JP2000509731A

JP2000509731A - ３−アリール−４（３ｈ）−キナゾリノンのアトロプ異性体およびａｍｐａ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2000509731A
Application number: JP10537448A
Authority: JP
Inventors: ウェルチ，ウィラード・マッコーワン，ジュニアー; デヴリーズ，ケイス・エム
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2000-08-02
Also published as: AU744028B2; NO994177D0; CN1248248A; PE58399A1; IS5140A; CA2282277C; DZ2440A1; HUP0000914A3; HUP0000914A2; IL130900A0; GT199800038A; NZ336628A; OA11089A; ZA981666B; DE69824157D1; TW504508B; NO994177L; NO313630B1; KR20000075814A; EP0968194A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉａ）のアトロプ異性体［式中、Ｒ²は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ⁵はアルキル、ハロ、ＣＦ₃、アルコキシまたはアルキルチオであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は水素またはハロであり、Ｒ³は水素、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、アルキルまたはアルコキシである］は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとして、特に神経変性状態およびＣＮＳ外傷関連状態の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】３−アリール−４（３Ｈ）−キナゾリノンのアトロプ異性体およびＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用発明の背景本発明は、後記式Ｉの３−アリール−４（３Ｈ）−キナゾリノンのアトロプ異性体およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類、ならびに薬剤組成物、ならびに神経変性状態およびＣＮＳ外傷関連状態の処置方法に関する。アトロプ異性体はキラルな異性体化合物であり、すなわち各異性体はそれの鏡像に重ねることができない。分離するとそれらの異性体は、等しく、ただし反対方向に偏光を回転させる。アトロプ異性体は単一不斉原子をもたないという点で、アトロプ異性体は鏡像異性体と区別される。アトロプ異性体は立体配座異性体であって、分子中の単結合の周りの回転が分子の他の部分との立体的相互作用により阻害されるかまたは著しく低下し、かつその単結合の両端の置換基が非対称である場合に生じる。アトロプ異性体についての詳細な記述はＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０１−１０２（第４版、１９９２）および_Oｋｉ，Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１４，１−８１（１９８３）にみられる。本発明化合物は、キナゾリノン類のアトロプ異性体を分離することができ、分離された異性体が異なるＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト活性をもつことの最初の証拠を提供する。Ｃｏｌｅｂｒｏｏｋら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５３，３４３１−４（１９７５）は、キナゾリノン類のアリールＣ−Ｎ結合の周りの回転が束縛されていることを認めたが、分離はせず、または回転異性体を分離できることを示唆しなかった。米国特許出願第６０／０１７，７３８号（１９９６年５月１５日、表題“新規な２，３−ジ置換−４−（３Ｈ）−キナゾリノン”）および米国特許出願第６０／０１７，７３７号（１９９６年５月１５日、表題“新規な２，３−ジ置換−（５，６）-ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン ”）（両出願の全体を本明細書に援用する）は、ラセミ体キナゾリノン類およびピリミジノン類について述べている。意外にも本発明者らは、立体的相互作用により生じる、置換基の空間位置により定められる一方のキナゾリノン異性体が、すべてのＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト活性をもつことを見出した。ＡＭＰＡ受容体は、興奮性アミノ酸のシナプス後神経伝達物質受容体であることが指摘されているグルタミン酸受容体の一種であり、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル −４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）を結合する能力により同定される。グルタミン酸やアスパラギン酸など興奮性アミノ酸が中枢神経系において興奮性シナプス伝達の主要な仲介物質として果たす役割は、十分に確立している。ＷａｔｋｉｎｓおよびＥｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，ＢｒｉｄｇｅおよびＣｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１，２５（１９９０）。これらのアミノ酸は、主として興奮性アミノ酸受容体を介したシナプス伝達において機能する。これらのアミノ酸は、運動制御、呼吸、心血管調節、感覚認知および認識など、他の多様な生理学的プロセスにも関与している。興奮性アミノ酸受容体は２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜力チオンチャンネルの開放に直接連係している受容体は“イオンチャンネル共役型”と呼ばれる。この型の受容体は、選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ −アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される、少なくとも３つのサブタイプに副分類される。第２の一般的タイプは、Ｇタンパク質または第２メッセンジャーに連係した“代謝共役型”興奮性アミノ酸受容体である。この第２タイプがアゴニストであるキスカル酸、イボテン酸またはトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸により活性化されると、シナプス後細胞においてホスホイノシチドの加水分解を亢進する。両タイプの受容体は興奮性経路に沿って正常なシナプス伝達を仲介するだけでなく、生涯を通してシナプス伝達効率の発達および変化に際しシナプス接続の変更にも関与していると思われる。Ｓｃｈｏｅｐｐ，ＢｏｃｋａｅｒｔおよびＳｌａｄｅｃｚｅｋ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏｎａｌｄおよびＪｏｈｎｓｏｎ，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）。興奮性アミノ酸受容体の刺激が過剰または不適切であると、興奮毒性として知られる機構により、ニューロン細胞の損傷または損失が生じる。このプロセスは多様な状態のニューロン変性を仲介することが示唆されている。このようなニューロン変性の医学的結果から、これらの神経変性プロセスの軽減が重要な治療目標となる。興奮性アミノ酸の興奮毒性は多数の神経障害の病態生理に関係することが指摘されている。この興奮毒性は、下記を含めた急性および慢性神経変性状態の病態生理に関係することが指摘された：心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、眼損傷および網膜障害、ならびに特発性および薬物誘発性パーキンソン病。グルタミン酸機能不全により起きる他の神経学的状態も神経調節を必要とする。これら他の神経学的状態には、筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、アヘン剤耐性、不安、嘔吐、脳水腫、慢性疼痛、痙攣、網膜神経障害、耳鳴および晩発性ジスキネジーが含まれる。神経保護薬、たとえばＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの使用は、これらの障害を治療し、および／またはこれらの障害に伴う神経損傷の程度を少なくするのに有用であると考えられる。興奮性アミノ酸受容体（ＥＡＡ）アンタゴニストは鎮痛薬としても有用である。幾つかの研究で、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは病巣性および全般性（ｇｌｏｂａｌ）虚血モデルにおいて神経保護薬であることが示された。競合性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであるＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロー７−スルファモイルベンゾ［ｆ−］キノキサリン）が全般性および病巣性虚血損傷の阻止に有効であることが報告されている。Ｓｈｅａｒｄｏｗｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，５７１（１９００）；Ｂｕｃｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２，４７３（１９９１）；ＬｅＰｅｉｌｌｅｔら，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）。非鏡合性ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであるＧＫＹＩ５２４６６はラット全般性虚血モデルにおいて有効な神経保護薬であることが示された。ＬａＰｅｉｌｌｅｔら，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）。これらの研究は、脳虚血においてニューロン変性を遅延させることが、ＡＭＰＡ受容体活性化により少なくとも一部は仲介されるグルタミン酸興奮毒性に影響を与えることを強く示唆する。したがってＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは神経保護薬として有用である可能性があり、ヒトにおいて脳虚血の神経学的結果を改善すると思われる。発明の概要本発明は、次式のアトロプ異性体：［式中、Ｒ²は、式Ｐｈ²のフェニル基または５もしくは６員複素環であり；ここで６員複素環は次式を有し：式中の“Ｎ”は窒素であり；環位置“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”は独立して炭素および窒素から選択でき、ただし（ｉ）“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”のうち１つだけが窒素であることができ、（ｉｉ）“Ｋ”、“Ｌ”または“Ｍ”が窒素である場合、それの各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶またはＲ¹⁷は存在せず；５員複素環は次式を有し：式中の“Ｔ”は−ＣＨ−、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；環位置“Ｐ”および“ Ｑ”は独立して炭素、窒素、酸素および硫黄から選択でき、ただし（ｉ）“Ｐ” 、“Ｑ”または“Ｔ”のうち１つだけが酸素、ＮＨまたは硫黄であることができ、（ｉｉ）“Ｐ”、“Ｑ”または“Ｔ”のうち少なくとも１つは異種原子でなければならず、（ｉｉｉ）“Ｐ”または“Ｑ”が酸素または硫黄である場合、それの各Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶は存在せず；Ｐｈ²は次式の基：であり；Ｒ³は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオールであり；Ｒ⁶は、水素またはハロであり；Ｒ⁷は、水素またはハロであり；Ｒ⁸は、水素またはハロであり；Ｒ⁹は、水素、ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s− 、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂）_s−、Ｒ¹³Ｏ −（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−および−ＣＮであり；Ｒ¹⁰は、水素またはハロであり；Ｒ¹¹およびＲ¹⁴は独立して、水素、ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｐ−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p −、アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ¹³Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ₂）_p−、ピロリジン−（ＣＨ₂）_p−および３−ピロリン−（ＣＨ₂）_p−から選択され；これらにおいてピペリジン−（ＣＨ₂）_p−ピロリジン− （ＣＨ₂）_p-および３−ピロリン−（ＣＨ₂）_p−部分のピペリジン、ピロリジンおよび３−ピロリンは、さらに結合を支持しうる環原子のいずれかにおいて、以下のものから独立して選択される、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂ ）_p−、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−Ｒ¹³Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ） −Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ− （ＣＨ₂）_p−および−ＣＮ；Ｒ¹²は、水素、−ＣＮまたはハロであり；Ｒ¹³は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｒ¹⁵は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹⁶は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹⁷は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルコキシであり；ｎは０〜３の整数であり；ｐはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；ｓは０〜４の整数であり；点線結合は二重結合であってもよいことを表す］およびそれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類に関する。