JP2000509044A

JP2000509044A - ヘテロサイクリック化合物群

Info

Publication number: JP2000509044A
Application number: JP9538263A
Authority: JP
Inventors: メリット，リーンダー; イェッペセン，ローネ; ウォード，ジョン・エス
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2000-07-18
Also published as: AU2679497A; EP0900217A1; EP0900217A4; WO1997040042A1; CA2251974A1

Abstract

(57)【要約】本発明はムスカリンレセプターの調節に有用なヘテロサイクリック化合物群を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ヘテロサイクリック化合物群本発明は、驚くべき強さと好ましい副作用プロファイルを有する、治療的に活性なヘテロサイクリック化合物群に関するものである。この新規化合物群は哺乳類の前脳および海馬の認識機能に対する刺激物質として有用である。西側諸国において健康状態が全体的に改善されたため、現在では高齢化関連疾患がかつてよりずっと一般的になっており、未来においてはおそらくさらにずっと一般的になるであろう。高齢化関連症状の１つは認識機能の減退である。この症状は特にアルツハイマー疾患として知られる病理生理学的疾患において顕著である。この疾患は無名質の一部である基底神経節におけるユ、スカリンコリン作動性ニューロンの９０％までの退化と結びつき、これによっで引き起こされている可能性が高い。これらのニューロンは前頭葉前部皮質および海馬に突き出しており、前脳および海馬の認識機能、すなわち学習、連想、整理および認識を全体的に刺激する効果を有する。コリン作動性ニューロンは退化しているが、前脳および海馬のシナプス後ムスカリンレセプターはまだ存在しているのがアルツハイマー疾患の特徴である。それゆえ、ムスカリンコリン作動性アゴニストはアルツハイマー疾患を処置し、その進行を停止させ、そして高齢者の認識機能を改善するのに有用である。また、ムスカリンコリン作動性レセプターにおいて活性な化合物群は有用な鎮痛薬でもあり、したがって猛烈な痛みの症状の処置に有用である。さらに、ムスカリンコリン作動性レセプター活性化合物は緑内障、精神異常、不安、躁病、双極性障害、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害の処置に有用である。したがって、ムスカリンコリン作動性活性を有する新規化合物が望まれている。ムスカリンコリン作動性レセプター活性化合物にはムスカリンコリン作動性レセプターの望ましくない調節に起因する副作用を付随するものもあり、例えばそのような望ましくない調節により過剰流涎症および胃腸の不調が引き起こされることもある。それゆえ、最も望ましいムスカリンコリン作動性化合物は高い活性を有し、同時に、過剰流涎症の発生率が低いなどの好ましい副作用プロファイルを有するものである。特許請求している化合物は驚くほど強く、また好ましい副作用プロファイルを示すのが最も好ましい。この特許請求している化合物の研究により、一特定の本発明化合物は非常に望ましいムスカリンレセプター活性化合物であり、特に有用な医薬活性化合物となり得ることが示唆される。本発明は式Ｉ：［式中、ＷはＳまたはＯであり；Ｒ⁸は水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ^10'はＣ₂−Ｃ₅アルキニルであり；Ｒ^11'はアリールまたは５〜６員ヘテロサイクリック環であり、これらのそれぞれはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、− ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂；−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨおよび− ＮＨ₂からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され：あるいはＧは、置換されていることもあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（ここにシクロアルキル置換分はＲ¹およびＲ²から選択される）または置換されていることもあるＣ_1-6−アルキル（ここに置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素およびＣ_1-6−アルキルからなる群から選択され；あるいはＲ⁶およびＲ⁷は窒素原子といっしょになって４−から６−員環を形成することもあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分によって置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁹およびＲ^9'はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルコキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択され；Ｒ^6'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または２重結合である］で示される化合物、および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。好ましい化合物はＲ^10'がプロパラギルであるものである。本発明はさらに式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む製剤を提供する。さらに本発明は、ムスカリンレセプターによって媒介される症状の処置方法であって、その処置を必要としている哺乳類に式Ｉの化合物の有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は各々の立体異性体型の本発明化合物並びに純粋なジアステレオマー、純粋な光学異性体およびラセミ型の本発明化合物にまで及ぶことが理解されよう。本明細書中に用いる用語「処置」は肉体および／または精神状態の予防、または肉体および／または精神状態が確立した際の、その生じた肉体および／または精神状態の改善もしくは除去、またはそのような状態の特徴的症状の緩解を含む。本明細書中で用いる用語「ムスカリンコリン作動性レセプターとの相互作用」は、ムスカリンコリン作動性レセプターを遮断し、あるいはこのレセプターを調節する化合物を含む。この用語は、化合物がムスカリンコリン作動性レセプターにおいてアゴニスト、部分的アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして働く場合に観察される作用を含む。本明細書中に用いる「ムスカリンレセプターによって媒介される症状」とは、ムスカリンレセプターにおいてムスカリンレセプターアンタゴニスト、アゴニストまたは混合アゴニストとして作用する化合物を投与することによって処置され得る症状を表す。このような症状には、アルツハイマー疾患、猛烈な痛みの症状、緑内障、精神異常、不安、躁病、双極性障害，精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で用いる用語「ハロゲン」はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。特に好ましいハロゲンにはＣｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。特に好ましいハロゲンはＣｌである。本明細書中に用いる用語「から選択される１つまたはそれ以上」は１〜３個の置換分から、を表すのがより好ましい。この用語は１〜２個の置換分から、を表すのがさらに好ましい。本明細書中に用いる「アリール」は、当業者が一般にその用語に帰属させる意味を有する。それゆえ、この用語はその環構造がベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどの特性を有している分子を意味する。例えば、アリールラジカルはフェニル、ベンジル，ナフタレンなどであり得るが、これらに限定されない。本明細書中に用いる用語「ｈ⁺」はアルコキシド金属を表す。本明細書中に用いる用語「アルコキシド金属」はアルコキシド形成に適当な金属を意味する。このようなアルコキシド金属には、Ｌｉ⁺'、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、Ｃｓ⁺およびＣａ⁺⁺が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましいアルコキシド金属にはＬｉ⁺、Ｋ⁺ およびＮａ⁺が含まれる。本明細書中に用いる用語「５または６員ヘテロサイクリック基」とは１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含むか、あるいはそれらを組み合わせて含む基を意味し、このヘテロサイクリック基は炭素または窒素原子がＣ_1-6−アルキル、−ＣＦ₃ 、フェニル、ベンジル、またはチエニルで置換されていることもあり、あるいはヘテロサイクリック基の１つの炭素原子が酸素原子といっしょになってカルボニル基を形成し、あるいはこのヘテロサイクリック基はフェニル基を縮合していることもある。用語「５または６員ヘテロサイクリック基」には、１個のヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；第１，２位または第１，３位に２個のヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン)；３個のヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；３−ヘテロ原子を有する５−員ヘテロサイクル；１個のヘテロ原子を有する６−員ヘテロサイクル（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６−員ヘテロサイクル（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６−員ヘテロサイクル（例えば、１，３，５−トリアジン）；および４個のヘテロ原子を有する６ −員ヘテロサイクルが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましいのは、チオフェン、ピリジンおよびフランである。本明細書中に用いる、用語「Ｃ_n'−Ｃ₄アルキル」（ここにｎ’は１または２であり得る）は、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状または直鎖状アルキル基を表す。代表的なＣ₁−Ｃ₄アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ −プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど（これらに限定されない）のようなカルボキシ基を表す。アルコキシ置換分はアルコキシ基の酸素原子を介して親分子に結合している。製薬的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような無機もしくは有機酸の付加塩または類似の製薬的に許容される無機もしくは有機酸の付加塩が含まれ、さらに当業者に既知のJournal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)に表記されている製薬的に許容される塩が含まれる。また当業者に既知の方法を用いて、本発明の化合物と標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成させることができる。以後の反応式の記載中、以下の置換分は特に断らない限り、次のような意味を有する。