JP2000509044A - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds

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JP2000509044A JP9538263A JP53826397A JP2000509044A JP 2000509044 A JP2000509044 A JP 2000509044A JP 9538263 A JP9538263 A JP 9538263A JP 53826397 A JP53826397 A JP 53826397A JP 2000509044 A JP2000509044 A JP 2000509044A
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イェッペセン，ローネ
ウォード，ジョン・エス
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明はムスカリンレセプターの調節に有用なヘテロサイクリック化合物群を提供する。   (57) [Summary] The present invention provides a group of heterocyclic compounds useful for modulating muscarinic receptors.

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロサイクリック化合物群 本発明は、驚くべき強さと好ましい副作用プロファイルを有する、治療的に活 性なヘテロサイクリック化合物群に関するものである。この新規化合物群は哺乳 類の前脳および海馬の認識機能に対する刺激物質として有用である。 西側諸国において健康状態が全体的に改善されたため、現在では高齢化関連疾 患がかつてよりずっと一般的になっており、未来においてはおそらくさらにずっ と一般的になるであろう。 高齢化関連症状の１つは認識機能の減退である。この症状は特にアルツハイマ ー疾患として知られる病理生理学的疾患において顕著である。この疾患は無名質 の一部である基底神経節におけるユ、スカリンコリン作動性ニューロンの９０％ までの退化と結びつき、これによっで引き起こされている可能性が高い。これら のニューロンは前頭葉前部皮質および海馬に突き出しており、前脳および海馬の 認識機能、すなわち学習、連想、整理および認識を全体的に刺激する効果を有す る。 コリン作動性ニューロンは退化しているが、前脳および海馬のシナプス後ムス カリンレセプターはまだ存在しているのがアルツハイマー疾患の特徴である。そ れゆえ、ムスカリンコリン作動性アゴニストはアルツハイマー疾患を処置し、そ の進行を停止させ、そして高齢者の認識機能を改善するのに有用である。 また、ムスカリンコリン作動性レセプターにおいて活性な化合物群は有用な鎮 痛薬でもあり、したがって猛烈な痛みの症状の処置に有用である。 さらに、ムスカリンコリン作動性レセプター活性化合物は緑内障、精神異常、 不安、躁病、双極性障害、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害 、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害の処置に有用である。 したがって、ムスカリンコリン作動性活性を有する新規化合物が望まれている 。ムスカリンコリン作動性レセプター活性化合物にはムスカリンコリン作動性レ セプターの望ましくない調節に起因する副作用を付随するものもあり、例えばそ の ような望ましくない調節により過剰流涎症および胃腸の不調が引き起こされるこ ともある。それゆえ、最も望ましいムスカリンコリン作動性化合物は高い活性を 有し、同時に、過剰流涎症の発生率が低いなどの好ましい副作用プロファイルを 有するものである。 特許請求している化合物は驚くほど強く、また好ましい副作用プロファイルを 示すのが最も好ましい。この特許請求している化合物の研究により、一特定の本 発明化合物は非常に望ましいムスカリンレセプター活性化合物であり、特に有用 な医薬活性化合物となり得ることが示唆される。 本発明は式Ｉ： ［式中、 ＷはＳまたはＯであり； Ｒ8は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され； Ｒ10'はＣ2−Ｃ5アルキニルであり； Ｒ11'はアリールまたは５〜６員ヘテロサイクリック環であり、これらのそれぞ れはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、− ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2；−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨおよび− ＮＨ2からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換さ れていることもあり； Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され ：あるいはＧは、置換されていることもあるＣ3−Ｃ8シクロアルキル（ここにシク ロアルキル置換分はＲ1およびＲ2から選択される）または置換されていることも あるＣ1-6−アルキル（ここに置換は−ＮＲ6Ｒ7である）であり； Ｒ6およびＲ7は独立して水素およびＣ1-6−アルキルからなる群から選択され； あるいはＲ6およびＲ7は窒素原子といっしょになって４−から６−員環を形成す ることもあり； Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5 −アルキニル、Ｃ1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ 、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、 およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分 によって置換されているＣ1-5−アルキルからなる群から選択され； Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキ ル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立し て選択され； Ｒ6'は水素、Ｃ1-6−アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ2-5−アルケニルおよびＣ2-5−アルキニルから なる群から選択され； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり；．．．．． は単結合または２重結合である］ で示される化合物、および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する 。 好ましい化合物はＲ10'がプロパラギルであるものである。 本発明はさらに式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を 含む製剤を提供する。 さらに本発明は、ムスカリンレセプターによって媒介される症状の処置方法で あって、その処置を必要としている哺乳類に式Ｉの化合物の有効量を投与するこ とを特徴とする方法を提供する。 本発明は各々の立体異性体型の本発明化合物並びに純粋なジアステレオマー、 純粋な光学異性体およびラセミ型の本発明化合物にまで及ぶことが理解されよう 。 本明細書中に用いる用語「処置」は肉体および／または精神状態の予防、また は肉体および／または精神状態が確立した際の、その生じた肉体および／または 精神状態の改善もしくは除去、またはそのような状態の特徴的症状の緩解を含む 。 本明細書中で用いる用語「ムスカリンコリン作動性レセプターとの相互作用」 は、ムスカリンコリン作動性レセプターを遮断し、あるいはこのレセプターを調 節する化合物を含む。この用語は、化合物がムスカリンコリン作動性レセプター においてアゴニスト、部分的アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして働 く場合に観察される作用を含む。 本明細書中に用いる「ムスカリンレセプターによって媒介される症状」とは、 ムスカリンレセプターにおいてムスカリンレセプターアンタゴニスト、アゴニス トまたは混合アゴニストとして作用する化合物を投与することによって処置され 得る症状を表す。このような症状には、アルツハイマー疾患、猛烈な痛みの症状 、緑内障、精神異常、不安、躁病、双極性障害，精神分裂症または精神分裂型症 状、うつ病、睡眠障害、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害が含まれるが、 これらに限定されない。 本明細書中で用いる用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。 特に好ましいハロゲンにはＣｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。特に好ましいハロゲ ンはＣｌである。 本明細書中に用いる用語「から選択される１つまたはそれ以上」は１〜３個の 置換分から、を表すのがより好ましい。この用語は１〜２個の置換分から、を表 すのがさらに好ましい。 本明細書中に用いる「アリール」は、当業者が一般にその用語に帰属させる意 味を有する。それゆえ、この用語はその環構造がベンゼン、ナフタレン、フェナ ントレン、アントラセンなどの特性を有している分子を意味する。例えば、アリ ールラジカルはフェニル、ベンジル，ナフタレンなどであり得るが、これらに限 定されない。 本明細書中に用いる用語「ｈ+」はアルコキシド金属を表す。本明細書中に用 いる用語「アルコキシド金属」はアルコキシド形成に適当な金属を意味する。こ のようなアルコキシド金属には、Ｌｉ+'、Ｋ+、Ｎａ+、Ｃｓ+およびＣａ++が含 まれるがこれらに限定されない。特に好ましいアルコキシド金属にはＬｉ+、Ｋ+ およびＮａ+が含まれる。 本明細書中に用いる用語「５または６員ヘテロサイクリック基」とは１〜４個 のＮ、ＯまたはＳ原子を含むか、あるいはそれらを組み合わせて含む基を意味し 、このヘテロサイクリック基は炭素または窒素原子がＣ1-6−アルキル、−ＣＦ3 、 フェニル、ベンジル、またはチエニルで置換されていることもあり、あるいはヘ テロサイクリック基の１つの炭素原子が酸素原子といっしょになってカルボニル 基を形成し、あるいはこのヘテロサイクリック基はフェニル基を縮合しているこ ともある。用語「５または６員ヘテロサイクリック基」には、１個のヘテロ原子 を有する５−員ヘテロサイクル（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；第 １，２位または第１，３位に２個のヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル（ 例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン)；３ 個のヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル（例えば、トリアゾール、チアジ アゾール）；３−ヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル；１個のヘテロ原子 を有する６−員ヘテロサイクル（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、 フェナントリン、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個のヘテロ原子を有す る６−員ヘテロサイクル（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラ ジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６−員ヘテロサイ クル（例えば、１，３，５−トリアジン）；および４個のヘテロ原子を有する６ −員ヘテロサイクルが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのは、 チオフェン、ピリジンおよびフランである。 本明細書中に用いる、用語「Ｃn'−Ｃ4アルキル」（ここにｎ’は１または２ であり得る）は、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状または直鎖状アルキル基 を表す。代表的なＣ1−Ｃ4アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ −プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが 含まれるが、これらに限定されない。 用語「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシな ど（これらに限定されない）のようなカルボキシ基を表す。アルコキシ置換分は アルコキシ基の酸素原子を介して親分子に結合している。 製薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、 酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩の ような無機もしくは有機酸の付加塩または類似の製薬的に許容される無機もしく は有機酸の付加塩が含まれ、さらに当業者に既知のJournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)に表記されている製薬的に許容される塩が含まれる。また 当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物と標準的な低分子量の溶媒との溶 媒和物を形成させることができる。 以後の反応式の記載中、以下の置換分は特に断らない限り、次のような意味を 有する。すなわち、 Ｗは酸素または硫黄を表し； Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7、Ｒ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、− ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ4-12−（シクロアルキルア ルキル）、−Ｚ−Ｃ3-10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4-12−（シクロアルキ ルアルキル）からなる群から選択され； Ｒ4はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニルおよびＣ2-15−アルキニルからな る群から選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン（群）、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ 、フェニノレおよびフェノキシ（ここにフェニルまたはフェノキシは、ハロゲン 、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯ ＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上 の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つ またはそれ以上の置換分で置換されていることもあり； Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれ、ハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、− ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立して選択される１つまたはそれ 以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは Ｒは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4 および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4からなる群から選択され； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ5はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニルおよびＣ2-15−アルキニルであり ； Ｙは５または６員ヘテロサイクリック基であり； Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択されあるいはＧは置換されていることもあるＣ3−Ｃ8シクロアルキル（ここに、シク ロアルキル置換分はＲ1およびＲ2から選択される）または置換されていることも あるＣ1-6−アルキル（ここに、置換分は−ＮＲ6Ｒ7である）であり； Ｒ6およびＲ7は独立して、水素およびＣ1-6−アルキルからなる群から選択され ；あるいは、Ｒ6およびＲ7は窒素原子といっしょになって４−〜６−員環を形成 し； Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5 −アルキニル、Ｃ1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ 、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、 およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分 によって置換されているＣ1-5−アルキルからなる群から選択され； Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アル キル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立 して選択され； Ｒ6'は水素、Ｃ1-6−アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ2-5−アルケニルおよびＣ2-5−アルキニルから なる群から選択され； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり；．．．．． は単結合または２重結合である。 本発明の化合物は反応式Ｉ’および反応式Ｉに例示の化学工程を用いて製造す ることができる。例示した工程の出発物質は市販されており、あるいは当業者に 既知の方法を用いて製造できる。 反応式Ｉ’ 反応式Ｉに用いたＲ、ｈ+およびＧは上記定義のとおりである。反応式Ｉに用 いた用語「Ｈａｌ」はＣｌおよびＢｒを表す。反応式Ｉの工程に好ましい酸化剤 はオキソンおよび過ヨウ素酸ナトリウムである。オキソンは反応式Ｉの工程に特 に好ましい酸化剤である。反応式Ｉに例示する、式３の化合物（式中、ＯＲ基は Ｒ4基によって置換される）は当分野に周知の方法を用いて製造できる。例えば 、米国特許番号第５，０４３，３４５号参照。 さらに、式Ｉの化合物は以下の反応式IIおよびII’に例示する工程を用いて製 造することができる。 反応式II’ 反応式IIおよびII’中に用いたＰはｈａｌまたはＳＯ2Ｒ9であってよく；Ｑは Ｎ、ＯまたはＳであってよく；Ｒ24は水素、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7からなる群 から選択され； Ｒ25はＳＯＲ4およびＳＯ2Ｒ4からなる群から選択され； 他のすべての意味は上記定義のとおりである。 他の式Ｉの化合物は反応式IIIに例示する工程を用いて製造できる。 反応式III 反応式IIIに用いたＨａｌ、Ｗ、ｒおよびＧは上記定義のとおりである。反応 式IIIに用いたＲ22およびＲ23は独立して水素、Ｒ6およびＲ7からなる群から選 択される。 本発明の中間体の一部は反応式IVに例示の工程を用いて製造できる。 反応式IV 反応式IVにおいて、Ｒ8、Ｓｉ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15'、Ｒ15 およびＲ16は上記定義のとおりである。例えば、Ｒ8Ｎ［（Ｒ10Ｒ11Ｒ12Ｓｉ） （Ｒ13Ｒ14Ｒ15'Ｓｉ）はリチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル ）アミド、リチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウムビス （エチルジメチルシリル）アミド、カリウムビス（１−プロピルエチルメチルシ リル）アミド、リチウムビス（トリ−フェニルシリル）アミド、ナトリ ウムビス（トリ−フェニルメチルシリル）アミド、カリウムビス（２−ブチル− ２−プロピルメチルシリル）アミド、リチウム（トリ−２−プロピルシリル）（ ２−ブチルジエチルシリル）アミド、ナトリウム（トリメチルシリル)(トリフェ ニルシリル）アミド、カリウム、（ジメチルフェニルシリル）（エチルジメチル シリル）アミドなどであり得るが、これらに限定されない。化合物１０から化合 物１１を製造するのに反応式IIIの工程を用いる場合、Ｒ15およびＲ16はそれぞ れ水素であるのが最も好ましい。中間体１０は標準ニトロソ化手法を用いて、ニ トロソ化できる。好ましいニトロソ化試薬は亜硝酸イソアミルであるが、他の既 知のニトロソ化試薬も使用できる。反応式IIIにおいて、用語「Ｃｕ（Ｂｒ，Ｉ ）」は臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）を表す。臭化銅（Ｉ） 、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）試薬が反応式IIIに例示した工程の生成物 の置換を促すことは当業者であれば認識するところであろう。 本発明の化合物の一部は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレート のジエステルの存在下でヒドロキシアルキルアミン（Ｇ−ＯＨ）（ここに、Ｇは 前記定義の意味を有する）を用い、反応式ＶおよびＶ’に例示の１，２，５−チ アジアゾイルオキシアルキルアミンを得る工程によって製造するのがより好まし いことがある。 反応式Ｖ’ 反応式Ｖ Ｇ基は２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。 Ｒ’は−ＯＲ4および−ＳＲ4からなる群から選択され、 Ｒ4はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニル、Ｃ2-15−アルキニルおよび５− 員ヘテロサイクルからなる群から選択され、これらはそれぞれハロゲン（群）、 −ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシ（ここにフェニルまたはフェ ノキシはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3 または−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分 で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそ れ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、 Ｒ’はフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれハロ ゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3 からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されてい ることもあり；あるいは、 Ｒ’は−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ5ＺＹ、−Ｏ−Ｒ5−Ｚ− Ｒ4および−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4からなる群から選択され； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ5はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニルおよびＣ2-15−アルキニルからな る群から選択され； Ｙは５−員ヘテロサイクリック基であり； Ｒ1'はフェニル、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5−アルキニルお よび（ＮＲ2'）3からなる群から選択され； Ｒ2'およびＲ3'は独立して水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5 −アルキニル、およびハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つま たはそれ以上の置換分で置換されているＣ1-5−アルキルからなる群から選択さ れ； Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒ6，およびＲ7は独立してＣ1-6−アルキルであり；あるいは、 Ｒ6およびＲ7は窒素原子といっしょになって４−〜６−員環を形成することもあ り； Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5 −アルキニル、Ｃ1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ 、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分 によって置換されているＣ1-5−アルキルからなる群から選択され； Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アル キル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立 して選択され； Ｒ6'は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ3はＣ1-5−アルキル、Ｃ2-5−アルケニルおよびＣ2-5−アルキニルからなる群 から選択され； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり；．．．．． は単結合または二重結合である。 好ましいＲ1'基にはフェニル、Ｃ1-15−アルキルおよび(ＮＲ2'）3が含まれる 。反応式IVの工程は、Ｇにおいてヒドロキシル基を保有する炭素原子での立体化 学を転化させる方法を提供するため、特に利点がある。 反応式VIおよびVI’に例示したもう１つの新規工程は、リン（III）化合物お よびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、３，４−ジヒドロキシ− １，２，５−チアジアゾールをＧ−ＯＨ（ここに、Ｇは上記定義のとおりである ）と連続反応させ、単離されていないヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール エーテルＩ”を得、次いでリン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートの ジエステルの存在下に、Ｉ”をＲ4ＯＨ（ここにＲ4は前記定義のとおりである） と反応させ、ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な３，４− ジヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールのジエーテルを得ることを含む。（ Org.Prep．& Procedures 1969，１，255−258参照）。反応式VIに例示した置換 分は前記定義のとおりである。 反応式VI’ 反応式VI 一方、上記のようにアルコールの添加順序を逆にし、単離されていないヒドロ キシ−１，２，５−チアジアゾールエーテルIIを得、次いでこれを同じ最終ムス カリン活性化合物に変換することができる。 反応式VIIによって例示される工程は、リン（III）化合物およびアゾジカルボ キシレートのジエステルの存在下に、フェノールまたはヒドロキシヘテロアリー ル化合物と化合物IIIとを反応させ、化合物IVを生成させる。 反応式VII 化合物IIIにおいて、Ｇ（ＣＨ2）rＷは２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ プタンであり、Ｒ6'はＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、Ｃ3-10 −シクロアルキル、Ｃ4-12−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ3-10−シク ロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ4-12−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選 択され； Ｒ7はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニル、Ｃ2-15−アルキニルであり、こ れらはそれぞれハロゲン（群）、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノ キシ（ここ（こフェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキ ル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3および−ＣＦ3からなる群から選択される１ つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立し て選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり； ただし、Ｒ6'の少なくとも１つのアルキル原子はヒドロキシル基で置換されてい るか、あるいはＲ6'は−ＯＲ8Ｙ、−ＳＲ8Ｙ、ＯＲ8−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ8ＺＹ、− Ｏ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7および−Ｓ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7（ここに−ＯＲ8Ｙ）−ＳＲ8Ｙ、Ｏ Ｒ8−Ｚ−Ｙ、ＳＲ8ＺＹ、−Ｏ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7および−Ｓ−Ｒ8−Ｚ−Ｒ7それぞ れはアルキルヒドロキシルで置換されている）からなる群から選択される置換分 であり； Ｙは５または６−員ヘテロサイクリック基であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ8はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニル、Ｃ2-15−アルキニルであり； アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4− アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホン、Ｃ1-4−アルキ ルスルホキシド、−ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ7）2および−ＣＦ3からなる群から 独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり； ヘテロアリール基は１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含むか、あるいはそれらを 組み合わせて含む５または６−員ヘテロサイクルである。 反応式VIIIに例示されている本発明のもう１つの工程は、両極性非プロトン性 溶媒の存在または不存在下に、３−ハロ−４−アルキルチオ−１，２，５−チア ジ アゾールを水性水酸化アルキル金属で処理することによって３−ヒドロキシ−４ −アルキルチオ−１，２，５−チアジアゾールを合成することである。この反応 式では、Ｈａｌは前記定義の意味を有し、Ｍはアルカリ金属であり、ＷはＯまた はＳである。 反応式VIII ＲRは水素、Ｒ4、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ4-12−（シクロアルキルアルキ ル）、Ｒ4−Ｚ−Ｃ3-10−シクロアルキルおよびＲ4−Ｚ−Ｃ4-12−（シクロアル キルアルキル）であり；Ｗは酸素または硫黄であり； Ｒ4はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニルおよびＣ2-15−アルキニルからな る群から選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＣＦ3、Ｙ、フェニルおよび フェノキシ（ここにフェニルまたはフェノキシはハロゲン、Ｃ1-4−アルキル、 Ｃ1-4−アルコキシおよび−ＣＦ3からなる群から選択される１つまたはそれ以上 の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つ またはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、 ＲRはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれハロ ゲン、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシおよび−ＣＦ3からなる群から選択 される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、 ＲRはＲ4−ＯＲ5Ｙ、Ｒ4−ＳＲ5Ｙ、Ｒ4−ＯＲ5−Ｚ−Ｙ、Ｒ4−ＳＲ5ＺＹ、Ｒ4 −Ｏ−Ｒ5−Ｚ−Ｒ4またはＲ4−Ｓ−Ｒ5−Ｚ−であり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ5はＣ1-15−アルキル、Ｃ2-15−アルケニルおよびＣ2-15−アルキニルからな る群から選択され； Ｙは５または６−員ヘテロサイクリック基であり；並びに、 Ｒ6，およびＲ7は独立して水素、Ｃ1-6−アルキルであり、あるいはＲ6およびＲ7 は窒素原子といっしよになって４−〜６−員環を形成することもあり； Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5− アルキニル、Ｃ1-10−アルコキシ、または−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ、 ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシまたはフェニルで置換されているＣ1-5−アルキ ルであり； Ｒ6'は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり； ＷはＯまたはＳであり； ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉから選択され、ＷがＯであるときはＨａｌはＳＯ2 Ｒ4'とすることができ； Ｒ4'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはフェニルである。 