N,N-ジメチル）ベンジルアミン この化合物は実施例Ｋ(ａ)の方法により製造した。 ｂ）３−（N,N−ジメチル）アミノメチルベンズアルデヒド ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中1.0Ｍ溶液、20ml，20mmol） をトルエン（50ml）中の３−シアノ−（N,N−ジメチル）ベンジルアミン［実施 例Ｋ(ａ)］（3.20ｇ，20mmol）の溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し 、メタノール（30ml）を注意深く添加し、次いでメタノール／水（１：１，40ml ）及び10％水酸化ナトリウム水溶液（100ml）を添加した。混合物をジエチルエ ーテルで２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させそして蒸発させて黄色油状物（3.0ｇ）を得た。 実施例Ｍ ４−tert−ブチルジフェニルシリルオキシベンズアルデヒド tert−ブチルジフェニルシリルクロリド（13.3mmol，2.5ml）をジクロロメタ ン（25ml）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（12mmol，1.5ｇ）及びDBU（14 mmol，2.2ml）の撹拌した溶液に添加した。５分後、溶液を水で洗浄し、水層を さらにジクロロメタンで抽出しそして合わせた有機抽出 液を0.5Ｎ塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させそして蒸発させた。残留物を15％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離するシ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色固体（4.0ｇ）を 得た。 実施例Ｎ ２−シアノ−３−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.45Ｍ，51.9ml）を乾燥THF（150ml）中のジ イソプロピルアミン（11.7ml，83.0mmol）の撹拌した溶液に−５〜０℃で添加し そして溶液を30分間撹拌した。1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２(1H) −ピリミジノン（DMPU）（13.6ml，0.11mmol）を添加し、混合物を−78℃に冷却 しそしてTHF（20ml）中の２−シアノ−３−メチルチオフェン（9.27ｇ，75.4mmo l）の溶液、続いて30秒後トリメチルシリルクロリド（19.1ml）を滴加した。混 合物を室温に30分間昇温させ、蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解し、固体を濾 去しそして濾液を蒸発させて黄色油状物を得た。これをヘキサン中の１％ジエチ ルエーテルで溶離する未処理中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して２−シアノ−３−メチル−５−トリメチルシリルチオフェンを透明な 油状物（6.52ｇ）として得た。 実施例Ｏ ３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.4Ｍ，1.3ml，1.8mmol）を乾燥THF (16ml)中のジイソプロピルアミン（0.25ml）の撹拌した溶液に−５〜０℃で滴加 しそして溶液を30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却しそしてTHF(４ml)中の ３−シアノチオフェン（0.20ｇ，1.8mmol）の溶液、続いて１分後ヨウ化メチル （0.23ml，0.35ｇ，2.5mmol）を滴加した。混合物を20分間撹拌し、室温に30分 間昇温させそして蒸発させた。その間にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.4Ｍ ，1.31ml）を乾燥THF（16ml）中のジイソプロピルアミン（0.25ml）の撹拌した 溶液に−５〜０℃で滴加しそして溶液を30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却 しそしてTHF（４ml）中の上で製造した粗３−シアノ−２−メチルチオフェン、 続いて１分後トリメチルシリルクロリド（0.43ml）を滴加した。混合物を20分間 撹拌し、室温に30分間昇温させそして蒸発させて黄色油状物を得た。ヘキサン中 ５％ジエチルエーテルで溶離する未処理中性アルミナのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリルチオフェ ンを透明な油状物（0.20ｇ）として得た。 実施例Ｐ ５−（トリメチルシリル）チアゾール−２−カルボキシアルデヒド ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.50Ｍ，39mmol，22ml）をTHF（40ml）中の ５−(トリメチルシリル)チアゾール(A．Dondoni等、J．0rg．Chem.，1988年，53 巻，1748頁)(5.2ｇ，33mmol)の溶液に−78℃で滴加した。30分後、THF（40ml） 中のＮ−ホルミルモルホリン（4.57ｇ）の溶液を15分間かけて滴加した。生成す る赤色溶液をさらに30分間撹拌し、その後室温まで昇温させ、４Ｎ塩酸で希釈し そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せそして蒸発させて褐色油状物（5.5ｇ）が残った。 製造物の製造 実施例１ １−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸 塩 リチウムヘキサメチルジシルアジド（THF中1.0Ｍ，5.0ml，5.0mmol）を乾燥TH F（５ml）中の２−フルオロベンズアルデヒド（0.53ml，5.0mmol）の撹拌した溶 液に−10℃で滴加し、そしてイミン溶液を２時間にわたって０℃に昇温させた。 その間に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.45Ｍ，5.0mmol，3.5ml）を乾燥TH F（８ml）中のジイソプロピルアミン（5.5mmol，0.78ml）の撹拌した溶液に−５ 〜０℃で滴加しそして溶液を30分間撹拌した。DMPU（0.91ml，5.0mmol）を添加 し、混合物を−78℃に冷却しそしてTHF（４ml）中の２−メチルベンゾニトリル （5.0mmol，0.59ml）の溶液を滴加した。暗赤色アニオンを30分間撹拌し、そし て新しく製造したイミン溶液を滴加した。40分後、混合物を０℃に30分間昇温さ せ、６Ｎ塩酸塩水溶液でクェンチし、ジクロロメタンで３回抽出しそして合わせ た抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させそして蒸発させて黄色油状物を得た。これ をジクロロメタン中の５％メタノールをジクロロメタン中の10％メタノールに勾 配を増加させて溶離する未処理中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーに より精製して淡黄色泡状物（0.49ｇ）を得た。これをジクロロメタン／ヘキサン から再結晶して１−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩の淡黄色結晶（0.35ｇ）を得た。m.p．204〜206℃。 実施例２〜47の化合物は実施例１の方法により適当なニトリル及びアルデヒド を使用して製造した。 実施例２ １−アミノ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを使用して製造 した。m.p．204〜206℃。 実施例３ １−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキ ノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−ベンジルオキシベンズアルデ ヒドを使用して製造した。m.p．248〜250℃。 実施例４ １−アミノ−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−メチルチオベンズアルデヒド を使用して製造した。無色ガラス状物；M+268。 元素分析（C16H17N2ClSとして計算） 計算値 C63.0 H5.6 N9.2 Cl11.6 S10.5％ 実測値 C63.0 H5.9 N9.3 Cl12.0 S10.2％ 実施例５ １−アミノ−３−（４−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−メチルベンズアルデヒドを使 用して製造した。無色ガラス状物；M+236。 元素分析（C16H17N2Clとして計算） 計算値 C70.45 H6.3 N10.3 Cl13.0％ 実測値 C70.6 H6.6 N10.35 Cl13.0％ 実施例６ １−アミノ−３−（３−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−メチルチオベンズアルデヒド を使用して製造した。無色泡状物；M+236。 元素分析（C16H17N2Cl＋0.8molH2Oとして計算） 計算値 C66.95 Ｈ6.5 N9.8 Cl12.35％ 実測値 C66.6 H6.5 N9.7 Cl11.8％ 実施例７ １−アミノ−３−（４−（メトキシ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン 塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−メトキシベンズアルデヒドを 使用して製造した。無色ガラス状物；M+252。 元素分析（C16H17N2Clとして計算） 計算値 C66.55 H5.9 N9.7 Cl12.3％ 実測値 C66.2 H6.3 N9.8 Cl12.3％ 実施例８ １−アミノ−５−メトキシ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒド を使用して製造した。m.p．252〜254℃。 実施例９ １−アミノ−３−（２−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノ リン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−クロロベンズアルデヒドを使 用して製造した。m.p．166〜168℃. 実施例10 １−アミノ−３−（３−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−クロロベンズアルデヒドを使 用して製造した。m.p．179〜182℃。 実施例11 １−アミノ−３−（４−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−クロロベンズアルデヒドを使 用して製造した。m.p．297〜299℃。 実施例12 １−アミノ−５−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを 使用して製造した。無色泡状物；M+256。 元素分析（C15H14N2Cl2として計算） 計算値 C61.5 H4.8 N9.6 Cl24.2％ 実測値 C61.2 H5.1 N9.7 Cl24.1％ 実施例13 １−アミノ−８−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデ ヒドを使用して製造した。m.p．247〜249℃。 実施例14 １−アミノ−３−（４−（フルオロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン 塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−フルオロベンズアルデヒドを 使用して製造した。m.p．246〜247℃。 実施例15 １−アミノ−３−（３−（フルオロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン 塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−フルオロベンズアルデヒドを 使用して製造した。無色泡状物；(M＋H)+240。 元素分析（C15H14N2ClF＋0.30molH2Oとして計算） 計算値 C63.9 H5.0 N9.9％ 実測値 C63.9 H5.2 N9.9％ 実施例16 １−アミノ−５−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒド を使用して製造した。m.p．181〜184℃。 実施例17 １−アミノ−８−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒド を使用して製造した。淡黄色泡状物；(M＋H)+241。 元素分析（C15H14N2Clとして計算） 計算値 C65.1 H5.1 N10.1％ 実測値 C64.9 H5.4 N9.9％ 実施例18 １−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを 使用して製造した。m.p．224〜225℃。 