すなわち、Ｗは酸素または硫黄を表し；Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶，ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、− ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ_3-10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選択され；Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニルおよびＣ_2-15−アルキニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン（群）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニノレおよびフェノキシ（ここにフェニルまたはフェノキシは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、− ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいはＲは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴ および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴からなる群から選択され；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ⁵はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニルおよびＣ_2-15−アルキニルであり；Ｙは５または６員ヘテロサイクリック基であり；Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択されあるいはＧは置換されていることもあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（ここに、シクロアルキル置換分はＲ¹およびＲ²から選択される）または置換されていることもあるＣ_1-6−アルキル（ここに、置換分は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素およびＣ_1-6−アルキルからなる群から選択され；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子といっしょになって４−〜６−員環を形成し；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分によって置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁹およびＲ^9'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルコキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択され；Ｒ^6'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または２重結合である。本発明の化合物は反応式Ｉ’および反応式Ｉに例示の化学工程を用いて製造することができる。例示した工程の出発物質は市販されており、あるいは当業者に既知の方法を用いて製造できる。反応式Ｉ’ 反応式Ｉに用いたＲ、ｈ⁺およびＧは上記定義のとおりである。反応式Ｉに用いた用語「Ｈａｌ」はＣｌおよびＢｒを表す。反応式Ｉの工程に好ましい酸化剤はオキソンおよび過ヨウ素酸ナトリウムである。オキソンは反応式Ｉの工程に特に好ましい酸化剤である。反応式Ｉに例示する、式３の化合物（式中、ＯＲ基はＲ⁴基によって置換される）は当分野に周知の方法を用いて製造できる。例えば、米国特許番号第５，０４３，３４５号参照。さらに、式Ｉの化合物は以下の反応式IIおよびII’に例示する工程を用いて製造することができる。反応式II’ 反応式IIおよびII’中に用いたＰはｈａｌまたはＳＯ₂Ｒ⁹であってよく；ＱはＮ、ＯまたはＳであってよく；Ｒ²⁴は水素、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷からなる群から選択され；Ｒ²⁵はＳＯＲ⁴およびＳＯ₂Ｒ⁴からなる群から選択され；他のすべての意味は上記定義のとおりである。他の式Ｉの化合物は反応式IIIに例示する工程を用いて製造できる。反応式III 反応式IIIに用いたＨａｌ、Ｗ、ｒおよびＧは上記定義のとおりである。反応式IIIに用いたＲ²²およびＲ²³は独立して水素、Ｒ⁶およびＲ⁷からなる群から選択される。本発明の中間体の一部は反応式IVに例示の工程を用いて製造できる。反応式IV 反応式IVにおいて、Ｒ⁸、Ｓｉ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ^15'、Ｒ¹⁵ およびＲ¹⁶は上記定義のとおりである。例えば、Ｒ⁸Ｎ［（Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｓｉ）（Ｒ¹³Ｒ¹⁴Ｒ^15'Ｓｉ）はリチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−２−プロピルシリル）アミド、ナトリウムビス（エチルジメチルシリル）アミド、カリウムビス（１−プロピルエチルメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリ−フェニルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリ−フェニルメチルシリル）アミド、カリウムビス（２−ブチル− ２−プロピルメチルシリル）アミド、リチウム（トリ−２−プロピルシリル）（２−ブチルジエチルシリル）アミド、ナトリウム（トリメチルシリル)(トリフェニルシリル）アミド、カリウム、（ジメチルフェニルシリル）（エチルジメチルシリル）アミドなどであり得るが、これらに限定されない。化合物１０から化合物１１を製造するのに反応式IIIの工程を用いる場合、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ水素であるのが最も好ましい。中間体１０は標準ニトロソ化手法を用いて、ニトロソ化できる。好ましいニトロソ化試薬は亜硝酸イソアミルであるが、他の既知のニトロソ化試薬も使用できる。反応式IIIにおいて、用語「Ｃｕ（Ｂｒ，Ｉ）」は臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）を表す。臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）試薬が反応式IIIに例示した工程の生成物の置換を促すことは当業者であれば認識するところであろう。本発明の化合物の一部は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下でヒドロキシアルキルアミン（Ｇ−ＯＨ）（ここに、Ｇは前記定義の意味を有する）を用い、反応式ＶおよびＶ’に例示の１，２，５−チアジアゾイルオキシアルキルアミンを得る工程によって製造するのがより好ましいことがある。反応式Ｖ’ 反応式ＶＧ基は２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。Ｒ’は−ＯＲ⁴および−ＳＲ⁴からなる群から選択され、Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルおよび５− 員ヘテロサイクルからなる群から選択され、これらはそれぞれハロゲン（群）、 −ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシ（ここにフェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃ または−ＣＦ₃からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、Ｒ’はフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃および−ＣＦ₃ からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、Ｒ’は−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴からなる群から選択され；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ⁵はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニルおよびＣ_2-15−アルキニルからなる群から選択され；Ｙは５−員ヘテロサイクリック基であり；Ｒ^1'はフェニル、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5−アルキニルおよび（ＮＲ^2'）₃からなる群から選択され；Ｒ^2'およびＲ^3'は独立して水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5 −アルキニル、およびハロゲンおよびフェニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｗは酸素または硫黄であり；Ｒ⁶，およびＲ⁷は独立してＣ_1-6−アルキルであり；あるいは、Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子といっしょになって４−〜６−員環を形成することもあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分によって置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁹およびＲ^9'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルコキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択され；Ｒ^6'は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；Ｒ³はＣ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または二重結合である。好ましいＲ^1'基にはフェニル、Ｃ_1-15−アルキルおよび(ＮＲ^2'）₃が含まれる。反応式IVの工程は、Ｇにおいてヒドロキシル基を保有する炭素原子での立体化学を転化させる方法を提供するため、特に利点がある。反応式VIおよびVI’に例示したもう１つの新規工程は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、３，４−ジヒドロキシ− １，２，５−チアジアゾールをＧ−ＯＨ（ここに、Ｇは上記定義のとおりである）と連続反応させ、単離されていないヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールエーテルＩ”を得、次いでリン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、Ｉ”をＲ⁴ＯＨ（ここにＲ⁴は前記定義のとおりである）と反応させ、ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な３，４− ジヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールのジエーテルを得ることを含む。（ Org.Prep．& Procedures 1969，１，255−258参照）。反応式VIに例示した置換分は前記定義のとおりである。反応式VI’ 反応式VI 一方、上記のようにアルコールの添加順序を逆にし、単離されていないヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールエーテルIIを得、次いでこれを同じ最終ムスカリン活性化合物に変換することができる。反応式VIIによって例示される工程は、リン（III）化合物およびアゾジカルボキシレートのジエステルの存在下に、フェノールまたはヒドロキシヘテロアリール化合物と化合物IIIとを反応させ、化合物IVを生成させる。