【発明の詳細な説明】
成長ホルモン遊離特性を有する化合物
発明の分野
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠損
から生ずる医学的疾患と治療するためのそれらの使用に関する。
発明の背景
成長ホルモンは成長することができる全ての組織の成長を刺激するホルモンで
ある。更に、成長ホルモンは代謝過程へのいくつかの効果、例えばタンパク質合
成の刺激及び遊離脂肪酸流動化を有し、炭水化物から脂肪酸代謝へのエネルギー
代謝のスイッチを引きおこすことが知られている。成長ホルモンの欠点は、いく
つかの激しい医学的疾患、例えば矯小発育症を引きおこし得ることである。
成長ホルモンは下垂体から遊離される。その遊離は直接又は間接的にいくつか
のホルモン及び神経伝達物質の強い制御下にある。成長ホルモン遊離は、成長ホ
ルモン放出ホルモンにより刺激され、ソマトスタチンにより阻害される。両方の
場合、ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用に主に下垂体に位置
した特定のレセプターにより主に媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出
を刺激する他の化合物も開示されている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジ
ヒドロオキシフェニルアラニン（Ｌ−Dopa）、グルカゴン、バソプレッシン、PA
CAP(下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド)、ムスカリンレセプターアゴ
ニスト及び合成ヘキサペプチド、GHRP（成長ホルモン放出ペプチド）は、下垂体
への直接的効
果により、又は視床下部からのGHRH及び／又はソマトスタチンの放出に影響を与
えることにより内因性成長ホルモンを放出する。
増加したレベルの成長ホルモンが要求される疾患又は状態において、成長ホル
モンのタンパク質の性質は、決して非経口投与を実行できなくなるわけではない
。更に、他の直接作用する天然の分泌促進薬、例えばGHRH及びPACAPはより長い
ポリペプチドであるため、それらの経口投与は実施できない。
哺乳動物において成長ホルモンのレベルを増加させるための特定の化合物の使
用が以前に提案されている。例えばEP 18 072，EP 83 864，WO 89/07110，WO 89
/01711，WO 89/10933，WO 88/9780，WO83/02272，WO 91/18016，WO 92/01711，W
O 93/04081，WO 95/17422，WO 95/17423 and WO 95/14666である。
成長ホルモン放出化合物の組成物はそれらの成長ホルモン放出能力及びそれら
のバイオアベイラビリティーのため重要である。それゆえ、本発明の目的は、成
長ホルモン放出特性を有する新規化合物を提供することである。
発明の概要
本発明は、一般式Ｉ：
Ｋ−(Ｍ)x−Ａ−Ｂ−(Ｃ)w−Ｄ−Ｅ−(Ｆ)z−Ｇ−(Ｎ)y−Ｌ （Ｉ）
（式中、Ｋ，Ｍ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｎ，Ｌ，ｘ，ｗ，ｚ及びｙは以
下に定義される）の化合物に関する。
式Ｉの化合物は、内因性成長ホルモンの合成及び／又は放出を刺激する能力を
有する。これにより、これらの化合物は、成長ホルモン欠損のヒトのような成長
ホルモン生産又は分泌の刺激を要する状態の治療に用いることができ、又は年配
者のような成長ホルモン血
漿レベルの増加が要求され、もしくは食物生産に用いる動物において用いること
ができる。
発明の記載
本発明は、一般式Ｉ：
Ｋ−(Ｍ)x−Ａ−Ｂ−(Ｃ)w−Ｄ−Ｅ−(Ｆ)z−Ｇ−(Ｎ)y−Ｌ
（Ｉ）
〔式中、ｚ及びｗは独立して０又は１であり、
Ａ及びＤは独立して一般式（II）：（式中、Ｑ1は−CH2 -又は−CO−であり、
ｌ1，ｑ1及びｒ1は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｘ1は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、
アミジノ、グアニジノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に
置換されたアリール基、又は原子価結合であり、
Ｙ1は水素、Ｃ1-6−アルキル基、又はＸ1もしくはＺ1への原子価結合であり、
Ｚ1は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール
基、又は原子価結合である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基であり、
Ｂ，Ｃ，Ｅ，Ｆは独立して、一般式III：（式中、Ｑ2は−CH2 -又は−CO−であり、
ｌ2，ｑ2及びｒ2は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｘ2は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ
、アリールオキシ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカ
プト、グアニジノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アル
キルアミノ、カルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換された
Ｃ1-6−アルキル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カ
ルバモイル、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換
されたアリール基、又は原子価結合であり、
Ｙ2は水素、Ｃ1-6−アルキル基、又はＸ2もしくはＺ2への原子価結合であり、
Ｚ2は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール
基、又は原子価結合である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基、又は次の非タンパク新生
アミノ酸（キラルのアミノ酸についてＲ−及びＳ−異性体）：デヒドロアラニン
、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ酪酸
、β−アラニン、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸、１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アミノビフェニル
カルボン酸、ピペコリン酸、ニペコチン酸、イソニペコチン酸、スタチン、４−
アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アミノヘキサン酸、２
−アミノ−２−チアゾリン−４−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノ
ルハルマン−３−カルボン酸、３−アミノ−３−メチル安息香酸、３−アミノメ
チルブタン酸、５−アミノペンタン酸、２−アミノチアゾール酢酸、２−アミノ
チオフェン酢酸、シス−及びトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノメチル安息香酸、アミ
ノナフトエ酸、アミノペニシラン酸、３−アミノピラゾール−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−ペンテン酸、２−アミノチオフェン酢酸、３−アミノ酪酸、ア
ミノレブリン酸、８−アミノカプリル酸のいずれかの残基であり、
Ｇは一般式IV：
（式中、Ｑ3は−CH2 -又は−CO-であり、
ｌ3，ｑ3及びｒ3は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｘ3は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又
はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-6
−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1- 6
−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール基、又は
原子価結合であり、
Ｙ3は水素、Ｃ1-6−アルキル基、又はＸ3もしくはＺ3への原子価結合であり、
Ｚ3は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール
基、又は原子価結合である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基であり、
Ｍは、アミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、テトラペプチド残
基、ペンタペプチド残基、ヘキサペプチド残基、ヘプタペプチド残基、オクタペ
プチド残基、ノナペプチド残基、デカペプチド残基、ウンデカペプチド残基、ト
デカペプチド残基又はトレデカペプチド残基であり、ここで前記アミノ酸残基は
、独立して、一般式Ｖ：（式中、Ｑ4は−CH2 -又は−CO−であり、
ｌ4，ｑ4及びｒ4は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｘ4は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール
基、又は原子価結合であり、
Ｙ4は水素、Ｃ1-6−アルキル基、又はＸ4もしくはＺ4への原子価結合であり、
Ｚ4は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又
はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-6
−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1- 6
−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール基、又は
原子価結合である）の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基、又は
次の非タンパク新生アミノ酸（キラルのアミノ酸についてＲ−及びＳ−異性体）
：デヒドロアラニン、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香
酸、４−アミノ酪酸、β−アラニン、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−
５−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
、アミノビフェニルカルボン酸、ピペコリン酸、ニペコチン酸、イソニペコチン
酸、スタチン、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アミノヘキサン酸、２−アミ
ノ−２−チアゾリン−４−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハル
マン−３−カルボン酸、３−アミノ−３−メチル安息香酸、３−アミノメチルブ
タン酸、５−アミノペンタン酸、２−アミノチアゾール酢酸、２−アミノチオフ
ェン酢酸、シス−及びトランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノメチル安息香酸、アミノナフ
トエ酸、アミノペニシラン酸、３−アミノピラゾール−４−カルボン酸、２−ア
ミノ−４−ペンテン酸、２−アミノチオフェン酢酸、３−アミノ酪酸、アミノレ
ブリン酸、８−アミノカプリル酸のいずれかの残基であり、
Ｎは、アミノ酸残基、ジペプチド残基、オリゴペプチド残基又は１〜10アミノ
酸残基長であるオリゴアミド残基であり、ここで前記アミノ酸残基は、独立して
、一般式VI：
（式中、Ｑ5は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ5，ｑ5及びｒ5は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｘ5は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、ア
ミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジ
ノ、Ｃ1-6−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール
基、又は原子価結合であり、
Ｙ5は水素、Ｃ1-6−アルキル基、又はＸ5もしくはＺ5への原子価結合であり、
Ｚ5は、水素、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6−アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、Ｃ1-6−アルキルメルカプト、アリールメルカプト、グアニジ
ノ、アミジノ、アミノ、Ｃ1-6−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、カ
ルボキシ、カルバモイルもしくはアリール基で任意に置換されたＣ1-6−アルキ
ル基、又
はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-6
−ジアルキルアミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ1- 6
−アルコキシもしくはＣ1-6−アルキル基で任意に置換されたアリール基、又は
原子価結合である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基、又は次の非タンパク新生
アミノ酸（キラルのアミノ酸についてＲ−及びＳ−異性体）デヒドロアラニン、
アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ酪酸、
β−アラニン、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、アミノビフェニルカ
ルボン酸、ピペコリン酸、ニペコチン酸、イソニペコチン酸、スタチン、４−ア
ミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アミノヘキサン酸、２−アミノ−２−チアゾリン−
４−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸
、３−アミノ−３−メチル安息香酸、３−アミノメチルブタン酸、５−アミノペ
ンタン酸、２−アミノチアゾール酢酸、２−アミノチオフェン酢酸、シス−及び
トランス−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸、４−アミノメチル安息香酸、アミノナフトエ酸、アミノペニシ
ラン酸、３−アミノピラゾール−４−カルボン酸、２−アミノ−４−ペンテン酸
、２−アミノチオフェン酢酸、３−アミノ酪酸、アミノレブリン酸、８−アミノ
カプリル酸のいずれかの残基であり、
Ｎ及びＭのアミノ酸残基の総数は17又はそれ未満であり、
ｘ及びｙは独立して０又は１であり；
Ｍ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのいずれかのアミノ酸残基の側鎖が
アミノ基を含む場合、該アミノ基は、一般式VII：
−[CO−(CH2)p1−(aryl)51−(CH2)t1−NH]u1− （VII）
（式中、ｕ1及びｓ1は独立して０，１、又は２であり、
ｔ1及びｐ1は独立して、０，１，２，３，４，５，６，７、又は８である）
の連結を形成するように、カルボン酸基を含むＭ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ
、又はＮのアミノ酸残基の側鎖に任意に接続され得、
Ｍ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのいずれかのアミノ酸残基の側鎖が
メルカプト基を含む場合、該メルカプト基は、一般式VIII：
−(CH2)p2−(aryl)s2−CO− （VIII）
（式中、ｐ2は１，２，３，４又は５であり、
ｓ2は独立して０又は１である）
の連結を形成するようにアミノ基を含むＭ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又は
Ｎのいずれかのアミノ酸の側鎖に任意に接続し得、
Ｍ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのいずれかのアミノ酸残基の側鎖が
メルカプト基を含む場合、該メルカプト基は、チオエーテル結合を形成するよう
にＭ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのいずれかのデヒドロアラニン残基
のメチレン基に任意に接続し得、
Ｍ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮの２又はそれ超のアミノ酸残基の側
鎖がメルカプト基を含む場合、それらはジスルフィド結合を形成するように任意
に接続され得；
Ｋは、Ｗ1−(CH2)v１−CO−、又はＷ2−(CH2)v２−NH−CO−、又はＷ3−(CH2)v
３−Ｏ−CO-、又はＷ4−(CH2)v４−SO2
（式中、Ｖ1，Ｖ2，Ｖ3及びＶ4は独立して０，１，２，３，４，５、又は６であ
り、
Ｗ1，Ｗ2，Ｗ3及びＷ4は独立して、水素、又はヒドロキシ、
Ｃ1-6−アルキル、アリール、もしくはアミノ基である）、
又は一般式IX：
−[CO-(CH2)p3−(aryl)s3−(CH2)t3−NH]u3− （IX）
（式中、ｕ3及びｓ3は独立して０，１、又は２であり、
ｔ3及びｐ3は独立して、０，１，２，３，４，５，６，７、又は８である）
のカルボン酸基を含むＭ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのアミノ酸残基
の側鎖との結合、
又は一般式Ｘ：
−[CO-(CH2)p4−(aryl)s4−(CH2)t4−NH]u4− （Ｘ）
（式中、ｕ4及びｓ4は独立して０，１、又は２であり、
ｔ4及びｐ4は独立して、０，１，２，３，４，５，６，７、又は８である）
のＫ及びＬをつなぐ結合であり、
Ｌは、−Ｏ−(CH2）p5−Ｗ5
（式中、ｐ5は０，１，２，３，４，５、又は６であり、
Ｗ5は水素、又はヒドロキシ、Ｃ1-6−アルキル、アリール、もしくはアミノ基
である）
であるか、