化合物（１１）は１，２，５−ヂアジアゾール化合物の製造に有用な中間体で ある。中間体１１が、反応式Ｉ、IIおよびIIIの工程で例示した１，２，５−チ アジアゾール化合物の製造に有用であることは当業者であれば認識するところで あろう。 Ｇ置換分が保護基によって保護ざれた第２級窒素を含む場合、その保護基は当 業者に既知の標準的方法を用いて除去することができる。特に好ましい保護基は カルバミン酸塩（エステル）である。保護基に関する特に有用な参考文献はGree ne，Protecting Groups in Organic Synthesis，（John Wiley & Sons，New Yor k，1981）である。 反応物の濃度は重要ではない。当業者は、望ましい反応速度および生成収量を 得るために反応物の濃度を変えることができる。 記載の工程を実行するための時間の長さは重要ではない。化学では常にそうな のであるが、反応速度は温度および製造するその化合物のような種々の要因に依 存する。一連の反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、および核磁気共鳴 分光学（ＮＭＲ）のような方法を用いて追跡し、反応の完全性の程度を検出する 。実施者はこの工程を用い、反応時問を延長することによって最大収量を得るこ と ができる。一方、実施者は、経済的な完全性の程度に達した時点で反応を打ち切 ることにより、最大の生産高を求めることもできる。 以下の工程の各ステップの生成物が油状物である場合は、標準的方法によって 単離できる。このような方法には、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰ ＬＣなどが含まれる。 本明細書中に用いる「ムスカリンコリン作動性系（システム）の機能不全」は 当業者に受け入れられている意味を有する。例えば、この用語は緑内障、精神異 常、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかんおよび胃腸 運動障害のような症状を表すが、いかなる意味においてもこれらに限定されない 。他のこのような症状にはアルツハイマー疾患および失禁がある。 本発明の化合物の薬理学的性質は、これらが3Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（3Ｈ −Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害ずる能力を求めることによって示すことができる 。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，およびBurgen A.S.V．（1980）．“The Char acter of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”．P roc．Roy．Soc．London（Series B）207，１。 3Ｈ−Ｏｘｏは、ＣＮＳのムスカリンレセプターを（レセプターのアゴニスト ドメインに対して選択的に）ラベルする。３つの異なる部位が3Ｈ−Ｏｘｏによ ってラベルされる。これらの部位は、それぞれ１．８、２０および３０００ｎＭ のアフィニティーを有する。本実験条件を用いて、この高アフィニティーおよび 中アフィニティーの部位のみを決定する。 3Ｈ−ｏｘｏ結合に対する本発明化合物の阻害効果はムスカリンアセチルコリ ンレセプターに対するアフィニティーを反映する。 特に断らない限り、製造はすべで０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（ １５０〜２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）を２０ｎＭヘペスｐＨ： ７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒問、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー でホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液１０ｍＬですすぎ、懸濁液を集め 、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄 する。このペレットを、緩衝液２×１０ｍＬ中で前記のように徐々にホ モジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。 最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中で ホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬ量に試験溶液２５μＬ および3Ｈ−オキソトレモリン（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２５℃ で３０分間混合およびインキュベートする。試験物質としてアレコリン（最終濃 度１μｇ／ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、この サンプルに氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フ ィルターに注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射 能量を通常の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全 結合」−「非特異的結合」とする。 試験物質を（必要ならば５分以下の問、スチームバスで加熱して）水１０ｍＬ に濃度２．２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ50を計算する前に、特異的結合の２５ 〜７５％阻害を得なければならない。試験値はＩＣ50（3Ｈ−ｏｘｏの特異的結 合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。 ＩＣ50＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃx／Ｃo−Ｃx）ｎＭ ここに、Ｃoはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃxは試験アッ セイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。 さらに本発明化合物の薬理的性質は、3ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、［Ｎ−メチ ル−3Ｈ］）がラット大脳皮質膜に結合するのを阻害する能力を求めることによ っても示すことができる。 ピレンゼピンはムスカリンレセプターのサブタイプに選択的に結合する。この タイプは、「ピレンゼピン感受性部位」とするのがより適切であろうが、歴史的 に「Ｍ1−部位」と呼ばれる。ピレンゼピンはＭ1−部位に選択的であるが、Ｍ2 −部位とも相互作用する。 特に断らない限り、製造はすべで０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（ １５０〜２００ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１９）を２０ｍＭヘペスｐＨ： ７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザー でホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液２×１０ｍＬですすぎ、懸 濁液を集め、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液 で３回洗浄する。このペレットを、緩衝液３×１０ｍＬ中で前記のように徐々に ホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。 最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中で ホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬ量に試験溶液２０μＬ および3ＨＰＲＺ（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２０℃で６０分間混 合およびインキュベートする。試験物質としてアトロピン（最終濃度１，μｇ／ ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、このサンプルに 氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フィルターに 注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射能量を通常 の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全結合」−「 非特異的結合」とする。 試験物質を水１０ｍＬに濃度０．２２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ50を計算す る前に、特異的結合の２５〜７５％阻害を得なければならない。 試験値はＩＣ50（3ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ ｎＭ））として得られる。 ＩＣ50＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃx／Ｃo−Ｃx）ｎＭ ここに、Ｃoはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃxは試験アッ セイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。 さらに薬理活性および唾液分泌を生じる傾向は以下の方法を用いて求め，確認 することができる。すなわち、以下のＡ９ Ｌ−ｍｌアッセイを用いて、化合物 を試験することができる。 Ａ９ Ｌ−ｍｌ細胞におけるホスホイノシトール加水分解の刺激： Ａ９−Ｌ−ｍｌ細胞をダルベッコ修正必須培地を含む７５ｍＬフラスコ中にて コンフルエンスになるまで培養した。アッセイ前の４８時間、細胞を１μＣｉ／ ｍＬミオ［２−３Ｈ］イノシトール（Amersham Inc、１６．３Ｃｉ／mmolでプレ ラベルした。アッセイ当日、細胞を１ｍＭ ＥＤＴＡ中の０．２５％トリプシン に対して３０秒暴露することにより分離した。この細胞を遠心（３００×ｇ、 ５分間）によって集め、１０ｍＭＬｉＣｌ、１４２ｍＭ ＮａＣｌ、５．６ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、３．６ｍＭ ＮａＨＣＯ3、 ５．６ｍＭ Ｄ−グルコースおよび３０ｍＭヘペスナトリウムを含む、酸素を送 り込んだヘペス緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁した。種々の濃度の薬物の存在下 、細胞を３７Ｃで４５分間インキュベートした。氷冷１０ｍＭＬｉＣｌ３ｍＬを 加えて反応を終了させ、超音波破砕し、２０，０００×ｇで遠心した。得られた 上清をギ酸塩（エステル）形態のAlcce11 QMA陰イオン交換SEP−PAKカートリッ ジ（Waters Associates，Milford，MA）上にデカンテーションした。このカート リッジを水１０ｍＬ、次いで５ｍＭホウ酸ナトリウム１０ｍＬで洗浄した。［３ Ｈ］ＰＩを０．１ギ酸アンモニウム／０．０１ｍＭギ酸／５ｍＭホウ酸ナトリウ ム４ｍＬで計測するためのシンチレーションバイアル中へ直接溶出した。データ は１ｍＭカルバコールの存在下で刺激された総［３Ｈ］ＰＩパーセントとして表 す。半最大値（ＥＣ50）は４パラメータロジスティックモデルを用いた７点曲線 の平均から求めた。 マウスの唾液分泌： 体重２０〜３０ｇのマウスを唾液分泌試験に用いた。５グループのマウスに、蒸 留水に溶解した１０ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物を注入した。３０分後、唾液分泌 および震顫を尺度０、１または２で評点した。ここに、０＝効果なし、１＝穏や かな唾液分泌または震顫、２＝著しい唾液分泌または震顫である。平均評点が１ であった化合物は１より低い評点どなるまで、１／２対数少ない投与量で試験し た。評点が１となった最も少ない化合物投与量を、最少有効投与量（ＭＥＤ）で 表した。 本発明の化合物は幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人 の処置では、一日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１ ００ｍｇの投与量を用いることができる。最も好ましい投与量は一日当たり約０ ．１ｍｇ〜約７０ｍｇである。ムスカリンコリン作動性系の機能不全によって生 じた中枢神経系の疾患を患った患者の処置方法の選択において、一日当たり約２ ０〜約７０ｍｇの投与量で始め、症状が調節下にある場合に投与量を一日当たり 約 ０．１〜約１０ｍｇぐらいまで減らすことがしばしば必要となることがある。的 確な投与量は投与様式、投与剤型、処置対象および処置対象の体重、担当の医師 または薬を処方する介護人の選択および経験に依存するであろう。 投与経路は、活性化合物を適当なあるいは所望の作用部位へ効率的に輸送する 、経口、非経口、例えば直腸、経皮、脂肪貯留槽内、皮下、静脈内、筋肉内また は鼻腔内のようないかなる経路でもよいが、経口経路が好ましい。 代表的な組成物には、担体または希釈剤であり、あるいは担体で希釈され、あ るいはカプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形であり得る担体中に包含 される、製薬的に許容される賦形剤を伴う式Ｉの化合物または製薬的に許容され るその酸付加塩が含まれる。組成物を製造するには、通常の医薬組成剤の製造技 術を用いることができる。例えば、活性化合物を通常、担体と混合し、あるいは 担体で希釈し、あるいはアンプル、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器 の形態の担体中に含ませる。担体が希釈剤として働く場合は、これは活性な化合 物のビヒクル、賦形剤、または媒体として働く、固形、半固形、液状物質であり 得る。活性な化合物は顆粒状固形容器、例えばサシエ中に含ませることができる 。いくつかの適当な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリ コール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロ ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよ びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセル ロース、およびポリビニルピロリドンがある。また製剤は湿潤剤、乳化剤および 懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含んでいてもよい。本発明の製剤は当 業者に周知の方法を用いて、患者に投与後、活性成分が敏速に、持続してあるい は遅延して放出されるように製剤化することができる。 医薬製造物を滅菌し、所望ならば助剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝液 および／または着色料など（これらは活性化合物と有害に反応しない）と混合で きる。 非経口投与には、注射溶液剤または懸濁剤、好ましくはポリヒドロキシル化ひ まし油に溶解した活性成分の水溶液が特に適切である。 経口投与には、タルクおよび／またはカルボヒドレート担体または結合剤をな どを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が特に適切である。錠剤、糖衣錠また はカプセル剤に好ましい担体にはラクトース、コーンスターチ、および／または ポテトスターチが含まれる。甘味ビヒクルを用いることができる場合は、シロッ プ剤またはエリキシル剤を用いることができる。 概して、化合物は単位投与量当たり、製薬的に許容される担体中、約０．１〜 約１００ｍｇを含む単位剤型で投与される。 本発明の化合物は動物に対して投与するのにふさわしいものとすることができ る。そのような動物には家畜動物、例えば家畜、実験動物および家庭のペット、 および非家畜動物、例えば野生生物の両方が含まれる。動物は脊椎動物であるの がより好ましい。本発明の化合物を哺乳類に投与するのが最も好ましい。動物は 家畜哺乳類またはヒトであるのが特に好ましい。最も好ましい哺乳類はヒトであ る。上記目的のため、本発明の化合物はえさ添加物として投与することができる 。 本発明の実施をより完全に示すため、以下に実施例を挙げる。これらの実施例 は本発明を単に例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範 囲を限定するためのものではない。 製剤例１ 本発明の方法で用いるのに適当な、代表的錠剤は、通常の技術を用いて製造で き、以下のものを含むことができる。 製剤例２ ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を用いて製造する： 上記成分を混合し、２１０．１ｍｇ量を各ゼラチン硬カプセルに充填する。 製剤例３ 投与量５ｍＬあたり薬物１ｍｇを含有する各懸濁剤を以下のように製造する： 薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップ剤と混合し、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、 香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分な 水を加え、必要な量とする。 本発明の中間体および工程は有益なムスカリンレセプター活性を有する化合物 の製造に有用である。本発明の化合物はそのような有用なムスカリンレセプター 活性を有する。本発明の範囲内のある化合物およびある状態が好ましい。以下の 表に表記されている状態、発明態様および化合物の性質を独立して組み合わせ、 種々の好ましい化合物および工程状態を生じさせることができる。以下の本発明 態様の表記はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではな い。 式Ｉで示される化合物のいくつかの好ましい性質は次のとおりである： Ａ）Ｒ9がクロロであり、Ｒ8が水素であり； Ｂ）Ｒ9がクロロであり、パラ位にあり； Ｃ）式Ｉの化合物がエンドであり； Ｄ）Ｒ8がエチルまたはイソプロピルであり； Ｅ）Ｒ9がメトキシであり； Ｆ）ＷがＯであり； Ｇ）ＷがＳであり； Ｈ）式II ［式中、Ｒは からなる群から選択される］ で示される化合物； Ｉ）上記本明細書中、文字Ｈで示される側鎖を有する化合物（ここにＷは酸素 基） Ｊ）Ｒ8がエチルであり、Ｒ9がフルオロであり、Ｒ9がパラ位にある化合物 Ｋ）Ｇがアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、である。 以下の実施例に沿って、本発明をさらに詳細に記載する。これらの実施例は本 発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定 するものと考えるべきではない。 製造例１ ３−クロロ−４−（１−ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール シアン（３６ｇ、０．６９mol）の気泡を−１０℃に保ったエーテル（２５０ ｍＬ）に吹き込んだ。この溶液にジエチルアミン（３ｍＬ）を滴加し、次いで１ −ブチルチオール（４７ｍＬ、０．６４mol）を、温度が−５℃を超えないよう な速度で滴加した。この反応物を５時問０℃以下に保ち、次いで環境温度で一晩 攪拌した。容器の温度が５０℃に達するまで、エーテルを反応物から蒸留した。 この反応物を環境温度にまで冷却した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の一塩化硫黄（ ５５ｍＬ．０．６８８mo）の溶液に加え、５℃に冷却した。冷却をやめ、反応物 を一晩攪拌した。この反応物を氷−水浴で冷却し、温度を４０℃以下に保ちなが ら、注意して水を加え、過剰の一塩化硫黄を破壊した。この液体を半固形硫黄沈 殿物からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンでトリチュレートした。水 層をヘキサン（３×）で抽出し、抽出物を集め、トリチュレート物を水、ＮａＨ ＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を２ｍｍ Ｈｇ下で蒸留し、黄色液状物（２４．６ｇ）を得た。ｂ.ｐ．１０５−１１０℃ 。（化合物１）。 製造例２ ３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール 化合物１（２０．９ｇ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２０ ５ｍＬ）の溶液を一晩加熱還流した。この溶液を１５℃にまで冷却し、ｐＨが１ になるまで濃ＨＣｌを加えた。固形物を集め、水で洗浄し、乾燥し、固形物（１ ７．６８ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶し、白色結晶を得た。ｍ.ｐ．７２− ７２．５℃。（化合物３００）。製造例３ （±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ ル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．７ｇ）および化合物３ ００（０．５ｇ）の溶液を氷−水で冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレー ト（０．４ｍＬ）を滴加し、次いで（±）エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２９ｇ）を加えた。冷却をやめ、１時間後 に溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。 水層を塩基性にし、Ｅｔ０Ａｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、 ５％−ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶出する放射状クロマトグラ フィーで残留物を精製し、透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩を白色結晶（０．４４ ｇ）としてＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ.ｐ．１４７−１４８℃。（化合物３ ０１）。 製造例４ ３−プロピルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール ３−クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール（１０ｇ）、２ Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を２４時間 加熱還流した。この溶液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性 化し、氷−水中で３時間冷却した。得られた固形物を集め、少量の冷水で洗浄し 、白色固形物（８．１５ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶し、白色結晶を得た。 ｍ. ｐ．８４−８５℃。 製造例５（±）エキソ−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ チル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のトリフェニノレホスフィン（３．９６ｇ）および３ −プロピルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（２．６２ｇ） の溶液を氷−水中で冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレート（２．２７ｍ Ｌ）を滴加し、次いで（±）エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２． ２．１］ヘプタン（１．６４ｇ）を加えた。冷却をやめ、２３時間後に溶媒を蒸 発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基 性化し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、５％−ＥｔＯ Ｈ−０．５％ＮＨ4ＯＨ−ＣＨＣｌ3で溶出する放射状クロマトグラフィーで残留 物を精製し、透明な油状物、２．６９ｇを得た。ＨＣｌ塩を白色結晶としてＣＨ Ｃｌ3−エーテルから結晶化した。ｍ.ｐ．１７６−１７７℃。 実施例１（±）エキソ−３−プロピルスルポニル−４−（１−アザビシクロ［２．２．１ ］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール （±）エキソ−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）を１Ｎ ＨＣ ｌ（９ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液に溶解し、氷−水中で冷却した。こ の溶液にオキソン（６．９４ｇ）の水溶液（３５ｍＬ）を滴加した。冷却をやめ 、反応物を５．５時間攪拌した。過剰の酸化剤を重亜硫酸ナトリウムで破壊し、 反応物を氷−水中で再び冷却した。この溶液を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅ ｔＯＡｃで抽出し、黄色油状物（２．０１ｇ）を得た。 実施例２（±）エキソ−３−（３−（４−クロロフェニル）プロピニルオキシ）−４− （１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チア ジアゾール ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）プロピノール（０．２５ ｇ）の溶液を氷−水中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ） を加えた。約１０分後、（±）エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（１−ア ザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾー ル（０．２ｇ）を加え、反応物を１時間攪拌した。この反応物を５Ｎ ＨＣｌ（ １ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、抽出した。 水性溶液を塩基性化し、抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を 塩に変換し、再結晶した。 実施例３ エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２． ２．１］ヘプタン（J．Med．Chem．1992，35，2392-2406）（２２５ｍｇ）２． ０mmol）の溶液を９５％カリウムｔ−ブトキシド（２６０ｍｇ、２．０mmol）で 処理した。３０分後、反応物を氷−水中で冷却した。この冷却溶液に３−クロロ −４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール（４２０ｍｇ）２．０mmolの一 部を加えた。冷却をやめ、４時間後、反応物を１．５時間加熱還流した。溶媒を 蒸発させ、残留物を冷水に懸濁し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をエ ーテル（２×−廃棄）で抽出した。水層を塩基性化し、混合物をジクロロメタン （３×）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンにとり、生成物をアセトン中の蓚酸、 次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物２４０ｍｇ（３２％）を得た。Ｍ.ｐ． １２５−１２６℃。化合物１。 実施例４ 以下に示した試薬を用い、実施例３の記載と同じ手法により、以下の化合物を 製造した。 エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３− クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾールからエンド−３−（３ −プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：３８％。Ｍ.ｐ．１３６−１３７ ℃。化合物２。 実施例５ エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩 水（３０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）中のエンド−３−（３− プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシ クロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例２）（４．１g、１１．３mmol）の 溶液を氷−水中で冷却した。水（６０ｍＬ）中のオキソン（１０．５ｇ、１７． １mmol）を１０分間かけて反応物に加えた。冷却をやめ、反応物を１６時間攪拌 した。反応物を氷−水中で冷却し、次いでＮＨ3で塩基性化した。この混合物を エーテル（６×）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。生 成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸で沈殿させ、３．２ｇ（７３％）を得 た。Ｍ.ｐ．１６８−１６９℃。化合物３。 実施例６ エンド−３−（３−［３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル−１−オ キシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［ ２．２．１］ヘプタン蓚酸塩 乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９０ｍｇ、３．０mmol）およ び３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オール（２２５ｍｇ、１ ． ５mmol）の懸濁液を窒素下、室温で１時間攪拌した。次いでこの反応物を氷−水 中で冷却し、エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０３ｍ ｇ、１．０mmol）を加えた。１６時間後、冷却反応物を水でクエンチし、生成物 をエーテル（３×）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発さ せた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ 、標題化合物１８０ｍｇ（４１％）を得た。Ｍ.ｐ．１６３−１６５℃。化合物 ４。 実施例７ 以下に示した試薬を用い、実施例６の記載と実質的に同じ手法により、以下の 化合物を製造した。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−フェニ ル−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−フェニル−２−プ ロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：８１％。Ｍ.ｐ．１５８ −１５９℃。化合物５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３− （３−メトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チア ジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸 塩。収率：４７％。Ｍ.ｐ．１４２−１４３℃。化合物６。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロ ピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキ シ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物 ８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオ ロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルア ルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２， ５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ タン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロ キシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１， ２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１ ］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−メトキ シエタノールからエンド−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。 収率：７８％。Ｍ.ｐ．１３９−１４１℃。化合物１３。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（トリ フルオロメトキシ）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−トリフル オロメトキシベンジルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７７％。Ｍ.ｐ． １１６−１１９℃。化合物１４。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４，４，４ −トリフルオロブタノールからエンド−３−（３−［４，４，４−トリフルオロ ブチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１３５− １３７℃。