本発明はまた、式Ｉａの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩に関する。前記に述べた本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を製造するために用いられる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。本発明はまた、式Ｉａの塩基付加塩に関する。酸性である式Ｉａの化合物の薬剤学的に許容しうる塩基塩を製造するための試薬として使用できる塩基は、そのような化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえばカリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニアから誘導されるもの、または水溶性アミン付加塩、たとえばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬剤学的に許容しうる有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ³が水素、ハロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるものである。好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸のうちの１つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルである化合物である。好ましくはＲ⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ⁵がクロロまたはメチルである化合物である。Ｒ²がＰｈ²である好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ⁹がフルオロ、クロロ、−ＣＮもしくはヒドロキシである化合物；またはＲ¹¹が−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−もしくはシアノである化合物である。Ｒ²がＰｈ²である最も好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ⁹がフルオロもしくは−ＣＮである化合物；またはＲ¹¹がメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_s−、もしくはシアノである化合物である。Ｒ²がヘテロアリールである好ましい式Ｉａの化合物は、そのヘテロアリールが置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”が炭素である（すなわちピリジン−２−イル）化合物、または“Ｋ”および“Ｌ” が炭素、“Ｍ”が窒素である（すなわちピリミジン−２−イル）化合物、あるいはそのヘテロアリールが置換されていてもよい５員複素環であって、“Ｔ”が窒素、“Ｐ”が硫黄、および“Ｑ”が炭素である（すなわち１，３−チアゾール− ４−イル）化合物、または“Ｔ”が窒素もしくは硫黄、“Ｑ”が窒素もしくは硫黄、および“Ｐ”が炭素である（すなわち１，３−チアゾール−２−イル）化合物、または“Ｔ”が酸素、“Ｐ”および“Ｑ”がそれぞれ炭素である（すなわちフル−２−イル）化合物である。Ｒ²が置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ ”が炭素である（すなわちピリジン−２−イル）好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ¹⁴ が水素、−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ −（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−、もしくはシアノであり；Ｒ¹⁷が水素、−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、もしくはシアノであり；またはＲ¹⁵もしくはＲ¹⁶が独立して水素、 −ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノである化合物である。Ｒ² が置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”が炭素である（すなわちピリジン−２−イル）最も好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ¹⁴ が水素、−ＣＨＯ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p-、またはシアノである化合物である。Ｒ²が置換されていてもよい５員複素環であって、“Ｔ”が窒素、“Ｐ”が硫黄、および“Ｑ”が炭素である（すなわち１，３−チアゾール−４−イル）好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶がそれぞれ独立して水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノである化合物である。Ｒ²が置換されていてもよい５員複素環であって、“Ｔ”が窒素または硫黄、 “Ｑ”が窒素または硫黄、および“Ｐ”が炭素である（すなわち１，３−チアゾール−２−イル）式Ｉａの化合物は、Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵が独立して水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノである化合物である。本発明の具体的な好ましい化合物には以下のものが含まれる：（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン −４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４− オン；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−｛２−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および（Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）− ビニル］−３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。本発明の他の具体的化合物には以下のものが含まれる：（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−イル）− ビニル］−６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン −４−オン；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−メチル−チアゾ− ル−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン −２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−クロロ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−メチル−ピリジン −２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−クロロ−２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン −２−イル−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−｛２−［３−（２−クロローフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２− カルボアルデヒド；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−メチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４− オン；（Ｓ）−Ｎ−（６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ− ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン −２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド；（Ｓ）−６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２− カルボニトリル；（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル− ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン −２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−Ｎ−（６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ− ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン −２−イルメチル）−Ｎ−エチル−アセトアミド；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−フルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−｛［エチル−（２ −ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ビニル］ −６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−｛２−［６−（イソプロピルアミノメチル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−｛２−［６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝ −３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エトキシメチル− ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−｛２−［６−（４メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝− ３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−ブロモ−２−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３−ｏ−トリル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−（２−ピリジン− ２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−［２−（６− メチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−酢酸６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４ −オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン− ２−イルメチルエステル；（Ｓ）−６−｛２−［３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２− カルボアルデヒド；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−酢酸６−｛２−［３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４ −オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン− ２−イルメチルエステル；（Ｓ）−ジエチルアミノ−酢酸６−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）− ６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ピリジン−２−イルメチルエステル；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジフルオロメチル −ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリミジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ニコチノニトリル；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−｛６−［ (３−メチル−ブチルアミノ)−メチル］−ピリジン−２−イル｝−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−ニコチノニトリル；（Ｓ）−２−［２−（６−クロロ−４−オキソ−３−ｏ−トリル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル；（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、そのような状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉａの化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのような状態を治療または予防するのに有効な量の式Ｉａの化合物を投与する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、ＡＭＰＡ受容体に拮抗するのに有効な量の式Ｉａの化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物において心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、ＡＭＰＡ受容体に拮抗するのに有効な量の式Ｉａの化合物を投与する方法に関する。