又はＬは、
（式中、ｐ6及びｐ7は独立して０，１，２，３，４， ５、又は６であり、
ｐ8は０又は１であり、
Ｗ6及びＷ7は独立して、水素、又はヒドロキシ、Ｃ1-6−アル
キル、アリール、アミノ基、又は原子価結合である）、
又は一般式ＸＩ：
−[CO-(CH2)p9−(aryl)s9−(CH2)t9−NH]u9− （ＸＩ）
（式中、ｕ9及びｓ9は独立して０，１又は２であり、
ｔ9及びｐ9は独立して０，１，２，３，４，５，６，７、又は８である）
のＭ，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ、又はＮのアミノ酸残基の側鎖内のアミノ基
との結合である〕
の化合物又はその医薬として許容される塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ａは、一般式II：
（式中、Ｑ1は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ1及びｒ1は０であり、ｑ1は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ1は水素、イソプロピル、第３ブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロ
ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、又はアミノであり、
Ｙ1は水素、又はメチルであり、
Ｚ1は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生アミノ酸である。
好ましくは、Ａは、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニル
アラニン、シクロヘキシルアラニン又はホモフェニルアラニン、より好ましくは
ロイシンである。
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、Ｂは、一般式III：
（式中、Ｑ2は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ2及びｒ2は０であり、ｑ2は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ2は水素、フェニル、アミノ、グアニジノ、ヒドロキシ、イソプロピル、カ
ルボキシであり、
Ｙ2は水素、又はメチルであり、
Ｚ2は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基、又は次の非タンパク新生
アミノ酸：デヒドロアラニン、アントラニル酸、３−アミノ安息香酸、４−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ酪酸、β−アラニン、シス−及びトランス−２−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸、４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸又は４
−アミノメチル安息香酸のいずれかの残基である。
好ましくは、Ｂは、グリシン、アラニン、セリン、リシン、オルニチン、アル
ギニン、グルタミン酸又はアスパラギン酸、より好ましくはアラニンである。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｃは、一般式III：（式中、Ｑ2は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ2及びｒ2は０であり、ｑ2は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ2は水素、イミダゾリル、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、イソプロピル、
カルボキシ、アミノカルボキシ、又はグアニジノであり、
Ｙ2は水素、又はメチルであり、
Ｚ2は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基である。
好ましくは、Ｃは、リシン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アス
パラギン酸、アルギニン、オルニチン、セリン又はヒスチジン、より好ましくは
グルタミン又はオルニチンである。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｄは、一般式II：
（式中、Ｑ1は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ1及びｒ1は０であり、ｑ1は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ1は水素、イソプロピル、第３ブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロ
ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、又はアミノであり、
Ｙ1は水素、又はメチルであり、
Ｚ1は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生アミノ酸である。
好ましくは、Ｄが、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、シ
クロヘキシルアラニン又はホモフェニルアラニン、より好ましくはロイシンであ
る。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｅは、一般式III：
（式中、Ｑ2は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ2及びｒ2は０であり、ｑ2は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ2は水素、フェニル、アミノ、グアニジノ、ヒドロキシ、イソプロピル、カ
ルボキシであり、
Ｙ2は水素、又はメチルであり、
Ｚ2は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基、又は次の非
タンパク新生アミノ酸：デヒドロアラニン、アントラニル酸、３−アミノ安息香
酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ酪酸、β−アラニン、シス−及びトランス
−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸又は４−アミノメチル安息香酸のいずれかの残基である。
好ましくは、Ｅは、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、リ
シン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ホモアルギニン又はアルギ
ニン、より好ましくはセリンである。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｆは、一般式III：
（式中、Ｑ2は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ2及びｒ2は０であり、ｑ2は０，１，２，３又は４であり、
Ｘ2は水素、フェニル、アミノ、ヒドロキシ、イソプロピル、カルボキシ、ア
ミノカルボキシ、又はグアニジノであり、
Ｙ2は水素、又はメチルであり、
Ｚ2は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生α−アミノ酸残基である。
好ましくは、Ｆは、アラニン、フェニルアラニン、グリシン、セリン、バリン
、リシン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸又はアル
ギニン、より好ましくはアラニンである
。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｇは、一般式IV：（式中、Ｑ3は−CH2−又は−CO−であり、
ｌ3及びｒ3は０であり、ｑ3は０，１，２，３、又は４であり、
Ｘ3はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミジノ、ベンズアミジノ、
グアニジノ、イミダゾリル、ヒドロキシ、アミノカルボニルであり、
Ｙ3は水素、又はメチルであり、
Ｚ3は水素である）
の非タンパク新生又はタンパク新生アミノ酸残基である。
好ましくは、Ｇはアルギニン、リシン、グルタミン、オルニチン、ヒスチジン
、セリン又はアスパラギン、より好ましくはアルギニンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはバリン、イソロイシン、ロ
イシン、ペニシルアミン、リシーン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、アルギニン、アラニン、システイン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイ
シン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくは
バリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはジペプチド残基であり、該
ジペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オル
ニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン又はセリン、好ましくはリシン、アスパラギン酸又は
オルニチンの残基であり、前記ジペプチドの第２位置のアミノ酸残基が、バリン
、イソロイシン、ロイシン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン
酸、グルタミン、アスパラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロ
イシン、イソロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオ
ニン、好ましくはバリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはトリペプチド残基であり、
該トリペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アス
パラギン酸、システイン、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニ
ルアラニン又はアスパラギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記トリペ
プチド残基の第２の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、
ヒスチジン、グルタミン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、システイン又はセリン、好ましくはリシン、オルニチン、又はアスパラギ
ン酸の残基であり、前記トリペプチド残基の第３の位置のアミノ酸残基が、バリ
ン、イソロイシン、ロイシン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミ
ン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレ
オニン、好ましくはバリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはテトラペプチド残基であり
、該テトラペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェニ
ルアラニン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチル
アラニン、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン
酸又はシステイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記テトラペプチド残基
の第２の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン
、グルタミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン
、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラ
ギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記テトラペプチドの第３の位置の
アミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、
アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリ
ン、好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記テト
ラペプチド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシ
ン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパ
ラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、
メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリン
の残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはペンタペプチド残基であり
、該ペンタペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン
、システイン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、
グルタミン又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基であり、該ペンタペプ
チド残基の第２の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチ
ジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチルアラニ
ン、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又は
システイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記ペンタペプチド残基の第３
の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グル
タミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、４−
アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラギン、
好ましくはアルギニンの残基であり、前記ペンタペプチドの第４の位置のアミノ
酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン、好
ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記ペンタペプ
チド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン、ペ
ニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン
酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メチオ
ニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリンの残基
である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはヘキサペプチド残基であり
、該ヘキサペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、ア
スパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リシン、アラニン、トレオ
ニン、システイン又はオルニチン、好ましくはアスパラギン酸、グルタミン又は
オルニチンの残基であり、前記ヘキサペプチド残基の第２の位置のアミノ酸残基
が、セリン、アラニン、システイン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギ
ン、アスパラギン酸、グルタミン又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基
であり、前記ヘキサペプチド残基の第３の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フ
ェニルアラニン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフ
チルアラニン
、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又はシ
ステイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記ヘキサペプチド残基の第４の
位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタ
ミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、４−ア
ミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラギン、好
ましくはアルギニンの残基であり、前記ヘキサペプチドの第５の位置のアミノ酸
残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン
、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン、好ま
しくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記ヘキサペプチ
ド残基の第６の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン、ペニ
シルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸
、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メチオニ
ン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリンの残基で
ある。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはヘプタペプチド残基であり
、該ヘプタペプチドのアミノ末端位置のアミノ酸残基が、トレオニン、セリン、
リシン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アスパラギン、グル
タミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はヒスチジン、好ましく
はトレオニンの残基であり、前記ヘプタペプチド残基の第２の位置のアミノ酸残
基が、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リ
シン、アラニン、トレオニン、システイン又はオルニチン、好ましくはアスパラ
ギン酸、グルタミン又はオルニチンの残基であり、前記ヘプタペプチド残基の第
３の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン、システイン、トレオニン、リシ
ン、バリン、
アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン又はグルタミン酸、好ましくはアラ
ニンの残基であり、前記ヘプタペプチド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、チ
ロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン
、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニ
ン、グルタミン酸又はシステイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記ヘプ
タペプチド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチ
ン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン
酸、システイン、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニ
ン又はアスパラギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記ヘプタペプチド
の第６の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン
、グルタミン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、シス
テイン又はセリン、好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基で
あり、前記ヘプタペプチド残基の第７の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロ
イシン、ロイシン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グル
タミン、アスパラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、
イソロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好
ましくはバリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはオクタペプチド残基であり
、該オクタペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、フェニルアラニン
、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチ
ルアラニン、シクロヘキシルアラニン又はリシン、好ましくはフェニルアラニン
の残基であり、前記オクタペプチド残基の第２の位置のアミノ酸残基が、トレオ
ニン、セリン、リシン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、ア
ラニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイ
ン又はヒスチジン、好ましくはトレオニンの残基であり、前記オクタペプチド残
基の第３の位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン
、グルタミン酸、セリン、リシン、アラニン、トレオニン、システイン又はオル
ニチン、好ましくはアスパラギン酸、グルタミン又はオルニチンの残基であり、
前記オクタペプチド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン、シ
ステイン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グル
タミン又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基であり、前記オクタペプチ
ド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジ
ン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチ
ルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又はシステイン、好
ましくはチロシンの残基であり、前記オクタペプチド残基の第６の位置のアミノ
酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニ
ン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、４−アミノフェニル
アラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラギン、好ましくはアル
ギニンの残基であり、前記オクタペプチドの第７の位置のアミノ酸残基が、リシ
ン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、グルタミン
酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン、好ましくはリシン
、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記オクタペプチド残基の第８
の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン、ペニシルアミン、
リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アルギニン
、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、オルニチ
ン、フェニルアラニン又はトレオニン、
好ましくはバリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはノナペプチド残基であり、
該ノナペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、ロイシ
ン、バリン、アラニン、トレオニン、フェニルアラニン又はメチオニン、好まし
くはイソロイシンの残基であり、前記ノナペプチド残基の第２の位置のアミノ酸
残基が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフ
チルアラニン、２−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン又はリシン、好
ましくはフェニルアラニンの残基であり、前記ノナペプチド残基の第３の位置の
アミノ酸残基が、トレオニン、セリン、リシン、メチオニン、ロイシン、イソロ
イシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸
、システイン又はヒスチジン、好ましくはトレオニンの残基であり、前記ノナペ
プチド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、アスパラギン酸、グ
ルタミン、グルタミン酸、セリン、リシン、アラニン、トレオニン、システイン
又はオルニチン、好ましくはアスパラギン酸、グルタミンは又はオルニチンの残
基であり、前記ノナペプチド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラ
ニン、システイン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギン、アスパラギン
酸、グルタミン又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基であり、前記ノナ
ペプチド残基の第６の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェニルアラニン、ヒ
スチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチルアラニン、２−
ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又はシステイ
ン、好ましくはチロシンの残基であり、前記ノナペプチド残基の第７の位置のア
ミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、ア
ラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、シ
ステイン、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又は
アスパラギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記ノナペプチドの第８の
位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタ
ミン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又
はセリン、好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前
記ノナペプチド残基の第９の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロ
イシン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ア
スパラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシ
ン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバ
リンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはデカペプチド残基であり、
該デカペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、アラニン、バリン、ロ
イシン、リシン、トレオニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン又はヒスチ
ジン、好ましくはアラニン又はアスパラギンの残基であり、前記デカペプチド残
基の第２の位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン
、トレオニン、フェニルアラニン又はメチオニン、好ましくはイソロイシンの残
基であり、前記デカペプチド残基の第３の位置のアミノ酸残基が、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−ナ
フチルアラニン、シクロヘキシルアラニン又はリシン、好ましくはフェニルアラ
ニンの残基であり、前記デカペプチド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、トレ
オニン、セリン、リシン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、ア
スパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はヒス
チジン、好ましくはトレオニンの残基で
あり、前記デカペプチド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、ア
スパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リシン、アラニン、トレオ
ニン、システイン又はオルニチン、好ましくはアスパラギン酸、グルタミンは又
はオルニチンの残基であり、前記デカペプチド残基の第６の位置のアミノ酸残基
が、セリン、アラニン、システイン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギ
ン、アスパラギン酸、グルタミン又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基
であり、前記デカペプチド残基の第７の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェ
ニルアラニン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチ
ルアラニン、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミ
ン酸又はシステイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記デカペプチド残基
の第８の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン
、グルタミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン
、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラ
ギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記デカペプチドの第９の位置のア
ミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、ア
ラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン
、好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記デカペ
プチド残基の第10の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン、
ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギ
ン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メチ
オニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリンの残
基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはウンデカペプ
チド残基であり、該ウンデカペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、
アスパラギン、グルタミン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、
アラニン、トレオニン、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン又はロイシン、好
ましくはアスパラギン酸の残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第２の位置
のアミノ酸残基が、アラニン、バリン、ロイシン、リシン、トレオニン、グリシ
ン、グルタミン、アスパラギン又はヒスチジン、好ましくはアラニン又はアスパ
ラギンの残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第３の位置のアミノ酸残基が
、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、トレオニン、フェニルアラニン
又はメチオニン、好ましくはイソロイシンの残基であり、前記ウンデカペプチド
残基の第４の位置のアミノ酸残基が、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、シクロヘキ
シルアラニン又はリシン、好ましくはフェニルアラニンの残基であり、前記ウン
デカペプチド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、トレオニン、セリン、リシン
、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はヒスチジン、好ましくはトレ
オニンの残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第６の位置のアミノ酸残基が
、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リシン
、アラニン、トレオニン、システイン又はオルニチン、好ましくはアスパラギン
酸、グルタミンは又はオルニチンの残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第
７の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン、システイン、トレオニン、リシ
ン、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン又はグルタミン酸、好
ましくはアラニンの残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第８の位置のアミ
ノ酸残基が、チロシン、フェニルアラニ
ン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチルアラニン
、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又はシ
ステイン、好ましくはチロシンの残基であり、前記ウンデカペプチド残基の第９
の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グル
タミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、４−
アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラギン、
好ましくはアルギニンの残基であり、前記ウンデカペプチドの第10の位置のアミ
ノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラ
ニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン、
好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記ウンデカ
ペプチド残基の第11の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン
、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラ
ギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メ
チオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリンの
残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはドデカペプチド残基であり
、該ドデカペプチド残基のアミノ末端位置のアミノ酸残基が、アラニン、バリン
、ロイシン、セリン、トレオニン、リシン、システイン、グルタミン、グルタミ
ン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、Ｎ−メチルアラニン又はヒス
チジン、好ましくはアラニン又はＮ−メチルアラニンであり、前記ドデカペプチ
ド残基の第２の位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、グルタミン、セリン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アラニン、トレオニン、メチオニン、ア
ルギニン、ヒスチジン又はロイシン、好ましくはアスパラギン酸の残基であり、
前記ドデカペプチド残基の
第３の位置のアミノ酸残基が、アラニン、バリン、ロイシン、リシン、トレオニ
ン、グリシン、グルタミン、アスパラギン又はヒスチジン、好ましくはアラニン
又はアスパラギンの残基であり、前記ドデカペプチド残基の第４の位置のアミノ
酸残基が、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、トレオニン、フェニル
アラニン又はメチオニン、好ましくはイソロイシンの残基であり、前記ドデカペ
プチド残基の第５の位置のアミノ酸残基が、フェニルアラニン、チロシン、トリ
プトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、シク
ロヘキシルアラニン又はリシン、好ましくはフェニルアラニンの残基であり、前
記ドデカペプチド残基の第６の位置のアミノ酸残基が、トレオニン、セリン、リ
シン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アスパラギン、グルタ
ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はヒスチジン、好ましくは
トレオニンの残基であり、前記ドデカペプチド残基の第７の位置のアミノ酸残基
が、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、セリン、リシ
ン、アラニン、トレオニン、システイン又はオルニチン、好ましくはアスパラギ
ン酸、グルタミンは又はオルニチンの残基であり、前記ドデカペプチド残基の第
８の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン、システイン、トレオニン、リシ
ン、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン又はグルタミン酸、好
ましくはアラニンの残基であり、前記ドデカペプチド残基の第９の位置のアミノ
酸残基が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、グルタミン、リシン、ト
リプトファン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラ
ニン、アラニン、グルタミン酸又はシステイン、好ましくはチロシンの残基であ
り、前記ドデカペプチド残基の第10の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニ
ン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミ
ン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、４−アミ
ノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニン又はアスパラギン、好ま
しくはアルギニンの残基であり、前記ドデカペプチドの第11の位置のアミノ酸残
基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、
グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン又はセリン、好まし
くはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基であり、前記ドデカペプチド
残基の第12の位置のアミノ酸残基が、バリン、イソロイシン、ロイシン、ペニシ
ルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、
アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン
、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン、好ましくはバリンの残基であ
る。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｍはトレデカペプチド残基であ
り、該トレデカペプチド残基のアミノ末端残基のアミノ酸残基が、チロシン、ヒ
スチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、リシン、１−ナフチルアラニン
、２−ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、グルタミン又はアスパラギン、
好ましくはチロシンの残基であり、前記トレデカペプチド残基の第２の位置のア
ミノ酸残基が、アラニン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、リシン、シ
ステイン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシ
ン、Ｎ−メチルアラニン又はヒスチジン、好ましくはアラニン又はＮ−メチルア
ラニンであり、前記トレデカペプチド残基の第３の位置のアミノ酸残基が、アス
パラギン、グルタミン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アラ
ニン、トレオニン、メチオニン、アルギニン、ヒスチジン又はロイシン、好まし
くはアスパラギン酸の残基であり、前記トレデカペプ
チド残基の第４の位置のアミノ酸残基が、アラニン、バリン、ロイシン、リシン
、トレオニン、グリシン、グルタミン、アスパラギン又はヒスチジン、好ましく
はアラニン又はアスパラギンの残基であり、前記トレデカペプチド残基の第５の
位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、ロイシン、バリン、アラニン、トレオニ
ン、フェニルアラニン又はメチオニン、好ましくはイソロイシンの残基であり、
前記トレデカペプチド残基の第６の位置のアミノ酸残基が、フェニルアラニン、
チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチル
アラニン、シクロヘキシルアラニン又はリシン、好ましくはフェニルアラニンの
残基であり、前記トレデカペプチド残基の第７の位置のアミノ酸残基が、トレオ
ニン、セリン、リシン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アス
パラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はヒスチ
ジン、好ましくはトレオニンの残基であり、前記トレデカペプチド残基の第８の
位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミ
ン酸、セリン、リシン、アラニン、トレオニン、システイン又はオルニチン、好
ましくはアスパラギン酸、グルタミンは又はオルニチンの残基であり、前記トレ
デカペプチド残基の第９の位置のアミノ酸残基が、セリン、アラニン、システイ
ン、トレオニン、リシン、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン
又はグルタミン酸、好ましくはアラニンの残基であり、前記トレデカペプチド残
基の第10の位置のアミノ酸残基が、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、
グルタミン、リシン、トリプトファン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルア
ラニン、ビフェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸又はシステイン、好まし
くはチロシンの残基であり、前記トレデカペプチド残基の第11の位置のアミノ酸
残基が、リシン、アルギニン、オルニチ
ン、ヒスチジン、グルタミン、アラニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン
酸、システイン、４−アミノフェニルアラニン、４−グアニジノフェニルアラニ
ン又はアスパラギン、好ましくはアルギニンの残基であり、前記トレデカペプチ
ドの第12の位置のアミノ酸残基が、リシン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジ
ン、グルタミン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、シ
ステイン又はセリン、好ましくはリシン、オルニチン又はアスパラギン酸の残基
であり、前記トレデカペプチド残基の第13の位置のアミノ酸残基が、バリン、イ
ソロイシン、ロイシン、ペニシルアミン、リシン、システイン、グルタミン酸、
グルタミン、アスパラギン酸、アルギニン、アラニン、ホモシステイン、ロイシ
ン、イソロイシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン又はトレオニン
、好ましくはバリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎは、リシン、ヒスチジン、オ
ルニチン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラ
ギン、セリン、アラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルア
ラニン又はホモシステイン、好ましくはヒスチジン又はリシンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはジペプチド残基であり、そ
の第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニン
、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、アラニ
ン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシステ
イン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、そのカルボキシ末端位置
のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン
酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン
、ヒスチジン、トレオニン又はフェニル
アラニン、好ましくはロイシンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはトリペプチド残基であり、
その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニ
ン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、アラ
ニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシス
テイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のアミ
ノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、リ
シン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒス
チジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり、
カルボキシ末端位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルア
ラニン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロ
イシン、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましく
はロイシンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはテトラペプチド残基であり
、その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギ
ニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、ア
ラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシ
ステイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のア
ミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、
リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒ
スチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり
、第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン
、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン
、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイ
シンの残基であり、カルボキシ末端位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オルニ
チン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラニン
又はロイシン、好ましくはグルタミンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはペンタペプチド残基であり
、その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギ
ニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、ア
ラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシ
ステイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のア
ミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、
リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒ
スチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり
、第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン
、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン
、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイ
シンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタミン酸、
アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オルニチン、ヒ
スチジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラニン又はロイ
シン、好ましくはグルタミンの残基であり、カルボキシ末端位置のアミノ酸残基
が、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
リシン、オルニチン、セリン、メチオニン、トレオニン又はアラニン、好ましく
はヒスチジンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはヘキサペプチド残基であり
、その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギ
ニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、ア
ラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシ
ステイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のア
ミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、
リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒ
スチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり
、第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン
、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン
、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイ
シンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタミン酸、
アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オルニチン、ヒ
スチジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラニン又はロイ
シン、好ましくはグルタミンの残基であり、第５の位置のアミノ酸残基が、アス
パラギン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、
オルニチン、セリン、メチオニン、トレオニン又はアラニン、好ましくはヒスチ
ジンの残基であり、カルボキシ末端位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、バリ
ン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、システイン、ペニシ
ルアミン、ホモシステイン、メチオニン、ヒスチジン、ロイシン又はアラニンの
残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはヘプタペプチド残基であり
、その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチ
ジン、オルニチン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、
アスパラギン、セリン、アラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フ
ェニルアラニン又はホモシステイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基で
あり、その第２の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシル
アラニン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソ
ロイシン、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好まし
くはロイシンの残基であり、第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン
、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイ
ン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニル
アラニン、好ましくはロイシンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グ
ルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、ア
ルギニン、オルニチン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チ
ロシン、アラニン又はロイシン、好ましくはグルタミンの残基であり、第５の位
置のアミノ酸残基が、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸
、グルタミン酸、リシン、オルニチン、セリン、メチオニン、トレオニン又はア
ラニン、好ましくはヒスチジンの残基であり、第６の位置のアミノ酸残基が、イ
ソロイシン、バリン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、シ
ステイン、ペニシルアミン、ホモシステイン、メチオニン、ヒスチジン、ロイシ
ン又はアラニンの残基であり、カルボキシ末端位置のアミノ酸残基が、メチオニ
ン、ノルロイシン、ホモシステイン、ロイシン、グルタミン、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、
アラニン又はセリンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはオクタペプチ
ド残基であり、その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニ
チン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン
、セリン、アラニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニ
ン又はホモシステイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第
２の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グ
ルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メ
チオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシン
の残基であり、第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキ
シルアラニン、グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、
イソロイシン、メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好
ましくはロイシンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オ
ルニチン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラ
ニン又はロイシン、好ましくはグルタミンの残基であり、第５の位置のアミノ酸
残基が、アスパラギン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リシン、オルニチン、セリン、メチオニン、トレオニン又はアラニン、好ま
しくはヒスチジンの残基であり、第６の位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、
バリン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、システイン、ペ
ニシルアミン、ホモシステイン、メチオニン、ヒスチジン、ロイシン又はアラニ
ンの残基であり、第７の位置のアミノ酸残基が、メチオニン、ノルロイシン、ホ
モシステイン、ロイシン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン
、オルニチン、ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、アラニン又はセリンの
残基であり、カルボキシ末端位置のアミ
ノ酸残基が、セリン、トレオニン、アラニン、システイン、アスパラギン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、チロシン又
はホモシステインの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはノナペプチド残基であり、
その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニ
ン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、アラ
ニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシス
テイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のアミ
ノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、リ
シン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒス
チジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり、
第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、
グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、
メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシ
ンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オルニチン、ヒス
チジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラニン又はロイシ
ン、好ましくはグルタミンの残基であり、第５の位置のアミノ酸残基が、アスパ
ラギン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オ
ルニチン、セリン、メチオニン、トレオニン又はアラニン、好ましくはヒスチジ
ンの残基であり、第６の位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、バリン、トレオ
ニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、システイン、ペニシルアミン、
ホモシステイン、メチオニン、ヒスチジン、ロイシン又はアラニンの残基であり
、第７の位置のアミノ酸残基が、メチオニン、ノルロイシン、ホモシステイン、
ロイシン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、オルニチン、
ヒスチジン、トレオニン、アスパラギン、アラニン又はセリンの残基であり、第
８の位置のアミノ酸残基が、セリン、トレオニン、アラニン、システイン、アス
パラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニ
ン、チロシン又はホモシステインの残基であり、カルボキシ末端位置のアミノ酸
残基が、アルギニン、リシン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、グルタミ
ン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、チロシン、ホモシステイン又は
アラニンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｎはデカペプチド残基であり、
その第１の位置のアミノ酸残基が、リシン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニ
ン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、アラ
ニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はホモシス
テイン、好ましくはリシン又はヒスチジンの残基であり、その第２の位置のアミ
ノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、リ
シン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、メチオニン、ヒス
チジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシンの残基であり、
第３の位置のアミノ酸残基が、ロイシン、アラニン、シクロヘキシルアラニン、
グルタミン酸、リシン、アスパラギン酸、システイン、バリン、イソロイシン、
メチオニン、ヒスチジン、トレオニン又はフェニルアラニン、好ましくはロイシ
ンの残基であり、第４の位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、アスパラギン、リシン、セリン、アルギニン、オルニチン、ヒス
チジン、システイン、メチオニン、トレオニン、チロシン、アラニン又はロイシ
ン、好ましく
はグルタミンの残基であり、第５の位置のアミノ酸残基が、アスパラギン、ヒス
チジン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、セ
リン、メチオニン、トレオニン又はアラニン、好ましくはヒスチジンの残基であ
り、第６の位置のアミノ酸残基が、イソロイシン、バリン、トレオニン、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、リシン、システイン、ペニシルアミン、ホモシステイ
ン、メチオニン、ヒスチジン、ロイシン又はアラニンの残基であり、第７の位置
のアミノ酸残基が、メチオニン、ノルロイシン、ホモシステイン、ロイシン、グ
ルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、
トレオニン、アスパラギン、アラニン又はセリンの残基であり、第８の位置のア
ミノ酸残基が、セリン、トレオニン、アラニン、システイン、アスパラギン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、チロシン
又はホモシステインの残基であり、第９の位置のアミノ酸残基が、アルギニン、
リシン、オルニチン、ヒスチジン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン、
アスパラギン酸、セリン、チロシン、ホモシステイン又はアラニンの残基であり
、カルボキシ末端位置のアミノ酸残基が、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジ
ン、リシン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、セリン、トレオニン
又はチロシンの残基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｋは、水素又は式：Ｗ1−(CH2)v
１−CO−（式中、Ｗ1は水素、ヒドロキシ又はＣ1-6−アルキル、好ましくは水
素であり、ｖ1は０，１，２，３又は４、好ましくは１である）の基である。
式（Ｉ）の化合物の更なる実施形態において、Ｌは、
（式中、ｐ6及びｐ7は独立して０，１又は２、好ましくはｏであり；Ｗ6は水素
、ヒドロキシ、又はＣ1-6−アルキル、好ましくは水素であり；ｐ8は０又は１、
好ましくは０であり；Ｗ7は水素、ヒドロキシ又はＣ1-6−アルキル、好ましくは
水素である）である。
上述の全ての実施形態は互いに独立である。
好ましい本発明の化合物は、
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2，
Asp-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2，
Asp-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
シクロ(Glu9-Lys13)-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Lys
-His-NH2，
シクロ(Lys5-Glu9)-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-
His-NH2，
Asp-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Glu-Gln-Leu-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Phe-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Phe-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Tyr-Ala-Arg-His-NH2，
Asp-Ala-Gln-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Glu-Val-Leu-Arg-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
シクロ(Asp1-[Gly]-Orn5)-Asp-Ala-Tyr-Arg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Al
a-Arg-His-NH2，
Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Lys-His-NH2，
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Lys-His-NH2，
シクロ(Lys2-Glu6)-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2，
シクロ(Lys4-Glu8)-Lys-Val-Leu-Lys-Gln-Leu-Ser-Glu-Arg-NH2，
シクロ(Orn2-[COCH2]-Pen6)-(Asp-Orn-Tyr-Arg-Lys-Pen-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser
-Ala-Arg-His-NH2，
Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-NH2
シクロ(Lys3-Glu7)-Lys-Val-Leu-Lys-Gln-Leu-Ser-Glu-Arg-His-
NH2
シクロ(Lys2-Glu6)-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2