実施例19 １−アミノ−３−（２−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−メチルチオベンズアルデヒド を使用して製造した。無色泡状物；M+236。 元素分析（C16H17N2Cl＋0.2molH2Oとして計算） 計算値 C69.5 H6.35 N10.1 Cl12.8％ 実測値 C69.4 H6.5 N10.3 Cl12.3％ 実施例20 １−アミノ−７−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は2,5−ジメチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを使用して 製造した。無色泡状物；M+236。 元素分析（C16H17N2Clとして計算） 計算値 C70.45 H6.3 N10.3％ 実測値 C70.6 H6.3 N10.4％ 実施例21 １−アミノ−５−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は2,3−ジメチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを使用して 製造した。m.p．211〜212℃。 実施例22 １−アミノ−３−（２−フリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−フルアルデヒドを使用して製 造した。m.p．208〜211℃。 実施例23 １−アミノ−３−（３−フリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−フルアルデヒドを使用して製 造した。m.p．188〜190℃。 実施例24 １−アミノ−３−（２−チエニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−チオフェンカルボキシアルデ ヒドを使用して製造した。m.p．200〜202℃。 実施例25 １−アミノ−３−（３−チエニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−チオフェンカルボキシアルデ ヒドを使用して製造した。m.p．101〜103℃。 実施例26 １−アミノ−８−クロロ−３−（２−フリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 この化合物は２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル及び３−チオフェンカル ボキシアルデヒドを使用して製造した。m.p．229〜231℃。 実施例27 １−アミノ−３−（３−ピリジル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び３−ピリジンカルボキシアルデヒ ドを使用して製造した。淡黄色泡状物；M+223。 元素分析（C14H14N3Clとして計算） 計算値 C64.7 H5.4 N16.2％ 実測値 C64.9 H5.8 N15.9％ 実施例28 １−アミノ−３−（４−ピリジル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び４−ピリジンカルボキシアルデヒ ドを使用して製造した。m.p．238〜241℃。 実施例29 １−アミノ−３−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及びシクロプロピルカルボキシアルデ ヒドを使用して製造した。m.p．200〜202℃。 実施例30 １−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｋ(ｂ)の中間体を使用して 製造した。m.p．117〜119℃。 実施例31 １−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｌ(ｂ)の中間体を使用して 製造した。シュウ酸塩m.p．170〜171℃。 実施例32 １−アミノ−３−（２−ベンゾチアゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸 塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−ベンゾチアゾールカルボキシ アルデヒドを使用して製造した。m.p．258〜260℃。 実施例33 １−アミノ−８−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン塩酸塩 この化合物は２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル及び４−フルオロベンズ アルデヒドを使用して製造した。m.p．176〜178℃。 実施例34 １−アミノ−３−（フェニルエチニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及びフェニルプロピナールを使用して 製造した。m.p．235〜236℃。 実施例35 １−アミノ−８−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は2,6−ジメチルベンゾニトリル及びベンズアルデヒドを使用して 製造した。m.p．145〜147℃。 実施例36 １−アミノ−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例Ｂ(ａ)の中間体及び４−フルオロベンズアルデヒドを使用 して製造した。m.p．235〜237℃。 実施例37 １−アミノ−８−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例Ｃの中間体及び４−フルオロベンズアルデヒドを使用して 製造した。 実施例38 １−アミノ−5.8−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例Ｄの中間体及び４−フルオロベンズアルデヒドを使用して 製造した。m.p．221〜223℃。 実施例39 １−アミノ−６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩 この化合物は４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル及び４−フルオロベン ズアルデヒドを使用して製造した。m.p．227〜228℃。 実施例40 １−アミノ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により、３−フルオロ−６−メチル−２−トリメ チルシリルベンゾニトリル（実施例Ｆ）を使用して製造され表題化合物及び対応 する８−トリメチルシリル置換化合物の９：１混合物を得た。これを次の手順で 精製した。すなわち、THF（８ml）中の汚染された生成物（570mg）をテトラ−ｎ −ブチルアンモニウムフルオリド（THF中1.0Ｍ， 2.0ml）で処理しそして室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させそしてジクロ ロメタン中の２％メタノールから100％メタノールに勾配を増しながら溶離させ る未処理中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡黄色 油状物を得、これをジクロロメタンと一緒に摩砕して微細な白色粉末（270mg） を得た。 実施例41 １−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（トリメチルシリルエチニル）−3,4−ジヒドロイソキノ リン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により、２−メチルベンゾニトリル及びトリメチ ルシリルアセチレンカルボキシアルデヒドを使用して製造した。m.p．230〜232 ℃。 ｂ）１−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 メタノール（60ml）中の実施例41(ａ)の中間体である１−アミノ−３−（トリ メチルシリルエチニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩、及び炭酸カリウ ム（100mg）の混合物を室温で74時間撹拌した。追加の炭酸カリウム（630mg）を 添加し、撹拌を16時間継続し、溶液を真空下で濃縮しそしてジクロロメタン中の ５％メタノールからジクロロメタン中の10％メタノールに勾配を増しながら溶離 させる未処理中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄 ／褐色固体（0.75ｇ）を得た。これをメタノール／ジクロロメタンから再結晶し て１−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を黄色結晶と して得た。m.p．226 〜227℃。 実施例42 １−アミノ−３−（４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−3,4−ジヒ ドロイソキノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（４−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル）−3,4− ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｇ( ｂ)の中間体を使用して製造した。淡黄色油状物； ｂ）１−アミノ−３−（４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−3,4-ジ ヒドロイソキノリン塩酸塩 １−アミノ−３−（４−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル）−3,4−ジ ヒドロイソキノリン塩酸塩（360mg，1.01mmol）［実施例42(ａ)］及び塩化スズ( II)(330mg，1.51mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。溶液を蒸発させ、水／ メタノール／トリフルオロ酢酸（85：15：0.5）の混合物に溶解し、沈殿を原綿 を通して濾過し、蒸発させそしてRP-HPLCにより精製して１−アミノ−３−(４− （３−アミノプロピルオキシ）フェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩を 白色固体（195mg）として得た。m.p．180〜182℃。 実施例43〜44の化合物を実施例42の方法により適当なイソキノリンを使用して 製造した。 実施例43 １−アミノ−３−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（３−（２−アジドエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｈ( ｄ)の中間体を使用して製造した。無色泡状物；(M＋H)+292。 ｂ）１−アミノ−３−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 m.p．97〜100℃。 実施例44 １−アミノ−３−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（４−（２−アジドエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｊ( ｃ)の中間体を使用して製造した。黄色泡状物；(M＋H)+292。 ｂ）１−アミノ−３−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン塩酸塩 m.p．206〜209℃。 実施例45 １−アミノ−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（３−（３−アジドプロピル）フェニル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｉ( ｆ)の中間体を使用して製造した。無色の粘稠な油状物；(M＋H)+306。 ｂ）１−アミノ−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン塩酸塩実施例46 １−アミノ−３−（２−チアゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ａ）アミノ−３−（２−（５−トリメチルシリル）チアゾリル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により２−メチルベンゾニトリル及び実施例Ｐの 中間体を使用して製造した。褐色泡状物；M+301。 ｂ）１−アミノ−３−（２−チアゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（THF中1.0Ｍ，1.78ml）を１−ア ミノ−３−（２−（５−トリメチルシリル）チアゾリル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン塩酸塩［実施例46(ａ)］(430mg，1.27mmol)の溶液 に滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮しそして得られた粗物 質をジクロロメタン中の10％エタノールから100％エタノールに勾配を増しなが ら溶離させる未処理中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して黄色泡状物（237mg）を得た。