化合物１５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−フルオ ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［ ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１１２−１１４℃。化合物１６。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（３− メトキシフェニル）−３−ブチン−２−オールからエンド−３−（３−［４−（ ３−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イルオキシ］−１，２，５−チアジ アゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩 。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１０２−１０３℃。化合物１７。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（４− クロロフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−（ ４−クロロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジア ゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。 収率：４０％。Ｍ.ｐ．１１８−１２２℃。化合物１８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３− メトキシフェニル）−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（３−［１− （３−メトキシフェニル）−１−ペンチン−３−イルオキシ］−１，２，５−チ アジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚 酸塩。収率：２５％。Ｍ.ｐ．９８−１０１℃。化合物１９。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３−メ トキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（ ３−［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオ キシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［ ２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：35％。Ｍ.ｐ．１４４−１４７℃。化合物 ２０。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，２− トリフルオロエタノールからエンド−３−（３−［２，２，２−トリフルオロエ チル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−ア ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５４％。Ｍ.ｐ．１５３−１ ５６℃。化合物２１。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロブチル メタノールからエンド−３−（３−シクロブチルメチルオキシ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚 酸塩。収率：４６％。Ｍ.ｐ．９６−９９℃。化合物２２。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例５）およ び３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールからエ ンド−３−（３−（３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピニル −１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３１−１３５℃。化合物２３ 。 エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｚ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オー ルからエンド−（Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチ ル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビジクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ ．１７４−１７７℃。化合物２４。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｅ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イル オキシ）からエンド−（Ｅ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３ −メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。 Ｍ.ｐ．８２−８４℃。化合物２５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（３−ピリ ジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキ シ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３６− １３９℃。化合物２６。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および５−（４− フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンドー（Ｅ／ Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン− １−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザ ビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１８５−１８８℃。化合物２ ７。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（２−ピリ ジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（２−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキ シ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１５８− １６０℃。化合物２８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フリル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−（３−フリ ル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１４６ −１４８℃。化合物２９。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，３ ，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−オールからエンド−３−（３− （２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル−１−オキシ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１２８−１３１℃。化合物３０。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３− （３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イルオキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸 塩。Ｍ.ｐ．℃。化合物３１。実施例８ エンド−３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（３００ｍｇ、 ０．７６mmol）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２mmol）のＤＭＦ溶液 （１０ｍＬ）に窒素下、水硫化ナトリウム（２２５ｍｇ、３．００mmol)を加え た。この溶液を８０−１００℃で４時間攪拌した。次いでこの溶液を室温にまで 冷却し、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６mmol）および３，３，３−トリフル オロプロピルヨーダイド（５１０ｍｇ、２２８mmol）を加えた。１０分後、氷− 水および６Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨ２．０にした。水層をエーテル（３×）で洗 浄し、次いでＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ１１．０にした。生成物をエーテル（ ３×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトン にとり、生成物をアセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物２ ３０ｍｇ（７２％）を得た。Ｍ.ｐ．１８６−１８７℃。化合物３２。 実施例９ 以下に示した試薬を用い、実施例８の記載と実質的に同じ手法により、以下の 化合物を製造した。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびトリフルオ ロブチルブロミドからエンド−３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６１％。Ｍ.ｐ．１１４−１１５℃。化合物 ３３。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−シアノ ベンジルブロミドからエンド−３−（３−［４−シアノベンジルチオ］−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プタン蓚酸塩。収率：１５％。Ｍ.ｐ．１９６−１９７℃。化合物３４。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］へプタン蓚酸塩および３−ブロモ プロピオニトリルからエンド−３−（３−［２−シアノエチルチオ］−１，２， ５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ タン蓚酸塩。収率：４２％。Ｍ.ｐ．１６８−１６９℃。化合物３５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，４−ジ フルオロベンジルブロミドからエンド−３−（３−［２，４−ジフルオロベンジ ルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．９８−１００℃。化合 物３６。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例８）および １−ブロモ−２−フルオロエタンからエンド−３−（３−［２−フルオロエチル −１−チオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシ クロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５９％。Ｍ.ｐ．１３１−１３３℃ 。化合物３７。 実施例１０ 以下に示した試薬を用い、実施例５の記載と同じ手法で、以下の化合物を製造 した。 エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩からエンド−３−（３−ブ チルスルホニル−１，２，５−ヂアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。化合物３８。 実施例１１ エンド−３−（３−［３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン蓚酸塩 ａ）ジイソプロピルアミン（１００ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン） −パラジウム（II）クロライド（３．００ｍｇ、０．４２mmol）およびヨウ化銅 （Ｉ）（１００ｍｇ、０．５０mmol）の懸濁液に３−ブロモチオフェン（４．９ ｇ、３０mmol）を窒素下で加えた。窒素下で、１．５時間還流した後、プロパル ギルアルコール（３．０ｇ）３３mmol）のジイソプロピルアミン溶液（５０ｍＬ ）を加えた。５時間還流した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し た。残留物を、エーテル／石油エーテル（１：１）を溶出液として用いるフラッ シュクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として３−（３−チエニル）−２−プ ロピン−１−オール２ｇ（４８％）を得た。 ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−オ ール（２７６ｍｇ、２．０mmol）および水素化ナトリウム（８0％）（９０ｍｇ 、３．０mmol）の溶液を窒素下、室温で１時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ） 中のエンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３１７ｍｇ、１．０ mmol）の溶液を加えた。１６時間後、この反応物を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸 発させた。生成物をエーテル（３×）で抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の 蓚酸で沈殿させ、標題化合物１２３ｍｇ（３０％）を得た。Ｍ.ｐ．１３３−１ ３６℃。化合物３９。 実施例１２ エンド−３−（３−［３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン蓚酸塩 ａ）ジイソプロピルアミン（１００ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（３００ｍｇ、０．２５mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（１００ ｍｇ、０．５Ｏmmol）の懸濁液に２−ヨードチオフェン（６．３ｇ、３０mmol） を窒素下で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、プロパルギルアルコール（３ ．０ｇ、３３mmol）のジイソプロピルアミン溶液（５０ｍＬ）を加えた。室温で １６時間後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを 溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として３− （２−チエニル）−２−プロピン−１−オール３．０ｇ（７３％）を得た。 ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−オ ール（２７６ｍｇ）２．０mmol）および水素化ナトリウム（８０％）（９０ｍｇ ）３．０mmol）の溶液を窒素下、室温で１時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ） 中のエンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３１７ｍｇ）１．０ mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌後、この反応物を水でクエンチし、ＴＨＦ を蒸発させた。生成物をエーテルで抽出した。得られた生成物をＨＣｌ塩として 沈殿させ、標題化合物２５３ｍｇ（７０％）を得た。Ｍ.ｐ．１８０−１８４℃ 。化合物４０。 実施例１３ エンド−３−（３−［１−シクロプロピルエチル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．５mmol）および ａ−メチルシクロプロパンメタノール（１００μＬ、１．０mmol）の懸濁液を室 温で１時間攪拌した。次いで反応物にエンド−３−ブチルスルホニル−１，２， ５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ タン（１６０ｍｇ、０．５mmol）を加えた。１６時間後、反応物を氷−水でクエ ンチし、炭酸カリウムを加え、生成物をジクロロメタン（３×）で抽出した。こ の抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンにとり 、アセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物１４５ｍｇ（５０ ％）を得た。Ｍ.ｐ．１３４−１３７℃。化合物４１。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−フェニ ル−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−フェニル−２−プ ロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：８１％。Ｍ.ｐ．１５８ −１５９℃。化合物５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３− （３−メトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チア ジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸 塩。収率：４７％。Ｍ.ｐ．１４２−１４３℃。化合物６。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロ ピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキ シ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物 ８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオ ロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルア ルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］へプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２， ５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ タン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロ キシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１， ２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１ ］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロ ピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキ シ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２ ．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物 ８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオ ロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルア ルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２， ５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ タン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロ キシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１， ２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１ ］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−メトキ シエタノールからエンド−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。 収率：７８％。Ｍ.ｐ．１３９−１４１℃。化合物１３。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（トリ フルオロメトキシ）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−トリフル オロメトキシベンジルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７７％。Ｍ.ｐ． １１６−１１９℃。化合物１４。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４，４，４ −トリフルオロブタノールからエンド−３−（３−［４，４，４−トリフルオロ ブチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１３５− １３７℃。化合物１５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−フルオ ロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［ ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１１２−１１４℃。化合物１６。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３−メ トキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（ ３−［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオ キシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ− ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：３５％。Ｍ.ｐ．１４４−１４７℃。化 合物２０。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロブチル メタノールからエンド−３−（３−シクロブチルメチルオキシ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚 酸塩。収率：４６％。Ｍ.ｐ．９６−９９℃。化合物２２。 エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，２− トリフルオロエタノールからエンド−３−（３−［２，２，２−トリフルオロエ チル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−ア ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５４％。Ｍ.ｐ．１５３−１ ５６℃。化合物２１。 エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｚ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オー ルからエンド−（Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチ ル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ ．１７４−１７７℃。化合物２４。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（３− メトキシフェニル）−３−ブチン−２−オールからエンド−３−（３−［４−（ ３−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イルオキシ］−１，２，５−チアジ アゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩 。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１０２−１０３℃。化合物１７。 エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，３ ，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−オールからエンド−３−（３− （２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル−１−オキシ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プ タン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１２８−１３１℃。化合物３０。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フリル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−（３−フリ ル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１４６ −１４８℃。化合物２９。 エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（２−ピリ ジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（２−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキ シ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１５８− １６０℃。化合物２８。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（３−ピリ ジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキ シ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３６− １３９℃。化合物２６。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｅ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イル オキシ）からエンド−（Ｅ）−3−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３ −メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。 Ｍ.ｐ．８２−８４℃。化合物２５。 エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および５−（４− フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンド−（Ｅ／ Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン− １−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザ ビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１８５−１８８℃。化合物２ ７。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                        Heterocyclic compounds   The present invention is therapeutically active with surprising strength and favorable side effect profiles. The present invention relates to a heterogeneous heterocyclic compound group. This new group of compounds is It is useful as a stimulant for the cognitive functions of the forebrain and hippocampus of the species.   Due to the overall improvement in health in the western countries, aging-related diseases are now Patients are much more common than ever, and perhaps even more in the future And will be general.   One of the aging-related symptoms is a decline in cognitive function. The symptoms are especially Alzheimer's -Remarkable in pathophysiological diseases known as diseases. The disease is anonymous In the basal ganglia, which is part of the brain, 90% of scalincholinergic neurons This is likely to be caused by this. these Neurons protrude into the prefrontal cortex and hippocampus, and Has the effect of stimulating cognitive functions, i.e. learning, associating, organizing and cognitive as a whole You.   Cholinergic neurons are degenerate, but the postsynaptic muscles of the forebrain and hippocampus The presence of the kalin receptor is a hallmark of Alzheimer's disease. So Therefore, muscarinic cholinergic agonists treat Alzheimer's disease and It is useful for stopping the progression of the disease and improving the cognitive function of the elderly.   In addition, compounds active at muscarinic cholinergic receptors are useful It is also a pain medication and is therefore useful in treating severe pain symptoms.   In addition, muscarinic cholinergic receptor-active compounds are useful for glaucoma, psychiatric disorders, Anxiety, mania, bipolar disorder, schizophrenia or schizophrenia, depression, sleep disorders Useful for the treatment of epilepsy, cerebral ischemia and gastrointestinal motility disorders.   Therefore, novel compounds having muscarinic cholinergic activity are desired . Muscarinic cholinergic receptor active compounds include muscarinic cholinergic receptors. Some may have side effects due to unwanted regulation of the scepter, for example of Such undesirable adjustments can cause hypersalivation and gastrointestinal upset. There is also. Therefore, the most desirable muscarinic cholinergic compounds have high activity At the same time, has a favorable side effect profile such as a low incidence of hypersalivation Have   The claimed compounds are surprisingly strong and have a favorable side effect profile Most preferably, it is indicated. The study of this claimed compound has led to the identification of one particular book. The inventive compounds are highly desirable muscarinic receptor active compounds and are particularly useful It is suggested that it can be a novel pharmaceutically active compound.   