シクロ(Lys3-Glu7)-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2
シクロ(Glu1-Lys5)-Glu-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-
His-NH2
シクロ(Lys4-Glu8)-Asp-Ala-Tyr-Lys-Lys-Val-Leu-Glu-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-
His-NH2
シクロ(Lys3-Glu7)-Ala-Tyr-Lys-Lys-Val-Leu-Glu-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-
NH2
シクロ(Lys4-Glu8)-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-
NH2及びArg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-NH2，
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-
Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala
-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
Ac-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser
-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asｐ2-[Gly]-Orn6)-Ac-Asp-Asp-Ile-Phe-Thr-Orn-Ala-Tyr-Arg-Lys-Va
l-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asp6-[Gly]-Orn10)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Orn-Va
l-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asp10-[Gly]-Orn14)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-T
yr-Arg-Asp-Val-Leu-Ala-Orn-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2、又は
Ac-(N-Me)Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-L
eu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
である。
特に好ましい本発明の化合物は、
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-
Ser-Ala-Arg-His-NH2，
Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala
-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
Ac-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser
-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asp2-[Gly]-Orn6)-Ac-Asp-Asp-Ile-Phe-Thr-Orn-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val
-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asp6-[Gly]-Orn10)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Orn-Va
l-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
シクロ(Asp10-[Gly]-Orn14)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Asp-V
al-Leu-Ala-Orn-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2、又は
Ac-(N-Me)Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-L
eu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2，
である。
我々は、ラット及びヒトGHRHレセプターがヒトGHRH hGHRH）ペプチドについて
異なる構造活性関係を示すことを発見した。我々は一連のトランケートされたhG
HRHのアナログをデザインした。そのア
ナログはGHRHレセプターを活性化するが、GHRHの欠点を有さない。これらのトラ
ンケートされたアナログの利点は、それらの改良された代謝安定性である。更に
、トランケートされたアナログは、機能の長い又は改良された持続時間、免疫原
性の減少、選択性／副作用及び生産コストの低下に関して利点を供し得る。
先の構造式において及び本明細書を通して、以下の用語は下記の意味を有する
。
先に特定されるＣ1-6−アルキル残基は、直鎖もしくは分枝鎖又は環形状のい
ずれかの所定の長さのアルキル残基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例は
、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含む。分枝鎖
アルキルの例はイソプロピル、第２ブチル、第３ブチル、イソペンチル、及びイ
ソヘキシルである。環式アルキルの例は、Ｃ3-6−シクロアルキル−例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
先に特定されるＣ1-6−アルキル残基は、直鎖もしくは分枝鎖又は環形状のい
ずれかの所定の長さのアルコキシ残基を含むことを意図する。直鎖アルキルオキ
シの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソ
キシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、第２ブトキシ、第３ブ
トキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例はシ
クロプロポキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ及びシクロヘキシロキ
シである。
本文脈において、用語“アリール”とは、芳香環、例えばフェニル、ナフチル
、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、イ
ンドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チオフェニル、
キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルからなる群から選択される炭素環
式及びヘテロ環式芳香環を含むことを意図する。
アリールは、好ましくは、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、イ
ンドリル、オキサジアゾール、キノリン又はナフチルである。
用語“ハロゲン”は、塩素（Cl）、フッ素（Ｆ）、臭素（Br）及びヨウ素（Ｉ
）を含むことを意図する。
特定の先の定義の用語は先の式（Ｉ）において１回超、用いられ得るが、各々
の用語は他と独立して定義される。
本発明の化合物は１又は複数の不斉中心を有し得、分離された、純粋な又は部
分的に精製された立体異性体又はそのラセミ体混合物としての立体異性体は本発
明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、任意に、式Ｉの化合物を、無機又は有機酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、グルタル
酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸又はフマル酸と反応させること
により調製されるものを含む式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩のよ
うな医薬として許容される塩形態であり得る。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩形態又は適切には、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属又はアルキルアンモニウム塩として投与すること
ができる。このような塩形態は遊離塩基形態とほぼ同じオーダーの活性を示すと
信じられる。
他の態様において、本発明は、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に
、一般式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を、活性成分として含む医
薬組成物に関する。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用的な技術により、例え
ばRemington's Pharmaceutical Science，1985に記載されるように調製すること
ができる。その組成物は、慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エーロゾル、
溶液、懸濁液又は局所的適用であり得る。
用いる医薬担体又は希釈剤は、慣用的な固体又は液体担体であり得る。固体担
体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラ
チン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又
はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピー
ナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン
又は水である。
同様に、担体又は希釈剤は、当該技術で周知のいずれかの持続放出性材料、例
えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを単独で又はワ
ックスと混ぜあわせて含み得る。
固体担体を経口投与のために用いるなら、その調製物は、錠剤化され、粉末又
はペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられ、又はトローチ又はロゼン
ジの形態であり得る。固体担体の量は、広範囲で種々であろうが、通常、約25mg
〜約１ｇであろう。液体担体を用いるなら、その調製物は、シロップ、エマルシ
ョン、軟質ゼラチンカプセル又は滅菌注入可能液、例えば水性もしくは非水性液
体懸濁液又は溶液であり得る。
慣用的な錠剤化技術により調製され得る典型的な錠剤は、
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩） 100mg
コロイド状シリコンジオキシド（Aerosil） 1.5mg
セルロース微結晶（Avicel） 70mg
改質セルロースガム（Ac-Di-Sol） 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング
HPMC約 9mg
*Mywacett 9-40 T 約 0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤としてアクリル化モノグリセリドを用
いる。
鼻の投与のために、調製物は、エーロゾル適用のため、液体担体、特に水性担
体に溶かし又は懸濁した式Ｉの化合物を含み得る。その担体は、添加物、例えば
可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収エンハンサー、例え
ばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は防腐剤、例
えばパラベンを含み得る。
一般に、本発明の化合物は、単位投与当り医薬として許容される担体と一緒に
、50〜200mgの活性成分を含む単位投与形態で調剤される。
本発明による化合物の投与量は、被検体、例えばヒトに薬剤として投与する場
合、適切には、0.１〜500mg／日、例えば投与当り約５〜約50mg、例えば約10mg
である。
一般式Ｉの化合物は、生体内で内因性成長ホルモンを放出する能力を有するこ
とが証明されている。それゆえその化合物は、血漿成長ホルモンレベルの増加を
要する状態、例えば成長ホルモンの欠損したヒト、又は年配の患者又は家畜の治
療に用いることができる。
これにより、特定の態様において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放
出を刺激するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤
と一緒に、一般式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を活性成分として
含む組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放
出を刺激する方法であって、一般式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩
の有効量を、必要な患者に投与することを含む方法に関する。
なお更なる態様において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激
するための薬剤の調製のための一般式Ｉの化合物又はその医薬として許容される
塩の使用に関する。
ヒトにおける成長ホルモンの現在の及び潜在的な使用は種々であり、非常に多
種であることは当業者に公知である。
これにより、式Ｉの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目
的のために投与することができ、後に、成長ホルモン自体と同様の効果又は使用
を有するであろう。成長ホルモンの使用は次の通りである：年配者における成長
ホルモン放出の刺激；グルココルチコイドの代謝副作用の防止、骨粗しょう症の
防止及び治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折修復の加速、成長遅滞の治
療、成長遅滞から生ずる腎不全又は機能不全の治療、成長ホルモン欠損児童を含
む生理的に短い背丈の治療及び慢性疾患に関連する短い背丈の治療、肥満及び肥
満に関連する成長遅滞の治療、プラダー・ウィリ症候群及びターナー症候群に関
連する成長遅滞の治療；熱傷患者の回復の促進及び入院の減少；子宮内成長遅滞
、骨格形成異常、副腎皮質機能亢進症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長
ホルモン放出の誘導；ストレス患者の成長ホルモンの置換；骨軟骨異形成症、ヌ
ーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、創傷治癒の遅れ及び心
理社会的デプリベーションの治療；肺機能不全及びベンチレーター依存大きな手
術後のタンパク質代謝応答の減衰の治療；慢性疾患、例えば癌又はAIDSによる悪
液質及びタンパク質喪失の減少、膵島細胞症を含むインシュリン過剰症；排卵誘
導のためのアジュバント治療；胸腺発達の刺激及び胸腺機能の老化
関連の低下の防止；免疫抑制患者の治療；筋肉強度の改善、皮膚厚の維持、代謝
ホメオスタシス、虚弱な年配者における腎ホメオスタシス；骨芽細胞の刺激、骨
再モデリング及び軟骨成長、コンパニオン動物における免疫系の刺激及びコンパ
ニオン動物における老化の疾患の治療、家畜の成長促進及びヒツジのウール成長
の刺激。
上述の示唆について、その投与量は用いる式Ｉの化合物により、投与の態様に
より、及び要求される治療法により種々であろう。しかしながら、一般に１日当
り体重１kg当り0.0001〜100mgの投与レベルが、内因性成長ホルモンの有効な放
出を得るために患者及び動物に投与される。通常、経口、鼻、肺又は経皮投与に
適した投与量は、医薬として許容される担体又は希釈剤と混合して、約0.0001mg
〜約100mg、好ましくは約0.001mg〜約50mgの式Ｉの化合物を含む。
任意に、本発明の医薬組成物は、異なる活性を示す１又は複数の化合物、例え
ば抗生物質又は他の薬理的に活性な材料と組み合わせて式Ｉの化合物を含み得る
。
投与の経路は、活性化合物を適切な又は要求される作用の部位に有効に送り出
すいずれかの経路、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経口であり得るが、経口投
与が好ましい。
式Ｉの成長ホルモン放出ホルモンの医薬的使用と別に、それらは成長ホルモン
放出の制御を調査するための試験管内ツールとして役立ち得る。
式Ｉの化合物は、下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するための生体内ツー
ルとしても役立つ。例えば、ヒトへのこれらの化合物の投与前及び後にとった血
清サンプルは、成長ホルモンについてアッセイすることができ、各々の血清サン
プル中の成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する患者下垂体の能力を直
接決定するで
あろう。
式Ｉの化合物は、成長の速度及び程度を増加させるため、及びミルク生産量を
増加させるために商業的に重要な動物に投与することができる。
従って、本発明は、その範囲内に、医薬担体又は希釈剤と共同して少くとも１
の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物を含む。任意に、医薬組成物は
、異なる活性を示す化合物、例えば抗生物質又は他の薬理的に活性な材料と組み
合わせて少くとも１の式Ｉの化合物を含み得る。
式Ｉの化合物の更なる使用は、GHRPのような他の分泌促進薬、例えばGHRP（２
又は６）、成長ホルモン及びそのアナログ又はIGF−１及びIGF−２を含むソマト
メジンとの組み合わせである。
上述のため、投与量は、用いる式Ｉの化合物により、投与の態様により、及び
要求される治療法により種々であろう。しかしながら、１日当り体重１kg当り0.