反応式VII 化合物IIIにおいて、Ｇ（ＣＨ₂）_rＷは２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、Ｒ^6'はＲ⁷、−ＯＲ⁷、−ＳＲ⁷、−ＳＯＲ⁷、−ＳＯ₂Ｒ⁷、Ｃ_3-10 −シクロアルキル、Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ_3-10−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）からなる群から選択され；Ｒ⁷はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルであり、これらはそれぞれハロゲン（群）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシ（ここ（こフェニルまたはフェノキシはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃および−ＣＦ₃からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；ただし、Ｒ^6'の少なくとも１つのアルキル原子はヒドロキシル基で置換されているか、あるいはＲ^6'は−ＯＲ⁸Ｙ、−ＳＲ⁸Ｙ、ＯＲ⁸−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁸ＺＹ、− Ｏ−Ｒ⁸−Ｚ−Ｒ⁷および−Ｓ−Ｒ⁸−Ｚ−Ｒ⁷（ここに−ＯＲ⁸Ｙ）−ＳＲ⁸Ｙ、ＯＲ⁸−Ｚ−Ｙ、ＳＲ⁸ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁸−Ｚ−Ｒ⁷および−Ｓ−Ｒ⁸−Ｚ−Ｒ⁷それぞれはアルキルヒドロキシルで置換されている）からなる群から選択される置換分であり；Ｙは５または６−員ヘテロサイクリック基であり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ⁸はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニル、Ｃ_2-15−アルキニルであり；アリールおよびヘテロアリールはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4− アルコキシ、Ｃ_1-4−アルキルチオ、Ｃ_1-4−アルキルスルホン、Ｃ_1-4−アルキルスルホキシド、−ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ⁷）₂および−ＣＦ₃からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；ヘテロアリール基は１〜４個のＮ、ＯまたはＳ原子を含むか、あるいはそれらを組み合わせて含む５または６−員ヘテロサイクルである。反応式VIIIに例示されている本発明のもう１つの工程は、両極性非プロトン性溶媒の存在または不存在下に、３−ハロ−４−アルキルチオ−１，２，５−チアジアゾールを水性水酸化アルキル金属で処理することによって３−ヒドロキシ−４ −アルキルチオ−１，２，５−チアジアゾールを合成することである。この反応式では、Ｈａｌは前記定義の意味を有し、Ｍはアルカリ金属であり、ＷはＯまたはＳである。反応式VIII Ｒ^Rは水素、Ｒ⁴、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）、Ｒ⁴−Ｚ−Ｃ_3-10−シクロアルキルおよびＲ⁴−Ｚ−Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）であり；Ｗは酸素または硫黄であり；Ｒ⁴はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニルおよびＣ_2-15−アルキニルからなる群から選択され、これらはそれぞれハロゲン、−ＣＦ₃、Ｙ、フェニルおよびフェノキシ（ここにフェニルまたはフェノキシはハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシおよび−ＣＦ₃からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、Ｒ^Rはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらはそれぞれハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシおよび−ＣＦ₃からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；あるいは、Ｒ^RはＲ⁴−ＯＲ⁵Ｙ、Ｒ⁴−ＳＲ⁵Ｙ、Ｒ⁴−ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、Ｒ⁴−ＳＲ⁵ＺＹ、Ｒ⁴ −Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴またはＲ⁴−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−であり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ⁵はＣ_1-15−アルキル、Ｃ_2-15−アルケニルおよびＣ_2-15−アルキニルからなる群から選択され；Ｙは５または６−員ヘテロサイクリック基であり；並びに、Ｒ⁶，およびＲ⁷は独立して水素、Ｃ_1-6−アルキルであり、あるいはＲ⁶およびＲ⁷ は窒素原子といっしよになって４−〜６−員環を形成することもあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5− アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、または−ＯＨ、−ＣＯＲ^6'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシまたはフェニルで置換されているＣ_1-5−アルキルであり；Ｒ^6'は水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルであり；ＷはＯまたはＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉから選択され、ＷがＯであるときはＨａｌはＳＯ₂ Ｒ^4'とすることができ；Ｒ^4'はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはフェニルである。化合物（１１）は１，２，５−ヂアジアゾール化合物の製造に有用な中間体である。中間体１１が、反応式Ｉ、IIおよびIIIの工程で例示した１，２，５−チアジアゾール化合物の製造に有用であることは当業者であれば認識するところであろう。Ｇ置換分が保護基によって保護ざれた第２級窒素を含む場合、その保護基は当業者に既知の標準的方法を用いて除去することができる。特に好ましい保護基はカルバミン酸塩（エステル）である。保護基に関する特に有用な参考文献はGree ne，Protecting Groups in Organic Synthesis，（John Wiley & Sons，New Yor k，1981）である。反応物の濃度は重要ではない。当業者は、望ましい反応速度および生成収量を得るために反応物の濃度を変えることができる。記載の工程を実行するための時間の長さは重要ではない。化学では常にそうなのであるが、反応速度は温度および製造するその化合物のような種々の要因に依存する。一連の反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、および核磁気共鳴分光学（ＮＭＲ）のような方法を用いて追跡し、反応の完全性の程度を検出する。実施者はこの工程を用い、反応時問を延長することによって最大収量を得ることができる。一方、実施者は、経済的な完全性の程度に達した時点で反応を打ち切ることにより、最大の生産高を求めることもできる。以下の工程の各ステップの生成物が油状物である場合は、標準的方法によって単離できる。このような方法には、蒸留、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどが含まれる。本明細書中に用いる「ムスカリンコリン作動性系（システム）の機能不全」は当業者に受け入れられている意味を有する。例えば、この用語は緑内障、精神異常、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかんおよび胃腸運動障害のような症状を表すが、いかなる意味においてもこれらに限定されない。他のこのような症状にはアルツハイマー疾患および失禁がある。本発明の化合物の薬理学的性質は、これらが³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ −Ｏｘｏ）の特異的結合を阻害ずる能力を求めることによって示すことができる。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，およびBurgen A.S.V．（1980）．“The Char acter of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”．P roc．Roy．Soc．London（Series B）207，１。 ³Ｈ−Ｏｘｏは、ＣＮＳのムスカリンレセプターを（レセプターのアゴニストドメインに対して選択的に）ラベルする。３つの異なる部位が³Ｈ−Ｏｘｏによってラベルされる。これらの部位は、それぞれ１．８、２０および３０００ｎＭのアフィニティーを有する。本実験条件を用いて、この高アフィニティーおよび中アフィニティーの部位のみを決定する。 ³Ｈ−ｏｘｏ結合に対する本発明化合物の阻害効果はムスカリンアセチルコリンレセプターに対するアフィニティーを反映する。特に断らない限り、製造はすべで０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）を２０ｎＭヘペスｐＨ：７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒問、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーでホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液１０ｍＬですすぎ、懸濁液を集め、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。このペレットを、緩衝液２×１０ｍＬ中で前記のように徐々にホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬ量に試験溶液２５μＬおよび³Ｈ−オキソトレモリン（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２５℃ で３０分間混合およびインキュベートする。試験物質としてアレコリン（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、このサンプルに氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射能量を通常の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全結合」−「非特異的結合」とする。試験物質を（必要ならば５分以下の問、スチームバスで加熱して）水１０ｍＬに濃度２．２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ₅₀を計算する前に、特異的結合の２５〜７５％阻害を得なければならない。試験値はＩＣ₅₀（³Ｈ−ｏｘｏの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。ＩＣ₅₀＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭここに、Ｃ_oはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。さらに本発明化合物の薬理的性質は、³ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、［Ｎ−メチル−³Ｈ］）がラット大脳皮質膜に結合するのを阻害する能力を求めることによっても示すことができる。ピレンゼピンはムスカリンレセプターのサブタイプに選択的に結合する。