本発明化合物は、式Ｉａの化合物のすべての立体異性体およびすべての光学異性体（たとえばＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマー、およびこれら異性体の他の混合物を包含する。本発明化合物は、オレフィン様二重結合を含む場合がある。そのような結合が存在する場合、本発明化合物はシスおよびトランス配置ならびにその混合物として存在する。別途指示しない限り、本明細書中に述べるアルキル基、および本明細書中に述べる他の基（たとえばアルコキシ）のアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖のいずれであってもよく、それらは環式（たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であってもよく、または直鎖もしくは分枝鎖であってかつ環式部分を含んでもよい。別途指示しない限り、ハロおよびハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を表す。後記式Ｉａおよび式Ｉｂ中の太線は、太字の原子およびそれに結合している基がキナゾリノン環の平面に直交して上方にあるか、またはキナゾリノン環の平面に直交して下方にあるように、立体的に制限されていることを示す。この立体的制限は、キナゾリノン環をフェニル（Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸）環に結合する単結合の周りの自由回転を阻止する置換基Ｒ⁵が生じる回転エネルギーバリヤーによるものである。式Ｉａの化合物において基Ｒ⁵およびＲ⁶は、キナゾリノン環がビニル基をキナゾリノン環の右にして置かれたときキナゾリノン環の平面に直交して上方にあるように立体的に制限される。式Ｉａの化合物は（Ｓ）立体化学と表示される。式Ｉａの化合物の鏡像体である後記式Ｉｂの化合物において基Ｒ⁵およびＲ₆は、キナゾリノン環がビニル基をキナゾリノン環の左にして置かれたときキナゾリノン環の平面に直交して上方にあるように立体的に制限される。式Ｉｂの化合物は（Ｒ）立体化学で表示される。式Ｉａの化合物は実質的にすべてのＡＭＰＡ受容体活性をもつが、式Ｉｂの化合物は本質的にＡＭＰＡ受容体活性を欠如する。発明の詳細な記述式Ｉａの化合物は反応経路１の方法に従って製造できる。この反応経路およびそれに続く説明において、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｐｈ²、ｎ、ｍおよびｐは、別途指示しない限り前記式Ｉａにつき定義したとおりである。反応経路１反応経路２反応経路３反応経路１は、式Ｖの化合物からの式ＩａまたはＩｂの化合物の製造に関する。式Ｖの化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法で製造できる。式Ｖの化合物を、塩基の存在下に反応不活性溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより、式ＩＶのアセトアミドに変換できる。適切な溶媒には、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサン、好ましくは塩化メチレンが含まれる。適切な塩基には、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンおよびトリブチルアミン、ジメチルアミノピリジンならびに炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。上記反応の温度は、約０〜約３５℃で約１〜約１０時間、好ましくは約２５℃で約３時間である。式ＩＶのアセトアミドを、触媒の存在下で乾燥状態の反応不活性溶媒中において脱水剤との反応により環化して、式ＩＩＩの化合物にする。適切な脱水剤には、無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび塩化アセチル、好ましくは無水酢酸が含まれる。適切な触媒には、酢酸ナトリウムもしくはカリウム、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または三フッ化ホウ素エーテラート、好ましくは酢酸ナトリウムが含まれる。適切な溶媒には、ジオキサン、トルエン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）またはジクロロエタン、好ましくはジオキサンが含まれる。上記反応の温度は、約８０〜約１１０℃で約１〜約２４時間、好ましくは約１００℃で約３〜１０時間である。あるいは、式Ｖの化合物を酸触媒の存在下に溶媒中で無水酢酸と反応させることにより、直接に式ＩＩＩの化合物に変換できる。適切な酸触媒には、酢酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは酢酸が含まれる。適切な溶媒には、酢酸、トルエンまたはキシレン、好ましくは酢酸が含まれる。上記反応の温度は、約２０〜約１５０℃で約１０分〜約１０時間、好ましくは約１２０℃で約２〜５時間である。上記のいずれかの方法で形成された式ＩＩＩの化合物を、極性プロトン溶媒中で酸触媒の存在下に次式のアミン：と反応させて、式ＩＩの化合物を形成する。適切な酸触媒には、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸、好ましくは酢酸が含まれる。適切な極性プロトン溶媒には、酢酸、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくは酢酸が含まれる。上記反応の温度は、約２０〜約１１７℃で約１〜約２４時間、好ましくは約１１７℃で約６時間である。あるいは、式ＩＶの化合物を反応不活性溶媒中で脱水剤、式ＶＩＩＩのアミンおよび塩基と反応させることにより、直接に式ＩＩの化合物に変換できる。適切な脱水剤には、三塩化リン、オキシ塩化リン、五酸化リンまたは塩化チオニル、好ましくは三塩化リンが含まれる。適切な塩基には、ピリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン、好ましくはピリジンが含まれる。適切な溶媒には、トルエン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはキシレン、好ましくはトルエンが含まれる。反応体を混和したものが液状である場合、状況によっては反応をそのまま実施してもよい。上記反応の温度は、約５０〜約１５０℃で約１〜約２４時間、好ましくは約１１０℃で約４時間である。式ＩＩの化合物を、触媒および脱水剤の存在下に適切な溶媒中で式Ｒ²ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式Ｉの化合物を形成する。この場合、点線は二重結合である。適切な触媒には、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、塩化アルミニウム、塩化スズまたは三フッ化ホウ素エーテラート、好ましくは塩化亜鉛または酢酸ナトリウムが含まれる。適切な脱水剤には、無水酢酸、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロ酢酸または無水プロピオン酸、好ましくは無水酢酸が含まれる。適切な極性溶媒には、酢酸、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはプロピオン酸が含まれる。上記反応の温度は、約６０〜約１００℃で約３０分〜約２４時間、好ましくは約１００℃で約３時間である。点線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、点線が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を、当業者に周知の標準法で水素化することにより製造できる。二重結合の還元は、たとえば水素ガス（Ｈ₂）により、カーボン上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ₄）、カーボン上白金（Ｐｔ／Ｃ）、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）などの触媒を用いて、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチル中で、約１〜約５気圧の圧力および約１０〜約６０℃の温度で行うことができる：ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐａｕ１Ｒｙｌａｎｄｅｒ、アカデミック・プレス社、サンディエゴ、１９７９，ｐ．３１−６３に記載。以下の条件が好ましい：カーボン上Ｐｄ、酢酸エチル、２５℃、水素ガス圧１５〜６０ｐｓｉ。この方法で水素同位体(すなわちジューテリウム、トリチウム)を導入することもできる：上記操作の¹Ｈ₂代わりに¹Ｈ₂ または²Ｈ₂ ³Ｈ₂を用いる。キラルＨＰＬＣカラムを用い、適切な溶剤で溶離する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、式Ｉの化合物を式Ｉａの化合物と式Ｉｂの化合物に分離できる。個々のアトロプ異性体に分離するために多種の機器、カラムおよび溶離剤を使用しうることは、当業者に理解されるであろう。適切なＨＰＬＣ機器には、ＬＣスパイダーリング（ＬＣＳｐｉｄｅｒＬｉｎｇ、登録商標）、ウォーターズ４０００（Ｗａｔｅｒｓ４０００、登録商標）、ヒューレット・パッカード１０５０（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ１０５０、登録商標）および分析用サーモ・セパレーション・プロダクツＨＰＬＣが含まれる。適切なＨＰＬＣは当業者に周知の方法で構成できる。そのような構成には、必ずポンプ、注入口および検出器が含まれる。適切なキラルカラムは充填済みで購入でき、または当業者が充填できる。適切なキラルカラムには、キラル・テクノロジーズ社（７３０ＳｐｒｉｎｇｄａｌｅＤｒｉｖｅ，ＰＯＢｏｘ５６４，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ１９３４１）から購入できるＯＡ、ＯＤ、ＯＧ、ＡＤおよびＡＳカラムが含まれる。他の業者から購入される他の多数のキラルカラムも本発明の異性体を分離するのに適していることは、当業者に理解されるであろう。充填剤も種々のビーズサイズのものを購入できる。調製用分離に適したビーズサイズは直径約２０ミクロンである。分析用分離に適したビーズサイズは直径約１０ミクロンである。塩基性基が存在する式Ｉの化合物は、適切な溶媒中で、鏡像異性体として純粋な酸により処理して分離可能なジアステレオマー塩を形成することによっても分割できる。鏡像異性体として純粋な適切な酸には、ショウノウスルホン酸、酒石酸（およびその誘導体）、マンデル酸および乳酸が含まれる。適切な溶媒には、アルコール類、たとえばエタノール、メタノールおよびブタノール、トルエン、シクロヘキサン、エーテルおよびアセトンが含まれる。あるいは、式Ｖの化合物を反応経路２に記載した方法に従って式ＩＩの化合物に変換できる。こうして形成された式ＩＩの化合物を、反応経路１に記載した方法に従って式Ｉの化合物に変換できる。反応経路２については、式Ｖの化合物を反応不活性溶媒中でカップリング試薬である前記式ＶＩＩＩのアミンおよび塩基と反応させて、試薬ＶＩの化合物を形成する。カルボキシル官能基を活性化する適切なカップリング試薬の例は、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびジエチルホスホリルシアニドである。適切な塩基には、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）またはトリエチルアミン、好ましくはジメチルアミノピリジンが含まれる。このカップリングは不活性溶媒、好ましくは非プロトン溶媒中で行われる。適切な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。上記反応の温度は、一般に約−３０〜約８０℃、好ましくは約０〜約２５℃である。式ＶＩの化合物を、塩基の存在下に反応不活性溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させることにより式ＶＩＩの化合物に変換する。適切な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびクロロホルム、好ましくは塩化メチレンが含まれる。