0001〜100mgの間の一般的な投与レベルが、内因性成長ホルモンの有効な放出を
得るために患者及び動物に投与される。
投与の経路は、活性化合物を、適切な又は要求される作用の部位に影響を及ぼ
すように送り出すいずれかの経路、例えば経口又は非経口投与であり得るか、経
口投与が好ましい。
本明細書に記載されるいずれかの新規な特徴又は特徴の組み合わせが本発明に
本質的であると考えられる。
薬理的方法
例：
式Ｉの化合物を、ヒトGHRHレセプターを安定に発現する細胞系内のこのレセプ
ターを刺激するそれらの効能及び能力について試験管内で評価した。要約すると
、80％の密集した細胞をはぎとり、４℃
で10分、10,000×ｇでペレット状にした。
１．
結合アッセイのために、その細胞ペレットを10mM Tris−酢酸緩衝液(pH7.4)
中でホモジナイズし、４℃で10分、50,000×ｇで遠心した。そのペレットを同じ
緩衝液中で再びホモジナイズし、１ml当り200μｇの膜タンパク質に希釈した。
アッセイは、25μｌの125I−GHRH（１−29）NH2（200,000cpm／チューブ）、900
μｌのTris−酢酸緩衝液及び25μｌの0.2％ Tween 20からなっている。この混合
物を室温で45分、インキュベートした。その反応を、0.5％PEIで予め湿らせたGF
／βフィルターを通しての迅速なろ過により終わらせた。
２．
アデニリルシクラーゼアッセイのため、その細胞ペレットを処理し、Pedersen
ら（Eur．J．Pharmacol．267，85〜93，1994）におけるドパミンＤ１レセプター
について上述されるようにアッセイを行った。
３．
式Ｉの化合物を一次ラットソマトトロフにおいて成長ホルモンを放出する効能
及び能力について試験管内で評価した。ラット一次ソマトトロフを、本質的に先
に記載（Chenら、Endocrinology 129，3337〜3342，1991及びChenら、Endocrino
logy，124，2791〜2798，1989）されるように調製した。要約すると、ラットを
断頭することにより殺した。その下垂体を迅速に除去した。その下垂体をハンク
ス平衡塩類溶液中0.2％コラゲナーゼ及び0.2％ヒラルロンダーゼで消化した。そ
の細胞を、0.37％ NaHCO2，10％ウマ血清、2.5％胎児ウシ血清、10％非本質的
アミノ酸、１％グルタミン及び１％ ｐen／strepを含むダルベッコ改質イーグル
培地中に再度懸濁し、１
.5×105細胞／mlに調節した。この懸濁液１mlを24ウェルトレーの各々のウェル
に入れ、２〜３日おいて、その後放出実験を行った。
実験の日に、細胞を25mM HEPES，pH7.4を含む上述の培地で２回、洗った。25m
MのHEPES及びテスト化合物を含む培地を加えることにより成長ホルモン放出を開
始した。37℃で15分、インキュベーションを行った。インキュベーションの後、
培地に放出された成長ホルモンを標準的RIAアッセイにより測定した。
実施例：
式Ｉの化合物及びそれらを含む調製物を調製するための方法を以下の実施例に
更に詳説するが、これらは限定するものとして解釈されるべきでない。
化合物の構造を元素分析（MA）、核磁気共鳴(NMR)又は質量分析（MS）により
確認する。NMRシフト（ｄ）を100万当りの部(ppm)で示し、所定のピークのみを
示す。mpは融点であり、℃で表す。Merckシリカゲル60（Art 9385）で、W.C．St
illら（J．Org．Chem．1978，43，2923〜2925）により記載される技術を用いて
カラムクロマトグラフィーを行った。出発材料として用いた化合物は、周知の化
合物又は、それ自体周知の方法により直ちに調製することができる化合物である
。
略語：
TLC：薄層クロマトグラフィー
DMSO：ジメチルスルホキシド
min：分
ｈ：時間
実験手順
方法１：
直鎖ペプチドを、Rinkアミドポリスチレン樹脂〔４−（（４’，２’−ジメト
キシフェニル）−（Fmoc−アミノ）メチル）−フェノキシ樹脂、例えばNovabioc
hem，Bad Soden，Germany，cat．＃01−64−0013〕に基づくFmoc SPPSストラテ
ジー（Fieldsら、Int．J．Pept．Protein Res．35，1990，161）に従って、標準
的プロトコルを用いて、ABI 431 Aペプチドシンセサイザーで合成した。そのペ
プチドは、トリフルオロ酢酸及び一般的スカベンジャーの混合物を含む標準的開
裂混合物（例えばトリフルオロ酢酸（４mL）、フェノール(300mg)、エタンジチ
オール（0.10mL）、チオアニソール（0.20mL）及び水（0.20mL）の混合物、又は
“novabiochem catalog and Peptide Synthesis Handbook”94／95のページＳ34
〜Ｓ36及びページＳ39に列記される引用１〜15）を用いて樹脂から開裂した。次
に、開裂混合物を窒素の流れを用いて１mLに濃縮し、そしてその粗ペプチドをジ
エチルエーテル（45mL）でこの油から沈殿させ、ジエチルエーテルで洗い（50mL
の３部）、乾燥させた。
Sep-Pak Ｃ18カートリッジ(Waters part.＃51910)を用いる半調製用HPLCによ
り精製を行った。全ての精製したペプチドを、Vydac Ｃ18カラムを備えたWaters
510システムでの少くとも１の分析用HPLCクロマトグラム（水中５〜60％のアセ
トニトリル、42℃，0.1Ｍ硫酸アンモニウム、４Ｍ硫酸でpHを2.5に調節、50分）
及びプラズマ脱離質量分析によりキャラクタライズした。
以下のペプチドを、方法１（水中５〜60％のアセトニトリルの勾配を用いて保
持時間Ｒt，0.1Ｍ硫酸アンモニウム、４Ｍ硫酸でpHを2.5に調節、50分；計算値
及び観測値）
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2〔Ｒt＝20.9
8分〕
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Glu-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH
2
〔Ｒt＝21.93分〕
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2〔Ｒt＝2
3.75分；計算値1669.0、測定値1669±２
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2〔Ｒt＝2
4.37分；計算値1670.0、測定値1669.2±２
Ac-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Lys-His-NH2〔Ｒt＝2
2.85分；計算値1642.0測定値1640.7±２
H-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-
Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝29.33分、Ｍ＝2408±１）
Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala
-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2 (Ｒt＝31.98分、Ｍ＝2701±３）
Ac-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser
-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2（Ｒt＝32.33分、Ｍ＝2771±３）
Ac-(N-Me)Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-L
eu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2（Ｒt＝32.78分、Ｍ＝2784±３）
方法２：
Abimed 422MPS，Milligen 9050連続フロー、又はACT Model 902容器機のいず
れかでのFmoc SPPSストラテジー（Fieldsら、Int．J．Pept．Protein Res．35，
1990，161）及び方法に従う標準的プロトコルを用いて直鎖ペプチドを合成した
。そのペプチドを、（方法１に似た、又は実質的に“novabiochem catalog and
Peptide Synthesis Handbook”94／95ページＳ34〜Ｓ36及びページＳ39に列記し
た引例１〜15に記載されるような）トリフルオロ酢酸及び一般的ス
カベンジャーの混合物を含む標準的開裂混合物を用いて、樹脂から開裂した。次
に、その開裂混合物を濃縮し、その粗ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、
方法１と同様に乾燥させた。
15×50cm Sep−techカラムを用いて、Gilsonコンピューター制御pHPLC又はEM
science ２ｌ／分HPLCで精製を行った。全ての精製したペプチドを、少くとも１
の分析用HPLCクロマトグラム（水中５〜50％アセトニトリル、0.1％トリフルオ
ロ酢酸、16分）及びレーザー脱離質量分析によりキャラクタライズした。
以下のペプチドを方法２（水中５〜50％アセトニトリルの勾配、0.1％トリフ
ルオロ酢酸、16分を用いて保持時間Ｒt；単一プロトン化分子の分子量Ｍ＋Ｈ）
により調製した。
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝9.13
分；Ｍ＋Ｈ＝1624）
Asp-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝10.66分
；Ｍ＋Ｈ＝1556）
Asp-Ala-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝10.8
4分；Ｍ＋Ｈ＝1569）
Asp-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝8.47分；Ｍ＋Ｈ＝1108
）
Asp-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝8.03分；Ｍ＋Ｈ＝
1237）