ジクロロメタン及びTHFと一緒に摩砕して灰白 色固体を得た。m.p．219〜221℃（分解）。 実施例47 １−アミノ−３−（２−イミダゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 ａ）１−アミノ−３−（２−（Ｎ−(２−トリメチルシリルエトキシメチル)）イ ミダゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は２−メチルベンゾニトリル及び２−（Ｎ−（２−トリメチルシリ ルエトキシメチル））イミダゾールカルボキシアルデヒドを使用して製造した。 m.p．134〜135℃。 ｂ）１−アミノ−３−（２−イミダゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸 塩 ３Ｎ塩酸水溶液（10ml）をエタノール（50ml）中の１−アミノ−３−（２−（ Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル））イミダゾリル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン塩酸塩［実施例47(ａ)］(650mg，1.7mmol)の溶液に添加しそして 混合物を20時間加熱して還流させ、放冷しそして真空下で濃縮して黄色泡状物を 得た。これをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶して淡黄色結晶（350mg ）を得た。m.p．181〜182℃。 実施例48 １−アミノ−３−（４−ピペリジリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 メタノール（１ml）中の酸化白金（８mg，10mmol）のスラリーをメタノ ール及び濃塩酸（0.4ml）中の１−アミノ−３−（４−ピリジル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン塩酸塩(実施例28)(150mg，0.578mmol)の溶液に添加し、そして３ 気圧の水素ガス下で16時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過しそして蒸 発させた。残留物をRP-HPLCにより精製して白色吸湿性固体（126mg）を得た。 実施例49 １−アミノ−３−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 エタノール（４ml）中の１−エチルチオ−3,4−ジヒドロ−３−メチルイソキ ノリン（M．Gittos等、J．Chem．Soc.，Perkin I，1976年，33頁）(0.68ｇ，3.3 mmol)、ヨウ化アンモニウム（0.48ｇ，3.3mmol）及びアンモニア（メタノール中 ２Ｍ，４ml）の混合物を還流しながら４時間加熱した。混合物を放冷しそしてジ エチルエーテル（100ml）を添加した。静置すると分離するいくらかの黒ずんだ 油状物を傾瀉しそして残る透明な溶液を−20℃で24時間静置した。生成する結晶 を集め、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥させて生成物を淡黄色プリズム（ 370mg）として得た。m.p．114〜116℃。 実施例50 １−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩 酸塩 ａ）１−アミノ−３−（４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェ ニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩 この化合物は実施例１の方法により実施例Ｍの中間体を使用して製造し、無色 泡状物を得た。 ｂ）１−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン塩酸塩 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（THF中1.0Ｍ，3.3ml）をTHF（10 ml）中の１−アミノ−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−3, 4−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（638mg，1.11mmol）の撹拌した溶液に添加した 。15分後、混合物を蒸発させそしてジクロロメタン中の５％メタノールからジク ロロメタン中の40％メタノールに勾配を増しながら溶離させる未処理中性アルミ ナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して無色固体（172mg）を得た 。これをメタノール／ジクロロメタン（１：２）から再結晶させて生成物を白色 粉末として得た。実施例51 ７−アミノ−５−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−フェニル−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロチエノ ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 リチウムヘキサメチルジシリルアジド(THF中1.0Ｍ，2.56ml，2.56mmol)を乾燥 THF（５ml）中のベンズアルデヒド（0.26ml，2.6mmol）の撹拌した溶液に−10℃ で滴加し、そしてイミン溶液を２時間にわたって０℃に昇温した。その間にｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中1.45Ｍ，2.56mmol，1.77ml）を乾燥THF（10ml）中 のジイソプロピルアミン（0.40ml，2.8mmol）の撹拌した溶液に−５〜０℃で滴 下して加えそして溶液を30分間撹拌した。DMPU（0.55ml，4.6mmol）を添加し、 混合物を−78℃に冷却しそしてTHF(２ml)中の２−シアノ−３−メチル−５−ト リメチルシリルチオフェン(2.56mmol，0.500ｇ)の溶液を滴下して加えた。オレ ンジ色アニオンを30分間撹拌し、そして新しく製造したイミン溶液を滴下して加 えた。30分後、混合物を30分かけて０℃に昇温し、６Ｎ塩酸水溶液でクェンチし 、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させそ して蒸発させて黄色油状物を得た。これをジクロロメタン中の５％メタノールか らジクロロメタン中の10％メタノールに勾配を増しながら溶離させる未処理中性 アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を油状白 色固体（243mg）として得た。 ｂ）７−アミノ−５−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸 塩 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（THF中1.0Ｍ，1.12ml）をTHF(2. 5ml)中の７−アミノ−５−フェニル−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロチ エノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩（0.13ｇ，0.37mmol）の溶液に滴下して加えそ して混合物を30分間撹拌し、蒸発させそして残留物を ジクロロメタン中の４％メタノールからジクロロメタン中の20％メタノールに勾 配を増しながら溶離させる未処理中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して無色ガラス状物を得た。ジクロロメタンからの再結晶で表題化 合物を白色結晶（51mg）として得た。m.p．234〜236℃。 実施例52〜64の化合物は２−シアノ−３−メチル−５−トリメチルシリルチオ フェン及び適当なアルデヒドから実施例51の方法を使用して製造した。 実施例52 ７−アミノ−５−（３−ピリジル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン 塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（３−ピリジル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒド ロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は３−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用して製造した。淡黄色 泡状物； ｂ）７−アミノ−５−（３−ピリジル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン塩酸塩 m.p．201〜202℃。 実施例53 ７−アミノ−５−シクロプロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩 酸塩 ａ）７−アミノ−５−シクロプロピル−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロ チエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はシクロプロピルカルボキシアルデヒドを使用して製造した。淡黄 色泡状物； ｂ）７−アミノ−５−シクロプロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン塩酸塩 m.p．268〜270℃。 実施例54 ７−アミノ−５−（３−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩 酸塩 ａ）７−アミノ−５−（３−フリル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロ チエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は３−フルアルデヒドを使用して製造した。淡黄色泡状物； ｂ）７−アミノ−５−（３−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン塩酸塩 m.p．225℃（分解）。 実施例55 ７−アミノ−５−（２−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩 酸塩 ａ）７−アミノ−５−（２−フリル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロ チエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は２−フルアルデヒドを使用して製造した。淡黄色泡状物； ｂ）７−アミノ−５−（２−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン塩酸塩 m.p．252〜254℃。 実施例56 ７−アミノ−５−（２−チエニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン 塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（２−チエニル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒド ロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は２−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用して製造した。 ｂ）７−アミノ−５−（２−チエニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン塩酸塩 m.p．243〜245℃。 実施例57 ７−アミノ−５−（１−ベンジル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3 −ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（１−ベンジル−２−ピロリル）−２−トリメチルシリル −4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は１−ベンジル−２−ピロリルカルボキシアルデヒドを使用 して製造した。 ｂ）７−アミノ−５−（１−ベンジル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 m.p．250〜252℃。 実施例58 ７−アミノ−５−（１−メチル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（１−メチル−２−ピロリル）−２−トリメチルシリル− 4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は１−メチル−２−ピロリルカルボキシアルデヒドを使用して製造 した。 ｂ）７−アミノ−５−（１−メチル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2 ,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 m.p．