The present invention provides compounds of formula I: [Where, W is S or O; R8Is hydrogen and C1-CFourSelected from the group consisting of alkyl; RTen'Is CTwo-CFiveAlkynyl; R11 'Is aryl or a 5-6 membered heterocyclic ring, each of which is Is halogen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThree, − CFThree, -CONHTwo, -CSNHTwo; -OH, -COR6 ', CHTwo-OH and- NHTwoSubstituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of May have been G is selected from one of the following azacyclic or azabicyclic ring systems: :Alternatively, G is optionally substituted CThree-C8Cycloalkyl (here The lower alkyl substituent is R1And RTwoSelected from) or can be replaced Some C1-6-Alkyl (where the substitution is -NR6R7Is)); R6And R7Is independently hydrogen and C1-6-Selected from the group consisting of alkyl; Or R6And R7Forms a 4- to 6-membered ring with the nitrogen atom Sometimes; R1And RTwoIs independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5 -Alkynyl, C1-10-Alkoxy, and -OH, -COR6 ', CHTwo-OH , Halogen, -NHTwo, Carboxy, And one or more substituents independently selected from the group consisting of C replaced by1-5-Selected from the group consisting of alkyl; R9And R9 'Is hydrogen, halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Archi , -CN, -OCFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwoIndependent of the group consisting of Selected R6 'Is hydrogen, C1-6-Is alkyl; RThreeIs hydrogen, C1-5-Alkyl, C2-5Alkenyl and C2-5-From alkynyl Selected from the group consisting of: n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; p is 0, 1 or 2; q is 1 or 2; r is 0, 1 or 2;. . . . . Is a single bond or a double bond. And a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof. .   Preferred compounds are RTen'Is a propargyl.   The present invention further provides compounds of formula I and one or more carriers or diluents. A formulation is provided.   The present invention further provides a method of treating a condition mediated by a muscarinic receptor. And administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of Formula I. And a method characterized by the following.   The present invention provides compounds of the present invention in each stereoisomeric form as well as pure diastereomers, It will be appreciated that the present invention extends to pure optical isomers and racemic forms of the compounds of the invention. .   As used herein, the term “treatment” refers to preventing a physical and / or mental condition, Is the physical and / or mental state that has arisen when the physical and / or mental state is established Includes improvement or elimination of mental condition, or remission of characteristic symptoms of such condition .   As used herein, the term "interaction with muscarinic cholinergic receptors" Can block or modulate muscarinic cholinergic receptors Includes compounding compounds. The term refers to a compound that is a muscarinic cholinergic receptor Act as agonists, partial agonists and / or antagonists in Including the effects observed in most cases.   As used herein, "a condition mediated by a muscarinic receptor" refers to Agonis, a muscarinic receptor antagonist at the muscarinic receptor Or a compound that acts as a mixed agonist Represents the symptoms you get. Such symptoms include Alzheimer's disease, severe pain symptoms , Glaucoma, psychosis, anxiety, mania, bipolar disorder, schizophrenia or schizophrenia Condition, depression, sleep disorders, epilepsy, cerebral ischemia and gastrointestinal motility disorders, It is not limited to these.   The term "halogen" as used herein means Cl, Br, F and I. Particularly preferred halogens include Cl, Br and I. Particularly preferred haloge Is Cl.   As used herein, the term "one or more selected from" It is more preferable to represent from the substitution. This term represents one to two substitutions. It is even more preferred.   As used herein, "aryl" is commonly used by those skilled in the art to refer to the term. Has a taste. Therefore, this term is used when the ring structure is benzene, naphthalene, phena Molecules having properties such as nthrene, anthracene and the like. For example, ants The radical may be, but is not limited to, phenyl, benzyl, naphthalene, etc. Not determined.   As used herein, the term "h+"Represents an alkoxide metal. As used herein The term "alkoxide metal" means a metal suitable for alkoxide formation. This Alkoxide metals such as+', K+, Na+, Cs+And Ca++Contains But not limited to these. Particularly preferred alkoxide metals include Li+, K+ And Na+Is included.   The term “5- or 6-membered heterocyclic group” used in the present specification is 1 to 4 Means a group containing N, O or S atoms, or a combination thereof. This heterocyclic group has a carbon or nitrogen atom1-6-Alkyl, -CFThree , May be substituted with phenyl, benzyl, or thienyl, or One carbon atom of the telocyclic group is combined with an oxygen atom to form a carbonyl Group, or this heterocyclic group must be fused to a phenyl group. There is also. The term "5- or 6-membered heterocyclic group" includes one heteroatom A 5-membered heterocycle (e.g., thiophene, pyrrole, furan) having 5-membered heterocycle having two heteroatoms in the 1,2- or 1,3-positions ( For example, oxazole, pyrazole, imidazole, thiazole, purine); 3 5-membered heterocycles having three heteroatoms (e.g., triazole, thiazi Azole); 5-membered heterocycle having a 3-heteroatom; one heteroatom A 6-membered heterocycle (e.g., pyridine, quinoline, isoquinoline, Phenanthrin, 5,6-cycloheptenopyridine); having two heteroatoms 6-membered heterocycles (eg, pyridazine, cinnoline, phthalazine, pyra Gin, pyrimidine, quinazoline); 6-membered heterocyclyl having 3 heteroatoms (E.g., 1,3,5-triazine); and 6 having 4 heteroatoms -Membered heterocycles, including but not limited to. Particularly preferred is Thiophene, pyridine and furan.   As used herein, the term "Cn '-CFourAlkyl "(where n 'is 1 or 2 Is a branched or straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Represents Representative C1-CFourAlkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso -Propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like Including, but not limited to.   The term "C1-CFourAlkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Represents, but is not limited to, a carboxy group. The alkoxy substituent is The bond to the parent molecule is through the oxygen atom of the alkoxy group.   Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, Acetate, fumarate, maleate, citrate, lactate, tartrate, oxalate Addition salts of such inorganic or organic acids or similar pharmaceutically acceptable inorganic or Include the addition salts of organic acids, as well as the Journal of Pharmaceutical And pharmaceutically acceptable salts described in Science, 66, 2 (1977). Also The compounds of the present invention can be dissolved in standard low molecular weight solvents using methods known to those skilled in the art. A solvate can be formed.   In the following description of the reaction formulas, the following substitutions have the following meanings unless otherwise specified. Have. That is, W represents oxygen or sulfur; R is hydrogen, amino, halogen, NHR6, NR6R7, RFour, -ORFour, -SRFour, − SORFour, -SOTwoRFour, C3-10-Cycloalkyl, C4-12-(Cycloalkyla Ruquil), -ZC3-10-Cycloalkyl and -ZC4-12-(Cycloalkyl Selected from the group consisting of RFourIs C1-15-Alkyl, C2-15Alkenyl and C2-15-From alkynyl Which are respectively halogen (group), -CFThree, -CN, Y , Pheninole and phenoxy (where phenyl or phenoxy is halogen , -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThree, -CFThree, -CO NHTwoAnd -CSNHTwoOne or more independently selected from the group consisting of Which may be substituted by Or may be substituted with more substitutions; R is phenyl or benzyloxycarbonyl, each of which is halo Gen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThree, -CFThree, − CONHTwoAnd -CSNHTwoOne or more independently selected from the group consisting of May be substituted with the above substitutions; or R is -ORFiveY, -SRFiveY, ORFive-ZY, -SRFiveZY, -ORFive-ZRFour And -SRFive-ZRFourSelected from the group consisting of: Z is oxygen or sulfur; RFiveIs C1-15-Alkyl, C2-15Alkenyl and C2-15-Is alkynyl ; Y is a 5- or 6-membered heterocyclic group; G is selected from one of the following azacyclic or azabicyclic ring systems:Or G is optionally substituted CThree-C8Cycloalkyl (where The lower alkyl substituent is R1And RTwoSelected from) or can be replaced Some C1-6-Alkyl (where the substituent is -NR6R7Is)); R6And R7Is independently hydrogen and C1-6-Selected from the group consisting of alkyl Or R6And R7Forms a 4- to 6-membered ring with the nitrogen atom And; R1And RTwoIs independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5 -Alkynyl, C1-10-Alkoxy, and -OH, -COR6 ', CHTwo-OH , Halogen, -NHTwo, Carboxy, And one or more substituents independently selected from the group consisting of C replaced by1-5-Selected from the group consisting of alkyl; R9And R9 'Is hydrogen, halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Al Kill, -CN, -OCFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwoIndependent of the group consisting of Selected R6 'Is hydrogen, C1-6-Is alkyl; RThreeIs hydrogen, C1-5-Alkyl, C2-5Alkenyl and C2-5-From alkynyl Selected from the group consisting of: n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; p is 0, 1 or 2; q is 1 or 2; r is 0, 1 or 2;. . . . . Is a single bond or a double bond.   The compounds of the present invention can be prepared using the chemical steps illustrated in Scheme I 'and Scheme I. Can be Starting materials for the exemplified steps are commercially available or can be obtained by one skilled in the art. It can be manufactured using known methods.                                Reaction formula I '   R and h used in Reaction Formula I+And G are as defined above. For reaction formula I The term "Hal" represents Cl and Br. Preferred oxidizing agents for the process of reaction I Is oxone and sodium periodate. Oxone is specific to the process of Scheme I Is a preferred oxidizing agent. Compounds of formula 3 exemplified in Reaction Scheme I (wherein the OR group is RFourSubstituted by a group) can be prepared using methods well known in the art. For example See U.S. Patent No. 5,043,345.   In addition, compounds of formula I are prepared using the steps illustrated in Reaction Schemes II and II 'below. Can be built.                          Reaction formula II '  P used in Reaction Schemes II and II 'is hal or SOTwoR9Q can be May be N, O or S; Rtwenty fourIs hydrogen, RFour, RFive, R6And R7Group consisting of Selected from; Rtwenty fiveIs SORFourAnd SOTwoRFourSelected from the group consisting of: All other meanings are as defined above.   Other compounds of Formula I can be prepared using the steps illustrated in Scheme III.                                       Reaction formula III  Hal, W, r and G used in Reaction Formula III are as defined above. reaction R used in formula IIItwenty twoAnd Rtwenty threeIs independently hydrogen, R6And R7Selected from the group consisting of Selected.   Some of the intermediates of the present invention can be prepared using the steps illustrated in Scheme IV.                                  Reaction formula IV   In Reaction Scheme IV, R8, Si, RTen, R11, R12, R13, R14, R15 ', R15 And R16Is as defined above. For example, R8N [(RTenR11R12Si) (R13R14R15 'Si) is lithium bis (tri-2-propylsilyl) amide, Sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) ) Amide, lithium bis (tri-2-propylsilyl) amide, sodium bis (Ethyldimethylsilyl) amide, potassium bis (1-propylethylmethylsi Lyl) amide, lithium bis (tri-phenylsilyl) amide, sodium Um bis (tri-phenylmethylsilyl) amide, potassium bis (2-butyl- 2-propylmethylsilyl) amide, lithium (tri-2-propylsilyl) ( 2-butyldiethylsilyl) amide, sodium (trimethylsilyl) Nylsilyl) amide, potassium, (dimethylphenylsilyl) (ethyldimethyl (Silyl) amide and the like, but is not limited thereto. Compound from compound 10 When the step of Reaction Formula III is used to produce the product 11, R15And R16Each Most preferably, it is hydrogen. Intermediate 10 was prepared using standard nitrosation techniques. Can be toroso. The preferred nitrosating reagent is isoamyl nitrite, but other known Known nitrosating reagents can also be used. In Reaction Scheme III, the term “Cu (Br, I ) "Represents copper (I) bromide, copper (II) bromide or copper (I) iodide. Copper (I) bromide , Copper (II) bromide or copper (I) iodide reagent is the product of the process exemplified in Scheme III One skilled in the art will recognize that the replacement of   Some of the compounds of the present invention include phosphorus (III) compounds and azodicarboxylates. A hydroxyalkylamine (G-OH) (where G is Having the meaning as defined above), and the 1,2,5-thio compounds exemplified in Reaction Formulas V and V '. More preferably produced by the process of obtaining the Asiazoyloxyalkylamine Sometimes.                             Reaction formula V '                                       Reaction formula V   Group G is 2-aza-bicyclo [2.2.1] heptane. R 'is -ORFourAnd -SRFourSelected from the group consisting of RFourIs C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkynyl and 5- Selected from the group consisting of membered heterocycles, each of which is halogen (group), -CFThree, -CN, Y, phenyl and phenoxy (where phenyl or Nonoxy is halogen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThree Or -CFThreeOne or more substituents independently selected from the group consisting of One or more independently selected from the group consisting of May be substituted with more than one substitution; or R 'is phenyl or benzyloxycarbonyl, each of which is halo Gen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThreeAnd -CFThree Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of Sometimes; or R 'is -ORFiveY, -SRFiveY, ORFive-ZY, -SRFiveZY, -ORFive-Z- RFourAnd -SRFive-ZRFourSelected from the group consisting of: Z is oxygen or sulfur; RFiveIs C1-15-Alkyl, C2-15Alkenyl and C2-15-From alkynyl Selected from the group Y is a 5-membered heterocyclic group; R1 'Is phenyl, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkynyl And (NR2 ')ThreeSelected from the group consisting of: R2 'And R3 'Is independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5 -Alkynyl, and one selected from the group consisting of halogen and phenyl Or more substituted C1-5Selected from the group consisting of alkyl Re; W is oxygen or sulfur; R6, And R7Is independently C1-6-Alkyl; or R6And R7May form a 4- to 6-membered ring with the nitrogen atom. R; R1And RTwoIs independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5 -Alkynyl, C1-10-Alkoxy, and -OH, -COR6 ', CHTwo-OH , Halogen, -NHTwo, Carboxy,And one or more substituents independently selected from the group consisting of C replaced by1-5-Selected from the group consisting of alkyl; R9And R9 'Is hydrogen, halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Al Kill, -CN, -OCFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwoIndependent of the group consisting of Selected R6 'Is hydrogen or C1-CThreeAlkyl; RThreeIs C1-5-Alkyl, C2-5Alkenyl and C2-5The group consisting of alkynyl Selected from; n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; p is 0, 1 or 2; q is 1 or 2; r is 0, 1 or 2;. . . . . Is a single bond or a double bond.   Preferred R1 'Phenyl, C1-15-Alkyl and (NR2 ')ThreeIs included . The step of Scheme IV involves stericization at the carbon atom bearing a hydroxyl group in G There are particular advantages to providing a way to transform science.   