JP2000510143A - 抗菌薬としての３―フェニル―フラン―（５ｈ）―２―オンおよびジヒドロフラン―２―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物｛式中、たとえば、Ｒ¹は式−ＮＨＣ(＝Ｏ)(１〜４Ｃ)アルキルのものであり；Ｒ²およびＲ³は水素またはフルオロであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は水素またはメチルであり；＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、または＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−のものであり（＞は２本の単結合を表す）；Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂または−ＮＲ⁷であり；ここでＲ⁷は、水素、式Ｒ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹⁰ＳＯ₂−、Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−、またはＲ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり；ここでＲ¹⁰は、（１〜６Ｃ）アルキル［所望により、たとえばヒドロキシまたは（１〜６Ｃ）アルカノイル置換されていてもよい］、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルまたはＲ¹²Ｏ−であり；ここでＲ¹¹は所望により置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；式Ｒ¹²は所望により置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^gは（１〜６Ｃ）アルキルであり；ｍは０または１であり；Ｒ¹³はシアノであり；Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；＞Ｘ−Ｙ−は式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである｝およびその薬剤学的に許容しうる塩類；製造方法；それらを含有する薬剤組成物、ならびに抗菌薬としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌薬としての３−フェニル−フラン−（５Ｈ）−２−オン およびジヒドロフラン−２−オン誘導体 本発明は、抗微生物性化合物、特にフラノン環を含む抗微生物性化合物に関す る。本発明はさらに、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、療法薬 としてのそれらの使用、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。 国際微生物学会は、抗生物質耐性の進行のため、現在得られる抗菌薬が無効な 菌株が発現するであろうという重大な懸念を表明し続けている。一般に細菌性病 原体はグラム陽性病原体またはグラム陰性病原体のいずれかとして分類できる。 グラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方に有効な活性をもつ抗微生物性 化合物は、一般に広い活性スペクトルをもつとみなされる。本発明化合物はグラ ム陽性病原体に対し特に良好なそれらの活性のため、主にグラム陽性病原体に対 し有効であると考えられる。 グラム陽性病原体、たとえばブドウ球菌（Staphylococcus）、腸球菌（Entero coccus）、連鎖球菌（Streptococcus）およびミコバクテリアは耐性菌株を発現 し、それらは治療が困難であり、かついったん樹立すると病院環境から根絶する のが困難であるため、特に重要である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性 ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣ ＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、および多 剤耐性Enterococcus faeciumである。 このような耐性グラム陽性病原体の治療に臨床的に有効な主な抗生物質は、バ ンコマイシンである。バンコマイシンはグリコペプチドであり、腎毒性および内 耳神経毒性と関連する。さらに、かつ最も重大なことに、バンコマイシンその他 のグリコペプチドに対する抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は一定の速度で 増加し、グラム陽性病原体の治療におけるこれらの薬剤の効力を次第に低下させ ている。 本発明者らは、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを含めたグラム陽性病原体、特にバ ンコマイシンに耐性を示す種々の菌株、ならびにアミノグリコシドおよび臨床的 に用いられるβ−ラクタムの両方に耐性であるE．faeciumの菌株に対し有用な活 性をもつ、フラノン環を含む一群の抗微生物性化合物を見出した。 本発明者らは、当技術分野で示唆されておらず、最も一般的に用いられる抗生 物質に耐性であることが知られている生物を含めた広範なグラム陽性病原体に対 し良好な活性をもつ一群の化合物を今回見出した。当技術分野で記載されている 化合物（たとえばWalter A．Gregory et al，J．Med．Chem．1990，33，2569-25 78およびChung-Ho Park et al，J．Med．Chem．1992，35，1156-1165）と比較し て、これらの化合物は毒物学的に好ましいプロフィルも備えている。 したがって、式（Ｉ）の化合物：− ｛式中： Ｒ¹は、ヒドロキシ、または式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルもしくは −ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルのものであり、ここでｎは０、１または２ であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはメチルであり； ＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、または＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−の ものであり（＞は２本の単結合を表す）； Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷であり； ここでＲ⁷は、水素、シアノ、２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテ ニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（(１〜４Ｃ)アルキル）エテニル 、２−(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニル、ＡＲ（後記に定義） またはテトラゾール環系（所望によりテトラゾール環の１−または２−位におい てモノ置換されていてもよい）であり、ここでテトラゾール環系はＮＲ⁷中の窒 素に環炭素原子により結合しており； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹⁰ＳＯ₂−またはＲ¹⁰ＣＳ−のものであり、 ここでＲ¹⁰は、ＡＲ（後記に定義）、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（ これら２シクロアルキル環は、（１〜４Ｃ）アルキル（ジェミナル−ジ置換を含 む）、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アセ トアミド、（１〜４Ｃ）アルカノイル、シアノおよびトリフルオロメチルから独 立して選択される置換基で所望によりモノ−またはジ置換されていてもよい）、 （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、水素、アミノ、トリフルオロメチル、（１ 〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、２，３−ジヒド ロ−５−オキソチアゾロ−［３，２−Ａ］ピリミジン−６−イル、２−（２−フ リル）エテニル、２−（２−チエニル）エテニル、２−フェニルエテニル（ここ でフェニル置換基は、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロおよびシアノから独立して 選択される最高３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、３，４−ジ ヒドロピラン−２−イル、クマル−５−イル、５−メトキシ−４−オキソピラン −２−イル、Ｎ−アセチルピロリジン−２−イル、５−オキソテトラヒドロフラ ン−２−イル、ベンゾピラノンまたは（１〜１０Ｃ）アルキル［ここで（１〜１ ０Ｃ）アルキルは所望により以下の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、シ アノ、ハロ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル 、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ −（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイ ル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ 、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１ 〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（２〜 ６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−、（１〜４Ｃ ）アルキルＳ(Ｏ)_p((１〜４Ｃ)アルキル)ＮＨ−、フルオロ(１〜４Ｃ)アルキル Ｓ(Ｏ)_pＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p(（１〜４Ｃ）アルキル ）ＮＨ−、ホスホノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、ジ− （１〜４Ｃ）アルコキシホスホリル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_q−、フェニ ルＳ(Ｏ)_q −（ここでフェニル基は、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロおよびシアノから独 立して選択される最高３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、また はＣＹ（後記に定義）；これらにおいてｐは１または２であり、ｑは０、１また は２である］； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹¹Ｃ(Ｏ)Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルのものであり、ここで Ｒ¹¹は所望により置換された五または六員ヘテロアリール、所望により置換され たフェニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アル キル、または所望により置換された（１〜１０Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹²Ｏ−のものであり、ここでＲ¹²は所望により置換され た（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、 Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、またはＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−のものであ り、ここでＲ^aは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ^bは水素もしくは（１〜６ Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^aとＲ^bは一緒に（３〜４Ｃ）アルキレン鎖を形 成し、Ｒ^cは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、 （１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル アミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６ Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキ ルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^dは（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロ キシまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^eは水素または（１〜６Ｃ）アル キルであり、Ｒ^fは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、所望により置換されたフェニ ル、または所望により置換された五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ^gは 水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり、ここでｍは ０または１であり、Ｒ¹³はフルオロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜 ４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ シであり（ただし、ｍが０である場合は、Ｒ¹³はフルオロまたはヒドロキシでは ない）、Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＡＲは、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフェニル（１ 〜４Ｃ）アルキル、所望により置換された五もしくは六員ヘテロアリール、所望 により置換されたナフチル、または所望により置換された５／６もしくは６／６ 二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環系は二環式環 系を構成するいずれかの環中の原子を介して結合することができ、これらにおい て単環式および二環式ヘテロアリール環系は環炭素原子を介して結合しており； ＣＹは四、五または六員シクロアルキル環、五または六員シクロアルケニル環 、ナフトキシ、チオフェン−２−イル、インドール−１−イル、インドール−３ −イル、ピリミジン−２−イルチオ、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ス ルホラン−３−イル、ピリジン−２−イルであり；前記に述べたＣＹにおける環 系はいずれも、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル（ＣＹがシクロアルキルまたはシク ロアルケニル環である場合はジェミナル−ジ置換を含む）、アシル、オキソおよ びニトロ−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で所 望により置換されていてもよい； ＞Ｘ−Ｙ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである｝ およびその薬剤学的に許容しうる塩類が提供される。 本明細書中で“五または六員ヘテロアリール”および“ヘテロアリール環（単 環）”とは、１、２または３個の環原子が窒素、酸素および硫黄から選択される 五または六員アリール環を意味する。五または六員ヘテロアリール環系の具体例 は、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリゾール、ピリミジン、 ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チ アゾールおよびチオフェンである。 本明細書中で“５／６または６／６−二環式ヘテロアリール環系”および“ヘ テロアリール環（二環）”とは、六員環が他の五員環または他の六員環に縮合し たものを含む芳香族二環式環系であって、二環式環系が窒素、酸素および硫黄か ら選択される１〜４個の異種原子を含むものを意味する。５／６および６／６− 二環式環系の具体例は、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベン ゾチオフェン、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサ ゾール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、キノキサリン 、 キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンである。 本明細書中で“四、五または六員シクロアルキル環”とは、シクロブチル、シ クロペンチルまたはシクロヘキシル環を意味し；“五または六員シクロアルケニ ル環”とは、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環を意味する。 本明細書中で“アルキル”という用語には、直鎖および分枝鎖構造が含まれる 。たとえば（１〜６Ｃ）アルキルには、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチ ルが含まれる。しかし“プロピル”など個々のアルキル基について述べたものは 直鎖形にのみ特定され、“イソプロピル”など個々の分枝鎖アルキル基について 述べたものは分枝鎖形のみに特定される。同様な取決めが他の基にも適用され、 たとえばハロ（１〜４Ｃ）アルキルには１−ブロモエチルおよび２−ブロモエチ ルが含まれる。 Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^fおよびＡＲにおけるアルキル、フェニル（およびフェニル含 有部分）およびナフチル基、ならびにヘテロアリール環（単環または二環）の環 炭素原子に対する任意置換基には、以下のものが含まれる：ハロ、（１〜４Ｃ） アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモ イル、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４ Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_q−（ここでｑは０、１ま たは２である）、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４ Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾ イル、フェニル（ハロ、（１〜４Ｃ）アルコキシまたはシアノから選択される最 高３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、フラン、ピロール、ピラ ゾール、イミダゾール、トリゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソ オキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒド ロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ（１〜４Ｃ ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ニ トロ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ（１〜４Ｃ） アルキル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、アミノスルホニル、（１〜４ Ｃ）アルキ ルアミノスルホニル、およびジ−（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノスルホニル。 Ｒ¹¹、Ｒ^fおよびＡＲにおけるフェニルおよびナフチル基、ならびにヘテロアリ ール環（単環または二環）は、環炭素原子において、上記の具体的な任意置換基 リストから独立して選択される置換基でモノ−またはジ置換されていてもよい。 Ｒ⁷がテトラゾールである場合の、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ^fおよびＡＲにおけるヘテロ アリール基中の、ならびにＣＹにおける窒素含有環中の、環窒素原子（これらは 第四級化することなく置換されていてもよい）に対する具体的な任意置換基には 、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニルお よび（１〜４Ｃ）アルカノイルが含まれる。 ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ;(１〜４Ｃ)アルキ ルの例には、メチル、エチル、ならびにプロピルおよびイソプロピルが含まれ； （１〜６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペ ンチルおよびヘキシルが含まれ；（１〜１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよ びノニルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチ ルアミノおよびプロピルアミノが含まれ；ジ−（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ の例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、 Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれ；（１〜４Ｃ ）アルキルＳ(Ｏ)_q−（ここでｑは０、１または２である）の例には、メチルチ オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル およびエチルスルホニルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例 には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホ ニルオキシが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオおよびエ チルチオが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニ ルおよびエチルスルホニルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオ キシの例には、メチルアミノカルボニルオキシおよびエチルアミノカルボニルオ キシが含まれ；（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルの例に は、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含ま れ；（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル 、エ トキシメチルおよび２−メトキシエチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシカル ボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカ ルボニルが含まれ；（２〜４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセチルオキシ およびプロピオニルオキシが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシの例には、メトキ シ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；（１〜６Ｃ）アルコキシおよび（１〜 １０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキ シが含まれ；ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエト キシおよび３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ− （２〜６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシおよび２−エチル アミノエトキシが含まれ；ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アル コキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシおよび２−ジエチルアミノエトキ シが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシおよび（１〜６ Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メ トキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび３−メトキシプロポキシが含まれ ；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ の例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ） エトキシ、３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシおよび２−（２−エトキシ エトキシ）エトキシが含まれ；（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１〜６ Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオ ニルアミノが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メト キシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１〜４ Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセ トアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−（ここでｐは１または２である）の例に は、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニル アミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p （（１〜４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（ここでｐは１または２である）の例には、メ チルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチル スルフィニル）エチルアミノおよび２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含 ま れ；フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−（ここでｐは１または２であ る）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチ ルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p（（１〜 ４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（ここでｐは１または２である）の例には、トリフルオ ロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチル アミノが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、 メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルおよびエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが 含まれ；ジ−(１〜４Ｃ)アルコキシホスホリルの例には、ジ−メトキシホスホリ ル、ジ−エトキシホスホリルおよびエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ； ２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシ カルボニル）エテニルおよび２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２ −シアノ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２− メチルエテニルおよび２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１〜 ４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカル ボニル）エテニルおよび２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；ベ ンジルオキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベン ジルオキシエチルが含まれ；フェニル（１〜４Ｃ）アルキルの例には、ベンジル およびフェネチルが含まれ；フェニルＳ(Ｏ)_q−（ここでｑは０、１または２で ある）の例には、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニル スルホニルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカル バモイルおよびエチルカルバモイルが含まれ；ジ−（（１〜４Ｃ）アルキル）カ ルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイルおよびジ（エチル）カルバモイ ルが含まれ；（３〜４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレンまたはテトラメチ レンであり；（２〜４Ｃ）アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれ； （２〜４Ｃ）アルキニルの例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれ；（ １〜４Ｃ）アルカノイルおよび（１〜６Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、 アセチルおよびプロピオニルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル の例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチルおよび１ −（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１ 〜４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１ −（メトキシイミノ）エチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ヒ ドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルの例には 、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３− ヒドロキシプロピルが含まれ；ハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル 、１−ハロエチル、２−ハロエチルおよび３−ハロプロピルが含まれ；ニトロ（ １〜４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエ チルおよび３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例には 、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピ ルが含まれ；シアノ（１〜４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノ エチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれ；（１〜４Ｃ）ア ルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンア ミドが含まれ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノ スルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれ；ジ−（１〜４Ｃ）アルキル アミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホ ニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれる。 薬剤学的に許容しうる適切な塩類には、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸 塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ならびに リン酸および硫酸により形成される塩類が含まれる。他の態様においては、適し た塩類はたとえば以下の塩基塩である：アルカリ金属、たとえばナトリウムの塩 、アルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムの塩、有機アミン 、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチル ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン 、またはアミノ酸、たとえばリシンの塩。荷電した官能基の数、およびカチオン またはアニオンの原子価に応じて、１より多いカチオンまたはアニオンがありう る。薬剤学的に許容しうる好ましい塩はナトリウム塩である。 ただし、製造中に塩の単離を容易にするためには、薬剤学的に許容しうるか否 かにかかわらず、選ばれた溶媒中における溶解度が低い塩類ほど好ましいであろ う。 式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を与 えるプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物 のインビボ加水分解性エステルが含まれる。 カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解 性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて母体である酸ま たはアルコールを生成する、薬剤学的に許容しうるエステルである。カルボキシ に適した薬剤学的に許容しうるエステルには、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエ ステル、たとえばメトキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメ チルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル 、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステ ル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレ ン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン− ２−オニルメチルエステル；および（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエ チルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明 化合物のいずれのカルボキシ基においても形成できる。 ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、エ ステルのインビボ加水分解の結果、母体ヒドロキシ基を与える無機エステル、た とえばリン酸エステル、ならびにα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連 化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメ トキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロ キシにつき選択されるインビボ加水分解性エステルには、アルカノイル、ベンゾ イル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチ ル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカル バモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（ カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチ ルが含まれる。 本発明化合物はフラノン環の５−位にキラル中心をもつ。式（ＩＡ）の５（Ｒ ）鏡像異性体は薬剤学的に活性な鏡像異性体である： 本発明は、純粋な５（Ｒ）鏡像異性体またはジアステレオ異性体、５（Ｒ）お よび５（Ｓ）鏡像異性体またはジアステレオ異性体の混合物、たとえばジアステ レオ異性体のラセミ混合物または均等な混合物を包含する。５（Ｒ）と５（Ｓ） の混合物を用いる場合、同重量の５（Ｒ）化合物と同じ効果を達成するためには より多量（鏡像異性体またはジアステレオ異性体の比率による）を必要とするで あろう。 −Ａ−Ｂ−が式＞ＣＨＣＨ₂−のものである場合（すなわち環が３，４−ジヒ ドロフラノン環である場合）、３−位にもキラル中心がある。本発明は３Ｒおよ び３Ｓ両方のジアステレオ異性体に関する。 さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は他のキラル中心をもつ場合があり、ある 種の式（Ｉ）の化合物は１またはそれ以上のレギオ異性体（regioisomer）とし て存在する場合がある。本発明は抗菌活性をもつこのような光学異性体、ジアス テレオ異性体およびレギオ異性体をすべて包含すると解すべきである。 本発明は抗菌活性をもつ式（Ｉ）の化合物の互変異性体形のすべてに関する。 ある種の式（Ｉ）の化合物は溶媒和されていない形のほか、溶媒和された形、 たとえば水和された形で存在する可能性があることも、理解すべきである。本発 明は抗菌活性をもつこのような溶媒和された形をすべて包含すると解すべきであ る。 本発明の好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物 ｛式中、 Ｒ¹は、ヒドロキシ、または式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルもしくは −ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルのものであり、ここでｎは０、１または２ であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはメチルであり； ＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、または＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−の ものであり（＞は２本の単結合を表す）； Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂または−ＮＲ⁷であり； ここでＲ⁷は、水素、２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテニル、２ −(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニル、または所望により置換さ れた以下のもの：フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、五もしくは六員ヘ テロアリール、ナフチル、または５／６もしくは６／６二環式ヘテロアリール環 系であり、ここでヘテロアリール環系はＮＲ⁷中の窒素に環炭素原子により結合 しており； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁰ＣＯ−またはＲ¹⁰ＳＯ₂−のものであり、 ここでＲ¹⁰は、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アル キル）アミノ、または（１〜６Ｃ）アルキルであり［ここで（１〜６Ｃ）アルキ ルは所望により以下の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、シアノ、（１〜 ６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ） アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル −Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ− 、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p（（１〜４Ｃ）アルキル）ＮＨ−、ホスホノ、 （１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、ジ−（１〜４Ｃ）アルコキ シホスホリル、または（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p；これらにおいてｐは１ま たは２である］； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹¹Ｃ(Ｏ)Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルのものであり、ここで Ｒ¹¹は所望により置換された五または六員ヘテロアリール、所望により置換され たフェニル、または所望により置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹²Ｏ−のものであり、ここでＲ¹²は所望により置換され た（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、 Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、またはＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−のものであ り、ここでＲ^aは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ^bは水素もしくは（１〜６ Ｃ）アルキルであるか、またはＲ^aとＲ^bは一緒に（３〜４Ｃ）アルキレン鎖を形 成し、Ｒ^cは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、 （１〜６Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル アミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６ Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、 （１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキ ルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^dは（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロ キシまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^eは水素または（１〜６Ｃ）アル キルであり、Ｒ^fは（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘ テロアリールであり、Ｒ^gは水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり、ここでｍは ０または１であり、Ｒ¹³はフルオロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜 ４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ シであり（ただし、ｍが０である場合は、Ｒ¹³はフルオロまたはヒドロキシでは ない）、Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＞Ｘ−Ｙ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである｝ およびその薬剤学的に許容しうる塩類が提供される。 上記の好ましい本発明の態様において、“五または六員ヘテロアリール”およ び“ヘテロアリール環（単環）”の具体例は、イミダゾール、トリゾール、ピリ ミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾ ール、チアゾールおよびチオフェンである。 