224〜225℃。 実施例59 ７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−エチニル−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロチエノ ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はトリメチルシリルアセチレンカルボキシアルデヒドを使用して製 造した。 白色固体；M+320。 ｂ）７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸 塩 m.p．268〜270℃。 実施例60 ７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−プロピニル−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒドロチエ ノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は２−ブチナールを使用して製造した。褐色ガム状物；ｂ）７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩 酸塩 m.p．226〜227℃。 実施例61 ７−アミノ−５−（２−チアゾリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（２−（５−トリメチルシリル）チアゾリル）−２−トリ メチルシリル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は実施例Ｐの中間体を使用して製造した。褐色ガラス状物； ｂ）７−アミノ−５−（２−チアゾリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピ リジン塩酸塩 淡黄色泡状物；［M＋H]+336。 元素分析（C10H10N3S2Cl＋0.5mol塩酸＋２molH2Oとして計算） 計算値 C33.1 H4.3 N11.6％ 実測値 C33.0 H4.55 N11.5％ 実施例62 ７−アミノ−５−(3,3−ジメチルブチニル)−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−ｃ]ピ リジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（tert−ブチルエチニル）−２−トリメチルシリル−4,5 −ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は4,4−ジメチルペント−２−イナールを使用して製造した。黄色 ガラス状物； ｂ）７−アミノ−５−（tert−ブチルエチニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン塩酸塩 黄色泡状物；［M＋H]+223。 元素分析（C13H17N2SClとして計算） 計算値 C58.1 H6.4 N10.4 S11.9 Cl13.2％ 実測値 C58.15 H6.6 N10.1 S11.6 Cl13.2％ 実施例63 ７−アミノ−５−（フェニルエチニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（フェニルエチニル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジ ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はフェニルプロピナールを使用して製造した。褐色泡状物；M+324 。 ｂ）７−アミノ−５−（フェニルエチニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3 −ｃ］ピリジン塩酸塩 褐色蝋状固体；［M＋H]+253。 元素分析（C15H13N2SCl＋0.5molHCl＋0.5molH2Oとして計算) 計算値 C57.0 H4.6 N8.9 S10.1％ 実測値 C56.8 H4.5 N8.5 S9.9％ 実施例64 ７−アミノ−５−（シクロブチル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン 塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−（シクロブチル）−２−トリメチルシリル−4,5−ジヒド ロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はシクロブチルカルボキシアルデヒドを使用して製造した。オレン ジ色ガム状物；M+278。 ｂ）７−アミノ−５−（シクロブチル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン塩酸塩 黄色結晶；m.p．＞260℃； 実施例65 ７−アミノ−５−エチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン塩酸塩 ａ）７−アミノ−５−トリメチルシリルエチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロ チエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は2,5−ジメチル−３−シアノチオフェン及びトリメチルシ リルアセチレンカルボキシアルデヒドから実施例51(ａ)の方法により製造して黄 ／褐色固体を得た。Ｍ+299。 ｂ）７−アミノ−５−エチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ ピリジン塩酸塩 この化合物は７−アミノ−５−トリメチルシリルエチニル−２−メチル−4,5 −ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩［実施例62(ａ)］から実施例51(ｂ )の方法により製造して灰白色結晶を得た。m.p．227〜230℃（分解）。 実施例66 ７−アミノ−５−エチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩 木炭上のパラジウム（57mg）をエタノール中のスラリーとしてエタノール（６ ml）中の７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン 塩酸塩(実施例56)(113mg，0.531mmol)に添加しそして混合物を３気圧の水素下で 16時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させそしてジク ロロメタンと一緒に摩砕して白色粉末(75mg)を得た。m.p．221〜223℃。 実施例67 実施例66の方法により、次の化合物を７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジ ヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩（実施例60）から製造した。 ７−アミノ−５−プロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン塩酸塩： 灰白色固体； 実施例68 ４−アミノ−６−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物は実施例51の方法により、２−シアノ−３−メチル−５−トリメチ ルシリルチオフェンの代わりに３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリル チオフェン、そして適当なアルデヒドを使用することにより製造した。 ａ）４−アミノ−６−フェニル−２−トリメチルシリル−6,7−ジヒドロチエノ ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はベンズアルデヒドを使用して製造し、淡黄色泡状物（0.44ｇ）を 得た。 ｂ）４−アミノ−６−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸 塩 m.p．213〜215℃。 実施例69〜70の化合物は３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリルチオ フェン及び適当なアルデヒドから実施例68の方法により製造した。 実施例69 ４−アミノ−６−エチニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩 ａ）４−アミノ−６−トリメチルシリルエチニル−２−トリメチルシリル −6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はトリメチルシリルアセチレンカルボキシアルデヒドを使用して製 造し、黄色固体を得た。 ｂ）４−アミノ−６−エチニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸 塩 m.p．196〜197℃。 実施例70 ４−アミノ−６−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩 酸塩 ａ）４−アミノ−６−シクロプロピル−２−トリメチルシリル−6,7−ジヒドロ チエノ［3,2−ｃ］ピリジン塩酸塩 この化合物はシクロプロピルカルボキシアルデヒドを使用して製造し、灰白色 固体を得た。 ｂ）４−アミノ−６−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ ン塩酸塩 m.p．236〜238℃。 実施例71 ７−アミノ−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ａ）７−メチルチオ−4,5−ジヒドロ[2,3−ｃ]ピリジンヨウ化水素酸塩 アセトン（80ml）中の4,5−ジヒドロ［2,3−ｃ］ピリジン−７(6H)−チオン(R .V．Davies等，J．Chem．Soc.，Perkin I，1976年，138頁)(11.3ｇ，66.8mmol) の溶液にヨードメタン（7.6ml，120mmol）を添加した。溶液を６時間撹拌しそし て生成した固体を集めて表題化合物を黄色固体（20.3ｇ）として得た。m.p．212 〜５℃（分解）。 ｂ）７−アミノ−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン 濃アンモニア水（15ml）を含むイソプロパノール150ml中の７−メチルチオ−4 ,5−ジヒドロ［2,3−ｃ］ピリジンヨウ化水素酸塩の溶液を還流しながら４時間 加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させそして残留物をジエチルエーテル（100ml） と希塩酸との間で分配した。水相を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしそして ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ そして濃縮して7.6ｇの粗生成物を得、このものは静置すると一部分固化した。 この残留物をイソプロパノール（150ml）に溶解しそして50mlのイソプロパノー ルに溶解した6.55ｇのシュウ酸二水和物を添加した。数時間撹拌後固体を集めて 9.71ｇの表題化合物を灰白色固体として得た。m.p．158〜160℃（分解）。 実施例72 ４−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジンヨウ化水素酸塩 ａ）４−メチルチオ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジンヨウ化水素酸塩 リン酸（205ｇ）の175℃で撹拌した溶液に２−（２−チエニル）エチルイソチ オシアネート(R.V．Davies等，J．Chem．Soc.，Perkin I，1976年，138頁)を滴 加した。溶液を１時間撹拌し、氷／水（３Ｌ）に注加し、混合物を３時間撹拌し てリン酸を分解し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして 蒸発させて黒ずんだ油状物を得、これを静置す ると固化した。この固体をアセトン（250ml）に溶解しそしてヨードメタン（12m l）を添加した。反応混合物を４時間撹拌しそして固体を集めて表題化合物を黄 色固体（26ｇ）として得た。m.p．184〜187℃。 ｂ）４−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジンヨウ化水素酸塩 アンモニアガスをイソプロパノール（40ml）中の４−メチルチオ−6,7−ジヒ ドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン（6.00ｇ，19.3mmol）の溶液を４時間通気して 泡立たせそして得られる溶液を24時間静置した。沈殿を濾去しそしてメタノール （25ml）に溶解し、木炭（1.5ｇ）で処理し、濾過しそして濾液をジエチルエー テル（75ml）で希釈した。生成した固体を集めそして乾燥させて表題化合物（1. 8ｇ）を白色固体として得た。m.p．160〜163℃。 本発明において、これらの実施例及びそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異 性体及び互変異性体は上に記述した病気及び状態、例えば炎症性疾患の治療又は 予防のための医薬として有効であり、そして薬剤の製造に有用である。