JP2000510135A - ラセミケタミンを分割する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン（ケタミン）を分割するための、改良された方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ラセミケタミンを分割する方法 本発明は、ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキ サノン（ケタミン）を分割するための、改良された方法に関する。 薬理的調査は、Ｒ−ケタミン鏡像異性体とＳ−ケタミン鏡像異性体との定性的 および定量的な差を明確に示す。臨床前実験だけでなく、臨床実験においても、 Ｓ−ケタミンは常にその対掌体またはラセミ化合物よりも良好な挙動を示す。こ れらの観点から、ラセミ化合物の分割に関して、鏡像異性体の排他的な治療用途 が好まれるべきである。したがって、以下、Ｓ−鏡像異性体とは常に、塩として Ｓ−（＋）−配置で存在するもの、および純粋な塩基としてＳ−（−）−配置で 存在するものをいう。 ドイツ国公開特許公報第２０６２６２０号から、ラセミ２−(ｏ−クロロフェ ニル)−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割する方法であって、ラセミ２ −（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを、水とアセト ンとの溶媒混合物中、鏡像異性形態の酒石酸を用いて反応させ、形成した酒石酸 塩をろ過およびついでアセトニトリルを使用する二重再結晶化によって単離した 後、一方の異性体をアルカリとの反応によって酒石酸塩から生成させる方法が公 知である。しかしながら、この方法は、不十分な収率、毒性溶媒の使用、不純な 生成物、および多段階の工程を実施する必要性という問題を抱えている。 したがって、本発明の役割は、上記の難題を生じさせない、ラセミ２−（ｏ− クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンを分割するための改良さ れた方法を提供することである。 したがって、本発明の目的は、式 （式中、＊は不斉炭素原子を示す） で示されるラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサ ノンを分割するための改良された方法であって、 １）ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン を鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、 ２）形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノ ンの酒石酸塩を単離する工程と、 ３）単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノ ンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、２−(ｏ−クロロフェニル)− ２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、 を含み、工程１および２を、水中で、あるいは水とアルコールおよび／またはケ トン、エーテルもしくはエステルとの混合物中で実施する方法である。Ｌ−（＋）−酒石酸によるＲ，Ｓ−ケタミンの分割（工程１、２） Ｓ（−）−ケタミンの調製（工程３） Ｓ−（＋）−ケタミンＨＣｌの形成 本発明による方法の範囲においては、ラセミ２−(ｏ−クロロフェニル)−２− メチルアミノシクロヘキサノンを第一の工程で鏡像異性形態の酒石酸と反応させ て、２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸 塩を形成する。この反応における溶媒としては、水あるいは水と、直鎖状または 分岐鎖状のＣ₁〜Ｃ₆アルコール類および／またはケトン類、エステル類もしくは エーテル類からなる群より選択される有機溶媒、好ましくはイソプロパノールお よび／またはアセトンとの混合物が使用される。水または水とイソプロパノール との混合物もしくは水またはアセトンの混合物を使用することが好ましい。水と イソプロパノールとの混合物を使用する場合、水：イソプロパノールの比は１． ５：１であることが好ましい。水とアセトンとの混合物を使用する場合、水：ア セトンの比は、好ましくは１：０．３３〜５．０であり、特に１：３である。同 じく考慮することができる他の有機溶媒には、たとえば、メタノール、エタノー ル、ｎ−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサ ノール、メチルエチルケトン、ジメチルケトン、プロピルメチルケトンおよび／ または酢酸エチルがある。 第二の工程で、形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシク ロヘキサノンの酒石酸塩を単離する。これは、好ましくはろ過によって行われる 。水とアセトンとの１：１０〜２０の比の混合物を使用する場合、形成した酒石 酸塩を、好ましくは、工程で使用した溶媒混合物から、２−(ｏ−クロロフェニ ル)−２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体の富化された酒石酸塩をさら に富化するために単離した後、水およびアセトンから再結晶させる。水または水 とイソプロパノールとの混合物もしくは水とアセトンとの１：０．３３〜５．０ の比の 混合物を溶媒として使用する場合、単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２− メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩の再結晶を省くことができる。 