このタイプは、「ピレンゼピン感受性部位」とするのがより適切であろうが、歴史的に「Ｍ₁−部位」と呼ばれる。ピレンゼピンはＭ₁−部位に選択的であるが、Ｍ₂ −部位とも相互作用する。特に断らない限り、製造はすべで０〜４℃で行う。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）由来の新鮮な皮質（０．１〜１９）を２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４、１０ｍＬ中で５〜１０秒間、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーでホモジナイズする。ホモジナイザーを緩衝液２×１０ｍＬですすぎ、懸濁液を集め、４０，０００×ｇで１５分間遠心する。得られたペレットを緩衝液で３回洗浄する。このペレットを、緩衝液３×１０ｍＬ中で前記のように徐々にホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心する。最終のペレットを２０ｍＭヘペスｐＨ：７．４（１００ｍＬ／原組織ｇ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる。この０．５ｍＬ量に試験溶液２０μＬおよび³ＨＰＲＺ（最終濃度１．０ｎＭ）２５μＬを加え、２０℃で６０分間混合およびインキュベートする。試験物質としてアトロピン（最終濃度１，μｇ／ｍＬ）を用い、非特異的結合を３回求める。インキュベート後、このサンプルに氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引下に直接Whatman GF／Cガラス繊維フィルターに注ぎ、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。フィルター上の放射能量を通常の液体シンチグラフィー計測によって求める。「特異的結合」は「全結合」−「非特異的結合」とする。試験物質を水１０ｍＬに濃度０．２２ｍｇ／ｍＬで溶解する。ＩＣ₅₀を計算する前に、特異的結合の２５〜７５％阻害を得なければならない。試験値はＩＣ₅₀（³ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。ＩＣ₅₀＝（用いた試験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭここに、Ｃ_oはコントロールアッセイにおける特異的結合であり、Ｃ_xは試験アッセイにおける特異的結合である。（計算は通常質量作用動力学を仮定する）。さらに薬理活性および唾液分泌を生じる傾向は以下の方法を用いて求め，確認することができる。すなわち、以下のＡ９Ｌ−ｍｌアッセイを用いて、化合物を試験することができる。Ａ９Ｌ−ｍｌ細胞におけるホスホイノシトール加水分解の刺激：Ａ９−Ｌ−ｍｌ細胞をダルベッコ修正必須培地を含む７５ｍＬフラスコ中にてコンフルエンスになるまで培養した。アッセイ前の４８時間、細胞を１μＣｉ／ｍＬミオ［２−３Ｈ］イノシトール（Amersham Inc、１６．３Ｃｉ／mmolでプレラベルした。アッセイ当日、細胞を１ｍＭＥＤＴＡ中の０．２５％トリプシンに対して３０秒暴露することにより分離した。この細胞を遠心（３００×ｇ、５分間）によって集め、１０ｍＭＬｉＣｌ、１４２ｍＭＮａＣｌ、５．６ｍＭＫＣｌ、２．２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、３．６ｍＭＮａＨＣＯ₃、５．６ｍＭＤ−グルコースおよび３０ｍＭヘペスナトリウムを含む、酸素を送り込んだヘペス緩衝液、ｐＨ７．４中に再懸濁した。種々の濃度の薬物の存在下、細胞を３７Ｃで４５分間インキュベートした。氷冷１０ｍＭＬｉＣｌ３ｍＬを加えて反応を終了させ、超音波破砕し、２０，０００×ｇで遠心した。得られた上清をギ酸塩（エステル）形態のAlcce11 QMA陰イオン交換SEP−PAKカートリッジ（Waters Associates，Milford，MA）上にデカンテーションした。このカートリッジを水１０ｍＬ、次いで５ｍＭホウ酸ナトリウム１０ｍＬで洗浄した。［３Ｈ］ＰＩを０．１ギ酸アンモニウム／０．０１ｍＭギ酸／５ｍＭホウ酸ナトリウム４ｍＬで計測するためのシンチレーションバイアル中へ直接溶出した。データは１ｍＭカルバコールの存在下で刺激された総［３Ｈ］ＰＩパーセントとして表す。半最大値（ＥＣ₅₀）は４パラメータロジスティックモデルを用いた７点曲線の平均から求めた。マウスの唾液分泌：体重２０〜３０ｇのマウスを唾液分泌試験に用いた。５グループのマウスに、蒸留水に溶解した１０ｍｇ／ｋｇ投与量の化合物を注入した。３０分後、唾液分泌および震顫を尺度０、１または２で評点した。ここに、０＝効果なし、１＝穏やかな唾液分泌または震顫、２＝著しい唾液分泌または震顫である。平均評点が１であった化合物は１より低い評点どなるまで、１／２対数少ない投与量で試験した。評点が１となった最も少ない化合物投与量を、最少有効投与量（ＭＥＤ）で表した。本発明の化合物は幅広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の処置では、一日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの投与量を用いることができる。最も好ましい投与量は一日当たり約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇである。ムスカリンコリン作動性系の機能不全によって生じた中枢神経系の疾患を患った患者の処置方法の選択において、一日当たり約２０〜約７０ｍｇの投与量で始め、症状が調節下にある場合に投与量を一日当たり約０．１〜約１０ｍｇぐらいまで減らすことがしばしば必要となることがある。的確な投与量は投与様式、投与剤型、処置対象および処置対象の体重、担当の医師または薬を処方する介護人の選択および経験に依存するであろう。投与経路は、活性化合物を適当なあるいは所望の作用部位へ効率的に輸送する、経口、非経口、例えば直腸、経皮、脂肪貯留槽内、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内のようないかなる経路でもよいが、経口経路が好ましい。代表的な組成物には、担体または希釈剤であり、あるいは担体で希釈され、あるいはカプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形であり得る担体中に包含される、製薬的に許容される賦形剤を伴う式Ｉの化合物または製薬的に許容されるその酸付加塩が含まれる。組成物を製造するには、通常の医薬組成剤の製造技術を用いることができる。例えば、活性化合物を通常、担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはアンプル、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態の担体中に含ませる。担体が希釈剤として働く場合は、これは活性な化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として働く、固形、半固形、液状物質であり得る。活性な化合物は顆粒状固形容器、例えばサシエ中に含ませることができる。いくつかの適当な担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンがある。また製剤は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を含んでいてもよい。本発明の製剤は当業者に周知の方法を用いて、患者に投与後、活性成分が敏速に、持続してあるいは遅延して放出されるように製剤化することができる。医薬製造物を滅菌し、所望ならば助剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝液および／または着色料など（これらは活性化合物と有害に反応しない）と混合できる。非経口投与には、注射溶液剤または懸濁剤、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性成分の水溶液が特に適切である。経口投与には、タルクおよび／またはカルボヒドレート担体または結合剤をなどを有する錠剤、糖衣錠またはカプセル剤が特に適切である。錠剤、糖衣錠またはカプセル剤に好ましい担体にはラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。甘味ビヒクルを用いることができる場合は、シロップ剤またはエリキシル剤を用いることができる。概して、化合物は単位投与量当たり、製薬的に許容される担体中、約０．１〜約１００ｍｇを含む単位剤型で投与される。本発明の化合物は動物に対して投与するのにふさわしいものとすることができる。そのような動物には家畜動物、例えば家畜、実験動物および家庭のペット、および非家畜動物、例えば野生生物の両方が含まれる。動物は脊椎動物であるのがより好ましい。本発明の化合物を哺乳類に投与するのが最も好ましい。動物は家畜哺乳類またはヒトであるのが特に好ましい。最も好ましい哺乳類はヒトである。上記目的のため、本発明の化合物はえさ添加物として投与することができる。本発明の実施をより完全に示すため、以下に実施例を挙げる。これらの実施例は本発明を単に例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。製剤例１本発明の方法で用いるのに適当な、代表的錠剤は、通常の技術を用いて製造でき、以下のものを含むことができる。製剤例２ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を用いて製造する：上記成分を混合し、２１０．１ｍｇ量を各ゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例３投与量５ｍＬあたり薬物１ｍｇを含有する各懸濁剤を以下のように製造する：薬物をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と混合し、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着色料を水で希釈し、攪拌しながらペーストに加える。次いで十分な水を加え、必要な量とする。本発明の中間体および工程は有益なムスカリンレセプター活性を有する化合物の製造に有用である。本発明の化合物はそのような有用なムスカリンレセプター活性を有する。本発明の範囲内のある化合物およびある状態が好ましい。以下の表に表記されている状態、発明態様および化合物の性質を独立して組み合わせ、種々の好ましい化合物および工程状態を生じさせることができる。以下の本発明態様の表記はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。式Ｉで示される化合物のいくつかの好ましい性質は次のとおりである：Ａ）Ｒ⁹がクロロであり、Ｒ⁸が水素であり；Ｂ）Ｒ⁹がクロロであり、パラ位にあり；Ｃ）式Ｉの化合物がエンドであり；Ｄ）Ｒ⁸がエチルまたはイソプロピルであり；Ｅ）Ｒ⁹がメトキシであり；Ｆ）ＷがＯであり；Ｇ）ＷがＳであり；Ｈ）式II ［式中、Ｒはからなる群から選択される］で示される化合物；Ｉ）上記本明細書中、文字Ｈで示される側鎖を有する化合物（ここにＷは酸素基）Ｊ）Ｒ⁸がエチルであり、Ｒ⁹がフルオロであり、Ｒ⁹がパラ位にある化合物Ｋ）Ｇがアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、である。以下の実施例に沿って、本発明をさらに詳細に記載する。これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。製造例１３−クロロ−４−（１−ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾールシアン（３６ｇ、０．６９mol）の気泡を−１０℃に保ったエーテル（２５０ｍＬ）に吹き込んだ。この溶液にジエチルアミン（３ｍＬ）を滴加し、次いで１ −ブチルチオール（４７ｍＬ、０．６４mol）を、温度が−５℃を超えないような速度で滴加した。この反応物を５時問０℃以下に保ち、次いで環境温度で一晩攪拌した。容器の温度が５０℃に達するまで、エーテルを反応物から蒸留した。この反応物を環境温度にまで冷却した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の一塩化硫黄（５５ｍＬ．