従って、 本発明は炎症性疾患に罹患しているか又はそのおそれのある患者においてその疾 患を治療するか又はそのおそれを減らす方法を提供し、この方法は患者に上で例 示した化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体及び互変異性体 を投与することからなる。 スクリーニングテスト 本発明の化合物の活性を下記のスクリーニングにより試験した。 式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体及び互 165頁の報告に基づく方法により酸化窒素合成酵素活性についてスクリーニング することができる。酸化窒素合成酵素は3H-Ｌ−アルギニンを3H− Ｌ−シトルリンに転化し、このものは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分 離しそして液体シンチレーション計数により定量することができる。 酵素は、誘導した後、培養したネズミマクロファージ細胞系J774A-1（Imperia l Cancer Research Fundの研究室から入手した）から調製する。J774A−1細胞を ウシ胎児血清10％、Ｌ−グルタミン４mM及び抗生物質（ペニシリンＧ100単位／m l，トレプトマイシン100mg／ml及びアンホテリシンＢ0.25mg／ml）を補ったダル ベッコの改変イーグル培地（DMEM）で培養する。細胞は37℃に保った培地35mlを 含む225cm3のフラスコ中で、そして５％CO2を含む加湿された雰囲気中で日常的 に増殖させる。酸化窒素合成酵素はインターフェロン−ｇ（IFNｇ）及びリポ多 糖（LPS）に応答した細胞により生産される。集密的培養フラスコから培地を除 きそしてLPS１mg／ml及びIFNｇ10単位／mlを含む新鮮な培地25ml（フラスコ当た り）で置き換える。17〜20時間培養した後、シート状の細胞塊をフラスコの表面 から培養液の中に掻き落として細胞を収集する。細胞を遠心分離（1000ｇで10分 ）により集めそしてトリス−塩酸塩（20℃でpH7.5）50mM、グリセロール10％（v ／v）、Triton−Ｘ−100の0.1％（v／v）、ジチオトレイトール0.1mM、並びにロ イペプチン（２mg／ml）、大豆トリプシン阻害剤（10mg／ml）、アプロチニン（ ５mg／ml）及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（50mg／ml）からなるプロ テアーゼ阻害剤のカクテルを含む溶液を細胞ペレットに添加して細胞溶解液を調 製する。 定量するには、25μｌの基質カクテル(トリス−塩酸塩（20℃でpH7.5）50mM、 NADPH 400μＭ、フラビンアデニンジヌクレオチド20μＭ、フラビンモノヌクレ オチド20μＭ、テトラヒドロビオプテリン４μＭ、Ｌ−アルギニン12μＭ及びＬ −[3H]アルギニン0.025mCiからなる)を50mMのトリス−塩酸 塩中の試験化合物の溶液25μｌを含む96穴のフィルタープレートのウェル(0.45 μＭ細孔径)に添加する。反応は細胞溶解液（上のように調製）50μｌの添加に より開始し、そして室温で１時間のインキュベーションの後ニトロアルギニン３ mＭ及びEDTA 21mMの水溶液50μｌの添加により停止する。 標識したＬ−シトルリンをDowex AG−50Ｗを使用して標識したＬ−アルギニン から分離する。Dowex 50Ｗ（Na+型）の25％水性スラリー150μｌを定量液に添加 し、その後全体を96穴プレートの中に濾過する。濾液75μｌを採取しそして固体 シンチラントを含む96穴プレートのウェルに添加する。試料を乾燥させた後Ｌ− シトルリンをシンチレーション計数により定量する。 通常の試験においては、基礎活性は試料75μｌ当たり300dpmであり、これが試 薬対照においては1900dpmに増加する。化合物活性はIC50（定量において50％の 酵素阻害を与える薬物の濃度）として表され、そして10μＭのIC50（50％阻害濃 度）を与えるアミノグアニジンが方法を立証する標準として試験される。化合物 を種々の濃度で試験しそして得られた阻害からIC50値を計算する。100μＭで酵 素を少なくとも25％阻害する化合物は活性があると分類しそして少なくとも１回 の再試験に当てる。 上述のスクリーニングにおいて、実施例２、14〜17、22〜29、36〜38、41、46 、49、51〜56、58〜61及び64〜72の化合物は試験した結果25μＭ未満のIC50値を 示したのでそれらは有効な薬理学的活性を示すことが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ｃ０７Ｃ 223/06 Ｃ０７Ｃ 223/06 247/02 247/02 255/49 255/49 Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 401/04 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04 417/04 417/04 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｒ (31)優先権主張番号 ９６１０８９２．３ (32)優先日 平成８年５月24日(1996．5．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 マクドナルド，ジエイムズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14534. ピツツフオード．カンフイールドロード92 (72)発明者 マツツ，ジエイムズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州 14450. フエアポート．ウオーターフオードウエイ 60 (72)発明者 テインカー，アラン イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ５ジエイ・アール．ラフバラ．ナイトソ ープロード97

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ を有する化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性 体： 式中、Ｒは （ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素 環式芳香族環（前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族 環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜 6 チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基−Q(CH2)pNR4R5により置換される）;又 は （ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル 、C7 〜14フェニルアルキル（前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル又はピ ペリジルは場合により基−(CH2)pNR4R5により置換され、そして前記フェニルア ルキルは場合により基−(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロ ゲン又はニトロにより置換される）;又は （iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、場合によりC1 〜6 アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンにより置換される５員複素 環式芳香族環；又は （iv）水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し； ＱはＯ、 NR6又は結合を表し； R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハ ロゲンを表し； R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ 、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し； R3は水素又はハロゲンを表し； R4、R5及びR6は独立して水素又はC1 〜6アルキルを表すか、又は-NR5R6は共 同してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し； ｐは整数１〜５を表し；そして Ａはチエノ又はベンゾ環を表わすが、但しＡがベンゾ環を表わしそしてＱが Ｏを表す場合、ｐは１を表さないものとする。 但し、上記式Ｉにおいて、Ａがベンゾ環を表す場合、Ｒが水素、C1 〜6アル キル又はフェニルを表し、R1が水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ又はハロ ゲンを表し、R2が水素、C1 〜6アルキル又は置換されていないフェニルを表しそ してR3が水素を表す化合物は除く。 ２．式Ｉを有する化合物がチエノ［2,3−ｃ］ピリジン又はチエノ［3,2−ｃ］ピ リジン化合物である請求項１に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩 、鏡像異性体又は互変異性体。 ３．Ｒがエチニル、シクロプロピル、フルオロフェニル、ベンジルオキシフェニ ル、チオメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル 、フリル、チエニル、ピリジル、フェニルエチニル、アミノプロピルオキシフェ ニル、アミノエチルフェニル、アミノプロピルフェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、メチル、（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、プロピニル、ブチルエ チニル、フェニルエチニル、ベンジルピロリル、メチルピロリル、エチル、シク ロブチル、ヒドロキシフェニル又はプロピルを表す、請求項１又は２に記載の化 合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体。 ４．１−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−(ベンジルオキシ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（４−(メチルチオ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノ リン；又は １−アミノ−３−（４−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（３−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（４−(メトキシ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−５−メトキシ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−（２−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（３−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（４−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−５−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−３−（４−(フルオロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（３−(フルオロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−７−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−５−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(３−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−チエニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(３−チエニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−クロロ−３−(２−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−(３−ピリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−３−(４−ピリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−(ジメチルアミノ)メチル）フェニル−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−(ジメチルアミノ)メチル）フェニル−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−ベンゾチアゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−クロロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−(フェニルエチニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−８−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−5,8−ジフルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−６−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−７−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−(３−アミノプロピルオキシ)フェニル）−3,4−ジヒ ドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−(２−アミノエチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（４−(２−アミノエチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（３−(３−アミノプロピル)フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−チアゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(４−ピペリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は ７−アミノ−５−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(３−ピリジル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−シクロプロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ ピリジン；又は ７−アミノ−５−(３−フリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン； 又は ７−アミノ−５−(２−フリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン； 又は ７−アミノ−５−(２−チエニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−(１−ベンジル−２−ピロリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3 -ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(１−メチル−２−ピロリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又 は ７−アミノ−５−(２−チアゾリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン；又は ７−アミノ−５−(３，３−ジメチルブチニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(フェニルエチニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン；又は ７−アミノ−５−(シクロブチル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−エチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピ リジン；又は ７−アミノ−５−エチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−エチニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ ン；又は ７−アミノ−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン である化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体 。 ５．医薬として使用するための式Ｉ を有する化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性 体； 式中、Ｒは （ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素 環式芳香族環（前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族 環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜6チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基−Q(CH2)p NR4R5により置換される）;又は （ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル 、C7 〜14フェニルアルキル（前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又は ピペリジルは場合により基−(CH2)pNR4R5により置換され、そして前記フェニル アルキルは場合により基−(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハ ロゲン又はニトロにより置換される）;又は （iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、場合によりC1 〜6 アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンにより置換される５員複素 環式芳香族環；又は （iv）水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し； ＱはＯ、NR6又は結合を表し； R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲン を表し； R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、 ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し； R3は水素又はハロゲンを表し； R4、R5及びR6は独立して水素又はC1 〜6アルキルを表すか、又は-NR5R6は共同 してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し； ｐは整数１〜５を表し；そして Ａはチエノ又はベンゾ環を表わすが、但しＡがベンゾ環を表しそしてＱがＯを 表す場合、ｐは１を表さないものとする。 但し、医薬として使用するための、Ａがベンゾ環を表し、そしてＲ、R1、R2及 びR3のそれぞれが水素を表す上記式Ｉを有する化合物のヨウ化水素酸塩は除く。 ６．化合物が式Ｉを有するチエノ［2,3−ｃ］ピリジン又はチエノ［3,2−ｃ］ピ リジン化合物である医薬として使用するための請求項５に記載の化合物又はそれ らの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体。 ７．Ｒがエチニル、シクロプロピル、フルオロフェニル、ベンジルオキシフェニ ル、チオメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル 、フリル、チエニル、ピリジル、フェニルエチニル、アミノプロピルオキシフェ ニル、アミノエチルフェニル、アミノプロピルフェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、メチル、（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、プロピニル、ブチルエ チニル、フェニルエチニル、ベンジルピロリル、メチルピロリル、エチル、シク ロブチル、ヒドロキシフェニル又はプロピルを表す、医薬として使用するための 請求項５又は６に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体 又は互変異性体。 ８．医薬として使用するための請求項４に記載の化合物又はそれらの医薬的に許 容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体。 ９．医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤又は担体との混合物中に、請求項 ４、５、６又は７に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性 体又は互変異性体を有する医薬組成物。 10．下記の式Ｉを有する化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体 又は互変異性体の、炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における使用 ： 式中、Ｒは （ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素 環式芳香族環（前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族 環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜 6 チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基−Q(CH2)pNR4R5により置換される）;又 は （ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル 、C7 〜14フェニルアルキル（前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又は ピペリジルは場合により基−(CH2)pNR4R5により置換され、そして前記フェニル アルキルは場合により基−(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハ ロゲン又はニトロにより置換される）;又は （iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりC1 〜6 アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンにより置換さる５員複素環 式芳香族環；又は （iv）水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し； ＱはＯ、NR6又は結合を表し； R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲン を表し； R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、 ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し； R3は水素又はハロゲンを表し； R4、R5及びR6は独立して水素又はC1 〜6アルキルを表すか、又は-NR5R6は共同 してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し； ｐは整数１〜５を表し；そして Ａはチエノ又はベンゾ環を表わすが、但し Ａがベンゾ環を表しそしてＱがＯを表す場合、ｐは１を表さないものとする。 11．化合物が式Ｉを有するチエノ［2,3−ｃ］ピリジン又はチエノ［3,2−ｃ］ピ リジン化合物である請求項10に記載の使用。 12．Ｒがエチニル、シクロプロピル、フルオロフェニル、ベンジルオキシフェニ ル、チオメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル 、フリル、チエニル、ピリジル、フェニルエチニル、アミノプロピルオキシフェ ニル、アミノエチルフェニル、アミノプロピルフェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、メチル、（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル、プロピニル、ブチルエ チニル、フェニルエチニル、ベンジルピロリル、メチルピロリル、エチル、シク ロブチル、ヒドロキシフェニル又はプロピルを表す請求項10又は11に記載の使用 。 13．