第三の工程で、工程２で得られた２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルア ミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させ、それによって結晶質の 生成物を得る。これは、異性体的に純粋な２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メ チルアミノシクロヘキサノンである。これは、たとえばろ過によって得ることが できる。 続いて、異性体的に純粋なケタミンを、塩酸によって対応する塩酸塩に転換す ることができる。 以下、実施例に基づいて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発 明の範囲をどのようにも限定しないことを、理解されたい。例１ Ｒ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を、沸点温度のアセトン６１３mlに 溶解し、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）と混合した。明 澄な溶液を得るため、水４０mlを沸点温度でそれに加え、ついでまだ熱いうちに 、明澄な溶液をろ別した。小さな予備実験で得ておいた種結晶を添加した後、攪 拌しながら全体を周囲温度まで冷ました。一夜放置した後、形成した結晶を吸引 によってろ別し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、 ついで５０〜６０℃)。 収量(酒石酸塩)：６４．８ｇ 融点：１６１℃ ［α］_D：＋２６．１°（ｃ＝２／Ｈ₂Ｏ） その後、アセトン１,２２６mlと水９０mlとの混合物中で、晶出物を再結晶さ せた。周囲温度まで冷まし、ついで４時間攪拌した後、結晶を吸引によってろ別 し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで５０〜 ６０℃)。酒石酸塩３８．８ｇ（理論値の９５．２９％）が得られた。 融点：１７５．３℃ ［α］_D：＋６８．９°（ｃ＝２／Ｈ₂Ｏ） 酒石酸塩３８．８ｇを水酸化ナトリウム水溶液４２０ml中に取り、ジエチル エーテル５４０mlとともに攪拌することにより、塩基を遊離させた。エーテル相 をまず水で洗浄し、ついで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、回転エバポレータ上で、溶液が乾燥 状態になるまで溶媒を蒸発させたところ、結晶質で無色の生成物が残った。 収量(粗塩基)：２１．５ｇ＝理論値の８６．０％ 融点：１１８．９℃（文献値：１２０〜１２２℃） ［α］_D：−５５．８°（ｃ＝２／ＥｔＯＨ）(文献値：−５６．３５°) さらなる精製を達成できるように、塩基をシクロヘキサンから再結晶させるこ とができた。このために、粗塩基１０．７５ｇを沸点温度のシクロヘキサン４３ mlに溶解した。攪拌しながら明澄な溶液を約１０℃まで徐冷し、さらに、この温 度で約１時間攪拌した。沈殿した晶出物を吸引によってろ別し、恒量まで乾燥さ せた。 収量(塩基)：１０．３ｇ＝理論値の８２．４％ 融点：１２０℃（文献値：１２０〜１２２℃） ［α］_D：−５６．８°（ｃ＝２／ＥｔＯＨ）(文献値：−５６．３５°)例２ 水１２５mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）お よびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）をそれに加えた。この混合物を攪 拌しながら５０〜６０℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。攪拌しながら 周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別 した。続いて、晶出物をまず水（１〜６℃）で洗浄し、ついでいずれも２０mlの アセトンで２回洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると(まず 周囲温度、ついで５０〜６０℃)、酒石酸塩３１．７９ｇ(理論値の７８．２３％ )が得られた。例３ 水１２５mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３９．８ｇ（０．２７mol）お よびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）と混合した。この混合物を攪拌し ながら５０〜６0℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。 攪拌しながら周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸 引によってろ別した。続いて、晶出物を水８mＴ（１〜６℃）で洗浄し、その後 いずれも２０mlのアセトンで２回洗浄した。 空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると(まず周囲温度、ついで５０〜 ６０℃)、酒石酸塩３２．５８ｇ（理論値の８０．０２％）が得られた。例４ 水１５０mlおよびイソプロパノール５０mlを取った。Ｌ−（＋）−酒石酸３９ ．８ｇ（０．２１mol）およびＲ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を加えた 後、この混合物を攪拌しながら、溶液が得られるまで還流温度に加熱した(すべ てが溶解するまで水を加えてもよい)。 続いて、溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜攪拌した。