同様に上記の好ましい本発明の態様において、“５／６または６／６−二環式 ヘテロアリール環系”および“ヘテロアリール環（二環）”の具体例は、ベンゾ フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソチアゾール、ベン ゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミ ダゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよ びナフチリジンである。 同様に上記の好ましい本発明の態様において、Ｒ⁷、Ｒ¹¹またはＲ¹²における アルキル基およびフェニル基、ならびにヘテロアリール環（単環または二環）中 の環炭素原子に対する具体的置換基には、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロ キシ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ（（１〜 ４Ｃ）アルキル）カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（１〜 ４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜４Ｃ）アル キルＳ(Ｏ)_p（ここでｐは０、１または２である）、カルボキシ、（１〜４Ｃ） アルコキシカルボニル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（ １〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイル アミノ、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４ Ｃ）アルコキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル 、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ（１〜４Ｃ ）アルキル、シアノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミ ドおよび（１〜４Ｃ）アルキルアミノスルホニルが含まれる。 本発明のさらに好ましい態様においては、上記の好ましい本発明の態様に定義 した式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ¹⁰が（１〜６Ｃ）アルキルである場合にこれ がさらに所望により（１〜６Ｃ）アルコキシおよびベンジルオキシで置換されて いてもよい化合物；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類が提供される。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容 しうる塩類であって、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ＹおよびＲ¹〜Ｒ⁵ならびに上記の 他の任意置換基が本明細書に開示された意味、または以下のいずれかの意味をも つ化合物を含む： （ａ）好ましくは、Ｒ¹は式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルのものである 。 最も好ましくは、Ｒ¹はアセトアミドである。 （ｂ）好ましくは、Ｒ²およびＲ³のうち一方は水素であり、他方はフルオロであ る。 （ｃ）好ましくは、＞Ａ−Ｂ−は式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のもので ある。 （ｄ）好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素である。 （ｅ）好ましくは、ＤはＯ、Ｓまたは式−ＮＲ⁷のものである。 （ｆ）Ｒ⁷およびＲ¹¹におけるフェニル、およびヘテロアリール環（単環または 二環）系中の炭素原子に対する好ましい置換基には、ハロ、（１〜４Ｃ） アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル Ｓ(Ｏ)_p−および（１〜４Ｃ）アルコキシが含まれる。 （ｇ）Ｒ¹¹における（１〜６Ｃ）アルキルに対する好ましい任意置換基は、ヒド ロキシ、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ ）アルキル）アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p（ここでｐは１また は２である）、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜 ４Ｃ）アルコキシ、ピペラジノまたはモルホリノである。 （ｈ）Ｒ¹²における（１〜６Ｃ）アルキルに対する好ましい任意置換基は、ヒド ロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、シアノ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキ ルアミノ、ジ（（１〜２Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ (Ｏ)_p（ここでｐは１または２である）である。 （ｉ）好ましくは、Ｒ⁷における５／６または６／６−二環式環系は置換されて いない。 （ｊ）好ましくは、Ｒ¹¹における五または六員ヘテロアリール環は置換されてい ない。 （ｋ）好ましくは、Ｒ¹¹における五または六員ヘテロアリールはピリジルまたは イミダゾール−１−イルである。 （ｌ）好ましくは、Ｒ¹²は（１〜６Ｃ）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ¹² はメチルまたはｔ−ブチルである。 （ｍ）好ましくは、Ｒ¹³はシアノまたはフルオロである。 （ｎ）好ましくは、Ｒ¹⁴は水素である。 （ｏ）好ましくは、Ｒ⁷は水素、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリ ル、トリアゾリル、または式Ｒ¹⁰ＣＯ−のものである。 （ｐ）好ましくは、Ｒ¹⁰はヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル キル、ジメチルアミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル オキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジルオキシ（１〜６Ｃ）アルキル、 （１〜５Ｃ）アルコキシまたは２−シアノエチルである。 （ｑ）より好ましくは、Ｒ¹⁰はヒドロキシメチル、メチル、ジメチルアミノメチ ル、アセトキシメチル、メトキシ、ｔ−ブトキシまたは２−シアノエチル である。より好ましくは、Ｒ⁷は水素、ピリジル、ピリミジル、トリアゾ リル、イミダゾリル、ベンジル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル ボニル、ヒドロキシアセチル、ジメチルアミノアセチルまたはメタンスル ホニルである。 （ｒ）より好ましくは、Ｒ¹⁰はヒドロキシメチル、メチル、ベンジルオキシメチ ル、アセトキシメチル、メトキシまたはｔ−ブトキシである。より好まし くは、Ｒ⁷は水素、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、イミダゾリル 、ベンジル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ アセチル、ジメチルアミノアセチルまたはメタンスルホニルである。 （ｓ）最も好ましくは、Ｒ¹⁰はメチル、メトキシ、ｔ−ブトキシまたはヒドロキ シメチルである。最も好ましくは、Ｒ⁷は水素、メタンスルホニル、メト キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシアセチルであ る。 （ｔ）好ましくは、ＸＹは＞Ｃ＝ＣＨ−である。 したがって特に好ましい化合物は、上記のさらに好ましい本発明の態様に定義 したものであって、Ｒ¹が式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルのものであり ；＞Ａ−Ｂ−が式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものであり、かつＤがＯ 、Ｓまたは式−ＮＲ⁷のものである化合物；およびその薬剤学的に許容しうる塩 類である。 上記の特に好ましい化合物のうち殊に好ましい本発明化合物は、式（Ｉ）にお いてＲ¹がアセトアミドであり；＞Ｘ−Ｙ−が式＞Ｃ＝ＣＨ−のものであり；Ｒ² およびＲ³のうち一方が水素、他方がフルオロであり；＞Ａ−Ｂ−が式＞Ｃ＝Ｃ Ｈ−のものであり；Ｒ⁴およびＲ⁵が水素であり；ＤがＯ、Ｓまたは式−ＮＲ⁷の ものであり；Ｒ⁷が水素または式Ｒ¹⁰ＣＯ−のものであり；Ｒ¹⁰がヒドロキシ（ １〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルキルま たは（１〜５Ｃ）アルコキシである化合物；ならびにその薬剤学的に許容しう る塩類である。 さらに特に好ましい本発明化合物は、上記に殊に好ましい化合物として定義し たものであって、ただしＲ²およびＲ³が両方とも水素である化合物；ならびにそ の薬剤学的に許容しうる塩類である。 本発明の具体的化合物は以下のものである： ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−１,２, ５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒドロフラン−２(３Ｈ) −オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１,２,５,６−テトラヒドロピリド− ４−イル］フェニル）ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−メトキシカルボニル−１,２,５, ６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オ ン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−(４−［１−メチルスルホニル−１,２,５,６− テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル)ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ヒドロキシアセチル−１,２,５, ６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒドロフラン−２(３Ｈ)−オ ン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−１,２, ５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１,２,５,６−テトラヒドロピリド− ４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−メチルスルホニル−１,２,５,６ −テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２（５Ｈ）−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ヒドロキシアセチル−１,２,５, ６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−アセチルオキシメチルカルボニル −１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ) −オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ジメチルアミノアセトキシメチル カルボニル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン −２（５Ｈ）−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−メトキシエチルカルボニルオキシ アセチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン− ２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ヒドロキシアセチルオキシアセチ ル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ )−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−｛４−ピリジル｝−１,２,５,６ −テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２（５Ｈ）−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−｛２−ピリジル｝−１,２,５,６ −テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−[１−ベンゾイルオキシアセチル−１,２ ,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル]フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−｛ピリミド−２−イル｝−１,２, ５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２（５Ｈ）−オン ； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［２,３−ジヒドロピラン−４−イル］ フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［２,３−ジヒドロチオピラン−４−イ ル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［２,３−ジヒドロピラ ン−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［２,３−ジヒドロチオ ピラン−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［１−ｔ−ブトキシカル ボニル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２( ５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［１,２,５,６−テトラ ヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［１−アセチルオキシメ チルカルボニル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フ ラン−２(５Ｈ)−オン； ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（３−フルオロ−４−［１−ヒドロキシアセチ ル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ )−オン； またはその薬剤学的に許容しうる塩類。 他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しう る塩の製造方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物： ［式中、Ｒ²〜Ｒ⁵および＞Ｘ−Ｙ−は前記に定義したものであり、Ｒ²⁰はＲ¹ま たは保護されたＲ¹であり、＞Ａ₁−Ｂ₁−は＞Ａ−Ｂ−または保護された＞Ｃ(Ｏ Ｈ)ＣＨ₂−であり、Ｄ₁は官能基が所望により保護されたＤである］の化合物を 脱保護し、次いで必要ならば薬剤学的に許容しうる塩を形成することにより製造 できる。 保護基は、適宜、当該保護基の除去のための文献記載の、または当業者に既知 の好都合な方法で除去でき、そのような方法はその分子中の他の基の妨害を最小 限にして保護基を除去しうるように選ばれる。 保護基の具体例を便宜上、以下に示す。“低級”は、それを付した基が好まし くは１〜４個の炭素原子をもつことを表す。これらの例がすべてではないことは 理解されるであろう。以下に保護基除去方法の具体例が挙げてある場合、これら もすべてではない。具体的に述べてない保護基および脱保護方法の使用も、もち ろん本発明の範囲に含まれる。 カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコール 、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（それらのアルコールま たはシラノールは、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む）。 カルボキシ保護基の例には以下のものが含まれる：直鎖または分枝鎖（１〜１ ２Ｃ）アルキル基（たとえばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級 アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル） ；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピ オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級 アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば１−メトキシカルボニル オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル 基（たとえばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル 、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（たとえ ばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル） シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ ）アルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル）。 カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸−、金属−または 酵素−触媒加水分解が含まれる。 ヒドロキシ保護基の例には以下のものが含まれる：低級アルケニル基（たとえ ばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボ ニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル 基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基 （たとえばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（たとえばトリメチルシリル、ｔ− ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル 基（たとえばベンジル）；およびトリアリール低級アルキル基（たとえばトリフ ェニルメチル）。 アミノ保護基の例には以下のものが含まれる：ホルミル、アラルキル基（たと えばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばｐ−メトキシベンジル、ニトロベン ジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ−ｐ −アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（たとえ ばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばア リルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベン ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキ ルシリル（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アル キリデン（たとえばメチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。 ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適切な方法には、たとえばｏ− ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については酸−、金属−または酵素− 触媒加水分解、シリル基、フルオリドなどの基については光分解が含まれる。 アミド基の保護基の例には以下のものが含まれる：アラルコキシメチル（たと えばベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチ ル（たとえばメトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリア ルキル／アリールシリル(たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル);トリアルキル／アリールシリルオキシメチル （たとえばｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリ ルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（たとえば４−メトキシフェニル） ；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（たとえば２，４−ジメトキシフェニル） ；４−アルコキシベンジル（たとえば４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（ア ルコキシ）ベンジル（たとえば２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；および１− アルケニル（たとえばアリル、１−ブテニル、および置換ビニル、たとえば２− フェニルビニル）。 アラルコキシメチル基は、アミド基を適切な塩化アラルコキシメチルと反応さ せることによりアミド基に導入でき、接触水素化により除去できる。アルコキシ メチル、トリアルキル／アリールシリルおよびトリアルキル／シリル基は、アミ ドを適切な塩化物と反応させることにより導入でき、酸で、またはシリル含有基 の場合はフッ化物イオンで除去できる。アルコキシフェニルおよびアルコキシベ ンジル基は、適切なハロゲン化物でアリール化またはアルキル化することにより 導入し、硝酸アンモニウムセリウム（IV）で酸化することにより除去するのが好 都合である。最後に、１−アルケニルは、アミドを適切なアルデヒドと反応させ ることにより導入でき、酸で除去できる。 保護基の他の例については、この課題に関する多数の一般的文献、たとえば“ Protective Groups in Organic Synthesis”,Theodora Green（出版社：ジョン ・ワイリー・アンド・サンズ）を参照されたい。 本発明の他の態様においては、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにその 薬剤学的に許容しうる塩類は、以下により製造できる： ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の化合物中の置換基を修飾するか、または他 の置換基を導入する； ｂ）Ｒ²⁰が式-ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキル（式中のｎは１または２であ る）のものである場合、ｎが０である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を酸化す るか、ｎが２であるときはｎが１である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を酸化 する； ｃ）Ｒ²⁰が式-ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜 ４Ｃ）アルキルのものであり、かつ＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝Ｃ−、＞ＣＨＣＨ₂− 、または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である場合、式（III）の化合物を式（Ｉ Ｖ）の化合物と反応させる： ｄ）Ｒ²⁰がヒドロキシであり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である場合： (ｉ)式（Ｖ）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、また は保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応さ せる： (ii)式（Ｖ）の化合物を、式（ＶII）の化合物と反応させる： ｅ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−である場合、式（ＶIII）の化合物を式（Ｉ Ｘ）の化合物と反応させる： ｆ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞ＣＨＣＨ₂−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−で ある場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり 、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である化合物を接触水素化する； ｇ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−で ある場合、式（Ｘ）の化合物から水、またはＨＯＣＯＲ²³、またはＨＯＳＯ₂Ｒ^{2 4} の要素を脱離させる： ｈ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨ＝ＣＨ−で ある場合、式（Ｘ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ(ＯＲ²⁵)−ＣＨ₂−である化合物 から水、ＨＯＣＯＲ²³、またはＨＯＳＯ₂Ｒ²⁴の要素を脱離させる； ｉ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ＝ＣＨ−であ る場合、式（ＸＩ）の化合物からＰｈＳＯＨを脱離させる： ｊ）ＤがＮＲ⁷であり、Ｒ⁷がＲ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹⁰Ｓ(Ｏ)_n−、またはＲ¹⁰ＣＳ− である場合、式（ＸII）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂− 、または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である化合物を、それぞれｎが２である 式（ＸIII）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物と反応させる： ｋ）Ｒ²⁰が式−Ｎ(ＣＯ₂Ｒ²⁶)ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのものである場合、 Ｒ¹またはＲ²⁰がヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から；［こ れらにおいて、Ｒ²〜Ｒ⁵は前記に定義したものであり、Ｒ¹⁹は−Ｃ(＝Ｏ)（１〜 ４Ｃ）アルキルまたは−Ｓ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ²¹は水素また は（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ²²は保護基であり、Ｒ²³は（１〜４Ｃ）アル キルであり、Ｒ²⁴は所望により置換されたフェニル基であり、Ｒ²⁵は水素、（１ 〜５Ｃ）アルカノイルまたはアリールスルホニルであり、Ｒ²⁶は（１〜４Ｃ）ア ルキルまたはベンジルであり；別途記載しない限り、ｎは０、１または２であり ；Ｌ¹、Ｌ²およびＬ^4aは脱離基であり、Ｌ^4bは脱離基であり（たとえば（１〜４ Ｃ）アルコキシ）、Ｌ³はヨードまたはトリフラート（triflate）脱離基であり 、Ｌ⁴はヒドロキシまたは脱離基であり、Ｚはトリアルキルスズ残基、ボロネー ト酸（boronate acid）もしくはエステル残基、またはモノハロゲン化亜鉛であ る］次いで必要ならば： ｉ）保護基がある場合はそれらを除去し； ii）薬剤学的に許容しうる塩を形成する。 置換基を他の置換基に変換する方法は当技術分野で知られている。たとえばア ルキルチオ基を酸化してアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に、 シアノ基を還元してアミノ基に、ニトロ基を還元してアミノ基に、ヒドロキシ基 をアルキル化してメトキシ基にするか、ブロモ基をアルキルチオ基に変換し、ま たはカルボニル基をチオカルボニル基に変換する（たとえばローソン（Lawsson ）試薬を用いて）ことができる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ¹またはＲ²⁰が−ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ） アルキルである化合物は、チオ基からスルフィニルまたはスルホニル基への酸化 につき当技術分野で知られている標準試薬で式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を 酸化することにより製造できる。たとえばチオ基はｍ−クロロペルオキシ安息香 酸などの過酸で酸化してスルフィニル基にすることができ、過マンガン酸カリウ ムなどの酸化剤はチオ基をスルホニル基に変換するであろう。式（Ｉ）または（ ＩＩ）においてＲ¹またはＲ²⁰が−ＮＨＳ（１〜４Ｃ）アルキルである化合物は 、式（III）の化合物を（１〜４Ｃ）アルキルＳＣｌなどの試薬と反応させる ことにより製造できる。 式（III）の化合物中のアミノ基をアセチル化するか、またはそれをスルホン アミド基に変換するための標準的反応条件は当技術分野で知られている。たとえ ばショッテン−バウマン法によりアミノ基をアセチル化してアセトアミド基を得 ることができる；式（III）の化合物と無水酢酸を、水酸化ナトリウム水溶液お よびＴＨＦ中において、０〜６０℃、好ましくは０℃と周囲温度の間で反応させ る。好ましくはこのアシル化は、式（IIIＡ）の化合物（後記）の接触水素化に 続いてその場で、水素化を無水酢酸の存在下に行うことにより実施される。 式（III）の化合物は、たとえば式（III）の化合物を塩化スルホニルと反応さ せることにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ¹またはＲ²⁰が（１〜４Ｃ ）アルキルＳＯ₂ＮＨ−である化合物に変換できる。たとえば式（III）の化合物 と塩化メシルを、ピリジンなどの緩和な塩基中で反応させることによる。 あるいは、式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ¹またはＲ²⁰が（１〜４Ｃ）ア ルキルＳＯ₂ＮＨ−または（１〜４Ｃ）アルキルＳＯＮＨ−である化合物は、式 （III）の化合物を式（ＩＶ）においてＬ¹がフタルイミド基である化合物と反応 させることにより製造できる。 式（ＩＶ）においてＬ¹がフタルイミド基である化合物は、式（ＩＶＡ）の化 合物： を、チオ基からスルフィニルまたはスルホニル基への変換につき知られている標 準的酸化剤で酸化することにより製造できる。 式（ＩＶＡ）の化合物は、フタルイミドを塩化アルキルチオ（（１〜４Ｃ）ア ルキルＳＣｌ）と反応させることにより製造できる。 式（III）の化合物は、式(IIIＡ)の化合物を還元することにより製造できる： 式中、Ｒ²〜Ｒ⁵は前記に定義したものであり、＞Ａ₁−Ｂ₁−は＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ ＣＨＣＨ₂−、または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である。 適した還元剤には、トリエチルアミン／硫化水素、トリフェニルホスフィンお よび亜リン酸エステルが含まれる。より具体的には、式（IIIＡ）の化合物を１ ，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン溶媒中でＰ(ＯＭｅ)₃の存在下に、次 いで６Ｎ塩酸中で加熱することにより、式（III）の化合物に変換できる。アジ ドからアミンへの還元の詳細についてはさらに米国特許第4,705,799号を参照さ れたい。式（IIIＡ）の化合物をその場でＤＭＦ中の無水酢酸により還元して、 式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に変換することができる。 式（IIIＡ）の化合物は、式（IIIＢ）の化合物： （式中、Ｒ²⁶はメシルオキシまたはトシルオキシである）をアジド源と反応させ ることにより製造できる。たとえば式（IIIＢ）をＤＭＦなどの不活性溶媒中で 、周囲温度から１００℃まで、普通は７５〜８５℃の温度範囲において、ナトリ ウムアジドと反応させることによる。式（IIIＢ）の化合物は、式（Ｉ）または （ＩＩ）においてＲ¹またはＲ²⁰がヒドロキシである化合物のヒドロキシ基を、 当技術分野で知られている標準法によりトシルオキシまたはメシルオキシ基に変 換することによって製造できる。たとえば式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と塩 化トシルまたは塩化メシルを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの緩和な塩 基の存在下で反応させることによる。 あるいは式（III）の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ²⁰がアミ ノである化合物の製造につき前記または後記で用いたものと同様な方法で製造で きる。 式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物を、強塩基、たとえばリチウムヘキサメチルジシ ラジドまたはリチウムジイソプロピルアミド中で互いに反応させるのが好都合で ある。この反応は、脱プロトン化のために、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロ フラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピ レン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮＭＰ中において、−７８〜−５０℃の温度で実施 するのが好都合である。Ｒ²¹に適した基には、水素、メチルおよびエチル、Ｌ² に適した基には、ヨードおよびトシルオキシが含まれる。 アルキル化による中間生成物を、水性酸、たとえば５Ｎ塩酸中で、テトラヒド ロフランなどの補助有機溶媒と共に加熱することにより環化して、式（Ｉ）また は（ＩＩ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−であり、かつＲ¹またはＲ²⁰がヒ ドロキシである最終生成物にする。 式（Ｖ）と（ＶII）の化合物を、前記のようにリチウムジイソプロピルアミド またはリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下で互いに反応させるのも好都合 である。この反応の単離生成物は、この中間生成物を溶媒としての水性酸中で加 熱することにより環化して、式（ＩＩ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−で あり、かつＲ²⁰が−ＯＲ²²である化合物にすることができる。Ｒ²²がベンジルま たはこれに類する保護基であり、かつ＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞ＣＨＣＨ₂−である場合 、ＯＲ²²は当技術分野で知られている方法で水素化することにより脱保護でき、 ＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−である場合、たとえばギ酸アンモニウムを用いる転 移水素化により脱保護できる。 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＡ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と結合させる ことにより製造するのが好都合である： これらの式中、Ｒ²〜Ｒ⁵、Ｒ²¹、Ｌ³、ＺおよびＤ₁は、前記に定義したものであ る。 Ｚがトリアルキルスズであり、Ｌ³がトリフラートである式（ＶＡ）と（ＩＸ ）の化合物の反応は、パラジウム（０）触媒、たとえばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄またはＰ ｄ（ｄｂａ）₃の存在下に、０〜１１５℃の温度で実施するのが好都合である。 好ましくはトリアルキルスズ基はトリメチルスズである。 Ｚがボロネート酸またはエステルである場合、反応はスズキ（Suzuki）反応に つき知られている条件下で、すなわちパラジウム（０）触媒、たとえばＰｄ(Ｐ Ｐｈ₃)₄またはＰｄ(ｄｂａ)₃の存在下に、水混和性有機溶媒、たとえばジメチル ホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン中で、かつ水に添加した緩和な塩 基、たとえば酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下に実施できる。 次いで反応物を８０℃に加熱する。あるいは、塩基の代わりに酸化銀を使用でき 、この場合、反応はより低い温度で実施できる。好ましくはＬ³はヨードである 。適したボロネートエステルには、低級アルキルエステルおよび環状ボロネート エステルが含まれる。 Ｚがモノハロゲン化亜鉛である式（ＶＡ）と（ＩＸ）の化合物の反応は、パラ ジウム（０）触媒、たとえばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄またはＰｄ(ｄｂａ)₃の存在下に、 不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、トルエンまたはアセトニトリル中で 、周囲温度から還流温度までの温度範囲において実施するのが好都合である。 Ｚがトリメチルスタンニルである式（ＶＡ）の化合物は、Ｚがヨードまたはブ ロモである式（ＶII）の化合物を不活性溶媒中でパラジウム（０）触媒の存在下 にヘキサメチルジスタンナンと反応させることにより、あるいは国際特許出願公 開第WO 9413649号に記載のものと同様な方法を用いることにより製造できる。Ｚ が（ＶＢ）のように環状ボロネートエステルである式（ＶＡ）の化合物： は、Ｚがヨードまたはブロモである式（ＶＡ）の化合物を、ＤＭＳＯなどの極性 溶媒中において、ＰｄＣｌ₂(ｄｐｐｆ)などの適したパラジウム触媒、酢酸カリ ウム、およびジボロンのピナコールエステルで順に処理することにより製造でき る（たとえばJ．Org．Chem．,1995，60，7508-7510参照）。 Ｚがモノハロゲン化亜鉛である式（ＶＡ）の化合物は、Ｚがヨードまたはブロ モである適切な式（ＶＡ）の化合物を、反応性形態の亜鉛、たとえば亜鉛−銅結 合により活性化した亜鉛末と（Tet．Lett．1988，5013）、またはハロゲン化亜 鉛およびリチウムナフタレニアリドと（J．O．C．56，1445,(1991)）反応させる ことにより製造できる。 式（ＩＸ）においてＤ₁がＲ¹⁰ＣＯＮ−、ＳまたはＯであり、かつＬ³がトリフ ラートである化合物は、式（ＩＸＡ）の化合物を、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で 低温、たとえば−７８℃においてリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次い でＮ−フェニルトリフラミド（triflamide）で処理することにより製造できる( たとえばSynthesis，993-995（1991）に記載の方法を参照)。 あるいは、式（ＩＸ）においてＬ³がヨードである化合物は、式（ＩＸＡ）の 化合物のヒドラゾンをトリエチルアミンの存在下にヨウ素で処理することにより 製造できる（たとえばTet．Letts．,24，1605-1608（1983）に詳述された方法を 参照）。 Ｄ₁がＮＲ⁷であり、Ｒ⁷がＲ¹⁴ＣＨ(Ｒ¹³)(ＣＨ₂)_m−、または所望により置換 されたフェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、五もしくは六員ヘテロアリー ル、ナフチル、または５／６もしくは６／６−二環式ヘテロアリール環系である 式（ＩＸ）の化合物および他の中間体は、適切なアルキル−、アリール−、ヘテ ロアリール−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキル−アミンから ピペリドン環を形成することにより製造できる。これらのアミンをアクリル酸エ チルと反応させて対応するジエチルアリールアミノ−β，β'−ジプロピオナー トにし、これをディークマン条件下で環化して対応するピペリドンβ−ケトエス テルにし、次いで酸中での加熱により脱カルボキシル化することができる（J．C hem．Soc．,5110-5118（1962）に記載の方法を参照）。 あるいは、Ｒ⁷がヘテロアリールである式（ＩＸ）化合物および他の中間体は 、脱離基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードを含む適切に置換された複素環 式化合物と適切な４−ピペリドンを、高温で不活性溶媒中において、所望により 酸捕獲剤を用いて反応させることにより製造できる。 式（ＶIII）と（ＩＸ）の化合物の反応は、式（ＶＡ）と（ＩＸ）の化合物（ ただしＺはトリアルキルスズまたはボロネート酸もしくはエステルである）の反 応につき記載したものと同様な方法で実施するのが好都合である。式（ＶIII） の化合物は、Ｚがヨードまたはブロモである対応する化合物から、式（ＶＡ）化 合物の製造につき記載したものと同様な方法で製造できる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が式＞ＣＨＣＨ₂−のものであ る化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ＝ＣＨ−である 化合物から、適した触媒、たとえばカーボン上パラジウムを用いて、適切な不活 性または酸性溶媒、たとえば酢酸中で、接触水素化することにより製造できる。 式（Ｘ）の化合物を脱水して、式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ａ₁−Ｂ₁− が式＞Ｃ＝ＣＨ−のものである化合物にする反応は、ポリリン酸、トリフルオロ 酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ｐ−ヒドロキシトシル、硫酸、塩化チオニルなど の物質を用いて、トルエンなどの不活性溶媒中において高温で実施できる。基Ｒ²⁰ の適切な保護が適宜必要であろう。Ｒ²⁰がヒドロキシである式（Ｘ）の化合物は 、式（ＶＩ）または（ＶII）の化合物と式（ＸＡ）の化合物： を、式（Ｖ）と（ＶＩ）または（ＶII）の化合物の反応につき記載したものと同 様な方法で反応させることにより製造できる。次いでヒドロキシ基Ｒ²⁰を、式（ III）の化合物の製造につき記載したと同様にアミンに変換した後、他のＲ²⁰の 基に変換できる。 式(ＸＡ)の化合物は、式(ＸＢ)の化合物を脱保護することにより製造できる： 式中のＲ²〜Ｒ⁵およびＤ₁は前記に定義したものである。脱保護は、水性鉱酸、 たとえば２〜３Ｎ塩酸中で還流することにより製造するのが好都合である。 式（ＸＢ）においてＲ²⁵が（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアリールスルホニ ルである化合物は、式（ＸＢ）においてＲ²⁵が水素である化合物をアシル化また はスルホニル化することにより製造できる。たとえば後者の化合物と適切なハロ ゲン化アシルまたは塩化スルホニルを、ピリジンなどの緩和な塩基の存在下で反 応させることによる。 式（ＸＢ）においてＲ²⁵が水素である化合物は、式（ＸＣ）の化合物から調製 したグリニャール試薬または亜鉛／リチウム試薬： （式中のＬ⁵はヨードまたはブロモである）を、式（ＩＸＡ）の化合物と反応さ せることにより製造できる。一般にグリニャール種またはリチウム有機金属種は 式（ＸＣ）の化合物から当技術分野で知られている標準法により調製できる。有 機金属種の調製は、普通は不活性溶媒、たとえばエーテルまたはテトラヒドロフ ラン中で実施される。これらの溶液を低温、たとえば−５０〜−７０℃に冷却し 、式（ＩＸＡ）の化合物の溶液を添加し、次いで周囲温度にまで昇温させて反応 を完結させる。より好ましくは、亜鉛有機金属種を式（ＸＣ）の化合物から、こ の化合物と活性化した金属亜鉛を不活性溶媒中で反応させ（J．Org．Chem．,56, 1445（1996）またはTet．Lett．,5013（1988））、得られた溶液と式（ＩＸＡ） の化合物の溶液を−３０〜０℃の温度で反応させることにより調製する。 式（Ｘ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ(ＯＲ²⁵)ＣＨ₂−である化合物は、式（Ｘ ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である化合物と同様な方法で、＞Ｘ−Ｙ −が＞Ｃ(ＯＲ²⁵)ＣＨ₂−である適切な中間体から製造できる。後者の化合物は 、＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である適切な化合物とオキシアジリジンを、ヘキ サメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に、テトラヒドロフランなどの不活性 有機溶媒中で反応させて、＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である化合物にし、 次いで必要ならばアシル化またはスルホニル化することにより製造できる。 