Asp-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝8.12分；
Ｍ＋Ｈ＝1553）
Asp-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝5.92分；Ｍ＋Ｈ＝1009）
Asp-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝8.07分；Ｍ＋
Ｈ＝1391）
Asp-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2（Ｒt＝9.07分；
Ｍ＋Ｈ＝1481）
Asp-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2（Ｒt＝9.55分；Ｍ＋
Ｈ＝1352）
Asp-Ala-Tyr-Arg-Ala-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-homoArg-His-NH2（Ｒt＝9.70分；
Ｍ＋Ｈ＝1423）
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Gln-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Se
r-Ala-Arg-His-NH2（Ｒt＝11.77分；Ｍ＋Ｈ＝2436）
方法３：
アミノ基からカルボキシ基への側鎖間環化による環状ペプチドを、Boc SPPSス
トラテジー（例えばStewart及びYoung，Solid Phase Peptide Synthesis 2nd ed
.，Rockford，Illinors，USA，1976に実質的に記載）に従って標準的プロトコル
を用いる４−メチルベンズヒドリル（MBHA）ポリスチレン樹脂及びABI 430ペプ
チドシンセサイザーを用いて合成した。一般に、環化を意図した側鎖官能基は、
塩基−不安定保護基を用いて保護し（T.W．Greene，P.G.M．Wuts，Protective G roups in Organic Synthesis
，2nd ed.，J．Wiley& Sons，New York 1991、又は
“novabiochem catalog and Peptide Synthesis Handbook”94／95（ページＳ29
〜Ｓ33）及びページＳ33の引例１〜16に記載されるように、アミノ酸についてFm
oc−保護、カルボキシ基についてフルオレニルメチルエステル保護）；他の側鎖
官能基は、Bocペプチド合成（例えばStewart及びYoung，Solid Phase Peptide S
ynthesis，2nd ed.，Rockford，Illinois，USA，1976に記載）に適した標準的な
フッ化水素不安定保護基を用いて保護した。リシン又はオルニチンの側鎖官能性
によるペプチドの環化のため、その側鎖をFmocで保護したスペーサーアミノ酸（
例えば
Fmoc Gly）でアクリル化することができ；次にそのスペーサーアミノ酸のアミノ
基は、グルタミン酸又はアスパラギン酸の側鎖官能基とのアミド結合の形成のた
めに用いることができる。環構造の形成及びＮ末端Boc基の除去の後、更なる合
成及び最終的な開裂を、Boc SPPSストラテジーのための標準条件下で行う。
米国ペプチドを乾燥させ、４ＭのH2SO4でpH2.5に調節した0.05Ｍ(NH4)。SO4中
15％のCH3CNで予め平衡化した７μ Ｃ−18シリカで充填した20mm×250mmカラム
でのHPLCにより精製した。その粗ペプチドをH2O中70％ CH3CN／0.1％ TFA ２mL
に溶かし、H2Oで100mLに希釈した。この溶液を２つの等しい部分に分け、それら
の各々を２つの別個のランでカラムに注入した。そのカラムを、40℃で47分間、
10mL／分で、0.05Ｍ(NH4)2SO4中15〜25％CH3CNの勾配で溶出した。そのペプチド
含有画分を収集し、３容量のH2Oで希釈し
ジ(Water part．＃：51910)に適用した。そのペプチドを70％ CH3 で希釈した後、その溶出液から単離した。
得られた最終産物を、分析用RP−HPLC（保持時間）及びプラズマ脱離質量分析
（分子量）によりキャラクタライズした。質量分析は、その方法の実験誤差内で
予想される構造と一致した。
214nmでのUV検出及び42℃で１mL／分で溶出するVydac 218TP54 4.6mm×250mm
５μ Ｃ−18シリカカラムを用いてRP−HPLC分析を行った。２つの異なる溶出条
件を用いた：
Al：カラムを、４μのH2SO4でpH2.5に調節した0.1Ｍの（NH4）2SO2からなる緩
衝液中５％ CH3CNで平衡化し、50分、同じ緩衝液中５％〜60％のCH3CNの勾配で
溶出した。
Bl：カラムを、５％ CH3CN／0.1％ TFA／H2Oで平衡化し、50分
、５％ CH3CN／0.1％ TFA／H2Oから60％CH3CN／0.1％TFA／H2Oの勾配により溶出
した。
シクロ(Asp2-[Gly]-Orn6)-Ac-Asp-Asp-Ile-Phe-Thr-Orn-Ala-Tyr-Arg-Lys-Val
-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2（ＲtＡｌ＝33.11分、
ＲtＢｌ＝34.65分、Ｍ＝2781±３）
シクロ(Asp6-[Gly]-Orn10)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Orn-Va
l-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2（ＲtＡｌ＝34.30分
、ＲtＢｌ＝36.28分、Ｍ＝2723±３）
シクロ(Asp10-[Gly]-Orn14)-Ac-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asp-Ala-Tyr-Arg-Asp-V
al-Leu-Ala-Orn-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-His-NH2（ＲtＡｌ＝33.90分
、ＲtＢｌ＝35.72分、Ｍ＝2710±３）
シクロ(Asp1-[Gly]-Orn5)Asp-Ala-Tyr-Arg-Orn-Val-Leu-Ala-Gln-Leu-Ser-Ala
-Arg-His-NH2（Ｒt＝23.17分、Ｍ＝1652）
略号及び定義：Pen＝ペニシルアミン、Orn＝オルニチン、Nleu＝ノルロイシン
、homoarg＝ホモアルギニン、SPPS＝固相ペプチド合成、Fmoc＝フルオレニルメ
トキシカルボニル；Boc＝第３ブチルオキシカルボニル。
シクロ(Glu9-Lys13)とは、Glu9及びLys13の側鎖が環構造の形成下でのアミド
結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Lys5-Glu9)とは、Lys5及びGlu9の側鎖が環構造の形成下でアミド結合
により接続されていることを意味する。
シクロ(Asp1-[Gly]-Orn5)とは、Asp1の側鎖がアミド結合によりGlyのアミノ基
にアミド結合により接続されており、Glyのカルボキシレートが環構造の形成下
でOrn5のアミノ基にアミド結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Asp2-[Gly]-Orn6)とは、Asp2の側鎖がアミド結合によりGlyのアミノ基
にアミド結合により接続されており、Glyのカルボキシレートが環構造の形成下
でOrn6のアミノ基にアミド結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Asp6-[Gly]-Orn10)とは、Asp6の側鎖がアミド結合によりGlyのアミノ
基にアミド結合により接続されており、Glyのカルボキシレートが環構造の形成
下でOrn10のアミノ基にアミド結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Asp10-[Gly]-Orn14)とは、Asp10の側鎖がアミド結合によりGlyのアミ
ノ基にアミド結合により接続されており、Glyのカルボキシレートが環構造の形
成下でOrn14のアミノ基にアミド結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Lys4-Glu8)とは、Lys4及びGlu8の側鎖が環構造の形成下でアミド結合
により接続されていることを意味する。
シクロ(Orn2-[COCH2]-Pen6)とは、Orn2の側鎖が酢酸成分のカルボキシレート
にアミド結合により接続されており、その酢酸成分のメチレン基が環構造の形成
下でPen6の硫黄原子にチオエーテル結合により接続されていることを意味する。
シクロ(Lys3-Glu7)とは、Lys3及びGlu7の側鎖が環構造の形成下でのアミド結
合により接続されていることを意味する。
シクロ(Lys2-Glu6)とは、Lys2及びGlu6の側鎖が環構造の形成下でアミド結合
により接続されていることを意味する。
シクロ(Glu1-Lys5)とは、Glu1及びLys5の側鎖が環構造の形成下でのアミド結
合により接続されていることを意味する。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ
37/00 ６３７
Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ０７Ｋ 7/08
Ｃ０７Ｋ 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 セジャルセン，ヘニング
デンマーク国，デーコー―3520 ファール
ム，グレゲアミンゼーベ ８
(72)発明者 ヨハンセン，ニルス ランゲランド
デンマーク国，デーコー―2730 ヘアーレ
ウ，チッペバンゲン 78
(72)発明者 ハンセン，アンネッテ
デンマーク国，デーコー―3500 ベルレー
セ，エルメクロイエン 13
(72)発明者 オルセン，オレ フビステッド
デンマーク国，デーコー―2700 ブレンシ
ェ，ベッケスコーベ 38
(72)発明者 アンデルセン，ペーター ヘンガールズ
デンマーク国，デーコー―2720 バンレー
セ，レッデルネベ