適切な塩基には、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンおよびトリブチルアミン、ジメチルアミノピリジンおよび炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。上記反応の温度は、約０〜約３５℃で約１〜約１０時間、好ましくは約３０℃で約３時間である。式ＶＩＩの化合物を、反応不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン、塩基およびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させることにより環化して、式ＩＩの化合物にする。適切な塩基には、ピリジン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンが含まれる。適切な溶媒には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサン、好ましくはジオキサンが含まれる。上記反応の温度は、約２５〜約１２５℃で約１〜約２４時間、好ましくは約１００℃で約８〜１５時間である。式ＩＩの化合物を反応経路１に記載した方法に従って式Ｉａの化合物に変換できる。式ＩＩの化合物は、Ｍｉｙａｓｈｉｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４２，２，６９１−６９９（１９９６）に記載の方法に従って製造することもできる。反応経路３においては、下記により式ＩＩの化合物を対応する式ＶＩＩＩの化合物に変換する。式ＩＩの化合物を極性非プロトン溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で塩基（たとえばジイソプロピルアミド）と反応させる。この溶液を約−１００〜約０℃、好ましくは約−７８℃で、約１５分〜約１時間、好ましくは約３０分間撹拌する。こうして形成されたアニオン生成物を、式Ｒ²−ＣＨＯのアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液と反応させる。このアルデヒド溶液をアニオン溶液に添加する（普通の添加）か、またはアニオン溶液をアルデヒド溶液に添加する（逆の添加）ことができる。両方法とも式ＶＩＩＩの化合物の製造に使用できるが、逆添加が好ましい。得られた反応混合物を約−１００〜約−７８ ℃、好ましくは約−７８℃で、約１５分〜約１時間、好ましくは約３０分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高める。反応経路３の反応２において、乾燥状態の反応不活性溶媒（たとえばジオキサン、トルエン、ジグライムまたはジクロロメタン、好ましくはジオキサン）中で、式ＶＩＩＩの化合物を脱水剤（たとえば無水トリフルオロ酢酸）と反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物を対応する式Ｉの化合物に変換する。反応混合物を約０〜約５０℃、好ましくは室温で、約１〜約１４時間、好ましくは約１２時間撹拌する。点線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、点線が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を、当業者に周知の標準法で水素化することにより製造できる。二重結合の還元は、たとえば水素ガス（Ｈ₂）により、カーボン上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ₄）、カーボン上白金（Ｐｔ／Ｃ）、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）などの触媒を用いて、適切な溶媒（たとえばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチル）中、約１〜約５気圧の圧力および約１０〜約６０℃の温度で行うことができる：ＣａｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰａｕｌＲｙｌａｎｄｅｒ、アカデミック・プレス社、サンディエゴ、１９７９，ｐ．３１−６３に記載。以下の条件が好ましい：カーボン上Ｐｄ、酢酸エチル、２５℃、水素ガス圧１５〜２０ｐｓｉ。この方法で水素同位体（すなわちジューテリウム、トリチウム）を導入することができる：上記操作の¹Ｈ₂代わりに¹Ｈ₂ または²Ｈ₂ ³Ｈ₂を用いる。別途指示しない限り、前記反応それぞれの圧力は重要ではない。一般に反応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行われるであろう。Ｒ²がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールが下記よりなる群から選択されることは当業者に理解されるであろう：ピリジン−２−イル、１，３−ピラジン−４−イル、１，４−ピラジン−３−イル、１，３−ピラジン−２−イル、ピロール−２−イル、１，３−イミダゾール−４−イル、１，３−イミダゾール −２−イル、１，３，４−トリアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４ −イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、フル−２−イル、１，３−オキサゾール −５−イル、および１，３，４−オキサジアゾール−２−イル。これらヘテロアリールは、さらに結合を形成しうるいずれかの原子において最高３個の置換基で置換されていてもよい。塩基性である式Ｉａの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩を形成することができる。それらの塩類は動物に投与するためには薬剤学的に許容しうるものでなければならないが、実際には式Ｉａの化合物をまず薬剤学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いでこれをアルカリ性試薬との反応によって簡単に遊離塩基化合物に戻し、その後この遊離塩基を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を水性溶媒中または適切な有機溶媒（たとえばメタノールまたはエタノール）中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸と反応させることにより、容易に調製できる。溶媒を慎重に蒸発させると目的の固体塩が得られる。本発明の塩基化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩を調製するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成する酸である。酸性である式Ｉａの化合物は薬理学的に許容しうる各種カチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて常法により製造される。本発明の薬剤学的に許容しうる塩基塩を製造するための試薬として用いる塩基は、本明細書に記載する式Ｉの化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。これらの無毒性塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を目的の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造できる。あるいはそれらは酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的のアルカリ金属アルコキシドを混和し、次いで得られた溶液を上記と同様に蒸発乾固することによっても製造できる。いずれの場合も、反応が確実に完結して目的とする最終生成物の最大生成物収率を得るために、化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。式Ｉａの化合物およびその薬剤学的に許容しうる塩（以下、本発明の有効化合物とも呼ぶ）は、神経変性性およびＣＮＳ外傷関連状態の処置に有用であり、有効なＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。したがって本発明の有効化合物は、心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーの治療または予防に有効である。ＡＭＰＡ受容体拮抗に関する本発明化合物のインビトロおよびインビボ活性は、当業者が使用しうる方法で測定できる。本発明化合物の活性を測定するための１方法は、ペンチレンテトラゾール（ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ、ＰＴＺ）−誘発性発作の阻害によるものである。本発明化合物の活性を測定するための他の方法は、ＡＭＰＡ受容体活性化誘発性⁴⁵Ｃａ²⁺取込みの遮断によるものである。マウスにおいてペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）−誘発性発作の阻害に関する本発明化合物の活性を測定するための具体的方法は、下記の手順で実施できる。このアッセイ法では、本発明化合物がＰＴＺにより生じる発作および死を防御する能力を調べる。採用する尺度は、慢性および持続性発作ならびに死に至るまでの潜伏時間である。防御％に基づきＩＤ₅₀を判定する。チャールズ・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）から入手した雄ＣＤ−１マウス（体重：到着時１４〜１６ｇ、試験時２５〜３５ｇ）をこれらの試験の被験体として用いる。ケージ当たり１３匹ずつのマウスを、Ｌ：Ｄ／７ａ．ｍ．：７ｐ．ｍ．の照明サイクルの標準的実験室条件下に少なくとも実験前７日間収容する。試験時まで飼料と水は任意に摂取できる。化合物はすべて１０ｍｇ／ｋｇの容量で投与される。薬物ビヒクルは化合物の溶解度によるであろうが、スクリーニングは一般に塩類溶液、蒸留水またはＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０（５％エマルフォア（ｅｍｕｌｐｈｏｒ）、５％ＤＭＳＯ、９０％塩類溶液）を注射ビヒクルとして用いて行われる。マウスに被験化合物またはビヒクルを投与し（腹腔内、皮下または経口）、５匹の群でプレキシグラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）ケージに入れる。この注射後、予め定めた時間にマウスにＰＴＺ（腹腔内、１２０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、個別のプレキシグラスケージに入れる。この５分の試験期間中に実施する測定は、（１）慢性発作までの潜伏時間、（２）持続性発作までの潜伏時間、および（３）死亡までの潜伏時間である。処置群とビヒクル処置群をクルスカル−ワリスアノバ（Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌｉｓＡｎｏｖａ）試験およびマン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）Ｕ試験(スタットビュー)により比較する。防御％を各群につき（３００秒のスコアにより示される、発作または死亡を示さない被験体の匹数）測定ごとに計算する。ＩＤ₅₀をプロビット分析により判定する（バイオスタット）。化合物の活性を測定するための他の方法は、化合物がマウスの運動協調に与える影響を測定するものである。この活性は下記の手順で測定できる。チャールズ・リバーから入手した雄ＣＤ−１マウス（体重：到着時１４〜１６ｇ、試験時２３〜３５ｇ）をこれらの試験の被験体として用いる。ケージ当たり１３匹ずつのマウスを、Ｌ：Ｄ／７ａ．ｍ．：７ｐ．ｍ．の照明サイクルの標準的実験室条件下に少なくとも実験前７日間収容する。試験時まで飼料と水は任意に摂取できる。化合物はすべて１０ｍｇ／ｋｇの容量で投与される。薬物ビヒクルは化合物の溶解度によるであろうが、スクリーニングは一般に塩類溶液、蒸留水またはＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０（５％エマルフォア、５％ＤＭＳＯ、９０％塩類溶液）を注射ビヒクルとして用いて行われる。これらの試験に用いる装置は、実験台の上方３８．１ｃｍの高さにある１６５．１ｃｍのポールに結びつけた１１．４３ｃｍの鋼ポールに吊るした１３．３４ × １３．３４ｃｍの四角い金網５個の群からなる。これらの四角い金網は上下反転することができる。マウスに被験化合物またはビヒクルを投与し（腹腔内、皮下または経口）、５匹の群でプレキシグラス（ｐｌｅｘｉｇｌａｓｓ）ケージに入れる。この注射後、予め定めた時間にマウスを四角い金網の上に乗せ、さかさに吊るされるように素早く反転させる。１分間の試験中にマウスがスクリーンから落下した場合は０、さかさに吊るされた場合は１、上に登った場合は２と評価する。処置群とビヒクル処置群をクルスカル−ワリスアノバ試験およびマン−ホイットニーＵ試験（スタットビュー）により比較する。ＡＭＰＡ受容体活性化誘発性⁴⁵Ｃａ²⁺取込みの遮断を測定するための具体的方法を以下に記載する。ニューロン一次培養ラット小脳顆粒ニューロンの一次培養物を、Ｐａｒｋｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔｉ，Ｎ．およびＮｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，培養ラット小脳顆粒細胞におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体仲介による細胞質カルシウム増加の調節，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５５２，１３−２２（１９９１）の記載に従って調製する。この方法により８日令のＣＤラットから小脳を摘出し、１ｍｍ片に刻み、０．