式（ＸＩ）の化合物は通常はＰｈＳ−化合物として製造され、ＰｈＳ基からＰ ｈＳＯ−への酸化に際して脱離が起き、式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ｘ− Ｙ−が＞Ｃ＝ＣＨ−である化合物が得られる。標準的な酸化剤は当技術分野で知 られている。−ＳＰｈを酸化しうるが、分子中の他の基は酸化されない酸化剤を 選択すべきである。この反応に好ましい酸化剤には、ペルオキシモノ硫酸カリウ ム（オキソン（oxone））および過ヨウ素酸ナトリウムが含まれる。 ＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ(ＳＰｈ)ＣＨ₂−である化合物は、＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂ -である適切な化合物とフェニルジスルフィドを、炭酸カリウムなどの塩基の存 在下で反応させることにより製造するのが好都合である。 ＞Ｘ−Ｙ−を＞ＣＨＣＨ₂−から＞Ｃ＝ＣＨ−に変換するためのこれらの方法 は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製造だけでなく、式（Ｉ）または（ＩＩ ）の化合物の製造における他のフラノン中間体の製造にも適する。 前記の各工程で光学活性形の式（ＶＩ）または（ＶII）の化合物を用いる場合 、＞Ｘ−Ｙ−の二重結合の還元によりジアステレオ異性体が生成し、これらを分 離することができる。特定のジアステレオ異性体が好ましい場合、キラル不斉誘 導触媒を還元に使用できる。 式（ＸII）と（ＸIII）または（ＸＩＶ）の化合物を、標準的なアシル化また はスルホニル化条件下で互いに反応させる。たとえばＬ⁴がクロロであってもよ く、この反応は有機塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に 、０℃から周囲温度までの温度範囲で、不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロ フランまたは塩化メチレン中において実施できる。あるいは、式（ＸIII）の化 合物の代わりに無水酢酸を用いることができ、この場合は反応を水酸化ナトリウ ムなどの塩基の存在下でショッテン−バウマン条件下に実施できる。Ｌ⁴がヒド ロキシである場合、式（ＸII）および（ＸIII）の化合物をアミノ酸の結合につ き当技術分野で知られている条件下で互いに反応させることができる。たとえば 、この反応は不活性有機溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ） などのジイミド結合剤の存在下に実施できる。 式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＤまたはＤ₁が−ＮＲ⁷であり、Ｒ⁷がＲ¹⁴Ｃ Ｈ(Ｒ¹³)(ＣＨ₂)_m−である化合物は、式（ＸII）の化合物の窒素上に適切な基を 導入することにより製造できる。ｍが０である場合、式（ＸII）の化合物とＲ¹⁴ ＣＨ(Ｒ¹³)Ｌ⁵を標準的なアルキル化条件下で反応させることが好都合である： たとえば非プロトン溶媒中で、有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリ ジンの存在下に、０〜４０℃の温度範囲。Ｌ⁵に適した基には、ハロ、メシルお よびトシルが含まれる。好ましくはＬ⁵はクロロである。 ｍが１である場合、式（ＸII）の化合物とＲ¹⁴ＣＨ(Ｒ¹³)Ｃ(＝Ｏ)Ｈを、イミ ニウム塩の形成につき知られている条件下で互いに反応させ、イミニウム塩をそ の場で還元することができる。たとえばイミニウム塩の形成とその場での還元は 、水混和性溶媒、たとえばエタノールまたはテトラヒドロフラン中で、ナトリウ ムシアノボロヒドリド（ＮａＣＮＢＨ₃）などの還元剤の存在下に酸性条件下で 実施できる（Synthesis 135，1975；Org．Prep．Proceed．Int．11，201，1979 ）。あるいは、イミニウム塩を単離し、水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウ ムシアノボロヒドリドなどの物質で還元して、式（Ｉ）または（ＩＩ）の目的化 合物を得ることができる。 ｍが１であり、かつＲ¹³がヒドロキシ、フルオロまたは（１〜４Ｃ）アルコキ シでない場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は式（ＸII）の化合物と式Ｒ¹⁴ Ｃ(Ｒ¹³)＝ＣＨ₂の化合物を、“ミカエル付加”として知られている反応に適し た条件下で反応させることにより製造できる：たとえばテトラヒドロフランなど の不活性非プロトン溶媒中で塩基の存在下に、周囲温度から１００℃までの温度 範囲において。 ｍが１であり、かつＲ¹³がヒドロキシである場合、式（ＸII）の化合物を環炭 素原子においてＲ¹⁴で置換されたエポキシ化合物と反応させることができる。こ の反応は、これらの物質を一緒に４０〜１００℃の温度範囲で加熱することによ り実施するのが好都合である。 式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＤまたはＤ₁がＳＯまたはＳＯ₂である化合物 は、ＤまたはＤ₁がＳである対応する化合物を酸化することにより製造できる。 ＤまたはＤ₁をＳＯに変換するのに適した酸化剤には、メタ過ヨウ素酸カリウム および過酸、たとえばメタクロロペルオキシ安息香酸が含まれる。ＤまたはＤ₁ をＳＯ₂に変換するためには、より強い酸化剤、たとえばオキソンを用いること ができる。 Ｒ⁷がＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−である化合物は、式（ＸII）の化合物 と式Ｒ^gＣ(＝Ｏ)ＣＨ₂ＣＯＯアルキルの化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中 で高温において、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−メチルベンゼンスルホ ン酸の存在下に反応させて、Ｄが式Ｒ^gＣ(＝Ｏ)ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)−である化合物に し、この化合物と式Ｒ^fＮＨ₂の化合物を、高温でトルエンまたは酢酸中において 反応させることにより製造できる。 Ｒ⁷が２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルである化合物は、 式（ＸII）の化合物と２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エチニルを、 高温でアルコール中または不活性有機溶媒中において反応させることにより製造 できる。Ｒ⁷が２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルである化合 物は、この化合物と適切なアミンを不活性有機溶媒中で高温において反応させる ことにより、Ｒ⁷が２−（（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルで ある対応する化合物に変換できる。 Ｒ⁷が式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−のものである化合物は、式（ＸII）の 化合物と式Ｒ^bＣ(＝Ｏ)ＣＨ₂ＣＯＯアルキル化合物を、式（ＸII）の化合物と式 Ｒ^gＣ(＝Ｏ)ＣＨ₂ＣＯＯアルキルの化合物の反応につき記載したものと同様な条 件で反応させて、Ｒ⁷が式Ｒ^bＣ(＝Ｏ)ＣＨ₂ＣＯ−のものである化合物を形成し 、そしてこの化合物とＲ^aのハロゲン化物をＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で炭 酸カリウムの存在下に反応させることにより製造できる。 Ｒ⁷が式Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−のものである化合物は、式（ＸII）の化合物と 式Ｒ^cＣ(＝Ｏ)ＣＯＣｌの化合物を、ジクロロメタンなどの有機溶媒中でトリエ チルアミンなどの緩和な塩基の存在下に０〜５℃の温度範囲で反応させることに より製造できる。Ｒ^cがアルコキシ基である化合物を適切なアミンと反応させる ことにより、Ｒ^cがアミノ基または置換アミノ基である化合物を形成するのが好 ましい。 Ｒ⁷が式Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−のものである化合物は、Ｒ⁷が式Ｒ^cＣ(＝Ｏ )Ｃ(＝Ｏ)−である化合物から、または類似の化合物から製造できる。後者と適 切なアミンを不活性有機溶媒中で高温において酸触媒の存在下に反応させるこ とにより、この基にイミノ基を導入できる。 基Ｒ⁷は、前記と同様な方法で、より前の、ＤがＮＨである中間体に導入でき る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の製造における最終工程として、あるＲ⁷ 基を他のＲ⁷基に変換することもできる。 Ｒ²⁰が式−Ｎ（ＣＯ₂Ｒ²⁶）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのものである式（ＩＩ ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²⁰がヒドロキシである式（Ｉ）および（ＩＩ）の化 合物と式ＮＨ（ＣＯ₂Ｒ²⁶）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのアミドを、ミツノブ（M itsunobu）条件下で反応させることにより製造できる：たとえばトリ−ｎ−ブチ ルホスフィンおよび１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジンの存在下にＴ ＨＦなどの有機溶媒中において、０〜６０℃の温度範囲、好ましくは周囲温度で 。類似のミツノブ反応の詳細は、Tsunoda et al.,Tet．Letts.,34，1639,(1993) に記載されている。式ＨＮ（ＣＯ₂Ｒ²⁶）ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのアミドは 有機化学の常法により製造でき、これは普通の有機化学者が容易に実施しうるも のである。 光学活性形の式（Ｉ）の化合物が必要である場合、それは光学活性な出発物質 を用いて上記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ形の化合物も しくは中間体を標準法で分割することにより得ることができる。 同様に式（Ｉ）の化合物の純粋なレギオ異性体が必要である場合、それは純粋 なレギオ異性体を出発物質を用いて上記方法のいずれかを実施することにより、 またはレギオ異性体もしくは中間体の混合物を標準法で分割することにより得る ことができる。 本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体の療法処置法に使用するた めの式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩が提供される。 本発明の他の態様によれば、抗菌処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに おいて抗菌効果を得る方法であって、該動物に有効量の本発明化合物またはその 薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法が提供される。 本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に 許容しうる塩；並びに温血動物、たとえばヒトにおいて抗菌効果を得る際に使用 するための新規な医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬 剤学的に許容しうる塩の使用をも提供する。 ヒトを含めた哺乳動物の療法処置、特に感染症の処置に式（Ｉ）の化合物また はその薬剤学的に許容しうる塩を使用するためには、それは普通は薬剤学的標準 法に従って薬剤組成物として配合される。 したがって他の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的 に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む、 薬剤組成物を提供する。 本発明の薬剤組成物は、処置したい疾病状態に関する標準法で、たとえば経口 、直腸または非経口投与により投与することができる。これらの目的のためには 、本発明化合物を既知の手段で、たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油性の 液剤または懸濁液剤、（脂質）乳剤、分散性散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、 滴剤、および無菌の、注射用の水性または油性の液剤または懸濁液剤の形に配合 することができる。 本発明の薬剤組成物は、本発明化合物のほか臨床的に有用な他の抗菌薬から選 択される１またはそれ以上の既知の薬物（たとえばβ−ラクタムまたはアミノグ リコシド）をも含有するか、または併用投与することができる。これらには、メ シチリン耐性ブドウ球菌に対する療法効果を拡大するための、ペニシリン類、た とえばオキサシリンまたはフルクロキサシリン、およびカルバペネム類、たとえ ばメロペネムまたはイミペネムを含めることができる。本発明化合物は、グラム 陰性細菌および抗微生物薬−耐性細菌に対する有効性を向上させるために、殺菌 性／透過性増強用タンパク質製剤（ＢＰＩ）または流出ポンプ（efflux pump） 阻害薬をも含有するか、または併用投与することができる。 本発明に適した薬物組成物は、経口投与に適した単位用量剤形のもの、たとえ ば１００ｍｇ〜１ｇの本発明化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。 他の態様において本発明の薬物組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適 したものである。 各患者に、たとえば静脈内、皮下または筋肉内への１日投与量５〜２０ｍｇ ｋｇ^-1の本発明化合物を投与でき、その際組成物は１日１〜４回投与される。静 脈内、皮下または筋肉内投与量をボーラス注射法で投与することもできる。ある いは、静脈内投与を一定期間にわたる連続注入により行ってもよい。あるいは各 患者に１日非経口投与量にほぼ等しい１日経口投与量を投与し、その際組成物は １日１〜４回投与される。抗菌活性 薬剤学的に許容しうる本発明化合物は、インビトロで病原性細菌に対する活性 をスクリーニングするのに使用される標準的グラム陽性微生物に対し良好な活性 スペクトルをもつ有用な抗菌薬である。薬剤学的に許容しうる本発明化合物は、 特に腸球菌、肺炎球菌（pneumococcus）、ならびに黄色ブドウ球菌（Staphyloco ccus aureus）のメシチリン耐性菌株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対し 活性を示す。個々の化合物の抗菌スペクトルおよび力価は標準試験系で測定でき る。 本発明化合物の抗菌性は、慣用される試験法によりインビボにおいても証明で きる。 標準インビトロ試験系で以下の結果が得られた。活性を、寒天希釈法により１ スポット当たりの接種量１０⁴ＣＦＵで測定した最小阻止濃度（ＭＩＣ）により 記載する。ブドウ球菌は、寒天上で１スポット当たりの接種量１０⁴ＣＦＵを用 いて３７℃のインキュベーション温度で２４時間（メシチリン耐性発現の標準試 験条件）試験された。 連鎖球菌および腸球菌は、脱フィブリン化したウマ血液５％を補充した寒天上 で、１スポット当たりの接種量１０⁴ＣＦＵおよびインキュベーション温度３７ ℃において、５％二酸化炭素雰囲気で４８時間試験された。被験生物のうちある ものは増殖に血液を必要とする。生物 ＭＩＣ(μｇ/ml) 実施例５ 黄色ブドウ球菌： オックスフォード ４.０ Ｎｏｖｂ．Ｒｅｓ ４.０ ＭＲＱＳ ４.０ ＭＲＱＲ ８.０ コアグラーゼ陰性ブドウ球菌 ＭＳ ２.０ ＭＲ ４.０ Staphylococcus pyrogenes Ｃ２０３ ８.０ Enterococcus faecalis ８.０ Bacillus subtilis ４.０ Ｎｏｖｂ．Ｒｅｓ＝ノボビオシン耐性 ＭＲＱＳ＝メシチリン耐性キノロン感受性 ＭＲＱＲ＝メシチリン耐性キノロン耐性 ＭＲ＝メシチリン耐性 以下の実施例により本発明を説明するが、これらにより限定されない。別途記 載しない限り、実施例において：− （ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発により行われ、仕上げ処理はろ過により残留 固体を除去した後に行われた； （ii）別途記載しない限り、操作は周囲温度、すなわち１８〜２６℃で空気中 において行われた。あるいは当業者は不活性雰囲気で操作するであろう； （iii）別途記載しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ る）はメルク・キーゼルゲルシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で行われた； （iv）収率は説明のために挙げたにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない ； （ｖ）式Ｉの最終生成物は一般に満足すべき微量分析値を示し、それらの構造 はＮＭＲおよび質量分析法により確認された［プロトン磁気共鳴スペクトルは、 別途記載しない限りＤＭＳＯ−Ｄ６中において、磁界強度３００ＭＨｚで操作さ れるバリアン・ジェミニ２０００（Varian Gemini２０００）分光計、または磁 界強度２５０ＭＨｚで操作されるブルーカー（Bruker）ＡＭ２５０分光計を用い て測定された；化学シフトは、内基準としてのテトラメチルシランから下方のｐ ｐｍ（δスケール）で報告され、ピーク多重度を以下により示す：ｓ，一重線； ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重線の重複；ｔ，三重線；ｍ，多重線；高速原 子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレー法で操作される プラットフォーム（Platform）分光計（マイクロマス（Micromass）提供）を用 いて得られ、適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータを採集した］； （ｖi）中間体は一般に完全には解明されず、純度は一般に薄層クロマトグラ フィー、赤外(ＩＲ)、質量スペクトル（ＭＳ）またはＮＭＲ分析により評価され た； (ｖii)略号は以下のものである：− ＭＰＬＣ 中圧クロマトグラフィー ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＣＤＣｌ₃ 重水素を含むクロロホルム ＭＳ 質量分析 ＥＳＰ エレクトロスプレー ＣＩ 化学イオン化 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ｄｂａ ジベンジリデンアセトン ＤＭＥ ジメトキシエタン参考例１： ４Ｓ−（２−カルボキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２，２−ジメ チル−（１，３）−ジオキソラン ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中における４−ヨードフェニル酢酸（２０．９６ｇ，８ ０ｍＭ）の溶液に、−７０℃でアルゴン下に撹拌しながら、ＴＨＦ中の１．８５ Ｍリチウムジイソプロピルアミド（９１ｍｌ，１６８ｍＭ）を徐々に添加した。 中程度に発熱し、ジアニオンの形成に伴って濃緑色に発色した。この溶液を周囲 温度に１５分間加温し、次いで再び−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中 における４Ｓ−ヨードメチル−２，２−ジメチル−（１，３）−ジオキソラン（ J．Med．Chem．35，4415(1992)）（２４．２ｇ，１００ｍＭ）の溶液を添加し、 溶液を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。この混合物を氷／水に注入 して反応停止し、希塩酸で約ｐＨ４に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、有 機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、４Ｓ−（ ２−カルボキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２，２−ジメチル−（ １，３）−ジオキソランを得た。これを精製せずに使用した。参考例２： ５Ｒ，３ＲＳ−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフ ラン−２（３Ｈ）−オン ４Ｓ−（２−カルボキシ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２，２−ジ メチル−（１，３）−ジオキソラン（参考例１）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解 し、５Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で３０時間 撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、蒸発させて、不純な５Ｒ−ヒドロキシメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジ ヒドロフラン−２−オンを異性体混合物として得た。エーテル／酢酸エチルで摩 砕処理して、ほぼ純粋なトランス異性体を得た（ＮＭＲ用には試料をアセトニト リルから再結晶）（９．０６ｇ）。残りの物質をＭＰＬＣ上でクロマトグラフィ ー処理（シリカ、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタン混合物を使用） し、エーテルで摩砕処理した後、純粋な異性体混合物を得た（８．８６ｇ，シス ：トランス＝１８：７）。全収率＝１７．９２ｇ（７０％）。 元素分析：計算値 Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＩＯ₃：Ｃ，41.5；Ｈ，3.5 実測値 Ｃ，40.9；Ｈ，3.4 計算値 ＋1/4Ｈ₂Ｏ：Ｃ，40.9；Ｈ，3.6 元素分析：計算値 Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＩＯ₃：Ｃ，41.5；Ｈ，3.5 実測値 Ｃ，41.3；Ｈ，3.5参考例３： ５Ｒ，３ＲＳ−５−メタンスルホニルオキシメチル−３−（４−ヨードフェニル ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン ジクロロメタン（２００ｍｌ）中における５Ｒ，３ＲＳ−５−ヒドロキシメチ ル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン−２−オン（参考例２）（１７ ．４５ｇ，５４．９ｍＭ）およびトリエチルアミン（７．３９，７３ｍＭ，１０ ．