Another new step, illustrated in Schemes VI and VI ', involves a phosphorus (III) compound and 3,4-dihydroxy- in the presence of diesters of azodicarboxylate and 1,2,5-thiadiazole is converted to G-OH (where G is as defined above) ), But not isolated hydroxy-1,2,5-thiadiazole Ether I ″, followed by the phosphorous (III) compound and the azodicarboxylate. In the presence of a diester, I ″FourOH (where RFourIs as defined above) And 3,4-useful as muscarinic agonists and antagonists And obtaining a diether of dihydroxy-1,2,5-thiadiazole. ( Org.Prep. & Procedures 1969, 1, 255-258). Substitution exemplified in Reaction Scheme VI Minutes are as defined above.                                Reaction formula VI '                                 Reaction formula VI  On the other hand, the order of addition of the alcohol was reversed as described above to Xy-1,2,5-thiadiazole ether II was obtained, which was then converted to the same final It can be converted to a kalin active compound.   The steps exemplified by Reaction Scheme VII include a phosphorus (III) compound and an azodicarbo. Phenol or hydroxy heteroaryl in the presence of diester of xylate The compound III is reacted with the compound III to produce the compound IV.                                         Reaction formula VII   In compound III, G (CHTwo)rW represents 2-aza-bicyclo [2.2.1] Putan, R6 'Is R7, -OR7, -SR7, -SOR7, -SOTwoR7, C3-10 -Cycloalkyl, C4-12-(Cycloalkylalkyl), -ZC3-10-Shiku Loalkyl and -ZC4-12-(Cycloalkylalkyl) Selected; R7Is C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15Alkynyl, These are halogen (group), -CFThree, -CN, Y, phenyl and pheno Xy (where phenyl or phenoxy is halogen, -CN, C1-4-Archi Le, C1-4-Alkoxy, -OCFThreeAnd -CFThree1 selected from the group consisting of May be substituted with one or more substituents) May be substituted with one or more substituents selected from: Where R6 'At least one alkyl atom of is substituted with a hydroxyl group Or R6 'Is -OR8Y, -SR8Y, OR8-ZY, -SR8ZY,- OR8-ZR7And -SR8-ZR7(Here -OR8Y) -SR8Y, O R8-ZY, SR8ZY, -OR8-ZR7And -SR8-ZR7Each Which is substituted with an alkyl hydroxyl). Is; Y is a 5- or 6-membered heterocyclic group; Z is oxygen or sulfur; R8Is C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkynyl; Aryl and heteroaryl are halogen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4− Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkyl sulfone, C1-4-Archi Rusulfoxide, -OCFThree, NOTwo, N (R7)TwoAnd -CFThreeFrom the group consisting of Optionally substituted with one or more independently selected substituents; Heteroaryl groups contain one to four N, O or S atoms, or 5- or 6-membered heterocycles in combination.   Another step of the present invention, illustrated in Scheme VIII, is an amphoteric aprotic In the presence or absence of a solvent, 3-halo-4-alkylthio-1,2,5-thia The 3-hydroxy-4 by treating the azole with an aqueous alkyl metal hydroxide. -Alkylthio-1,2,5-thiadiazole. This reaction In the formula, Hal has the meaning as defined above, M is an alkali metal, W is O or Is S.                                       Reaction formula VIII   RRIs hydrogen, RFour, C3-10-Cycloalkyl, C4-12-(Cycloalkylalkyl R), RFour-ZC3-10-Cycloalkyl and RFour-ZC4-12-(Cycloal W is oxygen or sulfur; RFourIs C1-15-Alkyl, C2-15Alkenyl and C2-15-From alkynyl Which are each halogen, -CFThree, Y, phenyl and Phenoxy (where phenyl or phenoxy is halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy and -CFThreeOne or more selected from the group consisting of Which may be substituted by Or may be substituted with more substitutions; or RRIs phenyl or benzyloxycarbonyl, each of which is halo Gen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy and -CFThreeChoose from the group consisting of May be substituted with one or more substituents; RRIs RFour-ORFiveY, RFour-SRFiveY, RFour-ORFive-ZY, RFour-SRFiveZY, RFour -ORFive-ZRFourOr RFour-SRFive-Z-; Z is oxygen or sulfur; RFiveIs C1-15-Alkyl, C2-15Alkenyl and C2-15-From alkynyl Selected from the group Y is a 5- or 6-membered heterocyclic group; R6, And R7Is independently hydrogen, C1-6-Alkyl or R6And R7 May combine with a nitrogen atom to form a 4- to 6-membered ring; R1And RTwoIs independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5− Alkynyl, C1-10-Alkoxy, or -OH, -COR6 ', CHTwo-OH, Halogen, -NHTwoSubstituted with carboxy or phenyl1-5-Archi Is; R6 'Is hydrogen or C1-CThreeAlkyl; W is O or S; Hal is selected from Cl, Br, F, and I. When W is O, Hal is SOTwo RFour'Can be; RFour'Is C1-CThreeAlkyl or phenyl.   Compound (11) is an intermediate useful for the production of 1,2,5- {diazole compounds. is there. Intermediate 11 is a 1,2,5-thio compound exemplified in the steps of Reaction Schemes I, II and III. It is recognized by those skilled in the art that it is useful for the production of an azizole compound. There will be.   When the G substituent contains a secondary nitrogen protected by a protecting group, the protecting group is It can be removed using standard methods known to those skilled in the art. Particularly preferred protecting groups are It is a carbamate (ester). A particularly useful reference for protecting groups is Green ne, Protecting Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New Yor k, 1981).   The concentration of the reactants is not critical. Those skilled in the art will appreciate that the desired reaction rate and product The concentration of the reactants can be varied to obtain.   The length of time to perform the described steps is not important. Always in chemistry However, the reaction rate depends on various factors such as the temperature and the compound being produced. Exist. A series of reactions was performed using thin-layer chromatography (TLC), high-performance liquid chromatography. Chromatography (HPLC), gas chromatography (GC), and nuclear magnetic resonance Trace using methods such as spectroscopy (NMR) to detect the degree of reaction integrity . The practitioner can use this process to obtain the maximum yield by extending the reaction time. When Can be. On the other hand, the implementer discontinued the reaction when the degree of economic integrity was reached. By doing so, the maximum output can also be determined.   If the product of each step of the following process is an oil, use standard methods Can be isolated. Such methods include distillation, flash chromatography, HP LC and the like.   “Muscarinic cholinergic system dysfunction” as used herein refers to Has the meaning accepted by those skilled in the art. For example, this term is used for glaucoma, Always, schizophrenia or schizophrenia, depression, sleep disorders, epilepsy and gastrointestinal Presents symptoms such as, but not limited to, movement disorders . Other such conditions include Alzheimer's disease and incontinence.   The pharmacological properties of the compounds of the present inventionThreeH-oxotremorine-M (ThreeH -Oxo) by determining its ability to inhibit specific binding . Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., and Burgen A.S.V. (1980). “The Char acter of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain ”.P roc. Roy. Soc. London (Series B) 207,1.   ThreeH-Oxo activates the muscarinic receptor of the CNS (receptor agonist). Labels (optionally for domains). Three different partsThreeBy H-Oxo Is labeled. These sites were 1.8, 20 and 3000 nM, respectively. Has an affinity of Using this experimental condition, this high affinity and Only medium affinity sites are determined.   ThreeThe inhibitory effect of the compound of the present invention on H-oxo binding was determined by muscarinic acetylcholine. Reflects the affinity for the receptor.   Unless otherwise stated, all productions are performed at 0-4 ° C. Male Wistar rat ( 150-250 g) of fresh cortex (0.1-1 g) from a 20 nM Hepes pH: 7.4 Ultra-Turrax homogenizer for 5-10 seconds in 10 mL Homogenize with. Rinse the homogenizer with 10 mL of buffer and collect the suspension Centrifuge at 40,000 xg for 15 minutes. Wash the pellet three times with buffer I do. The pellet is slowly heated as above in 2 × 10 mL of buffer. Modify and centrifuge at 40,000 xg for 10 minutes.   Final pellet in 20 mM Hepes pH: 7.4 (100 mL / g original tissue) Homogenize and use for binding assay. To this 0.5 mL volume, add 25 μL of the test solution. andThreeAdd 25 μL of H-oxotremorine (1.0 nM final concentration), and add Mix and incubate for 30 minutes. Arecoline (final concentration) as test substance Non-specific binding is determined three times using 1 μg / mL). After incubation, Add 5 mL of ice-cold buffer to the sample and directly apply Whatman GF / C glass fiber Pour into filter and immediately wash twice with 5 mL of ice-cold buffer. Radiation on the filter The capacity is determined by normal liquid scintigraphic measurement. "Specific binding" means "all "Binding"-"Non-specific binding".   10 mL of test substance (heated in a steam bath for less than 5 minutes if necessary) At a concentration of 2.2 mg / mL. IC50Before calculating, 25 of specific binding ７５75% inhibition must be obtained. Test value is IC50(ThreeSpecific conclusion of H-oxo Concentration (nM) of the test substance that inhibits the binding by 50%). IC50= (Concentration of test substance used) x (Cx/ Co-Cx) NM Where CoIs the specific binding in the control assay and CxIs a test Specific binding in Say. (The calculations usually assume mass action kinetics).   Further, the pharmacological properties of the compound of the present invention are as follows:ThreeHPRZ (pirenzepine, [N-meth RouxThreeH]) by inhibiting its binding to the rat cerebral cortical membrane. Can also be shown.   Pirenzepine binds selectively to subtypes of muscarinic receptors. this The type may be more appropriate as a “pirenzepine-sensitive site”, but historical "M1-Site. Pirenzepine is M1-Site selective, but MTwo -Also interacts with the site.   Unless otherwise stated, all productions are performed at 0-4 ° C. Male Wistar rat ( 150-200 g) of fresh cortex (0.1-19) from 20 mM Hepes pH: 7.4 Ultra-Turrax homogenizer in 10 mL for 5-10 seconds Homogenize with. Rinse the homogenizer with 2 × 10 mL of buffer and suspend Collect the suspension and centrifuge at 40,000 × g for 15 minutes. The resulting pellet is buffered And wash three times. The pellet is slowly added as above in 3 × 10 mL of buffer. Homogenize and centrifuge at 40,000 xg for 10 minutes.   Final pellet in 20 mM Hepes pH: 7.4 (100 mL / g original tissue) Homogenize and use for binding assay. To this 0.5 mL volume, add 20 μL of the test solution. andThreeAdd 25 μL of HPRZ (final concentration: 1.0 nM) and mix at 20 ° C. for 60 minutes. Combine and incubate. Atropine (final concentration 1, μg / Non-specific binding is determined three times using mL). After incubation, add Add 5 mL of ice-cold buffer and apply directly to Whatman GF / C glass fiber filter under suction. Pour and immediately wash twice with 5 mL of ice-cold buffer. Normally the amount of radioactivity on the filter Determined by liquid scintigraphy measurement. "Specific binding" means "total binding"-" Non-specific binding ".   The test substance is dissolved in 10 mL of water at a concentration of 0.22 mg / mL. IC50Calculate Before being able to obtain 25-75% inhibition of specific binding.   Test value is IC50(ThreeThe concentration of the test substance that inhibits the specific binding of HPRZ by 50% ( nM)). IC50= (Concentration of test substance used) x (Cx/ Co-Cx) NM Where CoIs the specific binding in the control assay and CxIs a test Specific binding in Say. (The calculations usually assume mass action kinetics).   Furthermore, the pharmacological activity and the tendency to produce salivary secretion were determined and confirmed using the following methods. can do. That is, using the following A9 L-ml assay, Can be tested. Stimulation of phosphoinositol hydrolysis in A9 L-ml cells:   A9-L-ml cells in a 75 mL flask containing Dulbecco's modified essential medium Cultured until confluence. Forty-eight hours before the assay, cells were harvested at 1 μCi / mL myo [2-3H] inositol (Amersham Inc, 16.3 Ci / mmol) Labeled. On the day of the assay, cells were treated with 0.25% trypsin in 1 mM EDTA. For 30 seconds. Centrifuge the cells (300 × g, 5 mM), 10 mM LiCl, 142 mM NaCl, 5.6 mM. KCl, 2.2 mM CaClTwo, 1 mM MgClTwo3.6 mM NaHCOThree, Deliver oxygen containing 5.6 mM D-glucose and 30 mM sodium hepes. Resuspended in Hepes buffer, pH 7.4. In the presence of various concentrations of the drug The cells were incubated at 37C for 45 minutes. 3 mL of ice-cooled 10 mM LiCl In addition, the reaction was terminated, sonicated, and centrifuged at 20,000 × g. Got The supernatant was washed with Alcce11 QMA anion exchange SEP-PAK cartridge in formate (ester) form. Decanted on Water (Waters Associates, Milford, MA). This cart The ridge was washed with 10 mL of water and then with 10 mL of 5 mM sodium borate. [3 H] PI was adjusted to 0.1 ammonium formate / 0.01 mM formic acid / 5 mM sodium borate Eluted directly into scintillation vials for counting at 4 mL. data Are expressed as percent total [3H] PI stimulated in the presence of 1 mM carbachol. You. Half maximum value (EC50) Is a 7-point curve using a 4-parameter logistic model From the average. Mouse salivation: Mice weighing 20-30 g were used for the salivation test. Five groups of mice were steamed A 10 mg / kg dose of compound dissolved in running water was injected. 30 minutes later, salivation And tremor were scored on a scale of 0, 1 or 2. Where 0 = no effect, 1 = calm Kana salivation or tremor, 2 = significant salivation or tremor. Average score is 1 Compounds were tested at half log lower doses until a score of less than 1 was obtained. Was. The lowest compound dose with a score of 1 is the lowest effective dose (MED) expressed.   The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. For example, human adult Of about 0.05 to about 100 mg, preferably about 0.1 to about 1 mg per day. A dose of 00 mg can be used. The most preferred dosage is about 0 per day. . 1 mg to about 70 mg. Muscarinic cholinergic system dysfunction In the selection of treatment methods for patients with severe central nervous system disorders, Start with a dose of 0 to about 70 mg and give a daily dose if symptoms are under control about It may often be necessary to reduce as little as 0.1 to about 10 mg. Target The exact dosage is determined by the mode of administration, dosage form, subject to be treated, body weight to be treated, Or it will depend on the choice and experience of the caregiver who prescribes the drug.   The route of administration will deliver the active compound efficiently to the appropriate or desired site of action. , Oral, parenteral, such as rectum, transdermal, in fat reservoir, subcutaneous, intravenous, intramuscular or May be by any route, such as intranasally, but the oral route is preferred.   A typical composition is a carrier or diluent, or diluted with a carrier, Or in a carrier, which can be in the form of a capsule, sashimi, paper or other container Or a pharmaceutically acceptable compound of formula I with pharmaceutically acceptable excipients And its acid addition salts. In order to produce the composition, the usual manufacturing techniques for pharmaceutical compositions are used. Surgery can be used. For example, the active compound is usually mixed with a carrier, or Diluted with carrier or in ampoules, capsules, sachets, paper or other containers In the form of a carrier. If the carrier acts as a diluent, this is the active compound A solid, semi-solid, liquid substance that acts as a vehicle, excipient, or medium for a product obtain. The active compound can be included in a granular solid container, such as a sachet . Examples of some suitable carriers include water, saline, alcohol, polyethylene glycol. Coal, polyhydroxyethoxylated castor oil, gelatin, lactose, amylo Glucose, magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and And diglyceride, pentaerythritol fatty acid ester, hydroxymethylcell There are loin, and polyvinylpyrrolidone. Formulations also include wetting agents, emulsifiers and Suspending agents, preservatives, sweetening or flavoring agents may be included. The formulation of the present invention The active ingredient is rapidly and sustained after administration to the patient using methods well known to those of skill in the art. Can be formulated to be released with a delay.   