結晶を吸引 によってろ別し、ついで水／イソプロパノールの１：２混合物２０mlで洗浄し、 空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで５０〜６０ ℃)。酒石酸塩２４．４５ｇ（理論値の６２．６３％）が得られた。例５ Ｒ，Ｓ−ケタミン５０ｇ（０．２１mol）を沸点温度でアセトン３００mlに溶 解し、ついでＬ−（＋）−酒石酸３１．５ｇ（０．２１mol）および水１００ml と混合した。攪拌しながら全体を冷ます。そして種結晶を添加してもよい。 一夜放置した後、形成した結晶を吸引によってろ別し、さらに、いずれも２０ mlのアセトンで２回洗浄し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず 周囲温度、ついで５０〜６０℃)。酒石酸塩３０．３０ｇ（理論値の７４．５７ ％）が得られた。例６ 水７５mlとイソプロパノール５０mlを取り、ついでＬ−（＋）−酒石酸３９． ８ｇ（０．２１mol）をそれに加えた。混合物を攪拌しながら還流温度まで加熱 すると、明澄な溶液が得られた。溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜 攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物を水／イソ プロパノールの１：２混合物２０mlで洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中 で乾燥させると(まず周囲温度、ついで５０〜６０℃)、酒石酸塩３４．８４ｇ（ 理論値の８５．７４％）が得られた。例７ 例４で得たＳ−（＋）−酒石酸塩２Ｏｇを、３０〜４０℃の水１００mlに溶解 した。５０％水酸化ナトリウム溶液約７mlを用いて、Ｓ−（−）−ケタミン塩基 をpH約１３まで沈殿させた。それを吸引によってろ別し、水でpHが７〜８の中性 になるまで洗浄した。続いて、これを空気循環式乾燥キャビネット中、５０℃で 約２４時間乾燥させた。Ｓ−（−）−ケタミン１１．９３ｇ（理論値の９７．７ ９％）が得られた。例８ 例７で得たＳ−（−）−ケタミン５ｇを、約５０℃のイソプロパノール５０ml に溶解した。けいそう土上で吸引によってろ別してもよい。続いて、０〜１のpH 値に到達するまで、気体塩化水素を５０〜６０℃で通した。反応混合物を周囲温 度まで冷まし、吸引によってろ別し、約５mlのイソプロパノールで洗浄した。湿 った生成物を空気循環式乾燥キャビネット中、約５０℃で一夜乾燥させた。Ｓ− （＋）−ケタミン塩酸塩５．０９ｇ（理論値の８８．０６％）が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガングコフナー，シュテファン ドイツ連邦共和国、デー―77933 ラール、 ブロックシュルック ４ (72)発明者 グルネンヴァルト，ジャン―マリー フランス国、エフ―67230 ケルツフェル ト―ベンフェルト、リュ・ドゥ・サン、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中、＊は不斉炭素原子を示す） で示されるラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサ ノンを分割する方法であって、 １）ラセミ２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン を鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、 ２）形成した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノ ンの酒石酸塩を単離する工程と、 ３）単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノ ンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、２−(ｏ−クロロフェニル)− ２−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、 を含み、工程１および２を、水あるいは水とアルコールおよび／またはケトン、 エーテルもしくはエステルとの混合物中で実施することを特徴とする方法。 ２．工程１および工程２における溶媒が、水あるいは水とイソプロパノールおよ び／またはアセトンとの混合物である、請求項１記載の方法。 ３．工程１および工程２における溶媒が水である、請求項１記載の方法。 ４.工程１および工程２における溶媒が水とイソプロパノールとの混合物である 、請求項１記載の方法。 ５．水：イソプロパノールの比が１．５：１である、請求項４記載の方法。 ６．水酸化ナトリウム水溶液をアルカリとして使用する、請求項１〜５のいずれ か１項記載の方法。 ７．得られた２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロヘキサノン の遊離異性体を、ついで塩酸と反応させることにより、当該異性体の塩酸塩に転 換する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 ８．水：アセトンの比が１：０．３〜５．０の範囲である、請求項１記載の方法 。 ９．水：アセトンの比が１：３の範囲である、請求項１記載の方法。 １０．水：アセトンの比が１：１０〜２０の範囲である、請求項１記載の方法。 １１．工程２で単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロ ヘキサノンの酒石酸塩を、その後で再結晶させることなく、ただちに工程３で反 応させる、請求項１記載の方法。 １２．工程２で単離した２−（ｏ−クロロフェニル）−２−メチルアミノシクロ ヘキサノンの酒石酸塩を再結晶させた後、工程３を実施する、請求項９記載の方 法。