０．６８８mo）の溶液に加え、５℃に冷却した。冷却をやめ、反応物を一晩攪拌した。この反応物を氷−水浴で冷却し、温度を４０℃以下に保ちながら、注意して水を加え、過剰の一塩化硫黄を破壊した。この液体を半固形硫黄沈殿物からデカンテーションし、硫黄残留物をヘキサンでトリチュレートした。水層をヘキサン（３×）で抽出し、抽出物を集め、トリチュレート物を水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を２ｍｍＨｇ下で蒸留し、黄色液状物（２４．６ｇ）を得た。ｂ.ｐ．１０５−１１０℃ 。（化合物１）。製造例２３−ブチルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール化合物１（２０．９ｇ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および２ＮＮａＯＨ（２０５ｍＬ）の溶液を一晩加熱還流した。この溶液を１５℃にまで冷却し、ｐＨが１になるまで濃ＨＣｌを加えた。固形物を集め、水で洗浄し、乾燥し、固形物（１７．６８ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶し、白色結晶を得た。ｍ.ｐ．７２− ７２．５℃。（化合物３００）。製造例３（±）エキソ−３−ブチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．７ｇ）および化合物３００（０．５ｇ）の溶液を氷−水で冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレート（０．４ｍＬ）を滴加し、次いで（±）エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．２９ｇ）を加えた。冷却をやめ、１時間後に溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性にし、Ｅｔ０Ａｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、５％−ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出する放射状クロマトグラフィーで残留物を精製し、透明な油状物を得た。ＨＣｌ塩を白色結晶（０．４４ｇ）としてＥｔＯＡｃから結晶化した。ｍ.ｐ．１４７−１４８℃。（化合物３０１）。製造例４３−プロピルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール３−クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール（１０ｇ）、２ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を２４時間加熱還流した。この溶液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、氷−水中で３時間冷却した。得られた固形物を集め、少量の冷水で洗浄し、白色固形物（８．１５ｇ）を得た。ヘプタンから再結晶し、白色結晶を得た。ｍ. ｐ．８４−８５℃。製造例５（±）エキソ−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のトリフェニノレホスフィン（３．９６ｇ）および３ −プロピルチオ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（２．６２ｇ）の溶液を氷−水中で冷却した。ジエチルジアゾジカルボキシレート（２．２７ｍＬ）を滴加し、次いで（±）エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．６４ｇ）を加えた。冷却をやめ、２３時間後に溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、酸性化し、エーテルで抽出した。水層を塩基性化し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、５％−ＥｔＯＨ−０．５％ＮＨ₄ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出する放射状クロマトグラフィーで残留物を精製し、透明な油状物、２．６９ｇを得た。ＨＣｌ塩を白色結晶としてＣＨＣｌ₃−エーテルから結晶化した。ｍ.ｐ．１７６−１７７℃。実施例１（±）エキソ−３−プロピルスルポニル−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（±）エキソ−３−プロピルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）を１ＮＨＣｌ（９ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液に溶解し、氷−水中で冷却した。この溶液にオキソン（６．９４ｇ）の水溶液（３５ｍＬ）を滴加した。冷却をやめ、反応物を５．５時間攪拌した。過剰の酸化剤を重亜硫酸ナトリウムで破壊し、反応物を氷−水中で再び冷却した。この溶液を５ＮＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、黄色油状物（２．０１ｇ）を得た。実施例２（±）エキソ−３−（３−（４−クロロフェニル）プロピニルオキシ）−４− （１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾールＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）プロピノール（０．２５ｇ）の溶液を氷−水中で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ）を加えた。約１０分後、（±）エキソ−３−プロピルスルホニル−４−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル−３−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール（０．２ｇ）を加え、反応物を１時間攪拌した。この反応物を５ＮＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を冷水に懸濁し、抽出した。水性溶液を塩基性化し、抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を塩に変換し、再結晶した。実施例３エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（J．Med．Chem．1992，35，2392-2406）（２２５ｍｇ）２．０mmol）の溶液を９５％カリウムｔ−ブトキシド（２６０ｍｇ、２．０mmol）で処理した。３０分後、反応物を氷−水中で冷却した。この冷却溶液に３−クロロ −４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール（４２０ｍｇ）２．０mmolの一部を加えた。冷却をやめ、４時間後、反応物を１．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷水に懸濁し、４ＮＨＣｌで酸性化した。この混合物をエーテル（２×−廃棄）で抽出した。水層を塩基性化し、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンにとり、生成物をアセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物２４０ｍｇ（３２％）を得た。Ｍ.ｐ．１２５−１２６℃。化合物１。実施例４以下に示した試薬を用い、実施例３の記載と同じ手法により、以下の化合物を製造した。エンド−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび３− クロロ−４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾールからエンド−３−（３ −プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：３８％。Ｍ.ｐ．１３６−１３７ ℃。化合物２。実施例５エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩水（３０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（１３．５ｍＬ）中のエンド−３−（３− プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例２）（４．１g、１１．３mmol）の溶液を氷−水中で冷却した。水（６０ｍＬ）中のオキソン（１０．５ｇ、１７．１mmol）を１０分間かけて反応物に加えた。冷却をやめ、反応物を１６時間攪拌した。反応物を氷−水中で冷却し、次いでＮＨ₃で塩基性化した。この混合物をエーテル（６×）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸で沈殿させ、３．２ｇ（７３％）を得た。Ｍ.ｐ．１６８−１６９℃。化合物３。実施例６エンド−３−（３−［３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９０ｍｇ、３．０mmol）および３−（４−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オール（２２５ｍｇ、１．５mmol）の懸濁液を窒素下、室温で１時間攪拌した。次いでこの反応物を氷−水中で冷却し、エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３０３ｍｇ、１．０mmol）を加えた。１６時間後、冷却反応物を水でクエンチし、生成物をエーテル（３×）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物１８０ｍｇ（４１％）を得た。Ｍ.ｐ．１６３−１６５℃。化合物４。実施例７以下に示した試薬を用い、実施例６の記載と実質的に同じ手法により、以下の化合物を製造した。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−フェニル−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−フェニル−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：８１％。Ｍ.ｐ．１５８ −１５９℃。化合物５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３− （３−メトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４７％。Ｍ.ｐ．１４２−１４３℃。化合物６。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルアルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロキシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−メトキシエタノールからエンド−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７８％。Ｍ.ｐ．１３９−１４１℃。化合物１３。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７７％。Ｍ.ｐ．１１６−１１９℃。化合物１４。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４，４，４ −トリフルオロブタノールからエンド−３−（３−［４，４，４−トリフルオロブチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１３５− １３７℃。化合物１５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１１２−１１４℃。化合物１６。