Sterilize the pharmaceutical product and, if desired, auxiliaries, emulsifiers, salts acting on osmotic pressure, buffers And / or mixtures with colorants (which do not react harmfully with the active compound) Wear.   For parenteral administration, injection solutions or suspensions, preferably polyhydroxylated Aqueous solutions of the active ingredients dissolved in mascara oil are particularly suitable.   For oral administration, no talc and / or carbohydrate carrier or binder is required. Tablets, dragees or capsules having a throat are particularly suitable. Tablets, dragees and The preferred carriers for capsules are lactose, corn starch, and / or Includes potato starch. If a sweet vehicle is available, And elixirs can be used.   Generally, the compound will be present in a pharmaceutically acceptable carrier per unit dose in an amount from about 0.1 to It is administered in unit dosage form containing about 100 mg.   The compounds of the present invention may be suitable for administration to animals. You. Such animals include livestock animals, such as livestock, laboratory animals and domestic pets, And both non-domestic animals, such as wildlife. Animals are vertebrates Is more preferred. Most preferably, the compounds of the present invention are administered to a mammal. Animals Particularly preferred are livestock mammals or humans. The most preferred mammal is a human You. To this end, the compounds of the present invention can be administered as a bait additive. .   The following examples are provided to more fully illustrate the practice of the present invention. Examples of these Is merely illustrative of the invention and is not to be construed as limiting the scope of the invention in any way. It is not intended to limit the enclosure.                                 Formulation Example 1   Representative tablets suitable for use in the method of the invention can be manufactured using conventional techniques. And may include: Formulation Example 2   A hard gelatin capsule is made using the following ingredients:  The above ingredients are mixed and a 210.1 mg amount is filled into each gelatin hard capsule.                                 Formulation Example 3   Each suspension containing 1 mg of drug per 5 mL dose is prepared as follows:   No. of drug. Pass through a 45 mesh US sieve with carboxymethylcellulose Mix with thorium and syrup to form a smooth paste. Benzoic acid solution, The flavor and color are diluted with water and added to the paste with stirring. Then enough Add water to the required volume.   Intermediates and processes of the invention are compounds having beneficial muscarinic receptor activity Useful for the production of The compounds of the present invention are useful such muscarinic receptors Have activity. Certain compounds and certain conditions within the scope of the present invention are preferred. below The states described in the table, the aspects of the invention and the properties of the compounds are independently combined, A variety of preferred compounds and process conditions can occur. The present invention below The description of the embodiments is not intended to limit the scope of the invention in any way. No.   Some preferred properties of the compounds of formula I are as follows:   A) R9Is chloro and R8Is hydrogen; B) R9Is chloro and is in the para position; C) the compound of formula I is endo; D) R8Is ethyl or isopropyl; E) R9Is methoxy; F) W is O; G) W is S; H) Formula II [Where R is Selected from the group consisting of A compound represented by the formula:   I) In the present specification, a compound having a side chain represented by the letter H (where W is oxygen Base)   J) R8Is ethyl and R9Is fluoro and R9Is in the para position   K) G is azabicyclo [2.2.1] heptane.   The present invention will be described in further detail with reference to the following examples. These examples are It is intended to illustrate the invention and limit the scope of the invention in any way Should not be considered as something to do.                                 Production Example 1 3-chloro-4- (1-butylthio) -1,2,5-thiadiazole   A bubble of cyan (36 g, 0.69 mol) in ether (250 mL). To this solution was added dropwise diethylamine (3 mL) and then 1 -Butyl thiol (47 mL, 0.64 mol) at a temperature not exceeding -5 ° C It was added at a rapid rate. Keep the reaction at 0 ° C or below for 5 hours and then overnight at ambient temperature Stirred. Ether was distilled from the reaction until the vessel temperature reached 50 ° C. After cooling the reaction to ambient temperature, sulfur monochloride (50 mL) in DMF (50 mL) was added. 55 mL. 0.688mo) and cooled to 5 ° C. Stop cooling and reactants Was stirred overnight. The reaction is cooled in an ice-water bath, keeping the temperature below 40 ° C. Water was carefully added to destroy excess sulfur monochloride. This liquid is semi-solid sulfur precipitated. The residue was decanted and the sulfur residue was triturated with hexane. water The layers were extracted with hexane (3x), the extracts were collected and the triturate was washed with water, NaH COThreeWashed with aqueous solution, brine, dried and evaporated. 2 mm residue Distillation under Hg gave a yellow liquid (24.6 g). bp. 105-110 ° C . (Compound 1).                                 Production Example 2 3-butylthio-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole   Compound 1 (20.9 g), DMSO (20 mL) and 2N NaOH (20 (5 mL) was heated to reflux overnight. The solution was cooled to 15 ° C., Concentrated HCl was added until. The solid is collected, washed with water, dried and the solid (1 7.68 g). Recrystallization from heptane gave white crystals. m.p. 72- 72.5 ° C. (Compound 300).Production Example 3 (±) exo-3-butylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.1] hepti Ru-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole   Triphenylphosphine (0.7 g) in THF (20 mL) and compound 3 The solution of 00 (0.5 g) was cooled with ice-water. Diethyldiazodicarboxylate (0.4 mL) and then (±) endo-3-hydroxy-1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane (0.29 g) was added. Stop cooling, one hour later The solvent was evaporated. The residue was suspended in cold water, acidified and extracted with ether. The aqueous layer was made basic and extracted with Et0Ac. Drying the extract, evaporating the solvent, 5% -EtOH-0.5% NHFourOH-CHClThreeChromatograph eluted with The residue was purified by filtration to give a clear oil. The HCl salt was converted to white crystals (0.44 Crystallized from EtOAc as g). m.p. 147-148 ° C. (Compound 3 01).                                 Production Example 4 3-propylthio-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole   3-chloro-4-propylthio-1,2,5-thiadiazole (10 g), 2 A mixture of N NaOH (100 mL) and DMSO (10 mL) was added for 24 hours. Heated to reflux. The solution was cooled and extracted with ether. Acidify aqueous layer with concentrated HCl And cooled in ice-water for 3 hours. Collect the resulting solid and wash with a little cold water A white solid (8.15 g) was obtained. Recrystallization from heptane gave white crystals. m. p. 84-85 ° C.                                 Production Example 5(±) exo-3-propylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.1] hep Tyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole   Triphenylinolephosphine (3.96 g) and 3 in THF (110 mL) -Propylthio-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazole (2.62 g) Was cooled in ice-water. Diethyldiazodicarboxylate (2.27m L) is added dropwise and then (±) endo-3-hydroxy-1-azabicyclo [2. 2.1] Heptane (1.64 g) was added. Stop cooling and evaporate the solvent after 23 hours. Fired. The residue was suspended in cold water, acidified and extracted with ether. Base aqueous layer And extracted with ether. The extract is dried, the solvent is evaporated and 5% -EtO H-0.5% NHFourOH-CHClThreeResidue by radial chromatography eluting with The product was purified to give 2.69 g of a clear oil. HCl salt as white crystals in CH ClThreeCrystallized from ether. m.p. 176-177 ° C.                                 Example 1(±) exo-3-propylsulfonyl-4- (1-azabicyclo [2.2.1 Heptyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole   (±) exo-3-propylthio-4- (1-azabicyclo [2.2.1] Butyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazole (2.0 g) in 1N HC 1 (9 mL) and water (15 mL) and cooled in ice-water. This A solution of oxone (6.94 g) in water (35 mL) was added dropwise to the solution of. Stop cooling The reaction was stirred for 5.5 hours. Destroy the excess oxidant with sodium bisulfite, The reaction was cooled again in ice-water. The solution was basified with 5N NaOH and Extraction with tOAc gave a yellow oil (2.01 g).                                 Example 2(±) exo-3- (3- (4-chlorophenyl) propynyloxy) -4- (1-Azabicyclo [2.2.1] heptyl-3-oxy) -1,2,5-thia Diazole   3- (4-Chlorophenyl) propynol (0.25 in THF (15 mL)) g) solution was cooled in ice-water and potassium tert-butoxide (0.17 g) Was added. After about 10 minutes, (±) exo-3-propylsulfonyl-4- (1-A Zabicyclo [2.2.1] heptyl-3-oxy) -1,2,5-thiadiazo (0.2 g) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction was treated with 5N HCl ( (1 mL) and the solvent was evaporated. The residue was suspended in cold water and extracted. The aqueous solution was basified and extracted. Dry the extract, evaporate the solvent and remove the residue. Converted to salt and recrystallized.                                 Example 3 Endo-3- (3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yloxy ) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate   Endo-3-hydroxy-1-azabicyclo [2. in dry THF (5 mL)]. 2.1] Heptane (J. Med. Chem. 1992, 35, 2392-2406) (225 mg) 0 mmol) with 95% potassium t-butoxide (260 mg, 2.0 mmol). Processed. After 30 minutes, the reaction was cooled in ice-water. Add 3-chloro -4-butylthio-1,2,5-thiadiazole (420 mg) 2.0 mmol Parts were added. The cooling was removed and after 4 hours the reaction was heated at reflux for 1.5 hours. Solvent Evaporated and the residue suspended in cold water and acidified with 4N HCl. Remove this mixture Extracted with water (2 × -discard). Basify the aqueous layer and dilute the mixture with dichloromethane (3x). The dichloromethane extract is washed with water and dried (MgSOFour) And the solvent was evaporated. The residue is taken up in acetone, the product is oxalic acid in acetone, Then precipitated with ether to give 240 mg (32%) of the title compound. M.p. 125-126 ° C. Compound 1.                                 Example 4   Using the reagents shown below, the following compound was prepared in the same manner as described in Example 3. Manufactured. Endo-3-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.1] heptane and 3- From chloro-4-propylthio-1,2,5-thiadiazole to endo-3- (3 -Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 38%. M.p. 136-137 ° C. Compound 2.                                 Example 5 End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate   Endo-3- (3- in water (30 mL) and 1 N HCl (13.5 mL). Propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabizi Of [2.2.1] heptane oxalate (Example 2) (4.1 g, 11.3 mmol) The solution was cooled in ice-water. Oxone (10.5 g, 17.17 g) in water (60 mL). 1 mmol) was added to the reaction over 10 minutes. Remove cooling and stir reaction for 16 hours did. The reaction was cooled in ice-water then NH 3ThreeBasified with. This mixture Extracted with ether (6x). Dry the extract (MgSO 4Four) And evaporated. Raw The product is taken up in acetone and precipitated with oxalic acid in acetone to obtain 3.2 g (73%). Was. M.p. 168-169 ° C. Compound 3.                                 Example 6 End-3- (3- [3- (4-fluorophenyl) -2-propynyl-1-o [Xy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [ 2.2.1] Heptane oxalate   Sodium hydride (90 mg, 3.0 mmol) and dry THF (30 mL) and And 3- (4-fluorophenyl) -2-propyn-1-ol (225 mg, 1 . (5 mmol) was stirred under nitrogen at room temperature for 1 hour. The reaction is then ice-water And cooled to endo-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazo Yl-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane (303 m g, 1.0 mmol). After 16 hours, the cooled reaction was quenched with water and the product Was extracted with ether (3x). Dry the extract (MgSO 4Four) Then evaporate the solvent I let you. The product is taken up in acetone and precipitated with oxalic acid in acetone and then with ether. 180 mg (41%) of the title compound were obtained. M.p. 163-165 ° C. Compound 4.                                 Example 7   Using the reagents shown below and following the procedure substantially as described in Example 6, The compound was prepared. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-phenyl Ru-2-propyn-1-ol to endo-3- (3- [3-phenyl-2-propyl] Lopinyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1 -Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 81%. M.p. 158 -159 ° C. Compound 5. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (3- Methoxyphenyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- [3- (3-methoxyphenyl) -2-propynyl-1-oxy] -1,2,5-thia Diazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate salt. Yield: 47%. M.p. 142-143 ° C. Compound 6. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-methyl -2-buten-1-ol to endo-3- (3- [3-methyl-2-butenyl) -1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 55%. M.p. 112-115 ° C. Compound 7. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and cyclopro End-3- (3- [2-cyclopropylethyl-1-oxo) [S] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2 . 2.1] Heptane oxalate. Yield: 74%. M.p. 132-133 ° C. Compound 8. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4-fluoro Robenzyl alcohol to endo-3- (3- [4-fluorobenzyloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2 . 1] Heptane oxalate. Yield: 62%. M.p. 144-145 ° C. Compound 9. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and crotylua From alcohol to endo-3- (3- [2-butenyl-1-oxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate. Yield: 67%. M.p. 129-131 ° C. Compound 10. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Ruoxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-butyne -1-ol to endo-3- (3- [2-butynyl-1-oxy] -1,2,2 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] hep Tanoxalate. Yield: 73%. M.p. 194-196 ° C. Compound 11. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-hydro Endo-3- (3-methylthioethoxy-1, 2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo- [2.2.1 ] Heptane oxalate. Yield: 60%. M.p. 117-119 ° C. Compound 12. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-methoxy Endo-3- (3-methoxyethoxy-1,2,5-thiadia from ciethanol Zol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 78%. M.p. 139-141 ° C. Compound 13. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4- (tri Fluoromethoxy) benzyl alcohol to endo-3- (3- [4-trifur Oromethoxybenzyloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy ) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 77%. M.p. 116-119 ° C. Compound 14. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4,4,4 -Trifluorobutanol to endo-3- (3- [4,4,4-trifluoro [Butyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1- Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 73%. M.p. 135- 137 ° C. Compound 15. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-fluoro From 4--4- (trifluoromethyl) benzyl alcohol to endo-3- (3- [ 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) -benzyloxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate. Yield: 73%. M.p. 112-114 ° C. Compound 16. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4- (3- Methoxyphenyl) -3-butyn-2-ol to endo-3- (3- [4- ( 3-methoxyphenyl) -3-butyn-2-yloxy] -1,2,5-thiazi Azol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate . Yield: 62%. M.p. 102-103 ° C. Compound 17. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (4- Chlorophenyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- [3- ( 4-chlorophenyl) -2-propynyl-1-oxy] -1,2,5-thiadia Zol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 40%. M.p. 118-122 ° C. Compound 18. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 1- (3- Methoxyphenyl) -1-pentyn-3-ol to endo-3- (3- [1- (3-methoxyphenyl) -1-pentyn-3-yloxy] -1,2,5-thio Adiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxa Acid salts. Yield: 25%. M.p. 98-101 ° C. Compound 19. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 1- (3-meth (Toxiphenyl) -4-methyl-1-pentyn-3-ol to endo-3- ( 3- [1- (3-methoxyphenyl) -4-methyl-1-pentyn-3-ylo [Xy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [ 2.2.1] Heptane oxalate. Yield: 35%. M.p. 144-147 ° C. Compound 20. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2,2,2- Endo-3- (3- [2,2,2-trifluoroe Tyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-a Zabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 54%. M.p. 153-1 56 ° C. Compound 21. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and cyclobutyl Endo-3- (3-cyclobutylmethyloxy-1,2,5-thio Adiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxa Acid salts. Yield: 46%. M.p. 96-99 ° C. Compound 22. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate (Example 5) and And 3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-propyn-1-ol to 3- (3- (3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-propynyl) -1-oxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 131-135 ° C. Compound 23 . End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (Z) -5 -(4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-penten-4-yn-1-o To endo- (Z) -3- (3- (5- (4-fluorophenyl) -3-methyl) 2-penten-4-yn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazole -4-yloxy) -1-azabizidiclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p . 174-177 ° C. Compound 24. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (E) -5 -(4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-penten-4-yn-1-yl Oxy) to endo- (E) -3- (3- (5- (4-fluorophenyl) -3) -Methyl-2-penten-4-yn-1-yloxy) -1,2,5-thiadia Zol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 82-84 ° C. Compound 25. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (3-pyri) (Jill) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (3-pyridyl)- 2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy B) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane, dioxalate. M.p. 136 139 ° C. Compound 26. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 5- (4- Fluorophenyl) -2-penten-4-yn-1-ol to endo- (E / Z) -3- (3- (5- (4-Fluorophenyl) -2-penten-4-yn- 1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-aza Bicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 185-188 ° C. Compound 2 7. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (2-pyri) (Jill) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (2-pyridyl)- 2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy B) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane, dioxalate. M.p. 158- 160 ° C. Compound 28. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (3- Furyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (3- (3-furyl) ) -2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 146 -148 ° C. Compound 29. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2,2,3 , 3,4,4,4-heptafluorobutan-1-ol to endo-3- (3- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl-1-oxy) -1,2 , 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] Butane oxalate. M.p. 128-131 ° C. Compound 30. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (3- Fluorophenyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (3- (3-Fluorophenyl) -2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thio Asiazol-4-yloxy-1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate salt. M.p. ° C. Compound 31.Example 8 End-3- (3- (3,3,3-trifluoropropylthio) -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate   End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4- Iloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate (300 mg, 0.76 mmol) and potassium carbonate (210 mg, 1.52 mmol) in DMF (10 mL) was added sodium hydrogen sulfide (225 mg, 3.00 mmol) under nitrogen. Was. The solution was stirred at 80-100 ° C for 4 hours. Then bring the solution to room temperature Cool and add potassium carbonate (1.05 g, 7.6 mmol) and 3,3,3-trifluoro Oropropyl iodide (510 mg, 228 mmol) was added. 10 minutes later, ice- Water and 6N HCl were added to reach pH 2.0. Wash the aqueous layer with ether (3x) And then basified with NaOH to pH 11.0. The product is converted to ether ( 3 ×) and dried (MgSO 4)Four) And the solvent was evaporated. Acetone residue The product was precipitated with oxalic acid in acetone and then with ether to give the title compound 2 30 mg (72%) were obtained. M.p. 186-187 ° C. Compound 32.                                 Example 9   Using the reagents shown below and following substantially the same procedure as described in Example 8, the following The compound was prepared. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and trifluoro Robutyl bromide to endo-3- (3- (4,4,4-trifluorobutylthio) E) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2 . 2.1] Heptane oxalate. Yield: 61%. M.p. 114-115 ° C. Compound 33. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4-cyano From benzyl bromide to endo-3- (3- [4-cyanobenzylthio] -1,2 , 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] Butane oxalate. Yield: 15%. M.p. 196-197 ° C. Compound 34. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-bromo From propionitrile, endo-3- (3- [2-cyanoethylthio] -1,2,2 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] hep Tanoxalate. Yield: 42%. M.p. 168-169 ° C. Compound 35. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2,4-di From fluorobenzyl bromide to endo-3- (3- [2,4-difluorobenzyl) Ruthio] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] Heptane oxalate. Yield: 67%. M.p. 98-100 ° C. Compound Thing 36. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate (Example 8) and 1-bromo-2-fluoroethane to endo-3- (3- [2-fluoroethyl -1-thio] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabizi Black [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 59%. M.p. 131-133 ° C . Compound 37.                                Example 10   The following compounds were produced using the reagents shown below and in the same manner as described in Example 5. did. Endo-3- (3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yloxy ) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate to endo-3- (3-bu Tylsulfonyl-1,2,5- {adiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. Compound 38.                                Example 11 Endo-3- (3- [3- (3-thienyl) -2-propyn-1-yloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2 . 1] heptane oxalate a) Bis (triphenylphosphine) in diisopropylamine (100 mL) -Palladium (II) chloride (3.00 mg, 0.42 mmol) and copper iodide To a suspension of (I) (100 mg, 0.50 mmol) was added 3-bromothiophene (4.9). g, 30 mmol) was added under nitrogen. After refluxing for 1.5 hours under nitrogen, propal A solution of gil alcohol (3.0 g) (33 mmol) in diisopropylamine (50 mL) ) Was added. After refluxing for 5 hours, the reaction mixture was cooled, filtered and concentrated under reduced pressure. Was. The residue was washed with a flash using ether / petroleum ether (1: 1) as eluent. Chromatography gave 3- (3-thienyl) -2-p as crude product. 2 g (48%) of lopin-1-ol were obtained. b) 3- (3-thienyl) -2-propyn-1-o in dry THF (10 mL) (276 mg, 2.0 mmol) and sodium hydride (80%) (90 mg , 3.0 mmol) was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour. Dry THF (5mL) Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4- Iloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane (317 mg, 1.0 mmol). After 16 hours, the reaction was quenched with water and THF was evaporated. Fired. The product was extracted with ether (3x). Dry this extract (MgS OFour), Filtered and the solvent was evaporated. Take the product in acetone and add Precipitation with oxalic acid provided 123 mg (30%) of the title compound. M.p. 133-1 36 ° C. Compound 39.                                Example 12 Endo-3- (3- [3- (2-thienyl) -2-propyn-1-yloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2 . 1] heptane oxalate a) Tetrakis (triphenylphosphine) in diisopropylamine (100 mL) In) palladium (300 mg, 0.25 mmol) and copper (I) iodide (100 mg, 0.5 O mmol) in a suspension of 2-iodothiophene (6.3 g, 30 mmol). Was added under nitrogen. After stirring at room temperature for 1.5 hours, propargyl alcohol (3 . (0 g, 33 mmol) in diisopropylamine (50 mL). At room temperature After 16 hours, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. Residue, dichloromethane Flash chromatography was used as eluent and crude product 3- 3.0 g (73%) of (2-thienyl) -2-propyn-1-ol were obtained. b) 3- (2-thienyl) -2-propyn-1-o in dry THF (10 mL) (276 mg) 2.0 mmol) and sodium hydride (80%) (90 mg) ) 3.0 mmol) was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour. Dry THF (5mL) Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4- Iloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane (317 mg) 1.0 mmol). After stirring for 16 hours, the reaction was quenched with water and THF Was evaporated. The product was extracted with ether. The resulting product as HCl salt Precipitate to give 253 mg (70%) of the title compound. M.p. 180-184 ° C . Compound 40.                                Example 13 End-3- (3- [1-cyclopropylethyl-1-oxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate   Sodium hydride (50 mg, 1.5 mmol) in dry THF (5 mL) and A suspension of a-methylcyclopropanemethanol (100 μL, 1.0 mmol) was added to the chamber. Stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was then added to endo-3-butylsulfonyl-1,2,2, 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] hep Tan (160 mg, 0.5 mmol) was added. After 16 hours, the reaction was quenched with ice-water. And potassium carbonate was added, and the product was extracted with dichloromethane (3 ×). This Extract (MgSO 4)Four) And the solvent was evaporated. Take the product in acetone Precipitated with oxalic acid in acetone and then with ether to give 145 mg (50 mg) of the title compound. %). M.p. 134-137 ° C. Compound 41. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-phenyl Ru-2-propyn-1-ol to endo-3- (3- [3-phenyl-2-propyl] Lopinyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1 -Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 81%. M.p. 158 -159 ° C. Compound 5. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (3- Methoxyphenyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- [3- (3-methoxyphenyl) -2-propynyl-1-oxy] -1,2,5-thia Diazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate salt. Yield: 47%. M.p. 142-143 ° C. Compound 6. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-methyl -2-buten-1-ol to endo-3- (3- [3-methyl-2-butenyl) -1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 55%. M.p. 112-115 ° C. Compound 7. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and cyclopro End-3- (3- [2-cyclopropylethyl-1-oxo) [S] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2 . 2.1] Heptane oxalate. Yield: 74%. M.p. 132-133 ° C. Compound 8. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4-fluoro Robenzyl alcohol to endo-3- (3- [4-fluorobenzyloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2 . 1] Heptane oxalate. Yield: 62%. M.p. 144-145 ° C. Compound 9. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and crotylua From alcohol to endo-3- (3- [2-butenyl-1-oxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate. Yield: 67%. M.p. 129-131 ° C. Compound 10. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Ruoxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-butyne -1-ol to endo-3- (3- [2-butynyl-1-oxy] -1,2,2 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] hep Tanoxalate. Yield: 73%. M.p. 194-196 ° C. Compound 11. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-hydro Endo-3- (3-methylthioethoxy-1, 2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo- [2.2.1 ] Heptane oxalate. Yield: 60%. M.p. 117-119 ° C. Compound 12. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3-methyl -2-buten-1-ol to endo-3- (3- [3-methyl-2-butenyl) -1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabi Cyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 55%. M.p. 112-115 ° C. Compound 7. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and cyclopro End-3- (3- [2-cyclopropylethyl-1-oxo) [S] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2 . 2.1] Heptane oxalate. Yield: 74%. M.p. 132-133 ° C. Compound 8. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4-fluoro Robenzyl alcohol to endo-3- (3- [4-fluorobenzyloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2 . 1] Heptane oxalate. Yield: 62%. M.p. 144-145 ° C. Compound 9. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and crotylua From alcohol to endo-3- (3- [2-butenyl-1-oxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate. Yield: 67%. M.p. 129-131 ° C. Compound 10. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Ruoxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-butyne -1-ol to endo-3- (3- [2-butynyl-1-oxy] -1,2,2 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] hep Tanoxalate. Yield: 73%. M.p. 194-196 ° C. Compound 11. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-hydro Endo-3- (3-methylthioethoxy-1, 2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo- [2.2.1 ] Heptane oxalate. Yield: 60%. M.p. 117-119 ° C. Compound 12. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-methoxy Endo-3- (3-methoxyethoxy-1,2,5-thiadia from ciethanol Zol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 78%. M.p. 139-141 ° C. Compound 13. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4- (tri Fluoromethoxy) benzyl alcohol to endo-3- (3- [4-trifur Oromethoxybenzyloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy ) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 77%. M.p. 116-119 ° C. Compound 14. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4,4,4 -Trifluorobutanol to endo-3- (3- [4,4,4-trifluoro [Butyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1- Azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 73%. M.p. 135- 137 ° C. Compound 15. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2-fluoro From 4--4- (trifluoromethyl) benzyl alcohol to endo-3- (3- [ 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) -benzyloxy] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane Oxalate. Yield: 73%. M.p. 112-114 ° C. Compound 16. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 1- (3-meth (Toxiphenyl) -4-methyl-1-pentyn-3-ol to endo-3- ( 3- [1- (3-methoxyphenyl) -4-methyl-1-pentyn-3-ylo [Xy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo- [2.2.1] Heptane oxalate. Yield: 35%. M.p. 144-147 ° C. Conversion Compound 20. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and cyclobutyl From methanol, endo-3- (3-cyclobutylmethyloxy-1,2,5-thio Adiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxa Acid salts. Yield: 46%. M.p. 96-99 ° C. Compound 22. Endo-3- (3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2,2,2- Endo-3- (3- [2,2,2-trifluoroe Tyl-1-oxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-a Zabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. Yield: 54%. M.p. 153-1 56 ° C. Compound 21. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (Z) -5 -(4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-penten-4-yn-1-o To endo- (Z) -3- (3- (5- (4-fluorophenyl) -3-methyl) 2-penten-4-yn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazole -4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p . 174-177 ° C. Compound 24. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 4- (3- Methoxyphenyl) -3-butyn-2-ol to endo-3- (3- [4- ( 3-methoxyphenyl) -3-butyn-2-yloxy] -1,2,5-thiazi Azol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate . Yield: 62%. M.p. 102-103 ° C. Compound 17. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 2,2,3 , 3,4,4,4-heptafluorobutan-1-ol to endo-3- (3- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl-1-oxy) -1,2 , 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] Step Tanoxalate. M.p. 128-131 ° C. Compound 30. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 3- (3- Furyl) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (3- (3-furyl) ) -2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 146 -148 ° C. Compound 29. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (2-pyri) (Jill) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (2-pyridyl)- 2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy B) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane, dioxalate. M.p. 158- 160 ° C. Compound 28. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (3-pyri) (Jill) -2-propyn-1-ol to endo-3- (3- (3-pyridyl)- 2-propyn-1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy B) -1-Azabicyclo [2.2.1] heptane, dioxalate. M.p. 136 139 ° C. Compound 26. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and (E) -5 -(4-Fluorophenyl) -3-methyl-2-penten-4-yn-1-yl Oxy) to endo- (E) -3- (3- (5- (4-fluorophenyl) -3) -Methyl-2-penten-4-yn-1-yloxy) -1,2,5-thiadia Zol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 82-84 ° C. Compound 25. End-3- (3-propylsulfonyl-1,2,5-thiadiazole-4-i Loxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane oxalate and 5- (4- Fluorophenyl) -2-penten-4-yn-1-ol to endo- (E / Z) -3- (3- (5- (4-Fluorophenyl) -2-penten-4-yn- 1-yloxy) -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-aza Bicyclo [2.2.1] heptane oxalate. M.p. 185-188 ° C. Compound 2 7.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/41 ６０４ 31/444 31/44 ６１４ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウォード，ジョン・エス アメリカ合衆国46227インディアナ州 イ ンディアナポリス、イースト・ブランズウ ィック・アベニュー241番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/433 A61K 31/41 604 31/444 31/44 614 C07D 417/14 C07D 417/14 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ) , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK , MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU ( 72) Inventor Ward, John E. United States 46227 East Brunswick Avenue, Indianapolis, Indiana No. 241

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式I： ［式中、 ＷはＳまたはＯであり； Ｒ8は水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され； Ｒ10'はＣ2−Ｃ5アルキニルであり； Ｒ11'はアリールまたは５〜６員ヘテロサイクリック環であり、これらはそれぞ れ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ3、− ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2；−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨおよび− ＮＨ2からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換さ れていることもあり； Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され ： あるいはＧは、置換されていることもあるＣ3−Ｃ8シクロアルキル（ここにシク ロアルキル置換分はＲ1およびＲ2から選択される）または置換されていることも あるＣ1-6−アルキル（ここに置換は−ＮＲ6Ｒ7である）であり； Ｒ6およびＲ7は独立して、水素およびＣ1-6−アルキルからなる群から選択され ；あるいはＲ6およびＲ7は窒素原子といっしょになって４−から６−員環を形成 することもあり； Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、Ｃ1-15−アルキル、Ｃ2-5−アルケニル、Ｃ2-5 −アルキニル、Ｃ1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ6'、ＣＨ2−ＯＨ 、ハロゲン、−ＮＨ2、カルボキシ、 およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分 で置換されているＣ1-5−アルキルからなる群から選択され； Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アル キル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立 して選択され； Ｒ6'は水素、Ｃ1-6−アルキルであり； Ｒ3は水素、Ｃ1-5−アルキル、Ｃ2-5−アルケニルおよびＣ2-5−アルキニルから なる群から選択され； ｎは０、１または２であり； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１または２であり； ｑは１または２であり； ｒは０、１または２であり；．．．．． は単結合または２重結合である］ で示される化合物、および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物。 ２．Ｒ10'がプロパルギルである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ11'がアリールである請求項２に記載の化合物。 ４．Ｇがアザビシクロ２．２．１ヘプタンである請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ8が水素である請求項３に記載の化合物。 ６．ＷがＯである請求項５に記載の化合物。 ７．Ｇがアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである請求項３に記載の化合物。 ８．Ｒ8がエチルである請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ8がプロピルである請求項７に記載の化合物。 １０．エンド−３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プタン蓚酸塩、エンド−３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２． １］ヘプタン、エンド−３−（３−［４−シアノベンジルチオ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン 、エンド−３−（３−［２−シアノエチルチオ］−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３− （３−［２，４−ジフルオロベンジルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４ −イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３ −［２−フルオロエチル−１−チオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イル オキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−ブチ ルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシ ク ロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−［３−（３−チエニル）−２− プロピン−１−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ） −１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびエンド−３−（３−［３−（ ２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群か ら選択される請求項１に記載の化合物。 １１．本明細書中の実施例のいずれかに記載の請求項１の化合物。 １２．請求項１の化合物、および１つまたはそれ以上の賦形剤、希釈剤および／ または担体を含む製剤。 １３．ムスカリンレセプターによって媒介される症状の処置方法であって、その 処置を必要としている患者に請求項１の化合物の有効量を投与することを特徴と する方法。 １４．該症状がアルツハイマー疾患、猛烈な痛みの症状、緑内障、精神異常、不 安、躁病、双極性障害、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、 てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害からなる群から選択される請求項１３に 記載の方法。 １５．該症状がアルツハイマー疾患である請求項１４に記載の方法。 １６．該症状が精神異常である請求項１４に記載の方法。 １７．式II： ［式中、 Ｒは−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−Ｚ−Ｃ3-10−シクロアル キル、−Ｚ−Ｃ4-12−（シクロアルキルアルキル）（これは、直鎖または分岐鎖 状Ｃ1-6−アルキルで置換されていることもある）からなる群から選択され、あ るいはＲは−ＯＲ5Ｙ、−ＳＲ5Ｙ、−ＯＲ5ＺＹ、−ＳＲ5ＺＹ、−ＯＲ5ＺＲ4お よび−ＳＲ5ＺＲ4からなる群から選択され； Ｒ4は直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-15−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-15− アルケニル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-15−アルキニル、および直鎖状または分 岐鎖状Ｃ4-15−アルケニニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロ ゲン（群）、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙおよびフェニル（ここにフェニルは、−ＯＨ 、ハロゲン、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルキル、直鎖状または分 岐鎖状Ｃ1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、−ＳＣ Ｆ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2およびＣＦ3からなる群から独立し て選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からな る群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていること もあり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ5は直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-15−アルキレン、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-15 −アルケニレン、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-15−アルキニレン、または直鎖状ま たは分岐鎖状Ｃ4-15−アルケニニレンであり； Ｙは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アル キル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4 −アルコキシ、−ＳＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2 からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されて いることもある５または６員ヘテロサイクリック基である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 １８．Ｒが−ＯＲ4または−ＳＲ4（ここにＲ4は上記定義のとおりである）から なる群から選択される請求項１７に記載の化合物。 １９．Ｒ4が直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-15−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2 -15 −アルケニル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-15−アルキニルおよび直鎖状ま たは分岐鎖状Ｃ4-15−アルケニニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ 、ハロゲン（群）、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｙおよびフェニル（ここにフェニルは、 −ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルキル、直鎖状ま たは分岐鎖状Ｃ1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、 −ＳＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2およびＣＦ3からなる群から 独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり、 Ｙは上記定義のとおりである）からなる群から独立して選択される１つまたはそ れ以上の置換分で置換されている請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ4が、直鎖状または分岐鎖状Ｃ2-4−アルキルで置換されていることもあ るプロピニルであって、フェニルまたはＹ（これらはそれぞれ、−ＯＨ、ハロゲ ン、−ＮＯ2、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルキル、直鎖状または分 岐鎖状Ｃ1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ1-4−アルコキシ、−ＳＣ Ｆ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−ＣＯＮＨ2および−ＣＳＮＨ2からなる群から独立 して選択される１つまたはぞれ以上の置換分で置換されていることもある）で置 換されているものである請求項１９に記載の化合物。 ２１．薬剤の製造に使用するための請求項１に記載の化合物。[Claims] 1. Formula I: [Where, W is S or O; R8Is hydrogen and C1-CFourSelected from the group consisting of alkyl; RTen'Is CTwo-CFiveAlkynyl; R11'Is an aryl or a 5-6 membered heterocyclic ring, each of which is , Halogen, -CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, -OCFThree, − CFThree, -CONHTwo, -CSNHTwo; -OH, -COR6', CHTwo-OH and- NHTwoSubstituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of May have been G is selected from one of the following azacyclic or azabicyclic ring systems: : Alternatively, G is optionally substituted CThree-C8Cycloalkyl (here The lower alkyl substituent is R1And RTwoSelected from) or can be replaced Some C1-6-Alkyl (where the substitution is -NR6R7Is)); R6And R7Is independently hydrogen and C1-6-Selected from the group consisting of alkyl Or R6And R7Forms a 4- to 6-membered ring with a nitrogen atom Sometimes; R1And RTwoIs independently hydrogen, C1-15-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5 -Alkynyl, C1-10-Alkoxy, and -OH, -COR6', CHTwo-OH , Halogen, -NHTwo, Carboxy, And one or more substituents independently selected from the group consisting of C substituted with1-5-Selected from the group consisting of alkyl; R9And R9'Is hydrogen, halogen, C1-4-Alkoxy, C1-4-Al Kill, -CN, -OCFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwoIndependent of the group consisting of Selected R6'Is hydrogen, C1-6-Is alkyl; RThreeIs hydrogen, C1-5-Alkyl, C2-5Alkenyl and C2-5-From alkynyl Selected from the group consisting of: n is 0, 1 or 2; m is 0, 1 or 2; p is 0, 1 or 2; q is 1 or 2; r is 0, 1 or 2;. . . . . Is a single bond or a double bond. And a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof. 2. RTen'The compound according to claim 1, wherein is propargyl. 3. R11 'The compound according to claim 2, wherein is an aryl. 4. The compound according to claim 1, wherein G is azabicyclo 2.2.1 heptane. 5. R8Is a hydrogen atom. 6. The compound according to claim 5, wherein W is O. 7. 4. The compound according to claim 3, wherein G is azabicyclo [2.2.1] heptane. 8. R8Is ethyl. 9. R8Is propyl. 10. End-3- (3- (3,3,3-trifluoropropylthio) -1,2 , 5-Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] Butane oxalate, endo-3- (3- (4,4,4-trifluorobutylthio)- 1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2. 1] heptane, endo-3- (3- [4-cyanobenzylthio] -1,2,5- Thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane , Endo-3- (3- [2-cyanoethylthio] -1,2,5-thiadiazole -4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane, endo-3- (3- [2,4-difluorobenzylthio] -1,2,5-thiadiazole-4 -Yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane, endo-3- (3 -[2-Fluoroethyl-1-thio] -1,2,5-thiadiazol-4-yl Oxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane, endo-3- (3-butyi) Rusulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabizi K B [2.2.1] heptane, endo-3- (3- [3- (3-thienyl) -2- Propin-1-yloxy] -1,2,5-thiadiazol-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane and endo-3- (3- [3- ( 2-thienyl) -2-propyn-1-yloxy] -1,2,5-thiadiazoe Ru-4-yloxy) -1-azabicyclo [2.2.1] heptane A compound according to claim 1 selected from: 11. The compound of claim 1 according to any of the examples herein. 12. 2. The compound of claim 1, and one or more excipients, diluents and / or Or a formulation comprising a carrier. 13. A method of treating a condition mediated by a muscarinic receptor, comprising: Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient in need of treatment. how to. 14． If the symptoms are Alzheimer's disease, severe pain, glaucoma, mental illness, Anxiety, mania, bipolar disorder, schizophrenia or schizophrenia, depression, sleep disorders, 14. The method according to claim 13, which is selected from the group consisting of epilepsy, cerebral ischemia and gastrointestinal motility disorders. The described method. 15. 15. The method according to claim 14, wherein the condition is Alzheimer's disease. 16. 15. The method of claim 14, wherein said condition is a mental illness. 17． Formula II: [Where, R is -ORFour, -SRFour, -SORFour, -SOTwoRFour, -ZC3-10-Cycloal Kill, -ZC4-12-(Cycloalkylalkyl) (which can be straight or branched Condition C1-6-Which may be substituted with alkyl). Or R is -ORFiveY, -SRFiveY, -ORFiveZY, -SRFiveZY, -ORFiveZRFourYou And -SRFiveZRFourSelected from the group consisting of: RFourIs a linear or branched C1-15Alkyl, linear or branched C2-15− Alkenyl, linear or branched C2-15Alkynyl, and linear or branched Branched C4-15Selected from the group consisting of Gen (group), -CFThree, -CN, Y and phenyl (where phenyl is -OH , Halogen, -CN, linear or branched C1-4-Alkyl, linear or branched Branched C1-4-Alkylthio, linear or branched C1-4-Alkoxy, -SC FThree, -OCFThree, -CONHTwo, -CSNHTwoAnd CFThreeIndependent of the group consisting of May be substituted with one or more substitutions selected by Substituted with one or more substituents independently selected from the group Also; Z is oxygen or sulfur; RFiveIs a linear or branched C1-15-Alkylene, linear or branched C2-15 -Alkenylene, linear or branched C2-15-Alkynylene or linear Or branched C4-15-Alkenylene; Y is -OH, halogen, -NOTwo, -CN, linear or branched C1-4-Al Killed, linear or branched C1-4-Alkylthio, linear or branched C1-4 -Alkoxy, -SCFThree, -OCFThree, -CFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwo Substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of Is a 5- or 6-membered heterocyclic group which may be present] Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 18. R is -ORFourOr -SRFour(Here RFourIs as defined above) 18. The compound according to claim 17, selected from the group consisting of: 19. RFourIs a linear or branched C1-15Alkyl, linear or branched CTwo -15 Alkenyl, linear or branched C2-15Alkynyl and linear Or branched C4-15-Alkenyl, each of which is , Halogen (group), -CFThree, -CN, Y and phenyl (where phenyl is -OH, halogen, -CN, linear or branched C1-4-Alkyl, straight chain Or branched C1-4-Alkylthio, linear or branched C1-4-Alkoxy, -SCFThree, -OCFThree, -CONHTwo, -CSNHTwoAnd CFThreeFrom the group consisting of May be substituted with one or more independently selected substituents, Y is as defined above) or one or more independently selected from the group consisting of 19. The compound according to claim 18, which is substituted with more than one substituent. 20. RFourIs a linear or branched C2-4-May be substituted with alkyl Phenyl or Y (these are -OH, halogeno, respectively) , -NOTwo, -CN, linear or branched C1-4-Alkyl, linear or branched Branched C1-4-Alkylthio, linear or branched C1-4-Alkoxy, -SC FThree, -OCFThree, -CFThree, -CONHTwoAnd -CSNHTwoIndependent of the group consisting of May be substituted with one or more substitutions selected by 20. The compound according to claim 19, which has been replaced. 21. A compound according to claim 1 for use in the manufacture of a medicament.
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