２４ｍｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（７．５４ ｇ，６６ｍＭ，５．１０ｍｌ）を徐々に添加した。混合物を周囲温度にまで昇温 させ、１時間撹拌した。混合物を希塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗 浄した。これを無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、結晶質素材を得た。こ れをエーテルで摩砕処理して、５Ｒ，３ＲＳ−５−メタンスルホニルオキシメチ ル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン−２−オンを得た。収率＝２０ ．７４ｇ（９５％）。シス：トランス＝２：１。 元素分析：計算値 Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＩＯ₅Ｓ：Ｃ，36.4；Ｈ，3.3 実測値 Ｃ，36.1；Ｈ，3.3参考例４： ５Ｒ，３ＲＳ−５−アジドメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン −２（３Ｈ）−オン ＤＭＳＯ（６０ｍｌ）中における５Ｒ，３ＲＳ−５−メタンスルホニルオキシ メチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン−２−オン（参考例３）（ ２０．３ｇ，５１．３ｍＭ）およびＮａＮ₃（５．００ｇ，７６ｍＭ）の混合物 を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注入して反応停止し、生成物をジク ロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、蒸発させて、表題生成物を定量的収率で油として得た。 参考例５： ５Ｒ，３ＲＳ−５−アミノメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン −２（３Ｈ）−オン ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１００ｍｌ）中における５Ｒ，３ＲＳ−５−ア ジドメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン−２−オン（参考例４ ）（１７．７ｇ，５２ｍＭ）の溶液に、５０℃でアルゴン下に撹拌しながら、Ｄ ＭＥ（２０ｍｌ）中における亜リン酸トリメチル（７．７４ｇ，６２．６ｍＭ， ７．３６ｍｌ）の溶液を徐々に添加した。泡立ちが止んだ時点で、混合物を２時 間加熱還流した。６Ｎ塩酸（１１ｍｌ，６６ｍＭ）を添加し、１８時間還流を続 けた。この溶液を十分に蒸発させ、残留物をＤＭＥで摩砕処理すると、密な沈殿 が生じ、これをろ過し、ＤＭＥ、次いでエーテルで洗浄して、表題生成物を得た 。収率（単離）＝６．６１ｇ（３６％）。 元素分析：計算値 Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＩＮＯ₂：Ｃ，37.4；Ｈ，3.7；Ｎ，4.0 実測値 Ｃ，37.6；Ｈ，3.8；Ｎ，4.0参考例６： ５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロ フラン−２（３Ｈ）−オン ５Ｒ，３ＲＳ−５−アミノメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラ ン−２−オン（参考例５で得た単離固体＋ろ過残留物）（合計５０ｍＭ公称）を ＴＨＦ（１００ｍｌ）／水（２５ｍｌ）の混合物に装入し、温度を周囲温度に冷 却しながら水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。無水酢酸（１０．２ ｇ，０．１Ｍ，９．４ｍｌ）を滴加した。添加終了後、混合物を周囲温度で３０ 分間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸、飽和ＮａＨ ＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄した。それを乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ て、結晶質素材を得た。生成物をＭＰＬＣ（メルク９３８５シリカ、溶離剤とし て５％メタノール／ジクロロメタンの混合物を使用）により単離し、エーテルで 摩砕処理して、表題生成物を純粋な異性体混合物として得た（ＮＭＲによりシス :トランス＝２：１）。収率＝９．６５ｇ（２工程にわたり５４％）。 元素分析：計算値 Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＩＮＯ₃：Ｃ，43.5；Ｈ，3.９；Ｎ，3.9 実測値 Ｃ，43.7；Ｈ，4.0；Ｎ，3.9 参考例７： ５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−トリメチルスズフェニル） ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン ジオキサン（３５ｍｌ，アルゴン下で脱泡）中における５Ｒ，３ＲＳ−５−ア セトアミドメチル−３−（４−ヨードフェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）− オン（参考例６）（２．８０ｇ，７．８９ｍＭ）の懸濁液に撹拌下で、ヘキサメ チルジスタンナン（２．７１ｇ，８．２７ｍＭ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ₃）Ｃｌ₂ （０．２４ｇ，０．３４ｍＭ）を添加した。フラスコをアルゴンで再び不活性に し、反応混合物を９５〜１００℃で３時間撹拌した後、反応は完了したことがＴ ＬＣで判定された。この溶液をセライトのパッドでろ過し、蒸発させて、暗色の 油を得た。表題生成物をＭＰＬＣ（メルク９３８５シリカ、溶離剤としてジクロ ロメタン／メタノール混合物を使用、極性をメタノール０％から２％まで高めた ）により油として単離した。収率＝１．７９ｇ（５７％）。 参考例８：２，３−ジヒドロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−（６ Ｈ）−ピラン ＬＤＡ／ＴＨＦ（１．９２Ｍ溶液３１．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に おけるテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．５ｇ）の溶液に、−７０℃ でアルゴン下に撹拌しながら徐々に添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌 し、次いでＴＨＦ（３０ｍｌ）中におけるＮ−フェニルトリフルイミド（Ｎ−ph enyl triflimide）（２１．６ｇ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度にまで 昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、アルミナ上でのＭＰＬＣ によりクロマトグラフィー処理した（ＩＣＮ、Ｎ３２−６３、溶離剤として酢酸 エチル（５％）とイソヘキサンの混合物を使用）。生成物をクーゲルルール（Ku gelruhr）で蒸留した（１００℃／１０ｍｍ）。残留する痕跡量のトリフルイミ ド試薬を２回目のＭＰＬＣ（シリカ、溶離剤として酢酸エチル（５％）とイソヘ キサンの混合物を使用）により除去した後、２回目のクーゲルルール蒸留を行い 、表題化合物を無色の油として４０％の収率（５．１ｇ）で得た。これを−２０ ℃で保存した。 参考例９：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−トリメチルスズフェニル）フ ラン−（５Ｈ）−２−オン 無水炭酸カリウム（５．８ｇ，４２ｍＭ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における 参考例６（１．５１ｇ，４．２ｍＭ）および二硫化フェニル（１．０５ｇ，４． ８５ｍＭ）の溶液に撹拌下で添加し、混合物を周囲温度で１８時間、激しく撹拌 した。炭酸カリウム（２．９ｇ，２１ｍＭ）および二硫化フェニル（１．５７５ ｇ，７．４７５ｍＭ）を追加し、この混合物を撹拌下で６時間加熱還流した。Ｎ ，Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（５ｍｌ）を添加し、さらに１８時間還流を続 けた後、反応は実質的に完了した（ＴＬＣにより判定）。過剰の２Ｎ塩酸を慎重 に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、ガムを得た。５Ｒ−アセ トアミドメチル−３−（４−ヨードフェニル）−３−フェニルチオージヒドロフ ラン−（３Ｈ）−２−オンをＭＰＬＣ（メルク９３８５シリカ、３０×４５０ｍ ｍカラム、酢酸エチルで溶離）により無定形泡状物として単離した。収率＝１． ２１ｇ（６２％）。 水（１０ｍｌ）中におけるＫＩＯ₄（６００ｍｇ，２．８ｍＭ）の溶液を、メ タノール（１０ｍｌ）中における５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−ヨード フェニル）−３−フェニルチオージヒドロフラン−（３Ｈ）−２−オン（１．１ ９ｇ，２．５５ｍＭ）の溶液に撹拌下で添加した。出発物質が若干分離したので 、 溶解させるためにメタノール（２０ｍｌ）を追加した。この混合物を周囲温度で １８時間撹拌し、次いでＫＩＯ₄（６００ｍｇ，２．８ｍＭ）を追加した。撹拌 をさらに３日間続けた後、反応が完了した（ＴＬＣにより判定）。溶媒を蒸発さ せ、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、結晶質固体を得た 。これをエーテルで摩砕処理し、アセトニトリルから再結晶して、５Ｒ−アセト アミドメチル−３−（４−ヨードフェニル）フラン−（５Ｈ）−２−オンを得た 。収率＝４９７ｍｇ（５５％）。。 元素分析：計算値 Ｃ₁₃Ｈ₁₂ＩＮＯ₃：Ｃ，43.7；Ｈ，3.4；Ｎ，3.9 実測値 Ｃ，43.7；Ｈ，3.3；Ｎ，3.9 ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−ヨードフェニル）フラン−（５Ｈ）− ２−オン（１．６１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（アルゴンの吹込みに より脱泡）（２８ｍｌ）に懸濁し、フラスコをアルゴンでパージした。ヘキサメ チルジスズ（１．５６ｇ，１．００ｍｌ，４．７７ｍｍｏｌ）、次いで塩化ビス （トリフェニルホスフィン）バラジウム（II）（０．１５８ｇ，０．２２５ｍｍ ｏｌ）を添加し、この混合物を９５℃で２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し 、セライトでろ過し、蒸発させて油を得た。これをＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を使用、極性を０％ＭｅＯＨから２％ＭｅＯＨまで高 めた）により精製して、表題スタンナートを得た。収率＝１．４７ｇ（８３％） 。 参考例１０： Ｎ−（ピリミト−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−トリフルオ ロメチル−スルホニルオキシピリジン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中におけるＮ−（ピリミド−２−イル）−ピペ リジン−４−オン（０．１７７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でアル ゴン下に撹拌しながら、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．９２Ｍ）（０．５７ｍｌ，１．１ ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（３ｍｌ）中 におけるＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（０．３ ８２ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。この溶液を一夜撹拌して 、周囲温度にまで昇温させた。溶液を蒸発乾固し、アルミナＭＰＬＣ［溶離剤と して５％酢酸エチル／ヘキサンを使用］により精製して、表題生成物を得た。収 率＝０．１６６ｇ（５４％）。 参考例１１：２，３−ジヒドロ−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−（ ６Ｈ）−チオピラン テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中におけるテトラヒドロチオピラン−４−オ ン（５．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でアルゴン下に撹拌しながら 、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．９２Ｍ）（２６ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。この 溶液を２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍｌ）中におけるＮ−フェニル−ビ ス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（１７．８５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の 溶液を徐々に添加した。この溶液を一夜撹拌して、周囲温度にまで昇温させた。 溶液を蒸発乾固し、アルミナＭＰＬＣ（溶離剤として３％酢酸エチル／ヘキサン を使用）により精製して、表題生成物を得た。収率＝８．５ｇ（６９％）。 参考例１２：塩化ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセチル ピリジン（６５ｍｌ）中におけるグリコール酸（５．０ｇ，６６ｍｍｏｌ）を アルゴンでパージし、次いでトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチル シリル（４２ｇ，３６ｍｌ，１５８ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、混合物を ２．５時間撹拌した。この２相混合物を分離し、上相をジエチルエーテルで希釈 した。この溶液を０℃に冷却し、１０％塩酸で短時間洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ₄）、蒸発させて、ジシリル物質（１８ｇ，９７％）を得た。ジクロロメタン （３０ｍｌ）中におけるこのジシリル物質（３．４８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を 、０℃においてＤＭＦ（６滴）、次いで塩化オキサリル（１.８４ｇ，１.３０ｍ ｌ,１４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間撹拌した後、溶液を蒸発させ 、粗製物質をバルブ−バルブ蒸留（bulb-to-bulb distillation）により精製し て、ｔ−ブチルジメチルシロキサンで汚染された表題生成物（６０ミリバール、 １２０℃＜Ｔ＜１５０℃）（０．９５ｇ，３７％）を得た。 参考例１３： ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛１，２，５，６−テトラヒドロピリド −４−イル｝フェニル）フラン-（５Ｈ）−２−オン ｔ−ブチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４−（トリフルオロメチルスル ホニルオキシ）ピリジン−１−カルボキシラート(１．３６ｇ，４．０９ｍｍｏ ｌ)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８１ｇ， ０．２ｍｍｏｌ）、三フェニルアルシン（０．２４５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、お よび塩化リチウム（０．４７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を、脱泡したＮ−メチル− ２−ピロリジノン（５５ｍｌ）にアルゴン下で溶解した。Ｎ−メチル−２−ピロ リジノン（１４ｍｌ）中のスタンナート（参考例９）（１．４７ｇ，３．７２ｍ ｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で７５時間撹拌した。この時点でＴＬＣは 反応完了を示した。この溶液をフッ化カリウム（２Ｍ）（１０ｍｌ，２０ｍｍｏ ｌ）で処理し、３０分間撹拌した。次いで混合物を水（２００ｍｌ）に投入し、 酢酸エチル（３００ｍｌで３回）で抽出した。有機抽出液を水（１００ｍｌで２ 回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、残留物を得た。これをＭ ＰＬＣ（溶離剤として、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を用いて極性を０％Ｍｅ ＯＨから３％ＭｅＯＨまで高め、次いで酢酸エチルを使用）により精製して、Ｎ −ＢＯＣテトラヒドロピリジルフラノン（０．８２ｇ，５３％）を得た。Ｎ−Ｂ ＯＣテトラヒドロピリジルフラノン（３．６７ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（ １２ｍｌ）中で２分間還流し、次いで蒸発させて、黄色のガムを得た。これをジ エチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物のＴＨＦ塩（２．７５ｇ，７２％） を粉末 として得た。 実施例１：５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ｔ−ブト キシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル） ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン Ｎ−メチルピロリドン（１５ｍｌ、ヘリウムで脱泡）中におけるｔ−ブチル− １，２，５，６−テトラヒドロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ） ビリジン−１−カルボキシラート［Synthesis，993(1991)］（０．９２ｇ，２． ７８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で撹拌しながら、Ｐｄ(ｄｂａ)₃(０．１１ ６ｇ，０．１３ｍＭ)、三フェニルアルシン（０．１５９ｇ，０．５２ｍＭ）、 および塩化リチウム（０．３２ｇ，７．５９ｍＭ）を添加した。周囲温度で５分 間撹拌した後、ＮＭＰ（５ｍｌ）中における参考例７（１．００ｇ，２．５３ｍ ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、反応は 完了した（ＴＬＣにより判定）。１．０Ｍフッ化カリウム水溶液（２．０ｍｌ） を添加いし、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水を添加し、生成物を 酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を得た。ＭＰＬＣ（メルク ９３８５シリカ、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールの混合物を使用、極 性を０％から３％メタノールまで高めた）により表題生成物を油として単離した 。収率＝０．３７２ｇ（３５％）。ＮＭＲによれば生成物は比率２：１の純粋な シス（３Ｓ）およびトランス（３Ｒ）異性体の混合物であった。 実施例２：５Ｒ．３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−［１，２，５, ６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）− オン 実施例１（０．３５ｇ，０．７５ｍＭ）を過剰のＴＦＡ（３ｍｌ）に溶解し、 この溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。エーテル（５０ｍｌ）を添加すると 、粘稠なガムが得られた。エーテルをデカント除去し、エーテルで摩砕処理する と、ガムが凝固した。ろ過すると、固体が再びガムになったので、このＴＦＡ塩 をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、高真空下で蒸発乾固した。収率＝０．２８ ｇ（８７．１％）。 実施例３：５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−［１−メトキシ カルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒ ドロフラン−２（３Ｈ）−オン 実施例２のトリフルオロ酢酸塩（０．３０ｇ，０．７０ｍＭ）および炭酸水素 ナトリウム（０．２４ｇ，２．８０ｍＭ）を、アセトンと水の混合物（１０ｍｌ ：５ｍｌ）に０℃で溶解した。クロロギ酸メチル（５９．５μｌ，０．７７ｍＭ ）を添加し、反応物を周囲温度にまで昇温させた後、反応は完了した（ＴＬＣに より判定）。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥させ、蒸発させて、固体を得た。これを５０℃で高真空下に乾燥さ せて、表題化合物を得た。収率＝２１５．６ｍｇ（８２．５％）。 元素分析：計算値 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅：Ｃ,64.5；Ｈ,6.5；Ｎ,7.52 実測値 Ｃ，63.0；Ｈ，6.6；Ｎ，6.9 計算値 0.5mol H₂O：Ｃ，63.0；H，6.6：Ｎ，7.3実施例４：５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−［１−メチルス ルホニル−1，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）ジヒド ロフラン−２（３Ｈ）−オン 実施例２のトリフルオロ酢酸塩（０．３０ｇ，０．７０ｍＭ）をジクロロメタ ンに溶解し、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ，３．５ｍＭ）を添加した。この 溶液を撹拌下で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（５９．６μｌ，０．７７ ｍＭ）を５分かけて添加し、反応物を周囲温度にまで昇温させた。１時間後に反 応は完了した（ＴＬＣにより判定）。水を添加し、ジクロロメタン層を分離した 。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、蒸発させて、固体を得た。ＭＰＬＣ（メルク９３８５シリカ、溶離剤と してジクロロメタンとメタノールの混合物を使用、極性をメタノール０％から２ ．５％まで高めた）により表題生成物を単離した。これを５０℃で高真空下に乾 燥させた。収率＝１８５．０ｍｇ（６７．