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（３− メトキシフェニル）−３−ブチン−２−オールからエンド−３−（３−［４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１０２−１０３℃。化合物１７。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（４− クロロフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−（４−クロロフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４０％。Ｍ.ｐ．１１８−１２２℃。化合物１８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３− メトキシフェニル）−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（３−［１− （３−メトキシフェニル）−１−ペンチン−３−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：２５％。Ｍ.ｐ．９８−１０１℃。化合物１９。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（３−［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：35％。Ｍ.ｐ．１４４−１４７℃。化合物２０。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，２− トリフルオロエタノールからエンド−３−（３−［２，２，２−トリフルオロエチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５４％。Ｍ.ｐ．１５３−１５６℃。化合物２１。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロブチルメタノールからエンド−３−（３−シクロブチルメチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４６％。Ｍ.ｐ．９６−９９℃。化合物２２。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例５）および３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピニル −１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３１−１３５℃。化合物２３。エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｚ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンド−（Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビジクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１７４−１７７℃。化合物２４。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｅ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）からエンド−（Ｅ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３ −メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．８２−８４℃。化合物２５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（３−ピリジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３６− １３９℃。化合物２６。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および５−（４− フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンドー（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン− １−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１８５−１８８℃。化合物２７。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（２−ピリジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（２−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１５８− １６０℃。化合物２８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フリル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−（３−フリル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１４６ −１４８℃。化合物２９。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−オールからエンド−３−（３− （２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル−１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１２８−１３１℃。化合物３０。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３− （３−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．℃。化合物３１。実施例８エンド−３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（３００ｍｇ、０．７６mmol）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２mmol）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に窒素下、水硫化ナトリウム（２２５ｍｇ、３．００mmol)を加えた。この溶液を８０−１００℃で４時間攪拌した。次いでこの溶液を室温にまで冷却し、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６mmol）および３，３，３−トリフルオロプロピルヨーダイド（５１０ｍｇ、２２８mmol）を加えた。１０分後、氷− 水および６ＮＨＣｌを加え、ｐＨ２．０にした。水層をエーテル（３×）で洗浄し、次いでＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ１１．０にした。生成物をエーテル（３×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンにとり、生成物をアセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物２３０ｍｇ（７２％）を得た。Ｍ.ｐ．１８６−１８７℃。化合物３２。実施例９以下に示した試薬を用い、実施例８の記載と実質的に同じ手法により、以下の化合物を製造した。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびトリフルオロブチルブロミドからエンド−３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６１％。Ｍ.ｐ．１１４−１１５℃。化合物３３。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−シアノベンジルブロミドからエンド−３−（３−［４−シアノベンジルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：１５％。Ｍ.ｐ．１９６−１９７℃。化合物３４。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］へプタン蓚酸塩および３−ブロモプロピオニトリルからエンド−３−（３−［２−シアノエチルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４２％。Ｍ.ｐ．１６８−１６９℃。化合物３５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，４−ジフルオロベンジルブロミドからエンド−３−（３−［２，４−ジフルオロベンジルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．９８−１００℃。化合物３６。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩（実施例８）および１−ブロモ−２−フルオロエタンからエンド−３−（３−［２−フルオロエチル −１−チオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５９％。Ｍ.ｐ．１３１−１３３℃ 。化合物３７。実施例１０以下に示した試薬を用い、実施例５の記載と同じ手法で、以下の化合物を製造した。エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩からエンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−ヂアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。化合物３８。実施例１１エンド−３−（３−［３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩ａ）ジイソプロピルアミン（１００ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン） −パラジウム（II）クロライド（３．００ｍｇ、０．４２mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．５０mmol）の懸濁液に３−ブロモチオフェン（４．９ｇ、３０mmol）を窒素下で加えた。窒素下で、１．５時間還流した後、プロパルギルアルコール（３．０ｇ）３３mmol）のジイソプロピルアミン溶液（５０ｍＬ）を加えた。５時間還流した後、反応混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、エーテル／石油エーテル（１：１）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−オール２ｇ（４８％）を得た。ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−チエニル）−２−プロピン−１−オール（２７６ｍｇ、２．０mmol）および水素化ナトリウム（８0％）（９０ｍｇ、３．０mmol）の溶液を窒素下、室温で１時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３１７ｍｇ、１．０ mmol）の溶液を加えた。１６時間後、この反応物を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。生成物をエーテル（３×）で抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸で沈殿させ、標題化合物１２３ｍｇ（３０％）を得た。Ｍ.ｐ．１３３−１３６℃。化合物３９。実施例１２エンド−３−（３−［３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩ａ）ジイソプロピルアミン（１００ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３００ｍｇ、０．