１％トリプシンを含有する無カルシウム−マグネシウム−タイロード液中、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで組織を内腔の細いパスツールピベットで粉砕する。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リシンコーティングした９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり１０⁵細胞で接種する。培地は、アール塩（Ｅａｒｌｅ’ｓｓａｌｔｓ）、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、２１ｍＭグルコース、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）および２５ｍＭＫＣｌを含む最小必須培地（ＭＥＭ）からなる。２４時間後、細胞分裂を阻止するために培地を新鮮な１０ μＭシトシンアラビノシド含有培地と交換する。培養物を分裂６〜８回で使用すべきである。ＡＭＰＡ受容体活性化誘発性⁴⁵Ｃａ²⁺取込み薬物がＡＭＰＡ受容体活性化誘発性⁴⁵Ｃａ²⁺取込みに与える影響を、ラット小脳顆粒細胞培養物において調べることができる。９６ウェルプレートにおける培養物を無血清培地中で約３時間、次いで０．５ｍＭＤＴＴ、１０μＭグリシンおよび最終濃度の２倍の薬物を含有する無Ｍｇ²⁺平衡塩類溶液（ｍＭ：１２０ＮａＣＬ，５ＫＣｌ，０．３３ＮａＨ₂ＰＯ₄，１．８ＣａＣｌ₂，２２．０グルコースおよび１０．０ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）中で１０分間、プレインキュベートする。ＡＭＰＡ受容体アゴニストであるカイニン酸１００μＭおよび⁴⁵Ｃａ²⁺（最終比放射能２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する等容量の上記平衡塩類溶液を速やかに添加することにより反応を開始する。２5℃で１０分後、⁴⁵ Ｃａ²⁺−含有溶液の吸引により反応を停止し、カルシウムを含有しない０．５ｍＭＥＤＴＡ含有−氷冷平衡塩類溶液中で５回、細胞を洗浄する。次いで細胞を０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ１００中で一夜インキュベートすることにより細胞を溶解し、次いで溶解物中の放射能を測定する。試験した本発明化合物はすべて５００ｎＭ未満のＩＤ₅₀を示した。本発明組成物は常法により１またはそれ以上の薬剤学的に許容しうるキャリヤーを用いて配合できる。たとえば本発明の有効化合物を経口、口腔内、鼻内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹入れによる投与に適した剤形で配合できる。経口投与用としては、薬剤組成物はたとえば結合剤（たとえば予めのり化したコーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばバレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）など薬剤学的に許容しうる賦形剤を用いて常法により調製される錠剤またはカプセル剤の形をとることができる。錠剤を当技術分野で周知の方法でコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、たとえば液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形をとるか、または使用前に水その他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は常法により、薬剤学的に許容しうる添加剤、たとえば沈殿防止剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化した食用油）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いて常法により製造することができる。口腔投与用としては、組成物は常法により配合された錠剤またはトローチの形をとることができる。本発明の有効化合物は、慣用されるカテーテル挿入法または注入法の使用を含めた注射により投与される非経口投与用として配合できる。注射用配合物は単位用量剤形で、たとえばアンプル中または多数回用量容器中に、保存剤を添加して提供することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤または乳剤などの形をとることができ、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば無菌の、発熱物質を含有しない水で再構成するための粉末の形であってもよい。本発明の有効化合物は、カカオ脂または他のグリセリドのような坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物中に配合されてもよい。鼻内投与または吸入投与のためには、本発明の有効成分は、患者が絞り出すか、または押出すポンプスプレー容器から液剤または懸濁液剤の形で送達するか、あるいは加圧容器またはネブライザーから適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切なガスを用いてエアゾルスプレー状で送達するのが簡便である。加圧エアゾル剤の場合、１回量は計量された量を分配する弁を設けることにより決定できる。加圧容器またはネブライザーには、有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容できる。吸入器または吹入器に用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物および乳糖またはデンプンなど適切な散剤基剤の粉末ミックスを含有するように配合できる。前記状態（たとえば発作）の処置のために平均的成人に経口、非経口または口腔内投与するために提示される本発明の有効化合物の用量は、１回量当たり有効成分０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、これをたとえば１日１〜４回投与できる。平均的成人において前記状態（たとえば発作）を処置するためのエアゾル配合物は、計量される各用量すなわち“ひと吹き”のエアゾル剤が好ましくは２０〜１０００μｇの本発明化合物を含有するように調整される。エアゾル剤についての１日の全量は１００μｇ〜１０ｍｇであろう。投与は１日数回、たとえば２、３、４または８回行われ、毎回１、２または３用量を投与する。以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。市販の試薬をそれ以上精製せずに用いた。融点（ｍｐ）は未補正である。別途明記しない限り、ＮＭＲデータはすべてジューテロクロロホルム中、２５０、３００または４００ＭＨｚで記録され、ｐｐｍ（δ）で報告され、試料溶剤からのジューテリウムのロック信号を基準とする。非水性反応はすべて、便宜上、かつ収率を最大にするために、乾燥ガラス器具中で乾燥溶媒を用いて不活性雰囲気下に実施された。別途記載しない限り、反応物をすべて磁気撹拌機で撹拌した。別途記載しない限り、質量分析はすべて化学的衝撃条件を用いて実施された。周囲温度または室温は２０〜２５℃を表す。実施例１（Ｓ）−２−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ニコチノニトリルおよび（Ｒ）−２−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−ビニル｝−ニコチノニトリル製造例８０で得た表題化合物（１ｍｇ）を１ｍｌのメタノールに溶解し、９０／１０ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン含有）中に１：１０に希釈した。この溶液１０μＬアリコートを２５０×４．６ｍｍ（内径）のキラルパックＡＤ高圧液体クロマトグラフィーカラム（キラル・テクノロジーズ、ペンシルベニア州エクストン、Ｐａｒｔ＃１９０４２）に注入した。ヒューレットーパッカード１０５０ダイオードアレイ検出器を用いて２５００ｎｍで検出を行った。クロマトグラム中の各ピークにつき１９０〜６００ｎｍの全走査スペクトルを収集した。分離の結果、それぞれ４２．１６７分および４９．９０６分に溶出する２つのピークが得られた。各ピーク成分についてのスペクトルは互いに等しく、かつそのラセミ体と等しく、これらの成分は鏡像異性体であることが確認された。実施例２（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび（−）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン− ４−オン製造例１で得たラセミ生成物（１２０ｍｇ）を１２．４ｍｌのエタノールに溶解し、注射器で調製用ＨＰＬＣカラム（キラセルＯＤ（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ、登録商標）、５ｃｍ×５０ｃｍ）に注入した。純粋な鏡像異性体をヘキサン中１０％エタノールにより流速１００ｍｌ／分で溶離した。溶出液を２５０ｎｍの紫外線検出により監視した。２画分が採集され、第１成分は溶出時間１０．７分付近に中心があり、第２成分は溶出時間１５．０分付近に中心があった。この操作の全サイクル時間は４０分であった。各ピーク成分についてのスペクトルは互いに等しく、かつそのラセミ体と等しく、これらの成分は鏡像異性体であることが確認された。（［α］_D＝＋４３．２，Ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）（［α］_D＝−４３．５，Ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）実施例３（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−エチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび（−）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−エチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４− オン製造例２４で得たラセミ生成物（１５０ｍｇ）をジエチルアミン０．１％を含有するイソプロパノール５ｍｌに溶解した。次いでこの溶液をＨＰＬＣカラム（キラセルＯＤ（登録商標）、５×５０ｃｍ）に付与し、３０／７０イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）により流速１００ｍｌ／分で溶離した。溶出液を２６５ｎｍの紫外線検出により監視した。２画分が採集され、第１成分は溶出時間１３．８分付近に中心があり、第２成分は溶出時間２０．１分付近に中心があった。各ピーク成分についてのスペクトルは互いに等しく、かつそのラセミ体と等しく、これらの成分は鏡像異性体であることが確認された。（［α］_D＝＋４７．２，Ｃ＝０．２５，ＣＨ₃ＯＨ）（［α］_D＝−４７．６，Ｃ＝０．２５，ＣＨ₃ＯＨ）実施例４〜１５実施例１の場合と同様な方法で実施例４〜１５を製造した。製造例１（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン方法Ａ６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−オン氷酢酸２００ｍＬおよび無水酢酸２０ｍＬ中における２−ニトロ−５−フルオロ安息香酸１２．９５ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、初期圧力５４．５ｐｓｉでカーボン上１０％パラジウム０．６２５ｇにより処理して還元した。２時間後、水素の取込みが終了した。触媒をろ過により除去し、ろ液を２時間還流した。この時点でＴＬＣ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）は反応が完了したことを示した。反応混合物を蒸発させると半結晶質素材が得られ、これを最小量の２− プロパノール中で破砕し、氷浴中で１時間撹拌した。この結晶質固体をろ過により分離し、最小量の冷２−プロパノールで洗浄し、風乾して、目的生成物５．７９ｇ（４６％）を褐色固体として得た。融点１２７．５〜１２８．５℃。５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸の合成はＳｌｏｔｈｏｕｗｅｒ，Ｊ．Ｈ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，３３，３３６（１９１４）に記載されている。方法Ｂ３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２−メチル−４−（３Ｈ）−キナゾリノン氷酢酸約２０ｍＬ中における６−フルオロ−２−メチルキナゾリン−４−オン２．５０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン１．９６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で６時間加熱還流した。冷却した反応混合物から大部分の溶媒を除去し、残留物をエタノール中に入れ、冷蔵した。冷蔵庫内で６日後、生じた結晶をろ過分離し、最小量の冷エタノールで洗浄し、風乾して、生成物１．７９ｇ（４４％）を得た。融点１３７〜１３８℃。方法Ｃ６−（２−［３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４ −ジヒドロキナゾリン−２−イル］−ビニル）ピリジン−２−カルボアルデヒド触媒量（約１００ｍｇ）の無水塩化亜鉛を、ジオキサン２０〜２５ｍＬおよび無水酢酸１．