４％）。 元素分析：計算値 Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ：Ｃ,58.1；Ｈ,6.16；Ｎ,7.14；Ｓ,8.17 実測値 Ｃ，５５；４：Ｈ，5.9；Ｎ，6.７；S，6.8 計算値 １.0molH₂O：Ｃ，55.6；Ｈ，6.4；Ｎ，6.8；S，7.9実施例５：５Ｒ，３ＲＳ−５−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ヒドロキ シアセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニル）シヒ ドロフラン−２（３Ｈ）−オン 実施例２のトリフルオロ酢酸塩（０．３０ｇ，０．７０ｍＭ）をＤＭＦ（３０ ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ，３．５ｍＭ）を添加した。 この溶液に撹拌下で４−ジメチルアミノピリジン(8.5ｍｇ，０．０７ｍＭ）、グ リコール酸（７９．９ｍｇ，１．０５ｍＭ）、および１−エチル−３−（３−ジ メチルアミノブロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２０１ｍｇ，１．０５ ｍＭ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下で５時間撹拌した後は、ほとん ど反応が起きなかった（ＨＰＬＣで測定）。各０．７５当量のグリコール酸およ びＥＤＣを追加し、反応物をさらに３６時間撹拌した。この後、ＨＰＬＣは３０ ％の出発物質が残っていることを示したので、反応混合物を水の添加および酢酸 エチル抽出により仕上げ処理した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、ガムを得た。ＭＰＬＣ（ メルク９３８５シリカ、溶離剤としてアセトン、次いでジクロロメタンとメタノ ール（５％）の混合物を使用）により表題生成物を固体として単離した。これを ４０℃で高真空下に乾燥させた。収率＝３６．０ｍｇ（１３．８％）。 元素分析：計算値 Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅：Ｃ，64.5；Ｈ，６．5；Ｎ，7.52 実測値 Ｃ，61．8；Ｈ，6.6；Ｎ，6.5 計算値 1.0mol H₂O：Ｃ，61.5；Ｈ，6.7；Ｎ，7.2実施例６：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛２，３−ジヒドロ−６Ｈ− ピラン−４−イル｝フェニル）フラン−（５Ｈ）−２−オン トリフラート（参考例８）（０．５８ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベ ンジリデンアセトン）ジバラジウム（０）（０．１４４ｇ，０.１２５ｍｍｏｌ ）、三フェニルアルシン（０．１５３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および塩化リチ ウム（０．２８６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を、脱泡したＮＭＰ（３３ｍｌ）に溶 解した。ＮＭＰ（９ｍｌ）中の前記スタンナート（参考例９）（０．８９ｇ，２ ．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で１７時間撹拌した。ＴＬＣは反 応が 不完全であることを示したので、トリフラート（０.１５５ｇ，０.６７ｍｍｏｌ ）を追加した。さらに２０時間後、溶液をフッ化カリウム水溶液（２Ｍ）（６． ５０ｍｌ，１２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。次いで混合物を 水（１５０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（８０ｍｌで３回）で抽出した。有機抽 出液を水（１００ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて 、残留物を得た。これをＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物 を使用、極性を０％ＭｅＯＨから３％ＭｅＯＨまで高めた）により精製して生成 物を得た。これをジエチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物（０．３０１ｇ ，４３％）を粉末として得た。 実施例７：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛１−［ピリミド−２−イル ］−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル｝フェニル）フラン−（５ Ｈ）−２−オン トリフラート（参考例１０）（０．３４４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５１ｇ，０．０５６ｍｍ ｏｌ）、三フェニルアルシン（０．０６８ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、および塩 化リチウム９０．１２７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、脱泡したＮ−メチル−２− ピロリジノン（ＮＭＰ）（１０ｍｌ）に溶解した。ＮＭＰ（４ｍｌ）中のスタン ナン（参考例９）（0.３９９ｇ，１.０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃ で６０時間撹拌した。次いで混合物を水（１５０ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（ ８０ｍｌで３回）で抽出した。有機抽出液を合わせ、これにフッ化カリウム水溶 液（２Ｍ）（２．７８ｍｌ，５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌を続け た。有機層を水（１００ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 させて、残留物を得た。これをＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の 混合物を使用、極性を０％ＭｅＯＨから４％ＭｅＯＨまで高めた）により精製し て生成物を得た。これをジエチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物（０． ０５３ｇ，１４％）を粉末として得た。 実施例８：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛２，３−ジヒドロ−６Ｈ− チオピラン−４−イル｝フェニル）フラン−（５Ｈ）−２−オン トリフラート（参考例１１）（２．０ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベ ンジリデンアセトン）ジバラジウム（０）（０．３７５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ） 、三フェニルアルシン（０．５０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム （１．０４ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）を、脱泡したＮ−メチル−２−ピロリジノ ン（ＮＭＰ）（２０ｍｌ）に溶解した。ＮＭＰ（４ｍｌ）中のスタンナン（参考 例９）（１．６０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を４０℃で４８時 間撹拌した。この溶液をフッ化カリウム水溶液（２Ｍ）（８．００ｍｌ，１６． ００ｍｍｏｌ）で処理し、３５分間撹拌した。次いで混合物を水（１００ｍｌ） と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で分配し、有機層を水（１００ｍｌで２回）で 洗浄し、セライトでろ過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、残留物を得 た。これをＭＰＬＣ（溶離剤として酢酸エチルを使用）により精製して生成物を 得た。これをジエチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物（０．２３ｇ，１７ ％）を粉末として得た。 実施例９：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛１−ヒドロキシアセチル− １，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル｝フェニル）フラン−（５Ｈ） −２−オン アセトン：水（２：１）（１２ｍｌ）中におけるＴＦＡ塩（参考例１３）（０ .２４９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌下しながら、炭酸水素ナ ト リウム（０．１９６ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）および酸塩化物（参考例１２）（０ ．３６２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に酸塩化物（０．１ ８４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を追加し、周囲温度で１９時間撹拌を続けた。ＴＬ Ｃはアミンが残っていることを示したので、酸塩化物（０.１２０ｇ，０.２８ｍ ｍｏｌ）を追加し、さらに４時間撹拌を続けた。この溶液を水（１５ｍｌ）で希 釈し、酢酸エチル（３０ｍｌで３回）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。残留物 をＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を使用、極性を０％Ｍ ｅＯＨから４％ＭｅＯＨまで高めた）により精製し、表題生成物（０．０６５ｇ ，３０％）を固体として得た。 実施例１０：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛１−ベンジルオキシアセ チル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル｝フェニル）フラン−（ ５Ｈ）−２−オン アセトン：水（２：１）（１０ｍｌ）中におけるＴＦＡ塩（参考例１３）（０ ．２１３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌下しながら、炭酸水素ナ トリウム（０．１６８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルオキシアセチ ル（０．１８５ｇ，０．１５８ｍｌ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後 に酸塩化物（０．０４０ｍｌ）を追加し、１９時間撹拌を続けた。この溶液を水 （１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出し、乾燥させ、蒸 発させて固体を得た。これをＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混 合物を使用、極性を０％ＭｅＯＨから３％ＭｅＯＨまで高めた）により精製し、 次いでジエチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物（０．０６８ｇ，３０％） を固体として得た。 実施例１１：５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−｛１−アセトキシアセチル −１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル｝フェニル）フラン−（５Ｈ ）−２−オン アセトン：水（２：１）（１０ｍｌ）中におけるＴＦＡ塩（参考例１３）（０ ．２０１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌下しながら、炭酸水素ナ トリウム（０．１５９ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）および塩化アセトキシアセチル（ ０．１２９ｇ，０．１０１ｍｌ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後に塩 化アセトキシアセチル（０．０２５ｍｌ）を追加し、０．２５時間撹拌を続けた 。この溶液を酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて黄 色の油を得た。これをＭＰＬＣ（溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物を 使用、極性を０％ＭｅＯＨから３％ＭｅＯＨまで高めた）により精製し、次いで ジエチルエーテルで摩砕処理して、表題生成物（０．０７３ｇ，３８％）を結晶 質固体として得た。 実施例１２ 以下に、ヒトの治療または予防に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬剤 学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な剤形を示す： 配合を補助するために、緩衝剤、薬剤学的に許容しうる補助溶剤、たとえばポ リエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンもしくはエタノ ール、または錯化剤、たとえばヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンを 使用できる。注釈 上記配合物は、薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤（ａ）〜（ｃ ）は、常法により腸溶コーティングすることができ、例えば酢酸フタル酸セルロ ースのコーティングを提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 407/10 407/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物：− ｛式中： Ｒ¹は、ヒドロキシ、または式−ＮＨＣ(＝０)（１〜４Ｃ）アルキルもしくは −ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルのものであり、ここでｎは０、１または２ であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはメチルであり； ＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、または＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−の ものであり（＞は２本の単結合を表す）； Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁷であり； ここでＲ⁷は、水素、シアノ、２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテ ニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（(１〜４Ｃ)アルキル）エテニル 、２−(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニル、ＡＲ（後記に定義） またはテトラゾール環系（所望によりテトラゾール環の１−または２−位におい てモノ置換されていてもよい）であり、ここでテトラゾール環系はＮＲ⁷中の窒 素に環炭素原子により結合しており； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹⁰ＳＯ₂−またはＲ¹⁰ＣＳ−のものであり、 ここでＲ¹⁰は、ＡＲ（後記に定義）、シクロペンチルまたはシクロヘキシル（ これら２シクロアルキル環は、（１〜４Ｃ）アルキル（ジェミナル−ジ置換を含 む）、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、ア セトアミド、（１〜４Ｃ）アルカノイル、シアノおよびトリフルオロメチルから 独立して選択される置換基で所望によりモノ−またはジ置換されていてもよい） 、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、水素、アミノ、トリフルオロメチル、（ １〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、２，３−ジヒ ドロ−５−オキソチアゾロ−［３，２−Ａ］ピリミジン−６−イル、２−（２− フリル）エテニル、２−（２−チエニル）エテニル、２−フェニルエテニル（こ こでフェニル置換基は、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロおよびシアノから独立し て選択される最高３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、３，４− ジヒドロピラン−２−イル、クマル−５−イル、５−メトキシ−４−オキソピラ ン−２−イル、Ｎ−アセチルピロリジン−２−イル、５−オキソテトラヒドロフ ラン−２−イル、ベンゾピラノンまたは（１〜１０Ｃ）アルキル［ここで（１〜 １０Ｃ）アルキルは所望により以下の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、 シアノ、ハロ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチ ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキ シ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルカノ イル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（ １〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（２ 〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−、（１〜４ Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p((１〜４Ｃ)アルキル)ＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アル キルＳ(Ｏ)_pＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p（（１〜４Ｃ）アル キル）ＮＨ−、ホスホノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリル、 ジ−（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_q−、フ ェニルＳ(Ｏ)_q−（ここでフェニル基は、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロおよび シアノから独立して選択される最高３個の置換基で所望により置換されていても よい）、またはＣＹ（後記に定義）；これらにおいてｐは１または２であり、ｑ は０、１または２である］； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹¹Ｃ(Ｏ)Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルのものであり、ここで Ｒ¹¹は所望により置換された五または六員ヘテロアリール、所望により置換され たフェニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アル キル、または所望により置換された（１〜１０Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹²Ｏ−のものであり、ここでＲ¹²は所望により置換され た（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、 Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、またはＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−のものであ り、ここでＲ^aは（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^bは水素もしくは（１〜６Ｃ） アルキルであるか、またはＲ^aとＲ^bは一緒に（３〜４Ｃ）アルキレン鎖を形成し 、Ｒ^cは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１ 〜６Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ） アルコキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、（１ 〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルア ミノ（２〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^dは（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ または（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^eは水素または（１〜６Ｃ）アルキル であり、Ｒ^fは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、所望により置換されたフェニル、 または所望により置換された五もしくは六員ヘテロアリールであり、Ｒ^gは水素 または（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり、ここでｍは ０または１であり、Ｒ¹³はフルオロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜 ４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ シであり（ただし、ｍが０である場合は、Ｒ¹³はフルオロまたはヒドロキシでは ない）、Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＡＲは、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたフェニル（１ 〜４Ｃ）アルキル、所望により置換された五もしくは六員ヘテロアリール、所望 により置換されたナフチル、または所望により置換された５／６もしくは６／６ 二環式ヘテロアリール環系であり、ここで二環式ヘテロアリール環系は二環式環 系を構成するいずれかの環中の原子を介して結合することができ、これらにおい て単環式および二環式ヘテロアリール環系は環炭素原子を介して結合しており； ＣＹは四、五または六員シクロアルキル環、五または六員シクロアルケニル環 、ナフトキシ、チオフェン−２−イル、インドール−１−イル、インドール−３ −イル、ピリミジン−２−イルチオ、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ス ルホラン−３−イル、ピリジン−２−イルであり；前記に述べたＣＹにおける環 系はいずれも、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル（ＣＹがシクロアルキルまたはシク ロアルケニル環である場合はジェミナル−ジ置換を含む）、アシル、オキソおよ びニトロ−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される最高３個の置換基で所 望により置換されていてもよい； ＞Ｘ−Ｙ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである｝ およびその薬剤学的に許容しうる塩類。 ２．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって： Ｒ¹は、ヒドロキシ、または式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルもしくは −ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルのものであり、ここでｎは０、１または２ であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはメチルであり； ＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂、または＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−のも のであり（＞は２本の単結合を表す）； Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂または−ＮＲ⁷であり； ここでＲ⁷は、水素、２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテニル、２ −(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニル、または所望により置換さ れた以下のもの：フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、五もしくは六員ヘ テロアリール、ナフチル、または５／６もしくは６／６二環式ヘテロアリール環 系であり、ここでヘテロアリール環系はＮＲ⁷中の窒素に環炭素原子により結合 しており； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁰ＣＯ−またはＲ¹⁰ＳＯ₂−のものであり、 ここでＲ¹⁰は、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アル キル）アミノ、または（１〜６Ｃ）アルキル［ここで（１〜６Ｃ）アルキルは所 望により以下の基で置換されていてもよい：ヒトロキシ、シアノ、（１〜６Ｃ） アルコキシ、ベンジルオキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１〜４Ｃ ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイ ルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、 （１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p((１〜４Ｃ )アルキル）ＮＨ−、ホスホノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホ リル、ジ−（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリル、または（１〜４Ｃ）アルキルＳ (Ｏ)_p;これらにおいてｐは１または２である］； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹¹Ｃ(Ｏ)Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルのものであり、ここで Ｒ¹¹は所望により置換された五または六員ヘテロアリール、所望により置換され たフェニル、または所望により置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹²Ｏ−のものであり、ここでＲ¹²は所望により置換され た（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、 Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、またはＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)-のものであ り、ここでＲ^aは（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^bは水素もしくは（１〜６Ｃ） アルキルであるか、またはＲ^aとＲ^bは一緒に（３〜４Ｃ）アルキレン鎖を形成し 、Ｒ^cは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１ 〜６Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ） アルコキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、（１ 〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルア ミノ（２〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^dは（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ または（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^eは水素または（１〜６Ｃ）アルキル であり、Ｒ^fは（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘテロ アリールであり、Ｒ^gは水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり、ここでｍは ０または１であり、Ｒ¹³はフルオロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜 ４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ シであり（ただし、ｍが０である場合は、Ｒ¹³はフルオロまたはヒドロキシでは ない）、Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＞Ｘ−Ｙ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである 化合物；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類。 ３．請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物であって： Ｒ¹は、式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルのものであり； Ｒ²およびＲ³は、独立して水素またはフルオロであり； Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはメチルであり； ＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂のものであり（＞は２本の 単結合を表す）； Ｄは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ⁷であり； ここでＲ⁷は、水素、２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテニル、２ −(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニル、または所望により置換さ れた以下のもの：フェニル、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、五もしくは六員ヘ テロアリール、ナフチル、または５／６もしくは６／６二環式ヘテロアリール環 系であり、ここでヘテロアリール環系はＮＲ⁷中の窒素に環炭素原子により結合 しており； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁰ＣＯ−またはＲ¹⁰ＳＯ₂−のものであり、 ここでＲ¹⁰は、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アル キル）アミノ、または（１〜６Ｃ）アルキル［ここで（１〜６Ｃ）アルキルは所 望により以下の基で置換されていてもよい：ヒドロキシ、シアノ、（１〜６Ｃ） アルコキシ、ベンジルオキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイル、アミノ、（１〜４Ｃ ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイ ルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、 （１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_pＮＨ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ(Ｏ)_p（（１〜４ Ｃ）アルキル）ＮＨ−、ホスホノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホス ホリル、ジ−（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリル、または（１〜４Ｃ）アルキル Ｓ(Ｏ)_p;これらにおいてｐは１または２である］； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹¹Ｃ(Ｏ)Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルのものであり、ここで Ｒ¹¹は所望により置換された五または六員ヘテロアリール、所望により置換され たフェニル、または所望により置換された（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ¹⁰は、式Ｒ¹²Ｏ−のものであり、ここでＲ¹²は所望により置換され た（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ^aＯＣ(Ｒ^b)＝ＣＨ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ^cＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)−、 Ｒ^dＮ＝Ｃ(Ｒ^e)Ｃ(＝Ｏ)−、またはＲ^fＮＨＣ(Ｒ^g)＝ＣＨＣ(＝Ｏ)−のものであ り、ここでＲ^aは（１〜６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^bは水素もしくは（１〜６Ｃ） アルキルであるか、またはＲ^aとＲ^bは一緒に（３〜４Ｃ）アルキレン鎖を形成し 、Ｒ^cは水素、（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１ 〜６Ｃ）アルコキシ（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミ ノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ） アルコキシ（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜６Ｃ）アルコキシ、（１ 〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルア ミノ（２〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^dは（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ または（１〜６Ｃ）アルコキシであり、Ｒ^eは水素または（１〜６Ｃ）アルキル であり、Ｒ^fは（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、または五もしくは六員ヘテロ アリールであり、Ｒ^gは水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり； あるいはＲ⁷は、式Ｒ¹⁴ＣＨ（Ｒ¹³）（ＣＨ₂）_m−のものであり、ここでｍは ０または１であり、Ｒ¹³はフルオロ、シアノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜 ４Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはヒドロキ シであり（ただし、ｍが０である場合は、Ｒ¹³はフルオロまたはヒドロキシでは ない）、Ｒ¹⁴は水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり； ＞Ｘ−Ｙ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＣＨ₂−のものである 化合物；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類。 ４．請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ¹はア セトアミドであり；＞Ｘ−Ｙ−は式＞Ｃ＝ＣＨ−のものであり；Ｒ²およびＲ³は 共に水素であり；＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ−のものであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は 水素であり；ＤはＯ、Ｓまたは式−ＮＲ⁷のものであり；Ｒ⁷は水素または式Ｒ¹⁰ ＣＯ−のものであり、Ｒ¹⁰はヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア ルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルキル、または（１〜５Ｃ）アルコキシである 化合物；ならびにその薬剤学的に許容しうる塩類。 ５．請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ¹はア セトアミドであり；＞Ｘ−Ｙ−は式＞Ｃ＝ＣＨ−のものであり；Ｒ²およびＲ³の うち一方は水素であり、他方はフルオロであり；＞Ａ−Ｂ−は、式＞Ｃ＝ＣＨ− のものであり；Ｒ⁴およびＲ⁵は水素であり；ＤはＯ、Ｓまたは式−ＮＲ⁷のもの であり；Ｒ⁷は、水素または式Ｒ¹⁰ＣＯ−のものであり、Ｒ¹⁰はヒドロキシ（１ 〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ま たは（１〜５Ｃ）アルコキシである化合物；ならびにその薬剤学的に許容しうる 塩類。 ６．請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的 に許容しうる塩であって、 ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［１−ヒドロキシアセチル−１,２,５ ,６−テトラヒドロビリド−４−イル］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オンおよ び ５Ｒ−アセトアミドメチル−３−（４−［２,３−ジヒドロピラン−４−イル ］フェニル）フラン−２(５Ｈ)−オン から選択される化合物。 ７．請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための、 下記を含む方法： （ａ）式（ＩＩ）の化合物を脱保護する： （ｂ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の化合物中の置換基を修飾するか、または他 の置換基を導入する； （ｃ）Ｒ²⁰が式−ＮＨＳ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキル（式中のｎは１または２で ある）のものである場合、ｎが０である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を酸化 するか、ｎが２であるときはｎが１である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を酸 化する； （ｄ）Ｒ²⁰が式−ＮＨＣ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルまたは−ＮＨＳ(Ｏ)_n（１ 〜４Ｃ）アルキルのものであり、かつ＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝Ｃ−、＞ＣＨＣＨ₂ −、または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である場合、式（III）の化合物を式（ ＩＶ）の化合物と反応させる： （ｅ）Ｒ²⁰がヒドロキシであり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である場合： 式（Ｖ）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂−、または保護さ れた＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である化合物を、式(ＶＩ)の化合物と反応させる： または式（Ｖ）の化合物を、式（ＶII）の化合物と反応させる： （ｆ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−である場合、式（ＶIII）の化合物を式（Ｉ Ｘ）の化合物と反応させる：（ｇ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞ＣＨＣＨ₂−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−で ある場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり 、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−である化合物を接触水素化する； （ｈ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨＣＨ₂−で ある場合、式(Ｘ)の化合物から水、またはＨＯＣＯＲ²³、またはＨＯＳＯ₂Ｒ²⁴ の要素を脱離させる： （ｉ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞ＣＨ＝ＣＨ−で ある場合、式（Ｘ）において＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ(ＯＲ²⁵)−ＣＨ₂−である化合物 から水、ＨＯＣＯＲ²³、またはＨＯＳＯ₂Ｒ²⁴の要素を脱離させる； （ｊ）＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−であり、かつ＞Ｘ−Ｙ−が＞Ｃ＝ＣＨ−であ る場合、式（ＸＩ）の化合物からＰｈＳＯＨを脱離させる： （ｋ）ＤがＮＲ⁷であり、Ｒ⁷がＲ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹⁰Ｓ(Ｏ)_n−、またはＲ¹⁰ＣＳ− である場合、式（ＸII）において＞Ａ₁−Ｂ₁−が＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ₂− 、または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−である化合物を、それぞれ_nが２である式 （ＸIII）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の化合物と反応させる： （ｌ）Ｒ²⁰が式−Ｎ(ＣＯ₂Ｒ²⁶)ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルのものである場合、 Ｒ¹またはＲ²⁰がヒドロキシである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から；［こ れらにおいて、Ｒ²〜Ｒ⁵および＞Ｘ−Ｙ−は前記に定義したものであり；＞Ａ₁ −Ｂ₁−は＞Ａ−Ｂ−または保護された＞Ｃ(ＯＨ)ＣＨ₂−であり；Ｄ₁は官能基 が所望により保護されたＤであり；Ｒ¹⁹は−Ｃ(＝Ｏ)（１〜４Ｃ）アルキルまた は−Ｓ(Ｏ)_n（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ²⁰はＲ¹または保護されたＲ¹であ り；Ｒ²¹は水素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ²²は保護基であり；Ｒ²³ は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ²⁴は所望により置換されたフェニル基であり ；Ｒ²⁵は水素、（１〜５Ｃ）アルカノイルまたはアリールスルホニルであり；Ｒ²⁶ は（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；別途記載しない限り、ｎは０ 、１または２であり；Ｌ¹、Ｌ²およびＬ^4aは脱離基であり、Ｌ^4bは脱離基であり （たとえば（１〜４Ｃ）アルコキシ）、Ｌ³はヨードまたはトリフラート脱離基 であり、Ｌ⁴はヒドロキシまたは脱離基であり、Ｚはトリアルキルスズ残基、ボ ロネート酸もしくはエステル残基、またはモノハロゲン化亜鉛である］ 次いで必要ならば、保護基がある場合はそれらを除去し、薬剤学的に許容しう る塩を形成し；光学活性形の式（Ｉ）の化合物が必要である場合、それは光学活 性な出発物質を用いて上記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ 形の化合物もしくは中間体を標準法で分割することにより得ることができ；式（ Ｉ）の化合物の純粋なレギオ異性体が必要である場合、それは純粋なレギオ異 性体を出発物質を用いて上記方法のいずれかを実施することにより、またはレギ オ異性体もしくは中間体の混合物を標準法で分割することにより得ることができ る。 ８．請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的 に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む、 薬剤組成物。 ９．ヒトなどの温血動物において抗菌効果を得る際に使用するための新規な医 薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物または その薬剤学的に許容しうる塩の使用。