２５mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．５Ｏmmol）の懸濁液に２−ヨードチオフェン（６．３ｇ、３０mmol）を窒素下で加えた。室温で１．５時間攪拌した後、プロパルギルアルコール（３．０ｇ、３３mmol）のジイソプロピルアミン溶液（５０ｍＬ）を加えた。室温で１６時間後、混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、粗生成物として３− （２−チエニル）−２−プロピン−１−オール３．０ｇ（７３％）を得た。ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−オール（２７６ｍｇ）２．０mmol）および水素化ナトリウム（８０％）（９０ｍｇ）３．０mmol）の溶液を窒素下、室温で１時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４− イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３１７ｍｇ）１．０ mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌後、この反応物を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。生成物をエーテルで抽出した。得られた生成物をＨＣｌ塩として沈殿させ、標題化合物２５３ｍｇ（７０％）を得た。Ｍ.ｐ．１８０−１８４℃ 。化合物４０。実施例１３エンド−３−（３−［１−シクロプロピルエチル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．５mmol）およびａ−メチルシクロプロパンメタノール（１００μＬ、１．０mmol）の懸濁液を室温で１時間攪拌した。次いで反応物にエンド−３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１６０ｍｇ、０．５mmol）を加えた。１６時間後、反応物を氷−水でクエンチし、炭酸カリウムを加え、生成物をジクロロメタン（３×）で抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。生成物をアセトンにとり、アセトン中の蓚酸、次いでエーテルで沈殿させ、標題化合物１４５ｍｇ（５０％）を得た。Ｍ.ｐ．１３４−１３７℃。化合物４１。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−フェニル−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３−フェニル−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１ −アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：８１％。Ｍ.ｐ．１５８ −１５９℃。化合物５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− メトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−［３− （３−メトキシフェニル）−２−プロピニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４７％。Ｍ.ｐ．１４２−１４３℃。化合物６。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルアルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］へプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロキシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−メチル −２−ブテン−１−オールからエンド−３−（３−［３−メチル−２−ブテニル −１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５５％。Ｍ.ｐ．１１２−１１５ ℃。化合物７。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロプロピルエタノールからエンド−３−（３−［２−シクロプロピルエチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７４％。Ｍ.ｐ．１３２−１３３℃。化合物８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−フルオロベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−フルオロベンジルオキシ］ −１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１４４−１４５℃。化合物９。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびクロチルアルコールからエンド−３−（３−［２−ブテニル−１−オキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６７％。Ｍ.ｐ．１２９−１３１℃。化合物１０。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ブチン −１−オールからエンド−３−（３−［２−ブチニル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１９４−１９６℃。化合物１１。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−ヒドロキシエチルメチルスルフィドからエンド−３−（３−メチルチオエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６０％。Ｍ.ｐ．１１７−１１９℃。化合物１２。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−メトキシエタノールからエンド−３−（３−メトキシエトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７８％。Ｍ.ｐ．１３９−１４１℃。化合物１３。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７７％。Ｍ.ｐ．１１６−１１９℃。化合物１４。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４，４，４ −トリフルオロブタノールからエンド−３−（３−［４，４，４−トリフルオロブチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１− アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１３５− １３７℃。化合物１５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールからエンド−３−（３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：７３％。Ｍ.ｐ．１１２−１１４℃。化合物１６。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−オールからエンド−３−（３−［１−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン−３−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ− ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：３５％。Ｍ.ｐ．１４４−１４７℃。化合物２０。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩およびシクロブチルメタノールからエンド−３−（３−シクロブチルメチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：４６％。Ｍ.ｐ．９６−９９℃。化合物２２。エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，２− トリフルオロエタノールからエンド−３−（３−［２，２，２−トリフルオロエチル−１−オキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：５４％。Ｍ.ｐ．１５３−１５６℃。化合物２１。エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｚ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンド−（Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１７４−１７７℃。化合物２４。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および４−（３− メトキシフェニル）−３−ブチン−２−オールからエンド−３−（３−［４−（３−メトキシフェニル）−３−ブチン−２−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。収率：６２％。Ｍ.ｐ．１０２−１０３℃。化合物１７。エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１−オールからエンド−３−（３− （２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル−１−オキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１２８−１３１℃。化合物３０。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および３−（３− フリル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−（３−フリル）−２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１４６ −１４８℃。化合物２９。エンド−３−（３−プロピルスルポニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（２−ピリジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（２−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１５８− １６０℃。化合物２８。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（３−ピリジル）−２−プロピン−１−オールからエンド−３−（３−（３−ピリジル）− ２−プロピン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、二蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１３６− １３９℃。化合物２６。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および（Ｅ）−５ −（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）からエンド−（Ｅ）−3−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−３ −メチル−２−ペンテン−４−イン−１−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．８２−８４℃。化合物２５。エンド−３−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩および５−（４− フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン−１−オールからエンド−（Ｅ／Ｚ）−３−（３−（５−（４−フルオロフェニル）−２−ペンテン−４−イン− １−イルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩。Ｍ.ｐ．１８５−１８８℃。化合物２７。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/41 ６０４ 31/444 31/44 ６１４Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ウォード，ジョン・エスアメリカ合衆国46227インディアナ州インディアナポリス、イースト・ブランズウィック・アベニュー241番