０ｍＬ中における３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２ −メチル−４−（３Ｈ）−キナゾリノン５７６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）および２，６−ピリジンジカルボキシアルデヒド２７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示すまで、反応混合物を窒素雰囲気下で３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水に注入し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色用カーボンで処理し、ろ過し、溶媒を除去して目的生成物を得た。これを２：１エーテル／ペンタンに装入し、結晶をろ過して、生成物２６６ｍｇ（３３％）を得た。融点２４７〜２４８℃。ピリジン−２，６−ジカルボキシアルデヒドの合成はＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏＳら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６１５（１９６６）に記載されている。方法Ｄ（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチルピリジン−２−イル）−ビニル−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩化メチレン１０ｍＬ中における６−｛２−［３−（２−クロロフェニル）− ６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−ビニル｝ピリジン−２−カルボアルデヒド６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素雰囲気下にジエチルアミン３滴およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド７３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２１／２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を希塩酸とエーテルの間で分配し、３０分間撹拌した。エーテル層を分離し、水層を再度エーテルで抽出し、エーテル抽出液を廃棄した。酸性水溶液を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝１４に調整し（氷浴冷却）、次いでエーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を合わせてブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。メシラート塩の形成を１回試みた後、酢酸エチル中で再処理した遊離塩基を、少量の酢酸エチルに溶解したマレイン酸７．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液から生じた結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄して、モノマレイン酸塩２２ｍｇ（２４％）を得た。融点１７０．５〜１７１．５℃。製造例２〜５０製造例１の場合と同様な方法で実施例２〜５０を製造した。製造例４６製造例４７製造例４８製造例４９製造例５０製造例５１６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］ −３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン無水塩化亜鉛（０．１３６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、窒素パージして丸底フラスコ内で裸火により溶融した。反応器を周囲温度に戻し、次いでジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この混合物に６−フルオロ−２−メチル−３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１３４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１４１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール −４−カルボキシアルデヒド（０．１９１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３．５時間還流し、この時点で反応物を周囲温度にまで放冷した。反応物が周囲温度にまで冷却すると、それを水で希釈した。得られた混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、得られたクロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると暗色の残留物が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過および乾燥させて、６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］ −３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン０．０４ｇ（２１％）を黄褐色固体として得た。融点２１１〜２１２℃；製造例５２３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン無水塩化亜鉛（０．１３３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を、窒素パージして丸底フラスコ内で裸火により溶融した。反応器を周囲温度に戻し、次いでこの時点でジオキサン（７ｍＬ）を添加した。この混合物に３−（２−クロロ−フェニル）− ６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１３８ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．１８５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，ジオキサン４ｍＬ中）を添加した。反応物を４時間還流し、この時点で反応物を周囲温度にまで放冷した。反応物が周囲温度にまで冷却すると、それを水で希釈した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。クロロホルム抽出液を合わせて得られたクロロホルム層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると暗色の残留物が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過および乾燥させて、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ− ２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン０．１６ｇ（５７％）を黄褐色固体として得た。融点２３１〜２３２℃；製造例５３２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］ −６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン無水塩化亜鉛（０．１０６ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、窒素パージして丸底フラスコ内で裸火により溶融した。反応器を周囲温度に戻し、次いでこの時点でジオキサン（６ｍＬ）を添加した。この混合物に６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１０８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１１１ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）および２− ジメチルアミノメチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．２８０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，ジオキサン４ｍＬ中）を添加した。反応物を４日間還流し、この時点で反応物を周囲温度にまで冷却し、水で希釈した。混合物が塩基性になるまで炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。クロロホルム抽出液を合わせて得られたクロロホルム層を亜硫酸水素塩水溶液、水およびブラインで洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると暗色の残留物が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過および乾燥させて、２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４− オン０．０５１ｇ（３１％）を黄褐色固体として得た。融点１６３〜１６５℃；製造例５４３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン無水塩化亜鉛（０．１５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、窒素パージして丸底フラスコ内で裸火により溶融した。反応器を周囲温度に戻し、次いでこの時点でジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この混合物に３−（２−ブロモ−フェニル）−６ −フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１８２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１５６ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒド（０．２０９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，ジオキサン３ｍＬ中）を添加した。反応物を３時間還流し、次いで周囲温度にまで冷却した。反応物が周囲温度にまで冷却すると、それを水で希釈した。得られた混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。クロロホルム層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮すると暗色の残留物が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過および乾燥させて、３−（２−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン０．１１６ｇ（５２％）を黄褐色固体として得た。融点２３３〜２３４℃；製造例５５３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４− イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン無水塩化亜鉛（０．１３６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、窒素パージして丸底フラスコ内で裸火により溶融した。反応器を周囲温度に戻し、次いでこの時点でジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。この混合物に３−（２−クロロ−フェニル）− ２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１３５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１４１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール− ４−カルボキシアルデヒド（０．１９１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間還流し、次いで周囲温度にまで放冷した。反応物が周囲温度にまで冷却すると、それを水で希釈した。得られた混合物をクロロホルムで繰り返し抽出した。クロロホルム層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、ろう状の暗色固体が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過および乾燥させて、３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２ −（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４− オン０．１３９ｇ（７３％）を黄褐色固体として得た。融点２１９〜２２１℃；製造例５６〜６８製造例５１〜５５に例示したものと本質的に同じ方法で表１の化合物を製造した。製造例６９２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒドエタノール（１００ｍＬ）中における塩酸２−ジメチルアミノチオアセトアミド（７．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ブロモピルビン酸エチル（６．３ｍＬ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで室温に冷却した。ブロモピルビン酸エチル（３．２ｍＬ，合計７５ｍｍｏｌ）を追加し、反応物をさらに２．５時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配し、固体炭酸カリウムを添加してｐＨ１０にした。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、こはく色の油が得られた。この油をシリカゲル（１２０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離を以下のように行った：２％メタノール／クロロホルム，２００ｍＬ，前溶離：１０％メタノール／クロロホルム，７５ｍＬ，ゼロ：７５０ｍＬ。