１−アミノ−３−(２−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−(ベンジルオキシ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（４−(メチルチオ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノ リン；又は １−アミノ−３−（４−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（３−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（４−(メトキシ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−５−メトキシ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−３−（２−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−（３−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−（４−(クロロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−５−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−(フルオロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−（３−(フルオロ)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−(メチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−７−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−５−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(３−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−チエニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(３−チエニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−クロロ−３−(２−フリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−(３−ピリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(４−ピリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−(ジメチルアミノ)メチル）フェニル−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル−3,4−ジヒド ロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−ベンゾチアゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−クロロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−(フェニルエチニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−８−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−5,8−ジフルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−６−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−７−フルオロ−３−(４−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−(３−アミノプロピルオキシ)フェニル）−3,4−ジヒ ドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−(２−アミノエチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（４−(２−アミノエチル)フェニル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（３−(３−アミノプロピル)フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−チアゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(２−イミダゾリル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(４−ピペリジル)−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は ７−アミノ−５−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(３−ピリジル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−シクロプロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−（３−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−（２−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−(２−チエニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−(１−ベンジル−２−ピロリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3 −ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(１−メチル−２−ピロリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又 は ７−アミノ−５−(２−チアゾリル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジ ン；又は ７−アミノ−５−(３，３−ジメチルブチニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3- ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(フェニルエチニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン；又は ７−アミノ−５−(シクロブチル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−エチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピ リジン；又は ７−アミノ−５−エチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−６−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−６−エチニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−６−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン である化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互 変異性体の、炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における使用。 14．疾患が喘息である請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用。 15．下記の式Ｉを有する化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体 又は互変異性体を、炎症性疾患に罹患しているか又はその可能性のある患者に投 与することからなる、前記疾患の治療又はその可能性を軽減する方法： 式中、Ｒは （ｉ）フェニル、ベンゾチアゾリル又は１〜３個の窒素原子を有する６員複素 環式芳香族環（前記フェニル、ベンゾチアゾリルのベンゾ環又は複素環式芳香族 環は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1 〜 6 チオアルキル、ベンジルオキシ、又は基−Q(CH2)pNR4R5により置換される）;又 は （ii）C1 〜8アルキル、C3 〜8シクロアルキル、C2 〜8アルキニル、ピペリジル 、C7 〜14フェニルアルキル（前記アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又は ピペリジルは場合により基−(CH2)pNR4R5により置換され、そして前記フェニル アルキルは場合により基−(CH2)pNR4R5、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、ハ ロゲン又はニトロにより置換される）;又は （iii）Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、場合によりC1 〜6 アルキル、C7 〜14フェニルアルキル又はハロゲンにより置換される５員複素 環式芳香族環；又は （iv）水素又はC7 〜14フェニルアルキニルを表し； ＱはＯ、NR6又は結合を表し； R1は水素、C1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲ ンを表し； R2は水素、C1 〜6アルキル又は場合によりC1 〜6アルキル、C1 〜6アルコキシ 、ハロゲン又はヒドロキシにより置換されるフェニルを表し； R3は水素又はハロゲンを表し； R4、R5及びR6は独立して水素又はC1 〜6アルキルを表すか、又は-NR5R6は共 同してピペリジル、ピロリジニル又はモルホリニルを表し； ｐは整数１〜５を表し；そして Ａはチエノ又はベンゾ環を表わすが、但し Ａがベンゾ環を表しそしてＱがＯを表す場合、ｐは１を表さないものとする 。 16．化合物が式Ｉを有するチエノ［2,3−ｃ］ピリジン又はチエノ［3,2−ｃ］ピ リジン化合物である請求項15に記載の方法。 17．Ｒがエチニル、シクロプロピル、フルオロフェニル、ベンジルオキシフェニ ル、チオメチルフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル 、フリル、チエニル、ピリジル、フェニルエチニル、アミノプロピルオキシフェ ニル、アミノエチルフェニル、アミノプロピルフェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、メチル、（(ジメチルアミノ)メチル）フェニル、プロピニル、ブチルエチ ニル、フェニルエチニル、ベンジルピロリル、メチルピロリル、エチル、シクロ ブチル、ヒドロキシフェニル又はプロピルを表す請求項15又は16に記載の方法。 18．１−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキ ノリン；又は １−アミノ−３−（４−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−３−（３−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−３−（４−（メトキシ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノ リン；又は １−アミノ−５−メトキシ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−３−（２−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−３−（３−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−３−（４−（クロロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−５−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−クロロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−３−（４−（フルオロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−３−（３−（フルオロ）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリ ン；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−８−フルオロ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又 は １−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−（メチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は １−アミノ−７−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−５−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−フリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−フリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−チエニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−チエニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−クロロ−３−（２−フリル）−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（３−ピリジル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−ピリジル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−シクロプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル−3,4−ジヒド ロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（ジメチルアミノ）メチル）フェニル−3,4−ジヒド ロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−ベンゾチアゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン； 又は １−アミノ−８−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（フェニルエチニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−８−メチル−３−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−８−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−5,8−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒド ロイソキノリン；又は １−アミノ−６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−３−エチニル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−（３−アミノプロピルオキシ）フェニル）−3,4−ジ ヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−チアゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（２−イミダゾリル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−ピペリジル）−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−3,4−ジヒドロイソキノリン ；又は ７−アミノ−５−フェニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−(３−ピリジル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ ピリジン；又は ７−アミノ−５−シクロプロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−（３−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−（２−フリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−(２−チエニル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−（１−ベンジル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2 ,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−（１−メチル−２−ピロリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3 −ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−エチニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピニル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又 は ７−アミノ−５−（２−チアゾリル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリ ジン；又は ７−アミノ−５−（3,3−ジメチルブチニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3− ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−（フェニルエチニル）−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピ リジン；又は ７−アミノ−５−(シクロブチル)−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン ；又は ７−アミノ−５−エチニル−２−メチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ ピリジン；又は ７−アミノ−５−エチル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ７−アミノ−５−プロピル−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−フェニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−エチニル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン；又 は ４−アミノ−６−シクロプロピル−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジ ン；又は ７−アミノ−4,5−ジヒドロチエノ［2,3−ｃ］ピリジン；又は ４−アミノ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン である化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体 を、炎症性疾患に罹患しているか又はその可能性のある患者に投与することから なる、前記疾患を治療するか又はその可能性を軽減する方法。 19．疾患が喘息である請求項15〜18のいずれかの一項に記載の方法。 20．中間体が、 ３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル；又は ３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル；又は 3,6−ジフルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル；又は ３−フルオロ−６−メチル−２−トリメチルシリルベンゾニトリル；又は ４−（３−アジドプロピルオキシ）ベンゾアルデヒド；又は ３−（２−アジドエチル）ベンゾアルデヒド；又は ３−（３−アジドプロピル）ベンゾアルデヒド；又は ４−（２−アジドエチル）ベンゾアルデヒド；又は ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルベンゾアルデヒド；又は ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルベンゾアルデヒド；又は ４−第三ブチルジフェニルシリルオキシベンゾアルデヒド；又は ２−シアノ−３−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン；又は ３−シアノ−２−メチル−５−トリメチルシリルチオフェン；又は ５−（トリメチルシリル）チアゾール−２−カルボキシアルデヒド；又は １−メチル−３−（４−（３−アジドプロピルオキシ）フェニル）−3,4−ジ ヒドロイソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（２−アジドエチル）フェニル−3,4−ジヒドロイソ キノリン；又は １−アミノ−３−（４−（２−アミノエチル）フェニル）−3,4−ジヒドロイ ソキノリン；又は １−アミノ−３−（３−（３−アジドプロピル）フェニル）−3,4−ジヒドロ イソキノリン；又は ４−メチルチオ−6,7−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］ピリジン である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し 得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の製造に使用するための化学的中間体。 21．中間体がＲがトリメチルシリルエチニルを表す場合を除く請求項１に記載の 式Ｉを有する化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変 異性体である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬的に 許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の製造に使用するための化学的中間体 。 22．（ａ）式IIの化合物 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は請求項１で定義した通りであり、Ｐは保護基 を表しそしてＭはアルカリ金属を表す）又はそれらの保護された誘導体の加水分 解及び／又は脱保護、又は式IIの化合物又は前記保護された誘導体の医薬的に許 容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の加水分解及び／又は脱保護；又は （ｂ）式IIIa又はIIIbの化合物 （式中、Ｒ、R1及びＲ2は請求項１で定義した通りであり、そしてＰは保護基 を表す）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の脱保 護；又は （ｃ）式IVの化合物（式中、Ａ、Ｒ、R1、R2及びR3は請求項１で定義した通りであり、そしてＬは脱 離基を表す）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の アンモニアによる処理；又は （ｄ）Ｒがエチニルを表す式Ｉの化合物、又はそのような化合物の医薬的に許 容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体のＲがトリメチルシリルエチニルを表す 相当する化合物の加水分解による製造；又は （ｅ）式Ｖの化合物 （式中、Ａ、R1、R2及びR3は請求項１で定義した通りであり、そしてＭはアルカ リ金属を表す）又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体 と式VIの化合物 （式中、Ｒは請求項１で定義した通りである）又はそれらの医薬的に許容し得る 塩、鏡像異性体又は互変異性体との反応；又は （ｆ）化合物がＲが基-(CH2)pNR4R5により置換されたC1 〜8アルキルを表しか つR4及びR5の一方又は両方がC1 〜6アルキルを表す式Ｉを有する前記化合物又は それらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性 体の、R4及びR5の１つ以上が水素を表す相当する化合物のアルキル化による製造 ；又は （ｇ）化合物がＲがフェニル又は６員複素環式芳香族環を表し、前記フェニル 又は複素環式芳香族環は基-(CH2)pNR4R5により置換されておりかつR4及びR5の一 方又は両方がC1 〜6アルキルを表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医薬的 に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の、R4及びR5の１つ以上が水素を表 す相当する化合物のアルキル化による製造；又は （ｈ）窒素原子の一方又は両方及び／又は別の原子が保護された式Ｉを有する 化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の脱保護 ；又は （ｉ）化合物がＲが基-Q(CH2)pNH2により置換されたフェニル又は６員複素環 式芳香族環を表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、 鏡像異性体又は互変異性体の、対応するアジドの還元による製造；又は （ｊ）化合物がＲがピペリジルを表す式Ｉを有する前記化合物又はそれらの医 薬的に許容し得る塩、鏡像異性体又は互変異性体の、Ｒがピリジルを表す相当す る化合物の還元による製造 からなる、請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの医薬的に許容し得る塩、 鏡像異性体又は互変異性体の製造方法。
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