Claims

【特許請求の範囲】１．式I：［式中、ＷはＳまたはＯであり；Ｒ⁸は水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ¹⁰'はＣ₂−Ｃ₅アルキニルであり；Ｒ¹¹'はアリールまたは５〜６員ヘテロサイクリック環であり、これらはそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、− ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂；−ＯＨ、−ＣＯＲ⁶'、ＣＨ₂−ＯＨおよび− ＮＨ₂からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｇは以下のアザサイクリックまたはアザビサイクリック環系の１つから選択され：あるいはＧは、置換されていることもあるＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル（ここにシクロアルキル置換分はＲ¹およびＲ²から選択される）または置換されていることもあるＣ_1-6−アルキル（ここに置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である）であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素およびＣ_1-6−アルキルからなる群から選択され；あるいはＲ⁶およびＲ⁷は窒素原子といっしょになって４−から６−員環を形成することもあり；Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-15−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニル、Ｃ_2-5 −アルキニル、Ｃ_1-10−アルコキシ、および−ＯＨ、−ＣＯＲ⁶'、ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されているＣ_1-5−アルキルからなる群から選択され；Ｒ⁹およびＲ⁹'はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルコキシ、Ｃ_1-4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択され；Ｒ⁶'は水素、Ｃ_1-6−アルキルであり；Ｒ³は水素、Ｃ_1-5−アルキル、Ｃ_2-5−アルケニルおよびＣ_2-5−アルキニルからなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｑは１または２であり；ｒは０、１または２であり；．．．．．は単結合または２重結合である］で示される化合物、および製薬的に許容されるその塩および溶媒和物。２．Ｒ^10'がプロパルギルである請求項１に記載の化合物。３．Ｒ^11'がアリールである請求項２に記載の化合物。４．Ｇがアザビシクロ２．２．１ヘプタンである請求項１に記載の化合物。５．Ｒ⁸が水素である請求項３に記載の化合物。６．ＷがＯである請求項５に記載の化合物。７．Ｇがアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである請求項３に記載の化合物。８．Ｒ⁸がエチルである請求項７に記載の化合物。９．Ｒ⁸がプロピルである請求項７に記載の化合物。１０．エンド−３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン蓚酸塩、エンド−３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−［４−シアノベンジルチオ］−１，２，５− チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−［２−シアノエチルチオ］−１，２，５−チアジアゾール −４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３− （３−［２，４−ジフルオロベンジルチオ］−１，２，５−チアジアゾール−４ −イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３ −［２−フルオロエチル−１−チオ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、エンド−３−（３−［３−（３−チエニル）−２− プロピン−１−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ） −１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびエンド−３−（３−［３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−イルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール−４−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。１１．本明細書中の実施例のいずれかに記載の請求項１の化合物。１２．請求項１の化合物、および１つまたはそれ以上の賦形剤、希釈剤および／または担体を含む製剤。１３．ムスカリンレセプターによって媒介される症状の処置方法であって、その処置を必要としている患者に請求項１の化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。１４．該症状がアルツハイマー疾患、猛烈な痛みの症状、緑内障、精神異常、不安、躁病、双極性障害、精神分裂症または精神分裂型症状、うつ病、睡眠障害、てんかん、大脳虚血および胃腸運動障害からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。１５．該症状がアルツハイマー疾患である請求項１４に記載の方法。１６．該症状が精神異常である請求項１４に記載の方法。１７．式II：［式中、Ｒは−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、−ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−Ｚ−Ｃ_3-10−シクロアルキル、−Ｚ−Ｃ_4-12−（シクロアルキルアルキル）（これは、直鎖または分岐鎖状Ｃ_1-6−アルキルで置換されていることもある）からなる群から選択され、あるいはＲは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、−ＯＲ⁵ＺＹ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−ＯＲ⁵ＺＲ⁴および−ＳＲ⁵ＺＲ⁴からなる群から選択され；Ｒ⁴は直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-15−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-15− アルケニル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-15−アルキニル、および直鎖状または分岐鎖状Ｃ_4-15−アルケニニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン（群）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙおよびフェニル（ここにフェニルは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂およびＣＦ₃からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり；Ｚは酸素または硫黄であり；Ｒ⁵は直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-15−アルキレン、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-15 −アルケニレン、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-15−アルキニレン、または直鎖状または分岐鎖状Ｃ_4-15−アルケニニレンであり；Ｙは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4 −アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂ からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもある５または６員ヘテロサイクリック基である］で示される化合物または製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。１８．Ｒが−ＯＲ⁴または−ＳＲ⁴（ここにＲ⁴は上記定義のとおりである）からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。１９．Ｒ⁴が直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-15−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ₂ _-15 −アルケニル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-15−アルキニルおよび直鎖状または分岐鎖状Ｃ_4-15−アルケニニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン（群）、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙおよびフェニル（ここにフェニルは、 −ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルコキシ、 −ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨ₂およびＣＦ₃からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されていることもあり、Ｙは上記定義のとおりである）からなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換分で置換されている請求項１８に記載の化合物。２０．Ｒ⁴が、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_2-4−アルキルで置換されていることもあるプロピニルであって、フェニルまたはＹ（これらはそれぞれ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＮ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキル、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルキルチオ、直鎖状または分岐鎖状Ｃ_1-4−アルコキシ、−ＳＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂からなる群から独立して選択される１つまたはぞれ以上の置換分で置換されていることもある）で置換されているものである請求項１９に記載の化合物。２１．薬剤の製造に使用するための請求項１に記載の化合物。