２ −ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル１０．７ｇ（１００％）を透明な黄色の油として得た。これはＮＭＲ δ 8.07(d,J=1.4Ｈｚ,1Ｈ ),4.32(q,J=7Ｈｚ,2Ｈ),3.73(s,2Ｈ),2.28(s,6Ｈ),1.31(t,J=7Ｈｚ,3Ｈ)を示した。この物質はそれ以上精製せずに用いるのに適していた。氷冷テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中における水素化アルミニウムリチウム（４．５ｇ，１１９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸エチル（８．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン４０ｍＬ中）を、内部温度５〜１０℃を維持しながら４０分かけて滴加した。混合物をこの温度範囲で９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で慎重に反応を停止した。得られた灰色のスラリーを１５分間撹拌し、セライトでろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この橙色溶液を濃縮して、２− ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール４．２ｇ（６２％）を透明なこはく色の油として得た。これはＮＭＲ δ 7.12(s,1Ｈ),4.71(s,2Ｈ), 3.73(s,2Ｈ),2.50(br.s,1Ｈ),2.32(s,6Ｈ)を示した。この物質をそれ以上精製せずに用いた。塩化メチレン（２００ｍＬ）中における２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール（４．２ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬（１４．５ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。デス−マーチン試薬（２．９ｇ）を追加し、混合物をさらに４時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止し、得られた混合物のｐＨを固体炭酸カリウムの添加により１０に調整した。この２相混合物をろ過した。ろ液から相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をシリカゲル（５０×１３０ｍｍ）上でまずクロロホルム（２００ｍＬ）、次いで２％メタノール／クロロホルムにより溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２５ｍＬずつの画分を採集した。画分５１〜８０を合わせて濃縮すると、乳黄色の油２．９ｇが得られた。この油を５０％エーテル／クロロホルムで摩砕処理し、固体をろ過により分離した。ろ液を濃縮して、２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−カルボキシアルデヒド２．６ｇ（６２％）を黄色の油として得た。ＮＭＲ δ 9.95(s,1Ｈ),8.14(s,1Ｈ),3.81(s,2Ｈ),2.36(s,6Ｈ).この物質をそれ以上精製せずに用いた。製造例７０２−メチルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド２−メチルオキサゾリン−４−カルボン酸エチルを文献記載の方法で製造した（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７６，４，１６８８）。ベンゼン（３００ｍＬ）中における２−メチルオキサゾリン−４−カルボン酸エチル（６．２８ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で、臭化銅（ＩＩ）（６．３１ｇ，４４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸銅（ＩＩ）（７．９９ｇ，４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に過安息香酸ｔ−ブチル（１１．４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。反応物はいくぶん暖まった。この黒色混合物を２４時間還流し、周囲温度に冷却し、セライトパッドでろ過した（エーテルですすぐ）。ろ液を塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。黄褐色の残留物をシリカゲル（８０ｇ）上で、４０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。前溶離１００ｍＬの後、２０ｍＬずつの画分を採集した。画分１１〜２２を集めて濃縮し、２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル４．２７ｇ（６９％）を黄色の油として得た。これはＮＭＲ δ 8.04(s,1Ｈ),4.32(q,J=7 Ｈｚ,2Ｈ),2.46(s,3Ｈ),1.33(t,J=7Ｈｚ,3Ｈ)を示した。この物質をそれ以上精製せずに用いた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中における２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．３１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を−６５℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｎ溶液４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。この溶液を周囲温度にまで放冷し、１５分間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）の添加により慎重に反応を停止した。反応混合物を周囲温度に戻し、水（０．１８ｍＬ）、続いてフッ化ナトリウム（１．６８ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロホルムと共沸させて、４ −ヒドロキシメチル−２−メチルオキサゾール０．２１５ｇ（９６％）を淡色の油として得た。これはＮＭＲ δ 7.45(s,1Ｈ),4.52(d,J=6Ｈｚ,2Ｈ),3.41(br. s,1Ｈ),2.42(s,3Ｈ)を示した。塩化メチレン（２５ｍＬ）中における４−ヒドロキシメチル−２−メチルオキサゾール（０．７９ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチン試薬（８．９ｇ，２０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加により反応を停止し、３０分間撹拌した。この混合物をろ過した。ろ液を塩化メチレンで繰り返し抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると油性の白色固体が得られた。この残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過した。ろ液を濃縮して、２−メチルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド０.５４１ｇ（６９％）を淡黄色固体として得た。これはＮＭＲ δ9.88(s,1Ｈ),8.15(s,1Ｈ),2.52(s,3Ｈ)を示した。製造例７１〜８７製造例１の場合と同様な方法で実施例７１〜８７の化合物を製造した。製造例８８３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩酢酸エチル約１００ｍＬ中における３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン１．００ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、得られた混合物を約２ｃｍＨｇで２時間水素化した。この時点で水素の取込みは止んだ。スーパーセル（ろ過助剤）により触媒をろ過分離し、酢酸エチルを蒸発により除去した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、過剰のジエチルエーテル中ＨＣｌガス溶液で処理した。生成物が直ちに沈殿した。３時間撹拌した時点でこれをろ過分離し、乾燥窒素流中で乾燥させた。生成物は３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン塩酸塩１．１５ｇ（１００％）、無定形白色固体であった。製造例８９６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−カルボアルデヒド１２Ｌ（８容量）の乾燥ＩＰＥ中における２，６−ジブロモピリジン１５００ｇ（６．３３ｍｏｌ，１．０当量，分子量２３６．９）のスラリーを、２２Ｌの丸底フラスコ内で窒素掃引下に一夜保持した。次いでこのスラリーを−６０℃に冷却し、温度を−６０℃に維持するために滴下漏斗により２５３２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（６．３３ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，１．０当量）を滴加した。次いで反応スラリーを３０分間撹拌した（スラリーは徐々に流動性が高まった）。メタノール中で反応停止したアリコートのＴＬＣ（５０：５０ヘキサン／塩化メチレン）は、痕跡量の出発物質を示したにすぎない。次いで温度を約−６０℃に維持する速度で滴下漏斗によりジエチルホルムアミド（７７５ｍＬ，６．９６ｍｍｏｌ，１．１当量，分子量１０１．１５，ｄ＝０．９０８）を添加した。３０分間撹拌した後、スラリーを−１０℃に高めた。５０Ｌの容器に３Ｌ（２容量）の乾燥ＴＨＦおよびジエチルアミン１３１３ｍＬ（１２．７ｍｏｌ，２．０当量，分子量７３．１４，ｄ＝０．７０７）を添加した。２２Ｌの反応物をバケットに移し、次いで５０Ｌの容器に移した。この時点でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド１４７５ｇ（６．９６ｍｏｌ，１．１当量，分子量２１１．９４）を添加した。室温にまで高めた後、氷酢酸７２５ｍＬ（１２．７ｍｏｌ，２．０当量，分子量６０，ｄ＝１．０５）を滴加した。次いで反応を出発物質の消失につきＴＬＣ（９５：５塩化メチレン／メタノール）で監視した。５０Ｌの反応器に１Ｎ水酸化ナトリウム１５Ｌ（１０容量）を添加することにより、反応スラリーを反応停止した。ガスの発生に注意する。最終ｐＨは約１０．５であった。２相を６０分間撹拌し、次いで分離させた。有機層を水１．５Ｌで３回洗浄した。揮発性成分を真空下でストリッピングすると生成物が油として得られ、これを真空下に一夜保持して表題化合物１．４３０ｇ（理論値の９３％、粗製）を得た。この物質はそのまま次の工程に用いるのに十分な純度であった。上記工程で得た生成物（１，４３０ｇ，分子量２４３．１５，５．８８ｍｏｌ，１．０当量）を０．５Ｌの乾燥ＩＰＥに溶解し、次いで滴下漏斗に移した。さらに１２Ｌ（８容量）のＩＰＥを２２Ｌのフラスコに入れた。この系を一夜、窒素ブリードによりパージした。２２Ｌのフラスコを−７８℃に冷却し、２４７０ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，６．１７ｍｏｌ，１．０５当量）をカニューレにより２２Ｌのフラスコに＜ −６０℃で添加した。ＣＰ−４５７４４５の溶液を、温度を−６０℃より低く維持するために滴加し、さらに３０分間撹拌した。メタノール中で反応停止したアリコートのＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示した。温度を約−６０℃に維持する速度で４７８ｍＬの無水ＤＭＦ（分子量７３．１４，ｄ＝０．９４４，６．１７ｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。反応物を− ２０℃に高めた。この時点で、下記の様式で５０Ｌの反応器中へ装入して反応寺停止した。濃塩酸９８０ｍＬ（１２Ｎ，１１．８ｍｏｌ，２．０当量）に反応溶液を徐々に注入し、これを７．５Ｌ（５容量）に希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５容量）で２回抽出した。最終ｐＨは約１０．５であった。有機層を合わせてろ過して粒子を除去し、真空中で濃縮した。粗製の油を、１５Ｌ（１０容量）の水および１．５Ｌ（１容量）のＩＰＥ中で、亜硫酸水素ナトリウム９１７ｇ（分子量１０４，８．８ｍｏｌ，１．５当量）により処理した。この２相混合物を１時間撹拌した（ｐＨ約６．５）。混合物を炭酸水素ナトリウム９８５ｇ（分子量８４，１１．８ｍｏｌ，２．０当量）で処理してｐＨ約８．０にした。ガスの発生に注意する。混合物を酢酸エチル７．５Ｌ（５容量）で希釈し、層を分離した。次いで酢酸エチル７．５Ｌでさらに２回洗浄した。亜硫酸水素付加物を含有する水層を酢酸エチル７．５Ｌ（５容量）、続いて水１．５Ｌに溶解した水酸化ナトリウム４１２ｇ（分子量４０，１０．３ｍｏｌ，１．７５当量）で処理した。必要に応じてｐＨを１１に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル７．５Ｌ（５容量）でさらに２回抽出した。揮発性成分を真空中でストリッピングして、表題化合物９０４ｇ（理論値の８０％）を油として得た。この物質はそのまま次の工程に用いるのに十分な純度であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/06 405/06 413/06 413/06 417/06 417/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式のアトロプ異性体：［式中、Ｒ²は、式Ｐｈ²のフェニル基または５もしくは６員複素環であり；ここで６員複素環は次式を有し：式中の“Ｎ”は窒素であり；環位置“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”は独立して炭素または窒素から選択でき、ただしｉ）“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”のうち１つだけが窒素であることができ、ｉｉ）“Ｋ”、“Ｌ”または“Ｍ”が窒素である場合、それの各Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶またはＲ¹⁷は存在せず；５員複素環は次式を有し：式中の“Ｔ”は−ＣＨ−、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；環位置“Ｐ”および“ Ｑ”は独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選択でき、ただし（ｉ）“Ｐ” 、“Ｑ”または“Ｔ”のうち１つだけが酸素、ＮＨまたは硫黄であることができ、（ｉｉ）“Ｐ”、“Ｑ”または“Ｔ”のうち少なくとも１つは異種原子でなければならず、（ｉｉｉ）“Ｐ”または“Ｑ”が酸素または硫黄である場合、それの各Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶は存在せず；Ｐｈ²は次式の基：であり；Ｒ³は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオールであり；Ｒ⁶は、水素またはハロであり；Ｒ⁷は、水素またはハロであり；Ｒ⁸は、水素またはハロであり；Ｒ⁹は、水素、ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_s−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂）_s−Ｒ¹³Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル −（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_s− Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_s−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−および−ＣＮであり；Ｒ¹⁰は、水素またはハロであり；Ｒ¹¹およびＲ¹⁴は独立して、水素、ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p −、アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−Ｒ¹³Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−Ｈ（Ｏ＝Ｃ）− Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、−ＣＮ、ピペリジン−（ＣＨ₂）_p−、ピロリジン−（ＣＨ₂）_p−または３−ピロリン−（ＣＨ₂）_p−から選択され；これらにおいてピペリジン−（ＣＨ₂）_p−、ピロリジン −（ＣＨ₂）_p−および３−ピロリン−（ＣＨ₂）_p−部分のピペリジン、ピロリジンおよび３−ピロリンは、さらに結合を支持しうる環原子のいずれかにおいて、以下のものから独立して選択される、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよい：ハロ、ＣＦ₃、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオール、アミノ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂ ）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− 、Ｈ₂Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ） −（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、Ｒ¹³Ｏ−（ＣＨ₂ ）_p−Ｒ¹³Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−Ｈ（０＝Ｃ）−Ｏ −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、−ＣＨＯ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ −（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−および−ＣＮ；Ｒ¹²は、水素、−ＣＮまたはハロであり；Ｒ¹³は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）− 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− 、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル− Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｒ¹⁵は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹⁶は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；Ｒ¹⁷は、水素、−ＣＮ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−、ハロ、ＣＦ₃、−ＣＨＯまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシであり；ｎは０〜３の整数であり；ｐはそれぞれ独立して０〜４の整数であり；ｓは０〜４の整数であり；点線結合は二重結合であってもよいことを表す］およびそれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類。２．Ｒ³が水素、ハロまたは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである、請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷またはＲ⁸のうちの１つがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。４．Ｒ⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。５．Ｒ⁵がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項２記載の化合物。６．Ｒ²がＰｈ²であり、かつＲ⁹がフルオロ、クロロ、−ＣＮもしくはヒドロキシであるか、またはＲ¹¹が−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆ )アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−もしくはシアノである、請求項１記載の化合物。７．Ｒ²がＰｈ²であり、かつＲ⁹がフルオロ、クロロ、−ＣＮもしくはヒドロキシであるか、またはＲ¹¹が−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−、もしくはシアノである、請求項２記載の化合物。８．Ｒ²がヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”が炭素であるか、または“ Ｋ”および“Ｌ”が炭素、“Ｍ”が窒素であり（すなわちピリミジン−２−イル）、あるいはそのヘテロアリールが置換されていてもよい５員複素環であって、 “Ｔ”が窒素、“Ｐ”が硫黄、および“Ｑ”が炭素であるか、または“Ｔ”が窒素もしくは硫黄、“Ｑ”が窒素もしくは硫黄、および“Ｐ”が炭素であるか、または“Ｔ-”が酸素、“Ｐ”および“Ｑ”がそれぞれ炭素である、請求項１記載の化合物。９．Ｒ²が置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および “Ｍ”が炭素であり、Ｒ¹⁴が水素、−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂ ）_p−、もしくはシアノであり；Ｒ¹⁷が水素、−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、もしくはシアノであり；またはＲ¹⁵もしくはＲ¹⁶が独立して水素、−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチルもしくはシアノである、請求項１記載の化合物。１０．Ｒ²が置換されていてもよい６員複素環であって、“Ｋ”、“Ｌ”および“Ｍ”が炭素であり、Ｒ¹⁴が水素、−ＣＨＯ、メチル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル −ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ｎ−（ＣＨ₂）_p−、またはシアノである、請求項１記載の化合物。１１．Ｒ²が置換されていてもよい５員複素環であって、“Ｔ”が窒素、“Ｐ ”が硫黄、および“Ｑ”が炭素であり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶がそれぞれ独立して水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノである、請求項１記載の化合物。１２．Ｒ²が置換されていてもよい５員複素環であって、“Ｔ”が窒素または硫黄、“Ｑ”が窒素または硫黄、および“Ｐ”が炭素であり、Ｒ¹⁴またはＲ¹⁵が独立して水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはシアノから選択される、請求項１記載の化合物。１３．化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物：（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（５−ジエチルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン −４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（６−エチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４− オン；（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［２−（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４ −オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（６−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ビニル]−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−｛２−［６−（イソプロピルアミノ−メチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；および（Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）− ビニル］−３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン。１４．哺乳動物において、心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、そのような状態を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。１５．哺乳動物において、心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、そのような状態を治療または予防するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与する方法。１６．哺乳動物において、心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防するための薬剤組成物であって、ＡＭＰＡ受容体に拮抗するのに有効な量の請求項１記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。１７．哺乳動物において、心臓バイパス手術および移植の後またはその結果として生じる脳欠損、発作、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発性痴呆症、周産期低酸素症、低酸素症（窒息、手術、煙吸入、仮死状態、水溺、閉塞、感電、または薬物もしくはアルコール過飲により起きる状態など）、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アヘン剤耐性、禁断症状（たとえばアルコール中毒、ならびにアヘン剤、コカインおよびニコチン嗜癖を含めた薬物嗜癖）、特発性および薬物誘発性パーキンソン病または脳水腫；筋肉痙縮、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、慢性または急性疼痛、眼損傷、網膜障害、網膜神経障害、耳鳴、不安、嘔吐および晩発性ジスキネジーから選択される状態を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に、ＡＭＰＡ受容体に拮抗するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与する方法。